Способ получения 5-(гет)арил-4-(2-тиенил)-2-(тио)морфолилпиримидина

Изобретение относится к способу получения 5-(гет)арил-4-(2-тиенил)-2-(тио)морфолилпиримидина, представленного общей формулой (I):

где X=O или S, Ar=3-нитрофенил или 2-тиенил. Описанный способ состоит в том, что на первой стадии получают 5-бром-4-(2-тиенил)-2-(тио)морфолилпиримидин взаимодействием 5-бром-2-(тио)морфолилпиримидина с избытком 2-тиениллития в абсолютном эфире сначала при температуре от -20 до -25°C не менее 1 часа, а затем при комнатной температуре не менее 18 часов, добавляют раствор смеси гексацианоферрата(III) калия и гидроксида калия в воде и перемешивают не менее 4 часов при комнатной температуре, эфирную фазу отделяют и отгоняют, а полученный остаток подвергают хроматографическому разделению на силикагеле при соотношении в элюенте этилацетат-гексан, 1:3, а на второй стадии полученный 5-бром-4-(2-тиенил)-2-(тио)морфолилпиримидин смешивают с (гет)арилборной кислотой и тетракис(трифенифосфин)палладием(0) в тетрагидрофуране, добавляют водный раствор карбоната калия и полученную смесь облучают микроволновым излучением при 155°C в течение 20 минут, растворитель отгоняют при пониженном давлении, полученный остаток подвергают хроматографическому разделению на силикагеле при соотношении в элюенте этилацетат - гексан, 1:2 с получением целевого продукта. Технический результат - предложен высокоэффективный двухстадийный способ получения 5-(гет)арил-4-(2-тиенил)-2-(тио)морфолилпиримидинов, которые могут обладать широким спектром биологической активности. 4 пр.

 

Область техники

Настоящее изобретение относится к 2-тио(морфолил)-4,5-ди(гет)арилзамещенным пиримидинам, которые обладают широким спектром биологической активности, например гербицидной и антибактериальной, регулируют деятельность специфических белков, таких как АТОН-1, влияющий на транскрипционные факторы и участвующий в формировании нейронов, воздействуют на эпидермальный фактор роста (Epidermal growth factor - EGF), стимулирующий клеточный рост и клеточную дифференцировку эпителиального покрова, могут применяться при лечении нейродегеративных заболеваний, когнитивных расстройств и болезни Альцгеймера.

Уровень техники:

Основным способом получения 2-тио(морфолил)-4,5-ди(гет)арилзамещенных пиримидинов (3) является конденсация (тио)морфолилкарбоксамидинов (1) с 1,2-(гет)арил-3-диметиламинопропенонами (2) (Схема 1) [WO 2012/055942. Alpha-7 nicotinic receptor fort he trtreatment of pain, a psychotic disorder, cognitive impaiment or alzheimer desease. / Dean D., Lightfoot A., Roomans S.]

Недостатками данного способа являются: 1) малая доступность исходных (тио)морфолилкарбоксамидинов (1) и 1,2-(гет)арил-3-диметиламинопропенонов (2), вследствие чего необходим их предварительный трудоемкий многостадийный синтез; 2) низкий общий выход конечных 2-тио(морфолил)-4,5-ди(гет)арилзамещенных пиримидинов (3), составляющий в среднем 20-40%.

Известен также способ получения 2,4,5-три(гет)арилзамещенных пиримидинов (4) путем прямой модификации 2-хлор-4,5-ди(гет)арилзамещенных пиримидинов с использованием катализируемых палладием реакций как со вторичными аминами, с образованием соответствующих 2-диалкилзамещенных 4,5,6-трипиримидинов (5), так и при помощи кросс-сочетания по Сузуки с (гет)арилборными кислотами, с образованием соответствующих 2,4,5,6-тетр(гет)арилзамещенных пиримидинов (6) в органическом растворителе (1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан, N,N-диметилформамид, ацетонитрил) при 80-100°C (Схема 2) [WO 2012/172043. Purine derivatives and their use as pharmaceuticals for prevention or treatment of bacterial infections. / Denis A., Gerusz V., Ledoussal В., Bonvin Y., Desroy N., Gold J., Moreau F., Oxoby M.]. Основным недостатком данного способа является длительное время протекания реакций - 16-48 часов.

Таким образом, существующие методы являются многостадийными, требуют сложного предварительного синтеза исходных соединений и долгого времени протекания реакций.

Задача изобретения: синтезировать соединения, обладающие биологической активностью, из доступного сырья, в мягких условиях, с высоким выходом.

Поставленная задача решается тем, что на первой стадии получают 5-бром-4-(2-тиенил)-2-(тио)морфолилпиримидин (10а, b) взаимодействием 5-бром-2-(тио)морфолилпиримидина (7а, b) с избытком 2-тиениллития (8) в абсолютном эфире сначала при -20÷-25°C не менее 1 часа, а затем при комнатной температуре не менее 18 часов, добавляют раствор смеси гексацианоферрата(III) калия и гидроксида калия в воде и перемешивают не менее 4 часов при комнатной температуре, эфирную фазу отделяют и отгоняют, а полученный остаток подвергают хроматографическому разделению на силикагеле при соотношении в элюенте этилацетат-гексан 1:3,

а на второй стадии полученный 5-бром-4-(2-тиенил)-2-(тио)морфолилпиримидин смешивают с (гет)арилборной кислотой и тетракис(трифенифосфин)палладием(0) в тетрагидрофуране, добавляют водный раствор карбоната калия и полученную смесь облучают микроволновым излучением при 155°C в течение 20 минут, растворитель отгоняют при пониженном давлении, полученный остаток подвергают хроматографическому разделению на силикагеле при соотношении в элюенте этилацетат-гексан 1:2.

