Твердое лекарственное средство с замедленным высвобождением действующих веществ
Изобретение относится к медицине и представляет собой твердое лекарственное средство с замедленным высвобождением действующих веществ, содержащее комбинацию празиквантела с эмодепсидом, поливинилпирролидон и/или производное поливинилпирролидона в количестве от 10 до 50 мас.%, причем поливинилпирролидон и/или производное поливинилпирролидона являются смесью одного короткоцепочечного поливинилпирролидона и одного поливинилпирролидона или производного поливинилпирролидона с более длинными цепями, и по меньшей мере один наполнитель в количестве от 5 до 80 мас.% Технический результат заключается в замедленном высвобождении действующих веществ и в отсутствии образования комков в желудочно-кишечном тракте в случае приема двух или более таблеток. 3 з.п. ф-лы, 7 пр., 4 ил.
Настоящее изобретение относится к твердому лекарственному средству с замедленным высвобождением действующих веществ, которое можно использовать прежде всего для лечения животных.
Лекарственные средства с замедленным (контролируемым) высвобождением действующих веществ довольно редко используют в ветеринарии, прежде всего для лечения кошек и собак, хотя препараты подобного типа в разных варинтах технического исполнения находят самое широкое применение в медицине человека. Одна из главных причин этого состоит в том, что животные, прежде всего кошки и собаки, отличаются от людей в отношении длительности нахождения лекарственных средств в желудочно-кишечном тракте, воздействия пищевых продуктов, влияния привычных способов приема пищи, физиологических особенностей желудка, включая его размеры и показатель рН, типа присутствующих в кишечнике ферментов, проницаемости желудочно-кишечного тракта и его поглощающих действующие вещества участков [S.C. Sutton, Adv. Drug delivery reviews, 56 (2004) 1383-1398]. Физиологические различия между собаками и людьми подробно описаны в литературе [Dressman, Pharm Res., 3 (1986) 123-131; Schneider и другие, J. Med. Chem., 42 (1999) 5072]. В случае, если животное разжевывает обычную орально принятую таблетку с пролонгированным действием или иным образом переводит ее в измельченное состояние, происходит чрезвычайно быстрое высвобождение действующего вещества, и непосредственная цель приема подобной таблетки не достигается. Поглощение действующего вещества (иначе говоря фармако-кинетический профиль) вследствие разжевывания таблетки может существенным образом изменяться. В связи с этим стремятся создать пригодное для подобных случаев лекарственное средство, степень измельчения которого оказывает как можно меньшее влияние на поглощение действующего вещества. Разработка подобного лекарственного средства, применимого для животных, представляет собой весьма сложную техническую проблему для фармацевтов. При этом следует учитывать также, что механические воздействия, например, в желудке собаки значительно выше по сравнению с желудком человека.
В международной заявке WO 2004/014346 описаны таблетки с замедленным высвобождением капрофена, которые содержат гидрофильные полимеры метоцел (гидроксипропилметилцеллюлоза), кристаллический полиэтиленоксид и карбопол. Принцип действия указанных таблеток основан на том, что они содержат микрочастицы, способные контролируемо высвобождать действующее вещество. Подобные препараты весьма трудоемки в изготовлении, причем остается неясным, можно ли обеспечить надлежащую кинетику высвобождения действующего вещества в желудочно-кишечном тракте животного без ущерба для биологической доступности.
Другая проблема для фармацевтов обусловлена тем, что длительность нахождения лекарственных средств в желудке и пищеварительном тракте животных подвержена значительным колебаниям. Как показано, например, на Фиг.7 и 8 цитированной выше публикации Саттона, длительность нахождения лекарства в желудочно-кишечном тракте гончей собаки значительно различается в случае приема лекарственного средства натощак или после кормления. Саттон сообщает, что время нахождения около 80% таблеток в пищеварительном тракте составляет более 24 часов. Основываясь на этом факте, Саттон приходит к заключению, что обычная общая доза может быть поглощена в организме собаки без преждевременного выделения с экскрементами благодаря приему препаратов пролонгированного действия с определяемым in vitro временем высвобождения действующих веществ, составляющим менее 24 часов. Кроме того, длительность нахождения лекарственного средства в желудке зависит от размеров препарата, а также от вида и породы соответствующего животного [смотри, например, Fix и другие, Pharm. Res., 10 (1993) 1087-1089]. При этом фармацевты стремятся разработать препараты, пригодные для приема животными разных видов и пород.
Другая проблема для фармацевтов состоит в том, что действующее вещество часто может поглощаться преимущественно только в определенных ограниченных участках желудочно-кишечного тракта. В случае поглощения действующего вещества, например, только в тонком кишечнике, препарат действующего вещества должен быть способен максимально полно высвобождать действующее вещество именно в тонкой кишке. Колебания длительности нахождения препарата в желудочно-кишечном тракте могут влиять на биологическую доступность действующего вещества. Пищеварительный тракт, например, собак через определенные промежутки времени подвержен перистальтическому движению, которое оказывает влияние на длительность нахождения лекарственного средства в желудочно-кишечном тракте. Кроме того, длительность нахождения лекарственного средства в желудке существенным образом зависит от типа и количества принятой животным пищи и даже от размеров выходного отверстия желудка.
Следствием рассмотренных выше проблем является наблюдаемое в настоящее время отсутствие на рынке сбыта пригодных для лечения собак оральных лекарственных средств с контролируемым высвобождением действующих веществ. Во всяком случае разработка препаратов подобного типа, пригодных для лечения, например, кошек и/или собак, представляет собой весьма трудную задачу, решение которой почти не освещено в литературе.
Известны многочисленные возможности обеспечения замедленного высвобождения действующих веществ. Специалисты в области фармацевтики обычно предпочитают матричные таблетки, которые содержат образующие гидрофильный гель полимеры, например, такие как простые эфиры целлюлозы (гидроксипропилцеллюлоза или гидроксипропилметилцеллюлоза), поскольку подобные таблетки можно производить на обычных для фармацевтической промышленности машинах с возможностью широкого варьирования производственных условий. В результате разжевывания подобной таблетки, например, собакой происходит набухание гелеобразующего полимера и обусловленное этим замедление непосредственного быстрого высвобождения действующего вещества.
В зависимости от породы животные, например, такие как собаки, могут обладать разными размерами и массой. Обеспечение точного соответствия между лекарственными дозами и габаритами животного вряд ли возможно, поскольку это потребовало бы организации весьма дорогостоящего производства и сбыта. В связи с этим животным с небольшими размерами, как правило, дают таблетки, предназначенные для более крупных животных. В подобных случаях крупным животным приходится давать две или более таблетки. При использовании указанной выше обычной технологии производства гидрофильных матричных таблеток, содержащих гелеобразующие полимеры, такие как простые эфиры целлюлозы, таблетки набухают в водной среде желудочно-кишечного тракта, в результате чего образуется гелевая оболочка. Результаты выполненных авторами настоящей заявки исследований показывают, что подобные гелевые оболочки слипаются друг с другом, что сопровождается образованием в желудочно-кишечном тракте крупных комков. Поверхность подобного комка гораздо меньше суммарной поверхности отдельных набухших таблеток. Вследствие этого скорость высвобождения действующего вещества из подобных комков гораздо ниже по сравнению со скоростью его высвобождения из отдельных таблеток. Таким образом, наблюдаемое in vivo высвобождение действующего вещества из гелевой матрицы характеризуется отсутствием воспроизводимости.
В соответствии с рекомендациями уровня техники приемлемыми для собак являются таблетки с пролонгированным действием, время высвобождения действующего вещества которыми должно составлять до 24 часов, поскольку время прохождения примерно 80% таблеток через желудочно-кишечный тракт составляет по меньшей мере 24 часа. Однако авторы настоящей заявки неожиданно обнаружили, что в случае приема собаками даже натощак таблеток на основе простых эфиров целлюлозы, которые высвобождают in vitro более 80% действующего вещества в течение около 12 часов, в экскрементах животных обнаруживают лишь частично набухшие таблетки с сухой сердцевиной. Это обусловливает уменьшение биологической доступности. Проблемы дополнительно усиливаются в случае приема нескольких таблеток, обычно практикуемом с целью подходящего дозирования для крупных животных. При этом в экскрементах обнаруживают также комки слипшихся таблеток.
В публикации Mcinnes и других (Pharm Res., октябрь 2007) сообщаются результаты выполненного на собаках исследования (после кормления и натощак) двух матричных таблеток с разными скоростями высвобождения действующего вещества in vitro. Авторам этой публикации не удалось обнаружить простую корреляцию между высвобождением действующего вещества in vitro и in vivo. Таким образом, нелегко разработать таблетку с пролонгированным действием, которая высвобождала бы все содержащееся в ней количество действующего вещества до выведения с экскрементами и одновременно не страдала бы недостатком, состоящим в необходимости приема более одной подобной таблетки.
