Способ лечения коклюша у детей в возрасте до трех лет

Изобретение относится к медицине, в частности к педиатрии, и может быть использовано для лечения коклюшной инфекции у детей до трех лет. Для этого на фоне общепринятой комплексной терапии в виде противокашлевых препаратов и препаратов, восстанавливающих бронхолегочную проходимость, дополнительно вводят пероральный комплексный иммуноглобулиновый препарат по 1 дозе, содержащей 300 мг белка, 1-2 раза в день в течение 5-7 дней. Способ позволяет ускорить сроки выздоровления при снижении частоты осложнений и улучшении исхода заболевания. 4 табл., 1 пр.

 

Изобретение относится к медицине, в частности к лечению коклюшной инфекции у детей.

В детской инфекционной патологии коклюш занимает важное место. Восприимчивость к коклюшу высока: в допрививочный период индекс контагиозности составляет 70,0-80,0%. В настоящее время такая же восприимчивость к данной инфекции сохраняется у детей в возрасте до 1 года, не получивших профилактических прививок, и новорожденных. Высокая восприимчивость к коклюшу новорожденных объясняется тем фактом, что трансплацентарно переносимые антитела от матери не защищают от заболевания ребенка. Наибольшее значение в патогенезе коклюша имеет коклюшный токсин, который вызывает расстройство центральной регуляции дыхания, что приводит к гипоксии, нарушениям со стороны сердечно-сосудистой системы, энцефалопатии, развитию лимфоцитоза, появлению диарейного синдрома, изменениям физико-химического состава крови, повышению чувствительности организма к гистамину и другим биологически активным веществам (1, 2, 3). В формировании тяжелых и осложненных форм заболевания имеют значение микст-инфекции, т.е. сочетание коклюша с респираторными вирусными, микоплазменной и цитомегаловирусной инфекциями.

Комплексная терапия коклюша предусматривает борьбу с дыхательной недостаточностью и устранение последствий, вызванных гипоксией (оксигенотерапия, антиоксиданты, в том числе фенобарбитал), использование противокашлевых (ненаркотические противокашлевые средства - синекод) и муколитических (йодид калия, лазолван и др.) препаратов. По показаниям проводится антибактериальная и глюкокортикоидная терапия.

В последнее время при лечении среднетяжелых и тяжелых форм заболевания используются различные иммунотерапевтические средства, повышающие неспецифическую резистентность организма, такие как интерферон (виферон), индукторы интерферона (циклоферон, амиксин), моноклональные антитела, иммуноглобулиновые препараты.

Известен способ лечения коклюша у детей, включающий лекарственную патогенетическую и этиотропную терапию, при котором дополнительно ректально вводится реальдирон, содержащий интерферон альфа, в течение 5 дней, два раза в сутки с интервалом 12 часов, по 500000 ME детям от 3 до 7 лет (4). Недостатками данного способа лечения являются сложность введения препарата в микроклизмах в ампулу прямой кишки после очистительной клизмы или дефекации, плохая переносимость препарата детьми. Кроме того, реальдирон, являясь антивирусным препаратом, не оказывает влияния на терапию коклюшной инфекции и часто используется при сочетанном течении коклюшной инфекции.

Известен способ лечения и профилактики коклюша у человека и животных с помощью ингаляционных растворов моноклональных антител преимущественно IgA класса к мембранным гликоконъюгатам эпителиальных клеток респираторного тракта млекопитающих. (5) Недостатком данного способа лечения и профилактики коклюша является сложность получения препарата.

Наиболее близким к заявляемому способом лечения коклюша у детей является описанный в литературных источниках способ лечения коклюша с помощью противококлюшного иммуноглобулина (ПКИГ) при одноразовом внутримышечном введении по 2 дозы в течение трех суток (3). Препарат проявлял эффективность на ранних сроках заболевания. Способ получения данного препарата предусматривал отбор индивидуальных донорских сывороток крови, содержащих специфические антитела к коклюшному экзотоксину (6). Несмотря на хорошую эффективность, использование ПКИГ в терапии коклюша в настоящее время не проводится ввиду его отсутствия в лечебной практике.

Задачей настоящего изобретения является разработка способа лечения коклюша у детей в возрасте до трех лет, позволяющего ускорить сроки выздоровления больных коклюшем, снизить частоту осложнений и улучшить исход заболевания.

