5-(3,4-дихлорфенил)-n-(2-гидроксициклогексил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотинамид и его соли в качестве средств, повышающих концентрацию лвп холестерина

Авторы патента:

Маттью РАЙТ (CH)

Штефан РЁВЕР (DE)

C07D213/82 - в положении 3

A61P3/06 - средства против повышенного содержания жира в крови (гиперлипемии)

A61K31/465 - никотин; его производные

Владельцы патента RU 2541475:

Ф.ХОФФМАНН-ЛЯ РОШ АГ (CH)

Изобретение относится к области органической химии, а именно к соединению формулы I, к его изомерным формам и фармацевтически приемлемым солям. Также изобретение относится к фармацевтической композиции на основе соединения формулы I. Технический результат: получено новое соединение, повышающее концентрацию ЛВП холестерина. 2 н. и 4 з.п. ф-лы, 2 табл., 7 пр.

Настоящее изобретение относится к соединению формулы I

и к его изомерным формам и фармацевтически приемлемым солям, к их получению, содержащим их фармацевтическим композициям и к их применению в качестве лекарственных средств. Соединение формулы I, его изомерные формы и фармацевтически приемлемые соли являются особенно подходящими для применения в качестве средств, повышающих концентрацию ЛВП холестерина.

Атеросклероз и связанная с ним ишемическая болезнь сердца являются основной причиной смерти в промышленно-развитых странах. Показано, что риск возникновения ишемической болезни сердца хорошо коррелирует с концентрациями некоторых липидов в плазме. Липиды переносятся в крови липопротеинами. Общая структура липопротеинов представляет собой ядро, образованное нейтральными липидами (триглицерид и холестериловый эфир) и оболочку, состоящую из полярных липидов (фосфолипидов и неэтерифицированного холестерина). Существуют 3 разных класса липопротеинов плазмы, обладающих разными содержаниями липидов в ядре: липопротеин низкой плотности (ЛНП), который обогащен холестериловым эфиром (ХЭ); липопротеин высокой плотности (ЛВП), который также обогащен холестериловым эфиром (ХЭ); и липопротеин очень низкой плотности (ЛОНП), который обогащен триглицеридом (ТГ). Разные липопротеины можно разделить с помощью флотации, основанной на различиях их плотностей или размеров.

Высокие концентрации ЛНП-холестерина (ЛНП-Х) и триглицеридов положительно коррелируют, а высокие концентрации ЛВП-холестерина (ЛВП-Х) отрицательно коррелируют с риском развития сердечно-сосудистых заболеваний.

Отсутствуют полностью удовлетворительные терапевтические средства, приводящие к повышению концентрации ЛВП. Ниацин может значительно повысить концентрацию ЛВП, но он плохо переносится, что ухудшает соблюдение режима лечения. Фибраты и ингибиторы HMG СоА редуктазы приводят лишь к умеренному повышению концентрации ЛВП (10-12%). Вследствие этого для медицины все еще необходимо хорошо переносимое средство, которое может значительно повысить концентрацию ЛВП в плазме.

Таким образом, средства, повышающие концентрацию ЛВП холестерина, можно применять в качестве лекарственных средств для лечения и/или профилактики атеросклероза, заболевания периферических сосудов, дислипидемии, гипербеталипопротеинемии, гипоальфалипопротеинемии, гиперхолестеринемии, гипертриглицеридемии, семейной гиперхолестеринемии, сердечно-сосудистых нарушений, стенокардии, ишемии, ишемической болезни сердца, удара, инфаркта миокарда, реперфузионного поражения, рестеноза после ангиопластики, гипертензии и сосудистых осложнений диабета, ожирения или эндотоксикоза.

Кроме того, средства, повышающие концентрацию ЛВП холестерина, можно использовать в комбинации с другим соединением, где такое соединение представляет собой ингибитор HMG-CoA редуктазы, ингибитор микросомного белка-переносчика триглицеридов (МТР)/секреции АроВ, активатор PPAR, ингибитор повторного поглощения желчных кислот, ингибитор белка-переносчика холестерилового эфира (СЕТР), ингибитор поглощения холестерина, ингибитор синтеза холестерина, фибрат, ниацин, препараты, содержащие ниацин или другие агонисты НМ74а, ионообменную смолу, антиоксидант, ингибитор АСАТ или вещество, усиливающее экскрецию желчных кислот.

Поэтому объектом настоящего изобретения является получение соединения, которое является активным средством, повышающим концентрацию ЛВП холестерина. Согласно изобретению было установлено, что соединение формулы I, предлагаемое в настоящем изобретении, является особенно подходящим для лечения и/или профилактики заболеваний, которые можно лечить средствами, повышающими концентрацию ЛВП холестерина, т.е. соединение формулы I является особенно подходящим для лечения и/или предупреждения дислипидемии, атеросклероза и сердечно-сосудистых заболеваний. Объектом настоящего изобретения также является получение соединения, которое в терапевтически активных концентрациях, которые повышают концентрации ЛВП, не взаимодействует с рецептором СВ1. Это обусловлено тем, что лиганды рецептора СВ1 могут ухудшать терапевтическую применимость средств, повышающих концентрацию ЛВП холестерина, поскольку и агонисты, и антагонисты рецептора СВ1 могут привести к побочным эффектам.

Соединения с общими структурными элементами раскрыты в качестве антагонистов рецептора СВ1 (WO 2006/106054) и смешанных антагонистов рецептора CB1/средств, повышающих концентрацию ЛВП холестерина (WO 2008/040651).

Если не указано иное, приведенные ниже определения предназначены для иллюстрации и определения значения и объема различных терминов, использующихся для описания настоящего изобретения.

"Изомерными формами" являются все формы соединения, которые обладают идентичными молекулярными формулами, но различаются по природе или последовательности связывания своих атомов или по расположению своих атомов в пространстве. Предпочтительно, если изомерные формы различаются по расположению своих атомов в пространстве и их также можно назвать "стереоизомерами". Стереоизомеры, которые не являются зеркальными отображениями друг друга, называются "диастереоизомерами" и стереоизомеры, которые не являются налагающимися друг на друга зеркальными отображениями, называются "энантиомерами", а иногда и оптическими изомерами. Атом углерода, обладающий четырьмя разными заместителями, называется "хиральным центром".

Термин "фармацевтически приемлемые соли" означает такие соли, которые сохраняют биологическую эффективность и характеристики свободных оснований или свободных кислот и которые не являются нежелательными в биологическом или другом отношении. Эти соли образуются с неорганическими кислотами, такими как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и т.п., предпочтительно хлористоводородная кислота, и органическими кислотами, такими как муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота, малоновая кислота, салициловая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, салициловая кислота, N-ацетилцистеин и т.п. Таким образов, предпочтительные "фармацевтически приемлемые соли" включают ацетат, бромид, хлорид, формиат, фумарат, малеат, мезилат, нитрат, оксалат, фосфат, сульфат, тартрат и тозилат соединений формулы I. Кроме того, фармацевтически приемлемые соли можно получить путем добавления неорганического основания или органического основания к свободной кислоте. Соли, образованные из неорганического основания, включают, но не ограничиваются только соли натрия, калия, лития, аммония, кальция, магния и т.п. Соли, образованные из органических оснований, включают, но не ограничиваются только ими соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, включая природные замещенные амины, циклические амины и основные ионообменные смолы, такие как изопропиламин, триметиламин, диэтиламин, триэтиламин, трипропиламин, этаноламин, диэтиламин, лизин, аргинин, N-этилпиперидин, пиперидин, пиперазин и т.п. Соединение формулы I также может содержаться в форме цвиттерионов или в форме гидратов. Особенно предпочтительными фармацевтически приемлемыми солями соединений формулы I являются гидрохлориды.

