Баллонный катетер, покрытый антирестенозным активным ингредиентом и молекулярный диспергирующий агент, способствующий переносу

Группа изобретений относится к баллонным катетерам с гофрированным стентом или без него, поверхность которых покрыта, по меньшей мере, одним антирестенозным лекарственным средством и, по меньшей мере, одним способствующим переносу молекулярным диспергатором, а также к способу изготовления этих медицинских устройств. Покрытие баллонного катетера эффективно сокращает преждевременное высвобождение агентов с поверхности баллонных катетеров и обеспечивает доставку агентов с поверхности баллона к стенке сосуда в наиболее высокоэффективной форме. 2 н. и 12 з.п. ф-лы, 2 табл., 25 пр.

 

Настоящее изобретение относится к медицинским устройствам для краткосрочного контакта с организмом, включая, например, баллонный катетер с гофрированным стентом или без него, поверхность которого покрыта, по меньшей мере, одним антирестенозным агентом и способствующим переносу молекулярным диспергатором, и к способам изготовления этих медицинских устройств и их использованию в профилактике или сокращению рестенозов в соответствующем просвете организма.

Уровень техники

После введения краткосрочных, а также долгосрочных имплантов (стентов или баллонных катетеров) в кровеносные сосуды часто происходит в качестве осложнения реокклюзия сосудов, что известно как рестеноз. Согласно соответствующей технической литературе, рестеноз можно определить как уменьшение диаметра сосуда до менее чем 50%, что представляет собой эмпирическое определение.

Стенты, имплантируемые для лечения стенозов и профилактики или сокращения рестенозов, или баллонные катетеры, используемые для расширения сосудов, вызывают воспалительные реакции, которые играют важную роль в процессе лечения в течение первых 7 суток. Возникающие процессы взаимосвязаны, помимо прочего, с распределением факторов роста, в результате чего инициируется повышенная пролиферация гладких мышечных клеток, что уже приводит в течение короткого срока к рестенозу и новой реокклюзии сосудов вследствие неконтролируемого роста.

Высвобождающие лекарственные средства баллонные катетеры представляют собой альтернативу традиционному стенту, покрытому агентом (CardioNews Letter 4.21.2006). Проблема традиционных баллонных катетеров, покрытых агентом и, возможно, полимерной матрицей, однако, представляет собой достаточно прочное прикрепление агента к поверхности баллона в процессе введения баллонного катетера для предотвращения преждевременного смывания в токе крови и для обеспечения соответствующей доставки агента с поверхности баллона к стенке сосуда в процессе расширения в течение нескольких минут или только одной минуты, чтобы эффективно предотвращать рестеноз или сокращать его.

Основная проблема в вариантах осуществления предшествующего уровня техники, однако, заключается в том, что недостаточное количество антирестенозного агента можно перенести к пораженному отделу сосуда в течение времени расширения, составляющего не более чем одну минуту, и в течение нескольких возможных повторных расширений, в результате чего рестеноз предотвращается неэффективно даже при расширении баллонного катетера без гофрированного стента. Поскольку риск сердечного приступа особенно увеличивается в случае использования в коронарных артериях при продолжительном расширении, остается совсем немного времени для переноса агента или агентов к стенке сосуда. Другие проблемы предшествующего уровня техники представляют собой малое количество агента или агентов, переносимых к стенке сосуда, невозможность регулируемой дозировки, проблемы, связанные с материалом баллона, и т.д. Еще одну проблему представляет собой перенос агента к целевой точке, поскольку части покрытия могут отделяться в процессе введения и продвижения баллонного катетера в токе крови к целевой точке, и, таким образом, неизвестное количество агента может достигать пораженной области. Таким образом, эффективность такого покрытого баллонного катетера для лечения рестеноза является индивидуальной и неконтролируемой.

Задача настоящего изобретения заключается в том, чтобы предложить систему покрытия, которая эффективно сокращает преждевременное высвобождение агентов с поверхности баллонных катетеров и обеспечивает доставку лекарственных средств с поверхности баллона к стенке сосуда в течение менее продолжительного периода чем одна минута, в наиболее высокоэффективной форме.

Эту задачу решает техническое содержание независимых пунктов формулы настоящего изобретения. Дополнительные преимущественные варианты осуществления настоящего изобретения представлены в зависимых пунктах формулы изобретения, описании и примерах.

Описание изобретения

Неожиданно было обнаружено, что сочетание антирестенозного агента и способствующего переносу молекулярного диспергатора, который не представляет собой полимер, решает эту задачу наилучшим возможным образом.

Таким образом, настоящее изобретение относится к баллонному катетеру с гофрированным стентом или без него, в котором поверхность баллонного катетера покрыта, по меньшей мере, частично, по меньшей мере, одним антирестенозным агентом и, по меньшей мере, одним способствующим переносу молекулярным диспергатором.

Таким образом, настоящее изобретение относится к баллонным катетерам с гофрированным стентом или без него, имеющим покрытие из антирестенозного агента и способствующим переносу молекулярного диспергатора, в которых комбинированное покрытие обеспечивает достаточную адгезию и устойчивость к разложению активного агента и проявляет высокую скорость высвобождения.

Настоящее изобретение является полезным, потому что нулевое или очень малое количество агента теряется в токе крови, и, таким образом, количество агента можно точно определять для целевой точки. Кроме того, даже при кратковременном контакте баллонного катетера со стенкой сосуда обеспечивается контролируемая и оптимальная доставка агента с поверхности баллонного катетера к стенке сосуда. Более того, агент в способствующем переносу молекулярном диспергаторе находится в такой форме, которая предотвращает образование частиц или кристаллов и, в частности, крупных частиц или кристаллов, потому что частицы и кристаллы и, в частности, крупные частицы и кристаллы больше не проявляют антирестенозного эффекта и только увеличивают количество применяемого агента без достижения соответствующего терапевтического эффекта. Таким образом, мелкодисперсно или молекулярно диспергирующий агент в способствующем переносу молекулярном диспергаторе является предпочтительным, потому что тогда только молекулы активного агента доставляются к стенке сосуда при расширении, и, кроме того, способствующий переносу молекулярный диспергатор обеспечивает хороший перенос агента на стенку сосуда в течение очень короткого времени расширения, составляющего приблизительно одну минуту.

Таким образом, настоящее изобретение относится к баллонным катетерам, содержащим высвобождающее агент покрытие. Термин «баллонный катетер» или «традиционный баллонный катетер» при использовании в настоящей заявке означает баллонные катетеры, бифуркационные баллонные катетеры, складные баллонные катетеры, ангиопластические баллонные катетеры, баллонные катетеры PTCA, а также специальные баллоны, такие как щелевые баллонные катетеры или игольчатые баллонные катетеры.

