Водные прозрачные растворы флуоцинолона ацетонида для лечения ушного воспаления

Авторы патента:

A61P27/16 - для лечения ушных болезней

A61K47/00 - Лекарственные препараты, отличающиеся используемыми неактивными ингредиентами, например носителями, инертными добавками

A61K31/573 - замещенные в положении 21, например кортизон, дексаметазон, преднизон

A61K31/496 - не конденсированные пиперазины, содержащие дополнительно гетероциклические кольца, например рифампин, тиотиксен

Владельцы патента RU 2549465:

ЛАБОРАТОРИОС САЛВАТ, С.А. (ES)

Предложена фармацевтическая, ушная, стерильная, не содержащая консервантов композиция в форме прозрачного водного раствора, содержащая 0,01-0,025% флуоцинолона ацетонида необязательно в сочетании с 0,1-0,8% ципрофлоксацина или его фармацевтически приемлемой соли, неионное поверхностно-активное вещество, регулирующий тоничность агент и повышающий вязкость агент. Композиция полезна для предупреждения и/или лечения ушного воспаления, необязательно сопровождающегося бактериальной инфекцией, и для введения из упаковок разовой дозы. 14 з.п. ф-лы, 8 пр.

Настоящее изобретение относится к композициям и способам, включающим флуоцинолона ацетонид в качестве противовоспалительного активного фармацевтического ингредиента, для лечения ушного воспаления, необязательно сопровождающегося бактериальной инфекцией.

Уровень техники

Флуоцинолона ацетонид представляет собой противовоспалительный кортикостероид, успешно используемый для местного лечения ушного воспаления. Он известен в комбинации с противобактериальным и антисептическим средством для лечением инфекций внешнего или среднего уха (см., например, US 20090111780 А1).

Флуоцинолона ацетонид (6,9-дифтор-16,17-ацетонид кортикостероид) классифицируют как противовоспалительный агент с эффективностью от высокой до средней в зависимости от концентрации и используемого носителя. Группа 9-F повышает глюкокортикоидную активность и предупреждает метаболическое окисление группы 11-ОН (см., например, публикацию T.L. Lemke, D.A. Williams, «Foye's Principles of Medicinal Chemistry», Wolters Kluwer 2007, 6-th ed., p. 902).

Флуоцинолона ацетонид фактически нерастворим в воде. Он действительно является в большей степени нерастворимым, чем другие кортикостероиды (например, дексаметазон или гидрокортизон), которые также используют для аналогичных целей. Ацетонидный (кетальный) остаток в 16,17-положении флуоцинолона обеспечивает эффективность в качестве местного противовоспалительного агента, так как он усиливает липофильность (там же, стр. 895), но в результате снижает растворимость. Фактически ушные капли флуоцинолона ацетонида представляют собой органические растворы (например, ушные масляные капли, продаваемые фирмой Hill Dermaceuticals) или водно-органические суспензии (например, водные суспензионные препараты, описанные в публикации ЕР 1312356 А1). Ушные капли, содержащие флуоцинолона ацетонид и ципрофлоксацин, присутствуют на рынке в форме водно-органической композиции, содержащей консерванты и менее чем 75% воды (например, ушные капли, продаваемые фирмой Salvat в Испании для лечения наружного отита).

Примеры заболеваний, которые влекут за собой ушное воспаление, включают экзематоидный наружный отит, келоиды, гранулезный мирингит, буллезный мирингит или внезапную тугоухость.

Примеры расстройств, которые влекут за собой ушное воспаление, сопровождающееся бактериальной инфекцией, включают диффузный наружный отит («ухо пловца»), локализованный наружный отит (фурункулез), травматические прободения барабанной перепонки, ушной опоясывающий лишай (синдром Рамсея Ханта), средний отит с выпотом (СОВ, OME), также называемый серозным или секреторным средним отитом (ССО, SOM), оторею через тимпаностомические трубки, острый средний отит через тимпаностомические трубки (ОСОТ, АОМТ), острый средний отит (ОСО, АОМ) или хронический гнойный средний отит (ХГСО, CSOM).

В некоторых случаях присутствие в ушных каплях растворителей, отличных от воды, и/или консервантов вызывает определенные побочные эффекты, такие как аллергические реакции или раздражение (см., например, публикацию J. Coloe, M.J. Ziwas, «Allergens in corticosteroid vehicles», Dermatitis, 2008, Vol. 19(1), pp. 38-42). Кроме того, возникло определенное беспокойство по поводу приемлемости использования консервантов, таких как парабены, для местного применения из-за их возможной токсичности (см., например, публикацию P.D. Darbre, P.W. Harvey, «Paraben esters: review of recent studies of endocrine toxicity, absorption, esterase and human exposure, and discussion of potential human health risks», J. Appl. Toxicol., 2008, Vol. 28(5), pp. 561-578). Таким образом, существует насущная потребность в разработке улучшенных фармацевтических композиций с носителями с более высоким содержанием воды для лечения ушного воспаления, особенно в случаях, когда воспаление сопровождается бактериальной инфекцией.

