Наноструктурированное основание силденафила, его фармацевтически приемлемые соли и со-кристаллы, их композиции, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции

Группа изобретений относится к медицине и касается стабильной композиции наноструктурированного силденафила, ингибирующей цГМФ-специфичную фосфодиэстеразу типа 5 (PDEV), содержащей наноструктурированное основание силденафила или его фармацевтически приемлемые соли, имеющие средний размер частиц менее чем примерно 500 нм, стабилизатор, где композицию получают в проточном реакторе непрерывного действия на основе микроструйной техники и где композиция обладает полуаморфной структурой. Группа изобретений также касается способа получения композиции наноструктурированного силденафила; применения указанной композиции для получения фармацевтической композиции для лечения мужской или женской половой дисфункции и легочной артериальной гипертензии. Группа изобретений обеспечивает улучшенную растворимость композиции. 5 н. и 3 з.п. ф-лы, 11 пр., 14 ил.

 

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение направлено на наноструктурированное (в форме наночастиц) основание силденафила, его фармацевтически приемлемые соли и со-кристаллы, содержащие их композиции, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции.

Наночастицы основания силденафила, его фармацевтически приемлемых солей и со-кристаллов, содержащие их композиции в соответствии с изобретением, имеют средний размер частиц менее чем примерно 500 нм. Основание силденафила и его соли, в частности цитрат силденафила, ингибирует цГМФ-специфичную фосфодиэстеразу типа 5 (PDEV), фермент, который регулирует кровообращение в пенисе. Композиции по изобретению полезны при лечении мужской или женской половой дисфункции и легочной артериальной гипертензии (ЛАГ).

ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

А. Предшествующий уровень техники, относящийся к образованию/получению наночастиц

Разработка наночастиц для фармацевтических применений имеет дело с возникновением новых технологий для развития производственных решений под заказ для систем доставки лекарств. Системы доставки лекарств должны положительно влиять на скорость всасывания, распределение, метаболизм и выведение лекарства или других родственных химических веществ в организме. Кроме того, система доставки лекарства должна давать возможность лекарству связываться с его рецептором-мишенью и влиять на передачу сигнала и активность этого рецептора. Материалы для доставки лекарства должны быть совместимыми с ним, легко связываться с конкретным лекарством и обладать способностью к разложению на фрагменты после применения, которые либо претерпевают метаболизм либо выводятся через нормальные экскреторные пути.

Другой подход состоит в получении активного ингредиента (АФИ) в форме наночастиц.

Композиции в форме наночастиц описаны, например, в US 5298262, US 5318767, US 5328404, US 5336, US 5340564, US 5466440, US 5552160, US 5560931, US 5573783, US 5593657, US 6045829, US 6264922, US 6428814, US 6592903, US 6656504, US 6976647.

Наночастицы АФИ могут быть получены, используя, например, методы измельчения, гомогенизации, осаждения или методы сверхкритических сред, которые известны в данной области техники. Способы получения композиций в форме наночастиц также описаны в US 5718388, US 5862999, US 5665331, US 5543133, US 5534270, US 5510118, US 5470583, US 2009/0028948 и ЕР 1658053.

Б. Предшествующий уровень техники, относящийся к цитрату силденафила

Цитрат силденафила обозначен химически как 1-[[3-(6,7-лигидро-1-метил-7-оксо-3-пропил-1Н-пиразоло[4,3-d]пиримидин-5-ил)-4-этоксифенил]сульфонил]-4-метилпиперазина цитрат и имеет приведенную ниже структурную формулу:

Цитрат силденафила представляет собой кристаллический порошок от белого до беловатого цвета с растворимостью 3,5 мг/мл в воде и молекулярной массой 666,7.

Способ его получения был впервые описан в US 5250534. Известно, что цитрат силденафила можно применять для лечения эректильной дисфункции, как обсуждается в US 6469012.

Препарат цитрата силденафила готовят в виде синих таблеток округло-ромбовидной формы, покрытых пленочной оболочкой, эквивалентных 25 мг, 50 мг и 100 мг цитрата силденафила для перорального введения, и он имеется в продаже под названием Виагра.

Кроме того, в WО 1999/021562 описано, что ингибиторы PDEV можно применять для лечения женской половой дисфункции.

Фармакологические свойства

Пероральный цитрат силденафила быстро всасывается с пиковыми концентрациями в плазме (Cmax), появляющимися в пределах 1 часа. Абсолютная биодоступность составляет 41%. Пища замедляет всасывание, но не влияет на площадь под кривой концентрации силденафила в плазме по времени (AUC). AUC и Cmax были пропорциональны дозе в диапазоне однократной дозы цитрата силденафила от 1,25 до 200 мг.

Всасывание и распределение

Пероральный цитрат силденафила быстро всасывается. Максимальные наблюдаемые концентрации в плазме достигаются в пределах от 30 до 120 мин (медиана 60 мин) после перорального дозирования натощак. Когда Виагру принимают с пищей с высоким содержанием жира, скорость всасывания снижается при среднем замедлении tmax 60 мин и среднем снижении Сmах на 29%.

Побочные эффекты

Известно, что цитрат силденафила, принимаемый перорально, может вызывать головную боль, гиперемию, зрительные эффекты, диспепсию. Применение перорального цитрата силденафила противопоказано субъектам, принимающим органические нитраты.

В связи с низкой растворимостью цитрата силденафила в воде (3,5 мг/мл), низкой (41%) биодоступностью и побочными эффектами в данной области техники существует потребность в усилении

липофильности/биодоступности/повышении всасывания/снижении

побочных эффектов/уменьшении дозировки/снижении пищевого эффекта с целью преодоления этих и других проблем, связанных с применением общепринятых препаратов цитрата силденафила предшествующего уровня техники. Кроме того, эти проблемы могут быть решены путем поверхностной модификации, чтобы уменьшить пресистемный метаболизм, или путем модификации метаболизма цитрата силденафила. Кроме традиционного препарата цитрата силденафила чрескожное/местное применение могло бы повысить биодоступность и/или уменьшить время, которое нужно для достижения желаемого эффекта цитрата силденафила. Настоящее изобретение удовлетворяет данную потребность.

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В настоящем изобретении описано наноструктурированное (в форме наночастиц) основание силденафила, его фармацевтически приемлемые соли и со-кристаллы, их композиции с усиленной

липофильностью/биодоступностью/повышенным всасыванием и скоростью растворения/сниженными побочными эффектами/сниженной

дозировкой/сниженным пищевым эффектом.

Как приведено в нижеописанных примерах, не каждая комбинация стабилизаторов приведет в результате к стабильному образованию наночастиц.

Было обнаружено, что стабильные наночастицы силденафила могут быть получены непрерывным проточным способом, предпочтительно непрерывным проточным способом на основе микроструйной техники, используя выбранные стабилизаторы. Выражение Силденафил обычно используют для основания силденафила, его фармацевтически приемлемых солей и со-кристаллов.

Изобретение включает наноструктурированное основание силденафила, его фармацевтически приемлемые соли и со-кристаллы, имеющие средний размер частиц менее чем примерно 500 нм.