Предпочтительным объектом настоящего изобретения является 5-(3,4-дихлорфенил)-N-((1R,2)-2-гидроксициклогексил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)-никотинамид, т.е. соединение формулы I в изомерной форме 1а.

Настоящее изобретение также относится к 5-(3,4-дихлорфенил)-N-((1R,2R)-2-гидроксициклогексил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотинамиду и его фармацевтически приемлемым солям.

Другим предпочтительным объектом настоящего изобретения является 5-(3,4-дихлорфенил)-N-((1S,2R)-2-гидроксициклогексил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)-никотинамид, т.е. соединение формулы I в изомерной форме Ib.

Настоящее изобретение также относится к 5-(3,4-дихлорфенил)-N-((1S,2R)-2-гидроксициклогексил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотинамиду и его фармацевтически приемлемым солям.

Соединение формулы I можно получить способом, который включает введение в реакцию сочетания соединения формулы

в которой X обозначает галоген, с содержащим металл арилом формулы

в которой М обозначает бороновую кислоту или сложный эфир бороновой кислоты, в присутствии содержащего Pd катализатора в щелочной среде,

и необязательно разделение изомеров на хиральной колонке ВЭЖХ,

и если необходимо, превращение полученного соединения формулы I в его фармацевтически приемлемую соль.

Содержащим металл арил, предпочтительно представляет собой арилбороновую кислоту или сложный эфир арилбороновой кислоты. Содержащий палладий катализатор предпочтительно представляет собой смесь ацетат палладия(II)/трифенилфосфин или комплекс хлорид палладия(II)-dppf, который используют в присутствии основания, предпочтительно триэтиламина или карбоната натрия. X обозначает галоген, более предпочтительно, если X обозначает бром или йод.

Синтез соединений общей структуры I можно провести по приведенным ниже схемам 1 и 2.

По методике, представленной на схеме 1, соединение АА (5-бром-6-хлор-3-пиридинкарбоновая кислота, CAS RN 29241-62-1) можно использовать в качестве исходного вещества. Соединение АА имеется в продаже, или его альтернативно можно получить с помощью последовательности нескольких реакций из 6-гидрокси-3-пиридинкарбоновой кислоты по описанным в литературе методикам.

Соединение АС можно получить из соединения АА по реакции с подходящим замещенным первичным или вторичным спиртом формулы АВ в присутствии основания, например гидроксида калия, в инертном растворителе, например диметилсульфоксиде, при температурах от комнатной температуры до температуры кипения растворителя, предпочтительно при комнатной температуре.

Соединение АЕ можно получить по реакции сочетания АС с соответствующим амином формулы AD с помощью подходящих реакций образования амидной связи. Эти реакции известны в данной области техники. Например, для проведения такого превращения можно использовать реагенты сочетания, такие как N,N'-карбонилдиимидазол (CDI), N,N'-дициклогексилкарбодиимид (DCC), 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимидгидрохлорид (EDCI), 1-[бис(диметиламино)-метилен]-1Н-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиний-3-оксид гексафторфосфат (HATU), 1-гидрокси-1,2,3-бензотриазол (НОВТ) и 0-бензотриазол-1-ил-N,N,N',N'-тетраметилуронийтетрафторборат (TBTU). Обычной методикой является использование, например, TBTU и основания, например основания Хюнига (N-этилдиизопропиламин) в инертном растворителе, таком как например, диметилформамид, при комнатной температуре.

На следующей стадии соединения формулы I получают по реакции сочетания подходящего замещенного содержащего металл арила формулы AF, предпочтительно арилбороновой кислоты или сложного эфира арилбороновой кислоты, с АЕ в присутствии подходящего катализатора, предпочтительно содержащего палладий катализатора и более предпочтительно смесей ацетат палладия(II)/трифенилфосфин или комплексов хлорид палладия(II)-dppf (1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен) и основания, предпочтительно триэтиламина или карбоната натрия в инертном растворителе, таком как диметилформамид или толуол.

Соединения формулы АЕ или соединения I, которые получают в соответствии со схемой 1, в зависимости от природы амина AD могут содержать один или большее количество хиральных центров. Хиральные соединения АЕ-хиральный или I-хиральный можно получить по различным методикам, известным в данной области техники, таким как синтез из хиральных предшественников или методики хирального разделения. Хиральное разделение на хиральных колонках ВЭЖХ предпочтительно проводить для соединения, которое лучше растворимо в подвижной фазе. Соединения формулы АЕ обычно растворимы в смесях гептан/спирт лучше, чем соединения формулы I. Выделение соединений АЕ-хиральный 1 и АЕ-хиральный 2 из АЕ-рацемического можно провести в соответствии со схемой 2 с использованием подходящей хиральной колонки ВЭЖХ, такой как ChiralPak AD® или использующих аналогичные неподвижные фазы в периодическом режиме или по технологии псевдоожиженного слоя с использованием подходящих подвижных фаз, таких как смеси гептан/изопропанол.

Как отмечено выше, соединения формулы I, предлагаемые в настоящем изобретении, можно применять в качестве лекарственных средств для лечения и/или профилактики заболеваний, которые можно лечить средствами, повышающими концентрацию ЛВП холестерина. Примерами таких заболеваний являются атеросклероз, заболевание периферических сосудов, дислипидемия, гипербеталипопротеинемия, гипоальфалипопротеинемия, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, семейная гиперхолестеринемия, сердечно-сосудистые заболевания, такие как стенокардия, ишемия, ишемическая болезнь сердца, удар, инфаркт миокарда, реперфузионное поражение, рестеноз после ангиопластики, гипертензия и сосудистые осложнения диабета, ожирение или эндотоксикоз. Предпочтительным является применение в качестве лекарственного средства для лечения и/или предупреждения дислипидемии, атеросклероза и сердечно-сосудистых заболеваний.

Поэтому настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, включающим соединение, определенное выше, и фармацевтически приемлемый носитель и/или вспомогательное вещество, которые применимы для лечения и/или профилактики заболеваний, которые можно лечить средствами, повышающими концентрацию ЛВП холестерина.