Проведение реакции 5-бром-2-(тио)морфолилпиримидина (7а, b) с избытком 2-тиениллития (8) в абсолютном эфире осуществляют в температурном интервале -20÷-25°C в течение не менее 1 часа, поскольку увеличение температуры ведет к разложению 2-тиениллития (8) и резкому снижению выхода промежуточного 5-бром-4-(2-тиенил)-2-(тио)морфолил-1,2-дигидропиримидина (9a, b), в свою очередь уменьшение температуры ниже -25°C приводит к значительному увеличению времени протекания реакции. Время реакции 1 час -20÷-25°C и не менее 18 часов при комнатной температуре достаточно для полного протекания реакции присоединения, тогда как его уменьшение при любой из температур также приводит к снижению выхода промежуточного 5-бром-4-(2-тиенил)-2-(тио)морфолил-1,2-дигидропиримидина (9a, b).

После образования 5-бром-4-(2-тиенил)-2-(тио)морфолил-1,2-дигидропиримидина (9a, b) в реакционную смесь добавляют раствор смеси гексацианоферрата(III) калия и гидроксида калия в воде и перемешивают не менее 4 часов при комнатной температуре, поскольку время протекания реакции менее 4 часов не обеспечивает полного окисления промежуточного 5-бром-4-(2-тиенил)-2-(тио)морфолил-1,2-дигидропиримидина (9a, b) до целевого 5-бром-4-(2-тиенил)-2-(тио)морфолилпиримидина (10a, b), то есть приводит к снижению его выхода.

Выделение продукта (10a, b) осуществляют путем хроматографического разделения на силикагеле при соотношении в элюенте этилацетат-гексан 1:3. Увеличение данного соотношения в пользу гексана приведет к необоснованному расходу растворителя, тогда как при увеличении доли этилацетата в элюенте не происходит селективного отделения целевого продукта (10a, b) от побочных примесей.

После очистки на второй стадии реакция 5-бром-4-(2-тиенил)-2-(тио)морфолилпиримидина (10a, b) с (гет)арилборной кислотой (11 или 12) протекает при 155°C в течение 20 минут. Данная температура является оптимальной. Времени 20 минут достаточно для протекания реакции, увеличение времени не приводит к существенному увеличению выхода целевого 5-(гет)арил-4-(2-тиенил)-2-(тио)морфолилпиримидина (I), тогда как уменьшение времени менее 20 минут приводит к снижению выхода продукта (I).

Выделение продукта (I) осуществляют путем хроматографического разделения на силикагеле при соотношении в элюенте этилацетат-гексан 1:2. Увеличение данного соотношения в пользу гексана приведет к необоснованному расходу растворителя, тогда как при увеличении доли этилацетата в элюенте не происходит селективного отделения целевого продукта (I) от побочных примесей.

Анализ промежуточных и целевых соединений проводят с использованием ЯМР-спектроскопии (Спектры ЯМР 1H и 13C измерены на спектрометре Bruker AVANCEIII-500 (500 и 126 МГц) в растворе CDCl3, внутренний стандарт ТМС). Полное отнесение сигналов 1H и 13C выполнено с помощью комбинации 2D экспериментов 1H-1H COSY, 1Н-13C HSQC/НМВС), газовой хроматографии/масс-спектрометрии (Газовый хроматограф-масс-спектрометр Agilent GC 7890А MS 5975С Inert XL EI/CI с квадрупольным масс-спектрометрическим детектором) и элементного анализа на автоматическом анализаторе Perkin-Elmer РЕ-2400.

Пример 1

К раствору 5-бром-2-морфолилпиримидина (7a) 732 мг (3 ммоль) в абсолютном эфире при -30°C добавляют избыток 2-тиениллития (2) 405 мг (4.5 ммоль) в 20 мл абсолютного эфира. Реакционную смесь перемешивают при -20°C в течение 1 часа, затем прекращают охлаждение и продолжают перемешивание еще 18 часов при комнатной температуре. Затем к реакционной смеси добавляют раствор смеси гексацианоферрата(III) калия 2 г (6 ммоль) и гидроксида калия 1 г (18 ммоль) в 20 мл воды и перемешивают ее 4 часа при комнатной температуре. После этого растворитель отгоняют на роторном испарителе при пониженном давлении, полученный остаток подвергают хроматографическому разделению на колонке с силикагелем (элюент : этилацетат-гексан, 1:3). В результате получают 5-бром-4-(2-тиенил)-2-морфолилпиримидин (10a) в виде бежевого порошка.

Выход 499 мг (51%).

Т.пл. 122-124°C.

Спектр ЯМР 1H (δ, м.д., J/Гц): 3.77 (м, 4Н, ОСН2); 3.82 (м, 4Н, NCH2); 7.15 (д.д, 1H, H(4′), J=5.1, 3.9); 7.52 (д.д, 1H, H(5′), J=5.1, 1.1); 8.33 (д.д, 1H, H(3′), J=3.9, 1.1); 8.40 (с, 1H, H(6)).

Спектр ЯМР 13C (δ, м.д.): 44.35 (NCH2); 66.73 (ОСН2); 101.89 (C(5)); 127.99 (C(4′)); 130.46 (C(5′)); 131.00 (C(3′)); 142.37 (C(2′)); 155.72 (C(4)), 159.55 (C(2)); 161.38 (C(6)).

Элементный анализ для C12H12BrN3OS:

Вычислено (%): C, 44.18; H, 3.71; N, 12.88.

Найдено (%): C, 44.11; H, 3.70; N, 12.63.

ГЖХ: tR=26.01 мин. Масс-спектр: (ЭУ, 70 эВ), m/z (Iотн, %): 325 [М]+ (100) для 79Br, 327 [М]+ (100) для 81Br.