С учетом вышеизложенного в основу настоящего изобретения была положена задача разработать таблетку с замедленным высвобождением действующих веществ, которая максимально полно разрушалась бы в желудочно-кишечном тракте, с максимально возможной полнотой высвобождая действующие вещества в течение определенного промежутка времени вне зависимости от момента приема таблетки, то есть после кормления животного или натощак. Выполнение указанного требования придавало бы хозяевам животных и ветеринарным врачам уверенность в надежности подобного лекарственного средства в случае отсутствия не разрушенных частей таблетки в экскрементах животного. Прежде всего, следовало стремиться к разработке матричной системы, способной высвобождать предпочтительно по меньшей мере 80% от общего количества действующего вещества в течение промежутка времени, составляющего от 1 до 6 часов, причем в случае приема двух или более таблеток в водной среде желудочно-кишечного тракта должно отсутствовать образование комков. Кроме того, должна существовать возможность простого производства лекарственного средства указанного типа на обычно используемых в фармацевтической промышленности машинах.
Таким образом, объектом настоящего изобретения является твердое лекарственное средство с замедленным высвобождением действующих веществ, которое содержит:
а. по меньшей мере одно фармацевтически активное действующее вещество,
b. поливинилпирролидон с показателем К по меньшей мере 17,
с.по меньшей мере один наполнитель.
Согласно изобретению в качестве фармацевтически активных действующих веществ в принципе пригодны любые соответствующие фармацевтически активные химические соединения.
Согласно предпочтительному варианту осуществления изобретения речь идет об использовании антигельминтных действующих веществ.
При этом к предпочтительной группе антигельминтных действующих веществ относятся депсипептиды.
Депсипептиды в принципе являются аналогами пептидов и отличаются от последних тем, что один или несколько структурных элементов α-амино-кислоты заменен структурным элементом (структурными элементами) α-гидроксикарбоновой кислоты. Согласно изобретению предпочтительно используют циклические депсипептиды с 18-24 кольцевыми атомами, прежде всего, с 24 кольцевыми атомами.
К депсипептидам с 18 кольцевыми атомами относятся соединения общей формулы (I):
в которой
R1, R3 и R5 независимо друг от друга соответственно означают водород, неразветвленный или разветвленный алкил, содержащий до восьми атомов углерода, гидроксиалкил, алканоилоксиалкил, алкоксиалкил, арилоксиалкил, меркаптоалкил, алкилтиоалкил, алкилсульфинилал-кил, алкилсульфонилалкил, карбоксиалкил, алкоксикарбонилалкил, арилалкоксикарбонилалкил, карбамоилалкил, аминоалкил, алкилами-ноалкил, диалкиламиноалкил, гуанидиноалкил, который при необходимости может быть замещен одним или двумя бензилоксикарбонильными остатоками или одним, двумя, тремя или четырьмя алкильными остатками, алкоксикарбониламиноалкил, 9-флуоренилметокси-карбониламиноалкил, алкенил, циклоалкил, циклоалкилалкил, а также арилалкил, при необходимости замещенный галогеном, гидрокси, алкилом или алкокси,
R2, R4 и R6 независимо друг от друга соответственно означают водород, неразветвленный или разветвленный алкил, содержащий до восьми атомов углерода, гидроксиалкил, меркаптоалкил, алканоилоксиалкил, алкоксиалкил, арилоксиалкил, алкилтиоалкил, алкилсульфинилалкил, алкилсульфонилалкил, карбоксиалкил, алкоксикарбонилалкил, арил-алкоксикарбонилалкил, карбамоилалкил, аминоалкил, алкиламиноал-кил, диалкиламиноалкил, алкоксикарбониламиноалкил, алкенил, циклоалкил или циклоалкилалкил, а также арил или арилалкил, при необходимости замещенные галогеном, гидрокси, алкилом или алкокси,
а также оптические изомеры и рацематы указанных соединений.
Предпочтительными являются соединения формулы (I):
в которой
R1, R3 и R5 независимо друг от друга соответственно означают неразветвленный или разветвленный алкил с 1-8 атомами углерода, прежде всего метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, втор-пентил, гексил, изогексил, втор-гексил, гептил, изогептил, втор-гептил, трет-гептил, октил, изооктил или втор-октил, гидроксиалкил с 1-6 атомами углерода, прежде всего гидроксиметил или 1-гидроксиэтил, алканоилоксиалкил с 1-4 атомами углерода в алканоилокси и 1-6 атомами углерода в алкиле, прежде всего ацетоксиметил или 1-ацетоксиэтил, алкоксиалкил с 1-4 атомами углерода в алкокси и 1-6 атомами углерода в алкиле, прежде всего метоксиметил или 1-метоксиэтил, арилалкилоксиалкил с 1-4 атомами углерода в алкилокси и 1-6 атомами углерода в алкиле, прежде всего бензилоксиметил или 1-бензилоксиэтил, меркаптоалкил с 1-6 атомами углерода, прежде всего меркаптометил, алкилтиоалкил с 1-4 атомами углерода в алкилтио и 1-6 атомами углерода в алкиле, прежде всего метилтиоэтил, алкилсульфинилалкил с 1-4 атомами углерода в алкилсульфиниле и 1-6 атомами углерода в алкиле, прежде всего метилсульфинилэтил, алкилсульфонилалкил с 1-4 атомами углерода в алкилсульфониле и 1-6 атомами углерода в алкиле, прежде всего метилсульфонилэтил, карбоксиалкил с 1-6 атомами углерода, прежде всего карбоксиметил или карбоксиэтил, алкоксикарбонилалкил с 1-4 атомами углерода в алкоксикарбониле и 1-6 атомами углерода в алкиле, прежде всего метоксикарбонилметил или этоксикарбонилэтил, арилалкоксикарбонилалкил с 1-4 атомами углерода в арилалкокси-карбониле и 1-6 атомами углерода в алкиле, прежде всего бензилок-сикарбонилметил, карбамоилалкил с 1-6 атомами углерода в алкиле, прежде всего карбамоилметил или карбамоилэтил, аминоалкил с 1-6 атомами углерода, прежде всего аминопропил или аминобутил, алкиламиноалкил с 1-4 атомами углерода в алкиламино и 1-6 атомами углерода в алкиле, прежде всего метиламинопропил или метиламино-бутил, диалкиламиноалкил с 1-4 атомами углерода в алкиламино и 1-6 атомами углерода в алкиле, прежде всего диметиламинопропил или диметиламинобутил, гуанидоалкил с 1-6 атомами углерода в алкиле, прежде всего гуанидопропил, алкоксикарбониламиноалкил с 1-4 атомами углерода в алкоксикарбониламино и 1-6 атомами углерода в алкиле, прежде всего трет-бутоксикарбониламинопропил или трет-бутоксикарбониламинобутил, 9-флуоренилметоксикарбониламино-алкил с 1-6 атомами углерода в алкиле, прежде всего 9-флуоренилметоксикарбониламинопропил или 9-флуоренилметокси-карбониламинобутил, алкенил с 2-8 атомами углерода, прежде всего винил, аллил или бутенил, циклоалкил с 3-7 атомами углерода, прежде всего циклопентил, циклогексил или циклогептил, циклоалкилалкил с 3-7 атомами углерода в циклоалкиле и 1-4 атомами углерода в алкиле, прежде всего циклопентилметил, циклогексилметил или циклогеп-тилметил, а также фенилалкил с 1-4 атомами углерода в алкиле, прежде всего фенилметил, который при необходимости может быть замещен остатками, выбранными из группы, включающей галоген, прежде всего фтор, хлор, бром или иод, гидрокси, алкокси с 1-4 атомами углерода, прежде всего метокси или этокси, и алкил с 1-4 атомами углерода, прежде всего метил.