Таким образом, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, определенной выше, предназначенной для лечения и/или профилактики атеросклероза, заболевания периферических сосудов, дислипидемии, гипербеталипопротеинемии, гипоальфалипопротеинемии, гиперхолестеринемии, гипертриглицеридемии, семейной гиперхолестеринемии, сердечно-сосудистых заболеваний, таких как стенокардия, ишемия, ишемическая болезнь сердца, удар, инфаркт миокарда, реперфузионное поражение, рестеноз после ангиопластики, гипертензия и сосудистые осложнения диабета, ожирения или эндотоксикоза.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения и/или профилактики заболеваний, которые можно лечить средствами, повышающими концентрацию ЛВП холестерина, способ включает введение нуждающемуся в нем пациенту соединения формулы I в терапевтически эффективном количестве. Примерами таких заболеваний являются атеросклероз, заболевание периферических сосудов, дислипидемия, гипербеталипопротеинемия, гипоальфалипопротеинемия, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, семейная гиперхолестеринемия, сердечно-сосудистые заболевания, такие как стенокардия, ишемия, ишемическая болезнь сердца, удар, инфаркт миокарда, реперфузионное поражение, рестеноз после ангиопластики, гипертензия и сосудистые осложнения диабета, ожирение или эндотоксикоз. Предпочтительным является способ лечения и/или профилактики дислипидемии, атеросклероза и сердечно-сосудистых заболеваний.

Кроме того, настоящее изобретение относится к применению соединений формулы I, определенных выше, для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения и/или профилактики заболеваний, которые можно лечить средствами, повышающими концентрацию ЛВП. Примерами таких заболеваний являются атеросклероз, заболевание периферических сосудов, дислипидемия, гипербеталипопротеинемия, гипоальфалипопротеинемия, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, семейная гиперхолестеринемия, сердечно-сосудистые нарушения, такие как стенокардия, ишемия, ишемическая болезнь сердца, удар, инфаркт миокарда, реперфузионное поражение, рестеноз после ангиопластики, гипертензия и сосудистые осложнения диабета, ожирение или эндотоксикоз. Предпочтительным является применение соединений формулы I, определенных выше, для приготовления лекарственных средств, предназначенных для лечения и/или профилактики дислипидемии, атеросклероза и сердечно-сосудистых заболеваний.

Кроме того, средства, повышающие концентрацию ЛВП, формулы I применимы в комбинации или совместно с другим соединением, где такое соединение выбрано из группы, включающей ингибитор HMG-CoA редуктазы, ингибитор микросомного белка-переносчика триглицеридов (МТР)/секреции АроВ, активатор PPAR, ингибитор белка-переносчика холестерилового эфира (СЕТР), ингибитор повторного поглощения желчных кислот, ингибитор поглощения холестерина, ингибитор синтеза холестерина, фибрат, ниацин, препарат, содержащий ниацин или другие агонисты НМ74а, ионообменную смолу, антиоксидант, ингибитор АСАТ или вещество, усиливающее экскрецию желчных кислот

Поэтому настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы I, определенное выше, в комбинации или совместно с соединением, выбранным из группы, включающей ингибитор HMG-CoA редуктазы, ингибитор микросомного белка-переносчика триглицеридов (МТР)/секреции АроВ, активатор PPAR, ингибитор белка-переносчика холестерилового эфира (СЕТР), ингибитор повторного поглощения желчных кислот, ингибитор поглощения холестерина, ингибитор синтеза холестерина, фибрат, ниацин, препарат, содержащий ниацин или другие агонисты НМ74а, ионообменную смолу, антиоксидант, ингибитор АСАТ или вещество, усиливающее экскрецию желчных кислот, а также фармацевтически приемлемый носитель и/или вспомогательное вещество.

Настоящее изобретение также относится к применению соединений формулы I, определенных выше, в комбинации или совместно с соединением, выбранным из группы, включающей ингибитор HMG-CoA редуктазы, ингибитор микросомного белка-переносчика триглицеридов (МТР)/секреции АроВ, активатор PPAR, ингибитор белка-переносчика холестерилового эфира (СЕТР), ингибитор повторного поглощения желчных кислот, ингибитор поглощения холестерина, ингибитор синтеза холестерина, фибрат, ниацин, препарат, содержащий ниацин или другие агонисты НМ74а, ионообменную смолу, антиоксидант, ингибитор АСАТ или вещество, усиливающее экскрецию желчных кислот, для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения и/или профилактики заболеваний, таких как атеросклероз, заболевание периферических сосудов, дислипидемия,

гипербеталипопротеинемия, гипоальфалипопротеинемия, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, семейная гиперхолестеринемия, сердечно-сосудистые нарушения, стенокардия, ишемия, ишемическая болезнь сердца, удар, инфаркт миокарда, реперфузионное поражение, рестеноз после ангиопластики, гипертензия и сосудистые осложнения диабета, ожирение или эндотоксикоз.

Настоящее изобретение также относится к способу лечения и/или профилактики заболеваний, которые можно лечить средствами, повышающими концентрацию ЛВП холестерина, который включает введение соединения формулы I в терапевтически эффективном количестве в комбинации или совместно с терапевтически эффективным количеством соединения, выбранного из группы, включающей ингибитор HMG-CoA редуктазы, ингибитор микросомного белка-переносчика триглицеридов (МТР)/секреции АроВ, активатор PPAR, ингибитор белка-переносчика холестерилового эфира (СЕТР), ингибитор повторного поглощения желчных кислот, ингибитор поглощения холестерина, ингибитор синтеза холестерина, фибрат, ниацин, препарат, содержащий ниацин или другие агонисты НМ74а, ионообменную смолу, антиоксидант, ингибитор АСАТ или вещество, усиливающее экскрецию желчных кислот.

Соединения формулы I и/или их фармацевтически приемлемые соли можно использовать в форме фармацевтических композиций для энтерального, парентерального или местного введения. Их можно вводить, например, перорально, например, в форме таблеток, таблеток с покрытием, драже, капсул из твердого или мягкого желатина, растворов, эмульсий, суспензий, перорально, например в полость рта, ректально, например, в форме суппозиториев, парентерально, например, в форме растворов для инъекции или растворов для вливания, предназначенных для внутримышечной, внутривенной или подножной инъекции, или местно, например, в форме мазей, кремов или масел. Предпочтительным является пероральное введение.

Приготовление фармацевтических композиций можно проводить по технологиям, которые известны любому специалисту в данной области техники, путем внесения описанных соединений формулы I и/или их фармацевтически приемлемых солей, необязательно в комбинации с другими терапевтически ценными веществами, в галеновые препаративные формы вместе с подходящими нетоксичными, инертными, терапевтически совместимыми твердыми или жидкими носителями и при необходимости с обычными фармацевтическими вспомогательными веществами.

Подходящими носителями являются не только неорганические носители, но и органические носители. Так, например, лактозу, кукурузный крахмал или его производные, тальк, стеариновые кислоты или их соли и т.п. можно использовать в качестве носителей для таблеток, таблеток с покрытием, драже и капсул из твердого желатина. Для капсул из мягкого желатина подходящими носителями являются, например, растительные масла, воски, жиры и полужидкие и жидкие полиолы (однако в зависимости от природы активного вещества в случае капсул из мягкого желатина носитель может не потребоваться). Носителями, подходящими для приготовления растворов и сиропов, являются, например, вода, полиолы, сахароза, инвертный сахар и т.п. Носителями, подходящими для растворов для инъекций, являются, например, вода, спирты, полиолы, глицерин и растительные масла. Носителями, подходящими для суппозиториев, являются, например, натуральные или отвержденные масла, воски, жиры, полужидкие и жидкие полиолы. Носителями, подходящими для препаратов, предназначенных для местного применения, являются глицериды, полусинтетические и синтетические глицериды, гидрированные масла, жидкие воски, жидкие парафины, жидкие жирные спирты, стерины, полиэтиленгликоли и производные целлюлозы.