5-Бром-2-морфолилпиримидин 326 мг (1 ммоль) (10a) смешивают с 3-нитрофениллборной кислотой (11) 200 мг (1.2 ммоль) и тетракис(трифенифосфин)палладием(0) 58 мг (0.05 ммоль). Полученную смесь растворяют в 4 мл дегазированного тетрагидрофурана. К образовавшемуся раствору добавляют раствор карбоната калия 346 мг (2.5 ммоль) в 4 мл дегазированной воды. Полученную смесь облучают микроволновым излучением при 155°C (250 Вт) в течение 20 минут. После этого растворитель отгоняют на роторном испарителе при пониженном давлении, полученный остаток подвергают хроматографическому разделению на колонке с силикагелем (элюент : этилацетат-гексан, 1:2). В результате получают 5-(3-нитрофенил)-4-(2-тиенил)-2-морфолилпиримидин (13a) в виде желтого порошка. Выход 258 мг (70%).

Т.пл. 172-174°C.

Спектр ЯМР 1H (δ, м.д., J/Гц): 3.82 (м, 4H, ОСН2); 3.92 (м, 4H, NCH2); 6.71 (д.д, 1H, H(3′), J=3.8, 1.0); 6.85 (д.д, 1H, H(4′), J=5.0, 3.8); 7.38 (д.д, 1H, H(5′), J=5.0, 1.0); 7.61 (т, 1H, H(5″), J=7.9); 7.66 (д.т, 1H, H(6″), J=7.7, 1.5); 8.20 (с, 1H, H(4)); 8.21 (т, 1H, H(2″), J=1.9); 8.27 ((д.д.д, 1H, H(4″), J=8.1, 2.1, 1.2).

Спектр ЯМР 13C (δ, м.д.): 44.28 (NCH2); 66.85 (ОСН2); 118.25 (C(5)); 122.76 (C(4″)); 124.67 (C(2″)); 127.80 (C(4′)); 129.74 (C(5′)); 128.82, 129.86 (C(5″), C(3′)); 136.14 (C(6″)); 139.42 (C(1″)); 142.60 (C(2′)); 148.63 (C(3″)); 156.51 (C(6)); 159.30 (C(4)); 160.46 (C(2)).

Элементный анализ для C18H16N4O3S:

Вычислено (%): C, 58.68; H, 4.38; N, 15.21.

Найдено (%): C, 58.75; H, 4.28; N, 15.41.

ГЖХ: tR=33.99 мин. Масс-спектр: (ЭУ, 70 эВ), m/z (Iотн, %): 368 [М]+ (100).

Пример 2

К раствору 5-бром-2-тиоморфолилпиримидина (7b) 780 мг (3 ммоль) в абсолютном эфире при -30°C добавляют избыток 2-тиениллития (2) 405 мг (4.5 ммоль) в 20 мл абсолютного эфира. Реакционную смесь перемешивают при -20°C в течение 1 часа, затем прекращают охлаждение и продолжают перемешивание еще 18 часов при комнатной температуре. Затем к реакционной смеси добавляют раствор смеси гексацианоферрата(III) калия 2 г (6 ммоль) и гидроксида калия 1 г (18 ммоль) в 20 мл воды и перемешивают ее 4 часа при комнатной температуре. После этого растворитель отгоняют на роторном испарителе при пониженном давлении, полученный остаток подвергают хроматографическому разделению на колонке с силикагелем (элюент : этилацетат - гексан, 1:3). В результате получают 5-бром-4-(2-тиенил)-2-тиоморфолилпиримидин (10b) в виде желтого порошка.

Выход 709 мг (69%).

Т.пл. 105-107°C.

Спектр ЯМР 1H (δ, м.д., J/Гц): 2.67 (м, 4H, SCH2); 4.16 (м, 4H, NCH2); 7.15 (д.д, 1H, H(4′), J=5.1, 3.9); 7.52 (д.д, 1H, H(5′), J=5.1, 1.1); 8.33 (д.д, 1H, H(3′), J=3.9, 1.1); 8.39 (с, 1H, H(6)).

Спектр ЯМР 13C (δ, м.д.): 26.84 (SCH2); 46.64 (NCH2); 101.47 (C(5)); 128.00 (C(4′)); 130.43 (C(5′)); 130.95 (C(3′)); 142.45 (C(2′)); 155.78 (C(4)), 159.05 (C(2)); 161.46 (C(6)).

Элементный анализ для C12H12BrN3S2:

Вычислено (%): C, 42.11; H, 3.53; N, 12.28.

Найдено (%): 42.01; H, 3.60; N, 12.09.

ГЖХ: tR=27.87 мин. Масс-спектр: (ЭУ, 70 эВ), m/z (Iотн, %): 341 [М]+ (100) для 79Br, 343 [М]+ (100) для 81Br.

5-Бром-2-тиоморфолилпиримидин 342 мг (1 ммоль) (10b) смешивают с 3-нитрофениллборной кислотой (11) 200 мг (1.2 ммоль) и тетракис(трифенифосфин)палладием(0) 58 мг (0.05 ммоль). Полученную смесь растворяют в 4 мл дегазированного тетрагидрофурана. К образовавшемуся раствору добавляют раствор карбоната калия 346 мг (2.5 ммоль) в 4 мл дегазированной воды. Полученную смесь облучают микроволновым излучением при 155°C (250 Вт) в течение 20 минут. После этого растворитель отгоняют на роторном испарителе при пониженном давлении, полученный остаток подвергают хроматографическому разделению на колонке с силикагелем (элюент : этилацетат-гексан, 1:2). В результате получают 5-(3-нитрофенил)-4-(2-тиенил)-2-тиоморфолилпиримидин (13b) в виде светло-желтого порошка. Выход 258 мг (67%).

Т.пл. 163-164°C.

Спектр ЯМР 1H (δ, м.д., J/Гц): 2.72 (м, 4H, SCH2); 4.25 (м, 4H, NCH2); 6.70 (д.д, 1H, H(3′), J=3.9, 1.1); 6.85 (д.д, 1H, H(4′), J=5.1, 3.9); 7.37 (д.д, 1H, H(5′), J=5.1, 1.1); 7.60 (т, 1H, H(5″), J=7.9); 7.66 (д.т, 1H, H(6″), J=7.7, 1.5); 8.18 (с, 1H, H(6)); 8.21 (т, 1H, H(2″), J=1.9); 8.27 (д.д.д, 1H, H(4″), J=8.1, 2.2, 1.2).