R2, R4 и R6 независимо друг от друга соответственно означают неразветвленный или разветвленный алкил с 1-8 атомами углерода, прежде всего метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, втор-пентил, гексил, изогексил, втор-гексил, гептил, изогептил, втор-гептил, трет-гептил, октил, изо-октил или втор-октил, гидроксиалкил с 1-6 атомами углерода, прежде всего гидроксиметил или 1-гидроксиэтил, алканоилоксиалкил с 1-4 атомами углерода в алканоилокси и 1-6 атомами углерода в алкиле, прежде всего ацетоксиметил или 1-ацетоксиэтил, алкоксиалкил с 1-4 атомами углерода в алкокси и 1-6 атомами углерода в алкиле, прежде всего метоксиметил или 1-метоксиэтил, арилалкилоксиалкил с 1-4 атомами углерода в алкилокси и 1-6 атомами углерода в алкиле, прежде всего бензилоксиметил или 1-бензилоксиэтил, меркаптоалкил с 1-6 атомами углерода в алкиле, прежде всего меркаптометил, алкил-тиоалкил с 1-4 атомами углерода в алкилтио и 1-6 атомами углерода в алкиле, прежде всего метилтиоэтил, алкилсульфинилалкил с 1-4 атомами углерода в алкилсульфиниле и 1-6 атомами углерода в алкиле, прежде всего метилсульфинилэтил, алкилсульфонилалкил с 1-4 атомами углерода в алкилсульфониле и 1-6 атомами углерода в алкиле, прежде всего метилсульфонилэтил, карбоксиалкил с 1-6 атомами углерода в алкиле, прежде всего карбоксиметил или карбоксиэтил, ал-коксикарбонилалкил с 1-4 атомами углерода в алкоксикарбониле и 1-6 атомами углерода в алкиле, прежде всего метоксикарбонилметил или этоксикарбонилэтил, арилалкоксикарбонилалкил с 1-4 атомами углерода в арилалкоксикарбониле и 1-6 атомами углерода в алкиле, прежде всего бензилоксикарбонилметил, карбамоилалкил с 1-6 атомами углерода в алкиле, прежде всего карбамоилметил или карбамоилэтил, аминоалкил с 1-6 атомами углерода, прежде всего аминопропил или аминобутил, алкиламиноалкил с 1-4 атомами углерода в алкиламино и 1-6 атомами углерода в алкиле, прежде всего метиламинопропил или метиламинобутил, диалкиламиноалкил с 1-4 атомами углерода в алкиламино и 1-6 атомами углерода в алкиле, прежде всего диметила-минопропил или диметиламинобутил, алкенил с 2-8 атомами углерода, прежде всего винил, аллил или бутенил, циклоалкил с 3-7 атомами углерода, прежде всего циклопентил, циклогексил или циклогептил, циклоалкилалкил с 3-7 атомами углерода в циклоалкиле и 1-4 атомами углерода в алкиле, прежде всего циклопентилметил, циклогексил-метил или циклогептилметил, фенил, а также фенилалкил с 1-4 атомами углерода в алкиле, прежде всего фенилметил, который при необходимости может быть замещен остатками, выбранными из группы, включающей галоген, прежде всего фтор, хлор бром или иод, гидрокси, алкокси с 1-4 атомами углерода, прежде всего метокси или этокси, и алкил с 1-4 атомами углерода, прежде всего метил, а также оптические изомеры и рацематы указанных соединений.
Особенно предпочтительными являются соединения формулы (I), в которой
R1, R3 и R5 независимо друг от друга соответственно означают неразветвленный или разветвленный алкил с 1-8 атомами углерода, прежде всего метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, пентил, изопентил, втор-пентил, гексил, изогексил, втор-гексил, гептил, изогептил, втор-гептил, октил, изооктил или втор-октил, гидро-ксиалкил с 1-6 атомами углерода, прежде всего гидроксиметил или 1-гидроксиэтил, алканоилоксиалкил с 1-4 атомами углерода в алканоил-окси и 1-6 атомами углерода в алкиле, прежде всего ацетоксиметил или 1-ацетоксиэтил, алкоксиалкил с 1-4 атомами углерода в алкокси и 1-6 атомами углерода в алкиле, прежде всего метоксиметил или 1-метоксиэтил, арилалкилоксиалкил с 1-4 атомами углерода в алкилокси и 1-6 атомами углерода в алкиле, прежде всего бензилоксиметил или 1-бензилоксиэтил, алкоксикарбониламиноалкил с 1-4 атомами углерода в алкоксикарбониламино и 1-6 атомами углерода в алкиле, прежде всего трет-бутоксикарбониламинопропил или трет-бутоксикарбо-ниламинобутил, алкенил с 2-8 атомами углерода, прежде всего винил или аллил, циклоалкил с 3-7 атомами углерода, прежде всего цикло-пентил, циклогексил или циклогептил, циклоалкилалкил с 3-7 атомами углерода в циклоалкиле и 1-4 атомами углерода в алкиле, прежде всего циклопентилметил, циклогексилметил или циклогептилметил, а также фенилалкил с 1-4 атомами углерода в алкиле, прежде всего фенилметил, который при необходимости может быть замещен одни или несколькими одинаковыми или разными вышеуказанными остатками,
R2, R4 и R6 независимо друг от друга соответственно означают неразветвленный или разветвленный алкил с 1-8 атомами углерода, прежде всего метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, втор-пентил, гексил, изогексил, втор-гексил, гептил, изогептил, втор-гептил, трет-гептил, октил, изооктил или втор-октил, гидроксиалкил с 1-6 атомами углерода в алкиле, прежде всего гидроксиметил, арилалкилоксиалкил с 1-4 атомами углерода в алкилокси и 1-6 атомами углерода в алкиле, прежде всего бензилоксиметил или 1-бензилоксиэтил, карбоксиалкил с 1-6 атомами углерода в алкиле, прежде всего карбоксиметил или карбоксиэтил, ал-коксикарбонилалкил с 1-4 атомами углерода в алкоксикарбониле и 1-6 атомами углерода в алкиле, прежде всего метоксикарбонилметил или этоксикарбонилэтил, арилалкоксикарбонилалкил с 1-4 атомами углерода в арилалкоксикарбониле и 1-6 атомами углерода в алкиле, прежде всего бензилоксикарбонилметил, алкиламиноалкил с 1-4 атомами углерода в алкиламино и 1-6 атомами углерода в алкиле, прежде всего метиламинопропил или метиламинобутил, диалкиламиноалкил с 1-4 атомами углерода в алкиламино и 1-6 атомами углерода в алкиле, прежде всего диметиламинопропил или диметиламинобутил, алкенил с 2-8 атомами углерода, прежде всего винил, аллил или бутенил, циклоалкил с 3-7 атомами углерода, прежде всего циклопентил, циклогексил или циклогептил, циклоалкилалкил с 3-7 атомами углерода в циклоалкиле и 1-4 атомами углерода в алкиле, прежде всего циклопен-тилметил, циклогексилметил или циклогептилметил, фенил, а также фенилалкил с 1-4 атомами углерода в алкиле, прежде всего фенилметил, который при необходимости может быть замещен одним или несколькми одинаковыами или разными вышеуказанными остатками,
а также оптические изомеры и рацематы указанных соединений.
Еще более предпочтительными являются соединения формулы (I), в которой:
R1, R3 и R5 независимо друг от друга соответственно означают неразветвленный или разветвленный алкил с 1-8 атомами углерода, прежде всего метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, пентил, изопентил, втор-пентил, гексил, изогексил, втор-гексил, гептил, изогептил, втор-гептил, октил, изооктил или втор-октил, алкенил с 1-8 атомами углерода, прежде всего аллил, циклоалкилалкил с 3-7 атомами углерода в циклоалкиле и 1-4 атомами углерода в алкиле, прежде всего циклогексилметил, а также фенилалкил с 1-4 атомами углерода в алкиле, прежде всего фенилметил,
R2, R4 и R6 независимо друг от друга соответственно означают неразветвленный или разветвленный алкил с 1-8 атомами углерода, прежде всего метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, пентил, изопентил, втор-пентил, гексил, изогексил, втор-гексил, гептил, изогептил, втор-гептил, октил, изооктил или втор-октил, алкенил с 2-8 атомами углерода, прежде всего винил или аллил, циклоалкил-алкил с 3-7 атомами углерода в циклоалкиле и 1-4 атомами углерода в алкиле, прежде всего циклогексилметил, а также фенилалкил с 1-4 атомами углерода в алкиле, прежде всего фенилметил, который при необходимости может быть замещен одним или несколькми одинаковыми или разными вышеуказанными остатками,
а также оптические изомеры и рацематы указанных соединений.