Задача изобретения достигается в результате применения пероральной формы комплексного иммуноглобулинового препарата (КИП) по 1 дозе, содержащей 300 мг белка, 1-2 раза в день в течение 5-7 дней наряду с использованием обычной комплексной терапии для лечения коклюша.

Комплексный иммуноглобулиновый препарат отечественного производства хорошо известен в лечебной практике в качестве средства для профилактики и терапии бактериальных и вирусных заболеваний. Способ его получения представлен в следующем патентном описании (7).

Иммунобиологические препараты занимают одно из важных мест в терапии различных инфекционных заболеваний. В то же время среди лечебных средств, применяемых при коклюше, в настоящее время по-прежнему отсутствуют специфические противококлюшные иммуноглобулины. В связи с этим было предпринято изучение эффективности комплексного иммуноглобулинового препарата (КИП) при лечении коклюша у детей. Основная область применения пероральной формы КИП ограничена терапией кишечных инфекций, хотя препарат, будучи приготовлен из пула донорской крови, содержит широкий спектр антител, причем не только к патогенам кишечной группы. Так, во всех сериях КИП содержатся антитела к возбудителям управляемых инфекций, в частности к факторам патогенности коклюшного микроба - экзотоксину и гемагтлютинину. Это позволило теоретически предполагать, что применение КИП у больных коклюшем может оказывать специфическое антитоксическое действие, а также воздействовать на сопутствующую инфекционную патологию и препятствовать нарушению кишечной микрофлоры.

Известно, что первую линию защиты слизистых оболочек (дыхательные пути, пищеварительный, урогенитальный тракт и т.д.) от патогенов обеспечивает неинкапсулированная лимфоидная ткань, включающая групповые лимфатические фолликулы (пейеровы бляшки, миндалины, аппендикс и др.) и диффузно расположенные клетки иммунной системы в эпителии слизистой оболочки (внутриэпителиальные Т-лимфоциты), в собственной пластинке (Lamina propria), а также в подслизистом слое (8, 9, 10, 11, 12, 13, 15, 18).

В желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) число и размеры лимфоидных скоплений увеличиваются в дистальном направлении. Их особенно много в терминальном отделе подвздошной кишки, где они носят название пейеровых бляшек. Местная иммунная система в желудке развита в меньшей степени, чем в кишечнике, поэтому антигены не только попадают в него, но и активно всасываются в кровь через его слизистую оболочку (8).

Уже установлено, что чужеродные молекулы и агенты в норме непрерывно поступают в организм через слизистые оболочки. Их транспорт осуществляют специализированные клетки эпителия - М-клетки. М-клетки присутствуют в составе фолликулярного эпителия, который выстилает внутреннюю поверхность слизистой оболочки над местами расположения лимфоидных фолликулов или пейеровых бляшек. Они не принадлежат непосредственно к клеткам иммунной системы. М-клетки лишены слоя слизи, покрывающего другие эпителиальные клетки слизистых оболочек. Основное назначение М-клеток состоит в активном транспорте антигенного материала (включая микробные тела) из полости органа в лимфатические структуры без их переработки (8, 9, 10, 11, 13, 14, 15, 18, 21).

Непосредственно под слоем М-клеток в слизистой ЖКТ содержится много В-лимфоцитов и антигенпрезентирующих клеток, в частности дендритных клеток. Дендритные клетки поглощают антигенный материал и презентируют его Т-лимфоцитам. После взаимодействия с антигеном лимфоциты из Т- и В-зависимых зон мигрируют в брыжеечные лимфатические узлы, а затем в эффекторные зоны слизистых оболочек (ворсинки кишечника) и в итоге попадают в Lamina propria и в поверхностный эпителий (9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 18).

Т-лимфоциты лимфатических фолликулов и пейеровых бляшек ЖКТ (в отличие от иммунной системы всего организма) не все являются тимусзависимыми, значительная часть их становится зрелыми независимо от тимуса. Т-лимфоциты слизистой оболочки заметно отличаются от системных Т-лимфоцитов по способности распознавать антигены, условиям активирования и присущим им функциям (8, 10, 15, 18).

