Производные диазагомоадамантана и способы их применения

Изобретение относится к соединениям формулы (I), обладающим активностью, модулирующей никотиновые рецепторы ацетилхолина α7, никотиновые рецепторы ацетилхолина α4β2 или оба подтипа никотиновых рецепторов ацетилхолина α7 и α4β2, фармацевтической композиции на их основе и способам лечения с их использованием. В общей формуле (I) X означает CH2 или C=O; R означает водород, Ar1, Ar2-Ar3, -(CH2)qAr3, -C(O)Ar3, C(O) - (CRxRy)q-Ar3, -C(O) - (CRxRy)q-O-Ar3 или -C (O)-Ar2-AR3; каждый из фрагментов Ar1, Ar2 и Ar3 означает C6-10арил или 5-13-членный гетероарил, содержащий 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из N, O или S; q означает 1, 2 или 3; Rx и Ry независимо означают водород или алкил; где каждый арил или гетероарил независимо являются незамещенными или замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из группы алкила, галогена, циано, -OR1a, -O-(CR4aR5a)p-O-, -C(O)R1a, -Ν(Rb)(R3a), -Ν(Ra)C(O)R1a и галогеналкила; где R1a и R3a независимо означают водород или алкил; и R4a и R5a означают водород; Ra и Rb независимо означают водород или алкил; p означает 1 или 2. 6 н. и 12 з.п. ф-лы, 1 табл., 113 пр.

 

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к производным диазагомоадамантана, композициям, включающим эти соединения, способам профилактики или лечения состояний и расстройств, в которых применяются эти соединения и композиции, способам получения этих соединений, а также промежуточным соединениям, которые образуются в этих способах.

Уровень техники

Никотиновые рецепторы ацетилхолина (nAChRs), относящиеся к надсемейству ионных каналов, управляемых лигандами (LGIC), широко распространены во всей центральной нервной системе (CNS) и периферической нервной системе (PNS), и они регулируют поток катионов под действием ацетилхолина (ACh). nAChRs можно подразделить на никотиновые рецепторы нейромышечных соединений (NMJ) и нейрональные nAChRs или нейрональные никотиновые рецепторы (NNR). Известно, что NNR играют важную роль в регулировании деятельности CNS и высвобождении большого числа нейротрансмиттеров, включая, но не ограничиваясь лишь ими, ацетилхолин, норэпинефрин, дофамин, серотонин и GABA. Таким образом, никотиновые рецепторы опосредуют очень широкий диапазон физиологических эффектов и их рассматривают в качестве мишени для терапевтического лечения расстройств, в том числе связанных с когнитивной деятельностью, обучением и памятью, нейродегенерацией, болью и воспалением, психозом и управлением ощущениями, настроением и эмоциями.

В ЦНС и периферической нервной системе существует большое число подтипов NNR. Каждый подтип имеет различное влияние на регулирование итоговой физиологической функции.

Как правило, NNR представляют собой ионные каналы, которые состоят из пентамерной сборки белковых субъединиц. К настоящему моменту сообщалось о шестнадцати субъединицах nAChRs, которые получили наименования α2-α10, β1-β4, γ, δ и ε. Девять субъединиц из числа перечисленных, а именно α2-α7 и β2-β4 явно присутствуют в мозгу млекопитающих. Кроме того, существует большое число функционально различных комплексов nAChR, например, пять субъединиц α7 могут образовывать рецептор, представляющий собой гомомерный функциональный пентамер, или же комбинации различных субъединиц могут образовывать комплексы друг с другом, как в случае рецепторов α4β2 и α3β4 (см., например, Vincler, M., et al., Exp. Opin. Ther. Targets, 2007, 11:391-897; Paterson, D, et al., Prog. Neurobiol. 2000, 61:75-111; Hogg, R.C., et al., Rev. Physiol., Biochem. Pharmacol., 2003, 147:1-46; Gotti, C, et al., Prog. Neurobiol., 2004, 74:363-396). Эти субъединицы обеспечивают значительное разнообразие гомомерных и гетеромерных комбинаций, которые обусловливают многообразие подтипов рецепторов.

NNR в основном вовлечены в различные когнитивные функции, например, обучение, память, внимание и, следовательно, в расстройства CNS, например, болезнь Альцгеймера (AD), болезнь Паркинсона (PD), синдром дефицита внимания и гиперактивности (ADHD), синдром Туретта, шизофрению, биполярное расстройство, боль и зависимость от курения (см., например, Keller, J.J., et al., Behav. Brain Res., 2005, 162:143-52; Gundish, D., Expert Opin. Ther. Patents, 2005, 15 (9):1221-1239; De Luca, V., et al., Acta Psychiatr. Scand., 2006, 114:211-5).

Гомомерный рецептор α7, наряду с рецепторами α4β2, является одним из наиболее часто встречающихся никотиновых рецепторов в мозгу человека, где он обильно экспрессируется в гиппокампусе, коре, таламическом ядре, вентральной покрышечной области и черном веществе (см., например, Broad, L.M., et al., Drugs of the Future, 2007, 32:161-170).

Кроме того, активно исследовалась роль NNR α7 в нейрональной передаче сигналов в CNS (см., например, Couturier, S., et al., Neuron, 1990, 5:847-56). Было показано, что NNR α7 регулируют возбудимость промежуточных нейронов, модулируют высвобождение возбуждающих и тормозящих нейромедиаторов и обеспечивают нейропротективное действие в экспериментальных моделях повреждения клеток in vitro (см., например, Alkondon, M., et al., Prog. Brain Res., 2004, 145:109-20).

Биофизические исследования показали, что ионные каналы, состоящие из субъединиц α7, если они экспрессируются в гетерологических системах экспрессии, быстро активируются и теряют чувствительность, и, следовательно, демонстрируют относительно высокую проницаемость для кальция по сравнению с другими комбинациями NNR (см., например, Dajas-Bailador, F., et al., Trends Pharmacol. Sci., 2004, 25:317-24).

Кроме того, лиганды NNR играют определенную роль при отказе от курения, контроле за массой тела и в качестве потенциальных аналгетиков (см., например, Balbani, A. P. S., et al, Exp. Opin. Ther. Patents, 2003, 13:287-297; Gurwitz, D., Exp. Opin. Invest. Drugs, 1999, 8:747-760; Vincler, M, Exp. Opin. Invest. Drugs, 2005, 14:1191-1198; Bunnelle, W. H., et al., Exp. Opin. Ther. Patents, 2003, 13:1003-1021; Decker, M W., et al., Exp. Opin. Invest. Drugs, 2001, 10:1819-1830; Vincler, M., et al., Exp. Opin. Ther. Targets, 2007, 11:891-897).

Было показано, что α7 и α4β2 NNR играют значительную роль в улучшении когнитивной деятельности, включая такие ее аспекты, как способность к обучению, память и внимание (Levin, E.D., J. Neurobiol. 2002, 53:633-640). Например, α7 NNR, в числе прочих видов системной активности, связаны с состояниями и расстройствами, имеющими отношение к синдрому дефицита внимания, ADHD, AD, умеренному ухудшению когнитивных способностей, старческой деменции, деменции, связанной с тельцами Леви, деменции, связанной с синдромом Дауна, деменции, связанной со СПИДом, болезни Пика, а также к когнитивным нарушениям, связанным с шизофренией (CDS). Рецепторы подтипа α4β2 связаны с вниманием, познавательной деятельностью, эпилепсией и управлением болью (Paterson, D., et al., Prog. Neurobiol. 2000, 61:75-111).

Некоторые соединения, например, растительный алкалоид никотин, взаимодействуют со всеми известными подтипами nAChR, что обусловливает многообразное физиологическое действие этого соединения. Известно, что при введении никотина улучшается внимание и когнитивная способность, уменьшается тревожность, улучшается сенсорное восприятие, обеспечивается обезболивающее и нейропротективное действие. Эти эффекты опосредуются неселективным действием никотина на широкий круг подтипов никотиновых рецепторов. Однако никотин вызывает также и неблагоприятные последствия, например, проблемы с сердечно-сосудистой системой и желудочно-кишечным трактом, которые возникают при терапевтических дозировках и обусловливают широко известную способность вызывать зависимость и острую токсичность. Соответственно, существует потребность в выявлении соединений, обладающих селективностью в отношении определенных подтипов рецепторов, которые воспроизводят полезные эффекты никотина, при этом не оказывая или оказывая более слабое вредное действие.

Боль является наиболее распространенным симптомом заболевания и наиболее частой жалобой, с которой пациент обращается к врачу. Боль обычно классифицируют по продолжительности (острая и хроническая), интенсивности (слабая, умеренная и сильная) и типу (ноцицептивная и невропатическая).

Ноцицептивная боль является наиболее известным типом боли, и она вызвана поражением ткани, обнаруживаемым болевыми рецепторами на участке поражения. После поражения этот участок становится источником постоянной боли и болезненности. Ноцицептивная боль может ощущаться как острая, тупая или ноющая. Упомянутые боль и болезненность считаются «острой» ноцицептивной болью. Боль и болезненность постепенно сходят на нет по мере выздоровления и исчезают, когда выздоровление завершается. Примеры острой ноцицептивной боли включают боль в результате хирургического вмешательства (послеоперационную боль), боль при ожогах, глазную боль, боль при воспалении (при инфекции или артрите) и боль при переломах костей. «Хроническая» ноцицептивная боль может возникать при ряде состояний и продолжаться более шести месяцев, хотя постоянное повреждение нерва при этом может отсутствовать. Примеры хронической ноцицептивной боли включают остеоартрит, ревматоидный артрит, скелетно-мышечные состояния (например, боль в спине), раковую боль и т.д.

Международная Ассоциация Исследования Боли (International Association for the Study of Pain) определяет невропатическую боль, как «боль, инициированную или вызванную в первую очередь повреждением или нарушением в нервной системе». Термин «невропатическая боль» может относиться к периферической невропатической боли, которую вызывает повреждение нервов, или к центральной невропатической боли, которую вызывает повреждение мозга, стволовой части мозга или спинного мозга. Невропатическая боль не связана с ноцицептивным стимулированием, хотя прохождение нервных импульсов, которые в конечном итоге воспринимаются головным мозгом как боль, является одинаковым как для ноцицептивной, так и для невропатической боли. Термин «невропатическая боль» охватывает широкий спектр болевых синдромов различной этиологии. Тремя наиболее часто диагностируемыми типами боли невропатической природы являются диабетическая невропатия, раковая невропатия и боль, вызванная ВИЧ-инфекцией. Кроме того, невропатическую боль обнаруживают у пациентов с целым рядом других расстройств, включая фибромиалгию, невралгию тройничного нерва, постгерпетическую невралгию, травматическую невралгию, фантомную боль в отсутствующей конечности, головную боль, а также ряд других расстройств, вызванных определенным заболеванием или неизвестного происхождения.

В медицине существует неудовлетворенная потребность в лечении боли и возможности лечения этих показаний являются недостаточными. Хотя осуществляются постоянные усилия для лечения боли с применением агонистов nAChR, устойчивая эффективность в борьбе с болью может быть ограничена спектром побочных эффектов, связанных с их применением, хотя и в разной степени. В свете значимости хронической боли и ограниченных возможностей ее лечения, было бы полезно выявить новые способы лечения этих расстройств, в частности таким путем, который уменьшает нежелательные ганглиозные эффекты, например, в желудочно-кишечной системе (такие как тошнота). Особенно полезно было бы выявить соединения и композиции, которые дают возможность расширить терапевтическое окно агонистов никотиновых рецепторов (nAChR) при лечении боли. Кроме того, желательно улучшение эффективности лигандов nAChR при лечении других заболеваний центральной нервной системы, например, когнитивных нарушений и дефицита внимания.

Активность NNR можно модифицировать или регулировать введением лигандов, обладающих селективностью в отношении определенных подтипов NNR. Эти лиганды могут демонстрировать свойства антагонистов, агонистов или частичных агонистов и за счет этого обладать определенным потенциалом при лечении различных когнитивных расстройств.

Хотя известны соединения, которые демонстрируют неселективную активность в отношении широкого спектра подтипов никотиновых рецепторов, в т.ч. NNR α4β2 и α7, было бы полезно разработать соединения, которые селективно взаимодействуют с нейронным NNR, включающими α7, NNR, включающими α4β2, или NNR, включающими оба подтипа α7 и α4β2, по сравнению с другими подтипами.

Сущность изобретения

Настоящее изобретение направлено на производные диазагомоадамантана, композиции, включающие эти соединения, и способы применения этих соединений и композиций.

Один аспект настоящего изобретения относится к соединениям формулы (I)

где

X означает CH2 или C=O;

R означает водород, Ar1, Ar2-Ar3, -(CH2)qAr3, -C(O)Ar3, -C(O)OAr3, -C(O)NR1R2, -C(O)(CRxRy)q-Ar3, -C(O)(CRxRy)q-O-Ar3, -C(O)-Ar2-Ar3 или фрагмент (i);

каждый из фрагментов Ar1, Ar2 и Ar3 независимо представляет собой арил или гетероарил;

A означает арил или гетероарил;

q означает 1, 2, 3, 4 или 5;

r и s независимо представляют собой 0, 1, 2 или 3, где сумма r и s равна 2, 3 или 4;

R1 представляет собой водород или алкил;

R2 означает арил, арилалкил, гетероарил или гетероарилалкил;

Rx и Ry в каждом случае независимо представляют собой водород, алкил, фтор или галогеналкил;

где каждый арил или гетероарил или арильные или гетероарильные фрагменты аралкильных и гетероарилалкильных групп независимо являются незамещенными или замещены 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, галогена, циано, -G1, -NO2, -OR1a, -O-(CR4aR5a)p-O-, -OC(O)R1a, -OC(O)N(Rb)(R3a), -SR1a, -S(O)2R2a, -S(O)2N(Rb)(R3a), -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)N(Rb)(R3a), -N(Rb)(R3a), -N(Ra)C(O)R1a, -N(Ra)C(O)O(R1a), -N(Ra)C(O)N(Rb)(R3a), -(CR4aR5a)m-NO2, -(CR4aR5a)m-OR1a, -(CR4aR5a)m-OC(O)R1a, -(CR4aR5a)m-OC(O)N(Rb)(R3a), -(CR4aR5a)m-SR1a, -(CR4aR5a)m-S(O)2R2a, -(CR4aR5a)m-S(O)2N(Rb)(R3a), -(CR4aR5a)m-C(O)R1a, -(CR4aR5a)m-C(O)OR1a, -(CR4aR5a)m-C(O)N(Rb)(R3a), -(CR4aR5a)m-N(Rb)(R3a), -(CR4aR5a)m-N(Ra)C(O)R1a, -(CR4aR5a)m-N(Ra)C(O)O(R1a), -(CR4aR5a)m-N(Ra)C(O)N(Rb)(R3a), -(CR4aR5a)m-G2, цианоалкила и галогеналкила; где

каждый из заместителей R1a и R3a в каждом случае независимо представляет собой водород, алкил, галогеналкил, G2 или -(CR6aR7a)n-G2;

R2a в каждом случае независимо представляет собой алкил, галогеналкил, G2 или -(CR6aR7a)n-G2;

каждый из заместителей R4a, R5a, R6a и R7a в каждом случае независимо представляет собой водород, галоген, алкил или галогеналкил;

каждый из заместителей Ra и Rb в каждом случае независимо представляет собой водород, алкил или галогеналкил;

каждый из коэффициентов m и n в каждом случае независимо представляет собой 1, 2, 3, 4 или 5;

p в каждом случае означает 1 или 2;

-O-(CR4aR5a)p-O- является двухвалентным заместителем, присоединенным к двум соседним атомам углерода арила или гетероарила;

G1 в каждом случае представляет собой гетероцикл или циклоалкил, где каждый фрагмент G1 независимо является незамещенным или замещен 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, галогена, циано, оксо, -NO2, -OR1b, -OC(O)R1b, -OC(O)N(Rb)(R3b), -SR1b, -S(O)2R2b, -S(O)2N(Rb)(R3b), -C(O)R1b, -C(O)OR1b, -C(O)N(Rb)(R3b), -N(Rb)(R3b), -N(Ra)C(O)R1b, -N(Ra)C(O)O(R1b), -N(Ra)C(O)N(Rb)(R3b), -(CR4bR5b)m-NO2, -(CR4bR5b)m-OR1b, -(CR4bR5b)m-OC(O)R1b, -(CR4bR5b)m-OC(O)N(Rb)(R3b), -(CR4bR5b)m-SR1b, -(CR4bR5b)m-S(O)2R2b, -(CR4bR5b)m-S(O)2N(Rb)(R3b), -(CR4bR5b)m-C(O)R1b, -(CR4bR5b)m-C(O)OR1b, -(CR4bR5b)m-C(O)N(Rb)(R3b), -(CR4bR5b)m-N(Rb)(R3b), -(CR4bR5b)m-N(Ra)C(O)R1b, -(CR4bR5b)m-N(Ra)C(O)O(R1b), -(CR4bR5b)m-N(Ra)C(O)N(Rb)(R3b), цианоалкила и галогеналкила;

каждый из фрагментов R1b и R3b в каждом случае независимо представляет собой водород, алкил или галогеналкил;

R2b в каждом случае независимо является алкилом или галогеналкилом; и

каждый из фрагментов R4b и R5b в каждом случае независимо представляет собой водород, галоген, алкил или галогеналкил;

G2 в каждом случае представляет собой арил, гетероарил, гетероцикл или циклоалкил, где каждый фрагмент G2 независимо является незамещенным или замещен 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, галогена, циано, оксо, -NO2, -OR1b, -OC(O)R1b, -OC(O)N(Rb)(R3b), -SR1b, -S(O)2R2b, -S(O)2N(Rb)(R3b), -C(O)R1b, -C(O)OR1b, -C(O)N(Rb)(R3b), -N(Rb)(R3b), -N(Ra)C(O)R1b, -N(Ra)C(O)O(R1b), -N(Ra)C(O)N(Rb)(R3b), -(CR4bR5b)m-NO2, -(CR4bR5b)m-OR1b, -(CR4bR5b)m-OC(O)R1b, -(CR4bR5b)m-OC(O)N(Rb)(R3b), -(CR4bR5b)m-SR1b, -(CR4bR5b)m-S(O)2R2b, -(CR4bR5b)m-S(O)2N(Rb)(R3b), -(CR4bR5b)m-C(O)R1b, -(CR4bR5b)m-C(O)OR1b, -(CR4bR5b)m-C(O)N(Rb)(R3b), -(CR4bR5b)m-N(Rb)(R3b), -(CR4bR5b)m-N(Ra)C(O)R1b, -(CR4bR5b)m-N(Ra)C(O)O(R1b), -(CR4bR5b)m-N(Ra)C(O)N(Rb)(R3b), цианоалкила и галогеналкила;

или их фармацевтически приемлемым солям, амидам, сложным эфирам или пролекарствам.

Другой аспект настоящего изобретения относится к фармацевтическим композициям, включающим соединения по настоящему изобретению. Эти композиции могут вводиться согласно способу по настоящему изобретению, как правило, в качестве составной части терапевтической схемы лечения или профилактики состояний и расстройств, связанных с активностью NNR и, более конкретно, активностью α7 NNR, активностью α4β2 NNR или активностью как α7 NNR, так и активностью α4β2 NNR.

Следующий аспект настоящего изобретения относится к способу модулирования активности α7 NNR, активности α4β2 NNR или активности как α7 NNR, так и α4β2 NNR. Этот способ применим для лечения, профилактики или как для лечения, так и для профилактики состояний и расстройств у млекопитающих, связанных с активностью α7 NNR, активностью α4β2 NNR или активностью как α7 NNR, так и α4β2 NNR. Более конкретно этот способ применим к состояниям и расстройствам, выбранным из синдрома дефицита внимания, ADHD, AD, болезни Паркинсона, синдрома Туретта, шизофрении, когнитивных расстройств при шизофрении (CDS), незначительного ухудшения когнитивных способностей, возрастного ухудшения памяти (AAMI), старческой деменции, деменции при СПИДе, болезни Пика, деменции, связанной с тельцами Леви, деменции, связанной с синдромом Дауна, бокового амиотрофического склероза, болезни Хантингтона, снижения функций ЦНС, связанного с травматическим повреждением мозга, острой боли, хронической боли, невропатической боли, ноцицептивной боли, аллодинии, воспалительной боли, воспалительной гипералгезии, постгерпетической невралгии, невропатий, невралгии, диабетической невропатии, невропатии, связанной с ВИЧ, поражения нервов, боли при ревматоидном артрите, боли при остеоартрите, ожогов, боли в спине, глазной боли, висцеральной боли, боли при раке, зубной боли, головной боли, мигрени, туннельного синдрома запястья, фибромиалгии, неврита, ишиаса, гиперчувствительности органов таза, боли в области таза, послеоперационной боли, боли после инсульта, менструальной боли, отказа от курения, ишемии, сепсиса, заживления ран, и других осложнений, связанных с диабетом, в числе прочих видов системной и нейромодулирующей активности.

Настоящее изобретение относится к способам и композициям, предназначенным для индуцирования, стимулирования или другого содействия облегчению боли. В одном из вариантов осуществления, настоящее изобретение относится к способам лечения или предупреждения боли, в т.ч. ноцицептивной и/или невропатической боли у млекопитающих и, в частности, у людей, включающим: (i) введение лиганда никотинового рецептора ацетилхолина; и (ii) введение млекопитающему аллостерического модулятора никотинового рецептора ацетилхолина подтипа α4β2 в количестве, эффективном для лечения боли. Более конкретно, способ по настоящему изобретению относится к лечению боли при остеоартрите путем введения субъекту, которому необходимо лечение, терапевтически эффективного количества аллостерического модулятора никотинового рецептора ацетилхолина подтипа α4β2 или его соли в комбинации с лигандом никотинового рецептора ацетилхолина или его солью.

Далее по тексту заявки описаны соединения по настоящему изобретению, композиции, включающие эти соединения, способы применения этих соединений и способы получения этих соединений, а также интермедиаты, которые образуются в этих способах.

Подробное описание изобретения

В другом аспекте настоящее изобретение относится к композиции, включающей соединение описанной выше формулы (I), наряду с как минимум одним фармацевтически приемлемым носителем.

В еще одном аспекте, настоящее изобретение относится к способам профилактики и лечения таких болезненных состояний, как синдром дефицита внимания, ADHD, AD, болезнь Паркинсона, синдром Туретта, шизофрения, когнитивные расстройства при шизофрении (CDS), незначительное ухудшение когнитивных способностей, возрастное ухудшение памяти (AAMI), старческая деменция, деменция при СПИДе, болезнь Пика, деменция, связанная с тельцами Леви, деменция, связанная с синдромом Дауна, боковой амиотрофический склероз, болезнь Хантингтона, снижение функций ЦНС, связанное с травматическим повреждением мозга, острая боль, хроническая боль, невропатическая боль, ноцицептивная боль, аллодиния, воспалительная боль, воспалительная гипералгезия, постгерпетическая невралгия, невропатии, невралгия, диабетическая невропатия, невропатия, связанная с ВИЧ, поражения нервов, боль при ревматоидном артрите, боль при остеоартрите, ожоги, боль в спине, глазная боль, висцеральная боль, боль при раке, зубная боль, головная боль, мигрень, туннельный синдром запястья, фибромиалгия, неврит, ишиас, гиперчувствительность органов таза, боль в области таза, послеоперационная боль, боль после инсульта, менструальная боль, отказ от курения, ишемия, сепсис, заживление ран и другие осложнения, связанные с диабетом, в числе других видов системной и нейромодулирующей активности, с применением соединений описанной выше формулы (I).

В следующем аспекте, настоящее изобретение относится к применению соединений формулы (I) в производстве лекарственного средства для профилактики или лечения таких болезненных состояний, как синдром дефицита внимания, ADHD, AD, болезнь Паркинсона, синдром Туретта, шизофрения, когнитивные расстройства при шизофрении (CDS), незначительное ухудшение когнитивных способностей, возрастное ухудшение памяти (AAMI), старческая деменция, деменция при СПИДе, болезнь Пика, деменция, связанная с тельцами Леви, деменция, связанная с синдромом Дауна, боковой амиотрофический склероз, болезнь Хантингтона, снижение функций ЦНС, связанное с травматическим повреждением мозга, острая боль, хроническая боль, невропатическая боль, ноцицептивная боль, аллодиния, воспалительная боль, воспалительная гипералгезия, постгерпетическая невралгия, невропатии, невралгия, диабетическая невропатия, невропатия, связанная с ВИЧ, поражения нервов, боль при ревматоидном артрите, боль при остеоартрите, ожоги, боль в спине, глазная боль, висцеральная боль, боль при раке, зубная боль, головная боль, мигрень, туннельный синдром запястья, фибромиалгия, неврит, ишиас, гиперчувствительность органов таза, боль в области таза, послеоперационная боль, боль после инсульта, менструальная боль, отказ от курения, ишемия, сепсис, заживление ран и другие осложнения, связанные с диабетом, в числе других видов системной и нейромодулирующей активности, описанных выше, самого по себе или в комбинации с как минимум одним фармацевтически приемлемым носителем.

В различных вариантах осуществления, в настоящем изобретении присутствует как минимум один переменный фрагмент, который более одного раза встречается в каком-либо заместителе или соединении по настоящему изобретению или любой другой формуле настоящей заявки. Определение для такого переменного фрагмента при каждом его появлении является независимым от его же определения в других случаях. Далее, комбинации заместителей являются разрешенными только если эти комбинации приводят к устойчивым соединениям. Устойчивыми соединениями являются те соединения, которые можно выделить из реакционной смеси.

Хотя символ «звездочка», как правило, применяется для обозначения того, что точная комбинация субъединиц в рецепторе является неопределенной, например, α3β4* означает рецептор, который содержит белки α3 и β4 в комбинации с другими субъединицами, имеется в виду, что термин α7 в настоящей заявке охватывает рецепторы, в которых точная комбинация субъединиц является как определенной, так и не определенной. Например, в настоящей заявке термин α7 включает гомомерные рецепторы (α7)5 и рецепторы α7*, что обозначает nAChR, содержащие как минимум одну субъединицу α7.

a. Определения

В настоящем описании и приложенной формуле изобретения, если не указано иное, перечисленные ниже термины имеют указанные значения.

Термин «алкенил» в настоящем описании означает линейную или разветвленную углеводородную цепь, включающую от 2 до 10 атомов углерода и содержащую как минимум одну двойную углерод-углеродную связь. Характерные примеры алкенилов включают, не ограничиваясь этим, этенил, 2-пропенил, 2-метил-2-пропенил, 3-бутенил, 4-пентенил, 5-гексенил, 2-гептенил, 2-метил-1-гептенил и 3-деценил.

Термин «алкенилен» означает двухвалентную группу, образованную из углеводорода с линейной или разветвленной цепью, включающую от 2 до 10 атомов углерода и содержащую как минимум одну двойную связь. Характерные примеры алкениленов включают, не ограничиваясь перечисленным, фрагменты -CH=CH-, -CH=CH2CH2- и -CH=C(CH3)CH2-.

Термин «алкокси» в настоящем описании означает алкильную группу, соответствующую данному в заявке определению, присоединенную к остальной части молекулы через атом кислорода. Типовые примеры алкоксигрупп включают, не ограничиваясь указанными, метокси, этокси, пропокси, 2-пропокси, бутокси, трет-бутокси, пентилокси и гексилокси.

Термин «алкил» в настоящем описании означает линейную или разветвленную насыщенную углеводородную цепь, включающую от 1 до 10 атомов углерода. Термин «низший алкил» или «C1-6 алкил» означает углеводород с линейной или разветвленной цепью, включающей от 1 до 6 атомов углерода. Термин «C1-3 алкил» означает углеводород с линейной или разветвленной цепью, включающей от 1 до 3 атомов углерода. Типовые примеры алкилов включают, не ограничиваясь этим, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, н-гексил, 3-метилгексил, 2,2-диметилпентил, 2,3-диметилпентил, н-гептил, н-октил, н-нонил и н-децил.

Термин «алкилен» относится к двухвалентной группе, образованной углеводородом с линейной или разветвленной цепью, включающей от 1 до 10 атомов углерода. Характерные примеры алкиленовых групп включают, не ограничиваясь этим, -CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2- и -CH2CH(CH3)CH2-.

Термин «алкинил» в настоящем описании означает углеводородную группу с линейной или разветвленной цепью, включающую от 2 до 10 атомов углерода и содержащую как минимум одну тройную углерод-углеродную связь. Характерные примеры алкинилов включают, не ограничиваясь этим, ацетиленил, 1-пропинил, 2-пропинил, 3-бутинил, 2-пентинил и 1-бутинил.

Термин «арил» в настоящем описании означает фенил или бициклический арил. Бициклический арил представляет собой нафтил или фенил, конденсированный с моноциклическим циклоалкилом, или фенил, конденсированный с моноциклическим циклоалкенилом. Характерные примеры арильных групп включают, не ограничиваясь этим, дигидроинденил, инденил, нафтил, дигидронафталинил и тетрагидронафталинил. Бициклический арил присоединен к остальной части молекулы через любой атом углерода, входящий в бициклическую систему. Арильные группы в настоящем изобретении могут быть незамещенными или замещенными.

Термин «арилалкил» в настоящем описании означает арильную группу, соответствующую данному в заявке определению, присоединенную к остальной части молекулы через алкиленовую группу, также соответствующую данному в заявке определению. Характерные примеры арилалкилов включают, не ограничиваясь этим, бензил, 2-фенилэтил, 3-фенилпропил и 2-нафт-2-илэтил.

Термин «циано» в настоящей заявке относится к группе -CN.

Термин «цианоалкил» в настоящей заявке означает цианогруппу, соответствующую данному определению, присоединенную к остальной части молекулы через алкиленовую группу, также соответствующую данному в заявке определению. Типовые примеры цианоалкилов включают, не ограничиваясь указанными, цианометил, 2-цианоэтил и 3-цианопропил.

Термин «циклоалкенил» в настоящей заявке означает моноциклическую или бициклическую систему, включающую от 3 до 10 атомов углерода и содержащую как минимум одну двойную углерод-углеродную связь. Типовые примеры моноциклических систем включают, не ограничиваясь перечисленными, 2-циклогексен-1-ил, 3-циклогексен-1-ил, 2,4-циклогексадиен-1-ил и 3-циклопентен-1-ил. Примерами бициклических систем являются моноциклические циклоалкенилы, которые конденсированы с другим моноциклическим циклоалкилом, соответствующим данному в заявке определению, моноциклическим арилом, соответствующим данному в заявке определению, моноциклическим гетероциклом, соответствующим данному в заявке определению, или моноциклическим гетероарилом, соответствующим данному в заявке определению. Эти бициклические системы по настоящему изобретению должны быть присоединены к остальной части молекулы через доступный атом углерода циклоалкенильного фрагмента. Характерные примеры бициклических систем включают, не ограничиваясь указанными, 4,5-дигидробензо[1,2,5]оксадиазол, 3a,4,5,6,7,7a-гексагидро-1H-инденил, 1,2,3,4,5,6-гексагидропенталенил, 1,2,3,4,4a,5,6,8a-октагидропенталенил.

Термины «циклоалкил» или «циклоалкан» в настоящем описании означают моноциклический, бициклический или трициклический циклоалкил. Моноциклический циклоалкил означает карбоциклическую систему, включающую три-восемь атомов углерода, ни одного гетероатома и ни одной двойной связи. Примеры моноциклических систем включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил. Бициклический циклоалкил представляет собой моноциклический циклоалкил, конденсированный с моноциклическим циклоалкилом, или мостиковую моноциклическую систему, в которой два не находящихся рядом атома углерода цикла связаны алкиленовым мостиком, содержащим один, два, три или четыре атома углерода. Типовые примеры бициклических систем включают, не ограничиваясь этим, бицикло[3.1.1]гептан, бицикло[2.2.1]гептан, бицикло[2.2.2]октан, бицикло[3.2.2]нонан, бицикло[3.3.1]нонан и бицикло[4.2.1]нонан. Примерами трициклических циклоалкилов являются бициклические циклоалкилы, конденсированные с моноциклическими циклоалкилами, или бициклические циклоалкилы, в которых два не находящихся рядом атома углерода циклической системы связаны алкиленовым мостиком, состоящим из 1, 2, 3 или 4 атомов углерода. Типовые примеры трициклических систем включают, не ограничиваясь этим, трицикло[3.3.1.03,7]нонан (октагидро-2,5-метанопентален или норадамантан) и трицикло[3.3.1.13,7]декан (адамантан). Моноциклические, бициклические и трициклические циклоалкилы могут быть незамещенными или замещенными и присоединены к остальной части молекулы через любой из атомов циклической системы, способный иметь заместители.

