Способ комплексного лечения наружного генитального эндометриоза

Изобретение относится к медицине, а именно к акушерству и гинекологии, и может быть использовано для комплексного лечения наружного генитального эндометриоза. Сущность способа заключается в том, что после хирургического воздействия назначают летрозол в дозе 2,5 мг 1 раз в сутки и линестренол в дозе 0,5 мг 2 раза в сутки непрерывно на срок 6 месяцев. Способ позволяет повысить эффективность комплексного лечения, максимально снизить побочные эффекты и возникновение рецидивов. 1 пр.

 

Изобретение относится к медицине, а именно к акушерству и гинекологии, и может быть использовано для комплексного лечения наружного генитального эндометриоза (НГЭ).

Эндометриоз наиболее часто встречается в репродуктивном возрасте, имеет разнообразные клинические проявления, но достаточно характерные симптомы - тазовые боли, нарушение менструальной функции, бесплодие. У больных с бесплодием при лапароскопии наружный генитальный эндометриоз (НГЭ) может выявляться в 50% случаев (Incidence of laparoscopically confirmed endometriosis by demographic, anthropometric, and lifestyle factors / S.A. Missmer, S.E. Hankinson, D. Spiegelman [et al.] // Am. J. Epidemiol. - 2004. - Vol.160, N 8. - P.784-796).

Хирургический и гормональный методы лечения не являются альтернативными друг другу, а признаются большинством авторов как необходимые этапы комбинированного лечения заболевания (Combined surgical and hormone therapy for endometriosis is the most effective treatment: prospective, randomized, controlled trial / I. Alkatout, L. Mettler, C. Beteta [et al.] // J. Minim. Invasive Gynecol. - 2013. - Vol.13. - P.75-77). Следует отметить, что максимально радикальное хирургическое удаление эндометриоидных очагов является, как правило, первым и обязательным этапом лечения.

Известен способ комплексного лечения НГЭ с использованием гормональных препаратов-агонистов гонадотропин-рилизинг гормона (аГнРГ). Согласно заключению Международного консенсуса по лечению эндометриоза, основанного на данных рандомизированных исследований, аГнРГ являются более эффективной группой препаратов для подавления очагов эндометриоза, чем прогестины и оральные контрацептивы (Schweppe, K.W. Guidelines for the use of GnRH-analogues in the treatment of endometriosis / K.W. Schweppe // Zentralbl. Gynakol. - 2005. - Bd. 127, N 5. - P.308-313). Этот способ принят авторами за прототип.

Недостатком прототипа являются выраженные рецидивы заболевания, которые наблюдаются у 15-20% больных в течение 1-го года после лечения аГнРГ и могут достигать 50% при наблюдении в течение 5 лет (Guo, S.W. Recurrence of endometriosis and its control / S.W. Guo // Hum Reprod. - 2009. - Vol.15, N 4. - P.441-461), что обусловливает необходимость поиска новых препаратов для лечения НГЭ.

Техническим результатом изобретения является создание способа комбинированного лечения НГЭ, позволяющего повысить эффективность лечения и снизить побочные эффекты терапии.

Указанный технический результат достигается тем, что в способе комплексного лечения наружного генитального эндометриоза, включающего хирургический и медикаментозный этапы воздействий, согласно изобретению после хирургического этапа назначают летрозол в дозе 2,5 мг один раз в сутки и линестренол в дозе 0,5 мг два раза в сутки непрерывно на срок 6 месяцев.

В 1999 году Serdar Bulun (Estrogen production in endometriosis and use of aromatase inhibitors to treat endometriosis / S.E. Bulun [et al.] // Endocrine-Related Cancer. - 1999. - Vol.6, N2. - P.293-301) описал применение ингибиторов ароматазы для лечения эндометриоза у женщин в перименопаузальном периоде. Описаны случаи успешного лечения эндометриоза различных локализаций в небольших группах анастрозолом в комбинации с препаратами кальция и витамином D3 (Verma, A. Successful treatment of refractory endometriosis-related chronic pelvic pain with aromatase inhibitors in premenopausal patients / A. Verma, J.C. Konje // Eur. J. Obstet., Gynecol. Reprod. Biol. - 2009. - Vol.143, N 2. - P.112-115).

