Способ прогнозирования развития инфекции у больных острым лимфобластным лейкозом на фоне химиотерапии

Авторы патента:

Черепанова Валентина Васильевна (RU)

G01N33/50 - химический анализ биологических материалов, например крови, мочи; испытания, основанные на способах связывания биоспецифических лигандов; иммунологические испытания (способы измерения или испытания с использованием ферментов или микроорганизмов иные, чем иммунологические, составы или индикаторная бумага для них, способы образования подобных составов, управление режимами микробиологических и ферментативных процессов C12Q)

Владельцы патента RU 2550967:

Федеральное государственное бюджетное учреждение науки "Кировский научно-исследовательский институт гематологии и переливания крови Федерального медико-биологического агентства" (RU)

Изобретение относится к медицине и касается ранней диагностики инфекционных осложнений у больных острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ), получающих химиотерапию (XT). Предлагаемый способ заключается в том, что у больных ОЛЛ во время проведения XT 2-3 раза в неделю исследуют концентрацию фибриногена, время XIIa-зависимого эуглобулинового лизиса (XIIa-ЗЭЛ), уровень растворимых фибрин-мономерных комплексов (РФМК), активность протеина C (прС). При выявлении хотя бы 2 из 4 критериев, а именно: повышении уровня фибриногена на ≥ 41%, РФМК - на ≥ 76%, удлинении времени XIIa-ЗЭЛ на ≥ 11% и снижении активности прС на ≥ 12% по сравнению с предыдущим исследованием, прогнозируют развитие инфекционных осложнений. Способ обеспечивает раннее прогнозирование развития инфекции у пациентов с ОЛЛ во время проведения XT. 7 табл., 4 пр.

Изобретение относится к медицине, а именно клинико-лабораторной диагностике, и касается прогнозирования инфекционных осложнений у больных острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ), получающих лечение по современным протоколам химиотерапии (XT).

Острые лейкозы (ОЛ) приводят к значительным нарушениям иммунной системы. Уже при установлении диагноза у больных часто обнаруживается лихорадка или инфекция. Инфекционные заболевания возникают более чем у 50% пациентов, получающих XT по поводу ОЛ [11]. Следствием XT является нейтропения, во время которой частота инфекционных осложнений увеличивается до 80% [4].

При ОЛЛ у всех пациентов продемонстрированы функциональные дефекты лейкоцитов как до начала лечения, так и в период ремиссии и при развитии рецидива [3]. К факторам, снижающим клеточный и гуморальный иммунитет, относят длительный прием глюкокортикоидов, аналогов пурина, алемтузумаба, алкилирующих препаратов, метотрексата, ритуксимаба. Глюкокортикоиды в дозе, эквивалентной 15 мг и более преднизолона в сутки, при длительности приема 1 месяц являются причиной выраженной супрессии Т-лимфоцитов, а в дозе, эквивалентной 40 мг и более преднизолона в сутки, вызывают угнетение продукции антител В-лимфоцитами [2].

В современных программах лечения ОЛЛ (Hoelzer, ОЛЛ-2005, МВ-2008, ОЛЛ-2009) во время предфазы и I фазы индукции ежедневно с 1 по 28 день терапии применяется преднизолон в дозе 60 мг/м² в сутки либо дексаметазон в дозе 10 мг/м². Глюкокортикоиды вводят также во время консолидирующих курсов по 7 дней, во время поддерживающих - по 3 дня.

Важно отметить, что тяжелые инфекционные заболевания у пациентов с ослабленным иммунитетом, каковыми являются больные ОЛЛ, могут проявляться практически незаметными симптомами. Например, пневмония при нейтропении первоначально сопровождается только небольшой одышкой или кашлем. Кроме того, любые инфекционные заболевания могут проявляться такими неспецифическими симптомами, как лихорадка или недомогание [2]. Проявление инфекционного процесса только в виде гипертермии наблюдается у 30-50% больных. А у 15,3% пациентов, получающих современную XT, тяжелые инфекции не сопровождаются лихорадкой и протекают при нормальной температуре тела. Особенно часто инфекционные эпизоды без лихорадки или с субфебрильной температурой отмечены у больных, получавших глюкокортикостероиды на момент их развития или в анамнезе [3, 8, 10]. При агранулоцитозе температура свыше 38°C, сохраняющаяся в течение 2 часов и не связанная с введением компонентов крови или медикаментов, расценивается как инфекционная лихорадка [4]. В случае лихорадки или инфекции, источник которой у больных ОЛ не всегда известен, наблюдающихся при числе нейтрофилов более 1×10⁹ л, показано срочное обследование и немедленное начало эмпирической терапии [2].

Известно, что инфекции, осложняющие течение и терапию ОЛ, вызывают активацию внутрисосудистого свертывания крови от незначительных отклонений ряда показателей коагуляции, до выраженных сдвигов, приводящих к тяжелому диссеминированному внутрисосудистому свертыванию (ДВС). ДВС-синдром является закономерным проявлением сепсиса [1, 6, 12]. Появляющиеся в крови микроорганизмы или продукты их жизнедеятельности вызывают высвобождение медиаторов воспаления (простагландинов, интерлейкинов, фактора некроза опухоли и др.), которые играют значительную роль при активации каскада свертывания [5]. Наиболее тяжелые геморрагии наблюдаются именно у больных острыми лейкозами, поскольку инфекционная активация свертывания крови происходит на фоне тромбоцитопении. На основании изложенного можно полагать, что ряд показателей состояния прокоагулянтной, противосвертывающей и фибринолитической систем могут оказаться объективными прогностическими маркерами не только тромбогеморрагических, но и инфекционно-воспалительных процессов.