Спектр ЯМР 13C (δ, м.д.): 27.00 (SCH2); 46.52 (NCH2); 117.90 (C(5)); 122.73 (C(4″)); 124.68 (C(2″)); 127.80 (C(4′)); 129.70 (C(5′)); 129.79, 129.80 (C(3′), C(5″)); 136.14 (C(6″)); 139.43 (C(1″)); 142.69 (C(2′)); 148.63 (C(3″)); 156.57 (C(4)); 159.35 (C(6)); 160.28 (C(2)).

Элементный анализ для C18H16N4O3S:

Вычислено (%): C, 58.68; H, 4.38; N, 15.21.

Найдено (%): C, 58.75; H, 4.28; N, 15.41.

ГЖХ: tR=39.13 мин. Масс-спектр: (ЭУ, 70 эВ), m/z (Iотн, %): 384 [М]+ (100).

Пример 3

К раствору 5-бром-2-морфолилпиримидина (7а) 732 мг (3 ммоль) в абсолютном эфире при -30°C добавляют избыток 2-тиениллития (2) 405 мг (4.5 ммоль) в 20 мл абсолютного эфира. Реакционную смесь перемешивают при -20°C в течение 1,2 часа, затем прекращают охлаждение и продолжают перемешивание еще 19 часов при комнатной температуре. Затем к реакционной смеси добавляют раствор смеси гексацианоферрата(III) калия 2 г (6 ммоль) и гидроксида калия 1 г (18 ммоль) в 20 мл воды и перемешивают ее 5 часа при комнатной температуре. После этого растворитель отгоняют на роторном испарителе при пониженном давлении, полученный остаток подвергают хроматографическому разделению на колонке с силикагелем (элюент: этилацетат-гексан, 1:3). В результате получают 5-бром-4-(2-тиенил)-2-(тио)морфолилпиримидин (10a) в виде бежевого порошка. Выход 514 мг (53%).

Т.пл. 122-124°C.

Спектр ЯМР 1H (δ, м.д., J/Гц): 3.77 (м, 4H, ОСН2); 3.82 (м, 4H, NCH2); 7.15 (д.д, 1H, H(4′), J=5.1, 3.9); 7.52 (д.д, 1H, H(5′), J=5.1, 1.1); 8.33 (д.д, 1H, H(3′), J=3.9, 1.1); 8.40 (с, 1H, H(6)).

Спектр ЯМР 13C (δ, м.д.): 44.35 (NCH2); 66.73 (ОСН2); 101.89 (C(5)); 127.99 (C(4′)); 130.46 (C(5′)); 131.00 (C(3′)); 142.37 (C(2′)); 155.72 (C(4)), 159.55 (C(2)); 161.38 (C(6)).

Элементный анализ для C12H12BrN3OS:

Вычислено (%): C, 44.18; H, 3.71; N, 12.88.

Найдено (%): C, 44.11; H, 3.70; N, 12.63.

ГЖХ: tR=26.01 мин. Масс-спектр: (ЭУ, 70 эВ), m/z (Iотн, %): 325 [М]+ (100) для 79Br, 327 [М]+ (100) для 81Br.

5-Бром-2-морфолилпиримидин 326 мг (1 ммоль) (10а) смешивают с 2-тиенилборной борной кислотой (12) 154 мг (1.2 ммоль) и тетракис(трифенифосфин)палладием(0) 58 мг (0.05 ммоль). Полученную смесь растворяют в 4 мл дегазированного тетрагидрофурана. К образовавшемуся раствору добавляют раствор карбоната калия 346 мг (2.5 ммоль) в 4 мл дегазированной воды. Полученную смесь облучают микроволновым излучением при 155°C (250 Вт) в течение 20 минут. После этого растворитель отгоняют на роторном испарителе при пониженном давлении, полученный остаток подвергают хроматографическому разделению на колонке с силикагелем (элюент : этилацетат-гексан, 1:2). В результате получают 4,5-ди(2-тиенил)-2-морфолилпиримидин (14а) в виде светло-желтого порошка. Выход 264 мг (80%).

Т.пл. 158-160°C.

Спектр ЯМР 1Н (δ, м.д., J/Гц): 3.81 (м, 4H, ОСН2); 3.90 (м, 4H, NCH2); 6.89 (д.д, 1H, H(4′), J=4.9, 3.8); 6.91 (д.д, 1H, H(3′), J=3.8, 1.3); 7.02 (д.д, 1H, H(3″), J=3.5, 1.2); 7.12 (д.д, 1H, H(4″), J=5.2, 3.5); 7.36 (д.д, 1H, H(5′), J=4.9, 1.3); 7.43 (д.д, 1H, H(5″), J=5.2, 1.2); 8.27 (с, 1H, H(6)).

Спектр ЯМР 13C (δ, м.д.): 44.28 (NCH2); 66.86 (ОСН2); 112.82 (C(5)); 126.85 (C(5″)); 127.58 (C(4″)); 127.84 (C(4′)); 128.14 (C(3″)); 129.58 (C(5′)); 129.95 (C(3′)); 138.20 (C(2″)); 142.83 (C(2′)); 157.53 (C(4)); 160.31 (C(6)); 160.72 (C(2)).

Элементный анализ для C16H15N3OS2:

Вычислено (%): C, 58.33; H, 4.59; N, 12.75.

Найдено (%): C, 58.45; H, 4.44; N, 12.79.

ГЖХ: tR=28.72 мин. Масс-спектр: (ЭУ, 70 эВ), m/z (Iотн, %): 329 [М]+ (100).