Термин «гало» или «галоген» в настоящем описании означает Cl, Br, I или F.

Термин «галогеналкокси» в настоящем описании означает как минимум один галоген, соответствующий данному определению, присоединенный к остальной части молекулы через алкоксигруппу, также соответствующую данному определению. Характерные примеры галогеналкоксигрупп включают, не ограничиваясь этим, хлорметокси, 2-фторэтокси, трифторметокси и пентафторэтокси.

Термин «галогеналкил» в настоящем описании означает алкильную группу, соответствующую данному в описании определению, в которой один, два, три, четыре, пять или шесть атомов водорода замещены галогеном. Типовые примеры галогеналкила включают, не ограничиваясь этим, хлорметил, 2-фторэтил, 2,2,2-трифторэтил, трифторметил, дифторметил, пентафторэтил, 2-хлор-3-фторпентил и трифторпропил, например, 3,3,3-трифторпропил.

Термин «гетероарил» в настоящем описании означает моноциклический гетероарил, бициклический гетероарил или трициклический гетероарил. Моноциклический гетероарил является пяти- или шестичленным циклом. Пятичленный цикл содержит две двойных связи. Пятичленный цикл может содержать один гетероатом, выбранный из O или S; или один, два, три или четыре атома азота и необязательно один атом кислорода или серы. Шестичленный цикл содержит три двойных связи и один, два, три или четыре атома азота. Типовые примеры моноциклического гетероарила включают, не ограничиваясь этим, фуранил, имидазолил, изоксазолил, изотиазолил, оксадиазолил, 1,3-оксазолил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, пиразолил, пирролил, тетразолил, тиадиазолил, 1,3-тиазолил, тиенил, тиазолил и триазинил. Бициклический гетероарил состоит из моноциклического гетероарила, конденсированного с фенилом или моноциклического гетероарила, конденсированного с моноциклическим циклоалкилом, или моноциклического гетероарила, конденсированного с моноциклическим циклоалкенилом, или моноциклического гетероарила, конденсированного с моноциклическим гетероарилом, или моноциклического гетероарила, конденсированного с моноциклическим гетероциклом. Типовые примеры бициклических гетероарильных групп включают, не ограничиваясь этим, бензофуранил, бензотиенил, бензоксазолил, бензимидазолил, бензоксадиазолил, 6,7-дигидро-1,3-бензотиазолил, имидазо[1,2-a]пиридинил, индазолил, индолил, изоиндолил, изохинолинил, нафтиридинил, пиридоимидазолил, хинолинил, тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил, тиазоло[5,4-d]пиримидин-2-ил, тиено[2,3-c]пиридин-5-ил, тиено[2,3-b]пиридин-5-ил и 5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ил. Трициклический гетероарил состоит из бициклического гетероарила, конденсированного с фенилом, бициклического гетероарила, конденсированного с моноциклическим циклоалкилом, или бициклического гетероарила, конденсированного с моноциклическим циклоалкенилом, или бициклического гетероарила, конденсированного с моноциклическим гетероарилом, или бициклического гетероарила, конденсированного с моноциклическим гетероциклом. Характерные примеры трициклических гетероарильных групп включают, не ограничиваясь перечисленным, дибензо[b,d]тиофенил, 9H-карбазолил и фенантридин. Циклические атомы азота и серы моноциклических, бициклических и трициклических гетероарильных групп по настоящему изобретению могут быть окисленными. Типовые примеры окисленных моноциклических, бициклических и трициклических гетероарильных групп включают, не ограничиваясь этим, пиридин 1-оксид, изохинолин 2-оксид и дибензо[b,d]тиофен 5,5-диоксид, соответственно. Моноциклические, бициклические и трициклические гетероарильные группы в настоящем изобретении могут являться замещенными или незамещенными, и они связаны с остальной частью молекулы через любой атом углерода или любой атом азота, входящий в циклическую систему.

Термин «гетероарилалкил» в настоящем описании означает гетероарильную группу, присоединенную к остальной части молекулы через алкильную группу, определение которой приведено в описании.

Термин «гетероцикл» или «гетероциклический» в настоящем описании означает моноциклический гетероцикл, бициклический гетероцикл или трициклический гетероцикл. Моноциклический гетероцикл представляет собой трех-, четырех-, пяти-, шести-, семи- или восьмичленный цикл, содержащий, как минимум, один гетероатом, независимо выбранный из группы, состоящей из O, N и S. Трех- или четырехчленный цикл не содержит или содержит одну двойную связь и один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из O, N и S. Пятичленный цикл не содержит или содержит одну двойную связь и один, два или три гетероатома, выбранных из группы, состоящей из O, N и S. Шестичленный цикл не содержит, содержит одну или две двойные связи и один, два или три гетероатома, выбранных из группы, состоящей из O, N и S. Семи- или восьмичленный цикл не содержит, содержит одну, две или три двойные связи и один, два или три гетероатома, выбранных из группы, состоящей из O, N и S. Типовые примеры моноциклических гетероциклов включают, не ограничиваясь этим, азетидинил, азепанил, азиридинил, диазепанил, 1,3-диоксанил, 1,3-диоксоланил, 1,3-дитиоланил, 1,3-дитианил, имидазолинил, имидазолидинил, изотиазолинил, изотиазолидинил, изоксазолинил, изоксазолидинил, морфолинил, оксадиазолинил, оксадиазолидинил, оксазолинил, оксазолидинил, пиперазинил, пиперидинил, пиранил, пиразолинил, пиразолидинил, пирролинил, пирролидинил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, тетрагидропиридинил, тетрагидротиенил, тиадиазолинил, тиадиазолидинил, тиазолинил, тиазолидинил, тиоморфолинил, 1,1-диоксидотиоморфолинил (тиоморфолин сульфон), тиопиранил и тритианил. Бициклический гетероцикл представляет собой моноциклический гетероцикл, конденсированный с фенильной группой, или моноциклический гетероцикл, конденсированный с моноциклическим циклоалкилом, или моноциклический гетероцикл, конденсированный с моноциклическим циклоалкенилом, или моноциклический гетероцикл, конденсированный с моноциклическим гетероциклом, или мостиковую моноциклическую гетероциклическую систему, в которой два не находящиеся рядом атома цикла связаны алкиленовым мостиком, состоящим из 1, 2, 3 или 4 атомов углерода, или алкениленовым мостиком, состоящим из двух, трех или четырех атомов углерода. Типовые примеры бициклических гетероциклов включают, не ограничиваясь этим, бензопиранил, бензотиопиранил, хроманил, 2,3-дигидробензофуранил, 2,3-дигидробензотиенил, азабицикло[2.2.1]гептил (включая 2-азабицикло[2.2.1]гепт-2-ил), 2,3-дигидро-1H-индолил, изоиндолинил, октагидроциклопента[c]пирролил, октагидропирролопиридинил и тетрагидроизохинолинил. Примерами трициклических гетероциклов является бициклический гетероцикл, конденсированный с фенильной группой, или бициклический гетероцикл, конденсированный с моноциклическим циклоалкилом, или бициклический гетероцикл, конденсированный с моноциклическим циклоалкенилом, или бициклический гетероцикл, конденсированный с моноциклическим гетероциклом, или бициклический гетероцикл, в котором два не находящихся рядом атома бициклической системы связаны алкиленовым мостиком из 1, 2, 3 или 4 атомов углерода или алкениленовым мостиком из двух, трех или четырех атомов углерода. Примеры трициклических гетероциклов включают, не ограничиваясь этим, октагидро-2,5-эпоксипентален, гексагидро-2H-2,5-метанциклопента[b]фуран, гексагидро-1H-1,4-метанциклопента[c]фуран, азаадамантан (1-азатрицикло[3.3.1.13,7]декан), оксаадамантан (2-оксатрицикло[3.3.1.13,7]декан), 1,4-диазатрицикло[4.3.1.13,8]ундекан и 1,4-диазатрицикло[4.3.1.13,8]ундекан-5-он. Моноциклические, бициклические и трициклические гетероциклы связаны с остальной частью молекулы через любой атом углерода или любой атом азота, входящий в состав циклов, и могут быть незамещенными или замещенными.

Термин «гетероатом» в настоящем описании означает атом азота, кислорода или серы.

Термин «нитро» в настоящем описании означает группу -NO2.

Термин «оксо» в настоящем описании означает фрагмент =O.

Термин «боль» в настоящей заявке предназначен для обозначения ноцицептивной боли и невропатической боли, как острой, так и хронической, включая, но не ограничиваясь этим, боль при остеоартрите или ревматоидном артрите, глазную боль, боль, связанную с воспалением кишечника, боль, связанную с воспалением сердечной мышцы, боль, связанную с рассеянным склерозом, боль, связанную с нефритом, боль, связанную с карциномой и саркомой, боль, связанную со СПИДом, боль, связанную с химиотерапией, боль, вызванную ампутацией, невралгию тройничного нерва, головные боли, например, головную боль, вызванную мигренью, или невропатические боли, например, невралгию после опоясывающего лишая, боли после травмы и послеоперационные боли.

Термин «фармацевтически приемлемые соли, эфиры и амиды» в настоящем описании включает соли, цвиттерионы, сложные эфиры и амиды соединений формулы (I), которые в рамках обоснованного суждения медицины, подходят для применения в контакте с тканями людей и животных, не проявляя неприемлемой токсичности, раздражения, аллергической реакции и т.п., обладают разумным соотношением польза/риск и эффективны для достижения намеченной цели.

Термин «фармацевтически приемлемая соль» относится к таким солям, которые, согласно обоснованному суждению медицины, подходят для применения в контакте с тканями людей и животных, не проявляя неприемлемой токсичности, раздражения, аллергической реакции и т.п. и обладают разумным соотношением польза/риск. Фармацевтически приемлемые соли хорошо известны в технике. Эти соли можно получать in situ во время окончательного выделения и очистки соединений по настоящему изобретению, или отдельно путем взаимодействия функциональной группы свободного основания с подходящей органической кислотой.

Типовые кислотно-аддитивные соли включают, не ограничиваясь этим, ацетаты, адипаты, альгинаты, цитраты, аспартаты, бензоаты, бензолсульфонаты, бисульфаты, бутираты, камфораты, камфорсульфонаты, диглюконаты, глицерофосфаты, гемисульфаты, гептаноаты, гексаноаты, фумараты, гидрохлориды, гидробромиды, гидройодиды, 2-гидроксиэтансульфонаты (изетионаты), лактаты, малеаты, малаты, метансульфонаты, никотинаты, 2-нафталинсульфонаты, оксалаты, памоаты, пектинаты, персульфаты, 3-фенилпропионаты, пикраты, пивалаты, пропионаты, сукцинаты, тартраты, тиоцианаты, фосфаты, глутаматы, бикарбонаты, п-толуолсульфонаты и ундеканоаты.

Термин «фармацевтически приемлемое пролекарство» или «пролекарство» в настоящей заявке означает такие пролекарства соединений по настоящему изобретению, которые в рамках обоснованного суждения медицины, подходят для применения в контакте с тканями людей и животных, не проявляя неприемлемой токсичности, раздражения, аллергической реакции и т.п., обладают разумным соотношением польза/риск и эффективны для достижения намеченной цели.

b. Соединения

Соединения по настоящему изобретению имеют описанную выше формулу (I).

Переменные группы в соединениях формулы (I) имеют приведенные ниже конкретные значения. Эти значения, если это является приемлемым, могут использоваться с любыми другими значениями, определениями, пунктами формулы изобретения или вариантами осуществления, определенными выше или ниже по тексту заявки.

В одном из вариантов осуществления, X означает C=O, и R представляет собой водород.

В другом варианте осуществления, X означает CH2, и R представляет собой водород.

В одном из вариантов осуществления, X означает C=O, и R представляет собой Ar1.

В одном из вариантов осуществления, X означает CH2, и R представляет собой Ar1.

В другом варианте осуществления, X означает CH2, и R означает Ar1, где Ar1 представляет собой 5,5-диоксидодибензо[b,d]тиен-3-ил, фенил, пиридил, тиазолил, пиридазинил, пиримидинил, индолил, тиенил, фуранил, пиразолил, бензофуранил, индазолил, бензотиофенил, бензоксазолил, бензотиазолил, оксазолопиридинил или тиазолопиридинил, необязательно замещенный 0, 1, 2 или 3 алкилами, галогенами, циано, алкокси, галогеналкилами, нитро или морфолино.

В следующем варианте осуществления, X означает CH2, и R означает Ar1, где Ar1 представляет собой 5,5-диоксидодибензо[b,d]тиен-3-ил, бензоксазолил или бензотиазолил, необязательно незамещенный или замещенный 1,2 или 3 алкилами, галогенами, циано, алкокси или галогеналкилами.

В одном из вариантов осуществления, X означает C=O, и R представляет собой Ar2-Ar3.

В одном из вариантов осуществления, X означает CH2, и R представляет собой Ar2-Ar3.

В другом варианте осуществления, X означает CH2, и R означает Ar2-Ar3, где Ar2 представляет собой 1,3,4-оксадиазолил, пиразолил, пиридазинил, пиридил, фенил, тиазолил или 1,3,4-тиадиазолил; и Ar3 представляет собой фенил, бензотиенил, изоксазолил, пиридил, пиримидинил, индолил, тиофенил или тиенил, фуранил, пиразолил, бензофуранил или индазолил, где каждый из фрагментов Ar2 и Ar3 независимо необязательно замещен 0, 1, 2 или 3 алкилами, галогенами, циано, алкокси, галогеналкилами, галогеналкокси, нитро, -OR1a, -O-(CR4aR5a)p-O-, -C(O)R1a, -N(Rb)(R3a) или -N(Ra)C(O)R1a, где каждый из фрагментов R1a и R3a в каждом случае независимо представляет собой алкил или галогеналкил; каждый из фрагментов R4a и R5a в каждом случае независимо представляет собой водород или алкил; и Rb в каждом случае независимо представляет собой водород, алкил или галогеналкил.

В следующем варианте осуществления, X означает CH2, и R означает Ar2-Ar3, где Ar2 представляет собой 1,3,4-оксадиазолил, пиразолил, пиридазинил, пиридил, тиадиазолил или тиазолил; и Ar3 представляет собой фенил, бензотиенил, изоксазолил, пиридил, пиримидинил, тиофенил, фуранил или индолил, где Ar2 является незамещенным, и Ar3 является незамещенным или замещен 1, 2 или 3 алкилами, галогенами, циано, -OR1a, -O-(CR4aR5a)p-O-, -C(O)R1a, -N(Rb)(R3a), -N(Ra)C(O)R1a или галогеналкилом; где каждый из фрагментов R1a и R3a в каждом случае независимо представляет собой алкил или галогеналкил; каждый из фрагментов R4a и R5a в каждом случае независимо представляет собой водород или алкил; и Rb в каждом случае независимо представляет собой водород, алкил или галогеналкил.

В одном из вариантов осуществления, X означает C=O, и R представляет собой -C(O)-Ar2-Ar3.

В одном из вариантов осуществления, X означает CH2, и R представляет собой -C(O)-Ar2-Ar3.

В другом варианте осуществления, X означает CH2, и R представляет собой -C(O)-Ar2-Ar3, где Ar2 представляет собой 1,3,4-оксадиазолил, пиразолил, пиридазинил, пиридил, фенил, тиазолил или 1,3,4-тиадиазолил; и Ar3 представляет собой фенил, бензотиенил, изоксазолил, пиридил, пиримидинил, индолил, тиофенил или тиенил, фуранил, пиразолил, бензофуранил или индазолил, где каждый из фрагментов Ar2 и Ar3 независимо необязательно замещен 0, 1, 2 или 3 алкилами, галогенами, циано, алкокси, галогеналкилами, галогеналкокси, нитро, -OR1a, -O-(CR4aR5a)p-O-, -C(O)R1a, -N(Rb)(R3a) или -N(Ra)C(O)R1a, где каждый из фрагментов R1a и R3a в каждом случае независимо представляет собой алкил или галогеналкил; каждый из фрагментов R4a и R5a в каждом случае независимо представляет собой водород или алкил; и Rb в каждом случае независимо представляет собой водород, алкил или галогеналкил.

В следующем варианте осуществления, X означает CH2, и R означает -C(O)-Ar2-Ar3, где Ar2 представляет собой пиразолил или тиадиазолил; и Ar3 представляет собой фенил, где Ar2 является незамещенным, и Ar3 является незамещенным или замещен 1, 2 или 3 алкилами, галогенами, циано, -OR1a, -O-(CR4aR5a)p-O-, -C(O)R1a, -N(Rb)(R3a), -N(Ra)C(O)R1a или галогеналкилами; где каждый из фрагментов R1a и R3a в каждом случае независимо представляет собой алкил или галогеналкил; каждый из фрагментов R4a и R5a в каждом случае независимо представляет собой водород или алкил; и Rb в каждом случае независимо представляет собой водород, алкил или галогеналкил.

В одном из вариантов осуществления, X означает C=O, и R представляет собой -(CH2)qAr3.

В одном из вариантов осуществления, X означает CH2, и R представляет собой -(CH2)qAr3.

В другом варианте осуществления, X означает CH2, и R означает -(CH2)qAr3, где q означает 1, 2, 3, 4 или 5, и где Ar3 представляет собой фенил, пиридил, тиазолил, пиридазинил, пиримидинил, индолил, тиенил, фуранил, пиразолил, бензофуранил, индазолил, бензотиофенил, бензоксазолил, бензотиазолил, оксазолопиридинил или тиазолопиридинил, необязательно замещенные 0, 1, 2 или 3 алкилами, галогенами, циано, алкокси, галогеналкилами или нитро.

В одном из вариантов осуществления, X означает C=O, и R представляет собой -C(O)Ar3.

В другом варианте осуществления, X означает CH2, и R означает -C(O)Ar3, где Ar3 представляет собой фенил, пиридил, тиазолил, пиразинил, пиридазинил, пиримидинил, индолил, тиенил, фуранил, пиразолил, пирролил, бензофуранил, индазолил, бензотиенил, бензоксазолил, бензотиазолил, индазолил, оксазолопиридинил, тиазолопиридинил, тиено[3,2-b]пиридин-5-ил или хинолинил, необязательно замещенный 0, 1, 2 или 3 алкилами, галогенами, циано, -OR1a, -N(Rb)(R3a), -N(Ra)C(O)R1a или галогеналкилами; где каждый из фрагментов R1a и R3a в каждом случае независимо представляет собой алкил или галогеналкил; и Rb представляет собой водород, алкил или галогеналкил.

В следующем варианте осуществления, X означает CH2, и R означает -C(O)Ar3, где Ar3 представляет собой фенил или гетероарил, где гетероарил выбран из пиридинила, фуранила, индолила, тиенила, пиразинила, хинолинила, пирролила, бензофуранила, бензотиенила, тиено[3,2-b]пиридин-5-ила или индазолила, и где указанный фенил или гетероарил являются незамещенными или замещены 1, 2, 3 или 4 заместителями, выбранными из алкила, галогена, циано, -OR1a, -N(Rb)(R3a), -N(Ra)C(O)R1a или галогеналкила; где каждый из фрагментов R1a и R3a в каждом случае независимо представляет собой алкил или галогеналкил; и Rb представляет собой водород, алкил или галогеналкил.

В одном из вариантов осуществления, X означает C=O, и R представляет собой -C(O)OAr3.

В одном из вариантов осуществления, X означает CH2, и R означает -C(O)OAr3, где Ar3 представляет собой фенил, пиридил, тиазолил, пиразинил, пиридазинил, пиримидинил, индолил, тиенил, фуранил, пиразолил, пирролил, бензофуранил, индазолил, бензотиенил, бензоксазолил, бензотиазолил, индазолил, оксазолопиридинил, тиазолопиридинил, тиено[3,2-b]пиридин-5-ил или хинолинил, необязательно замещенный 0, 1, 2 или 3 алкилами, галогенами, циано, -OR1a, -N(Rb)(R3a), -N(Ra)C(O)R1a или галогеналкилами; где каждый из фрагментов R1a и R3a в каждом случае независимо представляет собой алкил или галогеналкил; и Rb представляет собой водород, алкил или галогеналкил.

В следующем варианте осуществления, X означает CH2, и R означает -C(O)OAr3, где Ar3 представляет собой фенил или гетероарил, где гетероарил выбран из пиридинила, фуранила, индолила, тиенила, пиразинила, хинолинила, бензофуранила, бензотиенила, пирролила, тиено[3,2-b]пиридин-5-ила или индазолила, и где указанный фенил или гетероарил являются незамещенными или замещены 1, 2, 3 или 4 заместителями, выбранными из алкила, галогена, циано, -OR1a, -N(Rb)(R3a), -N(Ra)C(O)R1a или галогеналкила; где каждый из фрагментов R1a и R3a в каждом случае независимо представляет собой алкил или галогеналкил; и Rb представляет собой водород, алкил или галогеналкил.

В одном из вариантов осуществления, X означает C=O, и R представляет собой -C(O)NR1R2.

В одном из вариантов осуществления, X означает CH2, и R представляет собой -C(O)NR1R2.

В другом варианте осуществления, X означает CH2, и R означает -C(O)NR1R2, где R1 представляет собой водород или алкил; и R2 представляет собой арил, арилалкил, гетероарил или гетероарилалкил, где каждый арильный или гетероарильный, или арильный и гетероарильный фрагменты арилалкильной и гетероарилалкильной групп независимо являются незамещенными или замещены 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, арилалкила, галогена, циано, -G1, -NO2, -OR1a, -O-(CR4aR5a)p-O-, -OC(O)R1a, -OC(O)N(Rb)(R3a), -SR1a, -S(O)2R2a, -S(O)2N(Rb)(R3a), -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)N(Rb)(R3a), -N(Rb)(R3a), -N(Ra)C(O)R1a, -N(Ra)C(O)O(R1a), -N(Ra)C(O)N(Rb)(R3a), -(CR4aR5a)m-NO2, -(CR4aR5a)m-OR1a, -(CR4aR5a)m-OC(O)R1a, -(CR4aR5a)m-OC(O)N(Rb)(R3a), -(CR4aR5a)m-SR1a, -(CR4aR5a)m-S(O)2R2a, -(CR4aR5a)m-S(O)2N(Rb)(R3a), -(CR4aR5a)m-C(O)R1a, -(CR4aR5a)m-C(O)OR1a, -(CR4aR5a)m-C(O)N(Rb)(R3a), -(CR4aR5a)m-N(Rb)(R3a), -(CR4aR5a)m-N(Ra)C(O)R1a, -(CR4aR5a)m-N(Ra)C(O)O(R1a), -(CR4aR5a)m-N(Ra)C(O)N(Rb)(R3a), -(CR4aR5a)m-G2, цианоалкила и галогеналкила; где каждый из заместителей R1a и R3a в каждом случае независимо представляет собой водород, алкил, галогеналкил, G2 или -(CR6aR7a)n-G2; R2a в каждом случае независимо представляет собой алкил, галогеналкил, G2 или -(CR6aR7a)n-G2; каждый из заместителей R4a, R5a, R6a и R7a в каждом случае независимо представляет собой водород, галоген, алкил или галогеналкил; каждый из заместителей Ra и Rb в каждом случае независимо представляет собой водород, алкил или галогеналкил; каждый из коэффициентов m и n в каждом случае независимо представляет собой 1, 2, 3, 4 или 5; p в каждом случае означает 1 или 2; -O-(CR4aR5a)p-O- является двухвалентным заместителем, присоединенным к двум соседним атомам углерода арила или гетероарила; G1 в каждом случае представляет собой гетероцикл или циклоалкил, где каждый фрагмент G1 независимо является незамещенным или замещен 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, галогена, циано, оксо, -NO2, -OR1b, -OC(O)R1b, -OC(O)N(Rb)(R3b), -SR1b, -S(O)2R2b, -S(O)2N(Rb)(R3b), -C(O)R1b, -C(O)OR1b, -C(O)N(Rb)(R3b), -N(Rb)(R3b), -N(Ra)C(O)R1b, -N(Ra)C(O)O(R1b), -N(Ra)C(O)N(Rb)(R3b), -(CR4bR5b)m-NO2, -(CR4bR5b)m-OR1b, -(CR4bR5b)m-OC(O)R1b, -(CR4bR5b)m-OC(O)N(Rb)(R3b), -(CR4bR5b)m-SR1b, -(CR4bR5b)m-S(O)2R2b, -(CR4bR5b)m-S(O)2N(Rb)(R3b), -(CR4bR5b)m-C(O)R1b, -(CR4bR5b)m-C(O)OR1b, -(CR4bR5b)m-C(O)N(Rb)(R3b), -(CR4bR5b)m-N(Rb)(R3b), -(CR4bR5b)m-N(Ra)C(O)R1b, -(CR4bR5b)m-N(Ra)C(O)O(R1b), -(CR4bR5b)m-N(Ra)C(O)N(Rb)(R3b), цианоалкила и галогеналкила; каждый из фрагментов R1b и R3b в каждом случае независимо представляет собой водород, алкил или галогеналкил; R2b в каждом случае независимо является алкилом или галогеналкилом; каждый из фрагментов R4b и R5b в каждом случае независимо представляет собой водород, галоген, алкил или галогеналкил; и G2 в каждом случае представляет собой арил, гетероарил, гетероцикл или циклоалкил, где каждый фрагмент G2 независимо является незамещенным или замещен 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, галогена, циано, оксо, -NO2, -OR1b, -OC(O)R1b, -OC(O)N(Rb)(R3b), -SR1b, -S(O)2R2b, -S(O)2N(Rb)(R3b), -C(O)R1b, -C(O)OR1b, -C(O)N(Rb)(R3b), -N(Rb)(R3b), -N(Ra)C(O)R1b, -N(Ra)C(O)O(R1b), -N(Ra)C(O)N(Rb)(R3b), -(CR4bR5b)m-NO2, -(CR4bR5b)m-OR1b, -(CR4bR5b)m-OC(O)R1b, -(CR4bR5b)m-OC(O)N(Rb)(R3b), -(CR4bR5b)m-SR1b, -(CR4bR5b)m-S(O)2R2b, -(CR4bR5b)m-S(O)2N(Rb)(R3b), -(CR4bR5b)m-C(O)R1b, -(CR4bR5b)m-C(O)OR1b, -(CR4bR5b)m-C(O)N(Rb)(R3b), -(CR4bR5b)m-N(Rb)(R3b), -(CR4bR5b)m-N(Ra)C(O)R1b, -(CR4bR5b)m-N(Ra)C(O)O(R1b), -(CR4bR5b)m-N(Ra)C(O)N(Rb)(R3b), цианоалкила и галогеналкила.

В следующем варианте осуществления, X означает CH2, и R означает -C(O)NR1R2, где R1 представляет собой водород или алкил; и R2 представляет собой арил, арилалкил, гетероарил или гетероарилалкил, где каждый арильный или гетероарильный фрагмент, или арильный и гетероарильный фрагменты арилалкильной и гетероарилалкильной групп независимо являются незамещенными или замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, галогена, циано, -OR1a, -C(O)R1a, -N(Rb)(R3a), -N(Ra)C(O)R1a; где каждый из фрагментов R1a и R3a в каждом случае независимо представляет собой водород, алкил или галогеналкил; и Rb представляет собой водород или алкил.

В одном из вариантов осуществления, X означает C=O, и R означает -C(O)-(CRxRy)q-Ar3 или -C(O)-(CRxRy)q-O-Ar3.

В одном из вариантов осуществления, X означает CH2, и R означает -C(O)-(CRxRy)q-Ar3 или -C(O)-(CRxRy)q-O-Ar3.

В другом варианте осуществления, X означает CH2, и R означает -C(O)-(CRxRy)q-Ar3 или -C(O)-(CRxRy)q-O-Ar3, где каждый из фрагментов Rx и Ry в каждом случае независимо представляет собой водород, алкил или галогеналкил; q означает 1, 2 или 3; Ar3 означает арил или гетероарил, где каждый указанный арил или гетероарил независимо является незамещенным или замещен 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, арилалкила, галогена, циано, -G1, -NO2, -OR1a, -O-(CR4aR5a)p-O-, -OC(O)R1a, -OC(O)N(Rb)(R3a), -SR1a, -S(O)2R2a, -S(O)2N(Rb)(R3a), -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)N(Rb)(R3a), -N(Rb)(R3a), -N(Ra)C(O)R1a, -N(Ra)C(O)O(R1a), -N(Ra)C(O)N(Rb)(R3a), -(CR4aR5a)m-NO2, -(CR4aR5a)m-OR1a, -(CR4aR5a)m-OC(O)R1a, -(CR4aR5a)m-OC(O)N(Rb)(R3a), -(CR4aR5a)m-SR1a, -(CR4aR5a)m-S(O)2R2a, -(CR4aR5a)m-S(O)2N(Rb)(R3a), -(CR4aR5a)m-C(O)R1a, -(CR4aR5a)m-C(O)OR1a, -(CR4aR5a)m-C(O)N(Rb)(R3a), -(CR4aR5a)m-N(Rb)(R3a), -(CR4aR5a)m-N(Ra)C(O)R1a, -(CR4aR5a)m-N(Ra)C(O)O(R1a), -(CR4aR5a)m-N(Ra)C(O)N(Rb)(R3a), -(CR4aR5a)m-G2, цианоалкила и галогеналкила; где каждый из заместителей R1a и R3a в каждом случае независимо представляет собой водород, алкил, галогеналкил, G2 или -(CR6aR7a)n-G2; R2a в каждом случае независимо представляет собой алкил, галогеналкил, G2 или -(CR6aR7a)n-G2; каждый из заместителей R4a, R5a, R6a и R7a в каждом случае независимо представляет собой водород, галоген, алкил или галогеналкил; каждый из заместителей Ra и Rb в каждом случае независимо представляет собой водород, алкил или галогеналкил; каждый из коэффициентов m и n в каждом случае независимо представляет собой 1, 2, 3, 4 или 5; p в каждом случае означает 1 или 2; -O-(CR4aR5a)p-O- является двухвалентным заместителем, присоединенным к двум соседним атомам углерода арила или гетероарила; G1 в каждом случае представляет собой гетероцикл или циклоалкил, где каждый фрагмент G1 независимо является незамещенным или замещен 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, галогена, циано, оксо, -NO2, -OR1b, -OC(O)R1b, -OC(O)N(Rb)(R3b), -SR1b, -S(O)2R2b, -S(O)2N(Rb)(R3b), -C(O)R1b, -C(O)OR1b, -C(O)N(Rb)(R3b), -N(Rb)(R3b), -N(Ra)C(O)R1b, -N(Ra)C(O)O(R1b), -N(Ra)C(O)N(Rb)(R3b), -(CR4bR5b)m-NO2, -(CR4bR5b)m-OR1b, -(CR4bR5b)m-OC(O)R1b, -(CR4bR5b)m-OC(O)N(Rb)(R3b), -(CR4bR5b)m-SR1b, -(CR4bR5b)m-S(O)2R2b, -(CR4bR5b)m-S(O)2N(Rb)(R3b), -(CR4bR5b)m-C(O)R1b, -(CR4bR5b)m-C(O)OR1b, -(CR4bR5b)m-C(O)N(Rb)(R3b), -(CR4bR5b)m-N(Rb)(R3b), -(CR4bR5b)m-N(Ra)C(O)R1b, -(CR4bR5b)m-N(Ra)C(O)O(R1b), -(CR4bR5b)m-N(Ra)C(O)N(Rb)(R3b), цианоалкила и галогеналкила; каждый из фрагментов R1b и R3b в каждом случае независимо представляет собой водород, алкил или галогеналкил; R2b в каждом случае независимо является алкилом или галогеналкилом; каждый из фрагментов R4b и R5b в каждом случае независимо представляет собой водород, галоген, алкил или галогеналкил; и G2 в каждом случае представляет собой арил, гетероарил, гетероцикл или циклоалкил, где каждый фрагмент G2 независимо является незамещенным или замещен 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, галогена, циано, оксо, -NO2, -OR1b, -OC(O)R1b, -OC(O)N(Rb)(R3b), -SR1b, -S(O)2R2b, -S(O)2N(Rb)(R3b), -C(O)R1b, -C(O)OR1b, -C(O)N(Rb)(R3b), -N(Rb)(R3b), -N(Ra)C(O)R1b, -N(Ra)C(O)O(R1b), -N(Ra)C(O)N(Rb)(R3b), -(CR4bR5b)m-NO2, -(CR4bR5b)m-OR1b, -(CR4bR5b)m-OC(O)R1b, -(CR4bR5b)m-OC(O)N(Rb)(R3b), -(CR4bR5b)m-SR1b, -(CR4bR5b)m-S(O)2R2b, -(CR4bR5b)m-S(O)2N(Rb)(R3b), -(CR4bR5b)m-C(O)R1b, -(CR4bR5b)m-C(O)OR1b, -(CR4bR5b)m-C(O)N(Rb)(R3b), -(CR4bR5b)m-N(Rb)(R3b), -(CR4bR5b)m-N(Ra)C(O)R1b, -(CR4bR5b)m-N(Ra)C(O)O(R1b), -(CR4bR5b)m-N(Ra)C(O)N(Rb)(R3b), цианоалкила и галогеналкила.