С целью своевременной диагностики и назначения необходимого лечения осложнений больные ОЛ нуждаются в тщательном ежедневном осмотре, а также регулярных лабораторных исследованиях. Основное правило, определяющее тактику лечения, - врач должен считать, что у всех больных ОЛ с лихорадкой существует инфекция, пока не доказано обратное [11]. Таким образом, разработка способов раннего выявления инфекции у больных ОЛЛ при отсутствии видимых очагов представляется актуальной. Это обеспечит своевременное назначение антибактериальных препаратов и улучшит результаты лечения.

Наиболее близким аналогом к заявляемому изобретению является «Способ определения гемостазиологических критериев неблагоприятного исхода сепсиса у больных острым миелобластным лейкозом» (RU 2320996 Тарасова Л.Н. и др., приоритет от 05.07.2006 г.) [7], в котором для установления неблагоприятного исхода сепсиса определяют концентрацию фибриногена, уровень РФМК в этаноловом тесте и D-димеров и при количестве фибриногена 6,0 г/л и более, РФМК выше 3,7 усл.ед. и D-димеров - в пределах 1001-2000 нг/мл и более констатируют неблагоприятный прогноз, который может привести к развитию полиорганной недостаточности (ПОН) и летальному исходу. Однако выводы, сделанные по отношению к больным острым миелобластным лейкозом (ОМЛ), могут оказаться неприменимыми по отношению к больным ОЛЛ, поскольку опухолевым субстратом данных лейкозов являются клетки, имеющие разную иммунологическую активность (миелоидного или лимфоидного рядов). Кроме того, в аналоге отражены клинические и лабораторные критерии развития уже возникшего у больных сепсиса и его неблагоприятного течения с возможным формированием ПОН и летальным исходом.

Задачей настоящего изобретения является прогнозирование у больных ОЛЛ на фоне XT развития инфекции на ранней стадии при использовании результатов исследования ряда показателей коагуляционного гемостаза.

Сущность заявляемого изобретения заключается в том, что у больных ОЛЛ, получающих лечение по современным протоколам XT, 2-3 раза в неделю определяют концентрацию фибриногена, время ХIIа-зависимого эуглобулинового лизиса (ХIIа-ЗЭЛ), уровень растворимых фибрин-мономерных комплексов (РФМК), активность протеина C (прС) и при выявлении хотя бы 2 из 4 критериев, а именно: повышении уровня фибриногена на ≥ 41%, РФМК - на ≥ 76%, удлинении времени ХIIа-ЗЭЛ на ≥ 11% и снижении активности прС на ≥ 12% по сравнению с предыдущим исследованием, прогнозируют развитие инфекционных осложнений.

Технический результат

Способ обеспечивает раннее прогнозирование развития инфекции у пациентов с ОЛЛ во время проведения XT.

Способ прогнозирования развития инфекции у больных ОЛЛ состоит в следующем. У пациентов с ОЛЛ, получающих XT, помимо стандартного обследования (тщательного ежедневного осмотра, проведения бактериологических и биохимических исследований, общего анализа крови и мочи) определяют показатели коагулограммы. Для этой цели кровь берут в пластиковую пробирку, содержащую антикоагулянт - 3,8% раствор 5,5 водного цитрата натрия (0,11 ммол/л) в соотношении 9:1. Допускается взятие крови в вакуумную пробирку, также содержащую 3,8% цитрат натрия (с голубой крышкой). Затем получают бедную тромбоцитами плазму, центрифугируя кровь при комнатной температуре и 1000-2000 об/мин в течение 10 мин. Концентрацию фибриногена определяют методом Клаусса; время XIIa-зависимого эуглобулинового лизиса (ХIIа-ЗЭЛ) - по А.Г. Архипову и Г.Ф. Еремину; уровень растворимых фибрин-мономерных комплексов (РФМК) - в ортофенантролиновом тесте по В.А. Елыкомову и А.П. Момоту [9]. Активность протеина C (прС) определяют амидолитическим методом с использованием наборов «РЕАХром-Протеин C» (НПО «РЕНАМ», г. Москва).

% изменения показателя вычисляют следующим образом:

;

где X₁ - значение показателя за предыдущее число;

Х₂ - значение показателя за сегодняшнее (текущее) число.

КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Предлагаемые критерии прогнозирования развития инфекции выведены на основании результатов анализа 40 инфекционных эпизодов, которые наблюдались на разных этапах лечения у 17 больных ОЛЛ (8 мужчин, 9 женщин) в возрасте от 16 до 71 года (медиана 40 лет). Терапию больным проводили по следующим протоколам: ОЛЛ-2005 - 6 лицам, МВ-2008 - 3, ОЛЛ-2009 - 8. Показатели гемостаза у больных определяли регулярно, 2-3 раза в неделю. Результаты, полученные в день первого проявления инфекции (появление очага, либо повышение температуры тела) (выборка 2), сопоставляли с таковыми, полученными накануне, на «чистом» фоне, когда отсутствовали какие бы то ни было признаки инфекции (выборка 1). Данные представлены в таблице 1.

Таблица 1
Показатели гемостаза у больных ОЛЛ без инфекции и при ее развитии на фоне XT (медиана, минимальное-максимальное значения)
Показатели	выборка 1 (нет инфекции)	выборка 2 (инфекция)	здоровые лица (n=35)
Фибриноген, г/л	2,3	4,4*	2,83
(0,9-4,4)	(0,8-7,7)	(1,94-3,59)
Время ХПа-ЗЭЛ, мин	7,8	22*	7,0
(5,0-65)	(7,2-65)	(5,0-12,5)
РФМК, мкг/мл	30	240*	35
(30-200)	(30-280)	(30-55)
ПрС, %	122*	94	87
(80-381)	(54-148)	(58-146)
* - отличие от нормы, p<0,05 (критерий Краскела-Уоллиса)

Из таблицы 1 видно, что уровни фибриногена, ХIIа-ЗЭЛ и РФМК у больных ОЛЛ без инфекционных осложнений не отличались от нормы и начинали превышать ее при присоединении инфекции. Активность прС на «чистом» фоне была повышена. Очевидно, это компенсаторная реакция в ответ на активирующие гемостаз влияния лейкозного процесса и агрессивной XT. Под воздействием инфекции внутрисосудистое свертывание усиливается, в результате чего начинается потребление прС, приводящее к снижению его активности до уровней нормы, а также появлению маркеров тромбинемии - РФМК.