Сущность изобретения

Настоящее изобретение предлагает ушную, фармацевтическую, стерильную, не содержащую консервантов композицию в форме прозрачного водного раствора флуоцинолона ацетонида, которая содержит более чем 90% воды (все в процентах масс./об.) и которая приемлема для введения в виде капель из упаковки разовой дозы (очевидно, хотя и не особенно предпочтительно, также возможно введение из упаковки многократного дозирования).

Закапывание ушной, жидкой, фармацевтической композиции из упаковок разовой дозы имеет много преимуществ. Например, оно обеспечивает введение точной дозы композиции. Другое преимущество состоит в том, что, поскольку каждый раз открывают новую упаковку, введенная композиция всегда стерильна, следовательно, исключает возможность заражения микроорганизмами или выделениями тела. Помимо преимущества более высокой гигиеничности, упаковка разовой дозы также более приятна для применения и манипулирования с ней, чем упаковки многократного дозирования.

Однако, чтобы быть приемлемой для закапывания из упаковок разовой дозы, ушная композиция должна соответствовать определенным требованиям, которые, как оказывается, являются трудными для выполнения в случае сильно нерастворимых активных фармацевтических ингредиентов, таких как флуоцинолона ацетонид. Если, как обычно, стерилизация должна быть проведена путем фильтрования через 0,22-мкм фильтр, композиция должна представлять собой прозрачный раствор, то есть по существу не содержать частиц в суспензии. Помимо этого весьма желательно, чтобы раствор не содержал консервантов, таких как метилпарабен и пропилпарабен.

Заявители установили, что приемлемо использование суммарного количества 0,5-4,0% одного или нескольких неионных поверхностно-активных веществ с величиной гидрофильно-липофильного баланса (ГЛБ, HLB) от 14 до 18 для получения ушной, фармацевтической, стерильной, не содержащей консервантов композиции в форме прозрачного водного раствора (то есть по существу не содержащего частицы в суспензии) 0,01-0,10% флуоцинолона ацетонида. В такой композиции суммарное количество 0,5-4,0% одного или нескольких регулирующих тоничность агентов приемлемо для регулирования тоничности, и суммарное количество 0,05-1,00% одного или нескольких повышающих вязкость агентов приемлемо для регулирования вязкости. Композиция необязательно может включать один или несколько рН-регулирующих агентов, чтобы довести рН до значения от 4,0 до 5,0. Такие наполнители в упомянутых выше количествах также обеспечивает ушную, фармацевтическую, стерильную, не содержащую консервантов композицию в форме прозрачного водного раствора в случае, когда флуоцинолона ацетонид сопровождается 0,1-0,8% ципрофлоксацина или его фармацевтически приемлемой соли, причем такая композиция полезна, когда ушное воспаление сопровождается бактериальной инфекцией.

Фармацевтическая композиция настоящего изобретения проявляет ряд преимуществ. Она представляет собой прозрачный водный раствор, по существу не содержащий твердые частицы в суспензии, который может быть стерилизован путем фильтрования без потери активного ингредиента, что влечет за собой хорошую воспроизводимость по дозе. Она также проявляет хорошую стабильность. Это дает возможность иметь стерильную, не содержащую консервантов композицию, которая может быть помещена в одноразовые упаковки разовой дозы для местного применения в форме капель. Кроме того, отсутствие консервантов и неводных растворителей исключает вероятность вредных эффектов, которые могли бы быть вызваны такими соединениями.

Фармацевтически приемлемые примеры неионных поверхностно-активных веществ со значением ГЛБ от 14 до 18 включают, но не ограничиваются ими, производные полиоксиэтиленсорбитана и жирной кислоты, полиоксиэтилен-гидрогенизированные производные касторового масла, полиоксиэтилен-полиоксипропиленовые сополимеры и блок-сополимеры.