Однако в этих исследованиях отсутствуют данные, оценивающие эффективность применения ингибиторов ароматазы на значительной группе пациенток. Кроме того, исследования проводились среди женщин в перименопаузальном периоде. Для женщин репродуктивного возраста такое лечение в качестве монотерапии невозможно, так как назначение ингибиторов ароматазы приводит у них к стимуляции функции яичников (Garcia-Velasco, J.A. The use of aromatase inhibitors in in vitro fertilization / J.A. Garcia-Velasco // Fertil. Steril. - 2012. - Vol.98, N 6. - P.1356-1358).

В исследования по предлагаемому способу были включены 75 пациенток с НГЭ в возрасте от 22 до 43 лет (средний возраст - 32,85±0,56 лет), обратившиеся с жалобами на хронические тазовые боли и бесплодие. Всем больным были выполнены лапароскопичесие операции, во время которых установлен окончательный диагноз, проводилось стадирование заболевания, и выполнялся хирургический этап лечения - иссечение и коагуляция эндометриоидных гетеротопий, удаление эндометриоидных кист и инфильтратов, разделение сращений. С целью гистологической верификации на патоморфологическое исследование направлялись стенки кист, фрагменты эндометриоидных гетеротопий и инфильтратов.

Исследования показали, что на фоне терапии ингибиторами ароматазы (летрозол) в сочетании с прогестагенами (линестренол) болевой синдром отсутствовал практически у всех пациенток (97,3%). Следует отметить, что на фоне ранее проводимой терапии аГнРГ болевой синдром наблюдался в 18,7% случаев. Ни у одной больной не было получено данных за рецидив НГЭ по результатам объективного и лабораторного обследований, УЗИ органов малого таза. Контрольная лапароскопия выполнена в 4 (5,3%) случаях - был подтвержден регресс эндометриоидных очагов на фоне терапии. Из побочных эффектов терапии наиболее часто наблюдались мажущие кровянистые выделения из половых путей (у 37,3% больных) и угревая сыпь (у 14,7% женщин), преимущественно локализовавшаяся на лице и спине. На фоне лечения 6 пациенток (8%) отмечали невыраженные приливы до 5 раз в сутки, причем у данных пациенток была выявлена гипергонадотропная недостаточность яичников до начала терапии. У 21,3% пациенток была отмечена незначительная прибавка массы тела, в среднем она составила 2,46±0,56 кг. Ни один из вышеперечисленных побочных эффектов терапии не явился причиной для досрочного окончания лечения.

После окончания лечения ингибиторами ароматазы у 12 пациенток с бесплодием (30,8%), распространенным НГЭ и неоднократными курсами неэффективной гормональной терапии в анамнезе наступила беременность (из них у 25% беременность наступила самостоятельно, у 25% - при индукции овуляции гонадотропинами, у 50% - в протоколе ЭКО с использованием собственных (16,7%) или донорских (33,3%) ооцитов). У больных НГЭ с уровнем ФСГ выше 17 МЕ/мл и уровнем АМГ ниже 0,5 нг/мл беременность наступала с использованием донорских ооцитов (попытки зачатия в естественном цикле или ЭКО с собственными ооцитами были неуспешны). Шесть пациенток (50%) к настоящему времени родоразрешены здоровыми доношенными детьми, причем одна из них - через естественные родовые пути, у остальных беременность прогрессирует.

Выбор ингибиторов ароматазы (летрозола) в сочетании с линестренолом, дозы и длительности курса лечения основаны на результатах фундаментальных исследований (292 пациентки с наружным генитальным эндометриозом и 69 здоровых женщин в группе сравнения), которые позволили выявить повышенную экспрессию ароматазы в эндометриоидных гетеротопиях в сравнении с показателями в эндометрии здоровых женщин и получить патогенетическое обоснование для применения ингибиторов ароматазы в терапии НГЭ. Учитывая механизм действия ингибиторов ароматазы, впервые обосновано применение данной группы препаратов у больных НГЭ со сниженным овариальным резервом.

Способ осуществляют следующим образом.

После хирургического этапа лечения в качестве патогенетически обоснованной терапии для лечения эндометриоза назначают ингибиторы ароматазы (летрозол 2,5 мг 1 раз в сутки) и прогестагены (линестренол 0,5 мг 2 раза в сутки) непрерывно на срок 6 месяцев.

Способ подтверждается следующим клиническим примером.