Наноструктурированное основание силденафила, его фармацевтически приемлемые соли и со-кристаллы в соответствии с изобретением имеет средний размер частиц от 500 нм до 50 нм, предпочтительно от 350 нм до 50 нм, предпочтительно от 100 нм до 50 нм.

Далее изобретение относится к стабильной композиции наноструктурированного силденафила, содержащей:

(a) наноструктурированное основание силденафила, его фармацевтически приемлемые соли или со-кристаллы, имеющие средний размер частиц менее чем примерно 500 нм;

(b) по меньшей мере один анионный полиэлектролит или стабилизатор, либо их смесь или любой дополнительный стабилизатор для стерической и электростатической стабилизации.

Композицию по изобретению получают в проточном реакторе непрерывного действия, предпочтительно в проточном реакторе непрерывного действия на основе микроструйной техники.

Композиции в соответствии с изобретением содержат основание силденафила или его фармацевтически приемлемую соль или со-кристалл, имеющие средний размер частиц менее чем примерно 500 нм, предпочтительно от 500 нм до 50 нм, предпочтительно от 350 нм до 50 нм, предпочтительно от 100 нм до 50 нм.

В композиции по изобретению: (а) основание силденафила или его фармацевтически приемлемая соль или со-кристалл присутствует в количестве, выбранном из группы, состоящей из: от примерно 99,5% до примерно 0,001%, от примерно 95% до примерно 0,1%, и от примерно 90% до примерно 0,5% масс/масс, на основе суммарной объединенной массы основания силденафила или его фармацевтически приемлемой соли или со-кристалла и по меньшей мере одного стабилизатора или полиэлектролита, не включая другие эксципиенты; (b) стабилизатор или полиэлектролит присутствует в количестве, выбранном из группы, состоящей из: от примерно 0,5% до примерно 99,999% масс/масс, от примерно 5,0% до примерно 99,9% масс/масс и от примерно 10% до примерно 99,5% масс/масс, на основе суммарной объединенной сухой массы основания силденафила или его фармацевтически приемлемой соли или со-кристалла и по меньшей мере одного стабилизатора, не включая другие эксципиенты.

В композиции по изобретению основание силденафила или его фармацевтически приемлемую соль или со-кристалл можно использовать в фазе, выбранной из кристаллической фазы, аморфной фазы, полукристаллической фазы, полуаморфной фазы, а также их смесей в любой полиморфной форме.

Для получения композиции по изобретению можно использовать анионные полиэлектролиты, предпочтительно нуклеиновые кислоты, белки, тейхоевые кислоты, полипептиды и полисахариды (такие как пектин, каррагенан, альгинаты, карбоксиметилцеллюлоза (натуральные полиэлектролиты)) и поли(стиролсульфонат натрия) (PSS) и полиакриловую кислоту и ее производные, сшитые с аллиловыми эфирами, либо с сахарозой, либо с пентаэритритом (например: Карбопол 2623, Карбопол 971Р, Карбопол 980, Пемулен TR1, Пемулен TR2), полимеры и сополимеры на основе поли(мет)акрилата (Eudargit®) (синтетические); неионные стабилизаторы, предпочтительно поливинилпирролидон, поли(2-этил-2-оксазолин), поли(метилвиниловый эфир), поливиниловый спирт, сополимер этенилового эфира уксусной кислоты и 1-этенил-2-пирролидинона (сополимеры PVP/VA), полиэтиленгликоль и его производные (например: ПЭГ 2000, 6000, 35000), блок-сополимеры этиленоксида и пропиленоксида и их производные (например: Плюроник 10500, 6100, 6800) полиоксиэтиленовые эфиры сорбита и жирной кислоты (например, имеющиеся в продаже продукты Твин®, такие как, например, Твин® 20 и Твин® 80 (ICI Speciality Chemicals)); и в качестве дополнительного стабилизатора предпочтительно можно использовать производные гидроксипропилцеллюлозы, лаурилсульфат натрия, додецилбензолсульфонат натрия, сукцинаты токоферилполиэтиленгликоля, полиэтоксилированные касторовые масла и их производные, любые катионные стабилизаторы, предпочтительно лаурилтриметиламмония хлорид, алкилбензилметиламмония хлорид, алкилбензилдиметиламмония бромид, бензилтриметиламмония бромид, бензалкония хлорид, гексадецилтриметиламмония бромид.

Преимущества композиции по изобретению включают, но не ограничены ими: (1) меньший размер таблетки или другой твердой лекарственной формы и благоприятное чрескожное/местное применение; (2) более низкие дозы лекарства, требующиеся для получения такого же фармакологического эффекта по сравнению с общепринятыми формами цитрата силденафила; (3) повышенную биодоступность по сравнению с общепринятыми формами цитрата силденафила; (4) улучшенные фармакокинетические профили; (5) повышенную скорость растворения для наночастиц цитрата силденафила по сравнению с общепринятыми формами того же активного соединения; (6) модифицированный метаболизм наночастиц цитрата силденафила.

Другой аспект изобретения составляет способ получения наноструктурированного основания силденафила или его фармацевтически приемлемых солей или со-кристаллов, включающий смешивание соответствующего раствора основания силденафила или его фармацевтически приемлемой соли или со-кристалла с раствором одного или более чем одного стабилизатора или полиэлектролита или их смеси, если желательно, в присутствии фармацевтически приемлемой кислоты или основания, в проточном реакторе непрерывного действия.

Предпочтительно способ получения композиции по изобретению осуществляют путем (1) растворения основания силденафила или его фармацевтически приемлемой соли или со-кристалла и возможно одного или более чем одного стабилизатора, либо полиэлектролита, либо их смеси в подходящем растворителе; (2) добавления композиции со стадии (1) к раствору, содержащему один или более чем один полиэлектролит или стабилизатор, либо их смесь, если желательно, в присутствии фармацевтически приемлемой кислоты или основания; и (3) осаждения композиции со стадии (2).

Предпочтительно способ получения композиции по изобретению осуществляют путем (1) растворения основания силденафила или его фармацевтически приемлемой соли или со-кристалла и одного или более чем одного стабилизатора в подходящем растворителе; (2) добавления композиции со стадии (1) к раствору, содержащему один или более чем один полиэлектролит или стабилизатор, либо их смесь, если желательно, в присутствии фармацевтически приемлемой кислоты или основания; и (3) осаждения композиции со стадии (2).

Другой предпочтительной формой осуществления изобретения является та, где способ получения композиции осуществляют путем (1) растворения основания силденафила или его фармацевтически приемлемой соли или со-кристалла и одного или более чем одного стабилизатора в подходящем растворителе; (2) добавления композиции со стадии (1) к раствору фармацевтически приемлемой кислоты или основания; и (3) осаждения композиции со стадии (2).

Способ осуществляют путем (а) использования двух различных растворителей, смешиваемых друг с другом, где основание силденафила или его фармацевтически приемлемая соль или со-кристалл растворим только в одном из них, или (b) использования одного и того же растворителя на двух стадиях, где полиэлектролитный комплекс основания силденафила или его фармацевтически приемлемой соли или со-кристалла образует наноструктурированные частицы, практически с тем ограничением, что применяемый полиэлектролит, стабилизатор(ы) растворим в используемых растворителях.