Остатки R1-R6 в соединениях общей формулы (I):
в частности, могут означать:
| R1 | R2 | R3 | R4 | R5 | R6 |
| -СНМеСН2Ме | -циклогексил | -СНМеСН2Ме | -Me | -СНМеСН2Ме | -Me |
| -СНМеСН2Ме | -циклогексил | -СНМеСН2Ме | -Me | -СНМеСН2Ме | -циклогексил |
| -СНМеСН2Ме | -CH2-Phe | -СНМеСН2Ме | -Me | -СНМеСН2Ме | -Me |
| -СНМеСН2Ме | -CHz-Phe | -СНМеСН2Ме | -Me | -СНМеСН2Ме | -CH2-Phe |
| -СНМеСН2Ме | -(СН2)3-Ме | -СНМеСН2Ме | -Me | -СНМеСН2Ме | -Me |
| R1 | R2 | R3 | R4 | R5 | R6 |
| -CHMeCH2Me | -(СН2)3-Ме | -CHMeCH2Me | -Me | -CHMeCH2Me | -(СН2)3-Ме |
| -СНМе2 | -CH2-Phe | -CHMeCH2Me | -Me | -CHMeCH2Me | -Me |
| -CH2-Phe | -СНМе2 | -CH2-Phe | -СНМе2 | -CHMeCH2Me | -СНМе2 |
| -СН2СНМе2 | -CH2-Phe | -CH2CHMe2 | -Me | -СН2СНМе2 | -CH2-Phe |
| -(СН2)3-Ме | -Me | -CHMeCH2Me | -Me | -CHMeCH2Me | -Me |
| -СНМе2 | -Me | -СНМе2 | -Me | -СНМе2 | -Me |
| -СН2-Ме | -Me | -СН2-Ме | -Me | -СН2-Ме | -Me |
| -(СН2)2-Ме | -Me | -(CH2)2-Me | -Me | -(CH2)2-Me | -Me |
| -(СН2)3-Ме | -Me | -(СН2)3-Ме | -Me | -(СН2)3-Ме | -Me |
| -CH2-CH=CH2 | -Me | -CH2-CH=CH2 | -Me | -(CH2)-CH=CH2 | -Me |
| -CHMeCH2Me | -Me | -CHMeCH2Me | -Me | -CHMeCH2Me | -СН2-Ме |
| -CHMeCH2Me | -Me | -CHMeCH2Me | -Me | -CHMeCH2Me | -(CH2)2-Me |
| -CHMeCH2Me | -Me | -CHMeCH2Me | -Me | -CHMeCH2Me | -(СН2)3-Ме |
| -CHMeCH2Me | -Me | -CHMeCH2Me | -Me | -СН2Ме | -Me |
| -CHMeCH2Me | -Me | -CHMeCH2Me | -Me | -(СН2)2-Ме | -Me |
| -циклогексил | -Me | -циклогексил | -Me | -циклогексил | -Me |
| -СН2СНМе2 | -циклогексил | -CH2CHMe2 | -Me | -СН2СНМе2 | -циклогексил |
| -СН2СНМе2 | -циклогексил | -СН2СНМе2 | -Me | -СН2СНМе2 | -Me |
| -CHMeCH2Me | -СНМе2 | -CHMeCH2Me | -СНМе2 | -CHMeCH2Me | -Me |
| -CH2-Phe | -Me | -CH2-Phe | -Me | -CH2-Phe | -Me |
| -циклогексил | -Me | -циклогексил | -Me | -циклогексил | -Me |
| -СНМе2 | -СНМе2 | -СНМе | -Me | -СНМе2 | -Me |
| -СНМе2 | -СНМе2 | -CHMe2 | -СНМе2 | -СНМе2 | -Me |
| -СН2-Ме | -СНМе2 | -СН2Ме | -Me | -СН2-Ме | -Me |
| -СН2-Ме | -СНМе2 | -СНМе2 | -СНМе2 | -СН2-Ме | -Me |
| -(СН2)2-Ме | -СНМе2 | -(СН2)2-Ме | -Me | -(СН2)2-Ме | -Me |
| -(СН2)2-Ме | -СНМе2 | -(CH2)2-Me | -СНМе2 | -(СН2)2-Ме | -Me |
| -(СН2)3-Ме | -СНМе2 | -(СН2)3-Ме | -Me | -(СН2)3-Ме | -Me |
| -(СН2)3-Ме | -СНМе2 | -(СН2)3-Ме | -СНМе2 | -(СН2)3-Ме | -Me |
| -СН2-СН=СН2 | -СНМе2 | -CH2-CH=CH2 | -Me | -CH2-CH=CH2 | -Me |
| -СН2-СН=СН2 | -СНМе2 | -CH2-CH=CH2 | -СНМе2 | -CH2-CH=CH2 | -Me |
| -Me | -Me | -CHMeCH2Me | -Me | -СН2-Ме | -Me |
| -Me | -Me | -CHMeCH2Me | -Me | -(СН2)3-Ме | -Me |
причем Me означает метил и Phe означает фенил.
Кроме того, пригодным депсипептидом является известное из европейского патента ЕР 0 382 173 соединение PF 1022 формулы (IIа):
Пригодными депсипептидами являются также соединения, известные из международной заявки WO 93/19053.
К последним, прежде всего, относятся соединения формула (IIb):
в которой
Z означает N-морфолинил, амино, моноамино или диметиламино.
Кроме того, пригодными депсипептидами являются соединения формулы (IIс):
в которой
R1, R2, R3, R4 независимо друг от друга означают водород, алкил с 1-10 атомами углерода или арил, прежде всего фенил, которые при необходимости замещены гидрокси, алкокси с 1-10 атомами углерода или галогеном.
Соединения общих формул (I), а также (IIа), (IIb) и (IIc), известны и могут быть получены методами, описанными в европейской заявке на патент ЕР-А 382 173, немецких заявках на патент DE-A 4 317 432, DE-A 4 317 457 и DE-A 4317458, а также в европейских заявках на патент ЕР-А-634 408, ЕР-А-718293, ЕР-А-872481, ЕР-А-685 469, ЕР-А-626 375, ЕР-А-664 297, ЕР-А-669343, ЕР-А-787141, ЕР-А-865 498 и ЕР-А-903 347, или аналогичными методами.
К циклическим депсипептидам с 24 кольцевыми атомами относятся также соединения общей формулы (lid):
в которой
R1a, R2a, R11a и R12a независимо друг от друга соответствено означают алкил с 1-8 атомами углерода, галогеналкил с 1-8 атомами углерода, циклоалкил с 3-6 атомами углерода, аралкил или арил,
R33, R53, R73, R93 независимо друг от друга соответственно означают водород, неразветвленный или разветвленный алкил с 1-8 атомами углерода, который при необходимости может быть замещен гидрокси, алкокси с 1-4 атомами углерода, карбокси, группировкой 
, карбоксамидом, группировкой 
, имидазолилом, индолилом, гуанидино, остатком -SH или алкилтио с 1-4 атомами углерода, а также арил или аралкил, которые могут быть замещены галогеном, гидрокси, алкилом с 1-4 атомами углерода или алкокси с 1-4 атомами углерода,
R4a, R6a, R8a, R10a независимо друг от друга соответственно означают водород, неразветвленный алкил с 1-5 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода или циклоалкил с 3-7 атомами углерода, которые при необходимости могут быть замещены гидрокси, алкокси с 1-4 атомами углерода, карбокси, карбоксамидом, имидазолилом, индолилом, гуанидино, остатком -SH или алкилтио с 1-4 атомами углерода, а также арил или аралкил, которые могут быть замещены галогеном, гидрокси, алкил с 1-4 атомами углерода или алкокси с 1-4 атомами углерода,
а также оптические изомеры и рацематы указанных соединений. Предпочтительно используют соединения формулы (IId), в которой:
R13, R213, R113 и R123 независимо друг от друга соответственно означают метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил или фенил, который при необходимости замещен галогеном, алкилом с 1-4 атомами углерода, гидроксилом или алкокси с 1-4 атомами углерода, а также бензил или фенилэтил, которые при необходимости могут быть замещены указанными для фенила остатками, и
R3а-R10а такие, как указано выше.
Особенно предпочтительными являются соединения формулы (IId), в которой:
R1a, R2a, R11a и R12a независимо друг от друга означают метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил или трет-бутил,
R3a, R5a, R7a, R9a означают водород, неразветвленный или разветвленный алкил с 1-8 атомами углерода, прежде всего, метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил или трет-бутил, которые при необходимости могут быть замещены алкокси с 1-4 атомами углерода, прежде всего метокси или этокси, имидазолилом, индолилом или алкилтио с 1-4 атомами углерода, прежде всего метилтио или этилтио, а также фенил, бензил или фенетил, которые при необходимости могут быть замещены галогеном, прежде всего хлором, и
R4a, R6a, R8a, R10a независимо друг от друга соответственно означают водород, метил, этил, н-пропил, н-бутил, винил или циклогексил, которые при необходимости могут быть замещены метокси, этокси, имидазолилом, индолилом, метилтио или этилтио, а также изопропил, втор- бутил или при необходимости замещенный галогеном фенил, бензил или фенилэтил.
Соединения формулы (IId) также могут получены методами, описанными в европейской заявке на патент ЕР-А-382 173, немецких заявках на патент DE-A 4 317 432, DE-A 4 317 457 и DE-A 4 317 458, а также в европейских заявках на патент ЕР-А-634408, ЕР-А-718293, ЕР-А-872481, ЕР-А-685469, ЕР-А-626375, ЕР-А-664 297, ЕР-А-669 343, ЕР-А-787 141, ЕР-А-865 498 и ЕР-А-903 347.