Пример. Больная С., 25 лет, поступила в отделение оперативной гинекологии со следующими жалобами: постоянные боли в нижних отделах живота, усиливающиеся во время менструации (8 баллов по визуально-аналоговой шкале); боли в прямой кишке, болезненный акт дефекации, появление крови в стуле во время менструации; отсутствие наступления беременности при регулярной половой жизни без контрацепции в течение 1 года.

Из анамнезе известно: менструации с 15 лет по 5-6 дней через 28-30 дней регулярные, обильные, болезненные (принимает кетонал 2-4 таблетки в день). Из методов контрацепции использовала препараты Жанин, Логест, Евра. На фоне гормональной контрацепции отмечает уменьшение интенсивности болей. В анамнезе 1 беременность, закончившаяся искусственным абортом раннего срока - без осложнений. Боли в малом тазу появились 6 лет назад.

Два года назад по поводу тянущих болей в нижних отделах живота, иррадиирующих в прямую кишку, была выполнена операция - лапароскопия, адгезиолизис, иссечение ретроцервикального эндометриоидного инфильтрата, иссечение очагов эндометриоза, цистэктомия слева, применение противоспаечного барьера, гистероскопия, биопсия эндометрия. После получения результатов гистологического исследования и установления диагноза НГЭ IV ст. с целью лечения эндометриоза были назначены аГнРГ (Люкрин-депо 3,75 в/м) курсом 6 месяцев. На фоне применения аГнРГ больную беспокоили приливы 10-20 раз в сутки, плохой сон, раздражительность. После окончания лечения планировала беременность в естественном цикле - в течение 1 года жила половой жизнью без контрацепции. Через 2 месяца после окончания лечения вновь появились боли.

При гинекологическом осмотре: Наружные половые органы развиты правильно, без воспалительных изменений.

PS: Слизистая влагалища не гиперемирована. Влагалищная часть шейки матки покрыта неизмененной слизистой. Выделения из половых путей слизисто-беловатые, умеренные.

При бимануальном исследовании: шейка матки цилиндрической формы, Матка в a-f-v, нормальных размеров, ограниченно подвижна. Придатки с обеих сторон не увеличены, в сращениях, умеренно болезненны при пальпации. Позади матки пальпируется плотное болезненное образование 3×4 см.

Обследована: При УЗИ - размеры матки 4,1×3,3×4,0 см. Миометрий неоднородный - выраженный аденомиоз. Правый яичник 2,2×1,0 см в виде образования с наличием взвешенных частиц. Позади матки образование 3,0×1,8 см. Левый яичник не визуализируется. Определяются признаки спаечного процесса в малом тазу.

Выполнена МРТ органов малого таза, по результатам которой в задней стенке влагалища определяется эндометриоидная киста 5,7×4 мм, стенка прилежащей кишки утолщена, контуры нечеткие, параректальная клетчатка не дифференцируется.

При ректороманоскопии в 10 см от ануса на передней стенке участок уплотнения 2×3 см, бугристый, с выделениями крови при осмотре из эндометриоидных очагов.

В клиническом и биохимическом анализах крови, коагулограмме - без патологии.

Уровень СА-125 - 63,75 ЕД/мл.

Учитывая наличие болевого синдрома, данные, свидетельствующие о рецидиве эндометриоза по результатам объективного и инструментального обследования, решено выполнить лапароскопию с интраоперационным уточнением объема операции.

Под общей комбинированной анестезией с ИВЛ в брюшную полость введены лапароскоп и троакары для инструментов.

Обнаружено: В брюшной полости видимой патологии не выявлено. Поверхность печени, диафрагмы визуально не изменена. Большой сальник типичного жирового строения. Аппендикулярный отросток не определяется. Сигмовидная кишка в спайках с брюшиной левого бокового канала и малого таза. В малом тазу определяется выраженный спаечный процесс, позадиматочное пространство полностью облитерировано. Задняя поверхность матки, задний свод влагалища, обе крестцово-маточные связки, прямая кишка, левый мочеточник вовлечены в ретроцервикальный эндометриоидный инфильтрат размерами 3×4 см, прорастающий во влагалище. После разделения сращений в малом тазу и отделения кишки от стенки матки, обнаружено еще 2 глубоких инфильтративных очага на передней стенке сигмовидной кишки и прямой кишки размерами примерно 3×2 см, прорастающие всю стенку кишки и сужающие ее просвет.