В следующем варианте осуществления, X означает CH2, и R означает -C(O)-(CRxRy)q-Ar3 или -C(O)-(CRxRy)q-O-Ar3, где каждый из фрагментов Rx и Ry в каждом случае независимо представляет собой водород или алкил; q означает 1 или 2; Ar3 означает фенил, нафтил или тиенил, где указанные фенил, нафтил или тиенил являются незамещенными или замещены 1, 2, 3 или 4 заместителями, выбранными из алкила, галогена, циано, -OR1a, -N(Rb)(R3a), -N(Ra)C(O)R1a или галогеналкила; где каждый из фрагментов R1a и R3a в каждом случае независимо представляет собой алкил или галогеналкил; и Rb представляет собой водород, алкил или галогеналкил.

В одном из вариантов осуществления, X означает C=O, и R означает фрагмент формулы (i).

В одном из вариантов осуществления, X означает CH2, и R означает фрагмент формулы (i).

В другом варианте осуществления X означает CH2, и R означает фрагмент формулы (i), где каждый из фрагментов Rx и Ry в каждом случае независимо означает водород, алкил или галогеналкил; r и s независимо представляют собой 0, 1, 2 или 3, где сумма r и s равна 2, 3 или 4; A означает арил или гетероарил, где каждый из арилов или гетероарилов независимо является незамещенным или замещен 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, арилалкила, галогена, циано, -G1, -NO2, -OR1a, -O-(CR4aR5a)p-O-, -OC(O)R1a, -OC(O)N(Rb)(R3a), -SR1a, -S(O)2R2a, -S(O)2N(Rb)(R3a), -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)N(Rb)(R3a), -N(Rb)(R3a), -N(Ra)C(O)R1a, -N(Ra)C(O)O(R1a), -N(Ra)C(O)N(Rb)(R3a), -(CR4aR5a)m-NO2, -(CR4aR5a)m-OR1a, -(CR4aR5a)m-OC(O)R1a, -(CR4aR5a)m-OC(O)N(Rb)(R3a), -(CR4aR5a)m-SR1a, -(CR4aR5a)m-S(O)2R2a, -(CR4aR5a)m-S(O)2N(Rb)(R3a), -(CR4aR5a)m-C(O)R1a, -(CR4aR5a)m-C(O)OR1a, -(CR4aR5a)m-C(O)N(Rb)(R3a), -(CR4aR5a)m-N(Rb)(R3a), -(CR4aR5a)m-N(Ra)C(O)R1a, -(CR4aR5a)m-N(Ra)C(O)O(R1a), -(CR4aR5a)m-N(Ra)C(O)N(Rb)(R3a), -(CR4aR5a)m-G2, цианоалкила и галогеналкила; где каждый из заместителей R1a и R3a в каждом случае независимо представляет собой водород, алкил, галогеналкил, G2 или -(CR6aR7a)n-G2; R2a в каждом случае независимо представляет собой алкил, галогеналкил, G2 или -(CR6aR7a)n-G2; каждый из заместителей R4a, R5a, R6a и R7a в каждом случае независимо представляет собой водород, галоген, алкил или галогеналкил; каждый из заместителей Ra и Rb в каждом случае независимо представляет собой водород, алкил или галогеналкил; каждый из коэффициентов m и n в каждом случае независимо представляет собой 1, 2, 3, 4 или 5; p в каждом случае означает 1 или 2; -O-(CR4aR5a)p-O- является двухвалентным заместителем, присоединенным к двум соседним атомам углерода арила или гетероарила; G1 в каждом случае представляет собой гетероцикл или циклоалкил, где каждый фрагмент G1 независимо является незамещенным или замещен 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, галогена, циано, оксо, -NO2, -OR1b, -OC(O)R1b, -OC(O)N(Rb)(R3b), -SR1b, -S(O)2R2b, -S(O)2N(Rb)(R3b), -C(O)R1b, -C(O)OR1b, -C(O)N(Rb)(R3b), -N(Rb)(R3b), -N(Ra)C(O)R1b, -N(Ra)C(O)O(R1b), -N(Ra)C(O)N(Rb)(R3b), -(CR4bR5b)m-NO2, -(CR4bR5b)m-OR1b, -(CR4bR5b)m-OC(O)R1b, -(CR4bR5b)m-OC(O)N(Rb)(R3b), -(CR4bR5b)m-SR1b, -(CR4bR5b)m-S(O)2R2b, -(CR4bR5b)m-S(O)2N(Rb)(R3b), -(CR4bR5b)m-C(O)R1b, -(CR4bR5b)m-C(O)OR1b, -(CR4bR5b)m-C(O)N(Rb)(R3b), -(CR4bR5b)m-N(Rb)(R3b), -(CR4bR5b)m-N(Ra)C(O)R1b, -(CR4bR5b)m-N(Ra)C(O)O(R1b), -(CR4bR5b)m-N(Ra)C(O)N(Rb)(R3b), цианоалкила и галогеналкила; каждый из фрагментов R1b и R3b в каждом случае независимо представляет собой водород, алкил или галогеналкил; R2b в каждом случае независимо является алкилом или галогеналкилом; каждый из фрагментов R4b и R5b в каждом случае независимо представляет собой водород, галоген, алкил или галогеналкил; и G2 в каждом случае представляет собой арил, гетероарил, гетероцикл или циклоалкил, где каждый фрагмент G2 независимо является незамещенным или замещен 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, галогена, циано, оксо, -NO2, -OR1b, -OC(O)R1b, -OC(O)N(Rb)(R3b), -SR1b, -S(O)2R2b, -S(O)2N(Rb)(R3b), -C(O)R1b, -C(O)OR1b, -C(O)N(Rb)(R3b), -N(Rb)(R3b), -N(Ra)C(O)R1b, -N(Ra)C(O)O(R1b), -N(Ra)C(O)N(Rb)(R3b), -(CR4bR5b)m-NO2, -(CR4bR5b)m-OR1b, -(CR4bR5b)m-OC(O)R1b, -(CR4bR5b)m-OC(O)N(Rb)(R3b), -(CR4bR5b)m-SR1b, -(CR4bR5b)m-S(O)2R2b, -(CR4bR5b)m-S(O)2N(Rb)(R3b), -(CR4bR5b)m-C(O)R1b, -(CR4bR5b)m-C(O)OR1b, -(CR4bR5b)m-C(O)N(Rb)(R3b), -(CR4bR5b)m-N(Rb)(R3b), -(CR4bR5b)m-N(Ra)C(O)R1b, -(CR4bR5b)m-N(Ra)C(O)O(R1b), -(CR4bR5b)m-N(Ra)C(O)N(Rb)(R3b), цианоалкила и галогеналкила.

В следующем варианте осуществления, X означает CH2, и R означает фрагмент формулы (i), где каждый из фрагментов Rx и Ry в каждом случае независимо означает водород или алкил; r и s независимо представляют собой 0, 1 или 2, где сумма r и s равна 2 или 3; A означает фенил, где фенил является незамещенным, или замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями, выбранными из алкила, галогена, циано, -OR1a, -N(Rb)(R3a), -N(Ra)C(O)R1a или галогеналкила; где каждый из фрагментов R1a и R3a в каждом случае независимо представляет собой алкил или галогеналкил; и Rb представляет собой водород, алкил или галогеналкил.

В следующем варианте осуществления, X означает CH2, и R означает фрагмент формулы (i), где каждый из фрагментов Rx и Ry в каждом случае независимо означает водород или алкил; r и s независимо представляют собой 0, 1 или 2, где сумма r и s равна 2 или 3; A означает фенил, где фенил является незамещенным или замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями, выбранными из алкила, галогена, циано, -OR1a, -N(Rb)(R3a), -N(Ra)C(O)R1a или галогеналкила; где каждый из фрагментов R1a и R3a в каждом случае независимо представляет собой алкил или галогеналкил; и Rb представляет собой водород, алкил или галогеналкил.

В еще одном варианте осуществления, X означает CH2, и R означает фрагмент формулы (i), где каждый из фрагментов Rx и Ry означает водород; r и s независимо представляют собой 0, 1 или 2, где сумма r и s равна 2 или 3; A означает фенил, где фенил является незамещенным или замещен 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из алкила, галогена, циано, -OR1a, -N(Rb)(R3a), -N(Ra)C(O)R1a или галогеналкила; где каждый из фрагментов R1a и R3a в каждом случае независимо представляет собой алкил или галогеналкил; и Rb представляет собой водород, алкил или галогеналкил.

Конкретные примеры соединений, входящих в объем настоящего изобретения, включают, не ограничиваясь перечисленными:

4-(тиено[2,3-c]пиридин-5-илкарбонил)-1,4-диазатрицикло[4.3.1.13,8]ундекан;

4-(тиено[3,2-b]пиридин-5-илкарбонил)-1,4-диазатрицикло[4.3.1.13,8]ундекан;

4-(5,5-диоксидодибензо[b,d]тиен-3-ил)-1,4-диазатрицикло[4.3.1.13,8]ундекан;

4-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-1,4-диазатрицикло[4.3.1.13,8]ундекан;

4-(6-фенилпиридазин-3-ил)-1,4-диазатрицикло[4.3.1.13,8]ундекан;

4-[6-(1-бензотиен-5-ил)пиридазин-3-ил]-1,4-диазатрицикло[4.3.1.13,8]ундекан;

4-(3-метоксибензоил)-1,4-диазатрицикло[4.3.1.13,8]ундекан;

4-(1-нафтилацетил)-1,4-диазатрицикло[4.3.1.13,8]ундекан;

4-(пиридин-2-илкарбонил)-1,4-диазатрицикло[4.3.1.13,8]ундекан;

4-(феноксиацетил)-1,4-диазатрицикло[4.3.1.13,8]ундекан;

4-(3-хлорбензоил)-1,4-диазатрицикло[4.3.1.13,8]ундекан;

N-[4-(1,4-диазатрицикло[4.3.1.13,8]ундец-4-илкарбонил)фенил]-N,N-диметиламин;

4-[(2-метилфенил)ацетил]-1,4-диазатрицикло[4.3.1.13,8]ундекан;

3-(1,4-диазатрицикло[4.3.1.13,8]ундец-4-илкарбонил)бензонитрил;

4-(2-метилбензоил)-1,4-диазатрицикло[4.3.1.13,8]ундекан;

N-[4-(1,4-диазатрицикло[4.3.1.13,8]ундец-4-илкарбонил)фенил]ацетамид;

4-[(3-метилфенил)ацетил]-1,4-диазатрицикло[4.3.1.13,8]ундекан;

4-(2,5-диметилбензоил)-1,4-диазатрицикло[4.3.1.13,8]ундекан;

4-(3-фенилпропаноил)-1,4-диазатрицикло[4.3.1.13,8]ундекан;

N-[3-(1,4-диазатрицикло[4.3.1.13,8]ундец-4-илкарбонил)фенил]ацетамид;

4-(4-этилбензоил)-1,4-диазатрицикло[4.3.1.13,8]ундекан;

4-{[2-(трифторметил)фенил]ацетил}-1,4-диазатрицикло[4.3.1.13,8]ундекан;

4-(2,4-диметилбензоил)-1,4-диазатрицикло[4.3.1.13,8]ундекан;

4-(3-фенилбутаноил)-1,4-диазатрицикло[4.3.1.13,8]ундекан;

4-(1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-илкарбонил)-1,4-диазатрицикло[4.3.1.13,8]ундекан;

4-(4-этоксибензоил)-1,4-диазатрицикло[4.3.1.13,8]ундекан;

N-{4-[2-(1,4-диазатрицикло[4.3.1.13,8]ундец-4-ил)-2-оксоэтил]фенил}-N,N-диметиламин;

4-(2,3-дифторбензоил)-1,4-диазатрицикло[4.3.1.13,8]ундекан;

4-(3-метилбензоил)-1,4-диазатрицикло[4.3.1.13,8]ундекан;

4-(2,5-диметил-3-фуроил)-1,4-диазатрицикло[4.3.1.13,8]ундекан;

4-(пиридин-3-илкарбонил)-1,4-диазатрицикло[4.3.1.13,8]ундекан;

4-(5-хлор-2-фторбензоил)-1,4-диазатрицикло[4.3.1.13,8]ундекан;

4-(3-метил-2-фуроил)-1,4-диазатрицикло[4.3.1.13,8]ундекан;

4-[(1-фенил-1H-пиразол-5-ил)карбонил]-1,4-диазатрицикло[4.3.1.13,8]ундекан;

4-(1H-индол-5-илкарбонил)-1,4-диазатрицикло[4.3.1.13,8]ундекан;

4-(3,5-диметоксибензоил)-1,4-диазатрицикло[4.3.1.13,8]ундекан;

4-[(4-метилтиен-2-ил)карбонил]-1,4-диазатрицикло[4.3.1.13,8]ундекан;

4-[(2,5-диметоксифенил)ацетил]-1,4-диазатрицикло[4.3.1.13,8]ундекан;

4-[(5-метилтиен-2-ил)карбонил]-1,4-диазатрицикло[4.3.1.13,8]ундекан;

4-(2-фторбензоил)-1,4-диазатрицикло[4.3.1.13,8]ундекан;

4-[(2-фторфенил)ацетил]-1,4-диазатрицикло[4.3.1.13,8]ундекан;

4-[4-(трифторметил)бензоил]-1,4-диазатрицикло[4.3.1.13,8]ундекан;

4-(3,4-дифторбензоил)-1,4-диазатрицикло[4.3.1.13,8]ундекан;

4-(тиен-2-илкарбонил)-1,4-диазатрицикло[4.3.1.13,8]ундекан;

4-[(5-метилпиразин-2-ил)карбонил]-1,4-диазатрицикло[4.3.1.13,8]ундекан;

4-(2,3-диметилбензоил)-1,4-диазатрицикло[4.3.1.13,8]ундекан;

4-(хинолин-2-илкарбонил)-1,4-диазатрицикло[4.3.1.13,8]ундекан;

4-(тиен-2-илацетил)-1,4-диазатрицикло[4.3.1.13,8]ундекан;

4-[(3-метоксифенил)ацетил]-1,4-диазатрицикло[4.3.1.13,8]ундекан;

4-[(1-метил-1H-пиррол-2-ил)карбонил]-1,4-диазатрицикло[4.3.1.13,8]ундекан;

2-(1,4-диазатрицикло[4.3.1.13,8]ундец-4-илкарбонил)фенол;

4-[(2-метоксипиридин-3-ил)карбонил]-1,4-диазатрицикло[4.3.1.13,8]ундекан;

4-(1H-пиррол-2-илкарбонил)-1,4-диазатрицикло[4.3.1.13,8]ундекан;

4-(3-хлор-4-фторбензоил)-1,4-диазатрицикло[4.3.1.13,8]ундекан;

4-(1H-индазол-3-илкарбонил)-1,4-диазатрицикло[4.3.1.13,8]ундекан;

4-(5-хлор-2-метоксибензоил)-1,4-диазатрицикло[4.3.1.13,8]ундекан;

4-(2,4-дифторбензоил)-1,4-диазатрицикло[4.3.1.13,8]ундекан;

4-(тиен-3-илацетил)-1,4-диазатрицикло[4.3.1.13,8]ундекан;

4-(4-фтор-3-метилбензоил)-1,4-диазатрицикло[4.3.1.13,8]ундекан;

4-(2-фуроил)-1,4-диазатрицикло[4.3.1.13,8]ундекан;

4-бензоил-1,4-диазатрицикло[4.3.1.13,8]ундекан;

4-(2-метоксибензоил)-1,4-диазатрицикло[4.3.1.13,8]ундекан;

4-[5-(3-фтор-4-метоксифенил)пиридин-3-ил]-1,4-диазатрицикло[4.3.1.13,8]ундекан;

4-[5-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)пиридин-3-ил]-1,4-диазатрицикло[4.3.1.13,8]ундекан;

N-{4-[5-(1,4-диазатрицикло[4.3.1.13,8]ундец-4-ил)пиридин-3-ил]фенил}-N,N-диметиламин;

4-[5-(3,4,5-триметоксифенил)пиридин-3-ил]-1,4-диазатрицикло[4.3.1.13,8]ундекан;

4-[5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)пиридин-3-ил]-1,4-диазатрицикло[4.3.1.13,8]ундекан;

4-[5-(2,6-диметоксифенил)пиридин-3-ил]-1,4-диазатрицикло[4.3.1.13,8]ундекан;

4-(5-фенилпиридин-3-ил)-1,4-диазатрицикло[4.3.1.13,8]ундекан;

4-[5-(4-метилфенил)пиридин-3-ил]-1,4-диазатрицикло[4.3.1.13,8]ундекан;

4-[5-(4-фторфенил)пиридин-3-ил]-1,4-диазатрицикло[4.3.1.13,8]ундекан;

4-[5-(4-метоксифенил)пиридин-3-ил]-1,4-диазатрицикло[4.3.1.13,8]ундекан;

4-{5-[4-(трифторметил)фенил]пиридин-3-ил}-1,4-диазатрицикло[4.3.1.13,8]ундекан;

4-[5-(3-метилфенил)пиридин-3-ил]-1,4-диазатрицикло[4.3.1.13,8]ундекан;

4-[5-(3-фторфенил)пиридин-3-ил]-1,4-диазатрицикло[4.3.1.13,8]ундекан;

4-[5-(3-метоксифенил)пиридин-3-ил]-1,4-диазатрицикло[4.3.1.13,8]ундекан;

4-[5-(2-фурил)пиридин-3-ил]-1,4-диазатрицикло[4.3.1.13,8]ундекан;

4-(5-тиен-3-илпиридин-3-ил)-1,4-диазатрицикло[4.3.1.13,8]ундекан;

4-[5-(3,4-диметоксифенил)пиридин-3-ил]-1,4-диазатрицикло[4.3.1.13,8]ундекан;

4-(3,3'-бипиридин-5-ил)-1,4-диазатрицикло[4.3.1.13,8]ундекан;

4-(3,4'-бипиридин-5-ил)-1,4-диазатрицикло[4.3.1.13,8]ундекан;

4-[5-(2-метоксифенил)пиридин-3-ил]-1,4-диазатрицикло[4.3.1.13,8]ундекан;

4-[5-(2,5-диметоксифенил)пиридин-3-ил]-1,4-диазатрицикло[4.3.1.13,8]ундекан;

4-[5-(2,4-диметоксифенил)пиридин-3-ил]-1,4-диазатрицикло[4.3.1.13,8]ундекан;

4-[5-(2-фторфенил)пиридин-3-ил]-1,4-диазатрицикло[4.3.1.13,8]ундекан;

4-[5-(2-этоксифенил)пиридин-3-ил]-1,4-диазатрицикло[4.3.1.13,8]ундекан;

4-[5-(1,4-диазатрицикло[4.3.1.13,8]ундец-4-ил)пиридин-3-ил]бензонитрил;

3-[5-(1,4-диазатрицикло[4.3.1.13,8]ундец-4-ил)пиридин-3-ил]бензонитрил;

4-{5-[3-(трифторметил)фенил]пиридин-3-ил}-1,4-диазатрицикло[4.3.1.13,8]ундекан;

4-[5-(1,3-бензодиоксол-5-ил)пиридин-3-ил]-1,4-диазатрицикло[4.3.1.13,8]ундекан;

4-(2'-метокси-3,3'-бипиридин-5-ил)-1,4-диазатрицикло[4.3.1.13,8]ундекан;

N-{3-[5-(1,4-диазатрицикло[4.3.1.13,8]ундец-4-ил)пиридин-3-ил]фенил}ацетамид;

4-[5-(3,5-дифторфенил)пиридин-3-ил]-1,4-диазатрицикло[4.3.1.13,8]ундекан;

4-(6'-метокси-3,3'-бипиридин-5-ил)-1,4-диазатрицикло[4.3.1.13,8]ундекан;

4-[5-(2-метокси-5-метилфенил)пиридин-3-ил]-1,4-диазатрицикло[4.3.1.13,8]ундекан;

4-[5-(4-метокси-3-метилфенил)пиридин-3-ил]-1,4-диазатрицикло[4.3.1.13,8]ундекан;

4-[5-(3,4-дифторфенил)пиридин-3-ил]-1,4-диазатрицикло[4.3.1.13,8]ундекан;

1-{5-[5-(1,4-диазатрицикло[4.3.1.13,8]ундец-4-ил)пиридин-3-ил]тиен-2-ил}этанон;

4-(5-пиримидин-5-илпиридин-3-ил)-1,4-диазатрицикло[4.3.1.13,8]ундекан;

1-{2-[5-(1,4-диазатрицикло[4.3.1.13,8]ундец-4-ил)пиридин-3-ил]фенил}этанон;

4-[5-(1H-индол-5-ил)пиридин-3-ил]-1,4-диазатрицикло[4.3.1.13,8]ундекан;

4-[5-(1H-индол-4-ил)пиридин-3-ил]-1,4-диазатрицикло[4.3.1.13,8]ундекан;

4-[5-(4-метоксифенил)-1,3-тиазол-2-ил]-1,4-диазатрицикло[4.3.1.13,8]ундекан;

4-[5-(4-метилфенил)-1,3-тиазол-2-ил]-1,4-диазатрицикло[4.3.1.13,8]ундекан;

4-[5-(3-метилфенил)-1,3-тиазол-2-ил]-1,4-диазатрицикло[4.3.1.13,8]ундекан;

4-[5-(3-фторфенил)-1,3-тиазол-2-ил]-1,4-диазатрицикло[4.3.1.13,8]ундекан;

4-[5-(2,5-диметоксифенил)-1,3-тиазол-2-ил]-1,4-диазатрицикло[4.3.1.13,8]ундекан;

4-[5-(4-фторфенил)-1,3-тиазол-2-ил]-1,4-диазатрицикло[4.3.1.13,8]ундекан;

4-(6-хлор-1,3-бензотиазол-2-ил)-1,4-диазатрицикло[4.3.1.13,8]ундекан;

4-(6-хлор-1,3-бензоксазол-2-ил)-1,4-диазатрицикло[4.3.1.13,8]ундекан или

4-(1,3-бензотиазол-2-ил)-1,4-диазатрицикло[4.3.1.13,8]ундекан.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединениям формулы (I), где R означает водород, применимым для получения соединений формулы (I), в которых R представляет собой Ar1, Ar2-Ar3, -(CH2)qAr3, -C(O)Ar3, -C(O)OAr3, -C(O)NR1R2, -C(O)-(CRxRy)q-Ar3, -C(O)-(CRxRy)q-O-Ar3, -C(O)-Ar2-Ar3 или фрагмент (i).

Конкретные варианты осуществления, входящие в объем изобретения, включают, не ограничиваясь этим, соединения формулы (I), например:

1,4-диазатрицикло[4.3.1.13,8]ундекан-5-он или

1,4-диазатрицикло[4.3.1.13,8]ундекан.

Соединения, раскрытые в настоящей заявке, могут содержать асимметрически замещенные атомы углерода или серы и, соответственно, могут существовать и могут быть выделены в форме отдельных стереоизомеров (например, отдельных энантиомеров или отдельных диастеремоеров), смесей стереоизомеров (например, любой смеси энантиомеров или диастереомеров) или их рацемических смесей. Индивидуальные оптически активные формы соединений можно получить, например, путем синтеза из оптически активных исходных веществ, хиральным синтезом, разделением с помощью ферментов, разделением с помощью биопревращения или хроматографическим разделением. Следует понимать, что настоящее изобретение охватывает любые рацемические, оптически активные, стереоизомерные формы или их смеси в различных соотношениях, которые обладают свойствами, подходящими для модулирования активности NNR, в частности α7 NNR, α4β2 NNR или как α7, так и α4β2 NNR. Если стереохимия хиральных центров, имеющихся в химических структурах, описанных в настоящей заявке, не указана, имеется в виду, что приведенная структура охватывает соединения, содержащие любые стереоизомеры по каждому из хиральных центров, а также их смеси.

У соединений по настоящей заявке могут существовать геометрические изомеры. Настоящее изобретение охватывает различные геометрические изомеры и их смеси, возникающие благодаря различному расположению заместителей вокруг двойной связи углерод-углерод, двойной связи углерод-азот, в циклоалкильной группе или гетероциклической группе. Расположение заместителей у двойной связи углерод-углерод или двойной связи углерод-азот обозначается терминами «Z или E конфигурация», и расположение заместителей в циклоалкильной или гетероциклической группе обозначается терминами «цис- или транс- конфигурация». Следует понимать, что соединения, раскрытые в настоящей заявке, могут демонстрировать явление таутомерии.

В настоящем описании при наименовании соединений или изображении их формул, соединения могут быть представлены только одной таутомерной, геометрической или изомерной формой из возможных. Однако следует понимать, что настоящее изобретение охватывает любые таутомерные, геометрические или стереоизомерные формы и их смеси, и его не следует ограничивать какой-либо одной таутомерной, геометрической или стереоизомерной формой, использованной при наименовании соединения или изображении его формулы.

Кроме того, настоящее изобретение включает изотопно-меченые соединения, который идентичны соединениям, отображаемым формулой (I), за исключением того, что один или несколько атомов заменены атомами, имеющими атомную массу или массовое число, отличные от атомной массы или массового числа, обычно присутствующего в природе. Примерами изотопов, подходящих для включения в соединения по настоящему изобретению, являются изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, фтора и хлора, например, но не ограничиваясь этим, 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F и 36Cl, соответственно. Замещение более тяжелыми изотопами, например, дейтерием, т.е. 2H, может обеспечить определенные терапевтические преимущества вследствие более высокой метаболической устойчивости, например, увеличение времени полужизни in vivo или уменьшение необходимой дозировки, и следовательно, может оказаться предпочтительным в некоторых обстоятельствах. Соединения, включающие позитрон-эмитирующие изотопы, применимы в медицине для получения изображений и в способах позитронной эмиссионной томографии (PET) для выявления распределения рецепторов. Подходящими позитрон-эмитирующими изотопами, которые можно включить в состав соединений формулы (I), являются 11C, 13N, 15O и 18F. Изотопно-меченые соединения формулы (I), как правило, можно получать обычными способами, известными специалисту в данной области техники, или способами, аналогичными описанным в примерах и схемах данной заявки, используя подходящие изотопно-меченые реагенты вместо не меченых реагентов. Радиоактивно меченые соединения по настоящему изобретению можно применять в качестве стандартов для определения эффективности лигандов α7 NNR в анализах связывания, например, анализах, которые описаны ниже.

c. Биологические данные

Для определения эффективности некоторых представителей соединений по настоящему изобретению в качестве лигандов α7 NNR, соединения исследовали в анализе связывания [3H]-DPPB или анализе связывания [3H]-метилликаконитина (MLA). Для определения эффективности типовых соединений по настоящему изобретению в качестве лигандов α4β2 NNR, соединения исследовали в анализе связывания [3H]-цитизина, который проводили по описанной ниже методике.

В описании приведенных ниже данных биологических экспериментов, использованы следующие сокращения: BSA означает альбумин бычьей сыворотки; BSS означает сбалансированный солевой раствор; HPLC (ВЭЖХ) означает высокоэффективную жидкостную хроматографию; PEI означает раствор поли(этиленимина); Tris означает трис(гидроксиметил)аминометан; Tris-Cl означает гидрохлорид трис(гидроксиметил)аминометана.

(i) связывание [ 3 H]-цитизина

Связывание с подтипом α4β2 NNR определяли в условиях, которые представляли собой измененную методику, описанную Paberza L., et al., Mol. Pharm. 1991, 39:9-12. Фракции мозга крыс, лишенного мозжечка, обогащенные мембранами (ABS Inc., Wilmington, DE) медленно оттаивали при 4°C, промывали и ресуспендировали в 30 объемах буфера BSS-Tris (120 мМ NaCl/5 мМ KCl/2 мМ CaCl2/2 мМ MgCl2/50 мМ Tris-Cl, pH 7,4, 4°C). Образцы, содержащие 100-200 мкг белка и 0,75 нМ [3H]-цитизин (30 Кюри/ммоль; Perkin Elmer/NEN Life Science Products, Boston, MA) инкубировали в конечном объеме 500 мкл в течение 75 минут при 4°C. Тестировали каждое соединение в семи концентрациях с логарифмическим разбавлением, и для каждой концентрации осуществляли два параллельных эксперимента. Неспецифическое связывание определяли в присутствии 10 мкМ (-)-никотина. Связанную радиоактивность отделяли вакуумным фильтрованием на предварительно смоченных пластинах из стекловолокна (Millipore, Bedford, MA), используя 96-луночный фильтровальный аппарат (Packard Instruments, Meriden, CT) и затем быстро промывали 2 мл ледяного буфера BSS (120 мМ NaCl/5 мМ KCl/2 мМ CaCl2/2 мМ MgCl2). В каждую лунку добавляли сцинтилляционный коктейль Packard MicroScint-20® (40 мкл) и определяли радиоактивность, используя прибор Packard TopCount®. Значения IC50 определяли с помощью нелинейной регрессии в программе Microsoft Excel®. Значения Ki вычисляли из значений IC50, используя уравнение Ченга-Прусоффа, согласно которому Ki=IC50/(1+[лиганд]/KD).

(ii) Связывание [ 3 H]-метилликаконитина (MLA)

Условия проведения экспериментов по связыванию были аналогичны условиям экспериментов с [3H]-цитизином. Фракции мозга крыс, лишенного мозжечка, обогащенные мембранами (ABS Inc., Wilmington, DE) медленно оттаивали при 4°C, промывали и ресуспендировали в 30 объемах буфера BSS-Tris (120 мМ NaCl/5 мМ KCl/2 мМ CaCl2/2 мМ MgCl2 и 50 мМ Tris-Cl, pH 7,4, 22°C). Образцы, содержащие 100-200 мкг белка, 5 нМ [3H]-MLA (25 Кюри/ммоль; Perkin Elmer/NEN Life Science Products, Boston, MA) и 0,1% альбумин бычьей сыворотки (BSA, Millipore, Bedford, MA) инкубировали в конечном объеме 500 мкл в течение 60 минут при 22°C. Тестировали каждое соединение в семи концентрациях с логарифмическим разбавлением, и для каждой концентрации осуществляли два параллельных эксперимента. Неспецифическое связывание определяли в присутствии 10 мкМ MLA. Связанную радиоактивность отделяли вакуумным фильтрованием на предварительно смоченных 2% BSA пластинах из стекловолокна (Millipore, Bedford, MA), используя 96-луночный фильтровальный аппарат (Packard Instruments, Meriden, CT) и затем быстро промывали 2 мл ледяного буфера BSS. В каждую лунку добавляли сцинтилляционный коктейль Packard MicroScint-20® (40 мкл) и определяли радиоактивность, используя прибор Packard TopCount®. Значения IC50 определяли с помощью нелинейной регрессии в программе Microsoft Excel®. Значения Ki вычисляли из значений IC50, используя уравнение Ченга-Прусоффа, согласно которому Ki=IC50/(1+[лиганд]/KD).