Показатели до инфекции и в ее начале сравнивали попарно (Критерий Уилкоксона - анализ зависимых переменных): были выявлены значимые различия для всех исследуемых показателей (p<0,05).

Для выявления степени изменений уровней фибриногена, РФМК, времени ХIIа-ЗЭЛ, активности прС сопоставляли результаты их исследований у каждого пациента до и во время инфекции и определяли, на сколько % от исходного значения изменился показатель. Затем вычисляли медиану изменения уровня показателя, а также 1 и 3 квартили (Q1 и Q3) (таблицы 2 и 3).

Было установлено, что концентрация фибриногена при развитии инфекции повышалась в среднем на 74%, время ХIIа-ЗЭЛ удлинялось на 73%, уровень РФМК повышался на 333% (более чем в 3 раза), а активность прС снижалась на 17%. После вычисления нижних квартилей были предложены следующие критерии прогноза инфекции: повышение концентрации фибриногена на ≥ 41%, РФМК - на ≥ 76%, удлинение времени ХIIа-ЗЭЛ на ≥ 11% и снижении активности прС - на ≥ 12%.

Таблица 2
Изменение уровня фибриногена и времени ХIIа- ЗЭЛ у больных ОЛЛ до инфекции и при ее начале
№ пациента	Фибриноген, г/л	Время ХIIа- ЗЭЛ, мин
X1 (нет инфекции)	Х2 (инфекция)	повышение от первоначального уровня, %	X1 (нет инфекции)	Х2 (инфекция)	удлинение от первоначального уровня, %
1	3,35	5,44	62	41,8	65	56
2	2,94	4,57	55	15,67	43,5	178
3	2,66	5,42	104	13,17	45	242
4	2,66	5,5	107	34,83	34,87	0
5	2,34	5,5	135	20,75	28	35
6	2,77	3,24	17	6,17	21,98	256
7	1,92	3,22	69	7,17	21,97	206
8	1,71	3,23	89	48	21,9	-54
9	2,11	3,24	54	7,67	21,95	186
10	3,06	3,25	6	10,42	21,97	111
11	1,59	7,32	360	5,67	32	464
12	1,37	2,14	56	7,83	13,83	77
13	2,18	5,48	151	65	10	-85
14	2,69	7,68	186	5	58	1060
15	3,17	3,37	6	6,75	9,17	36
16	2,12	6,34	199	5,73	12,23	113
17	4,44	6,34	43	7,25	12,21	69
18	2,74	4,54	66	6,33	11,33	79
19	2,74	5,48	100	6,33	7,17	13
20	2,27	3,05	34	65	65	0
21	2,27	2,74	21	65	46	-29
22	2,63	3,43	30	7,5	26,67	256
23	1,46	2,32	59	6,83	7,17	5
24	1,3	2,27	75	12,93	26,6	106
25	1,29	4,44	244	6,33	65	927
26	1,22	4,42	264	6,92	65	839
27	0,93	4,44	377	7,75	65	739
28	3,84	4,43	16	6,83	8,55	25
29	3	4,4	48	6,17	8,57	39
30	2,55	4,42	74	6,87	8,54	25
31	2,27	4,04	78	7,83	8,22	5
32	2,27	4,04	78	7,83	8,25	5
33	2,32	5,66	144	14,69	64	342
34	2,03	5,66	179	6,83	65	852
35	1	3,59	259	16,83	52	209
36	1,95	2,27	16	11,92	17,75	49
37	4,04	7,1	76	59,17	35,7	-41
38	2,27	2,27	0	29,08	27,33	-6
39	2,53	4,7	86	5	12	140
40	2,2	0,8	-64	8	10,83	35
		Медиана (Q1-Q3)	74		Медиана (Q1-Q3)	73
(41-137)	(11-217)

Таблица 3
Изменение уровня РФМК и протеина C у больных ОЛЛ до инфекции и при ее начале
№пациента	РФМК, мкг/мл	Активность протеина C, %
X1 (нет инфекции)	Х2 (инфекция)	повышение от первоначального уровня, %	X1 (нет инфекции)	X2 (инфекция)	снижение от первоначального уровня, %
1	-	-		-	-
2	165	260	58	120	107	11
3	55	280	409	124	103	17
4	50	280	460	90	76	16
5	30	280	833	84	80	5
6	30	280	833	242	94	61
7	30	280	833	202	94	53
8	30	280	833	250	94	62
9	30	280	833	158	94	41
10	110	280	155	143	94	34
11	30	280	833	-	-
12	30	100	233	119	54	55
13	200	200	0	85	88	-4
14	30	280	833	163	122	25
15	45	75	67	155	148	5
16	35	240	586	116	102	12
17	70	240	243	116	102	12
18	30	240	700	84	89	-6
19	30	280	833	84	72	14
20	30	30	0	148	129	13
21	30	140	367	148	79	47
22	50	240	380	137	63	54
23	50	35	-30	228	148	35
24	30	45	50	99	83	16
25	30	260	767	334	127	62
26	30	260	767	381	127	67
27	30	260	767	348	127	64
28	120	60	-50	97	85	12
29	30	60	100	81	85	-5
30	30	60	100	80	85	-6
31	45	130	189	92	83	10
32	30	130	333	112	83	26
33	30	170	467	137	104	24
34	65	170	162	126	104	17
35	30	70	133	114	91	20
36	30	40	33	175	147	16
37	200	270	35	120	90	25
38	35	65	86	116	90	22
39	30	150	400	107	88	18
40	30	40	33	147	123	16
		Медиана (Q1-Q3)	333		Медиана (Q1-Q3)	18
(76-767)	(12-39)

Разработанный способ позволяет прогнозировать клинические проявления инфекционных осложнений у больных ОЛЛ на раннем этапе. Это будет способствовать своевременной диагностике инфекции и назначению антибиотикотерапии. Предлагаемые методы экономически и технически доступны.