Здесь термин «традиционные баллонные катетеры» означает расширяемые баллонные катетеры, которые используют для расширения сосуда, в частности кровеносного сосуда, путем расширения и необязательно одновременной установки стента. Кроме того, данный термин также распространяется на нерасширяемые баллонные катетеры для установки стентов, которые являются подходящими для саморасширяющихся стентов и содержат съемную защитную оболочку на стенте для предотвращения преждевременного расширения стента.

Однако расширяемые и повторно сжимаемые баллонные катетеры с защитной оболочкой, такие как для нерасширяемого баллонного катетера с саморасширяющимися стентами, как правило, применяют без стента, чтобы защитить покрытие, нанесенное на баллонный катетер, от преждевременного отделения.

Бифуркационные баллонные катетеры означают баллонные катетеры для лечения ветви сосуда в определенном кровеносном сосуде. Такие баллонные катетеры могут иметь два ответвления или состоять из двух соединенных или двух отдельных баллонных катетеров, которые устанавливают одновременно или последовательно для лечения разветвления сосудов или для установки стента или двух стентов в разветвление сосуда или в непосредственной близости от разветвления сосуда.

Термин «складные баллонные катетеры» означает баллонные катетеры, которые описаны, например, в патентных документах EP 1189553 B1, EP 0519063 B1, WO 03/059430 A1 и WO 94/23787 A1 и которые в сжатом состоянии имеют «складки», разворачивающиеся, по меньшей мере, частично в процессе расширения баллона.

Термин «специальные баллонные катетеры» означают баллонные катетеры, содержащие поры, в частности микропоры, которые обеспечивают прохождение жидкостей и растворов при расширении или при применении давления. Такой баллонный катетер с микроотверстиями описан в документе EP 0383429 A. Кроме того, термин «специальные баллонные катетеры» означает баллонные катетеры, имеющие специально сконструированную поверхность, такие как баллонный катетер, описанный в документе WO 02/043796 A2 и содержащий микроиглы, или баллонный катетер, описанный в документе WO 03/026718 A1 и имеющий микрошероховатую или наношероховатую поверхность для содержания агентов с носителями или без них.

Термин «баллон» или «баллонный катетер» означает, в принципе, любое расширяемое и повторно сжимаемое, а также временно имплантируемое медицинское устройство, которое обычно используют вместе с катетером.

Содержащие покрытия баллонные катетеры согласно настоящему изобретению можно использовать без стента, а также с гофрированным стентом. В рамках настоящего изобретения их применение не ограничено первоначальным лечением пораженных стенозом сосудов, но включает, в частности, успешное предотвращение возникновения рестеноза (например, внутристентового рестеноза) и предотвращение повторного сужения сосудов.

Баллонный катетер можно изготавливать из обычных материалов, в частности из полимеров, как подробно описано ниже, и, в частности из полиамида, такого как PA 12, сложного полиэфира, полиуретана, полиакрилатов, простых полиэфиров и т.д.

Стент можно также изготавливать из обычных материалов, таких как хирургическая нержавеющая сталь, титан, хром, ванадий, вольфрам, молибден, золото, нитинол, магний, железо, сплавы вышеупомянутых металлов, а также из полимерного материала и, предпочтительно, абсорбирующего полимерного материала, такого как хитозан, гепараны, полигидроксибутират (PHB), полиглицериды, полилактиды и сополимеры вышеупомянутых веществ.

Предпочтительно, содержащие покрытия баллонные катетеры согласно настоящему изобретению используют без гофрированного стента; однако их использование с гофрированным стентом также является возможным и даже предпочтительным. Если гофрированный стент используют в сочетании с содержащим покрытие баллонным катетером, то стент может не содержать покрытия (голый стент), или он может также быть покрытым, причем стент может содержать другое покрытие и также другой агент, чем покрытие баллонного катетера.

Термин «покрытие» включает не только покрытие на поверхности баллонного катетера, но также заполнение или покрытие складок, полостей, пор, микроигл или другого заполняемого пространства на поверхности, в промежутках или внутри материала баллонного катетера.

Агенты означают вещества, которые обладают фармакологической активностью. Антирестенозные агенты включают вещества, которые ингибируют пролиферацию гладких мышечных клеток, которая в противном случае привела бы к реокклюзии расширенного сосуда. Предпочтительные антирестенозные агенты согласно настоящему изобретению включают паклитаксел, доцетаксел, рапамицин (сиролимус), биолимус A9, зотаролимус, эверолимус, миолимус, новолимус, пимекролимус, такролимус, ридафоролимус и темсиролимус. При этом использование паклитаксела является особенно предпочтительным. Более предпочтительно использовать сиролимус или сочетание сиролимуса и паклитаксела.

В принципе, можно использовать любые агенты и сочетания агентов. Однако предпочтительными являются сочетания паклитаксела или сиролимуса с другими агентами.

В качестве растворителей используют летучие органические соединения, такие как дихлорметан, хлороформ, этанол, ацетон, гептан, н-гексан, диметилформамид (DMF), диметилсульфоксид (DMSO), метанол, пропанол, тетрагидрофуран (THF), метилен хлорид, метилацетат, этилацетат, диэтиловый эфир, петролейный эфир, ацетонитрил, циклогексан и соответствующие смеси. В зависимости от материала покрытия (таких как, например, гидрогели или водорастворимые вещества) присутствие воды может также оказаться желательным. Особенно предпочтительными являются ацетон, этанол и этилацетат. В зависимости от агента и способствующего переносу молекулярного диспергатора можно использовать также и полярные растворители, такие как глицерин, этиленгликоль или вода.

В рамках настоящего изобретения молекулярные диспергаторы означают вещества, которые образуют смесь, по меньшей мере, с одним антирестенозным агентом без химической реакции между ними. Кроме того, антирестенозный агент должен быть мелко диспегированным в способствующем переносу молекулярном диспергаторе вплоть до молекулярного уровня и содержать частицы с размерами менее 1 нм. Это изобретенное покрытие обладает преимуществом того, что агент или агенты находятся в мелкодисперсном состоянии и предпочтительно образуют гомогенную смесь со способствующим переносу молекулярным диспергатором, в результате чего они не высвобождаются преждевременно из баллонного катетера в ток крови. Таким образом, в предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения, по меньшей мере, один агент внедрен, по меньшей мере, в один способствующий переносу молекулярный диспергатор или содержится предпочтительно в молекулярной форме или в виде частиц, средний размер которых составляет менее чем 1 нм.