В качестве фармацевтических вспомогательных веществ рассматриваются обычные стабилизаторы, консерванты, смачивающие и эмульгирующие агенты, агенты, улучшающие консистенцию, агенты, улучшающие вкус, соли для регулирования осмотического давления, буферные вещества, солюбилизаторы, красители и маскирующие агенты и антиоксиданты.

Терапевтически эффективное количество или дозировка соединений формулы I может меняться в широких пределах в зависимости от подвергающегося лечению заболевания, возраста и индивидуального состояния пациента и пути введения и, разумеется, в каждом конкретном случае будет меняться в соответствии с индивидуальными потребностями. Для взрослых пациентов рассматривается суточная доза, составляющая примерно от 1 до 100 мг, предпочтительно примерно от 1 до 50 мг. В зависимости от тяжести заболевания и точного фармакокинетического профиля соединение можно вводить в виде одной или нескольких дозированных единиц в сутки, например от 1 до 3 дозированных единиц.

Фармацевтические композиции обычно содержат примерно 1-100 мг, предпочтительно 5-50 мг соединения формулы I.

В приведенных ниже примерах описаны исследования, которые проводили для определения активности соединений формулы I и в особенности их ценных фармакологических характеристик.

Примеры

МС - масс-спектрометрия; ЭУ - электронный удар; ИОР - ионное распыление, соответствует ИЭР (электрораспыление); данные ЯМР приведены в частях на миллион (δ) относительно внутреннего стандарта тетраметилсилана и для сравнения использован сигнал дейтерия растворителя (d₆-ДМСО если не указано иное); константы спин-спинового взаимодействия (J) приведены в герцах, t_пл - температура плавления; t_кип - температура кипения; ВЭЖХ - высокоэффективная жидкостная хроматография, Rt - время удерживания, ТСХ - тонкослойная хроматография, КТ - комнатная температура, TBTU - О-(бензотриазол-1-ил)-N,N',N'-тетраметилуронийтетрафторборат; ДМФ - диметилформамид, ДМСО - диметилсульфоксид, ТГФ - тетрагидрофуран, CAN - регистрационный номер С AS.

Пример 1

Влияние на концентрацию липидов в плазме у хомяков Эффективность соединений для модулирования концентрации липидов в плазме определяли у хомяков после 5 дней ежедневного введения соединений. Во всех исследованиях использовали самцов хомяков в возрасте 6-8 недель. После недельной акклиматизации у животных после 4-часового голодания отбирали пробы крови для определения концентрации липидов в плазме. Затем животных распределяли на группы на основании значений концентрации ЛВП холестерина. Соединения вводили через желудочный зонд один раз в день в течение 5 дней. Контрольным животным вводили только разбавитель. Для определения концентрации липидов в плазме пробы крови у хомяков отбирали на пятый день после 4-часового голодания через 2 часа после введения последней дозы. Общий холестерин, ЛВП холестерин, ЛНП холестерин и триглицериды определяли с помощью колориметрических ферментных анализов (Roche Diagnostic GmbH, Mannheim, Germany). ЛВП холестерин также определяли после селективного осаждения ЛВП из плазмы, проводимого по стандартным методикам.

Таблица 1:
Влияние на концентрацию ЛВП холестерина у хомяков
Соединение	Концентрация ЛВП холестерина [в % по сравнению с контролем] при пероральном введении 30 мг/кг соединения
5-(3,4-Дихлорфенил)-N-((1R,2R)-2-гидроксициклогексил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотинамид	+77,9±11,1%
5-(3,4-Дихлорфенил)-N-(1S,2R)-2-гидроксициклогексил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотинамид	+121,9±21,0%
5-(4-Хлорфенил)-N-((1R,2R)-2-гидроксициклогексил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотинамид	+103,8±14,7%

Пример 2

Сродство к рецепторам СВ1 и СВ2

Сродство соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, к каннабиноидным рецепторам определяли с использованием препаратов мембран клеток почек эмбриона человека (ПЭЧ), в которые каннабиноидный рецептор СВ1 человека временно трансфицирован с использованием системы вируса лихорадки леса Семлики вместе с [3Н]-СР-55,940 в качестве радиолиганда. После инкубации свежеприготовленного препарата мембран клеток с лигандом [3Н] с добавлением или без добавления соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, разделение связанного и свободного лигандов проводили фильтрованием через стекловолоконные фильтры. Радиоактивность фильтра измеряли по сцинтилляционной методике

Сродство соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, к каннабиноидным рецепторам СВ2 определяли с использованием препаратов мембран клеток почек эмбриона человека (ПЭЧ), в которые каннабиноидный рецептор СВ2 человека временно трансфицирован с использованием системы вируса лихорадки леса Семлики вместе с [3Н]-СР-55,940 в качестве радиолиганда. После инкубации свежеприготовленного препарата мембран клеток с лигандом [3Н] с добавлением или без добавления соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, разделение связанного и свободного лигандов проводили фильтрованием через стекловолоконные фильтры. Радиоактивность фильтра измеряли по сцинтилляционной методике

Значения K_i рассчитывали по значениям IC50 по уравнению Чена-Прусова.

Таблица 2:
Сродство к рецепторам СВ1 и СВ2
Соединение	Сродство к рецептору СВ1 [K_i в мкМ]	Сродство к рецептору СВ2 [K_i в мкМ]
5-(3,4-Дихлорфенил)-N-((1R,2R)-2-гидроксициклогексил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотинамид	1,3	>10
5-(3,4-Дихлорфенил)-N-((1S,2R)-2-гидроксициклогексил)-6-(2,2,2- трифторэтокси)никотинамид	>10	>10
5-(4-Хлорфенил)-N-((1R,2R)-2- гидроксициклогексил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотинамид	0,028	>10

Пример 3

Получение 5-(3,4-дихлорфенил)-N-((1R,2R)-2-гидроксициклогексил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотинамида

а) 5-Бром-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотиновая кислота

5-Бром-6-хлор-3-пиридинкарбоновую кислоту (68,0 г, 0,288 моля, CAN 29241-62-1) растворяли в ДМСО (1000 мл). К этому раствору при перемешивании добавляли гидроксид калия (48,25 г, 0,86 моля) и после 10 мин перемешивания при комнатной температуре добавляли 2,2,2-трифторэтанол (26,9 мл, 0,374 моля). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Добавляли воду (1000 мл) и концентрированную хлористоводородную кислоту (107 мл, 1280 ммоля, 37%) и суспензию энергично перемешивали в течение 4 ч. Осадок фильтровали, промывали водой (4×100 мл) и сушили в вакууме в течение ночи и получали искомое соединение (80,4 г) в виде почти белого твердого вещества; МС (ЭУ) 299, 301 (М)⁺.