Согласно изобретению к еще более предпочтительным депсипептидам относятся PF 1022 А (соединение формулы (На)) и эмодепепсид (PF 1022-221, соединение формулы (НЬ), в которой оба остатка Z означают морфолинил). При этом международное непатентованное название «эмодепсид» используют для обозначения соединения с систематическим названием цикло[(R)-лактоил-N-метил-1-лейцил-(R)-3-(п-морфолинофенил)-лактоил-N-метил-L-лейцил-(R)-лактоил-N-метил-L-лейцил-(R)-3-(п-морфолинофенил)лактоил-N-метил-L-лейцил.
Другими пригодными антигельминтными действующими веществами являются празиквантел или эпсипрантел. Оба указанных соединения давно известны в качестве действующих веществ против внутренних паразитов (смотри, например, патент США US 4 661 489 для эпсипрантела и патент США US 4 001 411 для празиквантела). Содержащие празиквантел препараты могут быть приобретены на рынке сбыта, например, под торговым названием Droncit®. В соответствии с настоящим изобретением предпочтительным является использование празиквантела.
Согласно особенно предпочтительному варианту осуществления изобретения депсипептиды можно использовать в комбинации с празиквантелом или эпсипрантелом, причем предпочтительным партнером депсипептида является празиквантел.
Указанные выше предпочтительные и особенно предпочтительные депсипептиды являются предпочтительными и особенно предпочтительными также при использовании в комбинации с другими действующими веществами.
Согласно еще более предпочтительному варианту осуществления изобретения предлагаемые в изобретении твердые лекарственные средства содержат комбинацию празиквантела с соединением PF 1022 А.
Согласно другому еще более предпочтительному варианту осуществления изобретения предлагаемые в изобретении твердые лекарственные средства содержат комбинацию празиквантела с эмодепсидом.
К другим пригодным действующим веществам относятся макроцикли-ческие лактоны, прежде всего авермектины, дигидроавермектины (ивер-мектины) или мильбемицины. Указанные соединения обладают антигель-минтным действием и одновременно характеризуются более или менее сильным действием против экопаразитов, например, насекомых или клещей.
К авермектинам, прежде всего, относятся восемь представителей действующих веществ этого типа: A1a, A1b, A2a, А2b, B1a, В1b, В2а и В2b. На практике используют, например, называемую абамектином смесь, которая преимущественно содержит авермектины B1. К авермектинам относятся также, например, дорамектин и селамектин.
Продукты гидрирования абамектина называют ивермектином, а также 22,23-дигидроавермектинами B1.
К пригодным мильбемицинам относятся мильбемицин В41 D, немадектин и моксидектин.
Согласно другому еще более предпочтительному варианту осуществления изобретения, предлагаемые в изобретении твердые лекарственные средства содержат комбинацию празиквантела, эмодепсида и одного из указанных выше макроциклических лактонов. В соответствии с данным вариантом осуществления изобретения еще более предпочтительным макроциклическим лактоном является ивермектин.
К другой группе используемых согласно изобретению действующих веществ относятся анальгетики, например, такие как неопиоидные анальгетики или опиоидные анальгетики. Пригодными неопиоидными анальгетиками являются, например, мелоксикам, капрофен и метамизол. Пригодными опиоидными анальгетиками являются, например, бупреморфин и фен-танил.
Примером предпочтительных анальгетиков является метамизол [N-метил-N-(2,3-диметил-5-оксо-1-фенил-3-пиразолин-4-ил)аминометансульфо-кислота], называемая также дипироном, который, как правило, используют в виде соответствующей соли натрия. Согласно изобретению можно использовать также другие фармацевтически совместимые соли. Если быть точным, метамизол следует рассматривать как пролекарство, которое содержит четыре основных метаболита. Эффективными являются два из последних, а именно, прежде всего, 4-N-метиламиноантипирин (4-МАА) и аминоантипирин (4-АА).
Кроме того, действующими веществами, используемыми в предлагаемых в изобретении лекарственных средствах, являются фармакологически совместимые производные фосфоновой кислоты, под которыми обычно подразумевают органические соединения, прежде всего, пригодные в качестве стимуляторов обмена веществ и тонизирующих средств для сельскохозяйственных и домашних животных. Предпочтительными примерами подобных действующих веществ являются давно известные соединения толдимфос и прежде всего бутафосфан (например, используемый в препарате Catosal®), которые, в частности, служат добавками к минеральным веществам (фосфору).
Действующие вещества в зависимости от их структуры могут находиться в виде стереоизомеров или смесей стереоизомеров, например, энантиомеров или рацематов. Согласно изобретению можно использовать как смеси стереоизомеров, так и чистые стереоизомеры.
Кроме того, при необходимости можно использовать соли действующих веществ с фармацевтически приемлемыми кислотами или основаниями, а также сольваты, прежде всего гидраты действующих веществ или их солей.
Согласно предпочтительному варианту осуществления изобретения под предлагаемыми в изобретении лекарственными средствами подразумевают таблетки.
Предлагаемые в изобретении препараты содержат пролонгирующие высвобождение действующих веществ полимеры, под которыми подразумевают набухающие в воде полимеры. Поскольку набухающие в воде полимеры в присутствии воды образуют гели, подобные полимеры можно называть также гелеобразующими полимерами. Примерами подобных полимеров являются хитозан, гуаровая смола и поливинилацетат. Согласно изобретению в качестве набухающих в воде полимеров предпочтительно используют поливинилпирролидоны или их производные, причем допускается также использование смесей поливинилпирролидонов и производных поливинилпирролидона. Однако особенно предпочтительным является использование поливинилпирролидонов.
Допустимым является также использование поливинилпирролидонов в комбинации с другими пригодными полимерами, причем примером подобной комбинации может служить продукт Kollidon® SR фирмы BASF. Речь при этом идет о смеси, которая содержит подвергнутый распылительной сушке поливинилацетат (со средневесовой молекулярной массой около 450000) и растворимый поливинилпирролидон (Povidon К 30) в соотношении 8:2.
Примером пригодного производного поливинилпирролидона является коповидон (например, Kollidon VA 64 фирмы BASF). Речь при этом идет о сополимере винилпирролидона с винилацетатом в соотношении 6:4.
Поливинилпирролидоны (повидоны) являются коммерчески доступными гидрофильными полимерами, пригодными для использования в твердых лекарственных средствах с замедленным высвобождением действующего вещества. Коммерчески доступными являются разные сорта поливинилпирролидона. Поливинилпирролидон с более низкой молекулярной массой обычно используют в качестве связующего для таблеток. Поливинилпирролидон набухает в водных среда и размывается. Однако, например, в отличие от простых эфиров целлюлозы содержащие поливинилпирролидон таблетки не образуют липких гелевых слоев. Выполненные согласно настоящему изобретению in vitro опыты показывают также отсутствие склеивания содержащих поливинилпирролидон таблеток в водных средах. Применение нескольких таблеток связано лишь с незначительным риском образования комков в желудочно-кишечном тракте животных. Использование поливинилпирролидона с разными значениями молекулярной массы позволяет в определенных пределах варьировать кинетику высвобождения действующего вещества.
Используемые согласно изобретению поливинилпирролидоны или производные поливинилпирролидона предпочтительно являются водорастворимыми полимерами. Речь при этом, как правило, идет о линейных несшитых поливинилпирролидонах или производных поливинилпирролидона.
Показатель К поливинилпирролидонов или производных поливинилпирролидона обычно составляет по меньшей мере 17.
Показатель К поливинилпирролидонов или производных поливинилпирролидона зависит от их вязкости и молекулярной массы и может быть определен известными методами. В сомнительных случаях для уточнения показателя К можно воспользоваться приведенными в Европейской фармакопее данными.
Предпочтительному использованию подлежат поливинилпирролидоны и/или производные поливинилпирролидона с показателем К, находящимся в интервале от 17 до 90, особенно предпочтительно от 25 до 90.
Готовый препарат обычно содержит от 10 до 50% масс., предпочтительно от 15 до 40% масс., особенно предпочтительно от 25 до 35% масс. поливинилпирролидона, производного поливинилпирролидона или их смеси.
Согласно предпочтительному варианту осуществления изобретения используют поливинилпирролидон и/или производное поливинилпирролидона с небольшой длиной полимерных цепей и поливинилпирролидон и/или производное поливинилпирролидона с более длинными полимерными цепями. Благодаря этому можно особенно эффективно регулировать параметры высвобождения действующего вещества, поскольку использование короткоцепочечных поливинилпирролидонов или производных поливинилпирролидона позволяет обеспечить относительно быстрое высвобождение действующего вещества, в то время как длинноцепочечные поливинилпирролидоны или производные поливинилпирролидона обусловливают более медленное высвобождение действующего вещества. Массовое соотношение между длинноцепочечным и короткоцепочечным поливинилпирролидоном или производным поливинилпирролидона обычно можно варьировать в интервале от 1:10 до только длинноцепочечного поливинилпирролидона или производного поливинилпирролидона. Точное отношение указанных компонентов следует устанавливать в соответствии с диффузионными характеристиками используемого действующего вещества. Хорошо растворимые в воде действующие вещества, например, такие как метамизол, легко диффундируют из геля. В подобном случае пригодная кинетика высвобождения действующего вещества может быть обеспечена без использования короткоцепочечного поливинилпирролидона, соответственно производного поливинилпирролидона, или в присутствии относительно небольших количеств подобных полимеров. Таким образом, согласно предпочтительному варианту осуществления изобретения массовое соотношение между длинноцепочечным и короткоцепочечным поливинилпирролидоном или производным поливинилпирролидона находится в интервале по меньшей мере от 5:1 до только одного длинноцепочечного поливинилпирролидона, причем предпочтительное массовое отношение указанных компонентов составляет по меньшей мере 10:1.