Помимо этого по всем отделам кишечника рассеяны «хохолковые» клетки, на поверхности которых имеются длинные, выступающие в просвет кишечника микроворсинки. Этим клеткам приписывают разнообразные функции, в том числе специализированную сенсорную рецепцию и избирательное всасывание (8).

Также известно, что антитела, называемые также иммуноглобулинами (Ig), представляют собой растворимую форму антигенсвязывающих В-клеточных рецепторов. В то время как одна часть молекулы антитела (Fab-фрагмент) предназначена для связывания с антигеном, другая его часть (Fc-фрагмент) взаимодействует с иммунокомпетентными клетками - макрофагами, нейтрофилами, фолликулярными дендритными клетками, тромбоцитами, Т- и В-клетками, активированными эозинофилами. Фактически, антитела действуют как молекулы-посредники, вовлекающие различные элементы иммунной системы в распознавание патогенных микробов и продуктов их метаболизма (9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 18, 21).

Распознавание патогенов и клеток, связанных антителами, осуществляется с помощью Fc-рецепторов, расположенных на поверхности иммунокомпетентных клеток. Например, Т-хелперы несут на своей поверхности рецепторы к Fc-фрагменту IgM (у В-лимфоцитов также есть рецепторы к Fc-фрагменту IgM). Эти рецепторы распознают участки хвостовой части (Fc-фрагмент) молекул иммуноглобулинов, после чего происходит активация соответствующих иммунокомпетентных клеток (8, 9, 10, 11, 15, 16, 18, 21, 24). У человека Т-лимфоцитам с Fc-рецепторами к IgG приписывают свойства Т-супрессоров, а Т-лимфоцитам с Fc-рецепторами для IgM - свойства Т-хелперов (21).

Т-хелперы подразделяются на 2 основных класса - Th1 и Th2. Оба активируются примерно равноценно иммуноглобулином М. Th1-лимфоциты защищают от внутриклеточных патогенов, выделяют гамма-интерферон и провоспалительные цитокины. Первый ингибирует пролиферацию Th2-лимфоцитов, активирует макрофаги после сенсибилизации лимфоцита антигеном, а также переключает синтез иммуноглобулинов в В-лимфоците с исходного IgM на IgG2 и IgG3. Th2-лимфоциты отвечают за защиту от внеклеточных патогенов, к которым относится и возбудитель коклюша, и производят противовоспалительные цитокины. Обе субпопуляции Т-хелперов действуют на В-лимфоциты, но каждая по-своему. Th2-лимфоциты обладают более выраженной хелперной активностью, они являются основными активаторами В-лимфоцитов. Функциональная нагрузка Th2-лимфоцитов это поддержка гуморального иммунитета (8, 9, 10, 11, 15, 16, 18, 19, 20, 21, 22, 23).

Также известно, что α-интерферон переключает Т-хелперы с синтеза Th2-набора цитокинов на Th1 (9, 21). В целом, вся система интерферонов угнетает образование антител, пролиферацию лимфоцитов, реакцию связывания комплемента (30), направляя иммунную систему на защиту от внутриклеточных патогенов, тем самым снижая защиту организма от внеклеточных патогенов, в частности от возбудителя коклюша.

Как установлено, пассивно введенные вместе с антигеном IgM-антитела специфически усиливают иммунный ответ на данный антиген, тогда как IgG-антитела его угнетают. F(ab) и F(ab)′₂-фрагменты антител и содержащие их иммунные комплексы, а также IgG-антитела иной специфичности, ингибирующим действием не обладают. Ингибирующее действие свободных IgG-антител и их комплексов с антигеном на выработку антител зависит от присутствия в их молекулах Fc-участка, а также от специфичности их активного центра, которая должна соответствовать специфичности подавляемых антител (9, 10).

Если учесть, что коклюшный токсин обуславливает развитие вторичного Т-иммунодефицитного состояния (19, 20, 24), а альвеолярные макрофаги являются либо слабыми стимуляторами Т-лимфоцитов, либо оказывают супрессирующее воздействие на индуцированный антигеном пролиферативный ответ Т-лимфоцитов (8), то необходимость наличия IgM в иммуноглобулиновых препаратах при терапии коклюша становится крайне желательной.

КИП содержит полный набор иммуноглобулинов (IgM, IgG и IgA), который и определяет весь широкий спектр его иммунологической активности, в частности, против возбудителя коклюша.