В качестве проточного реактора непрерывного действия предпочтительно используют проточный реактор непрерывного действия на основе микроструйной техники, описанный в публикации Microfluid Nanofluid DOI 10.1007/s 10404-008-0257-9 авторами I. Hornyak, В. Borcsek и F. Darvas.

Если в способе по изобретению используют два разных растворителя для химического осаждения, они должны быть смешиваемыми друг с другом, где силденафил растворим только в одном из них. Такие растворители могут предпочтительно представлять собой диметилсульфоксид, этанол, изопропанол, тетрагидрофуран, ацетон, метилэтилкетон, диметилформамид, диэтиленгликоля этиловый эфир, пиридин. Для образования полиэлектролитного комплекса предпочтительно можно использовать раствор на водной основе.

На размер частиц наноструктурированного основания силденафила or его фармацевтически приемлемых солей или со-кристаллов могут влиять используемые растворители, скорость тока и отношение силденафил - стабилизатор.

Другой аспект изобретения направлен на хорошую/мгновенную повторную диспергируемость твердой наноразмерной формы силденафила в биологически релевантных средах, например в физиологическом растворе, растворе рН 2,5 HCI.

Другой аспект изобретения составляет фармацевтическая композиция, содержащая стабильное наноструктурированное основание силденафила или его фармацевтически приемлемые соли или со-кристаллы, либо их композицию в соответствии с изобретением и возможно фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества.

Фармацевтическую композицию по изобретению можно готовить: (а) для введения, выбранного из группы, состоящей из перорального, легочного, ректального, толстокишечного, парентерального, интрацистернального, интравагинального, внутрибрюшинного, глазного, ушного, локального, трансбуккального, назального и местного введения; (b) в лекарственной форме, выбранной из группы, состоящей из жидких дисперсий, гелей, аэрозолей, мазей, кремов, лиофилизированных препаратов, трансбуккальных пленок, таблеток, капсул; (с) в лекарственной форме, выбранной из группы, состоящей из препаратов регулируемого высвобождения, быстро плавящихся препаратов, препаратов замедленного высвобождения, препаратов пролонгированного высвобождения, препаратов импульсного высвобождения и смешанных препаратов быстрого высвобождения и регулируемого высвобождения; или (d) любой комбинации (а), (b) и (с).

Композиции можно готовить путем добавления различных типов эксципиентов для перорального введения (твердых, жидких), вагинального, ректального, локального (порошки, мази, гели или капли) или местного введения и тому подобного.

Наиболее предпочтительной лекарственной формой по изобретению является трансбуккальная пленочная и гелевая лекарственная форма, хотя можно использовать любую фармацевтически приемлемую лекарственную форму.

Для пероральной доставки в организм человека наночастицы можно также вводить в виде их водной дисперсии в качестве готовой лекарственной формы. Этот путь является путем доставки без дополнительной обработки после образования наночастиц. Однако слабая растворимость лекарства или полимера в водной среде или плохой вкус лекарства может требовать включения коллоидных частиц в твердые лекарственные формы, то есть в капсулы и таблетки.

Альтернативно водную дисперсию коллоидных частиц можно включать в твердую лекарственную форму в виде жидкости, например, путем грануляции подходящих наполнителей с коллоидной дисперсией с образованием гранулята. Такие гранулы можно впоследствии заполнять в капсулы или прессовать в таблетки. Альтернативно посредством наслаивания дисперсии, например, на сахарные пилюли в качестве носителей в псевдоожиженном слое можно получить твердую форму наночастиц. За этими путями изготовления сердцевин таблеток, либо гранул, либо пилюль может потенциально следовать стадия покрытия с получением таблетки с пленочным покрытием или гранул с пленочным покрытием в капсуле в качестве готовой лекарственной формы.

Композиции, пригодные для парентеральной инъекции, могут содержать физиологически приемлемые стерильные водные или неводные растворы, дисперсии, суспензии или эмульсии, а также стерильные порошки для восстановления в стерильных инъекционных растворах или дисперсиях. Примеры подходящих водных и неводных носителей, разбавителей, растворителей или наполнителей включают воду, этанол, полиолы (пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, глицерин и тому подобное), их подходящие смеси, растительные масла (такие как оливковое масло) и инъекционные органические эфиры, такие как этилолеат. Соответствующую текучесть можно поддерживать, например, путем использования покрытия, такого как лецитин, путем поддержания необходимого размера частиц в случае дисперсий и путем использования сурфактантов.

Твердые лекарственные формы для перорального введения включают, но не ограничены ими, капсулы, таблетки, пилюли, порошки и гранулы. В таких твердых лекарственных формах активный агент смешан по меньшей мере с одним из приведенного ниже: (а) один или более чем один инертный эксципиент (или носитель), такой как цитрат натрия или двузамещенный фосфат кальция; (b) наполнители или разбавители, такие как крахмалы, лактоза, сахароза, глюкоза, маннит и кремниевая кислота; (с) связующие вещества, такие как карбоксиметилцеллюлоза, альгинаты, желатин, поливинилпирролидон, сахароза и аравийская камедь; (d) увлажнители, такие как глицерин; (е) разрыхлители, такие как агар-агар, карбонат кальция, картофельный или тапиоковый крахмал, альгиновая кислота, некоторые комплексные силикаты и карбонат натрия; (f) замедлители растворения, такие как парафин; (д) ускорители всасывания, такие как соединения четвертичного аммония; (h) смачивающие агенты, такие как цетиловый спирт и глицерилмоностеарат; (i) адсорбенты, такие как каолин и бентонит; (j) материалы для пленочного покрытия, такие как сложные эфиры метакриловой кислоты/метакрилата, поливинилацетофталат, ацетофталат целлюлозы, гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилэтилцеллюлоза, этилцеллюлоза, метилцеллюлоза; и (i) смазывающие вещества, такие как тальк, стеарат кальция, стеарат магния, твердые полиэтиленгликоли, лаурилсульфат натрия или их смеси. Для капсул, таблеток и пилюль лекарственные формы могут также содержать буферные агенты.

Жидкие лекарственные формы для перорального введения включают фармацевтически приемлемые эмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры. В дополнение к основанию силденафила или его фармацевтически приемлемым солям или со-кристаллам жидкие лекарственные формы могут содержать инертные разбавители, обычно используемые в данной области техники, такие как вода или другие растворители, солюбилизирующие агенты и эмульгаторы. Примерными эмульгаторами являются этиловый спирт, изопропиловый спирт, этилкарбонат, этилацетат, бензиловый спирт, бензилбензоат, пропиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль, диметилформамид, масла, такие как хлопковое масло, масло земляного ореха, масло проростков пшеницы, оливковое масло, касторовое масло и кунжутное масло, глицерин, тетрагидрофурфуриловый спирт, полиэтиленгликоли, эфиры сорбита и жирных кислот, либо смеси этих веществ и тому подобное.