(iii) Связывание [ 3 H]-DPPB

Связывание [3H]-DPPB, т.е. йодида [3H]-(S,S)-2,2-диметил-5-(6-фенилпиридазин-3-ил)-5-аза-2-азониа-бицикло[2.2.1]гептана с подтипом α7 NNR определяли с использованием обогащенных мембранами фракций мозга крыс, лишенного мозжечка, или коры мозга человека (ABS Inc., Wilmington, DE), как описано в работе Anderson, D.J.; et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2008, 324:179-187, включенной в настоящую заявку с помощью ссылки. Вкратце, осадок препарата оттаивали при 4°C, промывали и ресуспендировали с помощью прибора Polytron на скорости 7 в 30 объемах буфера BSS-Tris (120 мМ NaCl/5 мМ KCl/2 мМ CaCl2/2 мМ MgCl2 и 50 мМ Tris-Cl, pH 7,4, 4°C). Тестируемые соединения в семи концентрациях в логарифмическом разбавлении, содержащие 100-200 мкг белка и 0,5 нМ [3H]-DPPB (62,8 Кюри/ммоль; R46V, Abbott Labs), инкубировали в конечном объеме 500 мкл в течение 75 минут при 4°C в двух дублирующих экспериментах. Неспецифическое связывание определяли в присутствии 10 мкМ метиллиакаконитина. Связанную радиоактивность собирали на фильтровальных планшетах Millipore MultiScreen® FB, предварительно смоченных 0,3% полиэтиленимином, используя харвестер для лунок Packard и осуществляя промывание 2,5 мл ледяного буфера, и затем определяли радиоактивность используя счетчик бета-излучения для микропланшетов Packard TopCount Microplate. Значения IC50 определяли с помощью нелинейной регрессии в программе Microsoft® Excel или Assay Explorer. Значения Ki вычисляли из значений IC50, используя уравнение Ченга-Прусоффа, согласно которому Ki=IC50/(1+[лиганд]/KD), и полученные значения показаны в таблице 1. [3H]-DPPB получали по описанной ниже методике.

(iv) получение йодида [метил- 3 H]2,2-диметил-5-(6-фенилпиридазин-3-ил)-5-аза-2-азониа-бицикло[2.2.1]гептана

Йодид [метил-3H]2,2-диметил-5-(6-фенилпиридазин-3-ил)-5-аза-2-азониа-бицикло[2.2.1]гептана, используемый в описанном выше исследовании связывания [3H]-DPPB, получали по следующей методике.

Стадия 1: получение трет-бутил (S,S)-5-(6-фенилпиридазин-3-ил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксилата

К суспензии трет-бутил (S,S)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксилата (3,43 г, 17,3 ммоль, Aldrich Chemical Company) и 3-хлор-6-фенилпиридазина (3,30 г, 17,3 ммоль, Aldrich Chemical Company) в толуоле (50 мл) добавляли триэтиламин (20 мл) и нагревали смесь в атмосфере азота при 100°C в течение 7 дней. Полученную темную смесь охлаждали до комнатной температуры, образовавшийся осадок отделяли фильтрованием, промывали толуолом (15 мл) и высушивали в вакууме, получая указанное в заглавии соединение в виде не совсем белого твердого вещества. Фильтрат концентрировали и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя этилацетатом и получая дополнительное количество продукта. МС (DCI/NH3) m/z 353 (M+H)+.

Стадия 2: получение (S,S)-2-метил 5-(6-фенилпиридазин-3-ил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептана

Продукт, полученный на стадии 1 (3,41 г, 9,7 ммоль), растворяли в муравьиной кислоте (20 мл) и обрабатывали формалином (37 масс.%, 1,0 г, 12,3 ммоль). Смесь нагревали при 100°C в течение 1 часа, полученный коричневый раствор охлаждали до комнатной температуры и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан-метанол-гидроксид аммония (95:5:1) и получая указанное в заглавии соединение. МС (DCI/NH3) m/z 267 (M+H)+.

Стадия 3: получение йодида [ 3 H]-(S,S)-2,2-диметил-5-(6-фенилпиридазин-3-ил)-5-аза-2-азониа-бицикло[2.2.1]гептана ([ 3 H]-DPPB)

Раствор [3H]метилйодида в толуоле (250 мКюри в 0,1 мл, 85 Кюри/ммоль, American Radiolabeled Chemicals, Inc.) смешивали с раствором продукта, полученного на стадии 2, в дихлорметане (0,788 мг, 2,96 мкмоль в 0,45 мл). Сосуд плотно закрывали и смесь оставляли для проведения реакции на ночь при комнатной температуре. Добавляли метанол и выпаривали растворитель, получая остаток с активностью 42 мКюри. Продукт смешивали с метанолом для очистки ВЭЖХ.

Стадия 4: Очистка Высокоэффективной Жидкостной Хроматографией (ВЭЖХ)

Примерно 7 мКюри [3H]-DPPB упаривали досуха и остаток растворяли в примерно 4,5 мл смеси ацетонитрил:вода:трифторуксусная кислота (15:85:0,1). За одно впрыскивание вводили примерно 0,9 мл раствора в колонку Phenomenex® Luna® C18(2) (5 микронов, 250 мм ×4,6 мм ID), используя систему для ВЭЖХ Agilent. [3H]-DPPB элюировали подвижной фазой с градиентом от 10% компонента B до 20% компонента B в течение 20 минут, где компонент A подвижной фазы представлял собой 0,1% раствор трифторуксусной кислоты в воде и компонент B подвижной фазы представлял собой 0,1% трифторуксусную кислоту в ацетонитриле, при скорости потока примерно 0,1 мл/мин. Детектирование пиков и регистрацию хроматограмм осуществляли с помощью УФ-детектора с переменной длиной волны Agilent, установленного на 275 нм. Фракции, содержащие [3H]-DPPB, собирали в течение примерно 14 минут, используя устройство для сбора фракций Agilent. Эти фракции объединяли и растворители удаляли в вакууме. Остаток растворяли в этаноле 200 proof (2 мл), получая продукт с активностью 0,7 мКюри.

Стадия 5: определение чистоты и удельной активности

Полученный [3H]-DPPB исследовали с применением ВЭЖХ системы Agilent 1100 series, состоящей из насоса для четырехкомпонентных смесей, автоматического устройства для ввода образцов и УФ-детектора на фотодиодной матрице. Детектор радиоактивности Packard Radiomatic A 500 был присоединен к системе ВЭЖХ. Для определения радиоактивности, использовали 500 мкл проточную кювету и соотношение сцинтилляционного коктейля Ultima-Flo M к подвижной фазе ВЭЖХ 3:1. Анализ проводили на колонке Phenomenex® Luna® C18(2) (5 микронов, 250 мм ×4,6 мм ID). Подвижная фаза представляла собой градиент начиная с 10% компонента B с плавным повышением до 20% компонента B в течение 20 минут, с последующим повышением содержания компонента B до 90% в течение 1 минуты и сохранением содержания компонента B на уровне 90% в течение 9 минут, где компонент A подвижной фазы представлял собой 0,1% раствор трифторуксусной кислоты в воде, и компонент B подвижной фазы представлял собой 0,1% трифторуксусную кислоту в ацетонитриле. Скорость потока была установлена примерно на 1 мл/мин и УФ-детектирование осуществляли на длине волны 275 нм.

Предпочтительные соединения по настоящему изобретению имели значения Ki от примерно 0,01 наномоль/л до примерно 10 микромоль/л, при тестировании в анализе с использованием [3H]-MLA, причем многие из них имели значения Ki менее 1 мкм/л. Другие предпочтительные соединения по настоящему изобретению при исследовании связывания [3H]-цитизина продемонстрировали значения от 0,01 нм/л до как минимум 10 мкм/л. Другие предпочтительные соединения по настоящему изобретению при исследовании связывания [3H]-DPPB продемонстрировали значения от 0,01 нм/л до как минимум 10 мкм/л. Наиболее предпочтительные соединения продемонстрировали сродство к связыванию либо с рецепторами α7, либо с рецепторами α4β2, либо с обоими подтипами рецепторов, в диапазоне 0,01-1000 нМ. Некоторые предпочтительные соединения продемонстрировали более высокое сродство к рецепторам α7 по сравнению с рецепторами α4β2.

Соединения по настоящему изобретению являются лигандами NNR подтипов α4β2, α7 или NNR обоих подтипов α4β2 и α7, которые модулируют деятельность α4β2, α7 NNR или обоих подтипов α4β2 и α7 NNR, за счет изменения активности рецептора или передачи сигнала. Эти соединения могут являться обратными агонистами, которые ингибируют исходную активность рецептора, или антагонистами, которые полностью блокируют действие агонистов, активирующих рецептор. Кроме того, эти соединения могут являться частичными агонистами, которые частично блокируют или частично активируют α4β2, α7 или оба подтипа NNR рецепторов α4β2 и α7, или агонистами, которые активируют рецепторы. Помимо этого, связывание с α4β2, α7 или обоими подтипами рецепторов α4β2 и α7, запускает ключевые процессы передачи сигнала, в которые вовлечены различные киназы и фосфатазы, а также взаимодействия белок-белок, которые важны для эффективности памяти, защиты клеток, транскрипции генов и корректировки заболеваний.

d. Способы применения соединений по настоящему изобретению

Соединения и композиции по настоящему изобретению применимы для модулирования действия рецепторов NNR и более конкретно α7 NNR, α4β2 NNR или NNR обоих подтипов - α7 и α4β2. В частности, соединения и композиции по настоящему изобретению могут применяться для лечения или профилактики расстройств, модулируемых α7 NNR или α4β2 NNR, или NNR обоих подтипов - α7 и α4β2. Как правило, облегчения таких расстройств у млекопитающих можно добиться путем селективного модулирования α7 NNR, α4β2 NNR или NNR обоих подтипов - α7 и α4β2, предпочтительно, введением соединения или композиции по настоящему изобретению, либо индивидуально, либо в комбинации с одним или несколькими дополнительными фармацевтическим агентами, например, в качестве составной части схемы терапевтического лечения.

Соединения, предназначенные для осуществления способа по настоящему изобретению, включая, но не ограничиваясь этим, соединения, конкретно указанные в примерах или конкретно названные иным образом, способны модулировать и часто обладают сродством к NNR и, более конкретно, α7 NNR, α4β2 NNR или NNR обоих подтипов - α7 и α4β2. В качестве лигандов α7 NNR, α4β2 NNR или NNR обоих подтипов - α7 и α4β2, соединения по настоящему изобретению могут найти применение для лечения или профилактики ряда заболеваний или состояний, опосредованных α7 NNR, α4β2 NNR или NNR обоих подтипов - α7 и α4β2.

Конкретные примеры соединений, которые могут применяться для лечения или профилактики заболеваний или состояний, опосредованных α7 NNR, α4β2 NNR или NNR обоих подтипов - α7 и α4β2, включают, не ограничиваясь этим, соединения, перечисленные в списках типовых соединений по настоящему изобретению, а также в примерах.

Например, было показано, что α7 NNR играют существенную роль в улучшении когнитивной деятельности, включая такие ее аспекты, как обучение, память и внимание (Levin, E.D., J. Neurobiol. 2002, 53:633-640). В связи с этим, лиганды α7 подходят для лечения состояний и расстройств, связанных с памятью и/или когнитивной деятельностью, например, синдрома дефицита внимания, ADHD, AD, незначительного ухудшения когнитивных способностей, старческой деменции, деменции при СПИДе, болезни Пика, деменции, связанной с тельцами Леви, и деменции, связанной с синдромом Дауна, а также CDS.

Кроме того, было показано, что NNR, включающие субъединицы α7, принимают участие в цитопротективном действии никотина, как in vitro (Jonnala, R.B., et al., J. Neurosci. Res. 2001, 66:565-572), так и in vivo (Shimohama, S. et al., Brain Res. 1998, 779:359-363). Более конкретно, в основе нейродегенерации лежат несколько прогрессирующих расстройств ЦНС, включая, но не ограничиваясь перечисленным, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, боковой амиотрофический склероз, болезнь Хантингтона, деменцию с тельцами Леви, а также ухудшение деятельности ЦНС вследствие травматического повреждения мозга. Например, ухудшение деятельности α7 NNR под действием β-амилоидных пептидов, связанное с болезнью Альцгеймера, привлекалось к рассмотрению в качестве ключевого фактора развития дефицита когнитивных способностей, связанного с этим заболеванием (Liu, Q.-S., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2001, 98:4734-4739). α7-селективные лиганды могут влиять на нейропротективные сигнальные пути, приводя к уменьшению фосфорилирования тау-белка, гиперфосфорилирование которого необходимо для образования нейрофибриллярных клубков в различных патологиях, связанных с тау-белком, таких как болезнь Альцгеймера и другие виды деменций (Bitner et al., Soc. Neuroscience, 2006 abst 325.6). Было показано, что активация α7 NNR блокирует эту нейротоксичность (Kihara, T. et al., J. Biol. Chem. 2001, 276:13541-13546). В связи с этим, селективные лиганды, которые увеличивают активность α7 могут противодействовать нарушениям, связанным с болезнью Альцгеймера и другими нейродегенеративными заболеваниями.

Кроме того, α7 NNR принимают участие в различных составляющих процесса развития нервной ткани, например, нейрогенеза мозга (Falk, L. et al., Developmental Brain Research 2003, 142:151-160; Tsuneki, H., et al., J. Physiol. (London) 2003, 547:169-179; Adams, C.E., et al., Developmental Brain Research 2002, 139:175-187). Поэтому α7 NNR могут найти применение в профилактике или лечении состояний или расстройств, связанных с ухудшением развития нервной ткани, например, шизофрении (Sawa A., Mol. Med, 2003, 9:3-9).

Было показано, что ряд соединений с высоким сродством к α4β2 NNR улучшает внимательность и когнитивные показатели в доклинических моделях, которые соответствуют синдрому гиперактивности и дефицита внимания (ADHD), т.е. заболеванию, которое характеризуется основными симптомами гиперактивности, невнимательности и импульсивности. Например, ABT-418, являющийся полным агонистом α4β2 NNR, эффективен в ряде доклинических моделей когнитивных нарушений. В контролируемом клиническом исследовании с участием 32 взрослых пациентов было показано, что ABT-418 при трансдермальном введении проявил эффективность при лечении ADHD в целом и нарушений внимания/когнитивной способности в частности (Wilens, T.E.; et al., The American Journal of Psychiatry 1999, 156, 1931-1937). Аналогично, ABT-418 продемонстрировал признаки эффективности при болезни Альцгеймера в предварительном испытании. Было показано, что ABT-089, являющийся селективным частичным агонистом α4β2, улучшает внимание, способность к обучению и дефицит памяти в животных моделях приматов и грызунов. ABT-089 и другой агонист α4β2, а именно испрониклин, продемонстрировали эффективность в предварительных клинических испытаниях (Wilens, T.E., et al., Biological Psychiatry 2006, 59, 1065-1070; Geerts H., Curr. Opin. Invest. Drugs 2006, 7, 60-69). Помимо улучшения когнитивных способностей, соединения, взаимодействующие с α4β2 NNR, например ABT-594 и прочие, эффективны также в доклинических и клинических моделях боли. В связи с этим, лиганды, которые модулируют активность как α7, так и α4β2 NNR, могут иметь более широкий спектр терапевтической эффективности при болезненных состояниях, например, включающих нарушения когнитивной способности и внимания, боль, нейродегенеративные заболевания и другие.

Шизофрения представляет собой комплексное заболевание, которое характеризуется отклонениями в восприятии, познавательной деятельности и эмоцональной сфере. О вовлеченности в это заболевание α7 NNR свидетельствуют важные данные, в т.ч. измеренный дефицит этих рецепторов у пациентов после их смерти (Sawa A., Mol. Med, 2003, 9:3-9; Leonard, S., Eur. J. Pharmacol. 2000, 393:237-242). Нарушение обработки (отбора) сенсорной информации является одним из отличительных признаков шизофрении. Эти нарушения можно нормализовать с помощью никотиновых лигандов, которые взаимодействуют с α7 NNR (Adler L.E. et al., Schizophrenia Bull. 1998, 24:189-202; Stevens K.E. et al., Psychopharmacology 1998, 136:320-327). Более современные исследования показали, что стимулирование никотиновых рецепторов α4β2 также способствует проявлению действия никотина в мышиной модели отбора сенсорной информации DBA/2 (Radek et al., Psychopharmacology (Berl). 2006 187:47-55). Таким образом, лиганды α7 и α7/α4β2 демонстрируют определенный потенциал в лечении шизофрении.

Популяция α7 или α4β2 NNR в спинном мозге модулирует нейротрансмиссию, которую связывали с болеутоляющим действием никотиновых соединений (Cordero-Erausquin, M., et al., Proc. Natl. Acad. Sci USA 2001, 98:2803-2807). Лиганды α7 NNR или α7/α4β2 демонстрируют терапевтический потенциал при лечении болевых состояний, включая острую боль, хроническую боль, невропатическую боль, ноцицептивную боль, аллодинию, воспалительную боль, воспалительную гипералгезию, постгерпетическую невралгию, невропатии, невралгию, диабетическую невропатию, невропатию, связанную с ВИЧ, поражение нервов, боль при ревматоидном артрите, боль при остеоартрите, ожоги, боль в спине, глазную боль, висцеральную боль, боль при раке, зубную боль, головную боль, мигрень, туннельный синдром запястья, фибромиалгию, неврит, ишиас, гиперчувствительность органов таза, боль в области таза, послеоперационную боль, боль после инсульта и менструальную боль.

Соединения по настоящему изобретению особенно применимы для лечения и профилактики состояний или расстройств, при которых поражена память, когнитивные способности, наблюдается нейродегенерация, нарушено развитие нервной ткани, а также при шизофрении.

Ухудшение когнитивных способностей, связанное с шизофренией (CDS), часто ограничивает способность пациентов к нормальной жизнедеятельности, и адекватное лечение этого симптома не достигается при обычных способах лечения, например, лечения с применением атипических антипсихотиков (Rowely, M. et al., J. Med. Chem. 2001 44:477-501). Указанное когнитивное нарушение связано с дисфункцией никотиновой холинергической системы, в частности, с пониженной активностью рецепторов α7 (Friedman, J.I. et al., Biol. Psychiatry, 2002, 51:349-357). Таким образом, активаторы рецепторов α7 могут предоставить полезный способ лечения, направленный на улучшение когнитивной деятельности у пациентов с шизофренией, которые подвергались лечению атипическими антипсихотиками. Соответственно, комбинация лиганда α7 NNR с одним или несколькими атипическими антипсихотиками могла бы обеспечить более высокую терапевтическую эффективность. Конкретные примеры подходящих атипических антипсихотических средств включают, не ограничиваясь перечисленным, клозапин, рисперидон, оланзапин, квиетапин, зипрасидон, зотепин, илоперидон и т.п.

Соединения по настоящему изобретению могут вводиться самостоятельно или в комбинации (т.е. совместно) с одним или несколькими дополнительными фармацевтическими агентами. Комбинированная терапия включает введение единой дозированной лекарственной формы, содержащей одно или несколько соединений по настоящему изобретению и одно или несколько дополнительных фармацевтических средств, а также введение соединений по настоящему изобретению и каждого из дополнительных фармацевтических средств в виде их собственных отдельных дозированных лекарственных форм. Например, соединение формулы (I) и одно или несколько дополнительных фармацевтических средств можно вводить пациенту совместно в виде единой пероральной дозированной композиции, имеющей фиксированное соотношение всех действующих ингредиентов, например, таблетки или капсулы; или же каждое средство может вводиться в виде отдельной дозированной формы.

Если применяются отдельные лекарственные формы, соединения по настоящему изобретению и одно или несколько дополнительных фармацевтических средств можно вводить в основном в одно и то же время (например, одновременно) или в разнесенные по времени моменты (например, последовательно).

Фактическое содержание действующих ингредиентов в фармацевтических композициях по настоящему изобретению можно менять с тем, чтобы получить такое количество действующего соединения (соединений), которое эффективно для достижения желаемой терапевтической реакции для конкретного пациента, композиции и пути введения. Выбранная доза будет зависеть от активности конкретного соединения, пути введения, тяжести подвергаемого лечению болезненного состояния, а также состояния и предшествующей истории болезни подвергаемого лечению пациента. Однако в рамках компетенции специалиста в данной области начать введение соединения с уровня меньше необходимого для достижения желаемого терапевтического эффекта, и постепенно повышать дозировку до достижения необходимого результата.

В случае применения для лечения указанных выше или других заболеваний, терапевтически эффективное количество одного из соединений по настоящему изобретению можно применять в форме чистого соединения или, в случае существования этих форм, в виде его фармацевтически приемлемых солей, сложных эфиров, амидов, пролекарств или солей пролекарств. Помимо этого, соединения по настоящему изобретению можно вводить в составе фармацевтических композиций, содержащих действующее соединение в комбинации с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями. Фраза «терапевтически эффективное количество» соединения по настоящему изобретению означает количество соединения, достаточное для лечения расстройства, при разумном соотношении польза/риск, применимом к любому медицинскому лечению. Однако следует понимать, что общая суточная доза соединения и композиции по настоящему изобретению будет определяться лечащим врачом в рамках обоснованного медицинского суждения. Эта конкретная терапевтически эффективная дозировка для любого конкретного пациента будет зависеть от ряда факторов, включая подвергаемое лечению расстройство и его тяжесть; активность конкретного применяемого соединения; конкретную применяемую композицию; возраст, массу тела, общее состояние здоровья, пол и рацион питания пациента; время введения, путь введения и скорость выведения конкретного применяемого соединения; продолжительность лечения; лекарственные препараты, применяемые в комбинации или одновременно с конкретным соединением по настоящему изобретению; и другие подобные факторы, хорошо известные в медицине. Например, полностью в пределах компетенции специалиста в данной области начать введение соединения с уровней, меньших необходимого для достижения желаемого терапевтического эффекта, и постепенно повышать дозировку до достижения необходимого результата.

Общая дневная доза соединений по настоящему изобретению, вводимых человеку или животным, находится в пределах от примерно 0,10 мкг/кг массы тела до примерно 100 мг/кг массы тела. Более предпочтительные дозировки могут находиться в диапазоне от примерно 0,10 мкг/кг массы тела до примерно 10 мг/кг массы тела. Если это желательно, эффективную дневную дозу можно разделить на несколько доз с целью введения. Поэтому дозированная лекарственная форма может содержать такие количества или их дробные части, чтобы можно было составить из них дневную дозу.

e. Фармацевтические композиции

Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, включающим соединения по настоящему изобретению, или их фармацевтически приемлемые соли, амиды, сложные эфиры, пролекарства или соли пролекарств, наряду с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями.

Соединения, идентифицированные способами, описанными выше по тексту заявки, можно вводить в виде единственного фармацевтического средства или в комбинации с одним или несколькими другими фармацевтическими средствами, где эта комбинация не вызывает неприемлемых нежелательных эффектов. Например, соединения по настоящему изобретению можно скомбинировать с атипическими антипсихотическими средствами. Конкретные примеры подходящих атипических антипсихотиков включают, не ограничиваясь этим, клозапин, рисперидон, оланзапин, квиетапин, зипрасидон, зотепин, илоперидон и т.п. Таким образом, настоящее изобретение включает также фармацевтические композиции, которые состоят из терапевтически эффективного количества соединений, идентифицированных способами, описанными в настоящей заявке, или их фармацевтически приемлемых солей, пролекарств или солей их пролекарств, одного или нескольких фармацевтических агентов, раскрытых выше по тексту заявки, и одного или нескольких фармацевтически приемлемых носителей.

Фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут вводиться людям и другим млекопитающим перорально, ректально, парентерально, интрацистернально, интравагинально, интраперитонеально, местно (в форме порошков, мазей или капель), буккально или в форме орального или назального спрея. Фармацевтические композиции для перорального введения могут иметь твердую, полутвердую или жидкую форму.

Фармацевтические композиции для парентеральных инъекций включают фармацевтически приемлемые стерильные водные и неводные растворы, дисперсии, суспензии или эмульсии, а также стерильные порошки для воспроизведения стерильных растворов или дисперсий для инъекций. Примеры подходящих водных и неводных носителей, разбавителей, растворителей или наполнителей, включают воду, этанол, полиолы (пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, глицерин и т.п., а также их подходящие смеси), растительные масла (например, оливковое масло) и подходящие для инъекций органические сложные эфиры, например, этилолеат или их подходящие смеси. Необходимую текучесть или сыпучесть композиции можно поддерживать, например, применением покрывающих материалов, таких как лецитин, сохранением необходимого размера частиц в случае дисперсий, и применением ПАВ.

Эти композиции могут также содержать адъюванты, например, консерванты, смачивающие агенты, эмульгирующие агенты и диспергирующие агенты. Предупреждение развития микроорганизмов может быть обеспечено включением в состав различных антибактериальных и противогрибковых агентов, например, парабенов, хлорбутанола, фенола, сорбиновой кислоты и т.п. Кроме того, может быть желательно включение в состав изотонических агентов, например, сахаров, хлорида натрия и т.п. Пролонгированной абсорбции инъецируемых фармацевтических форм можно добиться применением агентов, замедляющих абсорбцию, например, моностеарата алюминия и желатина.

В некоторых случаях, для продления действия лекарственного средства, часто желательно замедлить абсорбцию лекарственного средства, введенного подкожной или внутримышечной инъекцией. Этого можно добиться применением жидкой суспензии кристаллического или аморфного материала с плохой растворимостью в воде. В этом случае скорость абсорбции лекарственного средства может зависеть от скорости растворения, которая, в свою очередь может зависеть от размера кристаллов и кристаллической формы. В качестве альтернативы, лекарственная форма для парентерального введения может быть введена с помощью растворения или суспендирования действующего средства в масляном носителе.

Суспензии, помимо действующих соединений, могут содержать суспендирующие агенты, например, этоксилированные изостеариловые спирты, сложные эфиры полиоксиэтилен сорбита и сорбитана, микрокристаллическую целлюлозу, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар, трагакант и их смеси.

Если это желательно, и для более эффективного распределения, соединения по настоящему изобретению могут быть включены в системы с замедленным высвобождением или в системы нацеленной доставки, например, полимерные матрицы, липосомы и микросферы. Их можно стерилизовать, например, фильтрованием через фильтры, удерживающие бактерии, или путем включения стерилизующих агентов в формы стерильных твердых композиций, которые могут быть растворены в стерильной воде или какой-либо другой подходящей для инъекций стерильной среде непосредственно перед применением.

Инъецируемые формы пролонгированного действия получают микроинкапсулированием лекарственного средства в матрице из биоразрушаемых полимеров, например, полилактида-полигликолида. В зависимости от соотношения лекарственного средства и полимера, и природы конкретного применяемого полимера, можно регулировать скорость высвобождения лекарственного средства. Примеры других биоразрушаемых полимеров включают поли(ортоэфиры) и поли(ангидриды). Инъецируемые составы пролонгированного действия получают также включением лекарственного средства в липосомы и микроэмульсии, которые совместимы с тканями организма.

Составы для инъекций можно стерилизовать, например, фильтрованием через фильтры, удерживающие бактерии, или включением стерилизующих агентов в составы в форме стерильных твердых композиций, которые можно растворять или диспергировать в стерильной воде или других пригодных для инъекций стерильных средах непосредственно перед применением.

Препараты для инъекций, например, стерильные водные или масляные суспензии для инъекций, можно создавать в соответствии со способами известного уровня техники, применяя подходящие диспергирующие или смачивающие средства и суспендирующие средства. Стерильные препараты для инъекций могут также представлять собой стерильные растворы, суспензии или эмульсии для инъекций в нетоксичных, приемлемых для парентерального применения разбавителях или растворителях, например, раствор в 1,3-бутандиоле. В число пригодных для применения носителей и растворителей входят вода, раствор Рингера, U.S.P. и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, в качестве растворителя или суспендирующей среды обычно применяются стерильные нелетучие масла. С этой целью может применяться любое не раздражающее, нелетучее масло, включая синтетические моно- или диглицериды. Кроме того, при получении препаратов для инъекции применяют жирные кислоты, например олеиновую кислоту.

Твердые дозированные формы для перорального введения включают капсулы, таблетки, пилюли, порошки и гранулы. В этих твердых дозированных формах одно или несколько соединений по настоящему изобретению смешаны, как минимум, с одним инертным, фармацевтически приемлемым носителем, например, цитратом натрия или дикальцийфосфатом и/или a) наполнителями или средствами для увеличения объема, например, крахмалами, лактозой, сахарозой, глюкозой, маннитом и кремниевой кислотой; b) связующими веществами, например, карбоксиметилцеллюлозой, альгинатами, желатином, поливинилпирролидоном, сахарозой и гуммиарабиком; c) увлажняющими средствами, например, глицерином; d) дезинтегрирующими средствами, например, агар-агаром, карбонатом кальция, крахмалом картофеля или маниока, альгиновой кислотой, некоторыми силикатами и карбонатом натрия; e) агентами, замедляющими растворение, например, парафином; f) ускорителями абсорбции, например, четвертичными аммониевыми соединениями; g) смачивающими агентами, например, цетиловым спиртом и моностеаратом глицерина; h) абсорбентами, например, каолином и бентонитовой глиной; и i) смазывающими средствами, например, тальком, стеаратом кальция, стеаратом магния, твердыми полиэтиленгликолями, лаурилсульфатом натрия и их смесями. В случае капсул, таблеток и пилюль дозированная форма может также включать буферирующие агенты.

Твердые композиции аналогичного типа могут также применяться в качестве наполнителей мягких и твердых заполненных желатиновых капсул, при этом используется лактоза или молочный сахар, а также полиэтиленгликоли высокой молекулярной массы.

Твердые дозированные формы, такие как таблетки, драже, капсулы, пилюли и гранулы можно получать с покрытиями и оболочками, например, кишечными покрытиями и другими видами покрытий, хорошо известных в технике изготовления фармацевтических препаратов. Эти покрытия необязательно могут включать агенты, придающие непрозрачность, и, кроме того, могут иметь состав, позволяющий высвобождать действующий ингредиент (ингредиенты) только или преимущественно в определенных частях кишечного тракта в течение продолжительного времени. Примеры материалов, подходящих для замедления высвобождения действующих ингредиентов, могут включать полимерные вещества и воски.

Композиции для ректального или вагинального введения предпочтительно являются суппозиториями, которые можно изготовить путем смешивания соединений по настоящему изобретению с подходящими нераздражающими носителями, например, маслом какао, полиэтиленгликолем или воском для суппозиториев, которые являются твердыми веществами при комнатной температуре, но становятся жидкими при температуре тела и поэтому плавятся в прямой кишке или вагинальной полости и высвобождают действующее соединение.

Жидкие дозированные формы для перорального введения включают фармацевтически приемлемые эмульсии, микроэмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры. Помимо действующих соединений, жидкие дозированные формы могут содержать инертные разбавители, обычно применяемые в технике, например, воду или другие растворители, солюбилизирующие агенты и эмульгаторы, например, этиловый спирт, изопропиловый спирт, этилкарбонат, этилацетат, бензиловый спирт, бензилбензоат, пропиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль, диметилформамид, масла (в частности хлопковое, арахисовое, кукурузное, масло проростков, оливковое, касторовое и кунжутное масла), глицерин, тетрагидрофурфуриловый спирт, полиэтиленгликоли и сложные эфиры жирных кислот и сорбитана, а также их смеси.

Помимо инертных разбавителей, пероральные композиции могут также включать адъюванты, например, смачивающие агенты, эмульгирующие и суспендирующие агенты, подсластители, вкусоароматические добавки и отдушки.

Дозированные формы для местного или трансдермального введения соединений по настоящему изобретению включают мази, пасты, кремы, лосьоны, гели, порошки, растворы, спреи, формы для ингаляции или пластыри. Желаемое соединение по настоящему изобретению смешивают в стерильных условиях с фармацевтически приемлемым носителем и любыми необходимыми консервантами или буферными составами, которые могут оказаться необходимыми. Глазные составы, ушные капли, глазные мази, порошки и растворы также считаются входящими в объем настоящего изобретения.

