Фармацевтическая композиция в виде лиофилизата с комплексообразующим агентом для приготовления раствора для парентерального применения и способ ее получения

Изобретение относится к области медицины и фармации, а именно к препаратам для лечения туберкулеза и способам их получения. Фармацевтическая композиция в виде лиофилизата с комплексообразующим агентом для приготовления раствора для парентерального применения для целей лечения туберкулеза представляет собой комплекс в виде лиофилизата протионамида, включающего в состав водорастворимые производные β-циклодекстрина, а при добавлении фармацевтически приемлемого разбавителя пригодный для внутривенного введения. Фармацевтическую композицию получают путем растворения субстанции протионамида в фармацевтически приемлемой кислоте (такой как хлороводородная, серная, аскорбиновая, лимонная или др.) в эквимолярном соотношении или с избытком до 20%, получения комплекса с производным циклодекстрина в эквимолярном соотношении или с избытком производного циклодекстрина до 20%, стерильной фильтрации раствора, розлива в емкости и лиофильного высушивания. В качестве разбавителя используют раствор натрия хлорида, глюкозы и другие фармацевтически приемлемые растворы. Готовый препарат комплектуется корректором рН (раствор натрия гидрокарбоната). Препарат стабилен при хранении и применяется для приготовления раствора для внутривенного капельного введения. 2 н. и 9 з.п. ф-лы, 2 пр.

 

Изобретение относится к области медицины и фармации, а именно к препаратам для лечения туберкулеза и способам их получения.

Туберкулез - медленно развивающаяся бактериальная инфекция, вызываемая микобактериями, которая в течение нескольких десятилетий относилась к числу контролируемых инфекций, согласно оценкам ВОЗ в настоящее время является угрозой в глобальном масштабе. Эпидемиологическая ситуация по туберкулезу в России остается напряженной несмотря на стабилизацию в течение последних лет показателей заболеваемости, распространенности и наметившуюся тенденцию к их улучшению. В ряде регионов России имеет место значительное снижение эффективности лечения, одной из причин которого является увеличение в структуре заболеваемости лекарственно-устойчивых форм туберкулеза.

Известные противотуберкулезные препараты разделяют на две группы. К первой группе относят 5 противотуберкулезных препаратов: изониазид, рифампицин, пиразинамид, этамбутол и стрептомицин. Их называют основными препаратами или препаратами первого ряда и назначают впервые выявленным больным туберкулезом.

Вторая группа включает протионамид (этионамид), канамицин, амикацин, капреомицин, циклосерин, рифабутин, ПАСК и фторхинолоны - офлоксацин, левофлоксацин, моксифлоксацин. Препараты второй группы называют препаратами резервного ряда и используют для лечения больных, выделяющих бактерии, устойчивые к препаратам первого ряда.

Относящийся ко второй группе 2-пропил-4-пиридинкарботиоамид (Международное непатентованное наименование - Протионамид) - синтетическое противотуберкулезное средство, по химической структуре близкое к этионамиду. По противотуберкулезной активности существенно не отличается от этионамида, однако при этом отличается лучшей переносимостью. Между протионамидом и этионамидом существует полная перекрестная резистентность.

Протионамид блокирует синтез миколевых кислот, являющихся важнейшим структурным компонентом клеточной стенки микобактерий туберкулеза; обладает свойствами антагониста никотиновой кислоты. В высокой концентрации нарушает синтез белка микробной клетки. Протионамид оказывает бактериостатическое действие на микобактерии (в основном размножающиеся) туберкулеза (включая атипичные), влияет на вне- и внутриклеточные микроорганизмы. Эффективен в отношении микобактерии туберкулеза, устойчивых к препаратам первой группы.

Протионамид может применяться в комбинации с изониазидом, пиразинамидом, циклосерином и другими противотуберкулезными препаратами.

Показанием к применению протионамида является туберкулез (легочные и внелегочные формы, резистентные к лечению противотуберкулезными лекарственными средствами I ряда или при их плохой переносимости): инфильтративные, язвенные и экссудативные процессы; лепра.

Протионамид включен в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных средств. Поэтому разработка новых более эффективных лекарственных форм на его основе имеет важное значение.

Протионамид характеризуется низкой растворимостью в воде (практически нерастворим) и обычно применяется перорально, в виде таблеток 250 мг. Например, известен патент RU 2166942, который описывает фармацевтический состав, включающий в качестве активного компонента Протионамид, в виде твердой лекарственной формы (таблетки) и способ ее получения. Однако в связи со случаями плохой переносимости протионамида при пероральном его применении, а также больных с сопутствующей язвенной болезнью желудка и 12-перстной кишки, более приемлемы был бы внутривенный путь введения препарата.