Кроме таких инертных разбавителей композиция может также включать адъюванты, такие как смачивающие агенты, эмульгирующие и суспендирующие агенты, подслащивающие, корригирующие и ароматизирующие агенты.

Фармацевтические композиции по изобретению проявляют усиленную липофильность/биодоступность/повышенную скорость всасывания и растворения/сниженные побочные эффекты, их можно применять в сниженной дозировке при лечении мужской и женской половой дисфункции и легочной артериальной гипертензии по сравнению с общепринятой формой цитрата силденафила.

Настоящее изобретение также направлено на способы лечения эректильной дисфункции, женской половой дисфункции и легочной артериальной гипертензии (ЛАГ), используя новый силденафил в форме наночастиц, раскрытый в данной заявке.

А. Предпочтительные характеристики наночастиц силденафила по изобретению

1. Повышенная биодоступность

Предполагают, что композиции наноструктурированного основания силденафила или его фармацевтически приемлемых солей или со-кристаллов по изобретению проявляют повышенную биодоступность, более быстрое начало действия, сниженный пищевой эффект и требуют меньших доз по сравнению с ранее известными общепринятыми препаратами цитрата силденафила.

Пример 1:

Сравнение биодоступности двух препаратов силденафила у собак. Целью данного исследования было изучение относительной биодоступности трансбуккального тестируемого препарата (композиции наноразмерного силденафила) примера 9 и эталонной таблетки Виагра, вводимой перорально в условиях питания.

Животные

Собака породы бигль является подходящим видом, не относящимся к грызунам, для фармакокинетических исследований и приемлема для регуляторных органов. Эти собаки легкодоступны, с ними легко обращаться, содержать их и дозировать, и они пригодны для исследования кривой всего уровня в плазме у каждого индивидуального животного.

Системное воздействие было исследовано у одних и тех же трех собак как для тестируемого, так и для эталонного вещества. Этот размер группы оптимален для фармакокинетических исследований на крупных животных.

Животные получали корм для собак Ssniff Hd-H, изготавливаемый фирмой Ssniff, Spezialdiaten GmbH. Корм был предложен ежесуточно по 300 г/собака примерно в одно и то же время. На следующее утро оставшийся корм убирали.

Перед введениями животные голодали в течение ночи, и на сутки обработки за 1 час до введений животные получали примерно 150 г стандартного рациона. Другие 150 г корма были предложены примерно через 4 часа после введения.

Введение

Относительную биодоступность препаратов силденафила исследовали в однократной дозе (25 мг/собака представляют собой нетоксичную пероральную дозу), в двухпериодном исследовании. Трансбуккальное введение осуществляли путем помещения твердого наноструктурированного препарата на поверхность слизистой оболочки перед пастью и удерживания пасти собаки в течение 15 мин, чтобы дать возможность всасывания препарата. Препарат сразу растворялся во рту, и к 15 мин остатков введенной дозы не было.

Сбор крови и отделение плазмы

Для определения уровней в плазме силденафила примерно 3 мл крови собирали в пластмассовые флаконы с литиевой солью гепарина в качестве антикоагулянта. Моменты времени сбора крови приведены ниже для обоих периодов: перед дозированием (0 мин), 15 мин, 30 мин, 45 мин, 1 ч, 1,5 ч, 2 ч, 3 ч, 6 ч, 9 ч, 12 ч, 24 ч и 48 ч после дозирования.

Кровь брали из v. cephalica antebrachii или v. saphena стерильными одноразовыми иглами. После взятия образцов кровь держали охлажденной на колотом льду до центрифугирования. Образцы плазмы получали путем центрифугирования крови при 2000 g в течение 10 мин при 4°С в пределах 60 мин после взятия образцов крови. Отделенную плазму (примерно 1 мл) переносили в пробирки Эппендорф. Образцы плазмы сразу замораживали и хранили в морозильном аппарате для низкотемпературного замораживания (-20±5°С) до анализа.

Концентрации силденафила определяли, используя надежный хроматографический биоаналитический способ.

Фармакокинетическая оценка

Фармакокинетическую оценку проводили в аналитическом отделе ATRC, используя программное обеспечение WinNonlin Professional Version 4.0.1 (Pharsight Corporation, USA). Индивидуальные кривые уровней плазмы против времени оценивали, используя некомпартментный метод.

Результаты

Как пероральное введение таблеток Виагра, так и трансбуккальное введение наноструктурированного силденафила (в обоих случаях дозы 25 мг) привело в результате к обнаружимой концентрации в сыворотке, проявляющей двухфазный профиль на интервале 15 мин - 48 ч. Трансбуккальное всасывание наноструктурированного силденафила происходило с более быстрым появлением. Концентрации в плазме для трансбуккального введения можно было обнаружить уже через 15 мин после введения, тогда как в этот момент времени силденафил в плазме невозможно было обнаружить после введения таблетки. Кроме того, концентрации силденафила в плазме для трансбуккального введения были все еще высокими через 30 мин (Фиг.2).

Площадь под кривой для всего периода исследования (0-48 ч) (AUClast), Cmax и tmax вычисляли на основании кривых и определяли относительную биодоступность (Frei) наноразмерного препарата по сравнению с имеющимся в продаже лекарством (Фиг.12 (таблица 1)). Два препарата и два пути введения обладают очень сходным фармакокинетическим профилем с практически идентичными значениями tmax. Значения воздействия (AUC) и Сmах являются более низкими для трансбуккального введения с относительной биодоступностью 62% по сравнению с пероральным введением имеющегося с продаже лекарства (Фиг.1, Фиг.12 (таблица 1)).

В целом, трансбуккальное введение наноструктурированного силденафила приводит в результате к более быстрому появлению силденафила в плазме и к сходному кинетическому профилю с более низкой биодоступностью. Кроме того, никакого эффекта питания/натощак невозможно было ожидать в случае трансбуккального введения.

Фиг.1: Концентрации силденафила в сыворотке в ранние моменты времени после перорального введения эталонной таблетки и трансбуккального введения 25 мг/кг наноструктурированного силденафила.

Фиг.2: Концентрации силденафила в сыворотке после перорального введения эталонной таблетки и трансбуккального введения 25 мг/кг наноструктурированного силденафила.

Фиг.12 (таблица 1): Основные фармакокинетические параметры перорального введения Виагры и трансбуккального введения силденафила в форме наночастиц.

2. Растворимость и профили растворения композиций наноструктурированного основания силденафила или его фармацевтически приемлемых солей или со-кристаллов по изобретению

Композиции наноструктурированного основания силденафила или его фармацевтически приемлемых солей или со-кристаллов по изобретению обладают повышенной растворимостью и профилем растворения за счет уменьшенного размера частиц и образования наноструктурированных частиц. Быстрое растворение введенного активного агента является предпочтительным, поскольку более быстрое растворение обычно приводит к более быстрому началу действия и более высокой биодоступности.