Мази, пасты, кремы и гели, помимо действующего соединения по настоящему изобретению, могут содержать животные и растительные жиры, масла, воски, парафины, крахмал, трагакант, производные целлюлозы, полиэтиленгликоли, силиконы, бентониты, кремниевую кислоту, тальк и оксид цинка или их смеси.

Порошки и спреи помимо соединений по настоящему изобретению могут содержать лактозу, тальк, кремниевую кислоту, гидроксид алюминия, силикаты кальция и полиамидный порошок, или смеси этих веществ. Спреи могут дополнительно содержать традиционные пропелленты, например, хлорфторуглеводороды.

Кроме этого, соединения по настоящему изобретению можно вводить в форме липосом. Как известно в технике, липосомы обычно получают из фосфолипидов и других липидных веществ. Липосомы образованы одно- или многослойными гидратированными жидкими кристаллами, которые диспергированы в водной среде. Могут применяться любые нетоксичные, физиологически приемлемые и метаболизируемые липиды, способные образовывать липосомы. Композиции по настоящему изобретению в форме липосом могут содержать, помимо соединения по настоящему изобретению, стабилизаторы, консерванты и т.п. Предпочтительными липидами являются природные и синтетические фосфолипиды и фосфатидилхолины (лецитины), применяемые по отдельности или совместно.

Способы получения липосом хорошо известны в технике. См., например, Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academic Press, New York, N.Y. (1976), p.33 и далее.

Дозированные формы для местного введения соединений по настоящему изобретению включают порошки, спреи, мази и формы для ингаляции. Действующее соединение смешивают в стерильных условиях с фармацевтически приемлемым носителем и любыми необходимыми консервантами, буферными составами или пропеллентами. Глазные составы, глазные мази, порошки и растворы также считаются входящими в объем настоящего изобретения. Особенно применимыми являются жидкие водные композиции по настоящему изобретению.

Соединения по настоящему изобретению могут применяться в форме фармацевтически приемлемых солей, полученных из неорганических или органических кислот.

Кроме того, основные азотсодержащие группы могут быть кватернизованы такими реагентами, как низшие алкилгалогениды, например, метил, этил, пропил и бутил хлориды, бромиды и йодиды; диалкилсульфаты, например, диметил, диэтил, дибутил и диамил сульфаты; галогениды с длинной цепью, такие как децил, лаурил, миристил и стеарил хлориды, бромиды и йодиды; аралкилгалогениды, например, бензил и фенэтилбромиды и другие. За счет этого можно получить водо- или маслорастворимые или диспергируемые продукты.

Примеры кислот, которые можно применять для получения фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, включают такие неорганические кислоты, как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота и фосфорная кислота и такие органические кислоты, как бензолсульфоновая кислота, лимонная кислота, глюконовая кислота, малеиновая кислота, щавелевая кислота и янтарная кислота.

Основно-аддитивные соли можно получать in situ во время окончательного выделения и очистки соединений по настоящему изобретению, при взаимодействии фрагмента, содержащего карбоксильную группу, с подходящими основаниями, например, гидроксидами, карбонатами или бикарбонатами фармацевтически приемлемого катиона металла, или с аммиаком, или с органическими первичными, вторичными или третичными аминами. Фармацевтически приемлемые соли включают, не ограничиваясь этим, катионы, образованные щелочными металлами или щелочноземельными металлами, например, литием, натрием, калием, кальцием, магнием и алюминием и т.п., а также нетоксичные катионы четвертичного аммония и аминов, в т.ч. аммоний, тетраметиламмоний, тетраэтиламмоний, метиламмоний, диметиламмоний, триметиламмоний, триэтиламмоний, диэтиламмоний, этиламмоний и т.п. Другие типовые органические амины, применимые для образования основно-аддитивных солей, включают этилендиамин, этаноламин, диэтаноламин, пиперидин и пиперазин.

Соединения по настоящему изобретению могут существовать в форме пролекарств. Пролекарства по настоящему изобретению могут быстро превращаться in vivo в исходное соединение по настоящему изобретению, например, за счет гидролиза в крови. Подробное обсуждение приведено в T.Higuchi and V. Stella, Prodrugs as Novel Delivery Systems, v.14 of the A.C.S.Symposium Series и в Edward B., Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press (1987).

Настоящее изобретение охватывает также фармацевтически приемлемые соединения, которые в случае введения пациенту, у которого имеется такая необходимость, могут превращаться в соединения формулы (I) за счет биотрансформации in vivo.

f. Общее описание способов синтеза

Предполагается, что настоящее изобретение охватывает соединения по настоящему изобретению, которые получены с применением синтетических методик или в результате процессов метаболизма. Получение соединений по настоящему изобретению с помощью процессов метаболизма, включает процессы, происходящие в организме человека или животного (in vivo), или процессы, протекающие in vitro.

Примеры способов синтеза соединений формулы (I) показаны на схемах 1-5.

Схема 1

Как показано на схеме 1, соединение формулы (1-2) можно получить из соединения формулы (1-1) (описание синтеза можно найти в работе Becker, D.P.; Flynn, D.L. Synthesis, 1992, 1080-1082) обработкой гидроксиламин-O-сульфоновой кислотой в кипящей муравьиной кислоте, как описано в примере 1. Затем соединение (1-2) можно восстановить литийалюминийгидридом в тетрагидрофуране, начиная реакцию при 0°C и затем нагревая реакционную смесь до кипения с получением соединения (1-3), как описано в примере 2.

Схема 2

Как показано на схеме 2, соединения формул (2-1), (2-2), (2-3), (2-4), (2-5) и (2-7), где A, Ar2, Ar3, Rx, Ry, q, r и s соответствуют определениям, данным в разделе «Сущность изобретения», можно получить из соединений формулы (1-3). Соединения формулы (1-3) обрабатывают карбоновой кислотой (Ar3CO2H, Ar3-Ar2-CO2H, Ar3-(CRxRy)q-CO2H, Ar3-O-(CRxRy)q-CO2H или карбоновой кислотой формулы (2-6)), используя условия, известные специалисту в данной области техники, в которых происходит сочетание карбоновых кислот с аминами с образованием амидов, и получают соединения формул (2-1), (2-3), (2-4), (2-5) или (2-7), представляющие собой соединения формулы (I). Примеры условий, применяемых для получения амидов из смеси карбоновой кислоты и амина, включают, не ограничиваясь этим, добавление сшивающего реагента, например, но не ограничиваясь перечисленными, гидрохлорида N-(3-диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимида (EDCI, EDAC), 1-дициклогексилкарбодиимида (DCC), хлорангидрида бис(2-оксо-3-оксазолидинил)фосфиновой кислоты (BOPCl), гексафторфосфата O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония (HATU), тетрафторбората O-бензотриазол-1-ил-N,N,N',N'-тетраметилурония (TBTU). Эти сшивающие реагенты можно добавлять в форме твердого вещества, раствора или в виде реагента, связанного с твердой полимерной подложкой. Помимо сшивающих реагентов, реакции сочетания могут способствовать вспомогательные сшивающие реагенты. Вспомогательные сшивающие реагенты, которые часто применяются в реакциях сочетания, включают, не ограничиваясь этим, 4-диметиламинопиридин (DMAP), 1-гидрокси-7-азабензотриазол (HOAT) и 1-гидроксибензотриазол (HOBT). Реакции сочетания можно проводить в растворителях, в число которых входят, не ограничиваясь перечисленными, тетрагидрофуран, N,N-диметилформамид, пиридин и этилацетат. Реакцию можно проводить в присутствии основания, например, триэтиламина или диизопропилэтиламина. Реакцию можно осуществлять как при комнатной, так и при повышенной температуре.

В качестве альтернативы, карбоновые кислоты на первой стадии можно превратить в хлорангидриды кислот (Ar3C(O)Cl, Ar3-Ar2-C(O)Cl, Ar3-(CRxRy)q-C(O)Cl, Ar3-O-(CRxRy)q-C(O)Cl или хлорангидрид карбоновой кислотой формулы (2-6)), как правило, путем суспендирования карбоновой кислоты в растворителе, например, дихлорметане с последующим добавлением оксалилхлорида и каталитического количества N,N-диметилформамида. Растворитель можно удалить выпариванием и затем повторно растворить хлорангидрид кислоты в пиридине. Добавление соединения формулы (1-3) в присутствии основания Хюнига позволит получить соединения формулы (2-1), (2-3), (2-4), (2-5) или (2-7), которые представляют собой соединения формулы (I). Эту реакцию можно проводить при комнатной или повышенной температуре в течение периода от нескольких часов до нескольких дней.

Соединения формулы (1-3) можно также превратить в соединения формулы (2-2). Для этого соединения формулы (1-3) можно обработать хлорангидридом эфира угольной кислоты (Ar3OC(O)Cl) в присутствии азотистого основания, например, триэтиламина, диизопропилэтиламина или пиридина, или, в качестве альтернативы, неорганического основания, например, бикарбоната натрия в смеси вода-диоксан в таких растворителях, как N,N-диметилформамид или тетрагидрофуран. Соединения формулы (2-2) являются соединениями формулы (I).

Схема 3

Как показано на схеме 3, соединения формулы (3-1), где Ar1 соответствует определению, данному в разделе «Сущность изобретения», можно получить из соединений (1-3). Раствор катализатора можно получить смешиванием трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (Pd2(dba)3) и рацемического 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтила (BINAP) в толуоле (4 мл) и нагреванием этой смеси до 80°C в течение 15 минут - 1 часа. Полученный раствор охлаждают, после чего можно добавить соединение (1-3) и арилбромид или гетероарилбромид (Ar1-Br) в толуоле. Затем добавляют основание, например, карбонат цезия и реакционную смесь продувают азотом и нагревают при 80-85°C в течение 16-48 часов, получая соединения формулы (3-1), которые являются соединениями формулы (I).

Схема 4

Как показано на схеме 4, соединение (1-3) можно превратить в соединения формулы (4-2) с помощью одностадийного или двухстадийного синтеза. Раствор соединения (1-3) в сухом толуоле можно обработать соединением формулы X1-Ar2-X2; где Ar2 соответствует определению, данному в разделе сущность изобретения, и X1 и X2 независимо представляют собой хлор, бром, йод или трифлат; катализатором, например, трис(дибензилиденацетон)дипалладием(0) (Pd2(dba)3), комплексом [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II) с дихлорметаном или ацетатом палладия(II); лигандом, например, хлоридом 1,3-бис(2,6-ди-изопропилфенил)имидазолия или 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтилом; и основанием, например, трет-бутоксидом натрия. Эту смесь продувают азотом и затем нагревают до 80-110°C в течение 8-24 часов, получая соединения формулы (4-1). Примерами соединений формулы X1-Ar2-X2 являются, не ограничиваясь указанными, 3,6-дихлорпиридазин, 3,5-дибромпиридин или 2,5-дибромтиазол.

Соединения формулы (4-1) могут быть затем превращены в соединения формулы (4-2) в условиях реакции Сузуки. Соответственно, соединения формулы (4-1) можно обработать бороновой кислотой или бороланом; где каждый из фрагментов R' представляет собой водород, алкил или, совместно с атомами бора и кислорода, образует 4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан; катализатором, например, дихлорбис(трифенилфосфин)палладием или комплексом [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II) с дихлорметаном; лигандом, например, (2-бифенил)дициклогексилфосфином или 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтилом; и основанием, например, карбонатом натрия или карбонатом калия в смеси этанола, диоксана и воды с последующем нагреванием в микроволновом реакторе до 100-175°C в течение 5-30 минут с получением соединений формулы (4-2), которые являются соединениями формулы (I).

Для реакции Сузуки подходят и другие реагенты. Для проведения реакции, как правило, необходимо применение основания и катализатора. Примеры других оснований включают, не ограничиваясь этим, карбонат калия, трет-бутоксид калия, карбонат цезия и фторид цезия. Примеры катализатора включают, не ограничиваясь этим, тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), комплекс [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II) с дихлорметаном, трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) и ацетат палладия(II). Реакцию можно проводить в растворителе, например, но не ограничиваясь перечисленными, воде, диоксане, 1,2-диметоксиэтане, N,N-диметилформамиде, толуоле, этаноле, тетрагидрофуране и т.п. или их смесях. Реакцию можно осуществлять при комнатной или повышенной температуре при нагревании либо обычным способом, либо действием микроволнового излучения.

Соединения (1-3) можно вводить в реакцию с X1-Ar2-Ar3 с получением соединений формулы (4-2) в одну стадию. Ar2 и Ar3 соответствуют определениям, данным в разделе «Сущность изобретения», и X1 означает хлор, бром, йод или трифлат. Соединения формулы X1-Ar2-Ar3 являются коммерчески доступными или их можно получить по методикам, известным специалистам в данной области техники. Соединения (1-3) и соединения формулы X1-Ar2-Ar3 можно смешать с катализатором, например, трис(дибензилиденацетон)дипалладием(0), лигандом, например, хлоридом 1,3-бис(2,6-диизопропилфенил)имидазолия и основанием, например, трет-бутоксидом натрия, в растворителе, например, толуоле или диоксане, при нагревании до 80-100°C в течение 6-48 часов, с получением соединений формулы (4-2), которые являются соединениями формулы (I).

Схема 5

Как показано на схеме 5, соединения формулы (5-2) можно получать из соединений формулы (1-3). Соединения формулы (5-1) имеют приведенную выше структуру, где X3 означает хлор или -SCH3, Y1 означает O или S, Z1 представляет собой CH или N, и R” означает водород, алкил, галоген, циано, алкокси, галогеналкил или нитро. Соответственно, соединения (1-3) можно вводить во взаимодействие с соединениями формулы (5-1) в присутствии основания, например, триэтиламина, диизопропилэтиламина, пиридина, 2,6-лутидина, гидроксида натрия, гидроксида калия, карбоната натрия, карбоната калия, карбоната цезия, трет-бутоксида натрия, трет-бутоксида калия или 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена в растворителе, например, воде, метаноле, этаноле, изопропаноле, ацетонитриле, дихлорметане, хлороформе, 1,2-дихлорэтане, тетрагидрофуране, диэтиловом эфире, диоксане, 1,2-диметоксиэтане, бензоле, толуоле, N,N-диметилформамиде или диметилсульфоксиде, при температуре от 50 до 150°C с получением соединений формулы (5-2). В качестве альтернативы, соединения формулы (5-1), где X3 означает хлор, можно ввести в реакцию сочетания с соединениями формулы (1-3) в присутствии катализатора, например, трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0), лиганда, например, 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтила и основания, например, трет-бутоксида калия в растворителе, например, толуоле, при нагревании с получением соединений формулы (5-2). Нагревание можно осуществлять традиционным способом или с применением микроволнового излучения. Соединения формулы (5-2) являются соединениями формулы (I).

Схема 6

Как показано на схеме 6, соединения формулы (6-1) и (6-2), где R1 и R2 соответствуют определениям, данным в разделе «Сущность изобретения», можно получать из соединений (1-3). Для этого, соединение (1-3) можно ввести во взаимодействие с соединениями формулы ClC(O)NR1R2 в присутствии основания, например, триэтиламина или диизопропилэтиламина в растворителе, например, дихлорметане, хлороформе, 1,2-дихлорэтане, тетрагидрофуране или N,N-диметилацетамиде необязательно при нагревании с получением соединений формулы (6-1), которые являются соединениями формулы (I).

В качестве альтернативы, соединения (1-3) можно ввести во взаимодействие с соединениями формулы R2NCO в присутствии основания, например, триэтиламина или диизопропилэтиламина в растворителе, например, хлороформе или толуоле, необязательно при нагревании с получением соединений формулы (6-2), которые являются соединениями формулы (I).

Схема 7

Как показано на схеме 7, соединения формулы (7-1), где q и Ar3 соответствуют определениям, данным в разделе «Сущность изобретения», можно получать из соединений формулы (1-3). Восстановительное аминирование соединений формулы (1-3) альдегидами формулы Ar3-(CH2)q-1-CHO позволяет получить соединения формулы (7-1), которые являются соединениями формулы (I). Это восстановительное аминирование можно осуществить смешиванием амина и альдегида в присутствии цианоборгидрида натрия или триацетоксиборгидрида натрия в уксусной кислоте, метаноле, дихлорметане или 1,2-дихлорэтане или их комбинациях. Реакционную смесь можно необязательно нагревать, и восстановитель может быть необязательно закреплен на твердой подложке.

Следует иметь в виду, что синтетические схемы и конкретные примеры, помещенные в разделе «Примеры», являются иллюстративными и их не следует истолковывать, как ограничение объема изобретения, который определен в приложенной формуле изобретения. Все альтернативы, модификации и эквиваленты синтетических методик и конкретных примеров включены в объем формулы изобретения.

Оптимальные условия и время проведения реакций для каждой индивидуальной стадии может меняться в зависимости от конкретных применяемых реагентов и заместителей, присутствующих в применяемых реагентах. Если не указано иное, растворители, температуры и другие условия реакции могут быть без труда подобраны рядовым специалистом в данной области техники. Конкретные методики приведены в разделе «Примеры». Реакционные смеси можно обрабатывать традиционными способами, например, удалением растворителя из остатка и дальнейшей очисткой по хорошо известным в технике методикам, например, но не ограничиваясь перечисленными, кристаллизации, перегонки, экстракции, растирания и хроматографии. Если не указано иное, исходные вещества и реагенты либо являются коммерчески доступными, либо их может получить специалист в данной области техники из коммерчески доступных материалов, используя способы, описанные в химической литературе.

В объем настоящего изобретения входит обычная практика проведения синтезов, включая подходящее изменение условий реакций, реагентов и порядка проведения стадий синтеза, защиту любых функциональных групп, которые могут оказаться несовместимыми с условиями проведения реакции, и снятие защиты в подходящей точке синтетической схемы. Подходящие защитные группы и способы введения и снятия защиты различных заместителей с использованием этих подходящих защитных групп, хорошо известны специалисту в данной области техники; примеры групп и способов их применения можно найти в книге T. Greene and P. Wuts, Protecting Groups in Chemical Synthesis (3rd ed.), John Wiley & Sons, NY (1999), которая включена в настоящую заявку во всей полноте посредством ссылки. Синтез соединений по настоящему изобретению может быть осуществлен способами, аналогичными описанным выше по тексту в схемах синтеза и в отдельных примерах.

Исходные материалы, если они не являются коммерчески доступными, можно получать по методикам, выбранным из числа стандартных органических методик, методик, аналогичных методикам синтеза известных структурно родственных соединений, или методик, которые аналогичны описанным выше схемам, или методикам, описанным в разделе синтетических примеров.

Если необходима оптически активная форма соединения по настоящему изобретению, ее можно получить, реализуя одну из описанных в заявке методик, с использованием оптически активных исходных веществ (полученных например, с помощью асимметрической индукции на подходящей стадии реакции) или разделением смеси стереоизомеров соединения или интермедиатов с использованием стандартной методики (например, хроматографического разделения, перекристаллизации или ферментного разделения).

Аналогично, если необходим чистый геометрический изомер соединения по настоящему изобретению, его можно получить осуществлением одной из описанных выше методик, используя в качестве исходного соединения чистый геометрический изомер, или путем разделения смеси геометрических изомеров соединения или интермедиатов с использованием стандартных процедур, например, хроматографического разделения.

g. Примеры

Соединения и способы по настоящему изобретению станут лучше понятны при обращении к приведенным ниже примерам, которые служат целям иллюстрации, а не ограничения объема настоящей заявки.

Сокращения: DCI означает десорбционную химическую ионизацию; HPLC (ВЭЖХ) означает высокоэффективную жидкостную хроматографию; TLC (ТСХ) означает тонкослойную хроматографию; и LC-MS (ЖХ-МС) означает жидкостную хроматографию/масс спектрометрию.

ЖХ-МС: если не указано иное, данные ЖХ-МС регистрировали с использованием одной из следующих методик.

ЖХ-МС методика A: система Agilent 1200 HPLC/6100 SQ в следующих условиях: подвижная фаза A=вода (0,05% трифторуксусной кислоты), B=ацетонитрил (0,05% трифторуксусной кислоты); градиент=5%-95%B в течение 1,2 минуты; скорость потока=1,8 мл/мин; колонка: XBrige, C18, 3,5 мкм, 50×4,6 мм; температура печи: 50°C.

ЖХ-МС методика B: система Agilent 1200 HPLC/6100 SQ в следующих условиях: подвижная фаза A=вода (0,1% аммиака), B=ацетонитрил; градиент=5%-95%B в течение 1,2 минут; скорость потока=1,8 мл/мин; колонка: XBrige, C18, 3,5 мкм, 50×4,6 мм; температура печи: 50°C.

ЖХ-МС методика C: система Agilent 1200 HPLC/1956 SQ в следующих условиях: подвижная фаза A=вода (0,1% муравьиной кислоты), B=ацетонитрил (0,1% муравьиной кислоты); градиент=5%-95%B в течение 1,2 минуты; скорость потока=1,8 мл/мин; колонка: XBrige, C18, 3,5 мкм, 50×4,6 мм; температура печи: 50°C.

ЖХ-МС методика D: система Agilent 1200 HPLC/1956 SQ в следующих условиях: подвижная фаза A=вода (0,1% муравьиной кислоты), B=ацетонитрил (0,1% муравьиной кислоты); градиент=5%-95%B в течение 1,7 минут; скорость потока=2,3 мл/мин; колонка: XBrige, C18, 3,5 мкм, 50×4,6 мм; температура печи: 50°C.

Препаративная ВЭЖХ: Если не указано иное, очистку препаративной ВЭЖХ для получения целевых соединений осуществляли следующим образом: система ВЭЖХ Gilson-GX281; колонка: Shimadzu Shim-Pack PRC-ODS, 20×250 мм, 15 мкм; подвижная фаза A=вода(0,05% трифторуксусной кислоты), B=ацетонитрил, градиент: 30-60%B в течение 9 минут; скорость потока 30 мл/мин; длина волны для детектирования 214 нм и 254 нм.

Общая методика A (получение амидов)

К раствору карбоновой кислоты (1,2 эквивалента) в N,N-диметилформамиде (4 мл) добавляли 1-гидроксибензотриазол (HOBt; 1,0 эквивалент), гидрохлорид N-(3-диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимида (EDCI; 1,2 эквивалента) и N,N-диизопропил-N-этиламин (3,0 эквивалента). Через 30 минут добавляли продукт примера 2 (80 мг, 1,0 эквивалент) и реакционную смесь перемешивали при 20-25°C в течение 2 дней. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток очищали либо препаративной ТСХ, либо препаративной ВЭЖХ, получая целевое соединение.

Общая методика B (сочетание с бромпиридином по Сузуки)

К раствору продукта примера 65A (80 мг, 1,0 эквивалент) в смеси диоксан-вода (6:1, 4 мл) добавляли арил- или гетероарилбороновую кислоту, карбонат калия (2 эквивалента) и комплекс [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II) с дихлорметаном (0,1 эквивалент). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 80°C. Реакционную смесь концентрировали и остаток очищали либо препаративной ТСХ, либо препаративной ВЭЖХ, получая целевое соединение.

Общая методика C (сочетание с бромпиридином по Сузуки)

К раствору продукта примера 105A (100 мг, 0,318 ммоль; 1,0 эквивалент) в смеси диоксан-вода (6:1, 4 мл) добавляли арил- или гетероарилбороновую кислоту (1,2 эквивалента), карбонат калия (88 мг, 0,636 ммоль) и комплекс [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II) с дихлорметаном (26 мг, 0,0318 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 80°C. Реакционную смесь концентрировали и остаток очищали либо препаративной ТСХ, либо препаративной ВЭЖХ.

Пример 1

1,4-диазатрицикло[4.3.1.1 3,8 ]ундекан-5-он

Пример 1A

1,4-диазатрицикло[4.3.1.1 3,8 ]ундекан-5-он

Раствор азаадамантан-4-она (2,0 г, 13,2 ммоль; Synthesis 1992, 1080) в муравьиной кислоте (10 мл) при комнатной температуре обрабатывали раствором гидроксиламин-O-сульфоновой кислоты (2,24 г, 19,8 ммоль; Aldrich) в муравьиной кислоте (7 мл), добавляя его по каплям. Затем полученную смесь нагревали до кипения с обратным холодильником в течение 3,5 часов. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры удаляли растворитель при пониженном давлении, полученное масло разбавляли 1н NaOH и экстрагировали хлороформом (Ч3). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором соли, высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле (115 г), элюируя 5-10% метанола (содержащего 1% гидроксида аммония) в хлороформе и получая указанное в заглавии соединение: МС (DCI/NH3) m/z 167 (M+H)+, 184 (M+NH4)+.

Пример 1B

1,4-диазатрицикло[4.3.1.1 3,8 ]ундекан-5-она 4-метилбензолсульфонат

Продукт примера 1A (0,25 г, 15 ммоль) растворяли в этилацетате (12 мл) и этаноле (1 мл) при комнатной температуре. Добавляли раствор моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты (0,29 г, 1,5 ммоль; Aldrich) в этилацетате (2 мл) и перемешивали смесь в течение 2 часов. Полученное твердое вещество собирали фильтрованием, последовательно промывали этилацетатом и эфиром и высушивали в течение ночи при 110°C в высоком вакууме, получая указанное в заглавии соединение. 1Н ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ м.д. 1,93-2,08 (м, 2H), 2,18-2,34 (м, 3H), 2,37 (c, 3H), 2,83 (c, 1H, 3,52 (т, J=13,1 Гц, 2H), 3,66 (c, 3H), 3,68-3,80 (м, 2H), 3,85 (c, 1H), 7,23 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,70 (д, J=8,1 Гц, 2H); МС (DCI/NH3) m/z 167 (M+H)+, 184 (M+NH4)+.

Пример 2

1,4-диазатрицикло[4.3.1.1 3,8 ]ундекан

Раствор продукта примера 1A (5,56 г, 35 ммоль) в тетрагидрофуране (100 мл) охлаждали до 0°C и обрабатывали литийалюминийгидридом (1,67 г, 44 ммоль; Aldrich), добавляя его порциями в течение 45 минут. Полученной смеси давали плавно нагреться до комнатной температуры и затем нагревали до кипения с обратным холодильником в течение 1 часа. Реакционную смесь вновь охлаждали до 0°C и гасили, осторожно добавляя декагидрат сульфата натрия (3,34 г, 10 ммоль; Aldrich). После перемешивания смеси в течение ночи, ее фильтровали через слой диатомовой земли, промывая избытком этилацетата и затем хлороформом. Фильтрат и объединенные растворы, полученные при промывании, концентрировали и полученный неочищенный продукт фильтровали через небольшой слой силикагеля (100 мл), элюируя 4-12% метанола (содержащего 1% гидроксида аммония) в хлороформе, собирая все фракции и получая указанное в заглавии соединение. 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ м.д. 1,64 (д, J=1,9 Гц, 3H), 1,91-2,20 (м, 4H), 2,56-2,96 (м, 4H), 3,01-3,38 (м, 5H); МС (DCI/NH3) m/z 153 (M+H)+.

Пример 3

4-(тиено[2,3-c]пиридин-5-илкарбонил)-1,4-диазатрицикло[4.3.1.1 3,8 ]ундекан

Пример 3A

4-(тиено[2,3-c]пиридин-5-илкарбонил)-1,4-диазатрицикло[4.3.1.1 3,8 ]ундекана трифторацетат

Продукт примера 2 (0,20 г, 1,3 ммоль) перемешивали в тетрагидрофуране (10 мл) и добавляли тиено[2,3-c]пиридин-5-карбоновую кислоту (0,26 г, 1,4 ммоль; Tetrahedron Lett. 1999, 40, 7935) и 1-гидроксибензотриазол (0,36 г, 2,6 ммоль; Aldrich). После перемешивания в течение 5 минут добавляли N,N'-дициклогексилкарбодиимид (DCC; 0,30 г, 1,4 ммоль; Aldrich) и перемешивали реакционную смесь в течение 24 часов. Растворитель удаляли в вакууме и очищали продукт препаративной ВЭЖХ [колонка Waters XTerra RP18 30×100 мм, 5 мкм, скорость потока 40 мл/мин, 5-50% градиент ацетонитрила в 0,1% водном растворе трифторуксусной кислоты], получая указанное в заглавии соединение в виде соответствующего трифторацетата: МС (DCI/NH3) m/z 314 (M+H)+.

Пример 3B

4-(тиено[2,3-c]пиридин-5-илкарбонил)-1,4-диазатрицикло[4.3.1.1 3,8 ]ундекана фумарат

Раствор продукта примера 3A (0,11 г, 0,35 ммоль) в смеси 10% метанол-эфир (20 мл) обрабатывали насыщенным раствором фумаровой кислоты в смеси 10% метанол-эфир до начала образования осадка. После перемешивания в течение еще 20 минут, смесь фильтровали и твердый остаток промывали этилацетатом, получая указанное в заглавии соединение. 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ м.д. 2,03 (д, J=14,9 Гц, 2H), 2,26 (c, 2H), 2,31 (c, 1H), 2,47 (c, 2H), 3,56-3,64 (м, 2H), 3,68-3,75 (м, 4H), 4,51 (c, 1H), 6,75 (c, 3H), 7,65 (д, J=4,7 Гц, 1H), 8,10 (д, J=5,4 Гц, 1H), 8,58 (c, 1H), 9,24 (c, 1H); МС (DCI/NH3) m/z 314 (M+H)+.

Пример 4

4-(тиено[3,2-b]пиридин-5-илкарбонил)-1,4-диазатрицикло[4.3.1.1 3,8 ]ундекан

Продукт примера 2 (0,13 г, 0,85 ммоль) перемешивали в тетрагидрофуране (10 мл) и добавляли тиено[3,2-b]пиридин-5-карбоновую кислоту (0,168 г, 0,94 ммоль; патент США 5374635) и 1-гидроксибензотриазол (0,115 г, 0,85 ммоль; Aldrich). После перемешивания в течение 5 минут добавляли N,N'-дициклогексилкарбодиимид (DCC; 0,194 г, 0,94 ммоль; Aldrich) и перемешивали реакционную смесь в течение 24 часов. Растворитель удаляли в вакууме и очищали продукт препаративной ВЭЖХ [колонка Waters XTerra RP18 30×100 мм, 5 мкм, скорость потока 40 мл/мин, 5-50% градиент ацетонитрила в 0,1% водном растворе трифторуксусной кислоты], получая указанное в заглавии соединение в виде соответствующего трифторацетата: 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ м.д. 1,74 (c, 1H), 1,92 (c, 2H), 2,14 (д, J=3,1 Гц, 4H), 3,09 (c, 1H), 3,13 (c, 2H), 3,19 (c, 2H), 3,44 (д, J=13,6 Гц, 2H), 4,44 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,59 (д, J=5,4 Гц, 1H), 7,85 (д, J=5,4 Гц, 1H), 8,18-8,23 (м, J=8,5 Гц, 1H), 8,30-8,36 (м, J=8,5 Гц, 1H); МС (DCI/NH3) m/z 314 (M+H)+.

Пример 5

4-(5,5-диоксидодибензо[b,d]тиен-3-ил)-1,4-диазатрицикло[4.3.1.1 3,8 ]ундекан

Раствор катализатора получали смешиванием трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (Pd2(dba)3; 12 мг, 0,013 ммоль; Alfa) и рацемического 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтила (BINAP; 16 мг, 0,026 ммоль; Strem) в толуоле (4 мл) и нагреванием смеси при 80°C в течение 15 минут. Полученный раствор охлаждали и затем добавляли раствор продукта примера 2 (100 мг, 0,66 ммоль) и 3-бромдибензотиофен-5,5-диоксид (640 мг, 3,2 ммоль; J. Hetrocycl. Chem. 1969, 6, 517) в толуоле (5 мл). Затем добавляли карбонат цезия (0,32 г, 0,98 ммоль; Aldrich), реакционную смесь продували азотом и нагревали при 80-85°C в течение 16 часов. После охлаждения до комнатной температуры смесь фильтровали через диатомовую землю и очищали продукт препаративной ВЭЖХ [колонка Waters® XTerra RP18 30×100 мм, 5 мкм, скорость потока 40 мл/мин, 5-50% градиент ацетонитрила в 0,1% водном растворе трифторуксусной кислоты], получая указанное в заглавии соединение в виде соответствующего трифторацетата: 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 1,93 (д, J=12,2 Гц, 1H), 2,13-2,29 (м, 3H), 2,37 (c, 3H), 3,46 (д, J=13,2 Гц, 1H), 3,56 (c, 2H), 3,70 (c, 2H), 3,79 (д, J=12,9 Гц, 2H), 3,97 (м, 1H), 6,95-7,17 (м, 2H), 7,43 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,64 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,69-7,85 (м, 3H); МС (DCI/NH3) m/z 367 (M+H)+.