Согласно настоящему изобретению, способствующими переносу веществами называются вещества, которые усиливают перенос, по меньшей мере, одного агента с поверхности баллонного катетера на поверхность или внутрь клеток и/или ткани стенки сосуда по сравнению с переносом того же агента без способствующего переносу вещества. Следовательно, переносу способствуют вещества, которые ускоряют и облегчают поглощение агентов на стенке сосуда или перенос агентов на стенку сосуда, таким образом, что существующий агент или сочетание агентов можно контролировать в течение краткосрочного контакта и переноса в предписанной дозировке на стенку сосуда.

По сравнению с предшествующим уровнем техники, по меньшей мере, один агент переносится в течение промежутка времени, составляющего несколько минут, предпочтительно одну минуту, предпочтительнее 50 секунд, еще предпочтительнее 40 секунд и особенно предпочтительно 30 секунд, с поверхности баллона на стенку сосуда. Кроме того, по этой причине свойство переноса в течение непродолжительного промежутка времени максимальной части, по меньшей мере, одного агента на стенку сосуда, имеет преимущество, потому что риск сердечного приступа уменьшается за счет краткосрочного контакта баллонного катетера со стенкой сосуда и особенно в случае коронарных артерий в результате лишь краткосрочной окклюзии сосуда. Более того, короткое время расширения сокращает риск образования микротрещин в сосудах.

Согласно настоящему изобретению, способствующий переносу молекулярный диспергатор служит для сохранения, по меньшей мере, одного агента в процессе введения баллонного катетера на его поверхности и обеспечивает оптимальный перенос, по меньшей мере, одного агента к целевой точке в процессе расширения баллонного катетера.

Согласно настоящему изобретению считается особенно предпочтительным, когда количественное соотношение, по меньшей мере, одного антирестенозного агента и, по меньшей мере, одного способствующего переносу молекулярного диспергатора составляет от 95 масс.% антирестенозного агента и 5 масс.% способствующего переносу молекулярного диспергатора до 5 масс.% антирестенозного агента и 95 масс.% способствующего переносу молекулярного диспергатора. В предпочтительном варианте осуществления количественное соотношение, по меньшей мере, одного антирестенозного агента и, по меньшей мере, одного способствующего переносу молекулярного диспергирующего агента составляет от 90 масс.% антирестенозного агента и 10 масс.% способствующего переносу молекулярного диспергатора до 10 масс.% антирестенозного агента и 90 масс.% способствующего переносу молекулярного диспергатора. Более предпочтительным является количественное соотношение одного антирестенозного агента и одного способствующего переносу молекулярного диспергирующего агента, составляющее от 95 масс.% антирестенозного агента и 5 масс.% способствующего переносу молекулярного диспергатора до 70 масс.% антирестенозного агента и 30 масс.% способствующего переносу молекулярного диспергатора.

Согласно настоящему изобретению, соединения следующей общей формулы (I) используют в качестве способствующих переносу молекулярных диспергаторов:

где

X¹ представляет собой один из следующих радикалов:

X² представляет собой один из следующих радикалов:

X³ представляет собой один из следующих радикалов:

X⁴ представляет собой один из следующих радикалов:

L¹ представляет собой одну из следующих групп:

L² представляет собой одну из следующих групп:

M¹ представляет собой одну из следующих групп:

M² представляет собой одну из следующих групп:

M³ представляет собой одну из следующих групп:

связь

M⁴ представляет собой одну из следующих групп:

Y представляет собой

R¹-R¹³ независимо друг от друга представляют собой следующие радикалы:

R¹⁴-R³⁰ независимо друг от друга представляют собой следующие радикалы:

m представляет собой целое число от 1 до 10;

n представляет собой целое число от 0 до 5;

p представляет собой целое число от 0 до 3;

q представляет собой целое число от 0 до 4;

r представляет собой 0 или 1;

s представляет собой 0 или 1;

t представляет собой целое число от 1 до 10.

Таким образом, способствующий переносу молекулярный диспергатор для внедрения, по меньшей мере, одного антирестенозного агента определяют согласно конкретным физическим свойствам.

Способствующие переносу молекулярные диспергаторы представляют собой органические соединения, содержащие углерод, водород, кислород и необязательно азот. Если способствующие переносу молекулярные диспергаторы содержит азот, то азот предпочтительно присутствует в амидных связях или в форме аминогрупп. Такие соединения содержат предпочтительно от 1 до 5 амидных связей, предпочтительнее от 2 до 3 амидных связей и/или от 1 до 5 аминогрупп, причем суммарное число атомов азота составляет от 1 до 10, предпочтительно от 2 до 7, предпочтительнее от 3 до 5.

Азотсодержащие способствующие переносу молекулярные диспергаторы имеют температуру плавления, которая превышает -20°C, предпочтительно превышает 0°C, предпочтительнее превышает 20°C и особенно предпочтительно превышает 40°C, и температуру кипения, которая составляет, по меньшей мере, 470°C, предпочтительно, по меньшей мере, 490°C, предпочтительнее, по меньшей мере, 510°C, предпочтительнее, по меньшей мере, 530°C, предпочтительнее, по меньшей мере, 550°C, предпочтительнее, по меньшей мере, 570°C, предпочтительнее, по меньшей мере, 590°C, предпочтительнее, по меньшей мере, 610°C, и особенно предпочтительно эта температура кипения составляет, по меньшей мере, 630°C. Кроме того, температура кипения не должна превышать 650°C. Эти значения температуры кипения приведены для нормального давления на уровне моря, т.е. 760 мм рт.ст. (101,3 кПа).

Предпочтительную подгруппу представляют собой способствующие переносу молекулярные диспергаторы, которые не содержат азота, но состоят из углерода, водорода и кислорода, не присутствуют в виде соли или заряженной формы, а также не содержат кислых протонов. Такие способствующие переносу молекулярные диспергаторы, соответствующие общей формуле (I), предпочтительно имеют температуру кипения, составляющую, по меньшей мере, 400°C, предпочтительнее, по меньшей мере, 420°C, еще предпочтительнее, по меньшей мере, 440°C, еще предпочтительнее, по меньшей мере, 460°C, еще предпочтительнее, по меньшей мере, 470°C, еще предпочтительнее, по меньшей мере, 480°C, еще предпочтительнее, по меньшей мере, 490°C, и еще предпочтительнее температура кипения составляет, по меньшей мере, 500°C. Кроме того, температура кипения не должна превышать 550°C. Эти значения температуры кипения приведены для нормального давления на уровне моря, т.е. 760 мм рт.ст. (101,3 кПа).