Пример 4

К раствору 5-бром-2-тиоморфолилпиримидина (7b) 780 мг (3 ммоль) в абсолютном эфире при -30°C добавляют избыток 2-тиениллития (2) 405 мг (4.5 ммоль) в 20 мл абсолютного эфира. Реакционную смесь перемешивают при -20°C в течение 1,5 часа, затем прекращают охлаждение и продолжают перемешивание еще 18,5 часов при комнатной температуре. Затем к реакционной смеси добавляют раствор смеси гексацианоферрата(III) калия 2 г (6 ммоль) и гидроксида калия 1 г (18 ммоль) в 20 мл воды и перемешивают ее 4,5 часа при комнатной температуре. После этого растворитель отгоняют на роторном испарителе при пониженном давлении, полученный остаток подвергают хроматографическому разделению на колонке с силикагелем (элюент : этилацетат-гексан, 1:3). В результате получают 5-бром-4-(2-тиенил)-2-тиоморфолилпиримидин (10b) в виде желтого порошка. Выход 739 мг (72%).

Т.пл. 105-107°C.

Спектр ЯМР 1H (δ, м.д., J/Гц): 2.67 (м, 4H, SCH2); 4.16 (м, 4H, NCH2); 7.15 (д.д, 1H, H(4′), J=5.1, 3.9); 7.52 (д.д, 1H, H(5′), J=5.1, 1.1); 8.33 (д.д, 1H, H(3′), J=3.9, 1.1); 8.39 (с, 1H, H(6)).

Спектр ЯМР 13C (δ, м.д.): 26.84 (SCH2); 46.64 (NCH2); 101.47 (C(5)); 128.00 (C(4′)); 130.43 (C(5′)); 130.95 (C(3′)); 142.45 (C(2′)); 155.78 (C(4)), 159.05 (C(2)); 161.46 (C(6)).

Элементный анализ для C12H12BrN3S2:

Вычислено (%): C, 42.11; H, 3.53; N, 12.28.

Найдено (%): 42.01; H, 3.60; N, 12.09.

ГЖХ: tR=27.87 мин. Масс-спектр: (ЭУ, 70 эВ), m/z (Iотн, %): 341 [М]+ (100) для 79Br, 343 [М]+ (100) для 81Br.

5-Бром-2-тиоморфолилпиримидин 342 мг (1 ммоль) (10b) смешивают с 2-тиенилборной борной кислотой (12) 154 мг (1.2 ммоль) и тетракис(трифенифосфин)палладием(0) 58 мг (0.05 ммоль). Полученную смесь растворяют в 4 мл дегазированного тетрагидрофурана. К образовавшемуся раствору добавляют раствор карбоната калия 346 мг (2.5 ммоль) в 4 мл дегазированной воды. Полученную смесь облучают микроволновым излучением при 155°C (250 Вт) в течение 20 минут. После этого растворитель отгоняют на роторном испарителе при пониженном давлении, полученный остаток подвергают хроматографическому разделению на колонке с силикагелем (элюент : этилацетат-гексан, 1:2). В результате получают 4,5-ди(2-тиенил)-2-тиоморфолилпиримидин (14b) в виде светло-желтого порошка. Выход 252 мг (73%).

Т.пл. 149-152°C.

Спектр ЯМР 1H (δ, м.д., J/Гц): 2.71 (м, 4H, SCH2); 4.24 (м, 4H, NCH2); 6.88-6.90 (м, 2H, H(3′), H(4′)); 7.02 (д.д, 1H, H(3″), J=3.5, 1.1); 7.12 (д.д, 1H, H(4″), J=5.1, 3.5); 7.36 (м, 1H, H(5′)); 7.43 (д.д, 1H, H(5″), J=5.1,1.1); 8.25 (с, 1H, H(6)).

Спектр ЯМР 13C (δ, м.д.): 26.98 (SCH2); 46.53 (NCH2); 112.45 (C(5)); 126.84 (C(5″)); 127.59 (C(4″)); 127.86 (C(4′)); 128.15 (C(3″)); 129.57 (C(5′)); 129.91 (C(3′)); 138.24 (C(2″)); 142.93 (C(2′)); 157.59 (C(4)); 160.26 (C(2)); 160.39 (C(6)).

Элементный анализ для C16H15N3S3:

Вычислено (%): C, 55.62; H, 4.38; N, 12.16.

Найдено (%): С, 55.41; H, 4.45; N, 12.27.

ГЖХ: tR=31.03 мин. Масс-спектр: (ЭУ, 70 эВ), m/z (Iотн, %): 345 [М]+ (100).

Таким образом, нами предложен новый эффективный способ получения 4,5-ди(гет)арил-2-(тио)морфолилпиримидинов, которые могут быть полезны как антибактериальные соединения, а также для лечении нейродегеративных заболеваний, когнитивных расстройств и болезни Альцгеймера.

Преимуществами данного способа являются:

1. Легкость варьирования заместителей благодаря высокой доступности коммерчески доступных (гет)арилборных кислот и простоте получения литийорганический соединений.

2. Мягкие условия проведения реакций и быстрота их проведения, в том числе благодаря использованию микроволнового излучения.

3. Всего две стадии получения и высокие выходы целевых продуктов, в отличие от многостадийных (не менее 3-х стадий), описанных в литературе способов получения аналогичных продуктов с выходами не более 50%.