ПРИМЕРЫ ОПИСАНИЯ СПОСОБА

Пример 1. Больная Я., 51 г., поступила в клинику института 17.08.10 г. Диагноз: ОЛЛ, впервые выявленный. Получала терапию индукции ремиссии (I фаза) по протоколу ОЛЛ-2009 с 20.08.10 г. по 01.10.10 г. Показатели коагулограммы в течение этого периода претерпевали изменения, однако отклонений, соответствующих предлагаемым нами критериям инфекционных осложнений, выявлено не было (таблица 4). В это время у больной не было выявлено инфекции, температура тела оставалась в норме. Таким образом, заявляемые критерии свидетельствовали об отсутствии инфекционного процесса, что соответствовало действительности.

Таблица 4
Показатели гемостаза больной Я. (в скобках указан % изменения показателя по сравнению с предыдущим)
Дата исследования	Показатели коагулограммы	СРБ, мг/л
Фибриноген, г/л	Время XIIa-ЗЭЛ, мин	РФМК, мкг/мл	ПрС, %
18.08.10	7,18	33	280	74	12
25.08.10	2,69 (-63%)	18,75 (-43%)	55 (-80%)	83 (+12%)	8
30.08.10	3,17 (+18%)	6,33 (-66%)	260 (+373%)	97 (+17%)	6
02.09.10	2,69 (-15%)	6,79 (+7%)	75 (-71%)	97 (0%)	3
06.09.10	2,69 (0%)	6,83 (+1%)	45 (-40%)	91 (-6%)	4
08.09.10	2,69 (0%)	7,08 (+4%)	150 (+233%)	107 (+18%)	1
13.09.10	1,95 (-28%)	6,87 (-3%)	30 (-80%)	120 (+12%)	0
16.09.10	2,12 (+9%)	4,92 (-28%)	35 (+17%)	119 (-1%)	0
20.09.10	1,61 (-24%)	7,83 (+59%)	30 (-14%)	112 (-6%)	1
23.09.10	1,8 (+12%)	6,29 (-20%)	30 (0%)	113 (+1%)	1
24.09.10	1,95 (+8%)	7,33 (+17%)	30 (0%)	115 (+2%)	0
27.09.10	1,46 (-25%)	31,67 (+332%)	30 (0%)	107 (-7%)	2
29.09.10	0,83 (-43%)	10,87 (-71%)	30 (0%)	80 (-25%)	0
01.10.10	1,73 (+108%)	6,0 (-45%)	30 (0%)	97 (+21%)	1
Примечание: подчеркиванием выделены показатели, соответствующие предлагаемым критериям.

Пример 2. Больная Г., 16 л., поступила в клинику института 18.03.2009 г. Диагноз: ОЛЛ, рецидив по костному мозгу от 12.03.09 г.; проведена противорецидивная терапия по протоколу ALL-REZ-BFM-2002 (2 индукционный блок). Результаты обследования приведены в таблице 5.

За начало наблюдения взяли дату 20.04.09 г., поскольку в течение всей предыдущей недели у больной не было инфекции. 23.04.09 г. температура тела 37°C; при этом отсутствовали очаги инфекции; уровень СРБ был 0 мг/л. Из предлагаемых нами 4 гемостазиологических критериев выявлялся только один: время XIIa-ЗЭЛ было удлинено на 11%. Сделан прогноз об отсутствии инфекции; действительно, в течение следующих 3 дней инфекция не проявилась.

27.04.09 г. инфекционные осложнения также отсутствовали, температура тела - 36,6°C; СРБ - 0 мг/л. Однако из предлагаемых нами критериев выявлены два: уровень фибриногена повысился на 43%, РФМК - на 83%. Сделан прогноз о возможном развитии инфекции.

30.04.09 г. у больной отмечена фебрильная лихорадка неизвестного генеза, до 40°C; СРБ - 48 мг/л. Из гемостазиологических критериев выявлено три: уровень фибриногена повысился на 52%, время ХIIа-ЗЭЛ удлинилось на 56%, активность прС снизилась на 25%. Таким образом, прогноз от 27.04.09 г. о возможном развитии инфекции подтвердился.

Таблица 5
Показатели гемостаза у больной Г. (в скобках указан % изменения показателя по сравнению с предыдущим)
Показатели	Дата исследования
20.04.09	23.04.09	27.04.09	30.04.09
Фибриноген, г/л	1,54	1,41	2,01	3,05
	(-8%)	(+43%)	(+52%)
Время XIIa-ЗЭЛ, мин	10,2	11,3	6,2	9,7
	(+11%)	(-5,1%)	(+56%)
РФМК, мкг/мл	30	30	55	70
	(0%)	(+83%)	(+27%)
ПрС, %	77	94	109	82
	(+27%)	(+15%)	(-25%)
Признаки инфекции	t° тела	36,6	37,0	36,6	40,0
Признаки инфекции	инфекционные очаги	нет	нет	нет	нет
СРБ, мг/л	0	0	0	48
Примечание: подчеркиванием выделены показатели, соответствующие предлагаемым критериям.