В варианте осуществления настоящего изобретения фармацевтически приемлемые примеры неионных поверхностно-активных веществ со значением ГЛБ от 14 до 18 выбирают из группы, включающей производные полиоксиэтиленсорбитана и жирной кислоты, такие как полисорбат 20 (полиоксиэтилен(20)сорбитан монолаурат), полисорбат 40 (полиоксиэтилен(20)сорбитан монопальмитат), полисорбат 60 (полиоксиэтилен(20)сорбитан моностеарат) и полисорбат 80 (полиоксиэтилен(20)сорбитан моноолеат); полиоксиэтилен-гидрогенизированные производные касторового масла, такие как полиоксиэтилен(60)гидрогенизированное касторовое масло, полиоксиэтиленгликоль(60)гидрогенизированное касторовое масло и полиоксиэтиленгликоль(40)гидрогенизированное касторовое масло; полиоксиэтиленированные производные жирной кислоты, такие как полиоксиэтилен(20)стеарат, полиоксиэтилен(32)дистеарат, полиоксиэтилен(20)олеат, полиоксиэтилен(32)олеат и полиоксиэтилен(32)диолеат; этоксилаты жирных спиртов, такие как полиоксиэтилен(20)олеиловый спирт, полиоксиэтилен(20)стеариловый спирт и полиоксиэтилен(20)цетеариловый спирт; полиоксиэтилен-полиоксипропиленовые сополимеры и блок-сополимеры. В предпочтительном варианте осуществления неионным поверхностно-активным веществом является полисорбат 80.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения фармацевтически приемлемые регулирующие тоничность агенты выбирают из группы, включающей дектрозу, глицерин, сорбит, маннит, ксилит, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, декстран или электролиты, такие как хлорид калия, хлорид натрия, хлорид кальция, фосфат натрия, фосфат калия, бикарбонат натрия, карбонат кальция и лактат натрия. В предпочтительном варианте осуществления регулирующим тоничность агентом является глицерин.

В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения фармацевтически приемлемые повышающие вязкость агенты выбирают из группы, включающей поливинилпирролидон, такой как повидон K 25, повидон K 30 и повидон K 90F; поливиниловый спирт, ксантановую камедь, гуаровую камедь, велановую камедь, трагакантовую камедь, камедь цератонии (рожкового дерева), агар, метилцеллюлозу, этилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксиэтилметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу натрия, карбоксиметилцеллюлозу кальция, полиэтиленгликоль, глицерин, каррагенан, альгинат натрия, альгинат кальция, альгинат пропиленгликоля, гиалуронат натрия, карбомеры и мальтодекстрин. В предпочтительном варианте осуществления повышающим вязкость агентом является поливинилпирролидон, выбранный из повидона K 25, повидона K 30 и повидона K 90F. В особенно предпочтительном варианте осуществления повышающим вязкость агентом является повидон K 90F.

Необязательно могут быть добавлены рН-регулирующие агенты в виде твердых веществ или в виде водных растворов. Фармацевтически приемлемыми примерами рН-регулирующих агентов являются, но не ограничиваются ими, лимонная кислота и ее соли, винная кислота и ее соли, фосфорная кислота и ее соли, угольная кислота и ее соли, молочная кислота и ее соли, уксусная кислота и ее соли, серная кислота и ее соли, борная кислота и ее соли, малеиновая кислота и ее соли, янтарная кислота и ее соли, соляная кислота, азотная кислота, гидроксид натрия, гидроксид калия, триэтаноламин, диизопропаноламин или их смеси.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения фармацевтически приемлемые рН-регулирующие агенты выбирают из группы, включающей лимонную кислоту и ее соли, такие как цитрат натрия, цитрат калия, цитрат кальция и цитрат лития; винную кислоту и ее соли, такие как тартрат натрия, тартрат калия, тартрат кальция и тартрат лития; фосфорную кислоту и ее соли, такие как дигидрофосфат натрия и моногидрофосфат натрия, фосфат лития, фосфат калия и фосфат кальция; угольную кислоту и ее соли, такие как карбонат натрия и гидрокарбонат натрия; молочную кислоту и ее соли, такие как лактат натрия, лактат калия и лактат кальция; уксусную кислоту и ее соли, такие как ацетат натрия, ацетат калия и ацетат кальция; серную кислоту и ее соли, такие как сульфат натрия и сульфат калия; борную кислоту и ее соли, такие как борат натрия; малеиновую кислоту и ее соли, такие как малеат лития, малеат натрия, малеат калия и малеат кальция; янтарную кислоту и ее соли, такие как сукцинат лития, сукцинат натрия, сукцинат калия и сукцинат кальция; соляную кислоту, азотную кислоту, гидроксид натрия, гидроксид калия, триэтаноламин, диизопропаноламин или их смеси.

В предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая композиция содержит следующие ингредиенты: 0,02-0,03% флуоцинолона ацетонида необязательно в сочетании с 0,2-0,4% ципрофлоксацина или его фармацевтически приемлемой соли; 2-3% полисорбата 80; 2-3% глицерина; 0,1-0,3% повидона K 90F; необязательно один или несколько фармацевтически приемлемых рН-регулирующих агентов в количестве, сколько потребуется, чтобы установить рН 4,0-5,0; и воду. В предпочтительном варианте композиция содержит исключительно упомянутые выше ингредиенты.