Матка 5×4×3 см, задняя поверхность ее спаяна с кишкой, другой патологии не определяется. Правый яичник размерами 3×2 см, содержит двухкамерную кисту с «шоколадным» содержимым диаметром 1,5 см. Левый яичник размерами 2×2 см с сохраненным рельефом. Маточные трубы с сохраненным рельефом, длиной 12 см, при хромогидротубации - правая труба свободно проходима, в левую - контраст не поступает.

С выраженными техническими трудностями, связанными с распространенным спаечным процессом, разделены сращения в малом тазу, мобилизована сигмовидная кишка. Выполнена пункция кисты яичника, ложе ее коагулировано. Широко раскрыты параметрии с двух сторон, левый мочеточник выделен из инфильтрата, прослежен его ход до места перекреста с маточной артерией. С применением маточного и ректального манипуляторов сигмовидная кишка отделена от задней поверхности матки, выполнена диссекция влагалищно-прямокишечной перегородки до уровня верхней трети влагалища. Выполнено иссечение ретроцервикального эндометриоидного инфильтрата с резекцией участка задней стенки влагалища. Целостность стенки влагалища восстановлена викриловыми швами.

Затем на расстоянии 8 см от ануса выполнена циркулярная резекция ректосигмоидного отдела кишки на протяжении 20 см. Целостность кишки восстановлена наложением анастомоза «конец в конец» с помощью сшивающего аппарата. Выполнена пневмопроба с нагнетением воздуха в кишку при заполненном жидкостью дуглассовом пространстве - дефектов стенки кишки не обнаружено. После санации брюшной полости и малого таза в дуглассовом пространстве оставлен плоский дренаж.

Распространенность НГЭ оценена в баллах по классификации R-AFS - 62 балла (IV степень).

Длительность операции составила 4 часа.

В раннем послеоперационном периоде получала антибактериальную терапию препаратами из группы фторхинолонов, ненаркотические анальгетики, инфузионную терапию.

В послеоперационном периоде больная не лихорадила, газы стали отходить на 3 сутки, самостоятельный стул - на 5 сутки.

Дренаж из малого таза удален на 3 сутки послеоперационного периода.

При гистологическом исследовании подтвержден эндометриоз влагалища, эндометриоз толстой кишки.

Установлен диагноз: Наружный генитальный эндометриоз IV ст., рецидив.

Ретроцервиальный эндометриоидный инфильтрат. Эндометриоз правого яичника. Экстрагенитальный эндометриоз: эндометриоз толстой кишки. Спаечная болезнь органов малого таза IV ст. Лекарственная аллергия.

Выписана из стационара на 9 сутки послеоперационного периода. При выписке в клиническом анализе крови: Leu=7,6×103 /мл (палочкоядерные 1%, сегментоядерные 55,2%), Hb=127 г/л, Hct=36,7%.

По результатам гормонального обследования на 5 д.м.ц.:

ФСГ - 8,75, АМГ - 0,1 нг/мл.

При выполнении остеоденситометрии в поясничном отделе позвоночника и проксимальном отделе бедра снижения МПК не выявлено.

С 5 д.м.ц. начала лечение ингибиторами ароматазы на фоне прогестагенов: летрозол в дозе 2,5 мг 1 раз в сутки и линестренол в дозе 0,5 мг 2 раза в сутки непрерывно на срок 6 месяцев.

Через 4 месяца после отмены препаратов в естественном цикле наступила беременность, которая протекала с угрозой прерывания (тянущие боли в нижних отделах живота, кровянистые выделения из половых путей) на сроках 12-13, 14-15, 26-27, 32-33 недель, которая трижды потребовала стационарного лечения. Получала полный спектр препаратов для лечения угрозы прерывания беременности - инъекции ХГЧ, раствора прогестерона с последующим переходом на 12,5% 17-ОПК, дюфастон и метацин внутрь, на более поздних сроках - верапамил и гинипрал.

При сроке беременности 39 недель произведено родоразрешение путем операции кесарева сечения в экстренном порядке в связи с преждевременной отслойкой низко расположенной плаценты. Родилась живая доношенная девочка с оценкой по шкале Апгар 8 баллов. Интраоперационно при ревизии органов малого таза и брюшной полости очагов эндометриоза не визуализируется.