Пример 3. Больная Ш., 67 л., поступила в клинику института 12.03.08 г. Диагноз: ОЛЛ, впервые выявленный. Получала терапию индукции ремиссии по протоколу ОЛЛ-2005.

С 17.03.08 г. (начало терапии) по 03.04.08 г. инфекционных осложнений не было. Однако 03.04.08 г. по сравнению с предыдущим исследованием 31.03.08 г. уровень фибриногена повысился на 93%, РФМК - на 143%, время XIIa-ЗЭЛ - на 123% (таблица 6). При этом проявления инфекции отсутствовали, температура тела была в норме. Сделан прогноз о возможном развитии инфекционных осложнений; на следующий день 04.04.08 г. появились инфекционные очаги: язвенный стоматит и энтеропатия (стул 3 раза в день).

06.04.08 г. энтеропатия стала тяжелой (стул 10 раз в день), появилась фебрильная лихорадка (39°C). На следующий день 07.04.08 г. фебрильная лихорадка сохранялась; была диагностирована левосторонняя пневмония. Коагулологические критерии инфекции также продолжали усиливаться. Таким образом, прогноз от 03.04.08 г. подтвердился.

Таблица 6
Показатели гемостаза у больной Ш. (в скобках указан % изменения показателя по сравнению с предыдущим)
Показатели	Дата исследования
31.03.08	03.04.08	07.04.08
Фибриноген, г/л	1,12	2,16	5,44
	(+93%)	(+152%)
Время XIIa-ЗЭЛ, мин	7,83	17,5	65
	(+123%)	(+27%)
РФМК, мкг/мл	30	73	280
	(+143%)	(+284%)
ПрС, %	82	91	-
	(+9%)
Признаки инфекции	t° тела	36,6	36,6	38,5
Признаки инфекции	инфекционные очаги	нет	нет	пневмония, стоматит, тяжелая энтеропатия
СРБ, мг/л	2	7	-
Примечание: подчеркиванием выделены показатели, соответствующие предлагаемым критериям.

Пример 4. Больной М., 30 лет, поступил в клинику института 12.11.10 г. Диагноз: ОЛЛ, впервые выявленный. Получал терапию индукции ремиссии по протоколу ОЛЛ-2009. С 14.11.10 г. (начало терапии) по 30.11.10 г. инфекционные осложнения отсутствовали; температура тела 36,6°C; СРБ - 0 мг/л; изменения показателей коагулограммы также носили незначительный характер (таблица 7).

06.12.10 г. уровень фибриногена повысился на 136%, РФМК - на 100%. Сделан прогноз о развитии инфекционных осложнений.

На следующий день, 07.12.10 г., у больного появился грибковый стоматит (Candida); назначена противогрибковая терапия.

09.12.10 г. признаки стоматита уменьшились (положительная динамика), показатели коагулограммы также не свидетельствовали об инфекции. Таким образом, прогноз от 06.12.10 г. подтвердился.

Таблица 7
Показатели гемостаза у больного М. (в скобках указан % изменения показателя по сравнению с предыдущим)
Показатели	Дата исследования
16.11.10	19.11.10	23.11.10	30.11.10	06.12.10	09.12.10
Фибриноген, г/л	2,43	1,95	1,37	0,94	2,22	1,56
	(-20%)	(-30%)	(-31%)	(+136%)	(-30%)
Время XIIa-ЗЭЛ, мин	6,67	6,58	5,58	6,25	6,08	5,42
	(-1%)	(-15%)	(+12%)	(-3%)	(-11%)
РФМК, мкг/мл	30	30	30	30	60	30
	(0%)	(0%)	(0%)	(+100%)	(-50%)
ПрС, %	109	111	146	148	151	138
	(+2%)	(+32%)	(+1%)	(+2%)	(-9%)
Признаки инфекции	t° тела	36,6	36,6	36,6	36,6	36,6	36,6
Признаки инфекции	инфекционные очаги	-	-	-	-	грибковый стоматит от 07.12.10	-
СРБ, мг/л	2	0	0	0	0	0
Примечание: подчеркиванием выделены показатели, соответствующие предлагаемым критериям.

ЛИТЕРАТУРА

1. Баркаган З.С., Момот А.П. Современные аспекты патогенеза, диагностики и терапии ДВС-синдрома // Вестник гематологии. - 2005. - Том I, №2. - С.5-14.

2. Дагган Дж.М. Инфекционные осложнения // Противоопухолевая химиотерапия: руководство / Под ред. Роланда Т. Скила; пер. с англ. В.С. Покровского; под. ред С.В. Орлова. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2011. - С.857-890.

3. Инфекции в онкологии / Под ред. М.И. Давыдова и Н.В. Дмитриевой. - М.: Практическая медицина, 2009. - С.379-400.

4. Клясова Г.А. Профилактика и лечение инфекционных осложнений // В кн. Руководство по гематологии: в 3 т. Т.2 / Под ред. А.И. Воробьева. - М.: Ньюдиамед, 2002. - С.210-230.

5. Кузник Б.И., Цыбиков Н.Н., Витковский Ю.А. Единая клеточно-гуморальная система защиты организма // Тромбоз, гемостаз и реология. - 2005. - №2. - С.3-16.

6. Момот А.П., Мамаев А.Н. Современные аспекты патогенеза, диагностики и терапии ДВС-синдрома // Клиническая онкогематология. - 2008. - Т.1, №1. - С.63-71.

7. Патент RU 2320996 (заявка от 05.07.2006) «Способ определения гемостазиологических критериев неблагоприятного исхода сепсиса у больных острым миелобластным лейкозом» // ФГУ «Кировский НИИ гематологии и переливания крови Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию». Тарасова Л.Н., Черепанова В.В., Владимирова С.Г., Силина Н.Н.