Важно отметить, что продукты катаболитического разрушения иммуноглобулинов обладают высокой биологической активностью. F(ab)′₂-фрагменты гомологичного IgG1 способны неспецифически усиливать иммуногенез. Продукты расщепления Fc-фрагмента иммуноглобулинов различных классов усиливают миграцию и жизнеспособность полиморфноядерных лейкоцитов, презентирование антигена А-клетками (макрофагами), благоприятствуют активации Т-хелперов, повышают иммунную реакцию на тимусзависимые антигены (17).

Установлено также, что F(ab)′₂-фрагменты гетерологичных иммунных иммуноглобулиновых препаратов (например, из крови рогатого скота) сохраняют свою антигенсвязывающую активность в просвете ЖКТ человека (25, 26, 27, 28). При клинических испытаниях коровьего противошигеллезного иммунного иммуноглобулина при пероральном приеме показана его высокая иммунологическая активность против различных грамотрицательных микроорганизмов кишечной группы человека (29).

Имеются данные, что комплексный иммуноглобулиновый препарат (КИП), вводимый перорально при лечении детей с кишечной инфекцией и дисбактериозами, обладает выраженным иммуномодулирующим действием - активирует иммунокомпетентные клетки слизистой пищеварительного тракта, усиливает фагоцитоз, синтез комплемента, секрецию противовоспалительных цитокинов (11, 30).

Подводя итог, можно утверждать, что при пероральном потреблении КИП происходит множественное воздействие на иммунную систему человека как за счет всего комплекса иммуноглобулинов, так и отдельных их фрагментов, образуемых при расщеплении пищеварительными ферментами. Несмотря на то, что входными воротами при коклюшной инфекции является слизистая верхних дыхательных путей, нельзя исключить возможность попадания факторов патогенности коклюшного микроба в желудочно-кишечный тракт за счет естественного заглатывания секрета носоглотки. Таким образом, взаимодействие антител и их фрагментов, содержащихся в КИП, с коклюшными антигенами, предположительно, может происходить как на слизистой ЖКТ, так в крови.

Изучение клинической эффективности комплексного иммуноглобулинового препарата проведено в ходе клинического наблюдения.

Целью исследования явилась оценка эффективности применения КИП у детей раннего возраста, больных коклюшем.

Критериями включения в исследование были:

- больные коклюшем дети в возрасте до 3 лет, не получившие прививки против коклюша;

- отсутствие в терапии антибактериальных, глюкокортикоидных и иммунотропных препаратов.

Исследования проводились в 2-х группах детей. I-я группа (основная) состояла из 40 детей, которым КИП был включен в комплексную терапию коклюша. Во II-ю группу (n=34, группа сравнения) вошли больные коклюшем, получавшие комплексную терапию без КИП. Как I-я, так и II-я, группы были разделены на 2 подгруппы. У детей 1.1 подгруппы (n=26, 65%) коклюш протекал как моноинфекция, в 1.2. подгруппе коклюшу сопутствовала ОРВИ (n=9, 22,5%) или респираторная микоплазменная инфекция (n=5, 12,5%). Сходное соотношение отмечалось и в подгруппах группы сравнения (2.1 и 2.2). Коклюш как моноинфекция протекал у 20 детей (58,8%), в сочетании с ОРВИ - у 6 (17,7%), с респираторной микоплазменной инфекцией - у 8 (23,5%).

Обследуемые группы детей были сопоставимы по возрастному составу (таблица 1).

Таблица 1
Распределение больных по возрасту.
Возрастные группы	Основная группа n=40	Группа сравнения n=34
Абс. число	%	Абс. число	%
0-3 мес.	18	45,0	13	38,2
4-6 мес.	7	17,5	6	17,6
7-12 мес.	8	20,0	9	26,5
1-3 года	7	17,5	6	17,6

В основной группе коклюш был подтвержден бактериологическим методом у 2 (5,0%) детей, методом ПЦР - у 14 (35,0%), методом ИФА - у 24 (60,0%) детей. В группе сравнения удельный вес детей, у которых диагноз коклюша был верифицирован с помощью выделения возбудителя, составил 8,8% (3 ребенка), обнаружения генома коклюшного микроба методом ПЦР - 64,7% (22 ребенка), ИФА - 26,5% (9 детей).