Выписана из родильного дома на 7 сутки с живым здоровым ребенком.

Предлагаемый способ позволяет повысить эффективность комплексного лечения НГЭ, максимально снизить побочные эффекты и возникновение рецидивов.

Способ комплексного лечения наружного генитального эндометриоза, включающий хирургический и медикаментозный этапы воздействий, отличающийся тем, что после хирургического этапа назначают летрозол в дозе 2,5 мг 1 раз в сутки и линестренол в дозе 0,5 мг 2 раза в сутки непрерывно на срок 6 месяцев.



 

Похожие патенты:
Изобретение относится к медицине, а именно к гинекологии, и может быть использовано при проведении диагностики нарушения транспортной функции маточных труб. Для этого проводят гистероскопию, во время которой в полость матки в зоне внутренних отверстий маточных труб устанавливают катетеры, которые выводят через влагалище и фиксируют к внутренней поверхности бедра.
Изобретение относится к медицине, а именно к акушерству и гинекологии, и может быть использовано для лечения функционального трубного бесплодия. Способ заключается в том, что за 3 суток до предполагаемой овуляции и в течение 5 суток после овуляции производят двухстороннюю блокаду круглой связки матки по 15,0 мл 0,25% раствора новокаина 4-6 раз в сутки.

Изобретение относится к области медицины и может быть использовано для отбора сперматозоидов в методах вспомогательных репродуктивных технологий. Способ предусматривает размещение в чашке Петри капли спермы и капли культуральной среды на расстоянии друг от друга не более 5 см, соединение капель полосой из вязкой среды с параметрами вязкости 1-4 Па·с, затем инкубируют чашку с содержимым в течение 30-90 мин в условиях, моделирующих естественную среду цервикального канала женского репродуктивного тракта.
Изобретение относится к области медицины, конкретно к фармакологии, средству коррекции нарушений сперматогенеза, вызванных цитостатическим воздействием. Предложено применение конъюгата гранулоцитарного колониестимулирующего фактора, иммобилизированного на низкомолекулярном полиэтиленгликоле, полученного с помощью нанотехнологии электронно-лучевого синтеза - воздействия потока ускоренных электронов с энергией 2,5 МэВ, поглощенной дозой 2-10 кГр и скоростью набора 1,65 кГр/ч в качестве средств для коррекции отдаленных последствий нарушений сперматогенеза при цитостатическом воздействии.
Заявленное изобретение относится к области ветеринарии предназначено для восстановления половой цикличности и плодовитости коров при гипофункции яичников. Способ включает однократное парентеральное введение гонадотропного препарата ГСЖК - фоллигона в дозе 1000 ИЕ на 7 день от начала лечения на фоне предварительных инъекций 2,5%-го прогестерона в дозе 4 мл на 1, 3 и 5 дни терапевтического курса, 2%-го синестрола в дозе 2 мл на 1 и 3 день и элеовита в дозе 5 мл на 1 и 7 день лечения.

Изобретение относится к медицине, а именно к акушерству и гинекологии, и может быть использовано для лечения и профилактики рецидивов внутриматочных синехий в рамках предимплантационной подготовки эндометрия.
Изобретение относится к медицине, а именно, к гинекологии, и может быть использовано при осуществлении диагностики нарушения транспортной функции маточных труб после проведения реконструктивно-восстановительных операций на маточных трубах.
Изобретение относится к медицине, а именно к урологии, и может быть использовано для лечения мужского бесплодия, обусловленного аутоиммунными реакциями против сперматозоидов.
Изобретение относится к медицине, а именно к урологии, андрологии и эндокринологии, и может быть использовано для комплексного лечения патозооспермии у мужчин с надпочечниковой гиперандрогенией.
Изобретение относится к медицине, андрологии, репродуктологии, ветеринарии. Предложены среда и способ витальной иммобилизации сперматозоидов человека и животных, где сперматозоиды из нативной или размороженной спермы, полученные путем центрифугирования эякулята в градиенте плотности или отобранные в результате флотации, переносятся в среду для иммобилизации с пониженным осмотическим давлением 100-170 мОсм/кг на время от 1 мин до 2 часов при составе газовой среды от 0,1 до 8% углекислого газа и температуре среды от 0 до 39°C.
Изобретение относится к медицине, а именно к хирургии, и может быть использовано для лечения стерномедиастинита. Для этого пациенту вводят лекарственную смесь, приготовленную ex tempore, включающую антибиотик широкого спектра действия, тропный к костной ткани, в половинной от рекомендуемой фармакопеей среднетерапевтической суточной дозе, 1 мл лидазы 32 ЕД, 1 мл раствора линкомицина в дозе 0,3 г, 1 мл раствора трометамина кеторолака в дозе 0,03 г, 1 мл раствора дексаметазона в дозе 0,004 г, 1 мл раствора 10% лидокаина и 5 мл 40% раствора глюкозы.