Пример 2:

Определение Сmах

Растворимость наноструктурированного цитрата силденафила примера 9 по сравнению с эталонным АФИ определяли в дистиллированной воде путем измерений в ультрафиолетовой и видимой области спектра UV-VIS (спектрофотометр Helios Alfa UV) при длине волны 292 нм и комнатной температуре. Повторно диспергированный образец фильтровали через 0,45 мкм одноразовый шприцевой фильтр. С целью проверки присутствия наночастиц в растворе его облучали красным лазерным датчиком, работающим при длине волны 670 нм. Если рассеивания не наблюдали, фильтрование было успешным, и раствор не содержал наночастиц.

Растворимость наноструктурированного цитрата силденафила составляет 24,5 мг/мл, что в 6,8 раз выше, чем растворимость цитрата силденафила в дистиллированной воде.

Фиг.3: Усиление растворимости цитрата силденафила препаратом в форме наночастиц.

Пример 3:

Повышенная скорость растворения наноразмерной композиции

Скорость растворения наноструктурированного цитрата силденафила примера 9 по сравнению с эталонным АФИ определяли в дистиллированной воде путем измерений (Agilent 8453) при длине волны 292 и комнатной температуре. 37,5 мг эталонного цитрата силденафила, суспендировали в 1,5 мл дистиллированной воды, тогда как 40,76 мг порошка наноструктурированного цитрата силденафила, содержащего 37,5 мг цитрата силденафила суспендировали в 1,5 мл дистиллированной воды. Суспензию перемешивали в течение 1 сек, 1,3 и 5 мин, а затем фильтровали через 0,45 мкм одноразовый шприцевой фильтр. С целью проверки присутствия наночастиц в растворе его облучали красным лазерным датчиком, работающим при длине волны 670 нм. Если рассеивания не наблюдали, фильтрование было успешным, и раствор не содержал наночастиц.

Результаты показали значимое различие. В первую секунду количество растворенного цитрата силденафила из наноструктурированного цитрата силденафила было в 6,19 раз выше по сравнению с эталоном.

Фиг.4: Профиль растворения наноструктурированного цитрата силденафила по сравнению с эталонным цитратом силденафила.

3. Кристаллографическая структура композиций наноструктурированного основания силденафила или его фармацевтически приемлемых солей или со-кристаллов по изобретению

На химическую стабильность твердых лекарств влияет кристаллическое состояние лекарства. Многие лекарственные вещества проявляют полиморфизм. Каждое кристаллическое состояние обладает отличающейся химической реакционностью. Стабильность лекарств в их аморфной форме обычно ниже, чем стабильность лекарств в их кристаллической форме, в связи с более высоким уровнем свободной энергии аморфного состояния.

Сниженная химическая стабильность твердых лекарств, вызванная механическими нагрузками, такими как перемалывание, связана с изменением в кристаллическом состоянии.

На химическую стабильность твердых лекарств также влияют различия в площади поверхности. Для реакции, которая протекает на твердой поверхности лекарства, увеличение площади поверхности может увеличить количество лекарства, участвующего в реакции.

Пример 4:

Определение кристаллографической структуры

Стабильные композиции аморфного/частично кристаллического/кристаллического/полиморфного основания силденафила или его фармацевтически приемлемых солей или со-кристаллов по изобретению проявляют значительно усиленную растворимость вследствие увеличенной площади поверхности по сравнению с кристаллическим эталоном.

Структура наночастиц цитрата силденафила примера 9, полученных путем образования полиэлектролитного комплекса, используя Карбопол 971 (полимер акриловой кислоты, сшитый с аллиловыми эфирами), была исследована с помощью анализа дифракции рентгеновских лучей (порошковый дифрактометр Philips PW1050/1870 RTG). Измерения показали, что композиции наноструктурированного цитрата силденафила являются частично кристаллическими. Широкий угол отражения между значениями 2θ 15 и 20 указывает на аморфную структуру Карбопола 971. Характеристические углы отражения кристаллического цитрата силденафила можно найти на дифрактограмме ПРД наноразмерного цитрата силденафила, но при более низкой интенсивности. Это показало, что образование наночастиц приводит в результате к частично кристаллической форме цитрата силденафила. Рентгеновские дифрактограммы продемонстрированы на фиг.6.

На основании этих дифрактограмм можно заключить, что размер частиц эталонного цитрата силденафила составляет 1-2 мкм, однако наноразмерный цитрат силденафила имеет размер частиц менее чем 100 нм.

Фиг.5: Рентгеновские дифрактограммы эталонного цитрата силденафила, наноструктурированного цитрата силденафила по изобретению и Карбопола 971.

4. Профили повторной диспергируемости композиций наноструктурированного основания силденафила или его фармацевтически приемлемых солей или со-кристаллов по изобретению

Дополнительным признаком композиций наноструктурированного основания силденафила или его фармацевтически приемлемых солей или со-кристаллов по настоящему изобретению является то, что высушенные наночастицы, стабилизированные сурфактантом(ами), можно повторно диспергировать мгновенно или с использованием традиционных повторно диспергирующих агентов, таких как маннит, сахароза.

Пример 5:

Тест на повторную диспергируемость

Тест на повторную диспергируемость проводили, чтобы определить растворимость наноструктурированного цитрата силденафила примера 9 в дистиллированной воде. 15 мг лиофилизированного наноструктурированного цитрата силденафила и 50 маннита повторно диспергировали в 10 мл дистиллированной воды при энергичном перемешивании. Размер частиц повторно диспергированного образца определяли методом ДСР (динамического светорассеяния) (прибор Nanotrac, Mictrotrac Co., USA).

Средний размер частиц повторно диспергированного наноструктурированного цитрата силденафила (среднее на основе интенсивности) составляет d=230 нм, тогда как значение d(90) составляет 368 нм, что продемонстрировано на фиг.7.

Значительная польза, которая может быть получена в результате образования наночастиц, состоит в том, что наночастицы цитрата силденафила по настоящему изобретению можно повторно диспергировать после процедуры высушивания/получения твердого препарата, и они имеют подобный средний размер частиц. Имея подобный средний размер частиц после повторного диспергирования, лекарственная форма не может утратить преимущества, полученные за счет образования наночастиц. Наноразмером, подходящим для настоящего изобретения, является средний размер частиц менее чем примерно 290 нм.

Фиг.6: Размер и распределение по размеру наночастиц цитрата силденафила до и после повторного диспергирования.

5. Усиленная липофильность для повышения профилей всасывания и проницаемости композиций наноструктурированного основания силденафила или его фармацевтически приемлемых солей или со-кристаллов по изобретению

Вследствие фосфолипидной природы клеточных мембран определенная степень липофильности часто является требованием к лекарственному соединению не только для того, чтобы оно всасывалось через стенку кишечника после перорального введения, но также, возможно, для того, чтобы оно оказывало свое фармакологическое действие на ткань-мишень (F. Kesisoglou et al. /Advanced Drug Delivery Reviews 59 (2007) 631-644).

Липофильность силденафила можно повысить путем использования липофильного стабилизатора и/или стабилизаторов, имеющих липофильные боковые группы на полимерном каркасе и/или амфифильных стабилизаторов во время наноосаждения. Вследствие липофильной природы или липофильных боковых групп применяемого стабилизатора не только липофильность, но всасывание и проницаемость наночастиц силденафила по настоящему изобретению можно повысить.