b) 5-Бром-N-((1R,2R)-2-гидроксициклогексил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)-никотинамид

5-Бром-6-(2,2,2-трифторэтокси)-никотиновую кислоту (50,0 г, 0,166 моля) растворяли в ДМФ (600 мл). К раствору добавляли TBTU (58,9 г, 0,183 моля), N,N-диизопропилэтиламин (142,6 мл, 0,83 моля) и (JR,2R)-2-аминоциклогексанол (21,1 г, 0,183 моля). Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. Растворитель выпаривали в вакууме, остаток растворяли в смеси этилацетата (1200 мл) и ТГФ (300 мл). Раствор дважды промывали водой (700 мл) и водные фазы экстрагировали этилацетатом (600 мл). Органические фазы объединяли, сушили над MgSO₄ и концентрировали до объема, равного примерно 900 мл. При перемешивании и охлаждении до 0°С осаждался продукт. Фильтрование, промывка смесью этилацетат/н-гептан (1:1) и сушка в вакууме давали искомое соединение (53,1 г) в виде белого твердого вещества; МС (ИОР) 397, 399 (М)⁺.

c) 5-(3,4-Дихлорфенил)-N-((1R,2R)-2-гидроксициклогексил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотинамид

5-Бром-N-((1R,2R)-2-гидроксициклогексил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)-никотинамид (59,8 г, 151 ммоля) растворяли в толуоле (2500 мл) и ДМФ (200 мл). К этому раствору при перемешивании добавляли [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) CH₂Cl₂ (6,15 г, 7,5 ммоля), 3,4-дихлорфенилбороновую кислоту (30,2 г, 158 ммоля) и раствор карбоната натрия (2М, 150 мл). Эту смесь нагревали при 90°С в течение 2 ч, охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через диатомовую землю. Осадок на фильтре тщательно промывали этилацетатом (3000 мл). Фильтраты объединяли, дважды промывали водой (2×2000 мл) и водные фазы экстрагировали этилацетатом (2×1500 мл). Органические фазы объединяли, сушили над MgSO₄ и летучие вещества удаляли в вакууме. Остаток очищали фильтрованием через диоксид кремния (500 г) с промывкой этилацетатом. Растворитель удаляли и остаток растирали с диэтиловым эфиром и получали после сушки в вакууме искомое соединение (45,6 г) в виде сероватого твердого вещества; МС 463,079, 465,077 (М+Н)⁺.

Пример 4

Получение 5-(3,4-дихлорфенил)-N-((1S,2R)-2-гидроксициклогексил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотинамида

a) 5-Бром-N-((1SR,2RS)-2-гидроксициклогексил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)-никотинамид

5-Бром-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотиновую кислоту (75,0 г, 0,25 моля) растворяли в ДМФ (850 мл). К раствору добавляли TBTU (91,0 г, 0,275 моля), N,N-диизопропилэтиламин (214 мл, 1,25 моля) и (!SR,2RS)-2-аминоциклогексанолгидрохлорид (41,7 г, 0,275 моля). Реакционную смесь перемешивали в течение 1,5 ч при комнатной температуре. Растворитель выпаривали в вакууме, остаток подвергали распределению между этилацетатом (2500 мл) и 1 н. раствором гидроксида натрия (2000 мл), водную фазу отделяли, еще раз экстрагировали этилацетатом (1000 мл) и органические фазы 2 раза промывали водой (2×1500 мл). Органические фазы объединяли, сушили над MgSO₄ и концентрировали до объема, равного примерно 900 мл. При перемешивании и охлаждении до 0°С осаждался продукт. Фильтрование, промывка смесью этилацетат/н-гептан (1:1) и сушка в вакууме давала искомое соединение (81,1 г) в виде белого твердого вещества; МС (ИОР) 397, 399 (М)⁺.

b) 5-Бром-N-((1S,2R)-2-гидроксициклогексил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)-никотинамид

5-Бром-N-((1SR,2RS)-2-гидроксициклогексил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)-никотинамид (91,3 г, 0,23 моля) обрабатывали с помощью препаративной ВЭЖХ на колонке ChiralPak AD® (колонка 250×110 мм) с использованием смеси н-гептан/изопропанол 85/15 в качестве подвижной фазы. Обеспечивалось основное разделение и искомое соединение (43,6 г) выделяли в виде бесцветного твердого вещества из фракции, соответствующей первому пику; МС (ИОР) 395,2, 397,2 (М-Н); дисперсия оптического вращения (589 нМ, 20°С, СНС13) -21,6°.

с) 5-(3,4-Дихлорфенил)-N-((1S,2R)-2-гидроксициклогексил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотинамид

5-Бром-N-((1S,2R)-2-гидроксициклогексил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)-никотинамид (42,0 г, 106 ммоля) растворяли в толуоле (1900 мл) и ДМФ (100 мл). К этому раствору при перемешивании добавляли [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]-дихлорпалладий(II) CH₂Cl₂ (0,9 г, 1,06 ммоля), 3,4-дихлорфенилбороновую кислоту (20,2 г, 106 ммоля) и раствор карбоната натрия (2М, 106 мл). Эту смесь нагревали при 90°С в течение 2 ч, охлаждали до комнатной температуры и подвергали распределению между этилацетатом (1000 мл) и водой (2000 мл), водную фазу отделяли, еще дважды экстрагировали этилацетатом (2×1000 мл) и органические фазы промывали один раз водой и один раз рассолом (по 1000 мл каждого). Органические фазы объединяли, сушили над MgSO₄ и летучие вещества удаляли в вакууме. Остаток растворяли в диэтиловом эфире (500 мл) и фильтровали через диатомовую землю. Искомое соединение осаждалось при проводимом по каплям добавлении н-гептана (500 мл) к раствору в диэтиловом эфире, его отфильтровывали и сушили в вакууме и получали 33,3 г искомого соединения в виде почти белого твердого вещества; МС 463,079 (М+Н)⁺.

Пример 5

Таблетки с пленочным покрытием, содержащие указанные ниже ингредиенты, можно приготовить обычным образом:

Ингредиенты	В одной таблетке
Ядро:
Соединение формулы (I)	10,0 мг	200,0 мг
Микрокристаллическая целлюлоза	23,5 мг	43,5 мг
Гидрат лактозы	60,0 мг	70,0 мг
Повидон К30	12,5 мг	15,0 мг
Натриевая соль гликолята крахмала	12,5 мг	17,0 мг
Стеарат магния	1,5 мг	4,5 мг
(Масса ядра)	120,0 мг	350,0 мг
Пленочное покрытие:
Гидроксипропилметилцеллюлоза	3,5 мг	7,0 мг
Полиэтиленгликоль 6000	0,8 мг	1,6 мг
Тальк	1,3 мг	2,6 мг
Оксид железа (желтый)	0,8 мг	1,6 мг
Диоксид титана	0,8 мг	1,6 мг

Активный ингредиент просеивают и смешивают с микрокристаллической целлюлозой и смесь гранулируют с использованием водного раствора поливинилпирролидона. Затем гранулят смешивают с натриевой солью гликолята крахмала и стеаратом магния, прессуют и получают ядра массой 120 или 350 мг соответственно. Ядра лакируют водным раствором/суспензией указанного выше пленочного покрытия.