Действующие вещества с более низкой растворимостью в воде, такие как эмодепсиды или празиквантел, медленнее диффундируют из геля и высвобождаются преимущественно по мере разрушения геля. Для обеспечения необходимой кинетики высвобождения действующего вещества в подобном случае рекомендуется повышенное содержание короткоцепочечного поливинилпирролидона или производного поливинилпирролидона. Таким образом, в соответствии с другим предпочтительным вариантом массовое соотношение между длинноцепочечным и короткоцепочечным поливинилпирролидоном или производным поливинилпирролидона находится в интервале от 1:1 до 5:1, предпочтительно от 2:1 до 4:1.
Показатель К короткоцепочечного поливинилпирролидона или производного поливинилпирролидона обычно находится в интервале от 17 до 40, предпочтительно от 17 до 30, особенно предпочтительно около 25.
Показатель К длинноцепочечного поливинилпирролидона или производного поливинилпирролидона обычно составляет более 40, предпочтительно от 60 до 120, особенно предпочтительно около 90.
Более подробную информацию, касающуюся указанных выше поливинилпирролидонов, производных поливинилпирролидона и некоторых соответствующих смесей, можно найти в книге V. Buhler, „Kollidon, Polyvinyl-pyrrolidone for the pharmaceutical industry,", 9-е издание, BASF Pharma Ingredients, Германия, 2008.
Для регулирования скорости высвобождения действующих веществ предлагаемыми в изобретении препаратами можно использовать водорастворимые вспомогательные вещества, например, такие как полиэтиленгликоль, лактоза (прежде всего в виде моногидрата лактозы) или многоатомные спирты, в частности, маннит, сорбит или ксилит, или смеси указанных вспомогательных веществ, которые обычно при необходимости присутствуют в препаратах в количестве от 1 до 20% масс., предпочтительно от 5 до 15% масс.
Дополнительное варьирование параметров высвобождения действующего вещества из предлагаемых в изобретении препаратов можно осуществлять предпочтительно благодаря введению разрыхляющих агентов, например, таких как крахмал, сшитая натрийкарбоксиметилцеллюлоза, гликолят натриевого крахмала и сшитый поливинилпирролидон (например, такой как ®Kollidon CL). Использование указанных выше водорастворимых вспомогательных веществ не является безусловно необходимым. Предпочтительным разрыхляющим агентом является сшитая натрийкарбоксиметилцеллюлоза, к другим предпочтительным разрыхляющим агентам относятся сшитые повидоны. В случае использования разрыхляющих агентов их содержание в лекарственных средствах обычно не превышает 5% масс. и предпочтительно составляет от 0,1 до 3% масс., особенно предпочтительно от 0,5 до 1,5% масс.
Совокупность описанных выше мероприятий позволяет обеспечить хорошо воспроизводимую биологическую доступность действующих веществ при весьма незначительном риске обнаружения в экскрементах животных недеструктированных или частично деструктированных таблеток.
Твердые лекарственные средства (например, таблетки) могут содержать обычные наполнители, например, такие как карбонаты, в частности, карбонат кальция, гидрокарбонаты, хлорид натрия, оксиды алюминия, силикагели, глиноземы, фосфаты (прежде всего фосфаты кальция) или органические наполнители, в частности, лактозу или микрокристаллическую целлюлозу. В качестве наполнителя предпочтительно используют безводный гидрофосфат кальция. Предпочтительным наполнителем является также микрокристаллическая целлюлоза. Кроме того, разные наполнители можно комбинировать друг с другом. Общее количество наполнителя (наполнителей) обычно составляет от 5 до 80% масс., предпочтительно от 10 до 70% масс., особенно предпочтительно от 20 до 60% масс.
Предлагаемые в изобретении твердые лекарственные средства помимо одного или нескольких действующих веществ и других указанных выше ингредиентов при необходимости могут содержать также вспомогательные вещества, например, смазки для улучшения скольжения, в частности, коллоидный диоксид кремния, например, Aerosil®, гидрированные растительные масла, стеариновую кислоту, тальк или их смеси, количества которых обычно составляет от 0,1 до 2% масс., предпочтительно от 0,5 до 1% масс.. Содержание при необходимости используемых смазок, например, таких как стеарат магния, обычно составляет от 0,3 до 2% масс., предпочтительно от 0,5 до 1,5% масс.
Согласно предпочтительному варианту осуществления изобретения для улучшения вкуса добавляют пахнущие вещества и/или вкусовые добавки.
Пригодной добавкой для придания запаха мяса является порошкообразная сухая печень крупного рогатого скота, сельскохозяйственной птицы, овец или свиней, предпочтительно сельскохозяйственной птицы и свиней, а также другие вещества, придающие лекарственным средствам запах. Согласно предпочтительному варианту осуществления изобретения пригодными являются вкусовые, соответственно придающие запах вещества, под которыми подразумевают подвергнутые особой переработке смеси белков, жиров и углеводов, прежде всего продукт Artificial Beef Flavor® фирмы Pharma Chemie (Сиракузы, штат Небраска, США). Речь при этом идет об экстракте из свиной печени, к которому добавляют другие белки. Согласно другому предпочтительному варианту можно использовать также порошкообразную сухую печень. Вкусовые, соответственно придающие запах вещества используют в предлагаемых в изобретении лекарственных средствах в количестве, составляющем от 1 до 40% масс., предпочтительно от 5 до 30% масс., прежде всего от 10 до 25% масс. в пересчете на общую массу готового препарата. Процентные данные указаны в пересчете на готовый препарат.
Предлагаемые в изобретении препараты можно изготавливать, например, путем смешивания или гранулирования указанных выше компонентов и последующего прессования полученных смесей или гранул в таблетки. Предпочтительными являются методы влажного гранулирования. Придающие запах, соответственно, вкусовые вещества, разрыхляющие агенты, внешние и внутренние смазки предпочтительно примешивают после гранулирования, и полученную смесь затем подвергают таблетированию.
Высвобождение действующих веществ из предлагаемых в изобретении препаратов in vitro может быть определено с помощью предназначенной для этого обычной аппаратуры в соответствии с указанной в фармакопее США методикой в условиях погружения. При этом под условиями погружения подразумевают обычно используемые в фармацевтике условия испытания, в соответствии с которыми тип и количество используемой для высвобождения действующего вещества среды выбирают таким образом, чтобы в ней могло растворяться трехкратное количество соответствующего действующего вещества. Максимальный объем указанной среды составляет 900 мл. В качестве основного компонента указанная среда содержит воду, в которую с целью улучшения растворимости при необходимости добавляют поверхностно-активное вещество. Показатель рН указанной среды посредством обычных буферов устанавливают на уровне, при котором соответствующее действующее вещество обладает максимальной стабильностью. Цель настоящего изобретения состоит в том, чтобы предлагаемые в изобретении препараты были способны высвободить in vitro в течение промежутка времени, составляющего от 1 до 6 часов, предпочтительно от 1 до 5 часов, особенно предпочтительно от 1,5 до 5 часов, по меньшей мере 80%, предпочтительно по меньшей мере 85%, прежде всего по меньшей мере 90% действующего вещества. Измерения осуществляют при 37°C и частоте вращения мешалки 75 об/мин. В случае высвобождения депсипептидов, таких как эмодепсид, из содержащих депсипептиды препаратов показатель pH используемой для высвобождения среды устанавливают посредством буфера (динатрий гидрофосфат дигидрат/моногидрат лимонной кислоты) на уровне 3,0 и добавляют 0,5% лаурилсульфата натрия. Объем среды в случае препаратов, в единице которых содержится до 10 мг эмодепсида, составляет 500 мл. При испытании препаратов с более высоким содержанием эмодепсида (например, таблеток) необходимо соблюдать условия погружения. Так, например, при содержании эмодепсида в единице препарата, составляющем 30 мг, следует использовать 900 мл среды.
Испытание содержащих метамизол препаратов in vitro осуществляют в следующих условиях: показатель pH стандартной среды согласно фармакопее США 6,8 (фосфатный буфер), объем среды 900 мл.