Способ получения 5-(гет)арил-4-(2-тиенил)-2-(тио)морфолилпиримидина общей формулы (I)

где X=O или S, Ar=3-нитрофенил или 2-тиенил,
заключающийся в том, что на первой стадии получают 5-бром-4-(2-тиенил)-2-(тио)морфолилпиримидин взаимодействием 5-бром-2-(тио)морфолилпиримидина с избытком 2-тиениллития в абсолютном эфире сначала при -20÷-25°C не менее 1 часа, а затем при комнатной температуре не менее 18 часов, добавляют раствор смеси гексацианоферрата(III) калия и гидроксида калия в воде и перемешивают не менее 4 часов при комнатной температуре, эфирную фазу отделяют и отгоняют, а полученный остаток подвергают хроматографическому разделению на силикагеле при соотношении в элюенте этилацетат - гексан 1:3, а на второй стадии полученный 5-бром-4-(2-тиенил)-2-(тио)морфолилпиримидин смешивают с (гет)арилборной кислотой и тетракис(трифенифосфин)палладием(0) в тетрагидрофуране, добавляют водный раствор карбоната калия и полученную смесь облучают микроволновым излучением при 155°C в течение 20 минут, растворитель отгоняют при пониженном давлении, полученный остаток подвергают хроматографическому разделению на силикагеле при соотношении в элюенте этилацетат - гексан 1:2.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к фторированным аминотриазольным производным формулы (I), где А представляет собой группу, выбранную из фуранила, оксазолила и тиазолила, где две точки присоединения указанной группы находятся в 1,3-положении; R1 представляет собой фенил, который является незамещенным, моно- или дизамещенным, где заместители независимо друг от друга выбраны из группы, включающей галоген, метил, метоксигруппу, трифторметил, трифторметоксигруппу и диметиламиногруппу; и R2 представляет собой водород, метил, этил или циклопропил.

Настоящее изобретение относится к конкретным соединениям или к их терапевтически приемлемой соли, приведенным в формуле изобретения и представляющим производные сульфонилбензамида.

Изобретение относится к соединению формулы I или его терапевтически приемлемым солям, где А1 представляет собой фурил, имидазолил, изотиазолил, изоксазолил, пиразолил, пирролил, тиазолил, тиадиазолил, тиенил, триазолил, пиперидинил, морфолинил, дигидро-1,3,4-тиадиазол-2-ил, бензотиен-2-ил, бензотиазол-2-ил, тетрагидротиен-3-ил, [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-2-ил или имидазо[2,1-b][1,3]-тиазол-5-ил; где А1 незамещен или замещен одним, или двумя, или тремя, или четырьмя или пятью заместителями, независимо выбранными из R1, OR1, C(O)OR1, NHR1, N(R1)2, C(N)C(O)R1, C(O)NHR1, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, (O), NO2, F, Cl, Br и CF3; R1 представляет собой R2, R3, R4 или R5; R2 представляет собой фенил; R3 представляет собой пиразолил или изоксазолил; R4 представляет собой пиперидинил; R5 представляет собой C1-C10алкил или C2-C10алкенил, каждый из которых не замещен или замещен заместителями, выбранными из R7, SR7, N(R7)2, NHC(O)R7, F и Cl; R7 представляет собой R8, R9, R10 или R11; R8 представляет собой фенил; R9 представляет собой оксадиазолил; R10 представляет собой морфолинил, пирролидинил или тетрагидропиранил; R11 представляет собой C1-C10алкил; Z1 представляет собой фенилен; Z2 представляет собой пиперидин, не замещенный или замещенный OCH3, или пиперазин; Z1A и Z2A оба отсутствуют; L1 представляет собой C1-C10алкил или C2-C10алкенил, каждый из которых не замещен или замещен R37B; R37B представляет собой фенил; Z3 представляет собой R38 или R40; R38 представляет собой фенил; R40 представляет собой циклогексил или циклогексенил; где фенилен, представленный Z1 не замещен или замещен группой OR41; R41 представляет собой R42 или R43; R42 представляет собой фенил, который не конденсирован или конденсирован с пирролилом, имидазолилом или пиразолом; R43 представляет собой пиридинил, который не конденсирован или конденсирован с пирролилом; где каждый вышеуказанный циклический фрагмент, представленный R2, R3, R4, R8, R9, R10, R38, R40, R42 и R43, независимо не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R57, OR57, С(О)OR57, F, Cl CF3 и Br; R57 представляет собой R58 или R61; R58 представляет собой фенил; R61 представляет собой C1-C10алкил; и где фенил, представленный группой R58, не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из F и Cl.

Изобретение относится к соединению структурной формулы I-b, обладающему ингибирующей активностью в отношении ВТК, TEC, BMX, ITK, ErbB1, ErbB4 и/или JAK3 киназ. В формуле (I-b) кольцо A и кольцо B представляют собой фенил; Ry представляет собой -CN, -CF3, C1-4 алифатическую группу, C1-4галогеналифатическую группу, -OR, -C(O)R или -C(O)N(R)2; каждая группа R независимо представляет собой водород или группу, выбранную из C1-6алифатической группы, возможно содержащей в качестве заместителя галоген, -(CH2)0-4R°, -(CH2)0-4OR°, -(CH2)0-4N(R°)2, -(CH2)0-4N(R°)C(O)OR°, -(CH2)0-4C(O)R°, -(CH2)0-4S(O)2R°, или 5-6-членного насыщенного или арильного кольца, содержащего 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота или кислорода, возможно замещенного группой =O, -(CH2)0-4R°, -(CH2)0-4N(R°)2 или -(CH2)0-4OR°; фенила; 5-6-членного гетероциклического кольца, содержащего 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, возможно замещенного группой -(CH2)0-4R°, -(CH2)0-4OR° или =O; или 6-членного моноциклического гетероарильного кольца, содержащего 1 атом азота; W1 и W2 представляют собой -NR2-; R2 представляет собой водород, C1-6алифатическую группу или -C(O)R; m и p независимо равны 0, 1, 2, 3 или 4; Rx независимо выбран из -R, -OR, -O(CH2)qOR или галогена, где q=2; Rv независимо выбран из -R или галогена; значения радикалов R1 и R° приведены в формуле изобретения.