Пример 6

4-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-1,4-диазатрицикло[4.3.1.1 3,8 ]ундекан

Пример 6A

2-(бензилтио)-5-фенил-1,3,4-оксадиазол

Суспензию 5-фенил-[1,3,4]оксадиазол-2-тиола (3,1 г, 17,4 ммоль; Aldrich) в этаноле (30 мл) охлаждали до 0°C и обрабатывали диизопропилэтиламином (3,1 мл, 17,4 ммоль; Aldrich). Суспензия приобретала прозрачность. После этого добавляли бензилбромид (2,08 мл, 17,4 ммоль; Aldrich) и смеси давали нагреться до комнатной температуры. Через 45 минут полученный осадок собирали фильтрованием и высушивали, получая указанное в заглавии соединение.

Пример 6B

4-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-1,4-диазатрицикло[4.3.1.1 3,8 ]ундекан

Раствор продукта примера 2 (0,25 г, 1,60 ммоль), диизопропилэтиламина (0,28 мл, 1,60 ммоль; Aldrich) и продукта примера 6A (0,39 г, 1,45 ммоль) в дихлорбензоле (4 мл) нагревали до 220°C действием микроволнового излучения в течение 30 минут. После охлаждения реакционную смесь разбавляли хлороформом (10 мл), последовательно промывали насыщенным бикарбонатом натрия, водой, насыщенным раствором соли и высушивали (Na2SO4). Полученный продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя 0-4% метанолом (содержащим 1% гидроксид аммония) в хлороформе и получая указанное в заглавии соединение. МС(DCI/NH3) m/z 297 (M+H)+.

Пример 6C

4-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-1,4-диазатрицикло[4.3.1.1 3,8 ]ундекана 4-метилбензолсульфонат

Раствор продукта примера 6B (0,28 г, 0,94 ммоль) в этилацетате (5 мл) обрабатывали раствором моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты (0,18 г, 0,94 ммоль; Aldrich) в этилацетате (3 мл). После перемешивания в течение ночи, полученное твердое вещество собирали фильтрованием, промывали этилацетатом и высушивали, получая указанное в заглавии соединение. 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ м.д. 1,97 (дд, J=21,5 Гц, 13,7 Гц, 2H), 2,28-2,44 (м, 6H), 2,73 (c, 1H), 3,42 (c, 2H), 3,48-3,61 (м, 2H), 3,72-4,01 (м, 4H), 4,87 (т, J=4,6 Гц, 1H), 7,22 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,47-7,61 (м, 3H), 7,70 (д, J=8,1 Гц, 2H); 7,93 (дд, J=7,0 Гц, 2,9 Гц, 2H); МС (DCI/NH3) m/z 297 (M+H)+.

Пример 7

4-(6-фенилпиридазин-3-ил)-1,4-диазатрицикло[4.3.1.1 3,8 ]ундекан

Пример 7A

4-(6-фенилпиридазин-3-ил)-1,4-диазатрицикло[4.3.1.1 3,8 ]ундекан

Раствор продукта примера 2 (0,10 г, 0,66 ммоль) в сухом толуоле (10 мл) обрабатывали 3-хлор-6-фенилпиридазином (0,20 г, 1,0 ммоль; Aldrich), трис(дибензилиденацетон)дипалладием(0) (Pd2(dba)3; 0,01 г, 0,013 моль; Alfa Aesar), 1,3-бис(2,6-диизопропилфенил)имидазолий хлоридом (0,017 г, 0,04 ммоль; Strem) и трет-бутоксидом натрия (0,148 г, 1,32 ммоль). Эту смесь продували азотом и нагревали до 90°C в течение 8 часов. После охлаждения до комнатной температуры, реакционную смесь гасили, выливая ее в 5% водный раствор NaHCO3. Смесь экстрагировали хлороформом (Ч3), промывали насыщенным раствором соли, высушивали (MgSO4), фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя 2-10% метанола (содержащего 1% гидроксида аммония) в хлороформе, и получая указанное в заглавии соединение: МС (DCI/NH3) m/z 307 (M+H)+.

Пример 7B

4-(6-фенилпиридазин-3-ил)-1,4-диазатрицикло[4.3.1.1 3,8 ]ундекана 4-метилбензолсульфонат

Раствор продукта примера 7A (0,08 г, 0,26 ммоль) в этилацетате (5 мл) обрабатывали раствором моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты (0,055 г, 0,029 ммоль; Aldrich) в этилацетате (3 мл). После перемешивания в течение ночи, полученное твердое вещество собирали с помощью фильтрования, промывали этилацетатом и высушивали, получая указанное в заглавии соединение. 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ м.д. 1,89 (c, 1H), 1,94 (c, 1H), 2,30-2,48 (м, 6H), 2,71-2,81 (м, 1H), 3,44 (c, 3H), 3,46-3,55 (м, 2H), 3,70-3,88 (м, 4H), 5,75 (т, J=4,9 Гц, 1H), 7,24 (т, J=9,3 Гц, 3H), 7,39-7,53 (м, 3H), 7,70 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,88-7,98 (м, 3H); МС (DCI/NH3) m/z 307 (M+H)+.

Пример 8

4-[6-(1-бензотиен-5-ил)пиридазин-3-ил]-1,4-диазатрицикло[4.3.1.1 3,8 ]ундекан

Пример 8A

4-(6-хлорпиридазин-3-ил)-1,4-диазатрицикло[4.3.1.1 3,8 ]ундекан

Раствор продукта примера 2 (0,30 г, 2,0 ммоль) в сухом толуоле (10 мл) обрабатывали 3,6-дихлорпиридазином (0,71 г, 4,8 ммоль; Aldrich), трис(дибензилиденацетон)дипалладием(0) (Pd2(dba)3; 0,037 г, 0,04 моль; Alfa Aesar), 1,3-бис(2,6-диизопропилфенил)имидазолий хлоридом (0,057 г, 0,12 ммоль; Strem) и трет-бутоксидом натрия (0,45 г, 4,00 ммоль; Aldrich). Эту смесь продували азотом и нагревали до 90°C в течение 8 часов. После охлаждения до комнатной температуры, реакционную смесь гасили, выливая ее в 5% водный раствор NaHCO3. Смесь экстрагировали хлороформом (Ч3), промывали насыщенным раствором соли, высушивали (MgSO4), фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ [колонка Waters 30×100 мм XBridge Prep C18, 5 мкм, 40 мл/мин, 5-95% градиент ацетонитрила в буфере (0,1М водный раствор бикарбоната аммония, значение pH доведено до 10 с помощью гидроксида аммония)], получая указанное в заглавии соединение: МС (DCI/NH3) m/z 265 (M+H)+.

Пример 8B

4-[6-(1-бензотиен-5-ил)пиридазин-3-ил]-1,4-диазатрицикло[4.3.1.1 3,8 ]ундекан

В сосуд, предназначенный для безопасного нагревания микроволновым излучением, помещали продукт примера 8A (0,060 г, 0,23 ммоль), 2-(бензо[b]тиофен-5-ил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (0,0825 г, 0,32 ммоль; Maybridge), дихлорбис(трифенилфосфин)палладий (0,016 г, 0,023 ммоль; Aldrich), (2-бифенил)дициклогексилфосфин (0,0024 г, 0,0068 ммоль; Aldrich) и 3 мл смеси 1:1:1 этанол-диоксан-1М раствор карбоната натрия. Эту смесь перемешивали в течение 5 минут при комнатной температуре, затем нагревали в микроволновом реакторе при 150°C (300 Вт) в течение 10 минут. Полученную реакционную смесь фильтровали, концентрировали и очищали флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя 5-10% метанола (содержащего 1% гидроксид аммония) в хлороформе и получая указанное в заглавии соединение: МС (DCI/NH3) m/z 363 (M+H)+.

Пример 8C

4-[6-(1-бензотиен-5-ил)пиридазин-3-ил]-1,4-диазатрицикло[4.3.1.1 3,8 ]ундекана 4-метилбензолсульфонат

Раствор продукта примера 8B (0,060 г, 0,16 ммоль) в этилацетате (5 мл) обрабатывали раствором моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты (0,033 г, 0,175 ммоль) в этилацетате (3 мл). После перемешивания в течение 2 часов, полученное твердое вещество собирали с помощью фильтрования, промывали этилацетатом и высушивали, получая указанное в заглавии соединение. 1Н ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ м.д. 1,93 (д, J=12,9 Гц, 2H), 2,31-2,51 (м, 7H), 2,73-2,86 (м, 1H), 3,40-3,63 (м, 4H), 3,73-3,93 (м, 4H), 5,61-5,77 (м, 1H), 7,21 (д, J=7,8 Гц, 2H), 7,38 (д, J=9,8 Гц, 1H), 7,49 (д, J=5,4 Гц, 1H), 7,63-7,74 (м, 3H), 7,95 (c, 1H), 8,06 (т, J=9,3 Гц, 2H), 8,39 (c, 1H); МС (DCI/NH3) m/z 363 (M+H)+.

Пример 9

4-(3-метоксибензоил)-1,4-диазатрицикло[4.3.1.1 3,8 ]ундекан

Указанное в заглавии соединение получали из продукта примера 2 и 3-метоксибензойной кислоты согласно общей методике A: ЖХ-МС методика C (ESI+) m/z 287,0 (M+H)+, время удерживания 1,361 мин.

Пример 10

4-(1-нафтилацетил)-1,4-диазатрицикло[4.3.1.1 3,8 ]ундекан

Указанное в заглавии соединение получали из продукта примера 2 и 1-нафтилуксусной кислоты согласно общей методике A: ЖХ-МС методика D (ESI+) m/z 321,0 (M+H)+, время удерживания 1,540 мин.

Пример 11

4-(пиридин-2-илкарбонил)-1,4-диазатрицикло[4.3.1.1 3,8 ]ундекан

Указанное в заглавии соединение получали из продукта примера 2 и пиридин-2-илкарбоновой кислоты согласно общей методике A: 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 8,59 (c, 1H), 7,95 (т, 1H), 7,59 (м, 1H), 7,49 (м, 1H), 5,09-4,34 (м, 1H), 3,78-3,11 (м, 8H), 2,63-2,42 (м, 1H), 2,18-2,03 (м, 3H), 1,85-1,66 (м, 2H); ЖХ-МС методика B (ESI+) m/z 258,0 (M+H)+, время удерживания 1,459 мин.

Пример 12

4-(феноксиацетил)-1,4-диазатрицикло[4.3.1.1 3,8 ]ундекан

Указанное в заглавии соединение получали из продукта примера 2 и феноксиуксусной кислоты согласно общей методике A: ЖХ-МС методика C (ESI+) m/z 287,0 (M+H)+, время удерживания 1,415 мин.

Пример 13

4-(3-хлорбензоил)-1,4-диазатрицикло[4.3.1.1 3,8 ]ундекан

Указанное в заглавии соединение получали из продукта примера 2 и 3-хлорбензойной кислоты согласно общей методике A: ЖХ-МС методика C (ESI+) m/z 291,0 (M+H)+, время удерживания 1,448 мин.

Пример 14

N -[4-(1,4-диазатрицикло[4.3.1.1 3,8 ]ундец-4-илкарбонил)фенил]-N,N-диметиламин

Указанное в заглавии соединение получали из продукта примера 2 и 4-диметиламинобензойной кислоты согласно общей методике A: ЖХ-МС методика C (ESI+) m/z 300,0 (M+H)+, время удерживания 1,430 мин.

Пример 15

4-[(2-метилфенил)ацетил]-1,4-диазатрицикло[4.3.1.1 3,8 ]ундекан

Указанное в заглавии соединение получали из продукта примера 2 и (2-метилфенил)уксусной кислоты согласно общей методике A: 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 10,31 (c, 1H), 7,15-7,06 (м, 4H), 5,15-3,46 (м, 7H), 3,34-3,17 (м, 5H), 2,66-1,98 (м, 5H), 1,66-1,45 (м, 2H); ЖХ-МС методика C (ESI+) m/z 285,0 (M+H)+, время удерживания 1,507 мин.

Пример 16

3-(1,4-диазатрицикло[4.3.1.1 3,8 ]ундец-4-илкарбонил)бензонитрил

Указанное в заглавии соединение получали из продукта примера 2 и 3-цианобензойной кислоты согласно общей методике A: ЖХ-МС методика D (ESI+) m/z 282,0 (M+H)+, время удерживания 1,344 мин.

Пример 17

4-(2-метилбензоил)-1,4-диазатрицикло[4.3.1.1 3,8 ]ундекан

Указанное в заглавии соединение получали из продукта примера 2 и 2-метилбензойной кислоты согласно общей методике A: ЖХ-МС методика C (ESI+) m/z 271,0 (M+H)+, время удерживания 1,419 мин.

Пример 18

N -[4-(1,4-диазатрицикло[4.3.1.1 3,8 ]ундец-4-илкарбонил)фенил]ацетамид

Указанное в заглавии соединение получали из продукта примера 2 и 4-ацетамидобензойной кислоты согласно общей методике A: 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ м.д. 8,09 (д, 1H), 7,46-7,43 (м, 2H), 7,33-7,31 (м, 1H), 7,27-7,22 (м, 1H), 4,86-3,72 (м, 2H), 3,68-3,24 (м, 2H), 3,18-2,81 (м, 4H), 2,31-2,17 (м, 5H), 2,15-1,87 (м, 2H), 1,85-1,62 (м, 3H); ЖХ-МС методика D (ESI+) m/z 314,0 (M+H)+, время удерживания 1,059 мин.

Пример 19

4-[(3-метилфенил)ацетил]-1,4-диазатрицикло[4.3.1.1 3,8 ]ундекан

Указанное в заглавии соединение получали из продукта примера 2 и 3-метилфенилуксусной кислоты согласно общей методике A: ЖХ-МС методика B (ESI+) m/z 285,0 (M+H)+, время удерживания 1,670 мин.

Пример 20

4-(2,5-диметилбензоил)-1,4-диазатрицикло[4.3.1.1 3,8 ]ундекан

Указанное в заглавии соединение получали из продукта примера 2 и 2,5-диметилбензойной кислоты согласно общей методике A: 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ м.д. 7,07-6,99 (м, 3H), 5,10-3,79 (м, 2H), 3,49-3,01 (м, 3H), 3,00-2,76 (м, 4H), 2,34-2,22 (м, 8H), 2,20-1,80 (м, 4H); ЖХ-МС методика A (ESI+) m/z 285,0 (M+H)+, время удерживания 1,145 мин.

Пример 21

4-(3-фенилпропаноил)-1,4-диазатрицикло[4.3.1.1 3,8 ]ундекан

Указанное в заглавии соединение получали из продукта примера 2 и 3-фенилпропановой кислоты согласно общей методике A: ЖХ-МС методика D (ESI+) m/z 285,0 (M+H)+, время удерживания 1,431 мин.

Пример 22

N -[3-(1,4-диазатрицикло[4.3.1.1 3,8 ]ундец-4-илкарбонил)фенил]ацетамид

Указанное в заглавии соединение получали из продукта примера 2 и 3-ацетамидобензойной кислоты согласно общей методике A: 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ м.д. 7,95 (д, 1H), 7,55-7,43 (м, 2H), 7,32-7,31 (м, 1H), 7,03-7,01 (м, 1H), 4,82-3,79 (м, 2H), 3,41-2,75 (м, 6H), 2,67-1,80 (м, 6H), 1,80-1,52 (м, 4H); ЖХ-МС методика C (ESI+) m/z 314,0 (M+H)+, время удерживания 1,283 мин.

Пример 23

4-(4-этилбензоил)-1,4-диазатрицикло[4.3.1.1 3,8 ]ундекан

Указанное в заглавии соединение получали из продукта примера 2 и 4-этилбензойной кислоты согласно общей методике A: 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ м.д. 7,28-7,14 (м, 4H), 4,81-3,14 (м, 5H), 2,92-2,58 (м, 6H), 2,16-2,12 (м, 3H), 1,75-1,70 (м, 3H), 1,17 (т, 3H); ЖХ-МС методика A (ESI+) m/z 285,0 (M+H)+, время удерживания 1,172 мин.

Пример 24

4-{[2-(трифторметил)фенил]ацетил}-1,4-диазатрицикло[4.3.1.1 3,8 ]ундекан

Указанное в заглавии соединение получали из продукта примера 2 и (2-трифторметилфенил)уксусной кислоты согласно общей методике A: ЖХ-МС методика C (ESI+) m/z 339,0 (M+H)+, время удерживания 1,590 мин.

Пример 25

4-(2,4-диметилбензоил)-1,4-диазатрицикло[4.3.1.1 3,8 ]ундекан

Указанное в заглавии соединение получали из продукта примера 2 и 2,4-диметилбензойной кислоты согласно общей методике A: 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ м.д. 7,06-6,99 (м, 3H), 5,10-3,67 (м, 2H), 3,37-3,05 (м, 3H), 3,04-2,81 (м, 4H), 2,32-2,19 (м, 7H), 1,81-1,67 (м, 5H); ЖХ-МС методика C (ESI+) m/z 285,0 (M+H)+, время удерживания 1,528 мин.

Пример 26

4-(3-фенилбутаноил)-1,4-диазатрицикло[4.3.1.1 3,8 ]ундекан

Указанное в заглавии соединение получали из продукта примера 2 и 3-фенилбутановой кислоты согласно общей методике A: ЖХ-МС методика D (ESI+) m/z 299,0 (M+H)+, время удерживания 1,494 мин.

Пример 27

4-(1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-илкарбонил)-1,4-диазатрицикло[4.3.1.1 3,8 ]ундекан

Указанное в заглавии соединение получали из продукта примера 2 и 1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-илкарбоновой кислоты согласно общей методике A: ЖХ-МС методика D (ESI+) m/z 311,0 (M+H)+, время удерживания 1,557 мин.

Пример 28

4-(4-этоксибензоил)-1,4-диазатрицикло[4.3.1.1 3,8 ]ундекан

Указанное в заглавии соединение получали из продукта примера 2 и 4-этоксибензойной кислоты согласно общей методике A: ЖХ-МС методика D (ESI+) m/z 301,0 (M+H)+, время удерживания 1,406 мин.

Пример 29

N -{4-[2-(1,4-диазатрицикло[4.3.1.1 3,8 ]ундец-4-ил)-2-оксоэтил]фенил}-N,N-диметиламин

Указанное в заглавии соединение получали из продукта примера 2 и (4-диметиламинофенил)уксусной кислоты согласно общей методике A: ЖХ-МС методика A (ESI+) m/z 314,0 (M+H)+, время удерживания 0,861 мин.

Пример 30

4-(2,3-дифторбензоил)-1,4-диазатрицикло[4.3.1.1 3,8 ]ундекан

Указанное в заглавии соединение получали из продукта примера 2 и 2,3-дифторбензойной кислоты согласно общей методике A: ЖХ-МС методика D (ESI+) m/z 293,0 (M+H)+, время удерживания 1,326 мин.

Пример 31

4-(3-метилбензоил)-1,4-диазатрицикло[4.3.1.1 3,8 ]ундекан

Указанное в заглавии соединение получали из продукта примера 2 и 3-метилбензойной кислоты согласно общей методике A: ЖХ-МС методика D (ESI+) m/z 271,0 (M+H)+, время удерживания 1,355 мин.

Пример 32

4-(2,5-диметил-3-фуроил)-1,4-диазатрицикло[4.3.1.1 3,8 ]ундекан

Указанное в заглавии соединение получали из продукта примера 2 и 2,5-диметил-3-фуранкарбоновой кислоты согласно общей методике A: ЖХ-МС методика D (ESI+) m/z 289,0 (M+H)+, время удерживания 1,362 мин.

Пример 33

4-(пиридин-3-илкарбонил)-1,4-диазатрицикло[4.3.1.1 3,8 ]ундекан

Указанное в заглавии соединение получали из продукта примера 2 и пиридин-3-карбоновой кислоты согласно общей методике A: ЖХ-МС методика B (ESI+) m/z 258,0 (M+H)+, время удерживания 1,330 мин.

Пример 34

4-(5-хлор-2-фторбензоил)-1,4-диазатрицикло[4.3.1.1 3,8 ]ундекан

Указанное в заглавии соединение получали из продукта примера 2 и 5-хлор-2-фторбензойной кислоты согласно общей методике A: ЖХ-МС методика D (ESI+) m/z 309,0 (M+H)+, время удерживания 1,397 мин.

Пример 35

4-(3-метил-2-фуроил)-1,4-диазатрицикло[4.3.1.1 3,8 ]ундекан

Указанное в заглавии соединение получали из продукта примера 2 и 3-метил-2-фуранкарбоновой кислоты согласно общей методике A: ЖХ-МС методика D (ESI+) m/z 261,0 (M+H)+, время удерживания 1,274 мин.

Пример 36

4-[(1-фенил-1H-пиразол-5-ил)карбонил]-1,4-диазатрицикло[4.3.1.1 3,8 ]ундекан

Указанное в заглавии соединение получали из продукта примера 2 и (1-фенил-1H-пиразол-5-ил)карбоновой кислоты согласно общей методике A: ЖХ-МС методика D (ESI+) m/z 323,0 (M+H)+, время удерживания 1,307 мин.

Пример 37

4-(1H-индол-5-илкарбонил)-1,4-диазатрицикло[4.3.1.1 3,8 ]ундекан

Указанное в заглавии соединение получали из продукта примера 2 и 1H-индол-5-илкарбоновой кислоты согласно общей методике A: ЖХ-МС методика D (ESI+) m/z 296,0 (M+H)+, время удерживания 1,243 мин.

Пример 38

4-(3,5-диметоксибензоил)-1,4-диазатрицикло[4.3.1.1 3,8 ]ундекан

Указанное в заглавии соединение получали из продукта примера 2 и 3,5-диметоксибензойной кислоты согласно общей методике A: ЖХ-МС методика D (ESI+) m/z 317,0 (M+H)+, время удерживания 1,356 мин.

Пример 39

4-[(4-метилтиен-2-ил)карбонил]-1,4-диазатрицикло[4.3.1.1 3,8 ]ундекан

Указанное в заглавии соединение получали из продукта примера 2 и 4-метилтиен-2-илкарбоновой кислоты согласно общей методике A: 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ м.д. 7,20-6,99 (м, 2H), 4,82-4,47 (д, 1H), 3,91-3,78 (м, 2H), 3,34-3,25 (м, 2H), 3,08-2,85 (м, 4H), 2,26-2,11 (м, 6H), 1,87-1,65 (м, 3H); ЖХ-МС методика D (ESI+) m/z 277,0 (M+H)+, время удерживания 1,338 мин.

Пример 40

4-[(2,5-диметоксифенил)ацетил]-1,4-диазатрицикло[4.3.1.1 3,8 ]ундекан

Указанное в заглавии соединение получали из продукта примера 2 и (2,5-диметоксифенил)уксусной кислоты согласно общей методике A: ЖХ-МС методика D (ESI+) m/z 331,0 (M+H)+, время удерживания 1,391 мин.

Пример 41

4-[(5-метилтиен-2-ил)карбонил]-1,4-диазатрицикло[4.3.1.1 3,8 ]ундекан

Указанное в заглавии соединение получали из продукта примера 2 и 5-метилтиен-2-илкарбоновой кислоты согласно общей методике A: ЖХ-МС методика D (ESI+) m/z 277,0 (M+H)+, время удерживания 1,340 мин.

Пример 42

4-(2-фторбензоил)-1,4-диазатрицикло[4.3.1.1 3,8 ]ундекан

Указанное в заглавии соединение получали из продукта примера 2 и 2-фторбензойной кислоты согласно общей методике A: ЖХ-МС методика D (ESI+) m/z 275,0 (M+H)+, время удерживания 1,249 мин.

Пример 43

4-[(2-фторфенил)ацетил]-1,4-диазатрицикло[4.3.1.1 3,8 ]ундекан

Указанное в заглавии соединение получали из продукта примера 2 и (2-фторфенил)уксусной кислоты согласно общей методике A: ЖХ-МС методика D (ESI+) m/z 289,0 (M+H)+, время удерживания 1,362 мин.

Пример 44

4-[4-(трифторметил)бензоил]-1,4-диазатрицикло[4.3.1.1 3,8 ]ундекан

Указанное в заглавии соединение получали из продукта примера 2 и 4-трифторметилбензойной кислоты согласно общей методике A: 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ м.д. 7,66 (д, 2H), 7,52-7,44 (дд, 2H), 4,90-3,82 (м, 2H), 3,48-3,14 (м, 2H), 3,00-2,82 (м, 4H), 2,32-2,20 (м, 3H), 1,80-1,17 (м, 4H); ЖХ-МС методика B (ESI+) m/z 325,0 (M+H)+, время удерживания 1,711 мин.

Пример 45

4-(3,4-дифторбензоил)-1,4-диазатрицикло[4.3.1.1 3,8 ]ундекан

Указанное в заглавии соединение получали из продукта примера 2 и 3,4-дифторбензойной кислоты согласно общей методике A: 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 10,27 (c, 1H), 7,61-7,26 (м, 3H), 4,99-3,101 (м, 10H), 2,51-1,99 (м, 4H), 1,82-1,62 (м, 2H); ЖХ-МС методика D (ESI+) m/z 293,0 (M+H)+, время удерживания 1,343 мин.

Пример 46

4-(тиен-2-илкарбонил)-1,4-диазатрицикло[4.3.1.1 3,8 ]ундекан

Указанное в заглавии соединение получали из продукта примера 2 и 2-тиенилкарбоновой кислоты согласно общей методике A: 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 10,17 (c, 1H), 7,80 (c, 1H), 7,59-7,22 (м, 2H), 5,00-3,22 (м, 11H), 2,56 (c, 1H), 2,23-2,20 (м, 3H), 2,00-1,77 (м, 2H); ЖХ-МС методика D (ESI+) m/z 263,0 (M+H)+, время удерживания 1,204 мин.

Пример 47

4-[(5-метилпиразин-2-ил)карбонил]-1,4-диазатрицикло[4.3.1.1 3,8 ]ундекан

Указанное в заглавии соединение получали из продукта примера 2 и 5-метилпиразин-2-илкарбоновой кислоты согласно общей методике A: ЖХ-МС методика D (ESI+) m/z 273,0 (M+H)+, время удерживания 1,040 мин.

Пример 48

4-(2,3-диметилбензоил)-1,4-диазатрицикло[4.3.1.1 3,8 ]ундекан

Указанное в заглавии соединение получали из продукта примера 2 и 2,3-диметилбензойной кислоты согласно общей методике A: 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 10,23 (c, 1H), 7,20-7,14 (м, 2H), 7,06-7,03 (м, 1H), 5,19-2,38 (м, 9H), 2,26-1,82 (м, 9H), 1,77-1,49 (м, 2H); ЖХ-МС методика D (ESI+) m/z 285,0 (M+H)+, время удерживания 1,403 мин.

Пример 49

4-(хинолин-2-илкарбонил)-1,4-диазатрицикло[4.3.1.1 3,8 ]ундекан

Указанное в заглавии соединение получали из продукта примера 2 и хинолин-2-карбоновой кислоты согласно общей методике A: ЖХ-МС методика D (ESI+) m/z 308,0 (M+H)+, время удерживания 1,351 мин.

Пример 50

4-(тиен-2-илацетил)-1,4-диазатрицикло[4.3.1.1 3,8 ]ундекан

Указанное в заглавии соединение получали из продукта примера 2 и тиен-2-илуксусной кислоты согласно общей методике A: 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ м.д. 7,21-7,19 (м, 1H), 6,96-6,88 (м, 2H), 4,99-4,31 (м, 1H), 3,95-3,93 (м, 2H), 3,69-3,66 (м, 2H), 3,29-3,25 (м, 2H), 2,92-2,83 (м, 4H), 2,17-2,11 (м, 3H), 1,66-1,60 (м, 3H); ЖХ-МС методика D (ESI+) m/z 277,0 (M+H)+, время удерживания 1,281 мин.

Пример 51

4-[(3-метоксифенил)ацетил]-1,4-диазатрицикло[4.3.1.1 3,8 ]ундекан

Указанное в заглавии соединение получали из продукта примера 2 и (3-метоксифенил)уксусной кислоты согласно общей методике A: ЖХ-МС методика А (ESI+) m/z 301,0 (M+H)+, время удерживания 1,370 мин.

Пример 52

4-[(1-метил-1H-пиррол-2-ил)карбонил]-1,4-диазатрицикло[4.3.1.1 3,8 ]ундекан

Указанное в заглавии соединение получали из продукта примера 2 и 1-метил-1H-пиррол-2-илкарбоновой кислоты согласно общей методике A: ЖХ-МС методика D (ESI+) m/z 260,0 (M+H)+, время удерживания 1,228 мин.

Пример 53

2-(1,4-диазатрицикло[4.3.1.1 3,8 ]ундец-4-илкарбонил)фенол

Указанное в заглавии соединение получали из продукта примера 2 и 2-гидроксибензойной кислоты согласно общей методике A: ЖХ-МС методика D (ESI+) m/z 273,0 (M+H)+, время удерживания 1,153 мин.

Пример 54

4-[(2-метоксипиридин-3-ил)карбонил]-1,4-диазатрицикло[4.3.1.1 3,8 ]ундекан

Указанное в заглавии соединение получали из продукта примера 2 и 2-метоксиникотиновой кислоты согласно общей методике A: ЖХ-МС методика D (ESI+) m/z 288,0 (M+H)+, время удерживания 1,135 мин.

Пример 55

4-(1H-пиррол-2-илкарбонил)-1,4-диазатрицикло[4.3.1.1 3,8 ]ундекан

Указанное в заглавии соединение получали из продукта примера 2 и 1H-пиррол-2-илкарбоновой кислоты согласно общей методике D: ЖХ-МС методика D (ESI+) m/z 245,0 (M+H)+, время удерживания 1,16 мин.

Пример 56

4-(3-хлор-4-фторбензоил)-1,4-диазатрицикло[4.3.1.1 3,8 ]ундекан

Указанное в заглавии соединение получали из продукта примера 2 и 3-хлор-4-фторбензойной кислоты согласно общей методике A: ЖХ-МС методика D (ESI+) m/z 309,0 (M+H)+, время удерживания 1,435 мин.

Пример 57

4-(1H-индазол-3-илкарбонил)-1,4-диазатрицикло[4.3.1.1 3,8 ]ундекан

Указанное в заглавии соединение получали из продукта примера 2 и 1H-индазол-3-илкарбоновой кислоты согласно общей методике A: 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ м.д. 12,01 (ушир, 1H), 0,91 (д, 1H), 7,45 (д, 1H), 7,38 (д, 1H), 7,22 (д, 1H), 5,06-4,92 (м, 1H), 4,04-3,82 (м, 2H), 3,46-2,88 (м, 6H), 2,28-1,70 (м, 6H); ЖХ-МС методика D (ESI+) m/z 296,0 (M+H)+, время удерживания 1,314 мин.

Пример 58

4-(5-хлор-2-метоксибензоил)-1,4-диазатрицикло[4.3.1.1 3,8 ]ундекан

Указанное в заглавии соединение получали из продукта примера 2 и 5-хлор-2-метоксибензойной кислоты согласно общей методике A: ЖХ-МС методика D (ESI+) m/z 321,0 (M+H)+, время удерживания 1,417 мин.

Пример 59

4-(2,4-дифторбензоил)-1,4-диазатрицикло[4.3.1.1 3,8 ]ундекан

Указанное в заглавии соединение получали из продукта примера 2 и 2,4-дифторбензойной кислоты согласно общей методике A: ЖХ-МС методика D (ESI+) m/z 293,0 (M+H)+, время удерживания 1,314 мин.

Пример 60

4-(тиен-3-илацетил)-1,4-диазатрицикло[4.3.1.1 3,8 ]ундекан

Указанное в заглавии соединение получали из продукта примера 2 и тиен-3-илуксусной кислоты согласно общей методике A: ЖХ-МС методика D (ESI+) m/z 277,0 (M+H)+, время удерживания 1,278 мин.