Основная группа и группа сравнения были репрезентативны между собой не только по возрасту больных, но и по тяжести заболевания, частоте выявления неблагоприятного преморбидного фона, срокам заболевания (таблица 2). Так, соотношение клинических форм в основной группе было следующим: тяжелые формы коклюша диагностированы у 2 (5,0%) детей, среднетяжелые - у 36 (90,0%), легкие - у 2 (5,0%), а в группе сравнения - у 1 (2,9%), 30 (88,2%) и 3 (8,8%), соответственно.

У большинства больных как в основной, так и в группе сравнения, был выявлен неблагоприятный преморбидный фон. В качестве отягощающих факторов наиболее часто диагностировались различные поражения ЦНС, недоношенность, морфо-функциональная незрелость, анемия, тимомегалия.

Анализ прививочного анамнеза показал, что в обеих обследованных группах детей полностью привитых не было. Незаконченную вакцинацию имели 8 пациентов, которые отнесены к неиммунным.

Все больные коклюшем, в комплексной терапии которых использовали КИП, были госпитализированы в стационар в период спазматического кашля. В зависимости от сроков заболевания препарат был назначен на 2-й неделе от начала болезни 8 (20,0%) больным, на 3-й - 25 (62,5%), на 4-й - 7 (17,5%) больным.

Таблица 2
Сравнительная характеристика больных.
Сравниваемые показатели	Основная группа n=40	Группа сравнения n=34
Абс. число	%	Абс. число	%
Клинические формы	тяжелая	2	5,0	1	2,9
	средне-тяжелая	36	90,0	30	88,2
легкая	2	5,0	3	8,8
Сроки начала терапии	2-я неделя	8	20,0	6	17,6
	3-я неделя	25	62,5	24	70,5
4-я неделя	7	17,5	4	11,7
Отягощенный преморбидный фон	9	22,5	7	20,6

КИП назначали перорально по 1 дозе (1 флакону) 1-2 раза в день в течение 5-7 дней. Лечение начиналось с первых суток пребывания в стационаре вне зависимости от формы тяжести коклюшной инфекции. Лечение с помощью КИП проводили на фоне комплексной терапии (противокашлевых препаратов - синекода, фенобарбитала, муколитических средств - и препаратов, восстанавливающих бронхолегочную проходимость). В группе сравнения детям назначалась комплексная терапия в том же объеме.

Сравнительная оценка эффективности КИП проводилась на основании следующих критериев:

- изменение характера кашля с сокращением количества и длительности приступов;

- исчезновение цианоза лица во время приступов кашля;

- уменьшение явлений гипоксии;

- улучшение самочувствия, аппетита и нормализация сна.

Сопоставление результатов лечения в группах детей, получавших и не получавших КИП, показало эффективность этого препарата по основным указанным параметрам сравнения. Лечебный эффект КИП определялся прежде всего урежением числа спазматических приступов; кашель приобретал более продуктивный характер, исчезали цианоз лица (губ, носогубного треугольника) при кашле, реже отмечалась рвота. Клинический анализ динамики характера кашля в основной группе показал, что сокращение количества приступов к 4-5 дню применения КИП отмечалось у большинства детей (n=27, 67,5%). При сравнительной оценке эффективности применения КИП у детей в зависимости от сроков назначения установлено, что после применения КИП наблюдалось уменьшение частоты приступов кашля в 2,4 раза в случае его использования на 2-й неделе болезни и в 2,1 раза - на 3-й неделе (таблица 3). Назначение препарата в более поздние сроки заболевания коклюшем не давало выраженного терапевтического эффекта.

В таблице 4 представлен сравнительный анализ продолжительности основных симптомов коклюша. Если в основной группе приступы кашля с частотой более 25 раз в сутки сохранялись в течение 2,7±0,2 дня, то в группе сравнения - 4,3±0,2 дня (p<0,001), а приступы с частотой 15-25 раз в сутки - 8,4±0,3 и 10,2±0,4 дней, соответственно (p<0,01).