Например, используя хитозан, можно повысить параклеточную проницаемость эпителия тонкого кишечника, что свойственно усилению всасывания через слизистую оболочку.

Большинство амфифильных сополимеров, применяемых в целях доставки лекарств, содержит либо полиэфирное либо полиаминокислотное производное в качестве гидрофобного сегмента. Большинство полиэфиров, представляющих интерес для фармацевтики, принадлежат к семейству полоксамеров, то есть блок-сополимеров полипропиленгликоля и полиэтиленгликоля.

Пример 6:

Сравнительные тесты проницаемости in vitro

Эксперименты in vitro проводили в вертикальной диффузионной ячейке Франца, оборудованной автоматическим дозатором (Hanson Microette ТМ Topical&Transdermal Diffusion Cell System, Hanson Research Corporation). Во время экспериментов проницаемости 300 мкл раствора цитрата силденафила помещали на мембрану Prorafil в качестве донорной фазы. Эффективная площадь поверхности диффузии составляла 1,767 см. Во всех случаях акцепторная фаза представляла собой дистиллированную воду. Все измерения проводили при 37°С, и исследовали 6 параллельных образцов.

Для теста проницаемости суспензию 24,5 мг/мл эталонного цитрата силденафила и раствор 24,5 мг/мл наноструктурированного цитрата силденафила примера 9 получали и использовали после фильтрования. В обоих случаях проницаемое количество измеряли, как показано на фиг.8.

Результаты показали значимое различие. В первые 30 мин количество прошедшего цитрата силденафила из донорного раствора, полученного из наноструктурированного цитрата силденафила, было на 390% выше по сравнению с эталоном.

Фиг.7: Усиление проницаемости при использовании наноструктурированного цитрата силденафила

6. Более быстрые профили смачивания поверхности композиций наноструктурированного основания силденафила или его фармацевтически приемлемых солей или со-кристаллов по изобретению

Чтобы растворить цитрат силденафила, его поверхность необходимо сначала смочить окружающей жидкостью. Наноразмерные частично кристаллические формы обладают химически рандомизированной поверхностью, которая проявляет гидрофобные и гидрофильные взаимодействия вследствие природы стабилизатора(ов) и активного фармацевтического ингредиента, что может привести к улучшенной смачиваемости. Если поверхность наночастиц цитрата силденафила по изобретению функционализирована гидрофильными группами/стабилизатором(ами), более высокая степень гидрофильности вызывает более быстрое смачивание поверхности и более быстрое растворение по сравнению с исходной кристаллической формой. Это усовершенствованное свойство наночастиц цитрата силденафила по настоящему изобретению подтверждено результатами теста повторной диспергируемости. За счет большей площади поверхности наноструктурированных частиц цитрата силденафила и гидрофильных групп стабилизатора(ов) смачивание поверхности происходит быстрее, чем смачивание кристаллической формы.

Пример 7:

Визуальное наблюдение смачиваемости наноструктурированного основания силденафила или его фармацевтически приемлемых солей или со-кристаллов

Смачиваемость наноструктурированных частиц цитрата силденафила исследовали в дистиллированной воде и визуализировали с помощью стереомикроскопа, оборудованного ПЗС камерой. 0,1 мг порошка эталонного и наноструктурированного силденафила помещали на стекло, а затем к порошку добавляли одну каплю дистиллированной воды. Порошок наноструктурированного цитрата силденафила начинал набухать сразу, его смачивание было полным, тогда как частицы эталонного цитрата силденафила оставались в их агрегированном состоянии, как продемонстрировано на Фиг.8.

Фиг.8: Смачиваемость эталонного цитрата силденафила (а) и наноструктурированного цитрата силденафила примера 9 (b), наблюдаемая с помощью стереомикроскопа при 40Х увеличении

Б. Композиции

В данном изобретении предложены композиции наноразмерного основания силденафила, его фармацевтически приемлемых солей и со-кристаллов в форме наноструктурированных частиц, содержащие по меньшей мере один стабилизатор, чтобы стабилизировать его стерическим и/или электростатическим путем.

Стабилизаторы предпочтительно связываются или взаимодействуют с основанием силденафила, его фармацевтически приемлемыми солями и со-кристаллами, но химически не взаимодействуют с ними.

Наночастицы основания силденафила, его фармацевтически приемлемых солей и со-кристаллов по изобретению можно образовать путем образования комплекса, используя биосовместимый или биоразлагаемый полиэлектролит, или могут быть получены способами осаждения растворителем - осадителем, используя стабилизатор(ы). Стабильность полученного коллоидного раствора наноразмерного цитрата силденафила можно повысить путем комбинирования образования комплекса со стерической или электростатической стабилизацией частиц. Кроме того, используя дополнительный стабилизатор, размер частиц основания силденафила, его фармацевтически приемлемых солей и со-кристаллов по изобретению можно уменьшать и регулировать.

Размер частицы наночастиц основания силденафила, его фармацевтически приемлемых солей и со-кристаллов

Изобретение содержит наночастицы основания силденафила, его фармацевтически приемлемых солей и со-кристаллов, которые имеют средний размер частиц менее чем примерно 500 нм, как измерено методом динамического светорассеяния.

Под "средним размером частиц менее чем примерно 500 нм" подразумевают, что по меньшей мере 50% наночастиц основания силденафила, его фармацевтически приемлемых солей и со-кристаллов имеет размер частиц меньше среднего по числу/интенсивности, то есть менее чем примерно 500 нм и т.д., при измерении методом, отмеченным выше.

Пример 8:

Получение наноструктурированного силденафила

Во время экспериментов наночастицы цитрата силденафила nanoparticles получали в проточном реакторе непрерывного действия на основе микроструйной техники. В качестве исходного раствора использовали 250 мг цитрата силденафила (SD), растворенные в 100 мл дистиллированной воды. Полученный раствор пропускали через реакторное устройство со скоростью тока 3 мл/мин, используя подающее устройство. В это время, используя второе подающее устройство, раствор 2,5-25 мг Карбопола 971 (CD) (Lubrisol), растворенных в 100 мл дистиллированной воды, пропускали в смесительное устройство со скоростью тока 1 мл/мин, где он смешивался с раствором, содержащим цитрат силденафила, поступающим из первого реакторного устройства. Наночастицы непрерывно получают при атмосферном давлении вследствие образования полиэлектролитного комплекса с раствором Карбопола 971, пропускаемым в смесительное устройство. Полученный коллоидный раствор, направляемый через второе реакторное устройство, идет в устройство динамического светорассеяния (Nanotrac), интегрированное с прибором, который может непрерывно определять размер частицы полученных наночастиц. Размер наночастиц можно регулировать в широком диапазоне путем изменения скоростей тока; давления и количества применяемого Карбопола 971 (см. Фиг.9). Размер частицы частиц цитрата силденафила в лучшем случае составлял 74 нм (см. Фиг.13 (таблица 2)). Изменяя скорости тока, размеры частиц можно варьировать от 70 вплоть до 500 нм.