Способствующие переносу молекулярные диспергаторы содержат от 1 до 15 атомов кислорода, предпочтительнее от 2 до 14, еще предпочтительнее от 3 до 13, еще предпочтительнее от 4 до 12, еще предпочтительнее от 5 до 11, еще предпочтительнее от 6 до 10 и особенно предпочтительно от 7 до 9 атомов кислорода. Атомы кислорода предпочтительно присутствуют в сложноэфирных связях или в простоэфирных связях. Кроме того, считается предпочтительным случай присутствия простоэфирных связей в количестве от 4 до 12, предпочтительнее от 5 до 11, еще предпочтительнее от 6 до 10 простоэфирных связей, или в случае присутствия сложноэфирных связей присутствуют от 2 до 6, предпочтительно от 3 до 5 сложноэфирных связей.

Не содержащие азота способствующие переносу молекулярные диспергаторы, соответствующие общей формуле (I), должны иметь молярную массу (молекулярную массу), составляющую, по меньшей мере, 400 г/моль, предпочтительнее, по меньшей мере, 420 г/моль, еще предпочтительнее, по меньшей мере, 440 г/моль, еще предпочтительнее, по меньшей мере, 460 г/моль, еще предпочтительнее, по меньшей мере, 470 г/моль, еще предпочтительнее, по меньшей мере, 480 г/моль, еще предпочтительнее, по меньшей мере, 490 г/моль, и особенно предпочтительно молекулярная масса составляет, по меньшей мере, 500 г/моль.

Азотсодержащие способствующие переносу молекулярные диспергаторы, соответствующие общей формуле (I), должны иметь молярную массу (молекулярную массу), составляющую, по меньшей мере, 450 г/моль, предпочтительнее, по меньшей мере, 460 г/моль, еще предпочтительнее, по меньшей мере, 470 г/моль, еще предпочтительнее, по меньшей мере, 480 г/моль, еще предпочтительнее, по меньшей мере, 490 г/моль, еще предпочтительнее, по меньшей мере, 500 г/моль, еще предпочтительнее, по меньшей мере, 510 г/моль, и особенно предпочтительно молекулярная масса составляет, по меньшей мере, 520 г/моль.

Кроме того, способствующие переносу молекулярные диспергаторы, содержащие, по меньшей мере, одну аминогруппу или амидную группу, содержат от 25 до 50 атомов углерода, предпочтительно от 27 до 48 атомов углерода, предпочтительнее от 29 до 46 атомов углерода, еще предпочтительнее от 31 до 44 атомов углерода и особенно предпочтительно от 33 до 42 атомов углерода, где не содержащие азота способствующие переносу молекулярные диспергаторы содержат от 20 до 40 атомов углерода, предпочтительно от 22 до 38 атомов углерода, предпочтительнее от 24 до 36 атомов углерода, предпочтительнее от 26 до 34 атомов углерода и особенно предпочтительно от 28 до 32 атомов углерода.

Предпочтительная группа не содержащих азота способствующих переносу молекулярных диспергаторов предпочтительно имеют температуру плавления, превышающую -80°C, предпочтительнее превышающую -75°C, предпочтительнее превышающую -70°C, предпочтительнее превышающую -65°C, и особенно предпочтительно температура плавления превышает -60°C. Эти значения температуры плавления получены, в частности, для линейных алкильных радикалов. Кроме того, было обнаружено, что способствующие переносу молекулярные диспергаторы общей формулы (I) также должны иметь плотность, составляющую от 0,80 г/см³ до 1,20 г/см³, предпочтительнее от 0,85 г/см³ до 1,15 г/см³; предпочтительнее 0,90 г/см³ до 1,10 г/см³, предпочтительнее от 0,93 г/см³ до 1,12 г/см³, и особенно предпочтительно плотность составляет от 0,95 г/см³ до 1,05 г/см³.

Кроме того, было обнаружено, что предпочтительные способствующие переносу молекулярные диспергаторы общей формулы (I) имеют температуру воспламенения, оставляющую выше 50°C, предпочтительнее выше 60°C, еще предпочтительнее выше 70°C, еще предпочтительнее выше 80°C, еще предпочтительнее выше 85°C, еще предпочтительнее выше 90°C, еще предпочтительнее выше 95°C, и особенно предпочтительная температура воспламенения составляет выше 100°C.

Измеренные значения показателя преломления предпочтительных способствующих переносу молекулярных диспергаторов, которые соответствовали общей формуле (I), составляли выше 1,40 и ниже 1,50, таким образом, что предпочтительно показатель преломления n_D ²⁰ составляет от 1,400 до 1,500, и предпочтительнее показатель преломления n_D ²⁰ составляет 1,410 до 1,490, еще предпочтительнее от 1,420 до 1,480, еще предпочтительнее от 1,430 до 1,470, еще предпочтительнее от 1,435 до 1,465, и особенно предпочтительным является показатель преломления n_D ²⁰ от 1,440 до 1,460. Можно отметить, что такие способствующие переносу молекулярные диспергаторы являются тем более предпочтительными, чем больше из вышеупомянутых химических и физических параметров оказываются в предпочтительных интервалах. Таким образом, наиболее подходящими являются такие способствующие переносу молекулярные диспергаторы, у которых все вышеупомянутые параметры находятся в наиболее предпочтительных интервалах.

Азотсодержащий способствующий переносу молекулярный диспергатор, у которого показатель преломления n_D ²⁰ составляет 1,49, температура кипения составляет 480°C, и плотность составляет 1,18 г/см³, является, таким образом, менее предпочтительным, чем не содержащий азота способствующий переносу молекулярный диспергатор, у которого показатель преломления n_D ²⁰ составляет 1,44, температура кипения составляет 510°C, и плотность составляет 1,00 г/см³, при том условии, что все остальные параметры обоих соединений оказываются за пределами предпочтительных интервалов.

Кроме того, можно упомянуть, что определение показателя преломления, температуры кипения, температуры плавления, температуры воспламенения и плотности осуществляют, используя стандартные способы, которые хорошо известны специалисту в данной области техники.

В таблице 1 описаны 19 способствующих переносу молекулярных диспергаторов, которые исследовали в качестве покровных материалов для баллонных катетеров вместе с антирестенозным агентом. Эти 19 соединений имеются в продаже, или их можно просто синтезировать, используя стандартные реакции, такие как образование сложных эфиров (этерификация) или амидных связей.

Для полного или частичного покрытия баллонного катетера с гофрированным стентом или без него раствор, состоящий, по меньшей мере, из одного антирестенозного агента и, по меньшей мере, одного способствующего переносу молекулярного диспергатора и растворителя или смеси растворителей, включая возможные добавки, наносят путем распыления, погружение, с помощью кисти, инжекции тяги, прокатки или пипетки или способом электропрядения на поверхность баллонного катетера. Баллонный катетер можно покрывать частично или полностью, в расширенном или сложенном состоянии или вместе с гофрированным стентом. Эти способы покрытия известны в технике и подробно описаны в публикации международной патентной заявки WO2008086794. Фосфатидилинозит, фосфатидилсерин, фосфатидилхолин, фосфатидилэтаноламин, фосфатидиновую кислоту или другие фосфатидильные соединения можно использовать в качестве необязательных добавок в количествах, составляющих до 50 масс.% по отношению к сумме всех компонентов покрытия.