8. Программное лечение лейкозов / под ред. В.Г. Савченко. - ГНЦ РАМН, 2008. - 488 с.

9. Ройтман Е.В., Смоляницкий А.Я. Методы исследования системы гемостаза // Клиническая лабораторная аналитика. Том III. Частные аналитические технологии в клинической лаборатории / Под ред. В.В. Меньшикова. - М.: Лабпресс, 2000. - С.156-345.

10. Румянцева Ю.В., Тимофеева В.Н., Мансурова Е.Г. и др. Факторы риска развития тяжелых инфекционных осложнений у пациентов с онкологическими заболеваниями// Вопросы гематологии/онкологии и иммунологии в педиатрии. - 2010. - Т.9, №1. - С.22-31.

11. Франкфурт О., Толман М.С. Острые лейкозы // Противоопухолевая химиотерапия: руководство / Под ред. Роланда Т. Скила; пер. с англ. В.С. Покровского; под. ред С.В. Орлова. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2011. - С.605-666.

12. Barbui Т., Falanga A. Disseminated Intravascular Coagulation in Acute Leukemia // Semin. Thrombos. Haemostas. - 2001. - Vol.27. - №6. - P.593-604.

Способ ранней диагностики инфекционных осложнений у больных острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ), получающих лечение по современным протоколам химиотерапии, путем исследования концентрации фибриногена, времени XIIa-зависимого эуглобулинового лизиса (XIIa-ЗЭЛ), уровня растворимых фибрин-мономерных комплексов (РФМК), активности протеина C (прС) 2-3 раза в неделю, отличающийся тем, что при изменениях хотя бы 2 из 4 перечисленных показателей, а именно повышении уровня фибриногена на ≥41%, РФМК - на ≥76%, удлинении времени XIIa-ЗЭЛ на ≥11% и снижении активности прС на ≥12%, по сравнению с предыдущим исследованием, прогнозируют развитие инфекционных осложнений.

Изобретение относится к медицине, а именно к перинатологии и педиатрии, и может быть использовано для прогнозирования частого развития острых респираторных вирусных инфекций в течение первого года жизни у доношенных новорожденных с внутриутробным гриппом A(H3N2).

Способ определения гидроксибензола и его монометильных замещенных в биологическом материале // 2550953

Изобретение относится к медицине, а именно к способам определения гидроксибензола и его монометильных замещенных в биологическом материале, и может быть использовано в практике санэпидстанций, химико-токсикологических и ветеринарных лабораторий.

Способ прогнозирования развития терминальной стадии у больных хроническим миелолейкозом // 2550944

Изобретение относится к медицине, а именно к способу прогнозирования развития терминальной стадии у больных хроническим миелолейкозом. Сущность способа состоит в том, что в лимфоцитах периферической крови больных хроническим лейкозом в развернутой стадии определяют активность двух дегидрогеназ - глицерол-3-фосфатдегидрогеназы (Г3ФДГ) и лактатдегидрогеназы (ЛДГ).

Способ микроскопического исследования нативного соскоба корня языка // 2549989

Изобретение относится к микробиологии, а именно к способу микроскопического исследования нативного соскоба слизистой корня языка. Сущность способа состоит в том, что деревянным шпателем забирают 0,5 мл биоматериала из глубокого соскоба со слизистой на границе задней трети спинки и корня языка, готовят два мазка на двух предметных стеклах площадью 1,5-2,0 см2, мазки высушивают 20 минут, осуществляют фиксацию мазка жаром в пламени спиртовки непрерывно в течение 5-6 секунд, окрашивают сложным дифференциальным методом Грама, микроскопируют с иммерсией при объективе х100, просматривают не менее 10 полей зрения на каждом стекле, учитывая количественные и качественные характеристики микроорганизмов, клеток и ядер эпителия.

Способ выявления инсулинорезистентности у пациентов с острым инфарктом миокарда в раннем госпитальном периоде // 2549479

Изобретение относится к медицине, а именно к кардиологии и эндокринологии, и может быть использовано для выявления манифестации нарушения тканевой чувствительности к инсулину у пациентов в раннем периоде острого инфаркта миокарда.

Способ диагностики нутриционной недостаточности при язвенном колите // 2549464

Изобретение относится к области медицины и описывает способ диагностики нутриционной недостаточности при язвенном колите путем иммунологического исследования, при котором в сыворотке крови определяют уровень растворимых форм молекул адгезии sICAM-1, sICAM-2 и sICAM-3 и при легкой степени нутриционной недостаточности уровень лимфоцитов крови составляет 1500-1800·109/л и уровень sICAM-1 13,4-24,7 нг/мл, уровень sICAM-2 8,1-17 нг/мл и уровень sICAM-3 4,4-19 нг/мл; уровень IgG 650-500 мг/л; при умеренной степени нутриционной недостаточности уровень лимфоцитов крови составляет 900-1490·109/л и уровень sICAM-1 25-37,8 нг/мл, уровень sICAM-2 17,1-23,9 нг/мл и уровень sICAM-3 19,5-30,8 нг/мл, уровень IgG 950-1400 мг/л; при тяжелой степени нутриционной недостаточности уровень лимфоцитов крови составляет 890·109/л и менее, уровень sICAM-1 38-63 нг/мл, уровень sICAM-2 24-29 нг/мл и уровень sICAM-3 30,9-42,3 нг/мл; уровень IgG 1500-1800 мг/л.

Способ прогноза течения саркоидоза // 2549454

Изобретение относится к медицине, а именно к способу прогнозирования течения саркоидоза. Сущность способа состоит в том, что исследуют биоптат средней доли правого легкого.