Группа изобретений относится к иминопроизводному, представленному формулой (I), где "Ar" означает пиридин, содержащий атом хлора на кольце или тиазол, который может содержать атом хлора на кольце; "X" означает атом серы или CH2; когда "Y" представляет собой COR1, "R1" означает атом водорода или C1-C5алкильную группу, галогенированную метильную группу, за исключением трифторметильной группы, галогенированную C2-C5алкильную группу, C2-C5алкенильную группу, галогенированную C2-C5алкенильную группу, C3-C5алкинильную группу, незамещенную или замещенную атомом хлора, фтора, метильной группой или ацетамидом фенильную группу, незамещенную (C6) арил(C1-C3)алкильную группу, (C1-C4)алкокси(C1-C5)алкильную группу, C1-C3алкоксикарбонильную группу, (C1-C3) алкилсульфонил(C1-C3)алкильную группу, (C1-C3)алкилтио(C1-C3)алкильную группу, незамещенную или замещенную метильной группой или атомом фтора C3-C7циклоалкильную группу, циано(C1-C3) алкильную группу, незамещенную фенокси(C1-C3) алкильную группу, незамещенную пиридилметильную группу, незамещенную имидазолилметильную группу, фуранильную группу, морфолиногруппу, адамантильную группу, изотиоцианатометильную группу или гетероциклическое кольцо, выбранное из хинолина, индола, пиридина, пиразина, пиридазина или тетрагидрофурана, замещенное одним, двумя или пятью заместителями, выбранными из хлора, брома, трифторметана или фтора, и незамещенное гетероциклическое кольцо, выбранное из хинолина, индола, пиридина, пиразина, пиридазина или тетрагидрофурана; когда "Y" представляет собой CONR3R4 "R3" и "R4" означает атом водорода или C1-C5алкильную группу, C1-C3алкоксигруппу, незамещенную фенильную группу, (C1-C3)алкокси(C1-C3)алкильную группу, C1-C3алкоксикарбонилметильную группу, незамещенную C3-C7циклоалкильную группу, незамещенную бензолсульфонильную группу; кроме случаев, когда "R3" и "R4" одновременно означают водород; когда "Y" представляет собой CONHCOR5, "R5" означает галогенированную C1-C5алкильную группу, незамещенную фенильную группу; когда "Y" представляет собой CO2R9, "R9" означает C1-C7алкильную группу, галогенированную C1-C5алкильную группу, C2-C5алкенильную группу, галогенированную C2-C5алкенильную группу, C3-C5алкинильную группу, незамещенную или замещенную хлором, фтором или нитрогруппой нафтильную или фенильную группу, незамещенную (C6)арил(C1-C3)алкильную группу, (C1-C3)алкокси(C1-C3) алкильную группу, (C1-C3)алкилтио(C1-C3)алкильную группу, три(C1-C3алкил)силил(C1-C3)алкильную группу, незамещенную C3-C7циклоалкильную группу, 3-6-членную незамещенную гетероциклоалкильную группу, содержащую атом кислорода в качестве гетероатома, незамещенную или замещенную метоксигруппой фенилметильную группу, незамещенную фуранилметильную группу, незамещенную тиенилметильную группу, незамещенную пиридилметильную группу, сукцинимидную группу.

Изобретение относится к соединениям формулы (I) и (II), которые обладают блокирующей активностью в отношении потенциалозависимых натриевых каналов, таких как TTX-S каналы, и их фармацевтически приемлемым солям.

Изобретение относится к новым соединениям общей формулы [1] или их фармацевтически приемлемым солям, которые обладают свойствами ингибитора активности JAK2 тирозинкиназы.

Изобретение относится к соединениям общей формулы (I), обладающим активностью в отношении цитокинов, вариантам фармацевтических композиций на их основе и их применению.

Изобретение относится к кристаллическому полиморфу 1-[4-[4-[5-(2,6-дифторфенил)-4,5-дигидро-3-изоксазолил]-2-тиазолил]-1-пиперидинил]-2-[5-метил-3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил]этанона, обозначенному как Форма B, характеризующемуся порошковой дифракционной рентгенограммой, снятой в по меньшей мере отраженных углах 2θ: 14,902, 18,123, 18,87, 20,204, 20,883, 21,79, 24,186, 26,947.

Изобретение относится к соединениям формулы (I), где A означает морфолинил, 1,4-оксазепамил, пиперидинил, пирролидинил или азетидинил, который связан по N; R1 означает C1-C6-алкильную группу; R2 означает бициклическую арильную группу, выбранную из 1H-индолила, 1H-пирроло[3,2-b]пиридила, хинолила, нафтила, 1H-пирроло[2,3-b]пиридила, 5H-пирроло[3,2-d]пиримидинила, 7H-пирроло[2,3-d]пиримидинила, бензо[b]тиофенила, имидазо[1,2-а]пиридила, бензо[b]тиазолила, 5Н-пирроло[2,3-b]пиразинила и хиноксалинила, которая может быть замещена R4; R3 означает водород или атом галогена; R4 означает C1-C6-алкильную группу, C1-C6-галогеналкильную группу, OR1A, галоген, -(CH2)aOH, CN, NHCOR1A, SO2R1A или NHSO2R1A; R5 означает C1-C6-алкильную группу, -(CH2)aOH, -(CH2)aOR1B, галоген или CONH2; когда p является множественным числом, R5 может быть одинаковым или различным, или R5 может быть объединен с другим R5; каждый из R1A и R1B независимо означает C1-C6-алкильную группу; a равно 0, 1 или 2; n равно 1 или 2; p равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5.

Изобретение относится к фторированным аминотриазольным производным формулы (I), где А представляет собой группу, выбранную из фуранила, оксазолила и тиазолила, где две точки присоединения указанной группы находятся в 1,3-положении; R1 представляет собой фенил, который является незамещенным, моно- или дизамещенным, где заместители независимо друг от друга выбраны из группы, включающей галоген, метил, метоксигруппу, трифторметил, трифторметоксигруппу и диметиламиногруппу; и R2 представляет собой водород, метил, этил или циклопропил.

Изобретение относится к соединению формулы (Ip1) или (Ip3)или его фармацевтически приемлемой соли, где G1 представляет собой (С1-С4)алкил, (C1-C4)алкокси, (C1-C4)галогеналкил, (С1-С4)галогеналкокси, галоген, циано или нитро; n равен 0; G2a представляет собой (С3-С4)циклоалкил или (С3-С4)циклоалкил(С1-С2)алкил; G2b представляет собой водород; R1 представляет собой метил или этил; R2 представляет собой фенил или фторфенил; и R3 представляет собой 2-гидрокси-2-метилпропил или 2-метил-2-цианопропил.