В особенно предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая композиция имеет следующий состав: 0,025% флуоцинолона ацетонида; 2,5% полисорбата 80; 2,4% глицерина; 0,2% повидона K 90F; лактат натрия, сколько потребуется, для установления рН 4,0-5,0 и воду, сколько потребуется до 100%.

В особенно предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая композиция имеет следующий состав: 0,025% флуоцинолона ацетонида; 0,349% ципрофлоксацина-HCl; 2,5% полисорбата 80; 2,4% глицерина; 0,2% повидона K 90F; и воду, сколько потребуется до 100%.

В предпочтительном варианте осуществления фармацевтическую композицию стерилизуют и помещают в одноразовую упаковку разовой дозы для местного применения в форме капель.

Другой аспект настоящего изобретения относится к способу предупреждения и/или лечения индивидуума, страдающего ушным воспалением, необязательно сопровождающимся бактериальной инфекцией, включающему местное введение индивидууму терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, описанной выше.

В частности, ушная инфекция представляет собой экзематоидный наружный отит, келоид, гранулезный мирингит, буллезный мирингит или внезапную тугоухость.

В частности, ушное воспаление, сопровождающееся бактериальной инфекцией, представляет собой диффузный наружный отит («ухо пловца»), локализованный наружный отит (фурункулез), травматические прободения барабанной перепонки, ушной опоясывающий лишай (синдром Рамсея Ханта), средний отит с выпотом ((СОВ, OME), также называемый серозным или секреторным средним отитом (ССО, SOM)), оторею через тимпаностомические трубки, острый средний отит через тимпаностомические трубки (ОСОТ, АОМТ), острый средний отит (ОСО, АОМ) или хронический гнойный средний отит (ХГСО, CSOM).

Другой аспект изобретения относится к фармацевтической композиции, описанной выше, для ее применения в качестве медикамента. В частности, применение композиции состоит в предупреждении и/или лечении ушного воспаления, необязательно сопровождающегося бактериальной инфекцией.

Другим аспектом изобретения является применение фармацевтической композиции, описанной выше, для получения медикамента для предупреждения и/или лечения ушного воспаления, необязательно сопровождающегося бактериальной инфекцией.

Другим аспектом изобретения является способ предупреждения и/или лечения индивидуума, страдающего ушным воспалением, необязательно сопровождающимся бактериальной инфекцией, включающий местное введение индивидууму терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, описанной выше.

В одном варианте осуществления ушное воспаление представляет собой экзематоидный наружный отит, келоиды, гранулезный мирингит, буллезный мирингит или внезапную тугоухость.

В другом варианте осуществления ушное воспаление, сопровождающееся бактериальной инфекцией, представляет собой диффузный наружный отит, локализованный наружный отит, травматические прободения барабанной перепонки, ушной опоясывающий лишай, средний отит с выпотом, оторею через тимпаностомические трубки, острый средний отит через тимпаностомические трубки, острый средний отит или хронический гнойный средний отит.

По всему описанию и в формуле изобретения определение «содержит» и варианты этого слова, такие как «содержащий», как подразумевается, не исключает другие технические признаки, вспомогательные вещества или компоненты.

Дополнительные объекты, преимущества и признаки изобретения будут очевидны для специалиста в данной области техники при рассмотрении описания или могут быть изучены при реализации изобретения.

Примеры

Следующие примеры представлены с целью иллюстрации и не предназначены для ограничения настоящего изобретения.

Пример 1: Водный раствор, содержащий флуоцинолон

Ингредиенты	Количество (масс./об.)
Флуоцинолона ацетонид	0,025%
Полисорбат 80	2,500%
Повидон K90F	0,200%
Глицерин	2,400%
Молочная кислота/NaOH	По потребности до рН 4,0-5,0
Вода	По потребности до 100%

Пример 2: Водный раствор, содержащий флуоцинолон + ципрофлоксацин

Ингредиенты	Количество
Флуоцинолона ацетонид	0,025%
Ципрофлоксацин-HCl	0,349%
Полисорбат 80	2,500%
Повидон K90F	0,200%
Глицерин	2,400%
Вода	По потребности до 100%

Пример 3: Водный раствор, содержащий флуоцинолон

Ингредиенты	Количество
Флуоцинолона ацетонид	0,025%
ПЭГ(60)гидрогенизированное касторовое масло	2,500%
Повидон K90F	0,200%
Глицерин	2,400%
Молочная кислота/NaOH	По потребности до рН 4,0-5,0
Вода	По потребности до 100%

Пример 4: Водный раствор, содержащий флуоцинолон + ципрофлоксацин

Ингредиенты	Количество
Флуоцинолона ацетонид	0,025%
Ципрофлоксацин-HCl	0,349%
Полисорбат 20	2,500%
Натрий-карбоксиметилцеллюлоза	0,500%
Глицерин	2,400%
Молочная кислота/NaOH	По потребности до рН 4,0-5,0
Вода	По потребности до 100%