До настоящего времени в клинической практике не применялись инъекционные формы протионамида.

Известен патент RU 2472512 С, описывающий лиофилизированный состав противотуберкулезной композиции в виде наночастиц размером 20-80 нм, включающий соль жирной кислоты, фосфатидилхолин растительного происхождения (73-94%), мальтозу и противотуберкулезное средство, выбранное из рифамицина, протионамида, рифабутина и рифапентина. Встраивание протионамида в фосфолипидные наночастицы позволяет, как следует из патента, повысить эффективность и снизить побочные эффекты. В описании к патенту упомянута возможность использования лиофилизированного порошка для приготовления инъекционной формы, но конкретные примеры ее получения отсутствуют.

Имеются публикации и патенты (RU 2135176, RU 2389491, RU 2129564, RU 2099354, US 4727064, US 4774329, US 4555504, US 4596795 и др.), относящиеся к производству комплексов активных ингредиентов с циклодекстринами, назначение которых состоит в улучшении их растворимости. Однако не любые такие комплексы пригодны для парентерального введения.

Кроме того, повышение растворимости слаборастворимых веществ также зачастую приводит к повышению их склонности к агрегированию и кристаллизации при хранении. Также повышение растворимости обеспечивает изменение как скорости всасывания, так и возможное изменение параметров выведения вещества из организма. В то время как поддержание строго определенной концентрации препаратов в биожидкостях и тканях организма лекарственных средств является проблемой фармацевтической технологии. Это требование фармакотерапии особо важно соблюдать при приеме антибактериальных препаратов, в том числе противотуберкулезных препаратов, так как при снижении концентрации падает эффективность лечения и вырабатываются резистентные штаммы микроорганизмов, для уничтожения которых требуются более высокие дозы лекарства.

В качестве ближайшего аналога может быть выбран вышеупомянутый патент RU 2472512.

Задачей изобретения является эффективная фармацевтическая композиция на основе протионамида, обладающая хорошей растворимостью в воде и других растворителях для получения раствора для парентерального применения, и способ получения указанной композиции.

Поставленная задача решается фармацевтической композицией в виде лиофилизата с комплексообразующим агентом для приготовления раствора для парентерального применения, представляющей собой комплекс протионамида с водорастворимьми производными β-циклодекстрина, хорошо растворимый в воде, изотоническом растворе натрия хлорида и других водных растворах, с добавлением корректора рН, в качестве которого используется 1-5%-ный раствор натрия гидрокарбоната, и способом ее получения, включающим в себя следующие этапы: растворение субстанции протионамида в фармацевтически приемлемой кислоте, в качестве которой может быть использована хлороводородная, серная, аскорбиновая, лимонная или иная, в эквимолярном соотношении или с избытком до 20% при температуре от 0-50°С, получение комплекса протионамида с циклодекстрином в эквимолярном соотношении или с избытком до 20% стерильной фильтрации раствора, розлива, во флаконы или ампулы и лиофильного высушивания.

Образование комплекса происходит при продолжительном перемешивании раствора протионамида гидрохлорида с водорастворимыми производными циклодекстрина. Полученный по данному способу препарат в виде комплекса с циклодекстрином легко растворяется в воде, обеспечивает физиологически приемлемый рН раствора препарата (рН 2,5-5,0). Приготовление раствора для инфузий: во флакон с препаратом добавляют 5-10 мл 0,9%-ного раствора натрия хлорида или 5%-ного раствора декстрозы. Флакон встряхивают до полного растворения препарата. Полученный раствор с помощью стерильного шприца переносят во флакон, содержащий 200-250 мл 0,9%-ного раствора натрия хлорида или 5%-ного раствора декстрозы.

Более конкретно способ характеризуется тем, что растворяют субстанцию протионамида в фармацевтически приемлемой кислоте в эквимолярном соотношении или с избытком кислоты до 20% при температуре от 0-50°С, получают комплекс с водорастворимым производным циклодекстрина, выбранным в эквимолярном соотношении или с избытком до 20% путем продолжительного перемешивания в течение 6-24 ч при температуре от 0-50°С водных растворов полученной соли протионамида и водорастворимого производного циклодекстрина, корректируют рН раствора до 2,5-5,0 рН-регулирующим агентом, проводят стерильную фильтрацию, разливают полученный раствор во флаконы или ампулы, доводят температуру до температуры ниже точки эвтектики препарата ((-28)-(-30)°С), высушивают путем вакуумирования, с увеличением температуры до положительного значения 10-25°С до удаления воды, повышают температуру до 35-50°С и досушивают полученный препарат с последующим закачиванием сухого стерильного азота/воздуха и укупоркой флаконов или запайкой ампул.