Таблица 3
Характер кашля у детей на фоне приема КИП в зависимости от сроков назначения.
Сроки болезни, количество больных	Частота приступов кашля	Достоверность различий, p
до приема КИП М±m	после приема КИП, М±m
2-я неделя, n=8	20,6±3,8	8,6±2,8	p<0,05
3-я неделя, n=25	20,5±5,4	9,7±1,2	p<0,05
4-я неделя, n=7	11,0±3,8	9,0±2,9	p>0,05

Существенным результатом применения КИП явилось сокращение средней длительности пребывания больных коклюшем в стационаре. Так, если у детей, получавших КИП, она составила 7,6±0,4 к/дня, то в группе сравнения - 9,7±0,7 к/дней (p<0,05). Сокращение сроков пребывания больных в стационаре уменьшало риск наслоения острых респираторных вирусных инфекций. Как было указано выше, из основной группы и из группы сравнения были выделены больные, у которых коклюш протекал в сочетании с острыми респираторными и микоплазменной инфекцией. Бронхолегочные осложнения (бронхиты) развивались только в случае микст-инфекции с ОРВИ - у 4 больных в каждой группе. В целом, обращало на себя внимание более благоприятное течение сопутствующих респираторных инфекций у детей, получавших КИП.

Хорошо известно, что у значительного числа больных коклюшем раннего возраста наблюдаются диспептические нарушения (срыгивания, явления метеоризма, изменение характера стула). Как показали наши исследования, в группе детей, получавших КИП, такие явления не наблюдались. В группе сравнения у 6 (17,6%) больных в возрасте 0-3 месяцев отмечался диарейный синдром.

Таблица 4
Продолжительность основных клинических симптомов коклюша у детей обследованных групп.
Клинические симптомы	Продолжительность симптомов в днях (М±m)	Достоверность различий, p
Основная группа n=40	Группа сравнения n=34
Нарушение самочувствия	4,3±0,2	7,8±1,3	p<0,01
Цианоз лица при кашле	4,0±1,8	7,8±0,4	p<0,05
Частота приступов
>25 раз	2,7±0,2	4,3±0.2	p<0,001
15-25 раз	8,4±0,3	10,2±0,4	p<0,01
Рвота	2,5±0,9	4,5±0,5	p<0,05
Снижение аппетита	4,3±0,2	6,1±0,9	p<0,05
Средняя длительность пребывания в стационаре	7,6±0,4	9,7±0,7	p<0,05

В ряде случаев (у 3 детей) при назначении КИП в начале периода спазматического кашля отмечался выраженный эффект от применения препарата.

Пример. 1

Клиническим примером может служить история болезни ребенка К., в возрасте 1 месяца с диагнозом «коклюш, среднетяжелая форма». При сборе анамнеза жизни установлено, что ребенок от 1-й беременности, протекавшей с угрозой прерывания, 1-х родов. Роды на 40-й неделе, ребенок родился с массой тела 3660 г, длиной 52 см, закричал сразу. Находился на грудном вскармливании, в весе прибавлял достаточно. Ранее не болел. Из анамнеза заболевания известно, что ребенок заболел 13.11.12 г., когда появился редкий кашель без повышения температуры и катаральных явлений. С 17.11.12 г. кашель приобрел приступообразный характер с гиперемией лица. С 18.11.12 г. назначены флемоксинсолютаб, лазолван, но кашель усиливался. К 23.11.12 г. приступы продолжительные, с багровением лица и цианозом носогубного треугольника. Машиной скорой помощи госпитализирован в ИКБ №1.

При поступлении в стационар состояние расценено как средней тяжести. Ребенок вялый, аппетит снижен. Кашель до 20 раз в сутки, приступообразный, с багровением лица, кратковременным цианозом губ. Приступы кашля продолжительные. Объективно: кожные покровы чистые. В легких пуэрильное дыхание. Сердечные тоны ритмичные, ясные. Живот мягкий, безболезненный. Печень и селезенка не увеличены. Стул и диурез в норме. Назначено лечение: КИП по 1 дозе 2 раза в день, микстура с эуфиллином и йодистым калием, фенобарбитал, кислородотерапия.

На фоне проводимой терапии состояние ребенка улучшалось: приступы кашля к 3-му дню лечения стали короче, с 4-го дня частота их не превышала 9 раз в сутки. Наряду с этим улучшалось самочувствие ребенка: появился аппетит, малыш стал активнее. На 6-е сутки с момента поступления в стационар ребенок выписан домой.