Предлагаемые в изобретении лекарственные средства пригодны для лечения людей, а также в сфере содержания животных и в животноводстве для лечения сельскохозяйственных и племенных животных, животных, содержащихся в зоопарках, а также лабораторных, подопытных и домашних животных.
При этом к сельскохозяйственным и племенным животным относятся млекопитающие, например, такие как коровы, лошади, овцы, свиньи, козы, верблюды, бегемоты, ослы, кролики, лани, олени, пушные звери, например, такие как норка, шиншилла или енот, а также сельскохозяйственные птицы, например, такие как куры, гуси, индюшки, утки и страусы.
К лабораторным и подопытным животным относятся мыши, крысы, морские свинки, хомяки, собаки и кошки.
К домашним животным относятся собаки и кошки. Предлагаемые в изобретении лекарственные средства особенно предпочтительно используют для лечения кошек и прежде всего собак.
Согласно предпочтительному варианту осуществления изобретения лекарственные средства содержат указанные выше антигельминтные действующие вещества. Подобные лекарственные средства пригодны для уничтожения патогенных эндопаразитов, встречающихся у людей, а также в сфере содержания животных и в животноводстве у сельскохозяйственных и племенных животных, животных, содержащихся в зоопарках, а также у лабораторных, подопытных и домашних животных. При этом в зависимости от типа используемого действующего вещества подобные лекарственные средства эффективны против вредителей на всех или отдельных стадиях их развития, а также против их устойчивых видов и видов с обычной чувствительностью. Уничтожение патогенных эндопаразитов позволяет сократить заболеваемость и частоту смертельных случаев, а также, например, повысить продуктивность производства мяса, молока, шерсти, кож, яиц, меда и прочее благодаря тому, что использование действующих веществ позволяет более экономично и просто содержать животных. К патогенным эндопаразитам относятся ленточные гельминты, трематоды, нематоды и акантоцефалы:
из отряда псевдофиллидов, например, Diphyllobothrium spp., Spirometra spp., Schistocephalus spp., Ligula spp., Bothridium spp., Diphlogonoporus spp.,
из отряда циклофиллидов, например, Mesocestoides spp., Anoplocephala spp., Paranoplocephala spp., Moniezia spp., Thysanosomsa spp., Thysaniezia spp., Avitellina spp., Stilesia spp., Cittotaenia spp., Andyra spp., Bertiella spp., Taenia spp., Echinococcus spp., Hydatigera spp., Davainea spp., Raillietina spp., Hymenolepis spp., Echinolepis spp., Echinocotyle spp., Diorchis spp., Dipylidium spp., Joyeuxiella spp., Diplopylidium spp.,
из подкласса однополых, например, Gyrodactylus spp., Dactylogyrus spp., Polystoma spp.,
из подкласса двуполых, например, Diplostomum spp., Posthodiplostomum spp., Schistosoma spp., Trichobilharzia spp., Ornithobilharzia spp., Austrobilharzia spp., Gigantobilharzia spp., Leucochloridium spp., Brachylaima spp., Echinostoma spp., Echinoparyphium spp., Echinochasmus spp., Hypoderaeum spp., Fasciola spp., Fasciolides spp., Fasciolopsis spp., Cyclocoelum spp., Typhlocoelum spp., Paramphistomum spp., Calicophoron spp, Cotylophoron spp., Gigantocotyle spp., Fischoederius spp., Gastrothylacus spp., Notocotylus spp., Catatropis spp., Plagiorchis spp., Prosthogonimus spp., Dicrocoelium spp., Eurytrema spp., Troglotrema spp., Paragonimus spp., Collyriclum spp., Nanophyetus spp., Opisthorchis spp., Clonorchis spp. Metorchis spp., Heterophyes spp., Metagonimus spp.,
из отряда эноплид, например, Trichuris spp., Capillaria spp., Ttrichomosoides spp., Trichinella spp.,
из отряда рабдитов, например, Micronema spp., Strongyloides spp.,
из отряда стронгилидов, например, Stronylus spp., Thodontophorus spp., Oesophagodontus spp., Trichonema spp., Gyalocephalus spp., Cylindropharynx spp., Poteriostomum spp., Cyclococercus spp., Cylicostephanus spp., Oesophagostomum spp., Chabertia spp., Stephanurus spp., Ancylostoma spp., Uncinaria spp., Bunostomum spp.,
Globocephalus spp., Syngamus spp., Cyathostoma spp., Metastrongylus spp., Dictyocaulus spp., Muellerius spp., protostrongylus spp., Neostrongylus spp., Cystocaulus spp., Pneumostrongylus spp., Spicocaulus spp., Elaphostrongylus spp.Parelaphostrongylus spp., Crenosoma spp., Paracrenosoma spp., Angiostrongylus spp., Aelurostrongylus spp., Filaroides spp., Parafilaroides spp.,
Trichostrongylus spp., Haemonchus spp., Ostertagia spp., Marshallagia spp., Cooper/a spp., Nematodirus spp., Hyostrongylus spp., Obeliscoides spp., Amidostomum spp., Ollulanus spp.,
из отряда остриц, например, Oxyuris spp., Enterobius spp., Passalurus spp., Syphacia spp., Aspiculuris spp., Heterakis spp.,
из отряда аскаридов, например, Ascaris spp., Toxascaris spp., Toxocara spp., Parascaris spp., Anisakis spp., Ascaridia spp.,
из отряда спирулидов, например, Gnathostoma spp., Physaloptera spp., Thelazia spp., Gongylonema spp., Habronema spp., Parabronema spp., Draschia spp., Dracunculus spp.,
из отряда филяриидов, например, Stephanofilaria spp., Parafilaria spp., Setaria spp., Loa spp., Dirofilaria spp., Litomosoides spp., Brugia spp., Wuchereria spp., Onchocerca spp.,
из отряда макроринхидов, например, Filicollis spp., Moniliformis spp., Macracanthorhynchus spp., Prosthenorchis spp.
Особенно предпочтительным является применение предлагаемых в изобретении средств против Токсосага cati, Toxascaris leonina, Ancylostoma tubaeforme, Dipylidium caninum, Taenia taeniaeformis и Echinococcus multilocularis.
В случае если для лечения тех или иных заболеваний пригодны другие известные действующие вещества, согласно изобретению пригодными в принципе являются также лекарственные средства, которые содержат соответствующие другие действующие вещества.
Так, например, для устранения легких болей, болевых ощущений средней тяжести и тяжелых болей, например, таких как посттравматическая боль (обусловленная травмированием тупым предметом или растяжением сустава), периоперационная боль, постоперационная боль, боль в области опухоли, остеоартритная боль, тендеопатия, абдоминальная боль в мягких тканях или гериатрическая зубная боль, можно использовать анальгетики, такие как метамизол.
Предлагаемые в изобретении лекарственные средства можно использовать как для профилактики, так и в терапевтических целях.
Примеры
А. Примеры композиций
Для приготовления приведенных ниже композиций смешивают безводный гидрофосфат кальция, повидон 90 (а также при необходимости коповидон 64), часть общего количества повидона 25 и микрокристаллическую целлюлозу, после чего добавляют эмодепсид и празиквантел. Полученную смесь гранулируют в грануляторе с кипящим слоем при температуре ниже 110°С, используя водный раствор другой части повидона 25, а затем сушат. Гранулят просеивают и смешивают со вкусовой добавкой Artificial Beef Flavour, сшитой натрийкарбоксиметилцеллюлозой, безводным коллоидным диоксидом кремния и стеаратом магния.
Полученный указанным выше образом материал можно прессовать в таблетки.