Получение фармацевтической композиции в виде лиофилизата с комплексообразующим агентом для приготовления раствора для парентерального применения в форме в виде комплекса с циклодекстринами с достижением технического результата - стабильность при длительном хранении и пригодность для внутривенного введения при резистентноустойчивых формах туберкулеза в литературе не описано, следовательно, разработанный способ удовлетворяет критериям «новизна» и «изобретательский уровень».

В качестве водорастворимых производных β-циклодекстрина могут быть использованы натриевая соль сульфобутилового эфира β-циклодекстрина, гидроксипропиловый эфир β-циклодекстрина (гидроксипропилбетадекс), сульфобутилэфирные производные диметил-β-циклодекстрина, триметил-β-циклодекстрина, сукцинил-циклодекстрин, 6-амино-6-дезокси-N-(3-карбоксипропил)-циклодекстрин, пропиленгликолевый эфир α-циклодекстрина и другие.

В качестве фармацевтически приемлемой кислоты используют кислоту, выбранную из хлороводородной, серной, аскорбиновой, лимонной кислоты, янтарной, фосфорной и т.п. Предпочтительно применяют хлористоводородную, серную, лимонную и аскорбиновую кислоты.

Для установления рН используют традиционные рН-регулирующие агенты, например раствор натрия, аммония или калия гидроксида, натрия гидрокарбоната.

Стерильную фильтрацию полученного раствора в одном из частных случаев осуществляют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,2 мкм.

Предпочтительно при лиофильной сушке доведение температуры до положительного значения проводят с увеличением температуры на 5°С каждые 3 ч.

Наиболее оптимально процесс вакуумирования осуществляют при давлении ниже 40 Па.

Готовый препарат комплектуется корректором рН (раствор натрия гидрокарбоната).

Препарат стабилен при хранении и применяется для приготовления раствора для внутривенного капельного введения.

При определении лекарственной чувствительности микобактерий туберкулеза, выделенных от больных, к лекарственным формам протионамида в виде лиофилизата для приготовления раствора для инфузий с циклодекстрином получены положительные результаты. При сравнении с чистым протионамидом образцы, полученные в форме лиофилизата, комплекса более эффективно подавляли рост микобактерий туберкулеза.

Изобретение может быть проиллюстрировано следующими примерами конкретного выполнения.

Нижеследующие примеры приведены для сведения и не имеют ограничительного характера.

Предлагаются примеры состава фармацевтической композиции (на один флакон):

Вариант 1
Протионамид	100 мг	250 мг	500 мг
Натриевая соль сульфобутилового эфира	1,2 г	3,0 г	6,0 г
β-циклодекстрина
Хлористоводородная кислота	20,2 мг	50,6 мг	101,2 мг
Натрия гидроксид	до рН 2,5-5,0
Вариант 2
Протионамид	100 мг	250 мг	500 мг
Гидроксипропиловый эфир β-	0,78 г	1,94 г	3,88 г
циклодекстрина
Хлористоводородная кислота	20,2 мг	50,6 мг	101,2 мг
Натрия гидроксид	до рН 2,5-5,0

Изобретение иллюстрируют следующие примеры, которые также не имеют ограничительного характера.

Пример 1.

61,6 г натриевой соли сульфобутилового эфира β-циклодекстрина (SBECD) растворяют в 100 мл дистиллированной воды, 5,02 г субстанции протионамида растворяют в 56 мл 0,5 М HCl. Раствор циклодекстрина смешивают с раствором протионамида, рН полученной смеси 1,96, перемешивают для образования комплекса в течение 15 ч. Добавляют 2 М раствор NaOH до рН 2,96, перемешивают. Полученный раствор фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,2 мкм. В асептических условиях разливают по 10,0 мл во флакон вместимостью 30 мл. Помещают в лиофильную сушилку, где замораживают в течение 13 ч до минус 28°С, выдерживают в течение не менее 3 ч с вакуумированием, а затем высушивают путем вакуумирования и подогрева полок с увеличением температуры на 5°С каждые 3 ч до 25°С, продолжительность сушки после достижения положительной температуры в продукте не менее 6 ч. Флаконы с сухой лиофилизированной формой (250 мг протионамида) герметично укупоривают пробкой и обкатывают алюминиевым колпачком. Полученный продукт растворяется в 5 мл воды для инъекций за 2 мин, раствор прозрачный.