Пример 6

Капсулы, содержащие указанные ниже ингредиенты, можно приготовить обычным образом:

Ингредиенты	В одной капсуле
Соединение формулы (I)	25,0 мг
Лактоза	150,0 мг
Кукурузный крахмал	20,0 мг
Тальк	5,0 мг

Компоненты просеивают, смешивают и помещают в капсулы размера 2.

Пример 7

Растворы для инъекции могут обладать следующим составом:

Соединение формулы (I)	3,0 мг
Полиэтиленгликоль 400	150,0 мг
Уксусная кислота	сколько требуется для установления рН 5,0
Вода для инъекции	до 1,0 мл

Активный ингредиент растворяют в смеси полиэтиленгликоля 400 и воды для инъекции (часть). Значение рН устанавливают равным 5,0 путем добавления уксусной кислоты. Объем доводят до 1,0 мл путем добавления оставшегося количества воды. Раствор фильтруют, помещают во флаконы с соответствующим избытком и стерилизуют.

1. Соединение формулы

и его изомерные формы и фармацевтически приемлемые соли.

2. Соединение формулы I по п.1, которое представляет собой 5-(3,4-дихлорфенил)-N-((1R,2R)-2-гидроксициклогексил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)-никотинамид.

3. Соединение формулы I по п.1, которое представляет собой 5-(3,4-дихлорфенил)-N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)-никотинамид.

4. Фармацевтическая композиция, обладающая активностью повышения концентрации ЛВП холестерина в плазме, включающая соединение формулы I по любому из пп.1-3 и фармацевтически приемлемый носитель и/или вспомогательное вещество.

5. Фармацевтическая композиция по п.4, предназначенная для лечения и/или профилактики заболеваний, которые можно лечить средствами, повышающими концентрацию ЛВП холестерина.

6. Соединение формулы I по любому из пп.1-3, предназначенное для применения в качестве лекарственного средства, обладающего активностью повышения концентрации ЛВП холестерина в плазме.

Изобретение относится к новым фениламидным или пиридиламидным производным формулы (I) или к их фармацевтически приемлемым солям, где A1 является CR12 или N; A2 является CR13 или N; R1 и R2 независимо друг от друга выбраны из водорода, C1-7-алкила, галогена и C1-7-алкоксигруппы; R12 и R13 независимо друг от друга выбраны из водорода, C1-7-алкила, галогена, C1-7-алкоксигруппы, аминогруппы и C1-7-алкилсульфанила; R3 выбран из водорода, C1-7-алкила, галогена, C1-7-алкоксигруппы, цианогруппы, C3-7-циклоалкила, пятичленного гетероарила и фенила; R4 выбран из метила и этила; или R3 и R4 вместе представляют собой -X-(CR14R15)n- и образуют часть кольца, где X выбран из -CR16R17-, O, S, C=O; R14 и R15 независимо друг от друга выбраны из водорода или C1-7-алкила; R16 и R17 независимо друг от друга выбраны из водорода, C1-7-алкоксикарбонила, гетероциклила, замещенного двумя группами, выбранными из галогена, или R16 и R17 вместе с атомом C, к которому они присоединены, образуют =CH2 группу; или X выбран из группы NR18; R14 и R15 являются водородом; R18 выбран из водорода, C1-7-алкила, галоген-C1-7-алкила, C3-7-циклоалкила, C3-7-циклоалкил-C1-7-алкила, гетероциклила, гетероарил-C1-7-алкила, карбоксил-C1-7-алкила, C1-7-алкоксикарбонил-C1-7-алкила, C1-7-алкилкарбонилокси-C1-7-алкила, фенила, где фенил является незамещенным, фенилкарбонила, где фенил замещен C1-7-алкоксикарбонилом, и фенилсульфонила, где фенил замещен карбоксил-C1-7-алкилом, или R18 и R14 вместе представляют собой -(CH2)3- и образуют часть кольца, или R18 вместе с парой R14 и R15 представляют собой -CH=CH-CH= и образуют часть кольца; и n имеет значение 1, 2 или 3; B1 представляет собой N или CR19 и B2 представляет собой N или CR20, при условии, что не больше чем один из B1 и B2 представляет собой N; и R19 и R20 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода и галоген-C1-7-алкила; R5 и R6 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена и цианогруппы; и один-три, или, когда R4 представляет собой метил или этил, два из остатков R7, R8, R9, R10 и R11 выбраны из группы, состоящей из C1-7-алкила, галогена, галоген-C1-7-алкила, галоген-C1-7-алкоксигруппы, цианогруппы, C1-7-алкоксикарбонила, гидрокси-C3-7-алкинила, карбоксил-C1-7-алкила, карбоксил-C2-7-алкенила, C1-7-алкоксикарбонил-C2-7-алкенила, C1-7-алкоксикарбонил-C2-7-алкинила, C1-7-алкоксикарбонил-С1-7-алкиламинокарбонила, карбоксил-C1-7-алкиламинокарбонил-C1-7-алкила, карбоксил-C1-7-алкил-(C1-7-алкиламино)-карбонил-C1-7-алкила, фенил-карбонила, где фенил является незамещенным, фенил-C1-7-алкила, где фенил замещен 1-2 группами, выбранными из галогена, C1-7-алкоксигруппы, карбоксила, фенил-C2-7-алкинила, где фенил замещен 2 группами, выбранными из галогена, карбоксила или C1-7-алкоксикарбонила, и пирролидинилкарбонил-C1-7-алкила, где пирролидинил замещен карбоксилом, и остальные R7, R8, R9, R10 и R11 представляют собой водород; где термин ″гетероарил″ обозначает ароматическое 5-членное кольцо, включающее один или два атома, выбранных из азота или кислорода, термин ″гетероциклил″ обозначает насыщенное 4-членное кольцо, которое может включать один атом, выбранный из азота или кислорода.

Замещенные производные 4-аминоциклогексана // 2532545

Изобретение относится к новым соединениям общей формулы (1), которые обладают сродством к µ-опиоидному рецептору и ORL1-рецептору. Изобретение также относится к применению этих соединений для получения лекарственных средств, которые могут быть использованы при лечении страха, стресса и связанных со стрессом синдромов, депрессий, эпилепсии, болезни Альцгеймера, старческого слабоумия, общих познавательных дисфункций, нарушений обучения и памяти (как ноотроп), синдромов отмены, злоупотребления алкоголем и/или наркотиками и/или злоупотребления медикаментами и/или алкогольной, наркотической, медикаментозной зависимости и др.

Замещенные никотинамиды в качестве ксnq2-3 модуляторов // 2529904

Изобретение относится к замещенным никотинамидам общей формулы (1), к лекарственному средству на их основе и их применению для лечения заболеваний, опосредованных KCNQ2/3.