Данные обследования: анализ на коклюш методом ПЦР от 24.11.12 - выделен геном B.pertussis, результаты исследования методом ИФА от 23.11.12 - IgM не выявлен, IgG 6 ЕД/мл, IgA 0, от 28.11.12 - IgM не выявлен, IgG 19 ЕД/мл, IgA 7 ЕД/мл. Общий анализ крови от 24.11.12 - лейк. 40×10⁹/л, гемогл. 116 г/л, СОЭ 4, п/я 3, с/я 22, лимф. 71, моноц. 4; от 28.11.12 - лейк. 27,3×10⁹/л′, гемогл. 116 г/л, СОЭ 7, п/я 1, с/я 22, лимф. 67, моноц. 8; анализ мочи без патологии.

Отчетливый клинический эффект от заявляемого способа лечения выявлен у 87,5% больных детей.

У 5 (12,5%) больных коклюшем существенной регрессии клинической симптоматики на фоне терапии комплексным иммуноглобулиновым препаратом не отмечалось, что было связано с более поздним началом лечения (4-я неделя от начала болезни).

В основной группе лейкоцитоз в динамике на фоне применения КИП исследован у 15 детей. Исследования проводились преимущественно на 2-3 неделе от начала заболевания коклюшем. Разницы в показателях числа лейкоцитов до применения КИП и после не обнаружено.

Включение КИП в комплекс терапии коклюша оказало положительное влияние на выработку специфических антител. Результаты серологического исследования образцов сыворотки крови 25 детей в динамике свидетельствовали о том, что на фоне применения этого препарата через 7 дней отмечалось нарастание титров антител класса G у 18 (72,0%) детей. Сероконверсия иммуноглобулинов класса А и М, выявленная у 5 (20,0%) и 2 (8,0%) пациентов, соответственно, была обусловлена, скорее всего, естественным приростом антител этих изотипов в ходе инфекционного процесса.

При проведении исследования большое внимание уделялось выявлению нежелательных явлений от проводимой терапии. Ежедневное клиническое наблюдение и лабораторные исследования в динамике заболевания не выявили отрицательного влияния КИП на организм детей, больных коклюшем. При обследовании больных на содержание суммарного количества IgE в крови до и после лечения комплексным иммуноглобулиновым препаратом лишь у 1 ребенка выявлены повышенные цифры IgE. В данном случае имело место наслоение гриппа и аденовирусной инфекции на течение коклюша.

Таким образом, достигаемый технический результат заявляемого способа изобретения заключается в принципиально новом использовании препарата КИП и подтверждает, что пероральное применение КИП, содержащего антитела к коклюшному токсину и филаментозному гемагглютинину, способно оказать положительное влияние на течение коклюша у детей раннего возраста, которое характеризутся изменением характера кашля с сокращением количества и длительности приступов, исчезновением цианоза лица во время приступов кашля, уменьшением явлений гипоксии, улучшением самочувствия, аппетита и нормализацией сна, отсутствием диспептических нарушений, более благоприятным течением сопутствующих респираторных инфекций и, как следствие, сокращением сроков пребывания больных в стационаре.

Литература

1. Петрова М.С., Попова О.П. и др. Коклюш: современные клинико-эпидемиологические аспекты и новые подходы к терапии. // Ж. Новые лекарственные препараты. - 2001. - вып. 3. - с.13-28.

2. Петрова М.С., Попова О.П., Борисова О.Ю., Абрамова Е.Н., Вартанян Р.В., Келли Е.И. Коклюш у детей раннего возраста. // Ж. Эпидемиология и инфекционные болезни. - 2012. - №6. - с.19-24.

3. Коклюш (клиника, диагностика, лечение). Методические рекомендации. // М., - 2009. - 26 с.

4. Патент РФ №2145872.

5. Патент ЕПВ №0209493.

6. Патент РФ №2107514.

7. Патент РФ №2084229.

8. Пальцев М.А., Кветной И.М. Руководство по нейроиммуноэндокринологии, 2-е изд. - М.: ОАО «Издательство «Медицина». - 2008. - 515 с.

9. Ройт А., Бростофф Дж., Мейл Д. Иммунология. Пер. с англ. - М.: Мир. - 2000. - 592 с.