Способ определения генотипа человека по полиморфизму в гене матриксной металлопротеиназы ммр9-1562 с>т (rs3918242) // 2548811

Изобретение относится к области биотехнологии и может быть использовано для определения генотипа человека по полиморфизму в гене матриксной металлопротеиназы ММР9-1562 C>Т (rs3918242).

Способ дооперационного определения объема хирургического лечения высокодифференцированного рака щитовидной железы // 2548783

Изобретение относится к медицине, к хирургии, к онкологии и может быть использовано при дооперационном определении объема хирургического лечения высокодифференцированного рака щитовидной железы.

Способ прогнозирования высокого риска формирования хронической патологии адено-тонзиллярной системы у часто болеющих детей // 2548782

Изобретение относится к медицине, а именно к способу прогнозирования высокого риска формирования хронической патологии адено-тонзиллярной системы у часто болеющих детей (ЧБД).

Биомаркер для отбора пациентов и связанные с ним способы // 2552292

Группа изобретений относится к медицине, а именно к способу анализа еx-vivo, будет ли больной раком субъект отвечать терапевтически на способ лечения. Для этого от пациента получают биологический образец, выбранный из группы, состоящей из образца общей крови, плазмы или сыворотки. Измеряют уровень IL10 и IFNγ в указанном биологическом образце, причем эти уровни определяются при использовании антител, специфических для IL10 и INFγ, соответственно. Проводят подсчеты соотношения IL10/IFNγ и сравнивают указанное соотношение IL10/IFNγ с пороговым уровнем. Соотношение IL10/IFNγ ниже 4 свидетельствует о том, что пациент будет развивать профилактический или терапевтический ответ на иммуногенную композицию. Группа изобретений относится также к применению IL10 и INFγ в качестве биомаркеров и набору для анализа вышеуказанного способа. Использование данного способа позволяет прогнозировать чувствительность больного раком к терапевтическому лечению, а также получить алгоритм для модификации лечения для улучшения ответа пациента на лечение. 4 н. и 8 з.п. ф-лы, 2 ил., 1 пр.

Способ определения вагинита у женщин репродуктивного возраста по уровню экспрессии мрнк генов цитокинов во влагалищных мазках // 2552310

Изобретение относится к области медицины и предназначено для диагностики вагинита у женщин репродуктивного возраста. Во влагалищных соскобах измеряют уровни экспрессии мРНК генов TNF, IL18, GATA3 и TLR4. Определяют индексы отношений уровня экспрессии мРНК генов TLR4/GATA3 и TNF/IL18 и на основании значений пороговых циклов определяют вероятность вагинита по формуле. В случае если значение Р≤57% для небеременных женщин или Р≤68,5% для беременных женщин, делается заключение об отсутствии вагинита. Если значение Р≥57% для небеременных женщин или Р≥68,5% для беременных женщин, ставят диагноз вагинит. Изобретение обеспечивает эффективную диагностику вагинита у женщин репродуктивного возраста. 3 табл., 5 пр.

Способ неинвазивной экспресс-диагностики воспалительного процесса в кишечнике у телят // 2552333

Изобретение относится к области ветеринарии и предназначено для неинвазивной экспресс-диагностики воспалительного процесса в кишечнике у телят. Способ включает определение в кале лейкоцитов, белка, гемоглобина и pH-реакции кала. Пробу кала разводят в дистиллированной воде и наносят по капле на соответствующие тест-поля тест-полоски, предназначенной для анализа мочи. По изменению окраски в течение 1 минуты считают реакцию положительной. При pH менее 7,0 или более 7,5 и наличии в кале одновременно растворимого белка, гемоглобина и лейкоцитов диагностируют наличие воспалительного процесса в кишечнике. Заявленное изобретение позволяет быстро и точно диагностировать воспалительный процесс в кишечнике. 1 з.п. ф-лы, 2 пр.

Способ диагностики последствий ишемического мозгового инсульта, перенесенного с гипергомоцистеинемией или без гипергомоцистеинемии // 2553183

Изобретение относится к медицине, а именно к неврологии. Проводят нейровизуализационное исследование головного мозга, определяют коэффициент коморбидности Cirs и коэффициент коморбидности Kaplan-Feinstein, выявляют кохлеовестибулярный синдром, глазодвигательные расстройства, тип сахарного диабета. Рассчитывают значение дискриминантной функции (D). При значении D больше нуля диагностируют последствия ишемического мозгового инстульта (ИМИ), перенесенного с гипергомоцистеинемией (ГГ), при D меньше нуля - последствия ИМИ, перенесенного без ГГ. Способ позволяет повысить достоверность диагностики последствий ИМИ, что достигается за счет комплексного анализа указанных выше показателей. 2 пр.

Способ оценки угрозы развития анемии на третьем триместре гестации при обострении цитомегаловирусной инфекции путем измерения удельной оптической плотности гемоглобина в эритроцитах периферической крови при нарушении оксигенации // 2553361

Изобретение относится к медицине, а именно к лабораторным методам диагностики и может быть использовано для диагностики угрозы оценки формирования анемии на третьем триместре беременности вследствие снижения процессов оксигенации гемоглобина при обострении цитомегаловирусной инфекции. Способ включает определение титра антител к цитомегаловирусу, содержания в эритроцитах 2,3 ДФГ (2,3-дифосфоглицерата), оксигемоглобина. При увеличении титра антител к цитомегаловирусу до 1:1600, нарастании 2,3 ДФГ до 6,7±0,3 мкмоль/мл, содержании HbO2 95,0±1,7%, при снижении удельной оптической плотности гемоглобина до 0,70±0,01 делают вывод о формировании угрозы развития анемии. Способ позволяет изучить характер нарушения оксигенации гемоглобина с помощью определения удельной оптической плотности.