Замещенные производные 4-аминоциклогексана // 2525236

Изобретение относится к новым соединениям общей формулы (1), которые обладают сродством к µ-опиоидному рецептору и ORL1-рецептору, к лекарственным средствам, содержащим эти соединения, и к применению этих соединений для получения лекарственных средств, пригодных для лечения боли, страха, стресса и других заболеваний или состояний.

Феноксипиридиниламидные производные и их применение в лечении pde4-опосредованных болезненных состояний // 2509077

Изобретение относится к соединению формулы (I): где R1 представляет собой NR7C(O)R8 или NR9R10; R2 представляет собой водород; R3 представляет собой галоген; R4 представляет собой водород, галоген, циано, гидрокси, С1-4алкил, C1-4алкокси, CF3, OCF3, С1-4алкилтио, S(O)(С1-4алкил), S(O)2(С1-4алкил), СО2Н или CO2(С1-4алкил); R5 представляет собой C1-6алкил (замещенный NR11R12 или гетероциклилом, который представляет собой неароматическое 5-7-членное кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома, независимо выбранные из группы, содержащей азот, кислород или серу); R6 представляет собой водород, галоген, гидрокси, С1-4алкокси, CO2H или C1-6алкил (возможно замещенный группой NR15R16, морфолинилом или тиоморфолинилом); R7 представляет собой водород; R8 представляет собой С3-6циклоалкил (возможно замещенный группой NR24R25), фенил или гетероарил, который представляет собой ароматическое 5- или 6-членное кольцо, содержащее от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из группы, содержащей азот, кислород и серу, и которое возможно конденсировано с одним 6-членным ароматическим или неароматическим карбоциклическим кольцом или с одним 6-членным ароматическим гетероциклическим кольцом, где указанное 6-членное ароматическое гетероциклическое кольцо содержит от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из группы, содержащей азот, кислород и серу; R9 представляет собой водород или C1-6алкил (возможно замещенный пиразолилом); R10 представляет собой C1-6алкил (возможно замещенный группой фенил или гетероарил, который представляет собой ароматическое 5- или 6-членное кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома, независимо выбранные из группы, содержащей азот, кислород или серу, и которое возможно конденсировано с одним 6-членным гетероциклическим кольцом, где указанное 6-членное ароматическое гетероциклическое кольцо содержит 1 или 2 гетероатома, независимо выбранные из группы, содержащей азот, кислород или серу; где вышеуказанные фенильные и гетероарильные группировки в R8, R9 и R10 независимо возможно замещены группой: галоген, гидрокси, C(O)R42, C1-6алкил, C1-6гидроксиалкил, C1-6галогеноалкил, С1-6алкокси(С1-6)алкил или С3-10циклоалкил; если не указано иное, то гетероциклил возможно замещен группой C1-6алкил, (С1-6алкил)ОН, (С1-6алкил)С(O)NR51R52 или пирролидинилом; R42 представляет собой C1-6алкил; R12, R15 и R25 независимо представляют собой C1-6алкил (возможно замещенный группой гидрокси или NR55R56); R11, R16, R24, R51, R52, R55 и R56 независимо представляют собой водород или C1-6алкил; или к его фармацевтически приемлемым солям.

Антагонисты рецептора сфингозин-1-фосфата (s1p) и способы их применения // 2505527

Изобретение относится замещенным бензамидам, которые могут применяться в качестве антагонистов рецепторов сфингозин-1-фосфата. Такие соединения полезны при лечении широкого ряда расстройств, связанных с модулированием рецепторов сфингозин-1-фосфата.

Соли n-[4-(1-цианоциклопентил)фенил]-2-(4-пиридилметил)амино-3-пиридинкарбоксамида // 2499796

Настоящее изобретение относится к фармацевтически приемлемой соли N-[4-(1-цианоциклопентил)фенил]-2-(4-пиридилметил)амино-3-пиридинкарбоксамида, где соль представляет собой соль мезилат или гидрохлорид.

Хиральные диацилгидразиновые лиганды для модуляции экспрессии экзогенных генов с помощью экдизон-рецепторного комплекса // 2490253

Изобретение относится к соединениям общей Формулы III и их фармацевтически приемлемым солям, где А представляет собой (C1-С6)алкил-O-, фенил-(С1 -С6)алкил-O-; арил, выбранный из фенила, нафтила, и , который возможно замещен 1-3 заместителями, указанными в формуле изобретения; или гетероарил, имеющий четыре или пять атомов углерода и один гетероатом, выбранный из кислорода, азота и серы, который возможно замещен 1-3 заместителями, указанными в формуле изобретения; В представляет собой фенил, возможно замещенный 1-3 заместителями, где заместители выбраны из (С1-С 6)алкила, (С3-С7)циклоалкила, (С 1-С6)алкил-О-, гидрокси, амино и галогено; и R1 и R2 независимо представляют собой (С 1-С6)алкил, фенил-(С1-С6 )алкил-, гидрокси-(С1-С6)алкил, (С 3-С7)циклоалкил, (С2-С6 )алкенил или (С2-С6)алкинил; при условии, что R1 отличается от R2; где абсолютной конфигурацией асимметрического атома углерода, несущего R 1 и R2, преимущественно является R-конфигурация.

Замещенные никотинамидные соединения и их применение в лекарственных средствах // 2489425

Изобретение относится к замещенным никотинамидным соединениям общей формулы I где n=0, 1 или 2, р=0 или 1, q=0 или 1, R1 представляет собой арил, или гетероарил, или гетероциклил, незамещенные или моно- или полизамещенные; C1-6-алкил, С3-10-циклоалкил, незамещенные или моно- или полизамещенные; R2 представляет собой Н или C1-6-алкил; R3 представляет собой арил или пиридил, незамещенные или моно- или полизамещенные; C1-6-алкил или С 3-10-циклоалкил, в каждом случае незамещенные или моно- или полизамещенные; R4, R5, R6 и R7 независимо друг от друга представляют собой Н; C1-6-алкил; R8, R9 и R 10 независимо друг от друга представляют собой Н, F, Cl, Br, CF3, C1-6-алкил; где "замещенный алкил", "замещенный гетероциклил" и "замещенный циклоалкил" обозначает замену водородного радикала на F, Cl, Br, I, C1-6-алкил, SH, S-C1-6-алкил, O-C1-6-алкил, O-бензил, -ОН, O-C1-6-алкил-ОН, фенил, фенокси, морфолинил или бензил и "замещенный арил" и "замещенный гетероарил " обозначает замену один или несколько раз, одного или нескольких атомов кольцевой системы на F, Cl, Br, I, SH, S-C1-6-алкил, ОН, O-C1-6 -алкил, O-C1-6алкил-ОН, CH2SO2 -фенил, OCF3, SCF3, CF3, , , C1-6-алкил, морфолинил, фенокси, фенил или пиразолил; при условии что если R3 представляет собой 3-трифторметилфенил или 4-трифторметил-2-пиридил, R2 , R4 и R5 представляют собой Н и n представляет собой 0, то R1 не представляет собой 2-пиридил или 2-тиенил; и если R3 представляет собой фенил или метил, R2, R4 и R5 представляют собой Н и n представляет собой 0, то R1 не представляет собой 2-тиенил; в форме рацемата; энантиомеров, диастереизомеров, смесей энантиомеров или диастереизомеров или отдельного энантиомера или диастереоизомера; оснований и/или солей физиологически приемлемых кислот.