Термин «покрытие» использован для обозначения не только покрытия поверхности баллонного катетера, но также заполнения или покрытия складок, полостей, пор, микроигл или других видов заполняемого пространства на поверхности, в промежутках или внутри материала баллонного катетера.

Сушку изобретенного покрытия на поверхности баллонного катетера можно осуществлять, например, путем оставления на воздухе (для испарения растворителя) или посредством нагревания и/или уменьшенного давления (вакуума) или роторной сушки, что подробно описано в публикации международной патентной заявки WO2008086794. В результате этого растворитель удаляется таким образом, что покрытие состоит, по меньшей мере, из одного агента и, по меньшей мере, одного способствующего переносу молекулярного диспергатора.

Таким образом, покровный раствор содержит, по меньшей мере, один агент, по меньшей мере, один способствующий переносу молекулярный диспергатор и, по меньшей мере, один растворитель.

Следующие примеры описывают настоящее изобретение, не ограничивая его конкретными вариантами осуществления.

ПРИМЕРЫ

Пример 1:

нанесение на баллонный катетер паклитаксела и соединения 1

Нерасширенный баллонный катетер устанавливали с возможностью свободного вращения на горизонтальном стержне. Раствор, содержащий 90 масс.% паклитаксела в этаноле и 10 масс.% соединения 1, наносили, используя распылительное устройство, на поверхность баллонного катетера. После этого баллонный катетер сушили, медленно вращая (20 об/мин) при комнатной температуре в течение ночи.

Пример 2:

нанесение на баллонный катетер паклитаксела и соединения 2

Баллонный катетер устанавливали с возможностью свободного вращения на горизонтальном стержне и наносили покрытие с помощью пипетки, используя раствор, содержащий 85 масс.% паклитаксела в метаноле и 15 масс.% соединения 2. После этого баллонный катетер сушили, медленно вращая при комнатной температуре в течение нескольких часов.

Пример 3:

нанесение на баллонный катетер паклитаксела и соединения 3

Баллонный катетер погружали в раствор, содержащий 80 масс.% паклитаксела в ацетоне и 20 масс.% соединения 3 и после этого сушили, медленно вращая вокруг его продольной оси при комнатной температуре. Процедуру погружения осуществляли еще два раза.

Пример 4:

нанесение на баллонный катетер паклитаксела и соединения 4

Баллонный катетер устанавливали с возможностью свободного вращения на горизонтальном стержне и наносили покрытие с помощью пипетки, используя раствор, содержащий 90 масс.% паклитаксела в этаноле и 10 масс.% соединения 4. После этого баллонный катетер сушили, медленно вращая при комнатной температуре.

Пример 5:

нанесение на баллонный катетер паклитаксела и соединения 5

Баллонный катетер устанавливали с возможностью свободного вращения на горизонтальном стержне и наносили покрытие с помощью пипетки, используя раствор, содержащий 83 масс.% паклитаксела в этаноле и 17 масс.% соединения 5. После этого баллонный катетер сушили, медленно вращая при комнатной температуре.

Пример 6:

нанесение на баллонный катетер паклитаксела и соединения 6

Баллонный катетер устанавливали с возможностью свободного вращения на горизонтальном стержне и наносили покрытие путем распыления, используя раствор, содержащий 95 масс.% паклитаксела в ацетоне и 5 масс.% соединения 6. После этого баллонный катетер сушили, медленно вращая при комнатной температуре.

Пример 7:

нанесение на баллонный катетер паклитаксела и соединения 7

Сложенный баллонный катетер в нерасширенном состоянии устанавливали с возможностью свободного вращения на горизонтальном стержне и на складки баллонного катетера наносили покрытие с помощью пипетки, используя раствор, содержащий 90 масс.% паклитаксела в этаноле и 10 масс.% соединения 7. После этого баллонный катетер сушили, медленно вращая при комнатной температуре в вакууме.

Пример 8:

нанесение на баллонный катетер паклитаксела и соединения 8

Баллонный катетер устанавливали с возможностью свободного вращения на горизонтальном стержне и наносили покрытие путем распыления, используя раствор, содержащий 90 масс.% паклитаксела в ацетоне и 10 масс.% соединения 8 способствующего переносу молекулярного диспергатора. После этого баллонный катетер сушили, медленно вращая при комнатной температуре.

Пример 9:

нанесение на баллонный катетер паклитаксела и соединения 9

Баллонный катетер устанавливали с возможностью свободного вращения на горизонтальном стержне и полностью покрывали способом распыления, используя раствор, содержащий 86 масс.% паклитаксела в ацетоне и 14 масс.% соединения 9. После этого баллонный катетер сушили, медленно вращая при комнатной температуре в вакууме.

Пример 10:

нанесение на баллонный катетер паклитаксела и соединения 10

Баллонный катетер устанавливали с возможностью свободного вращения на горизонтальном стержне и полностью покрывали тяговым способом, используя раствор, содержащий 60 масс.% паклитаксела в ацетоне и 40 масс.% соединения 10. После этого баллонный катетер сушили, медленно вращая при комнатной температуре.

Пример 11:

нанесение на баллонный катетер паклитаксела и соединения 11

Баллонный катетер погружали в раствор, содержащий 40 масс.% паклитаксела в DMSO и 60 масс.% соединения 11. После этого баллонный катетер сушили, медленно вращая при комнатной температуре в вакууме.

Пример 12:

нанесение на баллонный катетер паклитаксела и соединения 12

Баллонный катетер устанавливали с возможностью свободного вращения, на горизонтальном стержне и полностью покрывали тяговым способом, используя раствор, содержащий 80 масс.% паклитаксела в ацетоне и 20 масс.% соединения 12. После этого баллонный катетер сушили, медленно вращая при комнатной температуре.

Пример 13:

нанесение на баллонный катетер паклитаксела и соединения 13

Баллонный катетер устанавливали с возможностью свободного вращения на горизонтальном стержне и полностью покрывали способом распыления, используя раствор, содержащий 90 масс.% паклитаксела в ацетоне и 10 масс.% соединения 13. После этого баллонный катетер сушили, медленно вращая при комнатной температуре.

Пример 14:

нанесение на баллонный катетер паклитаксела и соединения 14

Баллонный катетер устанавливали с возможностью свободного вращения на горизонтальном стержне и полностью покрывали с помощью пипетки, используя раствор, содержащий 91 масс.% паклитаксела в ацетоне и 9 масс.% соединения 14. После этого баллонный катетер сушили, медленно вращая при комнатной температуре.