Пример 61

4-(4-фтор-3-метилбензоил)-1,4-диазатрицикло[4.3.1.1 3,8 ]ундекан

Указанное в заглавии соединение получали из продукта примера 2 и 4-фтор-3-метилбензойной кислоты согласно общей методике A: ЖХ-МС методика D (ESI+) m/z 289,0 (M+H)+, время удерживания 1,405 мин.

Пример 62

4-(2-фуроил)-1,4-диазатрицикло[4.3.1.1 3,8 ]ундекан

Указанное в заглавии соединение получали из продукта примера 2 и 2-фуранкарбоновой кислоты согласно общей методике A: ЖХ-МС методика D (ESI+) m/z 247,0 (M+H)+, время удерживания 1,081 мин.

Пример 63

4-бензоил-1,4-диазатрицикло[4.3.1.1 3,8 ]ундекан

Указанное в заглавии соединение получали из продукта примера 2 и бензойной кислоты согласно общей методике A: 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 10,24 (c, 1H), 7,46-7,36 (м, 5H), 5,03-4,18 (м, 1H), 3,78-3,06 (м, 10H), 2,62-2,42 (м, 1H), 2,20-2,01 (м, 3H), 1,81-1,61 (м, 2H); ЖХ-МС методика C (ESI+) m/z 257,0 (M+H)+, время удерживания 1,299 мин.

Пример 64

4-(2-метоксибензоил)-1,4-диазатрицикло[4.3.1.1 3,8 ]ундекан

Указанное в заглавии соединение получали из продукта примера 2 и 2-метоксибензойной кислоты согласно общей методике A: ЖХ-МС методика C (ESI+) m/z 287,0 (M+H)+, время удерживания 1,406 мин.

Пример 65

4-[5-(3-фтор-4-метоксифенил)пиридин-3-ил]-1,4-диазатрицикло[4.3.1.1 3,8 ]ундекан

Пример 65A

4-(5-бромпиридин-3-ил)-1,4- диазатрицикло[4.3.1.1 3,8 ]ундекан

К раствору продукта примера 2 (2 г, 13,1 ммоль) в толуоле (50 мл) в атмосфере азота добавляли 3,5-дибромпиридин (6,15 г, 26,3 ммоль), трет-бутоксид натрия (2,5 г, 26,0 ммоль), 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил (1,65 г, 26,4 ммоль) и трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (1,2 г, 20,8 ммоль). Эту смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение ночи. После охлаждения реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (хлороформ/метанол=20/1), получая указанное в заглавии соединение: 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ м.д. 7,42-7,31 (м, 3H), 3,23-3,05 (м, 5H), 2,83-2,72 (м, 4H), 2,08-1,92 (м, 4H), 1,58-1,56 (м, 3H).

Пример 65B

4-[5-(3-фтор-4-метоксифенил)пиридин-3-ил]-1,4-диазатрицикло[4.3.1.1 3,8 ]ундекан

Указанное в заглавии соединение получали из продукта примера 65A и 3-фтор-4-метоксифенилбороновой кислоты согласно общей методике B: ЖХ-МС методика B (ESI+) m/z 354,0 (M+H)+, время удерживания 1,80 мин.

Пример 66

4-[5-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)пиридин-3-ил]-1,4-диазатрицикло[4.3.1.1 3,8 ]ундекан

Указанное в заглавии соединение получали из продукта примера 65A и (2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)бороновой кислоты согласно общей методике B: ЖХ-МС методика D (ESI+) m/z 364,0 (M+H)+, время удерживания 1,30 мин.

Пример 67

N -{4-[5-(1,4-диазатрицикло[4.3.1.1 3,8 ]ундец-4-ил)пиридин-3-ил]фенил}-N,N-диметиламин

Указанное в заглавии соединение получали из продукта примера 65A и 4-диметиламинофенилбороновой кислоты согласно общей методике B: 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ м.д. 8,15 (c, 1H), 8,03 (c, 1H), 7,48 (д, 2H), 7,06 (c, 1H), 6,80 (д, 2H), 3,73-3,35 (м, 7H), 3,06-3,03 (м, 8H), 2,27-2,17 (м, 3H), 2,04-1,79 (м, 3H), 1,88-1,77 (м, 3H); ЖХ-МС методика D (ESI+) m/z 349,0 (M+H)+, время удерживания 1,24 мин.

Пример 68

4-[5-(3,4,5-триметоксифенил)пиридин-3-ил]-1,4-диазатрицикло[4.3.1.1 3,8 ]ундекан

Указанное в заглавии соединение получали из продукта примера 65A и 3,4,5-триметоксифенилбороновой кислоты согласно общей методике B: 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ м.д. 8,16 (c, 2H), 7,03 (c, 1H), 6,73 (c, 2H), 4,1 (c, 1H), 3,91 (c, 9H), 3,73-3,37 (м, 5H), 3,05-3,00 (м, 4H), 2,27-2,17 (м, 5H); ЖХ-МС методика D (ESI+) m/z 396,0 (M+H)+, время удерживания 1,32 мин.

Пример 69

4-[5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)пиридин-3-ил]-1,4-диазатрицикло[4.3.1.1 3,8 ]ундекан

Указанное в заглавии соединение получали из продукта примера 65A и 3,5-диметилизоксазол-4-илбороновой кислоты согласно общей методике B: ЖХ-МС методика B (ESI+) m/z 325,0 (M+H)+, время удерживания 1,61 мин.

Пример 70

4-[5-(2,6-диметоксифенил)пиридин-3-ил]-1,4-диазатрицикло[4.3.1.1 3,8 ]ундекан

Указанное в заглавии соединение получали из продукта примера 65A и 2,6-диметоксифенилбороновой кислоты согласно общей методике B: ЖХ-МС методика D (ESI+) m/z 366,0 (M+H)+, время удерживания 1,34 мин.

Пример 71

4-(5-фенилпиридин-3-ил)-1,4-диазатрицикло[4.3.1.1 3,8 ]ундекан

Указанное в заглавии соединение получали из продукта примера 65A и фенилбороновой кислоты согласно общей методике B: 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ м.д. 8,14 (д, 2H), 7,56 (д, 2H), 7,46 (т, 2H), 7,39 (т, 1H), 7,10 (c, 1H), 3,73-3,37 (м, 5H), 3,05-2,97 (м, 3H), 2,27-2,17 (м, 4H), 1,88-1,77 (м, 3H); ЖХ-МС методика D (ESI+) m/z 306,0 (M+H)+, время удерживания 1,28 мин.

Пример 72

4-[5-(4-метилфенил)пиридин-3-ил]-1,4-диазатрицикло[4.3.1.1 3,8 ]ундекан

Указанное в заглавии соединение получали из продукта примера 65A и 4-метилфенилбороновой кислоты согласно общей методике B: ЖХ-МС методика D (ESI+) m/z 320,0 (M+H)+, время удерживания 1,37 мин.

Пример 73

4-[5-(4-фторфенил)пиридин-3-ил]-1,4-диазатрицикло[4.3.1.1 3,8 ]ундекан

Указанное в заглавии соединение получали из продукта примера 65A и 4-фторфенилбороновой кислоты согласно общей методике B: ЖХ-МС методика D (ESI+) m/z 324,0 (M+H)+, время удерживания 1,31 мин.

Пример 74

4-[5-(4-метоксифенил)пиридин-3-ил]-1,4-диазатрицикло[4.3.1.1 3,8 ]ундекан

Указанное в заглавии соединение получали из продукта примера 65A и 4-метоксифенилбороновой кислоты согласно общей методике B: ЖХ-МС методика D (ESI+) m/z 336,0 (M+H)+, время удерживания 1,32 мин.

Пример 75

4-{5-[4-(трифторметил)фенил]пиридин-3-ил}-1,4-диазатрицикло[4.3.1.1 3,8 ]ундекан

Указанное в заглавии соединение получали из продукта примера 65A и 4-трифторметилфенилбороновой кислоты согласно общей методике B: ЖХ-МС методика D (ESI+) m/z 374,0 (M+H)+, время удерживания 1,47 мин.

Пример 76

4-[5-(3-метилфенил)пиридин-3-ил]-1,4-диазатрицикло[4.3.1.1 3,8 ]ундекан

Указанное в заглавии соединение получали из продукта примера 65A и 3-метилфенилбороновой кислоты согласно общей методике B: ЖХ-МС методика D (ESI+) m/z 320,0 (M+H)+, время удерживания 1,37 мин.

Пример 77

4-[5-(3-фторфенил)пиридин-3-ил]-1,4-диазатрицикло[4.3.1.1 3,8 ]ундекан

Указанное в заглавии соединение получали из продукта примера 65A и 3-фторфенилбороновой кислоты согласно общей методике B: ЖХ-МС методика D (ESI+) m/z 324,0 (M+H)+, время удерживания 1,31 мин.

Пример 78

4-[5-(3-метоксифенил)пиридин-3-ил]-1,4-диазатрицикло[4.3.1.1 3,8 ]ундекан

Указанное в заглавии соединение получали из продукта примера 65A и 3-метоксифенилбороновой кислоты согласно общей методике B: ЖХ-МС методика D (ESI+) m/z 336,0 (M+H)+, время удерживания 1,32 мин.

Пример 79

4-[5-(2-фурил)пиридин-3-ил]-1,4-диазатрицикло[4.3.1.1 3,8 ]ундекан

Указанное в заглавии соединение получали из продукта примера 65A и 2-фурилбороновой кислоты согласно общей методике B: ЖХ-МС методика B (ESI+) m/z 296,0 (M+H)+, время удерживания 1,72 мин.

Пример 80

4-(5-тиен-3-илпиридин-3-ил)-1,4-диазатрицикло[4.3.1.1 3,8 ]ундекан

Указанное в заглавии соединение получали из продукта примера 65A и тиен-3-илбороновой кислоты согласно общей методике B: ЖХ-МС методика D (ESI+) m/z 312,0 (M+H)+, время удерживания 1,25 мин.

Пример 81

4-[5-(3,4-диметоксифенил)пиридин-3-ил]-1,4-диазатрицикло[4.3.1.1 3,8 ]ундекан

Указанное в заглавии соединение получали из продукта примера 65A и 3,4-диметоксифенилбороновой кислоты согласно общей методике B: 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ м.д. 8,14 (д, 2H), 7,19 (д, 1H), 7,07 (д, 2H), 6,93 (д, 1H), 4,13 (c, 1H), 3,91 (c, 3H), 3,87 (c, 3H), 3,81-3,30 (м, 7H), 3,09-2,95 (м, 4H), 2,34-2,18 (м, 3H); ЖХ-МС методика D (ESI+) m/z 366,0 (M+H)+, время удерживания 1,28 мин.

Пример 82

4-(3,3'-бипиридин-5-ил)-1,4-диазатрицикло[4.3.1.1 3,8 ]ундекан

Указанное в заглавии соединение получали из продукта примера 65A и 3-пиридинилбороновой кислоты согласно общей методике B: ЖХ-МС методика B (ESI+) m/z 307,0 (M+H)+, время удерживания 1,54 мин.

Пример 83

4-(3,4'-бипиридин-5-ил)-1,4-диазатрицикло[4.3.1.1 3,8 ]ундекан

Указанное в заглавии соединение получали из продукта примера 65A и 4-пиридинилбороновой кислоты согласно общей методике B: ЖХ-МС методика B (ESI+) m/z 307,0 (M+H)+, время удерживания 1,54 мин.

Пример 84

4-[5-(2-метоксифенил)пиридин-3-ил]-1,4-диазатрицикло[4.3.1.1 3,8 ]ундекан

Указанное в заглавии соединение получали из продукта примера 65A и 2-метоксифенилбороновой кислоты согласно общей методике B: ЖХ-МС методика D (ESI+) m/z 336,0 (M+H)+, время удерживания 1,30 мин.

Пример 85

4-[5-(2,5-диметоксифенил)пиридин-3-ил]-1,4-диазатрицикло[4.3.1.1 3,8 ]ундекан

Указанное в заглавии соединение получали из продукта примера 65A и 2,5-диметоксифенилбороновой кислоты согласно общей методике B: ЖХ-МС методика D (ESI+) m/z 366,0 (M+H)+, время удерживания 1,36 мин.

Пример 86

4-[5-(2,4-диметоксифенил)пиридин-3-ил]-1,4-диазатрицикло[4.3.1.1 3,8 ]ундекан

Указанное в заглавии соединение получали из продукта примера 65A и 2,4-диметоксифенилбороновой кислоты согласно общей методике B: ЖХ-МС методика D (ESI+) m/z 366,0 (M+H)+, время удерживания 1,37 мин.

Пример 87

4-[5-(2-фторфенил)пиридин-3-ил]-1,4-диазатрицикло[4.3.1.1 3,8 ]ундекан

Указанное в заглавии соединение получали из продукта примера 65A и 2-фторфенилбороновой кислоты согласно общей методике B: ЖХ-МС методика D (ESI+) m/z 324,0 (M+H)+, время удерживания 1,30 мин.

Пример 88

4-[5-(2-этоксифенил)пиридин-3-ил]-1,4-диазатрицикло[4.3.1.1 3,8 ]ундекан

Указанное в заглавии соединение получали из продукта примера 65A и 2-этоксифенилбороновой кислоты согласно общей методике B: ЖХ-МС методика D (ESI+) m/z 350,0 (M+H)+, время удерживания 1,40 мин.

Пример 89

4-[5-(1,4-диазатрицикло[4.3.1.1 3,8 ]ундец-4-ил)пиридин-3-ил]бензонитрил

Указанное в заглавии соединение получали из продукта примера 65A и 4-цианофенилбороновой кислоты согласно общей методике B: ЖХ-МС методика D (ESI+) m/z 331,0 (M+H)+, время удерживания 1,26 мин.

Пример 90

3-[5-(1,4-диазатрицикло[4.3.1.1 3,8 ]ундец-4-ил)пиридин-3-ил]бензонитрил

Указанное в заглавии соединение получали из продукта примера 65A и 3-цианофенилбороновой кислоты согласно общей методике B: ЖХ-МС методика D (ESI+) m/z 331,0 (M+H)+, время удерживания 1,27 мин.

Пример 91

4-{5-[3-(трифторметил)фенил]пиридин-3-ил}-1,4-диазатрицикло[4.3.1.1 3,8 ]ундекан

Указанное в заглавии соединение получали из продукта примера 65A и 3-трифторфенилбороновой кислоты согласно общей методике B: ЖХ-МС методика D (ESI+) m/z 374,0 (M+H)+, время удерживания 1,46 мин.

Пример 92

4-[5-(1,3-бензодиоксол-5-ил)пиридин-3-ил]-1,4-диазатрицикло[4.3.1.1 3,8 ]ундекан

Указанное в заглавии соединение получали из продукта примера 65A и 1,3-бензодиоксол-5-илбороновой кислоты согласно общей методике B: ЖХ-МС методика D (ESI+) m/z 350,0 (M+H)+, время удерживания 1,37 мин.

Пример 93

4-(2'-метокси-3,3'-бипиридин-5-ил)-1,4-диазатрицикло[4.3.1.1 3,8 ]ундекан

Указанное в заглавии соединение получали из продукта примера 65A и 2-метоксипиридин-3-илбороновой кислоты согласно общей методике B: ЖХ-МС методика D (ESI+) m/z 337,0 (M+H)+, время удерживания 1,24 мин.

Пример 94

N -{3-[5-(1,4-диазатрицикло[4.3.1.1 3,8 ]ундец-4-ил)пиридин-3-ил]фенил}ацетамид

Указанное в заглавии соединение получали из продукта примера 65A и 3-ацетамидофенилбороновой кислоты согласно общей методике B: ЖХ-МС методика D (ESI+) m/z 363,0 (M+H)+, время удерживания 1,21 мин.

Пример 95

4-[5-(3,5-дифторфенил)пиридин-3-ил]-1,4-диазатрицикло[4.3.1.1 3,8 ]ундекан

Указанное в заглавии соединение получали из продукта примера 65A и 3,5-дифторфенилбороновой кислоты согласно общей методике B: ЖХ-МС методика D (ESI+) m/z 342,0 (M+H)+, время удерживания 1,36 мин.

Пример 96

4-(6'-метокси-3,3'-бипиридин-5-ил)-1,4-диазатрицикло[4.3.1.1 3,8 ]ундекан

Указанное в заглавии соединение получали из продукта примера 65A и 2-метоксипиридин-5-илбороновой кислоты согласно общей методике B: ЖХ-МС методика D (ESI+) m/z 337,0 (M+H)+, время удерживания 1,23 мин.

Пример 97

4-[5-(2-метокси-5-метилфенил)пиридин-3-ил]-1,4-диазатрицикло[4.3.1.1 3,8 ]ундекан

Указанное в заглавии соединение получали из продукта примера 65A и 2-метокси-5-метилбороновой кислоты согласно общей методике B: ЖХ-МС методика D (ESI+) m/z 350,0 (M+H)+, время удерживания 1,41 мин.

Пример 98

4-[5-(4-метокси-3-метилфенил)пиридин-3-ил]-1,4-диазатрицикло[4.3.1.1 3,8 ]ундекан

Указанное в заглавии соединение получали из продукта примера 65A и 4-метокси-3-метилфенилбороновой кислоты согласно общей методике B: ЖХ-МС методика D (ESI+) m/z 350,0 (M+H)+, время удерживания 1,42 мин.

Пример 99

4-[5-(3,4-дифторфенил)пиридин-3-ил]-1,4-диазатрицикло[4.3.1.1 3,8 ]ундекан

Указанное в заглавии соединение получали из продукта примера 65A и 3,4-дифторфенилфенилбороновой кислоты согласно общей методике B: ЖХ-МС методика D (ESI+) m/z 336,0 (M+H)+, время удерживания 1,30 мин.

Пример 100

1-{5-[5-(1,4-диазатрицикло[4.3.1.1 3,8 ]ундец-4-ил)пиридин-3-ил]тиен-2-ил}этанон

Указанное в заглавии соединение получали из продукта примера 65A и 5-ацетилтиофен-2-илбороновой кислоты согласно общей методике B: ЖХ-МС методика D (ESI+) m/z 354,0 (M+H)+, время удерживания 1,26 мин.

Пример 101

4-(5-пиримидин-5-илпиридин-3-ил)-1,4-диазатрицикло[4.3.1.1 3,8 ]ундекан

Указанное в заглавии соединение получали из продукта примера 65A и пиримидин-5-илбороновой кислоты согласно общей методике B: ЖХ-МС методика B (ESI+) m/z 308,0 (M+H)+, время удерживания 1,45 мин.

Пример 102

1-{2-[5-(1,4-диазатрицикло[4.3.1.1 3,8 ]ундец-4-ил)пиридин-3-ил]фенил}этанон

Указанное в заглавии соединение получали из продукта примера 65A и 2-ацетилфенилбороновой кислоты согласно общей методике B: ЖХ-МС методика D (ESI+) m/z 348,0 (M+H)+, время удерживания 1,26 мин.

Пример 103

4-[5-(1H-индол-5-ил)пиридин-3-ил]-1,4-диазатрицикло[4.3.1.1 3,8 ]ундекан

Указанное в заглавии соединение получали из продукта примера 65A и 1H-индол-5-илбороновой кислоты согласно общей методике B: ЖХ-МС методика D (ESI+) m/z 344,0 (M+H)+, время удерживания 1,30 мин.

Пример 104

4-[5-(1H-индол-4-ил)пиридин-3-ил]-1,4-диазатрицикло[4.3.1.1 3,8 ]ундекан

Указанное в заглавии соединение получали из продукта примера 65A и 1H-индол-4-илбороновой кислоты согласно общей методике B: ЖХ-МС методика D (ESI+) m/z 344,0 (M+H)+, время удерживания 1,27 мин.

Пример 105

4-[5-(4-метоксифенил)-1,3-тиазол-2-ил]-1,4-диазатрицикло[4.3.1.1 3,8 ]ундекан

Пример 105A

4-(5-бром-1,3-тиазол-2-ил)-1,4-диазатрицикло[4.3.1.1 3,8 ]ундекан

К раствору продукта примера 2 (1 г, 6,55 ммоль) в толуоле (50 мл) в атмосфере азота добавляли 2,5-дибромтиазол (3,18 г, 13,1 ммоль), карбонат калия (1,80 г, 13,1 ммоль), 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил (403 мг, 0,655 ммоль) и ацетат палладия(II) (74 мг, 0,328 ммоль). Эту смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение ночи. После охлаждения реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографнией на силикагеле (1:2 петролейный эфир-этилацетат), получая указанное в заглавии соединение: 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ м.д. 7,40 (c, 1H), 4,75-4,71 (м, 1H), 3,64-3,59 (кв, 2H), 3,48-3,40 (кв, 2H), 3,08-3,05 (м, 4H), 2,29-2,18 (м, 3H), 1,88-1,80 (м, 3H).

Пример 105B

4-[5-(4-метоксифенил)-1,3-тиазол-2-ил]-1,4-диазатрицикло[4.3.1.1 3,8 ]ундекан

Указанное в заглавии соединение получали из продукта примера 105A и 4-метоксифенилбороновой кислоты согласно общей методике C: 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ м.д. 7,35 (д, 2H), 7,28 (c, 1H), 6,88 (д, 2H), 4,75-4,71 (м, 1H), 3,64-3,59 (кв, 2H), 3,48-3,40 (кв, 2H), 3,08-3,05 (м, 4H), 2,29-2,18 (м, 3H), 1,88-1,80 (м, 3H); ЖХ-МС методика D (ESI+) m/z 342,0 (M+H)+, время удерживания 1,44 мин.

Пример 106

4-[5-(4-метилфенил)-1,3-тиазол-2-ил]-1,4-диазатрицикло[4.3.1.1 3,8 ]ундекан

Указанное в заглавии соединение получали из продукта примера 105A и 4-метилфенилбороновой кислоты согласно общей методике C: ЖХ-МС методика D (ESI+) m/z 326,0 (M+H)+, время удерживания 1,54 мин.

Пример 107

4-[5-(3-метилфенил)-1,3-тиазол-2-ил]-1,4-диазатрицикло[4.3.1.1 3,8 ]ундекан

Указанное в заглавии соединение получали из продукта примера 105A и 3-метилфенилбороновой кислоты согласно общей методике C: ЖХ-МС методика D (ESI+) m/z 326,0 (M+H)+, время удерживания 1,55 мин.

Пример 108

4-[5-(3-фторфенил)-1,3-тиазол-2-ил]-1,4-диазатрицикло[4.3.1.1 3,8 ]ундекан

Указанное в заглавии соединение получали из продукта примера 105A и 3-фторфенилбороновой кислоты согласно общей методике C: ЖХ-МС методика D (ESI+) m/z 330,0 (M+H)+, время удерживания 1,55 мин.

Пример 109

4-[5-(2,5-диметоксифенил)-1,3-тиазол-2-ил]-1,4-диазатрицикло[4.3.1.1 3,8 ]ундекан

Указанное в заглавии соединение получали из продукта примера 105A и 2,5-диметоксифенилбороновой кислоты согласно общей методике C: ЖХ-МС методика D (ESI+) m/z 372,0 (M+H)+, время удерживания 1,44 мин.

Пример 110

4-[5-(4-фторфенил)-1,3-тиазол-2-ил]-1,4-диазатрицикло[4.3.1.1 3,8 ]ундекан

Указанное в заглавии соединение получали из продукта примера 105A и 4-фторфенилбороновой кислоты согласно общей методике C: ЖХ-МС методика D (ESI+) m/z 330,0 (M+H)+, время удерживания 1,51 мин.

Пример 111

4-(6-хлор-1,3-бензотиазол-2-ил)-1,4-диазатрицикло[4.3.1.1 3,8 ]ундекан

Смесь продукта примера 2 (25 мг, 0,16 ммоль), 2,6-дихлор-1,3-бензотиазола (40 мг, 0,19 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (9 мг), 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтила (12 мг) и трет-бутоксида натрия (22 мг, 0,38 ммоль) в толуоле (7 мл) перемешивали при 85°C в течение ночи. После концентрирования реакционной смеси в вакууме, остаток очищали препаративной ВЭЖХ [подвижная фаза A=вода (10 мМ NH4HCO3), B=ацетонитрил, градиент: 30-60%B в течение 9 минут], получая указанное в заглавии соединение: 1H ЯМР (500 МГц, D2O) δ м.д. 7,63 (д, 1H), 7,37 (т, 1H), 7,32 (т, 1H), 4,64 (ушир, 1H), 3,94-3,84 (м, 3H), 3,78-3,66 (м, 5H), 2,83 (c, 1H), 2,39-2,31 (м, 3H), 2,02-1,87 (м, 2H); ЖХ-МС методика D (ESI+) m/z 320,0 (M+H)+, время удерживания 1,61 мин.

Пример 112

4-(6-хлор-1,3-бензоксазол-2-ил)-1,4-диазатрицикло[4.3.1.1 3,8 ]ундекан

Смесь продукта примера 2 (40 мг, 0,26 ммоль) и 2,6-дихлор-1,3-бензоксазола (30 мл, 0,16 ммоль) в этаноле (6 мл) перемешивали при 85°C в течение 45 минут при облучении микроволновым излучением (Biotage InitiatorTM Sixty EXP, 375 Вт максимум). После удаления растворителя, остаток очищали препаративной ТСХ (CHCl3-CH3OH=20:1), получая указанное в заглавии соединение: ЖХ-МС методика A (ESI+) m/z 304,0 (M+H)+, время удерживания 1,23 мин.

Пример 113

4-(1,3-бензотиазол-2-ил)-1,4-диазатрицикло[4.3.1.1 3,8 ]ундекан

Смесь продукта примера 2 (35 мг, 0,23 ммоль) и 2-хлор-1,3-бензотиазола (33 мг, 0,20 ммоль) в этаноле (6 мл) перемешивали при 85°C в течение 45 минут при действии микроволнового излучения (Biotage InitiatorTM Sixty EXP, 375 Вт максимум). После концентрирования реакционной смеси, остаток очищали препаративной ТСХ (CHCl3-CH3OH=20:1), получая указанное в заглавии соединение. 1H ЯМР (500 МГц, D2O) δ м.д. 7,96 (д, 2Н), 7,56 (т, 1Н), 7,50 (т, 1Н), 4,23-4,04 (м, 6Н), 3,6-3,0 (м, 3Н), 2,61-1,73 (м, 6Н); ЖХ-МС методика D (ESI+) m/z 286,0 (M+H)+, время удерживания 1,23 мин.

Имеется в виду, что приведенное выше подробное описание и сопровождающие его примеры являются лишь иллюстративными, и их не следует считать ограничением объема изобретения, который определен только пунктами приложенной формулы изобретения и их эквивалентами. Различные изменения и модификации раскрытых вариантов осуществления будут ясны специалисту в данной области техники. Эти изменения и модификации, включая, но не ограничиваясь этим, относящиеся к химическим структурам, заместителям, производным, промежуточным продуктам, синтезам, составам и/или способам применения изобретения, могут быть осуществлены без отступления от сути и без выхода за пределы объема изобретения.

1. Соединение формулы (I)

где
X означает CH2 или C=O;
R означает Ar1, Ar2-Ar3, -(CH2)qAr3, -C(O)Ar3, C(O) - (CRxRy)q-Ar3, -C(O) - (CRxRy)q-O-Ar3 или -C (O)-Ar2-AR3;
каждый из фрагментов Ar1, Ar2 и Ar3 независимо представляет собой C6-10арил или 5-13-членный гетероарил, содержащий 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из N, O или S;
q означает 1, 2 или 3;
Rx и Ry в каждом случае независимо представляют собой водород или алкил;
где каждый арил или гетероарил независимо являются незамещенными или замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, галогена, циано, -OR1a, -O-(CR4aR5a)p-O-, -C(O)R1a, -Ν(Rb)(R3a), -Ν(Ra)C(O)R1a и галогеналкила; где
каждый из заместителей R1a и R3a в каждом случае независимо представляет собой водород или алкил; и
каждый из заместителей R4a и R5a, в каждом случае представляет собой водород;
каждый из заместителей Ra и Rb в каждом случае независимо представляет собой водород или алкил;
p в каждом случае означает 1 или 2;
-О-(CR4aR5a)p-O- является двухвалентным заместителем, присоединенным к двум соседним атомам углерода арила или гетероарила;
или его фармацевтически приемлемые соли, амиды или сложные эфиры.

2. Соединение по п. 1, где R представляет собой Ar1.

3. Соединение по п. 2, где X представляет собой CH2, и Ar1 является бициклическим или трициклическим гетероарилом, необязательно окисленным по атому азота или серы, которые могут подвергаться окислению, и либо незамещенный, либо замещенный 1 или 2 заместителями, выбранными из галогена или алкила.

4. Соединение по п. 1, где R представляет собой Ar2-Ar3 или -C(O)-Ar2-Ar3.

5. Соединение по п. 4, где X означает CH2;
Ar2 представляет собой гетероарил, выбранный из оксадиазолила, пиридазинила, пиразолила, пиридинила, тиадиазолила или 1,3-тиазолила;
Ar3 представляет собой фенил или гетероарил, где этот фенил или гетероарил является незамещенным или замещен 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из алкила, галогена, циано, -OR1a, -O-(CR4aR5a)p-O-, -C(O)R1a, -Ν(Rb)(R3a), -Ν(Ra)C(O)R1a или галогеналкила; где
каждый из заместителей R1a и R3a в каждом случае независимо является алкилом; и
каждый из заместителей R4a и R5a в каждом случае является водородом; и
Rb в каждом случае независимо является водородом или алкилом.

6. Соединение по п. 1, где R означает -C(O)Ar3.

7. Соединение по п. 6, где X означает CH2;
Ar3 означает фенил или гетероарил, где гетероарил выбран из пиридинила, фуранила, бензофуранила, индолила, тиенила, бензотиенила, пиразинила, хинолинила, пирролила, тиено[3,2-b]пиридин-5-ила или индазолила, и где фенил или гетероарил являются незамещенными или замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из алкила, галогена, циано, -OR1a, -N(Rb)(R3a), N(Ra)C(O)R1a или галогеналкила, где:
каждый из заместителей R1a и R3a в каждом случае независимо является алкилом или галогеналкилом; и
Rb является водородом или алкилом.

8. Соединение по п. 1, где R означает -(CH2)qAr3.

9. Соединение по п. 1, где R означает -C(O)-(CRxRy)q-Ar3 или -C(O)-(CRxRy)q-O-Ar3.

10. Соединение по п. 9, где X означает CH2;
каждый из заместителей Rx и Ry в каждом случае независимо представляет собой водород или алкил; q означает 1 или 2;
Ar3 означает фенил, нафтил или тиенил, где фенил, нафтил или тиенил являются незамещенными или замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из алкила, галогена, циано, -OR1a, N(Rb)(R3a), -N(Ra)C(O)R1a или галогеналкила, где:
каждый из заместителей R1a и R3a в каждом случае независимо является алкилом; и
Rb является водородом или алкилом.

11. Соединение по п. 1, где R означает Ar2-Ar3, где Ar2 представляет пиридазинил.

12. Соединение по п. 11, где Ar3 представляет бензотиенил.