Фиг.9: Размер частицы и распределение по размеру наночастиц цитрата силденафила при использовании различных отношений АФИ: полиэлектролит.

Фиг.13 (таблица 2): Эффект скоростей тока на размер частицы цитрата силденафила.

Пример 9:

Получение наноструктурированного цитрата силденафила

Во время экспериментов наночастицы цитрата силденафила получали в проточном реакторе непрерывного действия на основе микроструйной техники. В качестве исходного раствора использовали 200 мг цитрата силденафила (SD), растворенные в 60 мл дистиллированной воды. Полученный раствор пропускали через реакторное устройство со скоростью тока 4 мл/мин, используя подающее устройство. В это время, используя второе подающее устройство, раствор 50 мг додецилбензолсульфоната натрия (SDBS), растворенных в 100 мл дистиллированной воды, пропускали в смесительное устройство со скоростью тока 1 мл/мин, где он смешивался с раствором, содержащим цитрат силденафила, поступающим из первого реакторного устройства. Наночастицы непрерывно получают при атмосферном давлении вследствие осаждающего эффекта раствора SDBS, пропускаемого в смесительное устройство. Полученный коллоидный раствор, направляемый через второе реакторное устройство, идет в устройство динамического светорассеяния (Nanotrac), интегрированное с прибором, который может непрерывно определять размер частицы полученных наночастиц. Размер наночастиц можно регулировать в широком диапазоне путем изменения скоростей тока (см. Фиг.10). Размер частицы частиц цитрата силденафила в лучшем случае составлял 263 нм (см. Фиг.14 (таблица 3)). Изменяя скорости тока, размеры частиц можно варьировать от 263 вплоть до 769 нм.

Фиг.10: Размер частицы и распределение по размеру наночастиц цитрата силденафила при использовании различных отношений АФИ: осадитель.

Фиг.14 (таблица 3): Эффект скоростей тока на размер частицы цитрата силденафила.

Пример 10:

Получение наноструктурированного основания силденафила

Во время экспериментов наночастицы основания силденафила получали в проточном реакторе непрерывного действия на основе микроструйной техники. В качестве исходного раствора использовали 100-300 мг цитрата силденафила (SD) и 60-1000 мг поливинилового спирта (PVA, Mw=30000-70000), растворенные в 60 мл дистиллированной воды. Полученный раствор пропускали через реакторное устройство со скоростью тока 1-10 мл/мин, используя подающее устройство. В это время, используя второе подающее устройство, 0,001-0,1 М раствор гидроксида натрия (NaOH) пропускали в смесительное устройство со скоростью тока 1-10 мл/мин, где он смешивался с раствором, содержащим цитрат силденафила, поступающим из первого реакторного устройства. Наночастицы непрерывно получают при атмосферном давлении вследствие осаждающего эффекта раствора NaOH, пропускаемого в смесительное устройство. Полученный коллоидный раствор, направляемый через второе реакторное устройство, идет в устройство динамического светорассеяния (Nanotrac), интегрированное с прибором, который может непрерывно определять размер частицы полученных наночастиц. Размер наночастиц можно регулировать в широком диапазоне путем изменения скоростей тока. Размер частицы частиц основания силденафила в лучшем случае составлял 349 нм (см. Фиг.11). Изменяя скорости тока, размеры частиц можно варьировать.

Фиг.11: Размер частицы и распределение по размеру наночастиц основания силденафила при использовании различных отношений АФИ: осадитель.

Пример 11:

Препарат в виде трансбуккальной пленки, содержащий основание силденафила, его фармацевтически приемлемые соли и со-кристаллы в форме наночастиц

Пленки получали, используя гидроксипропилметилцеллюлозу полиэтиленгликоль 400 : Карбопол 934Р в соотношении 0,3:1,0:0,7. Суммарно 1% масс/об полимерного раствора давали возможность перемешиваться в течение 6 ч и стоять в течение ночи, чтобы удалить все захваченные пузырьки воздуха. Добавляли наноструктурированный цитрат силденафила, и раствор заливали в чашку Петри и высушивали в печи при 60°С до полного высыхания. Пленку осторожно извлекали из чашки Петри, проверяли на какие-либо дефекты и резали в соответствии с размером, необходимым для тестирования.

1. Стабильная композиция наноструктурированного силденафила, ингибирующая цГМФ-специфичную фосфодиэстеразу типа 5 (PDEV), содержащая:
(a) наноструктурированное основание силденафила или его фармацевтически приемлемые соли, имеющие средний размер частиц менее чем примерно 500 нм;
(b) стабилизатор поли(акриловую кислоту), сшитую с аллиловыми эфирами или додецилбензолсульфонатом натрия,
где композицию получают в проточном реакторе непрерывного действия на основе микроструйной техники способом, включающим:
(1) растворение цитрата силденафила в воде;
(2) добавление к раствору со стадии (1) водного раствора стабилизатора поли(акриловой кислоты), сшитой с аллиловыми эфирами или додецилбензолсульфонатом натрия; и
(3) осаждение композиции со стадии (2),
и где композиция наноструктурированного силденафила обладает полуаморфной структурой.

2. Композиция по п. 1, где средний размер частиц составляет от 500 нм до 50 нм, предпочтительно от 350 нм до 50 нм, предпочтительно от 100 нм до 50 нм.

3. Способ получения композиции наноструктурированного силденафила, ингибирующей цГМФ-специфичную фосфодиэстеразу типа 5 (PDEV), содержащей (a) наноструктурированный цитрат силденафила, имеющий средний размер частиц менее чем примерно 500 нм; (b) стабилизатор поли(акриловую кислоту), сшитую с аллиловыми эфирами или додецилбензолсульфонатом натрия, включающий
(1) растворение цитрата силденафила в воде;
(2) добавление к раствору со стадии (1) водного раствора стабилизатора поли(акриловой кислоты), сшитой с аллиловыми эфирами или додецилбензолсульфонатом натрия; и
(3) осаждение композиции со стадии (2),
где способ осуществляют в проточном реакторе непрерывного действия на основе микроструйной техники.

4. Фармацевтическая композиция, ингибирующая цГМФ-специфичную фосфодиэстеразу типа 5 (PDEV), содержащая наноструктурированную композицию по п.1 или 2 вместе с фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами.

5. Фармацевтическая композиция по п.4, где композицию готовят в лекарственной форме трансбуккального введения.

6. Применение наноструктурированной композиции по п.1 или 2 для получения лекарственного средства для лечения заболеваний, ассоциированных с цГМФ-специфичной фосфодиэстеразой типа 5 (PDEV).

7. Применение наноструктурированной композиции по п.1 или 2 или фармацевтической композиции по п.4 или 5 для получения фармацевтической композиции для лечения мужской или женской половой дисфункции и легочной артериальной гипертензии.

8. Применение по п.7, где композиция обладает:
- увеличенной растворимостью в воде,
- мгновенной повторной диспергируемостью в физиологических средах,
- усиленной чрескожной проницаемостью,
- усиленным всасыванием в желудочно-кишечном тракте человека,
- более быстрым началом действия,
для снижения применяемой дозировки.