Пример 2.

231 г сульфобутилового эфира β-циклодекстрина (SBECD) растворяют в 375 мл дистиллированной воды, 18,97 г субстанции протионамида растворяют в 105 мл 1 М HCl. Раствор циклодекстрина смешивают с раствором протионамида, рН полученной смеси 1,85, перемешивают для образования комплекса в течение 13 ч. Добавляют 2 М раствор NaOH до рН 3,10, перемешивают. Полученный раствор фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,2 мкм. В асептических условиях разливают по 8,46 мл во флакон вместимостью 30 мл. Помещают в лиофильную сушилку, где замораживают в течение 16 ч до минус 30°С, выдерживают в течение не менее 3 ч с вакуумированием, а затем высушивают путем вакуумирования и подогрева полок с увеличением температуры на 5°С каждые 3 ч до 15°С, продолжительность сушки после достижения положительной температуры в продукте 18 ч. Флаконы с сухой лиофилизированной формой (250 мг протионамида) герметично укупоривают пробкой и обкатывают алюминиевым колпачком. Полученный продукт растворяется в 5 мл воды для инъекций за 2 мин, раствор прозрачный. Изучение стабильности субстанции при хранении проводили методом «ускоренного старения» в течение срока, эквивалентного 3 годам хранения в естественных условиях и при хранении в естественных условиях в течение 3 лет. Установлено, что качество образцов субстанции после хранения методом «ускоренного старения» и в естественных условиях не изменилось. На основании полученных данных был установлен предварительный срок годности лиофилизированного порошка - 3 года.

1. Способ получения фармацевтического препарата в виде лиофилизата для приготовления раствора для парентерального применения, характеризующийся тем, что растворяют субстанцию протионамида в фармацевтически приемлемой кислоте в эквимолярном соотношении или с избытком до 20% при температуре (0-50°C), добавляют водорастворимое производное β-циклодекстрина в эквимолярном соотношении или с избытком до 20%, перемешивают в течение 6-24 ч, корректируют pH раствора до 2,5-5,0 pH-регулирующим агентом, проводят стерильную фильтрацию полученного раствора, разливают полученный раствор в емкости, доводят температуру до температуры ниже точки эвтектики препарата, проводят вакуумирование, доводят температуру в продукте до положительного значения 10-25°C, повышают температуру до 35-50°C, досушивают полученный препарат с последующим закачиванием сухого стерильного азота или воздуха, герметизируют емкости.

2. Способ получения фармацевтического препарата в виде лиофилизата для приготовления раствора для парентерального применения по п.1, характеризующийся тем, что в качестве емкостей используют ампулы или флаконы.

3. Способ получения фармацевтического препарата в виде лиофилизата для приготовления раствора для парентерального применения по п.1, характеризующийся тем, что в качестве фармацевтически приемлемой кислоты используют хлороводородную, серную, аскорбиновую, лимонную кислоту.

4. Способ по п.1 или 3, характеризующийся тем, что стерильную фильтрацию полученного раствора осуществляют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,2 мкм.

5. Способ по п.1 или 3, характеризующийся тем, что доведение температуры до положительного значения проводят с увеличением температуры на 5°C каждые 3 ч.

6. Способ по п.1 или п.3, характеризующийся тем, что вакуумирование проводят при давлении ниже 40 Па.

7. Способ по п.1 или 3, характеризующийся тем, что непосредственно перед применением препарата добавляют корректор pH, в качестве которого используют раствор натрия гидрокарбоната.

8. Фармацевтический препарат в виде лиофилизата для приготовления раствора для парентерального применения, характеризующийся тем, что получен по п.1 и представляет собой комплекс протионамида с водорастворимыми производными β-циклодекстрина, хорошо растворимый в воде, изотоническом растворе натрия хлорида.

9. Фармацевтический препарат в виде лиофилизата для приготовления раствора для парентерального применения по п.8, характеризующийся тем, что содержит корректор pH.

10. Фармацевтический препарат в виде лиофилизата для приготовления раствора для парентерального применения по п.8, характеризующийся тем, что в качестве корректора pH содержит раствор натрия гидрокарбоната.

11. Фармацевтический препарат в виде лиофилизата для приготовления раствора для парентерального применения по п.10, характеризующийся тем, что в что в качестве корректора pH содержи гидроксид натрия.