Изобретение относится к области химико-фармацевтической промышленности, в частности к созданию аэрозольной композиции, используемой для введения лекарственных средств с помощью ингаляции.

Изобретение относится к области химико-фармацевтической промышленности, в частности к созданию аэрозольной композиции, используемой для введения лекарственных средств с помощью ингаляции.
Изобретение относится к ветеринарии в частности к акушерству, гинекологии и биотехнологии размножения, и может быть использовано для лечения животных при клиническом мастите.
Изобретение относится к медицине и предназначено для лечения неалкогольной жировой болезни печени. При повышении уровня трансаминаз до трех норм включительно применяют эссенциальные фосфолипиды в течение 2-3 месяцев два раза в год, с последующим применением статина в дозе 10-20 мг в сочетании с урсодезоксихолевой кислотой в дозе 15-20 мг/кг в течение 3-6 месяцев.
Изобретение относится к медицине, а именно к акушерству и гинекологии, и может быть использовано для лечения и тактики ведения беременных с лекарственным гепатитом.
Изобретение относится к медицине, а именно к акушерству и гинекологии, и может быть использовано для лечения и тактики ведения беременных с лекарственным гепатитом.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой крем медицинского назначения для местного лечения бактериальных инфекций и для заживления ран, который содержит фусидовую кислоту в количестве от 0,1% в весовом отношении до 25% в весовом отношении и биополимер, предпочтительно хитозан, при этом фусидовая кислота образуется in situ в среде, лишенной кислорода, указанный крем содержит фусидовую кислоту, образованную in situ путем превращения фусидата натрия при медленном добавлении кислоты, с размером частиц активного агента вещества от 2,33 мкм до 16,3 мкм, а биополимер введен в кремовую основу, содержащую по меньшей мере один ингредиент каждого типа: первичный и вторичный эмульгаторы, выбранные из группы, содержащей кетостеариловый спирт, кетомакрогол-1000, полисорбат-80, Span-80, парафин в качестве воскообразного продукта, совместный растворитель, выбранный из группы, включающей пропиленгликоль, гексиленгликоль, полиэтиленгликоль-400, азотную кислоту или молочную кислоту и воду.
Изобретение относится к области первичных и вторичных бактериальных инфекций кожи и представляет собой способ изготовления крема, содержащего фусидовую кислоту, включающий стадию использования фусидата натрия в качестве исходного активного ингредиента и превращения указанного фусидата натрия in situ в фусидовую кислоту в не содержащей кислорода среде путем медленного добавления кислоты в кремовую основу, содержащую консервант, кислоту, совместный растворитель, эмульгатор, воскообразный продукт и воду.

Изобретение относится к набору, содержащему гемигидрат сульфата кальция, спрессованные частицы дигидрата сульфата кальция, дополнительно содержащие одно или более терапевтически, профилактически и/или диагностически активных веществ, и натрий-карбоксиметилцеллюлозу (Na-CMC) и водную среду, включая воду.

Изобретение относится к медицине и представляет собой фармацевтическую композицию пролонгированного высвобождения, включающую энтакапон, содержащую слой немедленного высвобождения и слой пролонгированного высвобождения.

Изобретение относится к медицине, а именно к акушерству и гинекологии, и может быть использовано для комплексного лечения наружного генитального эндометриоза. Сущность способа заключается в том, что после хирургического воздействия назначают летрозол в дозе 2,5 мг 1 раз в сутки и линестренол в дозе 0,5 мг 2 раза в сутки непрерывно на срок 6 месяцев. Способ позволяет повысить эффективность комплексного лечения, максимально снизить побочные эффекты и возникновение рецидивов. 1 пр.

Наверх