Настоящее изобретение относится к изоксазолиновым ингибиторам FAAH формулы (I) или их фармацевтически приемлемым формам, где каждый из G, Ra, Rb, Rc и Rd имеет значение, определенное в настоящей заявке, фармацевтическим композициям и способам лечения FAAH-опосредованного состояния.

Изобретение относится к органической химии, а именно к гетероциклическому соединению - 6-метил-5-морфолинометил-1-(тиетан-3-ил)пиримидин-2,4(1H,3H)-дион формулы 6-метил-5-морфолинометил-1-(тиетан-3-ил)пиримидин-2,4(1H,3H)-дион формулы:.

Изобретение относится к новым пиримидиновым соединениям общей формулы (I) или их фармацевтически приемлемым солям, которые могут быть использованы при лечении заболеваний, связанных с киназой mTOR или киназой PI3K, таких как рак, иммунные заболевания,вирусные инфекции, воспаления, неврологические и др.

Изобретение относится к соединениям формулы (Ib): где R2 представляет собой гетероарильную группу и где указанная моноциклическая гетероарильная группа является незамещенной или замещенной одной или более группами, выбранными из F, Cl, Br, I, -NR10R11 и С1-С12 алкила; а также группами, выбранными из F, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -ОН, -ОСН3, -С(O)СН3, -NHC(O)CH3, -N(C(O)CH3)2, -NHC(O)NH2, -CO2H, -СНО, -СН2ОН, -C(=O)NHCH3, -C(=O)NH2, и -СН3; R3x, R3y, R3z и R3p представляют собой водород; R4x, R4y, R4z и R4p независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из: водорода, F, Cl, Br, I, и -С(С1-С6 алкил)2NR10R11; и R10 и R11 представляют собой водород, которые являются ингибиторами фосфоипозитид-3-киназы (PI3K) и мишенью рапамицина у млекопитающих (mTOR).

Изобретение относится к соединению структурной формулы I-b, обладающему ингибирующей активностью в отношении ВТК, TEC, BMX, ITK, ErbB1, ErbB4 и/или JAK3 киназ. В формуле (I-b) кольцо A и кольцо B представляют собой фенил; Ry представляет собой -CN, -CF3, C1-4 алифатическую группу, C1-4галогеналифатическую группу, -OR, -C(O)R или -C(O)N(R)2; каждая группа R независимо представляет собой водород или группу, выбранную из C1-6алифатической группы, возможно содержащей в качестве заместителя галоген, -(CH2)0-4R°, -(CH2)0-4OR°, -(CH2)0-4N(R°)2, -(CH2)0-4N(R°)C(O)OR°, -(CH2)0-4C(O)R°, -(CH2)0-4S(O)2R°, или 5-6-членного насыщенного или арильного кольца, содержащего 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота или кислорода, возможно замещенного группой =O, -(CH2)0-4R°, -(CH2)0-4N(R°)2 или -(CH2)0-4OR°; фенила; 5-6-членного гетероциклического кольца, содержащего 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, возможно замещенного группой -(CH2)0-4R°, -(CH2)0-4OR° или =O; или 6-членного моноциклического гетероарильного кольца, содержащего 1 атом азота; W1 и W2 представляют собой -NR2-; R2 представляет собой водород, C1-6алифатическую группу или -C(O)R; m и p независимо равны 0, 1, 2, 3 или 4; Rx независимо выбран из -R, -OR, -O(CH2)qOR или галогена, где q=2; Rv независимо выбран из -R или галогена; значения радикалов R1 и R° приведены в формуле изобретения.

Изобретение относится к соединениям формулы (I), где R1 представляет собой атом водорода или С1-С6-алкильную группу, замещенную одним или двумя заместителями, выбранными из С1-С6-алкокси-группы, гидроксильной группы, которые могут быть замещены С1-С6-алкилкарбонильной группой (замещенной одним или двумя заместителями γ), и 4-6-членной насыщенной моноциклической гетероциклической карбонильной группой, содержащей атом N; γ представляет собой гидроксильную группу, амино-группу, ди(С1-С6-алкил)амино-группу и карбамоильную группу; R2 представляет собой атом Н или С1-С6алкильную группу, которая может быть замещена гидроксильной группой; или R1 и R2 вместе с атомом азота, с которым они связаны, могут быть объединены с образованием азетидино-группы, пирролидино-группы или морфолино-группы, которые могут быть замещены одной гидроксильной группой или гидрокси-С1-С6-алкильной группой; R3 и R4 представляют собой С1-С6-алкильную группу; R5 представляет собой атом галогена или С1-С6-алкильную группу; R6 представляет собой атом галогена; m и n представляют собой целое число от 0 до 1; V и W представляют собой СН; X, Y и Z каждый независимо друг от друга представляет собой СН или N.

Изобретение относится к новым соединениям общей формулы [1] или их фармацевтически приемлемым солям, которые обладают свойствами ингибитора активности JAK2 тирозинкиназы.

Изобретение относится к конкретным производным N-(фенилсульфонил)бензамида, указанным в п.1 формулы изобретения. Также изобретение относится к фармацевтической композиции, обладающей ингибирующей активностью в отношении анти-апоптотических белков Bcl-2, содержащей эффективное количество одного из указанных соединений или терапевтически приемлемой соли такого соединения.

Изобретение относится к органической химии, а именно к гетероциклическому соединению - 6-метил-5-морфолинометил-1-(тиетан-3-ил)пиримидин-2,4(1H,3H)-дион формулы 6-метил-5-морфолинометил-1-(тиетан-3-ил)пиримидин-2,4(1H,3H)-дион формулы:.
Наверх