Пример 5: Водный раствор, содержащий флуоцинолон

Ингредиенты	Количество
Флуоцинолона ацетонид	0,025%
Ceteareth-20	2,500%
Повидон K90F	0,200%
Глицерин	1,000%
Хлорид натрия	0,500%
Молочная кислота/NaOH	По потребности до рН 4,0-5,0
Вода	По потребности до 100%

Пример 6: Отсутствие твердых частиц в суспензии

Концентрации активного ингредиента в двух партиях фармацевтической композиции, содержащей флуоцинолона ацетонид и ципрофлоксацин, измеряют до и после фильтрования, чтобы подтвердить отсутствие частиц активного ингредиента в суспензии, которые могли бы остаться в 0,22-мкм фильтре, приводя к потере активного ингредиента.

Партия 1
Активный ингредиент	До фильтрования	После фильтрования
	Концентрация	% от теоретического	Концентрация	% от теоретического
Ципрофлоксацин-HCl	0,342%	98,0%	0,341%	97,7%
Флуоцинолона ацетонид	0,025%	100,0%	0,025%	100,0%

Партия 2
Активный ингредиент	До фильтрования	После фильтрования
	Концентрация	% от теоретического	Концентрация	% от теоретического
Ципрофлоксацин-HCl	0,342%	98,0%	0,342%	98,0%
Флуоцинолона ацетонид	0,025%	100,0%	0,025%	100,0%

Пример 7: Отсутствие твердых частиц в суспензии

Проводят определения динамического рассеяния света фармацевтической композицией, содержащей флуоцинолона ацетонид и ципрофлоксацин, до и после фильтрования, чтобы подтвердить отсутствие частиц активного ингредиента в суспензии, которые могли бы остаться в 0,22-мкм фильтре, приводя к потере активного ингредиента.

До фильтрования	После фильтрования
ZAve (нм)	Индекс полидисперсности	ZAve (нм)	Индекс полидисперсности
11,933	0,177	11,326	0,184

Пример 8: Отсутствие твердых частиц в суспензии

Проводят определения динамического рассеяния света фармацевтической композицией, содержащей флуоцинолона ацетонид, до фильтрования, чтобы подтвердить отсутствие частиц активного ингредиента в суспензии, которые могли бы остаться в 0,22 мкм фильтре, приводя к потере активного ингредиента.

До фильтрования
ZAve (нм)	Индекс полидисперсности
9,276	0,152

1. Фармацевтическая, ушная, стерильная, не содержащая консервантов композиция в форме прозрачного водного раствора, содержащая следующие ингредиенты, в процентах мас./об.:
(i) 0,01-0,025% флуоцинолона ацетонида, необязательно с 0,1-0,8% ципрофлоксацина или его фармацевтически приемлемой соли;
(ii) суммарно 2,0-4,0% одного или нескольких фармацевтически приемлемых неионных поверхностно-активных веществ с величиной гидрофильно-липофильного баланса (ГЛБ) от 14 до 18, выбранных из группы, состоящей из полиоксиэтилен-сорбитанов, полиоксиэтиленгликоль гидрогенизированного касторового масла, этоксилатов жирных спиртов и производных полиоксиэтиленовой жирной кислоты;
(iii) суммарно 0,5-4,0% одного или нескольких фармацевтически приемлемых регулирующих тоничность агентов;
(iv) суммарно 0,05-1,00% одного или нескольких фармацевтически приемлемых повышающих вязкость агентов;
(v) необязательно один или несколько фармацевтически приемлемых рН-регулирующих агентов в количестве, необходимом для установления рН 4,0-5,0; и
(vi) воду.

2. Фармацевтическая композиция по п.1, где один или несколько фармацевтически приемлемых неионных поверхностно-активных веществ выбирают из группы, включающей полисорбат 20, полисорбат 40, полисорбат 60, полисорбат 80, полиоксиэтилен(60)гидрогенизированное касторовое масло, полиоксиэтиленгликоль(60)гидрогенизированное касторовое масло, полиоксиэтиленгликоль(40)гидрогенизированное касторовое масло, полиоксиэтилен(20)стеарат, полиоксиэтилен(32)дистеарат, полиоксиэтилен(20)олеат, полиоксиэтилен(32)олеат, полиоксиэтилен(32)диолеат, полиоксиэтилен(20)олеиловый спирт, полиоксиэтилен(20)стеариловый спирт, полиоксиэтилен(20)цетеариловый спирт и их смеси.

3. Фармацевтическая композиция по п.2, где фармацевтически приемлемое поверхностно-активное вещество представляет собой полисорбат 80.