Пример 15:

нанесение на баллонный катетер паклитаксела и соединения 15

Баллонный катетер устанавливали с возможностью свободного вращения на горизонтальном стержне и полностью покрывали способом нанесения, используя раствор, содержащий 89 масс.% паклитаксела в ацетоне и 11 масс.% соединения 15. После этого баллонный катетер сушили, медленно вращая при комнатной температуре.

Пример 16:

нанесение на баллонный катетер паклитаксела и соединения 16

Баллонный катетер устанавливали с возможностью свободного вращения на горизонтальном стержне и полностью покрывали способом распыления, используя раствор, содержащий 90 масс.% паклитаксела в ацетоне и 10 масс.% соединения 16. После этого баллонный катетер сушили, медленно вращая при комнатной температуре.

Пример 17:

нанесение на баллонный катетер паклитаксела и соединения 17

Баллонный катетер устанавливали с возможностью свободного вращения на горизонтальном стержне и полностью покрывали способом нанесения, используя раствор, содержащий 90 масс.% паклитаксела в ацетоне и 10 масс.% соединения 17. Процедуру покрытия осуществляли еще два раза. После этого баллонный катетер сушили, медленно вращая при комнатной температуре.

Пример 18:

нанесение на баллонный катетер паклитаксела и соединения 18

Баллонный катетер устанавливали с возможностью свободного вращения на горизонтальном стержне и полностью покрывали способом распыления, используя раствор, содержащий 90 масс.% паклитаксела в ацетоне и 10 масс.% соединения 18. После этого баллонный катетер сушили, медленно вращая при комнатной температуре.

Пример 19:

нанесение на баллонный катетер паклитаксела и соединения 19

Баллонный катетер устанавливали с возможностью свободного вращения на горизонтальном стержне и полностью покрывали с помощью кисти, используя раствор, содержащий 90 масс.% паклитаксела в ацетоне и 10 масс.% соединения 19. После этого баллонный катетер сушили, медленно вращая при комнатной температуре.

Пример 20:

нанесение на баллонный катетер рапамицина и соединение 1

Баллонный катетер устанавливали с возможностью свободного вращения на горизонтальном стержне и полностью покрывали способом распыления, используя раствор, содержащий 90 масс.% рапамицина в этилацетате и 10 масс.% соединения 1. После этого баллонный катетер сушили, медленно вращая при комнатной температуре.

Пример 21: нанесение на баллонный катетер рапамицина и смеси соединений 2 и 3

Баллонный катетер полностью покрывали, используя раствор, содержащий 90 масс.% рапамицина в этилацетат и 5 масс.% способствующего переносу молекулярного диспергатора (соединения 2) и 5 масс.% соединения 3. После этого баллонный катетер сушили, медленно вращая при комнатной температуре.

Пример 22: нанесение на баллонный катетер смеси паклитаксела, рапамицина и соединения 4

Баллонный катетер полностью покрывали, используя раствор, содержащий 45 масс.% паклитаксела, 45 масс.% рапамицина в этилацетате и 10 масс.% соединения 4. После этого баллонный катетер сушили, медленно вращая при комнатной температуре в вакууме.

Пример 23: нанесение на баллонный катетер с гофрированным стентом паклитаксела и соединения 5

Баллонный катетер устанавливали с возможностью свободного вращения на горизонтальном стержне и наносили покрытие путем распыления, используя раствор, содержащий 90 масс.% паклитаксела в этаноле и 10 масс.% соединения 5. После этого баллонный катетер сушили, медленно вращая при комнатной температуре. На этот содержащий покрытия баллонный катетер устанавливали гофрированный стент, изготовленный из полилактида, который аналогичным образом покрывали, используя раствор, содержащий 90 масс.% паклитаксела в этаноле и 10 масс.% соединения 5.

Пример 24: использование баллонного катетера в пораженных стенозом сосудах свиней

Эффективность баллонных катетеров с покрытием, содержащим 90 масс.% паклитаксела и 10 масс.% соединений 1-19, испытывали в экспериментах на животных (свиньях) в чрезмерно растянутых коронарных артериях.

У каждой свиньи расширяли до трех коронарных артерий (огибающая ветвь левой коронарной артерии, передняя нисходящая ветвь левой коронарной артерии, правая коронарная артерия). В исследуемой группе обрабатывали 10 коронарных артерий, и результаты усредняли по всем сосудам. Результаты кратко представлены в таблице 2. Термин «показатель позднего падения» означает разность между диаметрами сосудистого сегмента после расширения, и последующую ангиограмму записывали через 28 суток. Кроме того, анализировали успех применения в гистопатологическом исследовании.

Таблица 2
	Степень чрезмерного растяжения (%)	Степень стеноза через 28 суток (%)	Показатель позднего падения (мм)
Без покрытия	Приблизительно 10	40,4±12,5	1,24±0,35
Соединение 1 + Паклитаксел (Ptx)	Приблизительно 10	14,8±2,8	0,19±0,15
Соединение 2 + Паклитаксел (Ptx)	Приблизительно 10	13,3±1,7	0,18±0,13
Соединение 3 + Паклитаксел (Ptx)	Приблизительно 10	15,8±2,5	0,19±0,14
Соединение 4 + Паклитаксел (Ptx)	Приблизительно 10	14,7±3,6	0,17±0,12
Соединение 5 + Паклитаксел (Ptx)	Приблизительно 10	16,3±3,2	0,22±0,15
Соединение 6 + Паклитаксел (Ptx)	Приблизительно 10	15,6±3,8	0,20±0,12
Соединение 7 + Паклитаксел (Ptx)	Приблизительно 10	13,8±3,3	0,22±0,11
Соединение 8 + Паклитаксел (Ptx)	Приблизительно 10	15,8±2,1	0,16±0,15
Соединение 9 + Паклитаксел (Ptx)	Приблизительно 10	14,8±2,3	0,21±0,11
Соединение 10 + Паклитаксел (Ptx)	Приблизительно 10	13,4±3,2	0,21±0,15

Соединение 11 + Паклитаксел (Ptx)	Приблизительно 10	12,1±1,9	0,19±0,10
Соединение 12 + Паклитаксел (Ptx)	Приблизительно 10	17,4±3,2	0,17±0,14
Соединение 13 + Паклитаксел (Ptx)	Приблизительно 10	15,3±4,1	0,18±0,15
Соединение 14 + Паклитаксел (Ptx)	Приблизительно 10	16,3±3,7	0,22±0,12
Соединение 15 + Паклитаксел (Ptx)	Приблизительно 10	10,2±3,4	0,21±0,13
Соединение 16 + Паклитаксел (Ptx)	Приблизительно 10	14,8±5,3	0,21±0,14
Соединение 17 + Паклитаксел (Ptx)	Приблизительно 10	16,8±3,8	0,22±0,12
Соединение 18 + Паклитаксел (Ptx)	Приблизительно 10	15,5±3,2	0,18±0,12
Соединение 19 + Паклитаксел (Ptx)	Приблизительно 10	14,9±2,5	0,17±0,10

Исследование рестеноза в экспериментах с баллонными катетерами, покрытыми соединениями 1-19, показало значительно меньшие значения, чем в случае баллонных катетеров без изобретенного покрытия. Изобретенное покрытие заметно повышает поглощение паклитаксела в стенках сосудов и значительно сокращает степень рестеноза по сравнению с контрольной группой.