 

Похожие патенты:
Изобретение относится к области медицины, а именно к формованному сорбенту с антибактериальными свойствами для лечения эндометрита, представляющему собой нанодисперсный мезопористый углеродный материал с удельной адсорбционной поверхностью не более 50 м2/г и прочностью на раздавливание не менее 20 кг/см2, содержащему поливинилпирролидон в количестве не менее 5,0%, характеризующемуся тем, что выполнен в виде цилиндров диаметром 2-4 мм, длиной 15-25 мм с одним внутренним каналом круглого сечения, к способу его изготовления, а также к способу лечения эндометрита.
Изобретение относится к области нанотехнологии, а именно к элементам электроники, состоящих из слоев и содержащих наноматериалы в своей конструкции. Технический результат - снижение размеров элементов электроники.

Изобретение может быть использовано в области нанотехнологий и химической промышленности. Способ получения наночастиц висмута включает концентрирование методами экстракции прекурсоров полупроводников из водных растворов с последующим их восстановлением.
Гибридный золь, содержащий нано- и микрочастицы, получают смешением силиказоля, содержащего нано- и микрочастицы и золя оксида тугоплавкого металла, содержащего микрочастицы, в соотношении, при котором оксид тугоплавкого металла в гибридном золе составляет от 0,1 до 20 масс.

Изобретение относится к составам сырьевых смесей на цементной основе, применяемых для производства теплоизоляционных строительных материалов, отличающихся повышенной пожаростойкостью.

Изобретение относится к области выделения частиц заданной дисперсности из суспензии и может быть применено в промышленности при получении нанодисперсных порошков для изготовления высокопрочных изделий с улучшенными свойствами.

Изобретение относится к измерительной технике и может быть использовано в технологии изготовления малогабаритных тонкопленочных датчиков механических величин, работоспособных в широком диапазоне температур.

Изобретение может быть использовано для сварки и наплавки металлических деталей. Сварочный материал содержит металлический сердечник, покрытый полимерной оболочкой с распределенными в ней наноразмерными частицами активирующего флюса.

Изобретение относится к области производства полупроводниковых материалов, используемых в наноэлектронике. Техническим результатом изобретения является достижение определенной концентрации изотопа углерода С13, что обеспечит открытие запрещенной зоны в десятки мэВ.

Группа изобретений относится к области каталитических технологий переработки углеводородного сырья и касается, в частности, катализатора и способа гидроаминирования жидких ацетиленовых углеводородов аминами в ценные продукты - имины, которые при дальнейшем гидролизе приводят к образованию соответствующих кетонов.

Изобретение относится к медицине, а именно к хирургии. Описано биоактивное раневое покрытие на основе гидрогелевого нанокомпозита, которое содержит антимикробный и антиоксидантный компоненты: модифицированный серебром монтмориллонит и фуллеренол, направленные на оптимизацию течения раневого процесса, профилактику развития и подавление раневой инфекции.

Изобретение относится к биотехнологии и иммунологии. Изобретение представляет собой способ получения адъюванта для вакцин, включающий растворение смеси тритерпеноидов бересты в тетрагидрофуране, добавление олеиновой кислоты, удаление тетрагидрофурана, добавление криопротектора и лиофилизацию, при этом получают смесь тритерпеноидов бересты в тетрагидрофуране с концентрацией 5-10 г/л, с последующим растворением полученной смеси в олеиновой кислоте в количестве 5-10% от массы тритерпеноидов бересты, проводят стерилизующую фильтрацию смеси, формируют гомогенную дисперсию сферических аморфных наночастиц путем добавления 25-кратного избытка 0,01 М трис буфера, pH - 9,0±0,2, при перемешивании, с последующей ультразвуковой обработкой в течение 5-10 минут, удаляют тетрогидрофуран с помощью ультрафильтрации при скорости 1,0-1,2 л/мин, при давлении 0,6-0,8 атм, при добавлении криопротектора замораживают полученную концентрированную смесь с содержанием смеси терпеноидов 1 мг/мл ниже температуры минус 35°C, выдерживают при этой температуре 4-6 часов и лиофилизируют при температуре минус 35°C в течение 15 часов, с последующим досушиванием при 20-25°C в течение 15 часов.
Способ обработки клубней картофеля осуществляют суспензией наночастиц оксигидроксида железа (ОГЖ), обработанного ультразвуком. ОГЖ выделяют из отходов водоочистки на станциях обезжелезивания артезианской воды.
Изобретение относится к области нанотехнологии, а именно к элементам электроники, состоящих из слоев и содержащих наноматериалы в своей конструкции. Технический результат - снижение размеров элементов электроники.

Изобретение относится к устройствам для прямого преобразования солнечной энергии в электрическую солнечным элементом на основе сенсибилизированных металлооксидных мезоструктур.

Изобретение относится к измерительной технике, в частности к тензорезисторным датчикам давления на основе тонкопленочных нано- и микроэлектромеханических систем (НиМЭМС) с мостовой измерительной цепью.

Изобретение относится к акустике и предназначено для возбуждения акустических колебаний в газах и жидкостях. Сущность: излучатель содержит теплопроводящую подложку, на рабочей поверхности которой сформированы параллельно расположенные протяженные структуры в виде выступов призматической формы, имеющие легированные поверхностные слои со значительно большей электрической проводимостью, чем подложка.

Изобретение относится к области строительства, а именно к составам комплексных добавок для бетонных смесей и способам их приготовления, и может найти применение при производстве бетонных и железобетонных изделий и конструкций.

Использование: для создания материалов с новыми свойствами и способа обработки поверхности твердого материала с получением на этой поверхности структур с чешуйками субмикронной толщины и микронными размерами и/или с субмикронными трещинами и щелями между упомянутыми чешуйками и/или участками поверхности с характерными субмикронными перепадами по высоте рельефа.

Изобретение относится к области идентификации материальных ресурсов и может быть использовано для маркировки электропроводящих изделий. Способ изготовления и установки невоспроизводимой идентификационной метки на электропроводящем изделии включает нанесение идентификационного номера, информационной сетки и невоспроизводимой матрицы, а также совместное внесение идентификационного номера и невоспроизводимой матрицы в базу данных.

Изобретение относится к соединениям структурной формулы (I), которые могут быть использованы для лечения заболеваний, опосредованных андрогенным рецептором. В формуле (I) R1 обозначает (С2-6)алкил, (С1-6)алкилокси, -S(O)m-(C1-6)алкил, (С1-6)фторалкил, CN или галоген, R2 и R3 являются одинаковыми или разными и обозначают атом водорода или (С1-9)алкил, R4, R5, R6, R7 являются одинаковыми или разными и обозначают атом водорода или галоген, X обозначает СН или N, Y обозначает либо атом азота, либо атом углерода, замещенный (C1-6)алкилом, (C1-6)алкилокси, (C1-6)фторалкилом, атомом водорода или галогена, m равен 0, 1 или 2.
Наверх