4. Фармацевтическая композиция по п.1, где один или несколько фармацевтически приемлемых регулирующих тоничность агентов выбирают из группы, включающей декстрозу, глицерин, сорбит, маннит, ксилит, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, декстран, хлорид калия, хлорид натрия, хлорид кальция, фосфат натрия, фосфат калия, бикарбонат натрия, карбонат кальция, лактат натрия и их смеси.

5. Фармацевтическая композиция по п.4, где фармацевтически приемлемым, регулирующим тоничность агентом является глицерин.

6. Фармацевтическая композиция по п.1, где один или несколько фармацевтически приемлемых повышающих вязкость агентов выбирают из группы, включающей поливинилпирролидон, поливиниловый спирт, ксантановую камедь, гуаровую камедь, велановую камедь, трагакантовую камедь, камедь цератонии (рожкового дерева), агар, метилцеллюлозу, этилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксиэтилметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу натрия, карбоксиметилцеллюлозу кальция, полиэтиленгликоль, глицерин, каррагенан, альгинат натрия, альгинат калия, альгинат пропиленгликоля, гиалуронат натрия, карбомеры, мальтодекстрин и их смеси.

7. Фармацевтическая композиция по п.6, где один или несколько фармацевтически приемлемых повышающих вязкость агентов выбирают из группы, включающей повидон K 25, повидон K 30, повидон K 90F и их смеси.

8. Фармацевтическая композиция по п.7, где фармацевтически приемлемым повышающим вязкость агентом является повидон K 90F.

9. Фармацевтическая композиция по п.1, где один или несколько фармацевтически приемлемых рН-регулирующих агентов выбирают из группы, включающей лимонную кислоту, цитрат натрия, цитрат калия, цитрат кальция, цитрат лития, винную кислоту, тартрат натрия, тартрат калия, тартрат кальция, тартрат лития, фосфорную кислоту, дигидрофосфат натрия, моногидрофосфат натрия, фосфат лития, фосфат калия, фосфат кальция, карбонат натрия, гидрокарбонат натрия, молочную кислоту, лактат натрия, лактат калия, лактат кальция, уксусную кислоту, ацетат натрия, ацетат калия, ацетат кальция, серную кислоту, сульфат натрия, сульфат калия, борную кислоту, борат натрия, малеиновую кислоту, малеат лития, малеат натрия, малеат калия, малеат кальция, янтарную кислоту, сукцинат лития, сукцинат натрия, сукцинат калия, сукцинат кальция, соляную кислоту, азотную кислоту, гидроксид натрия, гидроксид калия, триэтаноламин, диизопропаноламин и их смеси.

10. Фармацевтическая композиция по п.1, где проценты мас./об. имеют следующие значения:
(i) 0,02-0,03% флуоцинолона ацетонида, необязательно в сочетании с 0,2-0,4% ципрофлоксацина или его фармацевтически приемлемой соли;
(ii) 2-3% полисорбата 80;
(iii) 2-3% глицерина;
(iv) 0,1-0,3 повидон K 90F;
(v) необязательно один или несколько фармацевтически приемлемых рН-регулирующих агентов в количестве, необходимом для установления рН 4,0-5,0; и
(vi) воду.

11. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-10, где фармацевтическую композицию стерилизуют и помещают в одноразовые упаковки разовой дозы для местного применения в форме капель.

12. Фармацевтическая композиция по п.1 для применения в качестве медикамента.

13. Фармацевтическая композиция по п.12 для применения при предупреждении и/или лечении ушного воспаления, необязательно сопровождающегося бактериальной инфекцией.

14. Фармацевтическая композиция по п.13, где ушное воспаление представляет собой экзематоидный наружный отит, келоиды, гранулезный мирингит, буллезный мирингит или внезапную тугоухость.