Пример 25: изготовление концентрированного раствора агента, содержащего способствующий переносу молекулярный диспергатор

Агент и способствующий переносу молекулярный диспергатор растворяли в соотношении 90 масс.% и 10 масс.% в ацетоне, и раствор гомогенизировали путем перемешивания.

1. Баллонный катетер, где поверхность баллонного катетера покрыта, по меньшей мере, частично, по меньшей мере, одним антирестенозным агентом и, по меньшей мере, одним способствующим переносу молекулярным диспергатором, в котором, по меньшей мере, один способствующий переносу молекулярный диспергатор представляет собой, по меньшей мере, одно соединение общей формулы (I):

где
X¹ представляет собой один из следующих радикалов:
-L₁-R₁₈, -C(R₃)(R₄)-L₁-R₁₈, -L₁-C(R₃)(R₄)-R₁₈,
-C(R₃)(R₄)-L₁-C(R₅)(R₆)-R₁₈, -L₁-Y-R₁₈, -Y-L₁-R₁₈, -Y-C(R₃)(R₄)-L₁-R₁₈,
-C(R₃)(R₄)-Y-L₁-R₁₈, -C(R₃)(R₄)-L₁-Y-R₁₈, -Y-L₁-C(R₃)(R₄)-R₁₈,
-L₁-Y-C(R₃)(R₄)-R₁₈, -L₁-C(R₃)(R₄)-Y-R₁₈, -Y-C(R₃)(R₄)-L₁-C(R₅)(R₆)-R₁₈,
-C(R₃)(R₄)-Y-L₁-C(R₅)(R₆)-R₁₈, -С(R₃)(R₄)-L₁-Y-C(R₅)(R₆)-R₁₈,
-C(R₃)(R₄)-L₁-C(R₅)(R₆)-Y-R₁₈;
X² представляет собой один из следующих радикалов:
-R₇, (-CH₂-)_p-R₇, (-O-CH₂-)_p-R₇;
X³ представляет собой один из следующих радикалов:
-M₁-R₂₆, -M₁-M₂-R₂₆, -M₁-(М₂)_r-M₃-R₂₆, -M₁-(M₂)_r-М₃-(М₄)_s-R₂₆;
X⁴ представляет собой один из следующих радикалов:
-L₂-R₁₉, -C(R₁₀)(R₁₁)-L₂-R₁₉, -L₂-C(R₁₀)(R₁₁)-R₁₉,
-С(R₁₀)(R₁₁)-C(R₁₂)(R₁₃)-L₂-R₁₉, -C(R₁₀)(R₁₁)-L₂-C(R₁₂)(R₁₃)-R₁₉, -L₂-C(R₁₀)(R₁₁)-C(R₁₂)(R₁₃)-R₁₉;
L¹ представляет собой одну из следующих групп:





L² представляет собой одну из следующих групп:
-O-СО-, -NH-CO-, -СО-, -O-, -NH-, -СО-O-, -CO-NH-, -NH-CO-O-, -O-CO-NH-, -O-СО-O-;
М¹ представляет собой одну из следующих групп:

М² представляет собой одну из следующих групп:
-СН₂-, -СН₂-СН₂-, -СН₂-СН₂-СН₂-, -O-, -O-СН₂-, -O-СН₂-СН₂-,
-O-СН₂-СН₂-СН₂-, -O-СО-, -O-СО-СН₂-, -O-СО-СН₂-СН₂-,
-O-СО-СН₂-СН₂-СН₂-, -СО-, -СО-СН₂-, -СО-СН₂-СН₂-, -СО-СН₂-СН₂-СН₂-;
М³ представляет собой одну из следующих групп:
связь, -NH-, -NH-CO-;
М⁴ представляет собой одну из следующих групп:
(-O-СН₂-СН₂-)_t, (-СН₂-СН₂-O-)_t;
Y представляет собой (-СН₂-)_m, (-CH₂-O-)_m, (-O-СН₂-)_m или (-СН₂-СН₂-O-)_m;
R¹-R¹³ независимо друг от друга представляют собой следующие радикалы:
-R₁₄ до -R₃₀, -ОН, -ОСН₃, -ОС₂Н₅, -ОС₃Н₇, -О-цикло-С₃Н₅,
-ОСН(СН₃)₂, -ОС(СН₃)₃, -ОС₄Н₉, -OPh, -OCH₂-Ph, -OCPh₃, -СОСН₃,
-СОС₂Н₅, -СОС₃Н₇, -CO-цикло-С₃Н₅, -СОСН(СН₃)₂, -СОС(СН₃)₃, -СООН,
-COCN, -СООСН₃, -СООС₂Н₅, -СООС₃Н₇, -COO-цикло-С₃Н₅, -СООСН(СН₃)₂,
-СООС(СН₃)₃, -O-CO-R₁₄, -CONH₂, -CONHCH₃, -CONHC₂H₅, -CONHC₃H₇,
-CONH-цикло-С₃Н₅, -CONH[СН(СН₃)₂], -CONH[С(СН₃)₃], -CON(СН₃)₂,
-CON(C₂H₅)₂, -CON(С₃Н₇)₂, -CON(цикло-С₃Н₅)₂, -CON[СН(СН₃)₂]₂,
-CON[С(СН₃)₃]₂, -NHCOCH₃, -NHCOC₂H₅, -NHCOC₃H₇, -NHCO-цикло-С₃Н₅,
-NHCO-СН(CH₃)₂, -NHCO-С(СН₃)₃, -NH₂, -NHCH₃, -NHC₂H₅, -NHC₃Н₇,
-NH-цикло-C₃H₅, -NHCH(CH₃)₂, -NHC(СН₃)₃, -N(CH₃)₂, -N(C₂H₅)₂,
-N(C₃H₇)₂, -N(цикло-С₃Н₅)₂, -N[CH(CH₃)₂]₂, -N[C(CH₃)₃]₂,
-O-CO-OCH₃, -O-СО-ОС₂Н₅, -O-СО-ОС₃Н₇, -O-CO-O-цикло-C₃H₅,
-O-СО-ОСН(CH₃)₂, -O-СО-ОС(СН₃)₃;
R¹⁴-R³⁰ независимо друг от друга представляют собой следующие радикалы:
-CH₂F, -CHF₂, -CF₃, -СН₂Сl, -СН₂Br, -CH₂I, -CH₂-CH₂F, -CH₂-CHF₂,
-CH₂-CF₃, -СН₂-СН₂Сl, -СН₂-СН₂Br, -CH₂-CH₂I, цикло-С₃Н₅, цикло-С₄Н₇, цикло-С₅Н₉, цикло-С₆Н₁₁, цикло-С₇Н₁₃, цикло-С₈Н₁₅, -Ph, -CH₂-Ph, -CPh₃, -Н, -CH₃, -С₂Н₅, -С₃Н₇, -СН(СН₃)₂, -С₄Н₉, -СН₂-СН(СН₃)₂, -CH(СН₃)-C₂H₅, -С(СН₃)₃, -C₅H₁₁, -СН(СН₃)-С₃Н₇, -СН₂-СН(СН₃)-С₂Н₅, -CH(СН₃)-CH(СН₃)₂, -С(СН₃)₂-С₂Н₅, -СН₂-С(СН₃)₃, -СН(С₂Н₅)₂, -С₂Н₄-СН(СН₃)₂, -С₆Н₁₃, -С₇Н₁₅, -С₈Н₁₇, -С₃Н₆-СН(СН₃)₂, -С₂Н₄-СН(СН₃)-С₂Н₅, -СН(СН₃)-С₄Н₉,
-СН₂-СН(СН₃)-С₃Н₇, -СН(СН₃)-СН₂-СН(СН₃)₂, -CH(СН₃)-CH(СН₃)-C₂H₅,
-СН₂-СН(СН₃)-CH(СН₃)₂, -СН₂-С(СН₃)₂-С₂Н₅, -С(СН₃)₂-С₃Н₇,
-С(СН₃)₂-СН(СН₃)₂, -С₂Н₄-С(СН₃)₃, -CH(СН₃)-С(СН₃)₃, -СН=СН₂,
-СН₂-СН=СН₂, -С(СН₃)=СН₂, -СН=СН-СН₃, -С₂Н₄-СН=СН₂, -СН₂-СН=СН-СН₃,
-СН=СН-С₂Н₅, -СН₂-С(СН₃)=СН₂, -СН(СН₃)-СН=СН, -СН=С(СН₃)₂,
-С(СН₃)=СН-СН₃, -С₃Н₆-СН=СН₂, -С₂Н₄-СН=СН-СН₃, -СН₂-СН=СН-С₂Н₅,
-СН=СН-С₃Н₇, -С≡СН, -C≡C-CH₃, -СН₂-С≡СН, -С₂Н₄-С≡СН, -СН₂-С≡С-СН₃,
-С≡С-С₂Н₅, -С₃Н₆-С≡СН, -С₂Н₄-С≡С-СН₃, -СН₂-С≡С-С₂Н₅, -С≡С-С₃Н₇,
-СН(СН₃)-С≡СН, -СН₂-СН(СН₃)-С≡СН, -СН(СН₃)-СН₂-С≡СН,
-СН(СН₃)-С≡С-СН₃, -С₄Н₈-С≡СН, -С₃Н₆-С≡С-СН₃, -С₂Н₄-С≡С-С₂Н₅,
-СН₂-С≡С-С₃Н₇, -С≡С-С₄Н₉;
m представляет собой целое число от 1 до 10;
n представляет собой целое число от 0 до 5;
p представляет собой целое число от 0 до 3;
q представляет собой целое число от 0 до 4;
r представляет собой 0 или 1;
s представляет собой 0 или 1;
t представляет собой целое число от 1 до 10.

2. Баллонный катетер по п.1, в котором, по меньшей мере, один антирестенозный агент внедрен или помещен, по меньшей мере, в один способствующий переносу молекулярный диспергатор.

3. Баллонный катетер по п.1, в котором количественное соотношение антирестенозного агента и, по меньшей мере, одного способствующего переносу молекулярного диспергатора составляет от 90 мас.% антирестенозного агента и 10 мас.% способствующего переносу молекулярного диспергатора до 10 мас.% антирестенозного агента и 90 мас.% способствующего переносу молекулярного диспергатора.

4. Баллонный катетер по п.1, в котором, по меньшей мере, один антирестенозный агент выбран из группы, включающей или состоящей из следующих препаратов: паклитаксел, доцетаксел, сиролимус, биолимус А9, зотаролимус, эверолимус, миолимус, новолимус, пимекролимус, такролимус, ридафоролимус и темсиролимус.

5. Баллонный катетер по п.4, в котором, по меньшей мере, один антирестенозный агент представляет собой паклитаксел.

6. Баллонный катетер по п.4, в котором, по меньшей мере, один антирестенозный агент представляет собой сиролимус.

7. Баллонный катетер по любому из пп.1-6, в котором соединение, соответствующее общей формуле (I), имеет температуру кипения, составляющую, по меньшей мере, 500°C (при атмосферном давлении).

8. Баллонный катетер по любому из пп.1-6, в котором соединение, соответствующее общей формуле (I), содержит от 7 до 9 атомов кислорода.

9. Баллонный катетер по любому из пп.1-6, в котором соединение, соответствующее общей формуле (I), имеет молярную массу (молекулярную массу), составляющую, по меньшей мере, 500 г/моль.

10. Баллонный катетер по любому из пп.1-6, в котором соединение, соответствующее общей формуле (I), имеет температуру плавления, превышающую -60°C.

11. Баллонный катетер по любому из пп.1-6, в котором соединение, соответствующее общей формуле (I), имеет плотность, составляющую от 0,95 г/см³ до 1,05 г/см³.

12. Баллонный катетер по любому из пп.1-6, в котором соединение, соответствующее общей формуле (I), имеет температуру воспламенения, превышающую 100°C.

13. Баллонный катетер по любому из пп.1-6, в котором соединение, соответствующее общей формуле (I) имеет показатель преломления $$n_D^{20}$$ , составляющий от 1,440 до 1,460.

14. Способ изготовления баллонного катетера по любому из пп.1-13, включающий следующие стадии:
a) изготовление баллона баллонного катетера,
b) изготовление покровного раствора, по меньшей мере, одного антирестенозного агента и, по меньшей мере, одного способствующего переносу молекулярного диспергатора в растворителе или смеси растворителей,
c) покрытие баллонного катетера покровным раствором посредством процедуры погружения, нанесения, распыления, применения кисти или пипетки,
d) сушка нанесенного покрытия.