(r)-арилалкиламинопроизводные и содержащие их фармацевтические композиции // 2458051

Дихлорацетат 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина, его стабильная кристаллическая форма и способ ее получения // 2540070

Изобретение относится к новому веществу - дихлорацетату 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина формулы I: его стабильной кристаллической форме и способу ее получения.

Соединение с последовательной арициклической структурой, обладающее активностью ингибирования ацилкофермента а: диацилглицеринацилтрансферазы (dgat1) // 2538964

Изобретение относится к области органической химии, а именно к гетероциклическому соединению формулы (I) или к его фармацевтически приемлемой соли, где Alk представляет собой линейную C1-6 алкиленовую группу, разветвленную C1-6 алкиленовую группу или C1-6 алкиленовую группу, имеющую кольцевую структуру, где часть атомов углерода, составляющих кольцевую структуру, необязательно может быть замещена атомом кислорода, в кольце X, X1 представляет собой N или CRX1, X2 представляет собой N или CRX2, X3 представляет собой CRX3, X4 представляет собой N или CRX4, где RX1, RX2, RX3 и RX4 каждый независимо представляет собой атом водорода; линейную или разветвленную C1-6 алкильную группу; линейную или разветвленную C1-6 алкоксигруппу; или атом галогена, в кольце Y, Y1 представляет собой CRY1, Y2 представляет собой N или CRY2, Y3 представляет собой N или CRY3, Y4 представляет собой N или CRY4, RY1, RY2, RY3 и RY4 каждый независимо представляет собой атом водорода; линейную или разветвленную C1-6 алкильную группу, которая может быть замещена атомом (атомами) галогена; C3-7 алкильную группу, имеющую кольцевую структуру; линейную или разветвленную C1-6 алкоксигруппу; атом галогена или цианогруппу, в кольце Z, RZ представляет собой линейную или разветвленную C1-6 алкильную группу, которая может быть замещена атомом (атомами) галогена, или C3-7 алкильную группу, имеющую кольцевую структуру, которая может быть замещена атомом (атомами) галогена.

Применение тетрапептида arg-pro-gly-pro в качестве средства профилактики и лечения гиперхолестеринемии, способ профилактики и лечения гиперхолестеринемии, фармацевтическая композиция для профилактики и лечения гиперхолестеринемии и способ ее получения // 2538801

Группа изобретений относится к области медицины и фармакологии и касается лекарственного средства пептидной природы для лечения гиперхолестеринемии и процессов тромбообразования.

Применение тетрапептида pro-gly-pro-val в качестве средства профилактики и лечения нарушений липидного обмена, способ профилактики и лечения нарушений липидного обмена, фармацевтическая композиция для профилактики и лечения нарушений липидного обмена и способ ее получения // 2537133

Группа изобретений относится к медицине и касается применения тетрапептида Pro-Gly-Pro-Val в качестве средства профилактики или лечения нарушений липидного обмена; способа профилактики или лечения нарушений липидного обмена, включающего интраназальное применение лекарственного средства, содержащего тетрапептид Pro-Gly-Pro-Val в эффективном количестве; фармацевтической композиции для профилактики или лечения нарушений липидного обмена, включающей пептид Pro-Gly-Pro-Val с гипохолестерин- и триглицеридемическим действием в качестве активного вещества и вспомогательное вещество в качестве консерванта.

Новое производное фенола // 2536689

Изобретение относится к производным фенола формулы (1), где R1 представляет собой С1-С6 алкильную группу, С1-С6 алкинильную группу, С1-С6 галогеналкильную группу, С1-С6 алкилсульфанильную группу или атом галогена, R2 представляет собой циано группу или атом галогена, R3 представляет собой атом водорода, и Х представляет собой -S(=O)2.

Композиция, содержащая комбинацию по меньшей мере одного протеолитического фермента и по меньшей мере одного липолитического фермента, для применения в предотвращении синтеза триглицеридов // 2536295

Группа изобретений относится к композиции, содержащей смесь по меньшей мере одного протеолитического фермента, такого как субтилизин или наттокиназа, и по меньшей мере одного липолитического фермента, выбранного из группы, включающей липазу Cal А или Cal В из Candida anthartica, Geotrichum candidum, Candida rugosa или смесь этих липаз, для применения в предотвращении синтеза триглицеридов путем расщепления 2-моноацилглицерина в кишечнике и к комбинированному продукту указанных ферментов того же назначения.

Композиции для питания с липидными глобулами большого размера // 2535135

Группа изобретений относится к медицине, а именно к нутрициологии, и может быть использована для питания детей с целью увеличения плотности костной массы и/или повышения содержания костного минерала, а также с целью профилактики остеопороза и/или остеопении.

Способ коррекции ожирения гиноидного типа // 2531928

Изобретение относится к медицине и может быть использовано для коррекции ожирения гиноидного типа. Для этого определяют тип нарушения пищевого поведения и проводят его психофизиологическую коррекцию.

Снижение уровней холестерина путем совместного применения кверцетина и статина // 2530769

Изобретение относится к медицине, в частности к лечению сердечно-сосудистых заболеваний, и касается снижения уровня холестерина в плазме крови. Способ включает введение пациенту, нуждающемуся в этом, эффективного количества первой композиции, содержащей кверцетин, витамин С и витамин В3, и эффективного количества второй композиции, содержащей статин.

Антагонисты pcsk9 // 2528735

Настоящее изобретение относится к иммунологии и биотехнологии. Предложены: изолированное антитело или его вариант, специфически распознающие PCSK9, и фармацевтическая композиция для снижения уровня холестерина-LDL на их основе.

Полиморфные формы макроциклического ингибитора hcv // 2533830

Изобретение относится к кристаллической форме соединения формулы (I) в твердом состоянии, имеющей рентгенограмму порошковой дифракции, характеризующуюся пиками: (i) 8,5°±0,2°, 10,7°±0,2°, 13,7°±0,2°, 14,8°±0,2° и 17,1°±0,2° при угле дифракции два тета (форма I); (ii) 4,6°±0,2°, 6,5°±0,2°, 10,2°±0,2°, 12,9°±0,2° и 14,4°±0,2° при угле дифракции два тета (форма II); (iii) 6,5°±0,2°, 9,8°±0,2° и 17,8°±0,2° при угле дифракции два тета (форма III); (iv) 5,6°±0,2°, 9,6°±0,2°, 11,8°±0,2°, 15,9°±0,2° и 17,1°±0,2° при угле дифракции два тета (форма IV); (v) 9,6°±0,2° и 19,0°±0,2° при угле дифракции два тета (форма V); (vi) 4,4°±0,2°, 6,5°±0,2°, 9,9°±0,2°, 10,5°±0,2° и 12,9°±0,2° при угле дифракции два тета (форма VI).