15. Фармацевтическая композиция по п.13, где ушное воспаление, сопровождающееся бактериальной инфекцией, представляет собой диффузный наружный отит, локализованный наружный отит, травматические прободения барабанной перепонки, ушной опоясывающий лишай, средний отит с выпотом, оторею через тимпаностомические трубки, острый средний отит с тимпаностомическими трубками, острый средний отит или хронический гнойный средний отит.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новым производным пиразолопиридина формулы (I), а также к его таутомерам, геометрическим изомерам, энантиомерам, диастереомерам, рацематам и фармацевтически приемлемым солям, где G1 представляет собой Н; G2 представляет собой -CHR1R2; R1 и R2 независимо друг от друга выбирают из Н; С1С6-алкокси-С1С6-алкила; C1-С6-алкила; необязательно замещенного фенила; необязательно замещенного фенил-С1-С6-алкила; необязательно замещенного морфолин-С1-С6-алкила; или -CHR1R2 вместе образуют кольцо, выбираемое из необязательно замещенного С3-С8-циклоалкила и замещенного пиперидина; G3 выбирают из необязательно замещенного С1С6-алкокси-С1-С6-алкила; C1-С6-алкила; замещенного фенила; замещенного фенил-С1С6-алкила; G4 выбирают из замещенного ацил-С1С6-алкила, где ацил предсталяет собой группу -CO-R и R означает Н или морфолин; необязательно замещенного C1-С6-алкила; необязательно замещенного фенила или индена; замещенного фенил-С1-С6-алкила; необязательно замещенного пиридин- или фуранил-С1С6-алкила; морфолин- или пиперидин-С1-С6-алкила; G5 представляет собой Н; где термин «замещенный» обозначает группы, замещенные от 1 до 5 заместителями, выбираемыми из группы, которая включает ″C1-С6-алкил,″ ″морфолин″, ″C1-С6-алкилфенил″, ″ди-С1-С6-алкиламино″, ″ациламино″, который означает группу NRCOR′, где R представляет Н и R′ представляет C1-С6-алкил, ″фенил″, ″фтор-замещенный фенил″, ″C1-С6-алкокси″, ″C1-С6-алкоксикарбонил″, ″галоген″.

Средство для восстановления барабанной перепонки или наружного слухового прохода // 2544367

Группа изобретений относится к медицине и касается восстановления барабанной перепонки или наружного слухового прохода. Для этого предложено средство, включающее комбинацию желатиновой губки, основного фактора роста фибробластов и фибринового клея, а также применение этих компонентов для производства средства.

Фармацевтическая композиция для лечения ушных заболеваний // 2499592

Изобретение относится к области медицины. Композиция для лечения заболевания уха вводится в барабанную полость, включает сополимер полиоксиэтилена и полиоксипропилена, активное вещество, выбранное из иммуномодулятора, антагониста вазопрессина, модулятора ионных каналов, антагониста рецептора нейрокинина, ингибитора обратного захвата серотонина, модулятора рецептора НМДА, аналога простагландина, препарата, действующего на центральную нервную систему, модулятора рецептора ГАМК, цитотоксического средства, антиоксиданта, модулятора глутаматного рецептора или ингибитора кальциневрина.

Композиции, включающие антибиотик и кортикостероид // 2496501

Предложены: фармацевтическая композиция для лечения инфекции, включающая мометазона фуроат или его сольват, орбифлоксацин, жирную кислоту, содержащую от 3 до 18 атомов углерода и имеющую температуру плавления не более примерно 60°С; способ лечения инфекции у животного, включающий ее введение, применение указанной композиции для получения лекарственного средства для лечения инфекции у животного и терапевтический набор для лечения инфекции, включающий эту композицию.

Антимикробные композиции с контролируемым высвобождением для лечения ушных заболеваний // 2495662

Изобретение относится к области медицины, в частности к лечению болезней уха. Интратимпанальная композиция для применения при лечении ушной болезни содержит: (а) антимикробный агент, состоящий из множества частиц; и (b) сополимер полиоксиэтилена и полиоксипропилена; композиция (i) является жидкостью при комнатной температуре; (ii) имеет температуру гелеобразования между 19°С и 42°С; (iii) имеет вязкость геля от 15000 сП до 1000000 cП; (iv) имеет осмолярность менее 1000 мОсм/л; и интратимпанальная композиция высвобождает антимикробный агент в ухо в течение по меньшей мере 5 дней и вводится при комнатной температуре.

Модулирующие апоптоз композиции с контролируемым высвобождением и способы лечения заболеваний уха // 2493828

Изобретение относится к медицине и касается композиции для использования при лечении заболеваний уха путем внутрибарабанного введения в мембрану окна улитки или вблизи мембраны окна улитки, содержащей приемлемый для лечения уха термообратимый водный гель, содержащий полимер полиоксипропилена и полиоксиэтилена и антиапоптотический агент, причем замедленное высвобождение антиапоптического агента в улитку происходит в течение, как минимум, 4 дней.

Способ оссикулопластики // 2479276

Изобретение относится к медицине, а именно к оториноларингологии, и может быть использовано для хирургического лечения больных с патологией цепи слуховых косточек.

Композиции с контролируемым высвобождением на основе кортикостероидов для лечения ушных болезней // 2469726

Способ комплексной регионарной лимфотропной терапии острого среднего отита // 2464054

Изобретение относится к медицине, а именно к оториноларингологии, и может быть использовано при поведении комплексной терапии острого среднего отита. .

Титрационный комплект нерамексана и его применение в лечении расстройств внутреннего уха // 2459618

Сбалансированный инфузионный раствор // 2549448

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой сбалансированный инфузионный раствор, содержащий хлориды натрия, калия и магния, растворитель и натрий L-аргинина сукцинат формулы: , причем компоненты в растворе находятся в определенном соотношении в масс.%.