10. Ярилин А.А. Иммунология. - М.: ГЭОТАР-Медиа. - 2013. - 752 с.

11. Ковальчук Л.В., Ганковская Л.В., Мешкова Р.Я. Клиническая иммунология и аллергология с основами общей иммунологии. - М.: ГЭОТАР-Медиа. - 2011. - 640 с.

12. Койко Р., Саншайн Д., Бенджамини Э. Иммунология. Пер. с англ. - М.: Издательсий центр «Академия». - 2008. - 368 с.

13. Игнатов П.Е. Иммунитет и инфекции. - М.: Время. - 2002. - 352 с.

14. Самусев Р.П., Смирнов А.В. Атлас по цитологии, гистологии и эмбриологии. - 2-е изд. - М.: ООО «Издательство Оникс» - 2006. - 400 с.

15. Хаитов P.M. Иммунология: структура и функции иммунной системы. - М.: ГЭОТАР-Медиа. - 2013. - 280 с.

16. Тяжелова В.Г. Механизмы активации лимфоцитов периферической крови. - М.: Наука. - 2003. - 192 с.

17. 3емсков A.M., Земсков В.М., Караулов А.В. Клиническая иммунология. - М.: ГЭОТАР-Медиа. - 2008. - 432 с.

18. Хаитов P.M. Иммунология. - М.: ГЭОТАР-Медиа. - 2013. - 528 с.

19. Инфекционные болезни у детей / под ред. проф. В.Н. Тимченко. - Спб.: СпецЛит. - 2012. - 623 с.

20. Руководство по медицинской микробиологии. Частная медицинская микробиология и этиологическая диагностика инфекций. Книга II / Под ред. Лабинской А.С., Костюковой Н.Н., Ивановой С.М. - М.: Издательство Бином. - 2012. - 1152 с.

21. Тузова-Юсковец Р.В., Ковалев Н.А. Классическая и современная иммунология. - Минск: Белорус. наука. - 2006. - 691 с.

22. Галактионов В.Г. Эволюционная иммунология. - М.: ИКЦ «Академкнига». - 2005. - 408 с.

23. Гавришева Н.А., Антонова Т.В. Инфекционный процесс: клинические и патофизиологические аспекты. - Спб.: Специальная литература. - 1999. - 255 с.

24. Долгих В.Т. Основы иммунопатологии. - М.: Медицинская книга, Н.Новгород: Изд. НГМА. - 2000. - 204 с.

25. Минеева Л.Д. Иммунологическая характеристика и устойчивость к протеолитическим ферментам препарата колипротейного лактоглобулина. // Дис… канд. биол. наук. - Ростов-на-Дону, 1980. - 166 с.

26. Мисникова М.А. Устойчивость противохолерных антител иммунного молока к воздействию протеолитических ферментов. // Труды ЛНИИЭМ им. Пастера «Иммунология холеры и биология возбудителя». - Л.: 1978. - с.32-41.

27. Ghetie V., Buzila A., Mihaescu S. Pastrarea fragmentelor de antigen in situsurile de combinare all subunitatilor de anticopr rezultate din hidroliza si reducerea complexelor immune. // Stud. Cere. Biochem. - 1970. - vol.13. - №3. - p.265-273.

28. Steele E., Chaicumpa W., Rowley D. Further evidence for cross-linking as a protective factor in experimental cholera: properties of antibody fragments. // J. Infect. Dis. - 1975. - vol.132. - №2. - p.175-180.

29. Волков A.B. Получение противошигеллезного лактоглобулина, оценка его антибактериальной и антитоксической активности. // Дис… канд. мед. наук. - М., 2000. - 165 с.

30. Иммунотерапия: руководство // Под. ред. акад. РАН и РАМН Хаитова P.M., проф. Атауллаханова Р.И. - М.: ГЭОТАР-Медиа. - 2012. - 672 с.

Способ лечения коклюша у детей в возрасте до трех лет, включающий использование общепринятой комплексной терапии в виде противокашлевых препаратов и препаратов, восстанавливающих бронхолегочную проходимость при коклюше, отличающийся тем, что больным детям дополнительно назначают пероральный комплексный иммуноглобулиновый препарат по одной дозе, содержащей 300 мг белка, 1-2 раза в день в течение 5-7 дней.