Пример 1
| 3,00 мг | эмодепсид |
| 15,00 мг | празиквантел |
| 19,20 мг | безводный гидрофосфат кальция |
| 37,80 мг | микрокристаллическая целлюлоза |
| 31,50 мг | Artificial Beef Flavour (PC 0125, Pharma Chemie Inc., Сиракузы, США) |
| 36,00 мг | повидон 90 (поливинилпирролидон с показателем К 90) |
| 12,90 мг | повидон 25 (поливинилпирролидон с показателем К 25) |
| 0,90 мг | безводный коллоидный диоксид кремния |
| 1,20 мг | сшитая натри и карбокси метилцеллюлоза |
| 1,50 мг | стеарат магния |
Пример 2
| 10,00 мг | эмодепсид |
| 50,00 мг | празиквантел |
| 64,00 мг | безводный гидрофосфат кальция |
| 126,00 мг | микрокристаллическая целлюлоза |
| 105,00 мг | Artificial Beef Flavour (PC 0125, Pharma Chemie Inc., Сиракузы, США) |
| 120,00 мг | повидон 90 (поливинилпирролидон с показателем К 90) |
| 43,00 мг | повидон 25 (поливинилпирролидон с показателем К 25) |
| 3,00 мг | безводный коллоидный диоксид кремния |
| 4,00 мг | сшитая натрийкарбоксиметилцеллюлоза |
| 5,00 мг | стеарат магния |
| Пример 3 | |
| 10,00 мг | эмодепсид |
| 50,00 мг | празиквантел |
| 64,00 мг | безводный гидрофосфат кальция |
| 126,00 мг | микрокристаллическая целлюлоза |
| 37,50 мг | Artificial Beef Flavour (PC 0125, Pharma Chemie Inc., Сиракузы, США) |
| 40,00 мг | повидон 90 (поливинилпирролидон с показателем К 90) |
| 42,00 мг | повидон 25 (поливинилпирролидон с показателем К 25) |
| 2,00 мг | безводный коллоидный диоксид кремния |
| 4,00 мг | сшитая натрийкарбоксиметилцеллюлоза |
| 3,75 мг | стеарат магния |
Пример 4
| 500,00 мг | метамизол натрий |
| 300,00 мг | микрокристаллическая целлюлоза |
| 300,00 мг | повидон 90 (поливинилпирролидон с показателем К 90) |
| 10,00 мг | безводный коллоидный диоксид кремния |
| 10,00 мг | стеарат магния |
| Пример 5 | |
| 1000,00 мг | метамизол натрий |
| 600,00 мг | микрокристаллическая целлюлоза |
| 600,00 мг | повидон 90 (поливинилпирролидон с показателем К 90) |
| 20,00 мг | безводный коллоидный диоксид кремния |
| 20,00 мг | стеарат магния |
| 278,00 мг | порошкообразная сухая печень |
| Пример 6 | |
| 10,00 мг | эмодепсид |
| 50,00 мг | празиквантел |
| 64,00 мг | безводный гидрофосфат кальция |
| 126,00 мг | микрокристаллическая целлюлоза |
| 105,00 мг | Artificial Beef Flavour (PC 0125, Pharma Chemie Inc., Сиракузы, США) |
| 90,00 мг | повидон 90 (поливинилпирролидон с показателем К 90) |
| 30,00 мг | коповидон 64 (Kollidon® VA 64 фирмы BASF, сополимер винил-пирролидона с винилацетатом в соотношении 6:4) |
| 43,00 мг | повидон 25 (поливинилпирролидон с показателем К 25) |
| 3,00 мг | безводный коллоидный диоксид кремния |
| 4,00 мг | сшитая натрийкарбоксиметилцеллюлоза |
| 5,00 мг | стеарат магния |
| Пример 7 | |
| 10,00 мг | эмодепсид |
| 50,00 мг | празиквантел |
| 64,00 мг | безводный гидрофосфат кальция |
| 126,00 мг | микрокристаллическая целлюлоза |
| 105,00 мг | Artificial Beef Flavour (PC 0125, Pharma Chemie Inc., Сиракузы, США) |
| 30,00 мг | повидон 90 (поливинилпирролидон с показателем К 90) |
| 90,00 мг | коповидон 64 (Kollidon® VA 64 фирмы BASF, сополимер винил- |
| пирролидона с винилацетатом в соотношении 6:4) | |
| 43,00 мг | повидон 25 (поливинилпирролидон с показателем К 25) |
| 3,00 мг | безводный коллоидный диоксид кремния |
| 4,00 мг | сшитая натри и карбокси метил целлюлоза |
| 5,00 мг | стеарат магния |
Сравнительный пример (препарат не в соответствии с изобретением)
| 5,00 мг | эмодепсид |
| 50,00 мг | празиквантел |
| 30,00 мг | безводный гидрофосфат кальция |
| 63,00 мг | микрокристаллическая целлюлоза |
| 35,00 мг | Artificial Beef Flavour |
| 92,00 мг | гидроксипропилцеллюлоза-М (продукт НРС-М японской фирмы Nisso) |
| 1,00 мг | безводный коллоидный диоксид кремния |
| 3,00 мг | стеарат магния. |
Согласно результатам тестирования, осуществляемого в соответствии с фармакопеей США, высвобождение 80% действующих веществ в случае применения таблеток на основе рецептуры согласно сравнительному примеру происходит в течение 12 часов. В экскрементах испытуемых собак обнаруживают неполностью разложившиеся таблетки, соответственно остатки таблеток. В случае применения нескольких таблеток наблюдается их слипание и комкование.
Высвобождение действующего вещества in vitro
Высвобождение действующего вещества из предлагаемых в изобретении средств in vitro оценивают путем испытания в соответствии с фармакопеей США, осуществляемого в условиях погружения.
На Фиг.1 показаны результаты испытания разных таблеток, содержащих эмодепсид/празиквантел, причем
мелкие таблетки основаны на композиции согласно примеру 1,
средние таблетки основаны на композиции согласно примеру 2,
крупные таблетки содержат 30 мг эмодепсида и 150 мг празиквантела и обладают составом, аналогичным примерам 1 и 2.
Условия испытания: 37°C, 75 об/мин, водная среда с показателем pH 3,0 (динатрий гидрофосфат дигидрат/моногидрат лимонной кислоты в качестве буфера), 0,5% лаурилсульфата натрия. Для испытания мелких и средних таблеток используют 500 мл среды, в то время как испытание крупных таблеток осуществляют в 900 мл среды.
Как показано на Фиг.1, 90-процентное высвобождение действующих веществ из всех таблеток происходит в течение промежутка времени, составляющего от 1 до 5 часов.
В. Примеры биологического исследования
I. Фармакокинетические исследования
Испытуемые лекарственные средства давали собакам натощак. Через определенные промежутки времени выполняли количественную оценку уровня действующего вещества, соответственно действующих веществ, в плазме.
На Фиг.2 показаны результаты испытания таблетки на основе композиции из примера 2. Как следует из приведенных на Фиг.2 данных, наблюдается весьма замедленное снижение концентрации празиквантела и особенно эмодепсида в плазме.
II. Сравнение содержащих метамизол таблеток с рыночным раствором метамизола для внутривенного применения
Шесть собак весом от 9,9 до 11,1 кг разделяют на две группы по три собаки. Каждой из собак первой группы делают внутривенную инъекцию 500 мг рыночного препарата метамизола Metapyrin®. Каждой из собак второй группы метамизол дают орально в виде препарата из примера 4, причем дозировка также составляет 500 мг. Указанные препараты дают собакам натощак.
На Фиг.3 показан уровень метамизола в плазме после применения, причем под указанной концентрацией метамизола [4-МАА+4-АА] подразумевают расчетное значение, которое является суммой концентраций обоих активных основных метаболитов 4-МАА и 4-АА в серуме с учетом их молекулярной массы.
III. Концентрации в плазме после орального применения одной или двухтаблеток метамизола
На Фиг.4 показана средняя концентрация метамизола [4-МАА+4-АА] в серуме после орального приема собаками натощак одной, соответственно двух таблеток, содержащих метамизол из примера 4. Как следует из приведенных на Фиг.4 данных, уровень в плазме довольно хорошо коррелирует с принимаемой дозой.
1. Твердое лекарственное средство с замедленным высвобождением действующих веществ, которое содержит:
a. комбинацию празиквантела с эмодепсидом в качестве фармацевтически активного действующего вещества в эффективном количестве,
b. 10 до 50 мас.% поливинилпирролидон и/или производное поливинилпирролидона, которое представляет собой сополимер винилпирролидона с винилацетатом в соотношении 6:4, причем поливинилпирролидон и/или производное поливинилпирролидона являются смесью
i) одного короткоцепочечного поливинилпирролидона с показателем К от 17 до 30 и
ii) одного поливинилпирролидона или производного поливинилпирролидона с более длинными цепями с показателем К более 40,
c. 5 до 80 мас.% по меньшей мере один наполнитель, выбранный из группы, включающей карбонаты, гидрокарбонаты, хлорид натрия, оксиды алюминия, кремниевую кислоту, глиноземы, фосфаты, лактозу, микрокристаллическую целлюлозу,
причем сумма всех компонентов составляет 100 мас.%.
2. Твердое лекарственное средство по п. 1, дополнительно содержащее дезинтегрирующий агент.
3. Твердое лекарственное средство по п. 2, содержащее дезинтегрирующий агент в количестве до 5 мас.%.
4. Твердое лекарственное средство по п. 1, отличающееся тем, что при испытании, выполняемом согласно фармакопее США при 37°С и перемешивании с частотой 75 об/мин в условиях погружения, оно высвобождает 80% депсипептида в качестве действующего вещества в течение промежутка времени, составляющего от 1 до 6 часов, причем в качестве среды высвобождения используется динатрий гидрофосфат дигидрат/моногидрат лимонной кислоты-буфер со значением рН 3 с добавлением 0,5% лаурилсульфата натрия.