Лекарственное средство для лечения дерматозов (варианты) // 2548764

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к производству лекарственных средств для лечения дерматозов. Лекарственное средство согласно изобретению, выполненное в виде крема, содержит мометазона фуроат, консервант, гидрофильный неводный растворитель, эмульгатор 1 рода, эмульгатор 2 рода, эмолент, динатрия эдетат (трилон Б), агент, регулирующий рН, и воду очищенную в указанных в формуле изобретения количествах.

Кардиоплегический раствор "бокерия-болдырева" // 2548734

Изобретение относится к медицине, а именно к кардиохирургии, и представляет собой кардиоплегический раствор, содержащий: хлорид натрия - 3,41-3,62 г, хлорид калия - 1,092-1,156 г, хлорид магния - 3,190-3,485 г, глюконат кальция - 0,0105-0,0130 г, маннит - 4,365-4,520 г, L-карнозин - 20,1504-24,1650 г, N-ацетилкарнозин - 8,056-11,032 г, L-гистидин - 0,705-0,820 г, воду для инъекций до 1000 мл.

Композиция, обладающая действием на центральную нервную систему и ее применение // 2546300

Группа изобретений относится к медицине и касается композиции, обладающей действием на центральную нервную систему, в виде раствора, содержащей в своем составе глицин, глицерин, консервант, воду.

Фармацевтические составы, содержащие 9-цис-ретиниловые сложные эфиры в липидном наполнителе // 2546005

Изобретение относится к области фармацевтики, а именно представляет собой фармацевтические составы, содержащие 9-цис-ретиниловые сложные эфиры в липидном наполнителе.

Способ получения инъекционной формы высокоочищенного лекарственного средства для лечения дегенеративных заболеваний опорно-двигательного аппарата // 2545689

Группа изобретений относится к медицине. Описан способ получения высокоочищенного лекарственного средства для лечения дегенеративно-дистрофических заболеваний периферических синовиальных суставов и позвоночника.

Способ эрадикации хеликобактер пилори гастродуоденальной зоны // 2545687

Изобретение относится к гастроэнтерологии и представляет собой способ эрадикации хеликобактер пилори гастродуоденальной зоны с помощью монотерапии раствором нитрата серебра, заключающийся в приеме электролитного раствора ионов серебра концентрации 300 мкг/л в суточном объеме 960 мл, при этом в первые трое суток по 120 мл через 3 ч, затем по 160 мл через 4 ч и в последующие трое суток через 6 ч по 240 мл.

Способ и фармацевтические композиции для лечения постпрандиальной гипергликемии диабета ii типа введением через слизистую ротовой полости // 2543635

Объектом изобретения является способ и фармацевтическая композиция в форме водно-спиртового раствора на основе этанола крепостью 30-600 и 40-70% воды, в котором стабильно и полно растворено по меньшей мере одно гипогликемизирующее действующее вещество, для его применения введением через слизистую ротовой полости в качестве лекарственного средства при точном лечении постпрандиальной гипергликемии диабета II типа у человека или у животного, причем в этой композиции водно-спиртовой раствор имеет объем менее 2 мл, в котором стабильно и полно растворено количество, меньшее или равное 250 мг указанного действующего вещества, а гипогликемизирующее действующее вещество выбрано из липофильных или амфифильных действующих веществ, таких как гликлазид, глиниды, инкретины и глифины.

Способ лечения путем применения комбинированной терапии // 2543348

Изобретение относится к способу лечения пролиферативного заболевания у субъекта, включающему введение субъекту (а) терапевтически эффективного количества AC220 или его соли в дозе от примерно 27 до 1000 мг/день, и (b) второго агента, выбранного из азацитидина, цитарабина, этопозида, даунорубицина, кладрибина, где азацитидин вводят в дозе 50-100 мг/м2/день, цитарабин вводят в дозе от 5 мг/м2/день до 3 г/м2/день, этопозид вводят в дозе 10-150 мг/м2/день и даунорубицин вводят в дозе 10-60 мг/м2/день.

Ноотропное средсто "пантокальцин" в жидкой форме // 2542419

Изобретение относится к области медицины и представляет собой жидкую лекарственную форму кальциевой соли гопантеновой кислоты, обладающую ноотропной активностью, содержащую эффективное количество кальциевой соли гопантеновой кислоты и вспомогательные вещества, при этом она представляет собой капли и в качестве вспомогательных веществ содержит бензойную кислоту, сахаринат натрия, ароматизатор апельсиновый, соляную 1М, Трилон Б и воду.

Лекарственное средство для лечения дерматозов (варианты) // 2548764