Способ прогнозирования риска снижения скорости клубочковой фильтрации после операции аортокоронарного шунтирования на работающем сердце // 2553366

Изобретение относится к медицине, а именно к способу прогнозирования вероятности снижения скорости клубочковой фильтрации (СКФ) через 3 месяца наблюдения после аортокоронарного шунтирования без искусственного кровообращения (АКШ без ИК). Сущность способа состоит в том, что определяют концентрацию молекулы почечного повреждения типа 1 (КIM-1) в сыворотке крови, рассчитывают отношение концентраций биомаркера KIM-1 в двух временных точках через 48 часов и 7 дней после операции и при его значении более 1,5 делают заключение о вероятности снижения СКФ в отдаленном периоде после АКШ без ИК. Использование заявленного способа позволяет эффективно и точно спрогнозировать вероятность снижения скорости клубочковой фильтрации (СКФ) через 3 месяца наблюдения после аортокоронарного шунтирования без искусственного кровообращения. 1 табл., 1 ил., 1 пр.

Способ диагностики инфицированного панкреонекроза с установлением показаний к оперативному вмешательству // 2553427

Изобретение относится к медицине и описывает способ диагностики инфицированного панкреонекроза с установлением показаний к оперативному вмешательству путем обследования больного, где газохроматографическим методом определяют в крови содержание уксусной, пропионовой, масляной и изовалериановой кислот и при концентрации уксусной кислоты больше 0,11 ммоль/л устанавливают наличие инфицированного панкреонекроза, а при концентрации любой из трех кислот: пропионовой больше 0,0095 ммоль/л, масляной больше 0,0035 ммоль/л, изовалериановой больше 0,0003 ммоль/л - устанавливают наличие инфицированного панкреонекроза с активным развитием анаэробной инфекции, требующего одного из вариантов оперативного вмешательства. Изобретение позволяет повысить объективность и точность диагностики перехода панкреонекроза в стадию инфицирования за счет использования количественных параметров без появления нежелательных побочных эффектов. 2 пр.

Тест-система для определения активности интерферона человека // 2553431

Группа изобретений относится к медицине, а именно к иммунологии, и может быть использована в лабораторной диагностике как тест-система и способ определения антивирусной активности интерферона альфа (ИФН-α) в сыворотке крови человека. Тест-система для определения уровня активности ИФН-α в сыворотке крови человека, включает диплоидные клетки, вируссодержащую жидкость и стандартный интерферон-α (ИФН-α) человека. В качестве диплоидных клеток тест-система включает клетки охарактеризованной линии диплоидных клеток - фибробластов человека М-20 на уровне 20-33 пассажей, культивированные в среде с добавлением 10% фибринолитически активной плазмы (ФАП). А в качестве вируса - адаптированный к клеткам линии М-20 вирус везикулярного стоматита (ВВС), штамм Индиана, при этом тест-система дополнительно включает витальный краситель на основе двух флуорохромов - трипафлавина и родамина С. Группа изобретений включает также способ определения уровня активности ИФН-α в сыворотке крови человека с использованием разработанной системы. Использование данных изобретений позволяет количественно, с хорошей воспроизводимостью, определить активность ИФН-α в образцах исследуемой сыворотки крови с помощью люминесцентной микроскопии препаратов, окрашенных витальным красителем на основе флуорохромов. 2 н. и 1 з.п. ф-лы, 4 ил., 1 табл., 4 пр.

Способ определения вероятности сохранения миокарда от инфарктного повреждения у больных с острым коронарным синдромом // 2554758

Изобретение относится к кардиологии и представляет собой способ определения вероятности сохранения миокарда от инфарктного повреждения, для чего создается «база данных» на основе исследования на момент поступления 7 параметров периферической крови, 11 параметров биохимического анализа крови и 6 параметров стандартной 12-канальной электрокардиограммы у 200 больных с Q-инфарктом миокарда и 200 больных, у которых развитие инфаркта миокарда не происходило. Параметры стратифицируют соответственно 7 интервалам, в которых путем расчета отношения больных, у которых не развивается инфаркт миокарда, ко всем больным с острым коронарным синдромом находят величины, связанные с вероятностью сохранения миокарда от инфарктного повреждения. Расчет вероятности у конкретного больного осуществляют путем исследования указанных выше параметров, поиска в «базе данных» соответствующих интервалов и величин, связанных с вероятностью сохранения миокарда. Суммируя найденные величины, рассчитывают интегральный показатель, который нормализуют, приводят к размерности от 0 до 100%. Изобретение позволяет повысить точность прогноза сохранения миокарда у больных с острым коронарным синдромом. 1 табл., 2 пр.

Способ диагностики стафилококковой аллергии при аллергическом рините // 2555352

Изобретение относится к медицине, а именно к способу диагностики стафилококковой аллергии при аллергическом рините. Сущность способа состоит в том, что с помощью хемилюминесцентного анализа исследуют функциональную активность нейтрофильных гранулоцитов, рассчитывают индекс образования активных форм кислорода (ИОАФК), представляющий собой отношение площади под кривой люминолзависимой хемилюминесценции нейтрофильных гранулоцитов, индуцированной живой бактериальной суспензией золотистого стафилококка, ко времени выхода на максимум люминолзависимой хемилюминесценции нейтрофильных гранулоцитов, индуцированной живой бактериальной суспензией золотистого стафилококка. При значении ИОАФК более 100 о.е./с диагностируют сенсибилизацию к золотистому стафилококку у больных аллергическим ринитом. Использование заявленного способа позволяет диагностировать стафилококковую аллергию при аллергическом рините до начала терапии и способствует оптимальному выбору лечения больных. 1 табл., 2 пр.