13. Соединение по п. 1, где указанное соединение выбрано из группы, состоящей из:
4-(тиено[2,3-c]пиридин-5-илкарбонил)-1,4-диазатрицикло[4.3.1.13,8]ундекана;
4-(тиено[3,2-b]пиридин-5-илкарбонил)-1,4-диазатрицикло[4.3.1.13,8]ундекана;
4-(5,5-диоксидодибензо[b,d]тиен-3-ил)-1,4-диазатрицикло[4.3.1.13,8]ундекана;
4-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-1,4-диазатрицикло[4.3.1.13,8]ундекана;
4-(6-фенилпиридазин-3-ил)-1,4-диазатрицикло[4.3.1.13,8]ундекана;
4-[6-(1-бензотиен-5-ил)пиридазин-3-ил]-1,4-диазатрицикло[4.3.1.13,8]ундекана;
4-(3-метоксибензоил)-1,4-диазатрицикло[4.3.1.13,8]ундекана;
4-(1-нафтилацетил)-1,4-диазатрицикло [4.3.1.13,8]ундекана;
4-(пиридин-2-илкарбонил)-1,4-диазатрицикло[4.3.1.13,8]ундекана;
4-(феноксиацетил)-1,4-диазатрицикло [4.3.1.13,8]ундекана;
4-(3-хлорбензоил)-1,4-диазатрицикло[4.3.1.13,8]ундекана;
N-[4-(1,4-диазатрицикло[4.3.1.13,8]ундец-4-илкарбонил)фенил]-N,N-диметиламина;
4-[(2-метилфенил)ацетил]-1,4-диазатрицикло[4.3.1.13,8]ундекана;
3-(1,4-диазатрицикло[4.3.1.13,8]ундец-4-илкарбонил)бензонитрила;
4-(2-метилбензоил)-1,4-диазатрицикло[4.3.1.13,8]ундекана;
N-[4-(1,4-диазатрицикло[4.3.1.13,8]ундец-4-илкарбонил)фенил]ацетамида;
4-[(3-метилфенил)ацетил]-1,4-диазатрицикло[4.3.1.13,8]ундекана;
4-(2,5-диметилбензоил)-1,4-диазатрицикло[4.3.1.13,8]ундекана;
4-(3-фенилпропаноил)-1,4-диазатрицикло[4.3.1.13,8]ундекана;
N-[3-(1,4-диазатрицикло[4.3.1.13,8]ундец-4-илкарбонил)фенил]ацетамида;
4-(4-этилбензоил)-1,4-диазатрицикло[4.3.1.13,8]ундекана;
4-{[2-(трифторметил)фенил]ацетил}-1,4-диазатрицикло[4.3.1.13,8]ундекана;
4-(2,4-диметилбензоил)-1,4-диазатрицикло[4.3.1.13,8]ундекана;
4-(3-фенилбутаноил)-1,4-диазатрицикло[4.3.1.13,8]ундекана;
4-(1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-илкарбонил)-1,4-диазатрицикло[4.3.1.13,8]ундекана;
4-(4-этоксибензоил)-1,4-диазатрицикло[4.3.1.13,8]ундекана;
N-{4-[2-(1,4-диазатрицикло[4.3.1.13,8]ундец-4-ил)-2-оксоэтил]фенил}-Ν,N-диметиламина;
4-(2,3-дифторбензоил)-1,4-диазатрицикло[4.3.1.13,8]ундекана;
4-(3-метилбензоил)-1,4-диазатрицикло[4.3.1.13,8]ундекана;
4-(2,5-диметил-3-фуроил)-1,4-диазатрицикло[4.3.1.13,8]ундекана;
4-(пиридин-3-илкарбонил)-1,4-диазатрицикло[4.3.1.13,8]ундекана;
4-(5-хлор-2-фторбензоил)-1,4-диазатрицикло[4.3.1.13,8]ундекана;
4-(3-метил-2-фуроил)-1,4-диазатрицикло[4.3.1.13,8]ундекана;
4-[(1-фенил-1H-пиразол-5-ил)карбонил]-1,4-диазатрицикло[4.3.1.13,8]ундекана;
4-(1H-индол-5-илкарбонил)-1,4-диазатрицикло[4.3.1.13,8]ундекана;
4-(3,5-диметоксибензоил)-1,4-диазатрицикло[4.3.1.13,8]ундекана;
4-[(4-метилтиен-2-ил)карбонил]-1,4-диазатрицикло[4.3.1.13,8]ундекана;
4-[(2,5-диметоксифенил)ацетил]-1,4-диазатрицикло[4.3.1.13,8]ундекана;
4-[(5-метилтиен-2-ил)карбонил]-1,4-диазатрицикло[4.3.1.13,8]ундекана;
4-(2-фторбензоил)-1,4-диазатрицикло [4.3.1.13,8]ундекана;
4-[(2-фторфенил)ацетил]-1,4-диазатрицикло [4.3.1.13,8]ундекана;
4-[4-(трифторметил)бензоил]-1,4-диазатрицикло[4.3.1.13,8]ундекана;
4-(3,4-дифторбензоил)-1,4-диазатрицикло[4.3.1.13,8]ундекана;
4-(тиен-2-илкарбонил)-1,4-диазатрицикло[4.3.1.13,8]ундекана;
4-[(5-метилпиразин-2-ил)карбонил]-1,4-диазатрицикло[4.3.1.13,8]ундекана;
4-(2,3-диметилбензоил)-1,4-диазатрицикло[4.3.1.13,8]ундекана;
4-(хинолин-2-илкарбонил)-1,4-диазатрицикло[4.3.1.13,8]ундекана;
4-(тиен-2-илацетил)-1,4-диазатрицикло[4.3.1.13,8]ундекана;
4-[(3-метоксифенил)ацетил]-1,4-диазатрицикло[4.3.1.13,8]ундекана;
4-[(1-метил-1H-пиррол-2-ил)карбонил]-1,4-диазатрицикло[4.3.1.13,8]ундекана;
2-(1,4-диазатрицикло [4.3.1.13,8]ундец-4-илкарбонил)фенола;
4-[(2-метоксипиридин-3-ил)карбонил]-1,4-диазатрицикло[4.3.1.13,8]ундекана;
4-(1H-пиррол-2-илкарбонил)-1,4-диазатрицикло[4.3.1.13,8]ундекана;
4-(3-хлор-4-фторбензоил)-1,4-диазатрицикло[4.3.1.13,8]ундекана;
4-(1H-индазол-3-илкарбонил)-1,4-диазатрицикло[4.3.1.13,8]ундекана;
4-(5-хлор-2-метоксибензоил)-1,4-диазатрицикло[4.3.1.13,8]ундекана;
4-(2,4-дифторбензоил)-1,4-диазатрицикло[4.3.1.13,8]ундекана;
4-(тиен-3-илацетил)-1,4-диазатрицикло[4.3.1.13,8]ундекана;
4-(4-фтор-3-метилбензоил)-1,4-диазатрицикло[4.3.1.13,8]ундекана;
4-(2-фуроил)-1,4-диазатрицикло[4.3.1.13,8]ундекана;
4-бензоил-1,4-диазатрицикло[4.3.1.13,8]ундекана;
4-(2-метоксибензоил)-1,4-диазатрицикло[4.3.1.13,8]ундекана;
4-[5-(3-фтор-4-метоксифенил)пиридин-3-ил]-1,4-диазатрицикло [4.3.1.13,8]ундекана;
4-[5-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)пиридин-3-ил]-1,4-диазатрицикло[4.3.1.13,8]ундекана;
N-{4-[5-(1,4-диазатрицикло[4.3.1.13,8]ундец-4-ил)пиридин-3-ил]фенил}-Ν,Ν-диметиламина;
4-[5-(3,4,5-триметоксифенил)пиридин-3-ил]-1,4-диазатрицикло[4.3.1.13,8]ундекана;
4-[5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)пиридин-3-ил]-1,4-диазатрицикло [4.3.1.13,8] ундекана;
4-[5-(2,6-диметоксифенил)пиридин-3-ил]-1,4-диазатрицикло [4.3.1.13,8]ундекана;
4-(5-фенилпиридин-3-ил)-1,4-диазатрицикло [4.3.1.13,8]ундекана;
4-[5-(4-метилфенил)пиридин-3-ил]-1,4-диазатрицикло[4.3.1.13,8]ундекана;
4-[5-(4-фторфенил)пиридин-3-ил]-1,4-диазатрицикло[4.3.1.13,8]ундекана;
4-[5-(4-метоксифенил)пиридин-3-ил]-1,4-диазатрицикло[4.3.1.13,8]ундекана;
4-{5-[4-(трифторметил)фенил]пиридин-3-ил}-1,4-диазатрицикло[4.3.1.13,8]ундекана;
4-[5-(3-метилфенил)пиридин-3-ил]-1,4-диазатрицикло[4.3.1.13,8]ундекана;
4-[5-(3-фторфенил)пиридин-3-ил]-1,4-диазатрицикло[4.3.1.13,8]ундекана;
4-[5-(3-метоксифенил)пиридин-3-ил]-1,4-диазатрицикло[4.3.1.13,8]ундекана;
4-[5-(2-фурил)пиридин-3-ил]-1,4-диазатрицикло[4.3.1.13,8]ундекана;
4-(5-тиен-3-илпиридин-3-ил)-1,4-диазатрицикло[4.3.1.13,8]ундекана;
4-[5-(3,4-диметоксифенил)пиридин-3-ил]-1,4-диазатрицикло[4.3.1.13,8]ундекана;
4-(3,3′-бипиридин-5-ил)-1,4-диазатрицикло[4.3.1.13,8]ундекана;
4-(3,4′-бипиридин-5-ил)-1,4-диазатрицикло[4.3.1.13,8]ундекана;
4-[5-(2-метоксифенил)пиридин-3-ил]-1,4-диазатрицикло[4.3.1.13,8]ундекана;
4-[5-(2,5-диметоксифенил)пиридин-3-ил]-1,4-диазатрицикло[4.3.1.13,8]ундекана;
4-[5-(2,4-диметоксифенил)пиридин-3-ил]-1,4-диазатрицикло[4.3.1.13,8]ундекана;
4-[5-(2-фторфенил)пиридин-3-ил]-1,4-диазатрицикло[4.3.1.13,8]ундекана;
4-[5-(2-этоксифенил)пиридин-3-ил]-1,4-диазатрицикло[4.3.1.13,8]ундекана;
4-[5-(1,4-диазатрицикло[4.3.1.13,8]ундец-4-ил)пиридин-3-ил]бензонитрила;
3-[5-(1,4-диазатрицикло[4.3.1.13,8]ундец-4-ил)пиридин-3-ил]бензонитрила;
4-{5-[3-(трифторметил)фенил]пиридин-3-ил}-1,4-диазатрицикло [4.3.1.13,8]ундекана;
4-[5-(1,3-бензодиоксол-5-ил)пиридин-3-ил]-1,4-диазатрицикло[4.3.1.13,8]ундекана;
4-(2′-метокси-3,3′-бипиридин-5-ил)-1,4-диазатрицикло[4.3.1.13,8]ундекана;
N-{3-[5-(1,4-диазатрицикло[4.3.1.13,8]ундец-4-ил)пиридин-3-ил]фенил}ацетамида;
4-[5-(3,5-дифторфенил)пиридин-3-ил]-1,4-диазатрицикло[4.3.1.13,8]ундекана;
4-(6′-метокси-3,3′-бипиридин-5-ил)-1,4-диазатрицикло[4.3.1.13,8]ундекана;
4-[5-(2-метокси-5-метилфенил)пиридин-3-ил]-1,4-диазатрицикло[4.3.1.13,8]ундекана;
4-[5-(4-метокси-3-метилфенил)пиридин-3-ил]-1,4-диазатрицикло[4.3.1.13,8]ундекана;
4-[5-(3,4-дифторфенил)пиридин-3-ил]-1,4-диазатрицикло[4.3.1.13,8]ундекана;
1-{5-[5-(1,4-диазатрицикло[4.3.1.13,8]ундец-4-ил)пиридин-3-ил]тиен-2-ил}этанона;
4-(5-пиримидин-5-илпиридин-3-ил)-1,4-диазатрицикло[4.3.1.13,8]ундекана;
1-{2-[5-(1,4-диазатрицикло[4.3.1.13,8]ундец-4-ил)пиридин-3-ил]фенил}этанона;
4-[5-(1H-индол-5-ил)пиридин-3-ил]-1,4-диазатрицикло[4.3.1.13,8]ундекана;
4-[5-(1H-индол-4-ил)пиридин-3-ил]-1,4-диазатрицикло[4.3.1.13,8]ундекана;
4-[5-(4-метоксифенил)-1,3-тиазол-2-ил]-1,4-диазатрицикло[4.3.1.13,8]ундекана;
4-[5-(4-метилфенил)-1,3-тиазол-2-ил]-1,4-диазатрицикло [4.3.1.13,8]ундекана;
4-[5-(3-метилфенил)-1,3-тиазол-2-ил]-1,4-диазатрицикло[4.3.1.13,8]ундекана;
4-[5-(3-фторфенил)-1,3-тиазол-2-ил]-1,4-диазатрицикло[4.3.1.13,8]ундекана;
4-[5-(2,5-диметоксифенил)-1,3-тиазол-2-ил]-1,4-диазатрицикло[4.3.1.13,8]ундекана;
4-[5-(4-фторфенил)-1,3-тиазол-2-ил]-1,4-диазатрицикло[4.3.1.13,8]ундекана;
4-(6-хлор-1,3-бензотиазол-2-ил)-1,4-диазатрицикло[4.3.1.13,8]ундекана;
4-(6-хлор-1,3-бензоксазол-2-ил)-1,4-диазатрицикло [4.3.1.13,8]ундекана и
4-(1,3-бензотиазол-2-ил)-1,4-диазатрицикло[4.3.1.13,8]ундекана;
или его фармацевтически приемлемая соль или амид.

14. Способ лечения или профилактики состояний, расстройств или нарушений, модулируемых никотиновыми рецепторами ацетилхолина α7, никотиновыми рецепторами ацетилхолина α4β2 или обоими подтипами никотиновых рецепторов ацетилхолина α7 и α4β2, где состояние, расстройство или нарушение выбрано из группы, состоящей из расстройств памяти, когнитивных расстройств, нейродегенерации и расстройств, связанных с нарушением развития нервной ткани, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения по п. 13 или его фармацевтически приемлемой соли или амида.

15. Способ лечения расстройства, выбранного из группы, состоящей из незначительного нарушения когнитивных способностей, возрастного ухудшения памяти (AAMI), старческой деменции, деменции при СПИДе, болезни Пика, деменции, связанной с тельцами Леви, деменции, связанной с синдромом Дауна, бокового амиотрофического склероза, болезни Хантингтона, отказа от курения, шизоаффективного расстройства, биполярных и маниакальных расстройств, снижения функций ЦНС, связанного с травматическим повреждением мозга, острой боли, хронической боли, невропатической боли, ноцицептивной боли, аллодинии, воспалительной боли, воспалительной гипералгезии, постгерпетической невралгии, невропатий, невралгии, диабетической невропатии, невропатии, связанной с ВИЧ, поражения нервов, боли при ревматоидном артрите, боли при остеоартрите, ожогов, боли в спине, глазной боли, висцеральной боли, боли при раке, зубной боли, головной боли, мигрени, туннельного синдрома запястья, фибромиалгии, неврита, ишиаса, гиперчувствительности органов таза, боли в области таза, послеоперационной боли, боли после инсульта и менструальной боли, где указанный способ включает стадию введения субъекту, которому необходимо лечение, соединения по п. 13 или его фармацевтически приемлемой соли или амида.

16. Способ лечения расстройства, выбранного из группы, состоящей из синдрома дефицита внимания, синдрома дефицита внимания и гиперактивности (ADHD), болезни Альцгеймера (AD), болезни Паркинсона, синдрома Туретта, шизофрении и когнитивных нарушений, связанных с шизофренией (CDS), где указанный способ включает стадию введения субъекту, которому необходимо лечение, соединения по п. 13 или его фармацевтически приемлемой соли или амида.

17. Способ лечения расстройства, выбранного из группы, состоящей из шизофрении и когнитивных нарушений, связанных с шизофренией (CDS), или их комбинаций, включающий стадию введения субъекту, которому необходимо лечение, соединения по п. 13 или его фармацевтически приемлемой соли или амида и одного или нескольких атипических антипсихотиков.

18. Фармацевтическая композиция, обладающая активностью, модулирующей никотиновые рецепторы ацетилхолина α7, никотиновые рецепторы ацетилхолина α4β2 или обои подтипы никотиновых рецепторов ацетилхолина α7 и α4β2, включающая терапевтически эффективное количество соединения по п. 13, или его фармацевтически активной соли или амида, в комбинации с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к соединениям формулы (I), обладающим антибактериальными свойствами, способу их получения, их применению и фармацевтической композиции на их основе.

Изобретение относится к азаадамантановыми производными формулы (I), их фармацевтически приемлемым солям, обладающим свойствами лигандов nAChR, их применению, способу лечения и фармацевтическим композициям на их основе, а также к промежуточным соединениям формулы (VI) и (VII) и применению соединения формулы (V) для получения соединения (I).

Изобретение относится к соединению формулы (I) или к его соли где R1 представляет собой -Н или С 1-6алкил; R2 представляет собой аза-кольцо с внутренним мостиком, выбранное из группы, включающей формулы (а), (b), (с) и (d): где кольцевой атом углерода в аза-кольце с внутренним мостиком может быть замещенным одной или несколькими группами R22; m, n и р имеют значение, соответственно, 1 или 2; r имеет значение 0 или 1; R21 представляет собой C1-6алкил, -C1-6алкил-О-фенил или -С1-6алкил-фенил; R22 представляет собой -C1-6алкил-циклоалкил или -С1-6алкил-фенил; R3 представляет собой тиенил, фенил, пиридил, пиразинил, тиазолил или пиразолил, каждый из которых может быть замещен одним или несколькими R31; R31 представляет собой галоген, -ОН, -CN, -CF3, С1-6алкил или -O-C1-6алкил; кольцо А представляет собой группу, состоящую из тиофена, тиазола, изотиазола, тиадиазола, оксазола, изо-оксазола, циклогексана, норборана, бензотиофена и 5,6-дигидро-4Н-циклопентатиофена, каждый из которых может быть замещен группой, выбранной из группы, состоящей из одного или нескольких RA1; где R A1 представляет собой галоген, -CN, -NH2, C 1-6алкил, -O-C1-6алкил, -CONH2, -NH-C 1-6алкил, -NH-C1-6алкил-О-С1-6алкил-фенил, -NH-C1-6алкил-фенил или -NH-С1-6алкил-ОН, где C1-6алкил может быть замещен одним или несколькими атомами галогена; V представляет собой -NH- или -О-; W представляет собой -(CH2)q-; q имеет значение 0, 1 или 2; X- представляет собой противоанион; и представляет собой простую связь; при условии, что в случае, когда кольцо А представляет собой циклогексан, R 3 представляет собой фенил, который может быть замещен одним или несколькими R31.

Изобретение относится к новым пиперидиновым производным, представленным следующей формулой (I)Формула 1 где символы R1-R 4 каждый представляет собой любую из одновалентных групп, указанных ниже: R1 представляет собой атом водорода, атом галогена, низший алкил, который может быть замещен атомом галогена или ОН; -O-низший алкил, который может быть замещен атомом галогена; -O-арил, арил, -С(=O)-низший алкил, СООН, -С(=O)-O-низший алкил, -C(=O)-NH2, -С(=O)NH-низший алкил, -С(=O)N-(низший алкил)2, ОН, -O-С(=O)-низший алкил, NH2, -NH-низший алкил, -N-(низший алкил)2, -NH-C(=O)-низший алкил, CN или NO2; R2 и R 3 каждый представляет собой атом водорода; и R 4 представляет собой любую из одновалентных групп (а), (b) и (с), показанных нижеФормула 2 где в указанных выше группах (а), (b) и (с) А представляет собой пирролидиновое, пиперидиновое, морфолиновое, пиперазиновое или оксазепановое кольцо; В представляет собой пирролидиновое или пиперидиновое кольцо; R5 и R 8-R11 могут быть одинаковыми или отличными друг от друга и каждый представляет собой атом водорода, -С(=O)-O-низший алкил, циклоалкил или тетрагидропиран; R представляет собой атом водорода, -С(=O)-O-низший алкил, ОН, -низший алкилен-ОН или -С(=O)-пиридин; и R7 представляет собой атом водорода; или к его фармацевтически приемлемым солям.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и медицине, в частности к созданию и использованию биологически активных производных аймалина, обладающих антиаритмическим действием.

Изобретение относится к новому способу получения нового соединения - 3,6-диазагомоадамантана формулы: Соединения класса 3,6-диазагомоадамантана обладают противовирусным действием, сравнимым с противовирусным действием аминоадамантана, проявляют стрихниноподобную активность, а также обладают бактерицидными, фунгицидными и альгицидными свойствами и могут найти применение в качестве противовирусного препарата.

Изобретение относится к способам получения соединений формулы (XVIIb): гдеR1 представляет необязательно защищенную или модифицированную аминометиленовую группу, необязательно защищенную или модифицированную гидроксиметиленовую группу; иR4 представляет -Н; или R1 и R4 вместе образуют группу формулы (IV), (V), (VI) или (VII): R5 представляет -Н или -ОН; R7 представляет -ОСН 3 и R8 представляет -ОН, или R 7 и R8 вместе образуют группу -O-СН 2-О-;R14a и R 14b оба представляют -Н или один представляет -Н, а другой представляет -ОН, -ОСН3 или -ОСН 2СН3, или R14a и R14b вместе образуют кетогруппу; и R 15 представляет -Н или -ОН;R18 представляет -Н или -ОН;R21 представляет -Н, -ОН или CN;и производных, из 21-цианосоединения формулы (XVIb): Изобретение также относится к новым соединениям: Эти соединения обладают как антибактериальной, так и противоопухолевой активностью.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается нового соединения, гидрохлорида N-(-гидроксиэтил)цитизина формулы (I), проявляющего повышенную антиаритмическую активность и обладающего низкой токсичностью.

Изобретение относится к соединению формулы (I) где Y и Z независимо выбраны из группы а) или b) таким образом, что один из Y или Z выбран из группы а), а другой - из группы b); группа а) представляет собой i) замещенный С6-10арил; ii) С3-8циклоалкил; iii) трифторметил или iv) гетероарил, выбранный из группы, состоящей из тиенила, фуранила, тиазолила, изотиазолила, оксазолила, пирролила, пиридинила, изоксазолила, имидазолила, фуразан-3-ила, бензотиенила, тиено[3,2-b]тиофен-2-ила, пиразолила, триазолила, тетразолила и [1,2,3]тиадиазолила; группа b) представляет собой i) С6-10арил; ii) гетероарил, выбранный из группы, состоящей из тиазолила, пиридинила, индолила, пирролила, бензоксазолила, бензотиазолила, бензотиенила, бензофуранила, имидазо[1,2-а]пиридин-2-ила, фуро[2,3-b]пиридинила, пирроло[2,3-b]пиридинила, пирроло [3,2-b]пиридинила, тиено[2,3-b]пиридинила, хинолинила, хиназолинила, тиенила и бензимидазолила; iii) бензоконденсированный гетероциклил, присоединенный через атом углерода, и когда гетероциклильный компонент содержит атом азота, то атом азота необязательно замещен одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из С3-7циклоалкилкарбонила; С3-7циклоалкилсульфонила; фенила; фенилкарбонила; пирролилкарбонила; фенилсульфонила; фенил(С1-4)алкила; С1-6алкилкарбонила; С1-6алкилсульфонила; пиримидинила и пиридинила; при этом С3-7циклоалкилкарбонил, фенил, фенилкарбонил, фенил(С1-4)алкил и фенилсульфонил необязательно замещены трифторметилом либо одним или двумя фтор-заместителями; iv) феноксатиинил; vi) флуорен-9-он-2-ил; vii) 9,9-диметил-9Н-флуоренил; viii) 1-хлорнафто[2,1-b]тиофен-2-ил; ix) ксантен-9-он-3-ил; х) 9-метил-9Н-карбазол-3-ил; xi) 6,7,8,9-тетрагидро-5Н-карбазол-3-ил; xiii) 3-метил-2-фенил-4-оксохромен-8-ил; или xiv) 1,3-дигидробензимидазол-2-он-5-ил, необязательно замещенный 1-фенилом, 1-(2,2,2-трифторэтилом), 1-(3,3,3-трифторпропилом) или 1-(4,4-дифторциклогексилом), при этом 1-фенил необязательно замещен одним или двумя фтор-заместителями или трифторметилом; или xv) 4-(3-хлорфенил)-3а,4,5,9b-тетрагидро-3Н-циклопента[с]хинолин-8-ил; R1 представляет собой С6-10арил, С1-3алкил, бензилоксиметил, гидрокси(С1-3)алкил, аминокарбонил, карбокси, трифторметил, спироконденсированный циклопропил, 3-оксо или арил(С1-3)алкил; или когда s равно 2 и R1 представляет собой С1-3алкил, заместители С1-3алкил берут с пиперазинильным кольцом с образованием 3,8-диазабицикло[3.2.1]октаниловой или 2,5-диазабицикло[2.2.2]октаниловой кольцевой системы, и его фармацевтическим композициям.

Изобретение относится к медицине и представляет собой твердое лекарственное средство с замедленным высвобождением действующих веществ, содержащее комбинацию празиквантела с эмодепсидом, поливинилпирролидон и/или производное поливинилпирролидона в количестве от 10 до 50 мас.%, причем поливинилпирролидон и/или производное поливинилпирролидона являются смесью одного короткоцепочечного поливинилпирролидона и одного поливинилпирролидона или производного поливинилпирролидона с более длинными цепями, и по меньшей мере один наполнитель в количестве от 5 до 80 мас.% Технический результат заключается в замедленном высвобождении действующих веществ и в отсутствии образования комков в желудочно-кишечном тракте в случае приема двух или более таблеток.

Настоящее изобретение относится к новому сокристаллу, содержащему (рац)-трамадол·HCl и целекоксиб, при соответствующем молекулярном соотношении 1:1. Сокристалл может быть использован для лечения боли, предпочтительно острой боли, хронической боли, нейропатической боли, ноцицетивной боли, незначительной и от сильной до умеренной боли, гиперальгезии, боли, связанной с центральной сенсибилизацией, аллодинии или раковой боли, включая диабетическую нейропатию или диабетическую периферическую нейропатию и остеоартрит, фибромиалгию; ревматоидного артрита, анкилозирующего спондилита, плечелопаточного периартрита или ишиаса.

Настоящее изобретение относится к области иммунологии. Предложено антитело и его антигенсвязывающий фрагмент, специфически связывающие рецептор колониестимулирующего фактора-1 (CSF-1R) человека, охарактеризованные последовательностями гипервариабельных участков (CDR).

Изобретение относится к новым аминотетралиновым производным формулы (I) и их физиологически переносимым солям. Соединения обладают свойствами ингибиторов транспортера глицина, в частности активности GlyT1, и могут найти применение при лечении неврологических и психиатрических расстройств, таких как деменция, биполярное расстройство, шизофрения и др., или при лечении боли, связанной с дисфункцией глицинергической или глутаматергической нейропередачи.
Изобретение относится к препарату с противовоспалительным, бактерицидным, фунгицидным и миотоническим действием. Указанный препарат включает 7,0 - 9,0 мас.% высушенной густой фракции продукта сухой возгонки лещины, 0,025 - 0,033 мас.% анаприлина гидрохлорида, 36,0 - 38,0 мас.% натрия гидрокарбоната, 24,5 - 25,5 мас.% борной кислоты, 12,0 - 16,0 мас.% фталевой кислоты, 5,5 - 7,5 мас.% натрия карбоксиметилцеллюлозы, 0,8 - 1,0 мас.% додецилсульфата натрия, 0,45 - 0,55 мас.% стеарата кальция и 5,5 - 10,8 мас.% глюкозы.
Изобретение относится к средству для лечения геморроя, проктита и иных воспалительных проктологических заболеваний. Указанное средство представляет собой суппозиторий массой 1,35 - 3,65 г, включающий в качестве действующих веществ 0,3 - 0,65 г диосмина, 0,05 - 0,2 г декспантенола, 0,05 - 0,2 г экстракта зеленого чая, а в качестве вспомогательных веществ 0,0135 - 0,1825 г эмульгатора и глицериды жирных кислот.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к способу получения средства на основе гликозилированных полипептидов, обладающего противовоспалительным действием.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к способу получения пигментного комплекса биснафтазаринов для профилактики воспалительных заболеваний.
Изобретение относится к медицине, а именно к экспериментальной медицине и гастроэнтерологии, и может быть использовано для энтеро- и панкреатопротективного воздействия нестероидными противовоспалительными препаратами при моделировании язвы желудка и/или панкреатита в эксперименте.

Изобретение относится к соединению формулы (I) где Y и Z независимо выбраны из группы а) или b) таким образом, что один из Y или Z выбран из группы а), а другой - из группы b); группа а) представляет собой i) замещенный С6-10арил; ii) С3-8циклоалкил; iii) трифторметил или iv) гетероарил, выбранный из группы, состоящей из тиенила, фуранила, тиазолила, изотиазолила, оксазолила, пирролила, пиридинила, изоксазолила, имидазолила, фуразан-3-ила, бензотиенила, тиено[3,2-b]тиофен-2-ила, пиразолила, триазолила, тетразолила и [1,2,3]тиадиазолила; группа b) представляет собой i) С6-10арил; ii) гетероарил, выбранный из группы, состоящей из тиазолила, пиридинила, индолила, пирролила, бензоксазолила, бензотиазолила, бензотиенила, бензофуранила, имидазо[1,2-а]пиридин-2-ила, фуро[2,3-b]пиридинила, пирроло[2,3-b]пиридинила, пирроло [3,2-b]пиридинила, тиено[2,3-b]пиридинила, хинолинила, хиназолинила, тиенила и бензимидазолила; iii) бензоконденсированный гетероциклил, присоединенный через атом углерода, и когда гетероциклильный компонент содержит атом азота, то атом азота необязательно замещен одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из С3-7циклоалкилкарбонила; С3-7циклоалкилсульфонила; фенила; фенилкарбонила; пирролилкарбонила; фенилсульфонила; фенил(С1-4)алкила; С1-6алкилкарбонила; С1-6алкилсульфонила; пиримидинила и пиридинила; при этом С3-7циклоалкилкарбонил, фенил, фенилкарбонил, фенил(С1-4)алкил и фенилсульфонил необязательно замещены трифторметилом либо одним или двумя фтор-заместителями; iv) феноксатиинил; vi) флуорен-9-он-2-ил; vii) 9,9-диметил-9Н-флуоренил; viii) 1-хлорнафто[2,1-b]тиофен-2-ил; ix) ксантен-9-он-3-ил; х) 9-метил-9Н-карбазол-3-ил; xi) 6,7,8,9-тетрагидро-5Н-карбазол-3-ил; xiii) 3-метил-2-фенил-4-оксохромен-8-ил; или xiv) 1,3-дигидробензимидазол-2-он-5-ил, необязательно замещенный 1-фенилом, 1-(2,2,2-трифторэтилом), 1-(3,3,3-трифторпропилом) или 1-(4,4-дифторциклогексилом), при этом 1-фенил необязательно замещен одним или двумя фтор-заместителями или трифторметилом; или xv) 4-(3-хлорфенил)-3а,4,5,9b-тетрагидро-3Н-циклопента[с]хинолин-8-ил; R1 представляет собой С6-10арил, С1-3алкил, бензилоксиметил, гидрокси(С1-3)алкил, аминокарбонил, карбокси, трифторметил, спироконденсированный циклопропил, 3-оксо или арил(С1-3)алкил; или когда s равно 2 и R1 представляет собой С1-3алкил, заместители С1-3алкил берут с пиперазинильным кольцом с образованием 3,8-диазабицикло[3.2.1]октаниловой или 2,5-диазабицикло[2.2.2]октаниловой кольцевой системы, и его фармацевтическим композициям.

Изобретение относится к соединениям формулы, обладающим активностью, модулирующей никотиновые рецепторы ацетилхолина α7, никотиновые рецепторы ацетилхолина α4β2 или оба подтипа никотиновых рецепторов ацетилхолина α7 и α4β2, фармацевтической композиции на их основе и способам лечения с их использованием. В общей формуле X означает CH2 или CO; R означает водород, Ar1, Ar2-Ar3, -qAr3, -CAr3, C - q-Ar3, -C - q-O-Ar3 или -C -Ar2-AR3; каждый из фрагментов Ar1, Ar2 и Ar3 означает C6-10арил или 5-13-членный гетероарил, содержащий 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из N, O или S; q означает 1, 2 или 3; Rx и Ry независимо означают водород или алкил; где каждый арил или гетероарил независимо являются незамещенными или замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из группы алкила, галогена, циано, -OR1a, -O-p-O-, -CR1a, -Ν, -ΝCR1a и галогеналкила; где R1a и R3a независимо означают водород или алкил; и R4a и R5a означают водород; Ra и Rb независимо означают водород или алкил; p означает 1 или 2. 6 н. и 12 з.п. ф-лы, 1 табл., 113 пр.

Наверх