Лекарственная форма для чресслизистого перорального введения анальгетических и/или антиспазматических молекул

Изобретение относится к медицине. Описана лекарственная форма для чресслизистого перорального введения, по меньшей мере, одного действующего вещества антиспазмадического и/или анальгетического действия, содержащая упомянутое действующее вещество в форме основания и/или в форме соли, водно-спиртовой раствор, крепостью, по меньшей мере, 35° спирта по массе, причем упомянутое действующее вещество присутствует в водно-спиртовом растворе в состоянии стабильного и полного растворения. Изобретение также относится к способу приготовления этой лекарственной формы и ее применению для лечения спастических приступов. Лекарственная форма позволяет осуществлять мгновенное чресслизистое пероральное введение. 3 н. и 7 з.п. ф-лы.

 

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к лекарственной форме для системного мгновенного чресслизистого перорального введения, по меньшей мере, одного действующего вещества, обладающего анальгетическим и/или антиспазматическим действием.

Изобретение также относится к способу приготовления этой лекарственной формы и ее применению для лечения и предупреждения спастических и болевых приступов.

Уровень техники

Некоторые органические патологии, связанные с воспалительными процессами, проявляются в форме эпизодов сильных спастических приступов, неожиданных и болезненных, зачастую локализующихся на уровне гепато-энтеро-колитной системы (спазматические колиты и холециститы) или мочеполовой системы (почечные колики и циститы). Речь идет о реактивных спазмах органов, которые вызывают состояния функциональной импотенции, иногда требующие экстренного лечения, при этом отсутствие лечение может привести к обморочному состоянию.

В числе терапий, используемых для облегчения или снятия спазмов, в частности, известны две молекулы: флороглюцин (Phloroglucinol), выпускаемый в продажу под названием спасфон® и тиемон (Tiemonium), выпускаемый в продажу под названием висцералгин®. Эти два действующих вещества, которые преобладают в секторе антиспазматических средств, являются четвертичными аммониями, липофильными молекулами небольшого молекулярного веса.

Флороглюцин является антиспазматическим мускулотропным спазмолитиком, оказывающим ярко выраженное действие на мочеточник и сфинктер Одди. Он действует непосредственно на гладкие мышечные волокна и ведет себя как антагонист кальция на уровне мышечной мембраны, повышая содержание циклического 3'5'аденозинмонофосфата ингибированием фермента фосфодиэстеразы.

Метилсульфат тиемона является антиспазматическим средством при острых болевых проявлениях в пищеварительном тракте (колиты, холецистит), в мочевыделительной системе (почечные колики) или при гинекологических проблемах (дисменореи). Он обладает двойным фармакологическим действием: действием типа мускулотропного папаверинового препарата, действующего непосредственно на гладкие мышечные волокна и ведущего себя как и флороглюцин как антагонист кальция на уровне клеточной мембраны, и умеренным парасимпатолитическим действием на уровне ганглиев симпатической системы, при этом он становится ганглиоблокатором только при очень больших дозах.

Помимо этих антиспазматических препаратов при лечении спастического приступа можно также вводить страдающему пациенту анальгетик, позволяющий уменьшить боль.

Из числа анальгетиков, которые можно вводить при спастическом приступе, особенно подходит нефопам. Речь идет о чистом неопиоидном анальгетике центрального действия, липофильном или амфифильном, применяемом для лечения болей от умеренных до сильных, более конкретно, послеоперационных болей. В потенциале его можно применять для экстренного лечения болевых патологий так называемых «спастических», таких как спастические колиты, почечные колиты или послеоперационные или посттравматические висцеральные боли. Преимущество его заключается в том, что он не подавляет дыхание и не приводит к снижению кишечного транзита.

Хотя все эти молекулы, как антиспазматические молекулы, так и анальгетики, применяемые для лечения спастических нарушений, считают молекулами, обладающими доказанным действием, их введение при лечении спастического приступа представляет ряд сложностей.

Анальгетики типа нефопама применяют, главным образом, внутривенно или внутримышечно.

Что касается основных антиспазматических средств, их обычно применяют перорально в форме таблеток или лиоков. Их можно также вводить в форме свечей и применять в форме для внутривенных или внутримышечных инъекций.

Самым быстрым и эффективным способом введения независимо от молекулы является внутривенный или внутримышечный способ. Однако для этого способа введения требуется специальная медицинская стойка, применение особого материала и обученный персонал. Способ дорогой, его осуществление тяжело для пациента, он не подходит для самолечения.

Таким образом, в рамках лечения спастических приступов желательно избегать форм для инъекций и вводить молекулы для антиспазматического или анальгетического действия перорально.

Наиболее известная пероральная форма представляет собой энтеральное введение с помощью таблеток или лиоков, но этот способ введения также не подходит ни для антиспазматических средств, ни для анальгетиков.

Действительно, в первую очередь сильные спастические приступы зачастую ассоциируются с нарушениями пищеварения. Страдающие пациенты могут быть очень восприимчивы к любому пероральному приему лекарств и их сразу же исторгать.

Помимо этой трудности в зависимости от состояния пациента и его способности проглотить фармацевтическую форму, не исторгая ее, при самых благоприятных условиях всасывания надо рассчитывать по меньше мере на сорокаминутную задержку до начала фармакодинамического действия, стимулирующего уменьшение спазмов и болей, это несоразмерно длительная задержка применительно к ожиданию страдающего пациента.

После попадания в пищеварительный тракт и желудок антиспазматические или анальгетические молекулы липофильной природы подвергаются так называемому воздействию «первого прохождения через пищеварительный тракт», претерпевают изменения и потери, связанные с пребыванием в ротовой полости или с колебаниями физиологических процессов в кишечном тракте. После этого они испытывают так называемый эффект «первого прохождения через печень», при котором они вовлекаются в метаболизм и/или более или менее интенсивно распадаются с образованием многочисленных метаболитов, в своем большинстве неактивных или токсичных, вызывающих побочное действие.

Следовательно, действительно биодоступная доза действующих веществ, абсорбированная пищеварительным трактом, крайне низка.

Для нефопама она почти равна нулю, поскольку все три его основных метаболита не обладают фармакологическим действием.

У антиспазматических средств до мембран гладких мышечных волокон реально доходит только остаточная часть и ингибирует фермент фосфодиэстеразу; в среднем, в лучшем случае 40-50% у флороглюцина и от 10 до 15% у тиемона. Это одинаково справедливо как для таблетки с оболочкой, так и для формы лиок. Действительно, форма лиок, несмотря на то, что она предназначена для подъязычного применения, не позволяет полностью растворить всегда амфифильные или гидрофобные антиспазматические молекулы в атмосфере ротовой полости, при этом упомянутые молекулы все же проглатываются и подвергаются метаболизму в пищеварительном тракте и в печени.

Таким образом, вырисовывается ряд основных проблем.

Первая проблема заключается в необходимости обеспечить прием препарата человеком, который уже ослаблен, подвержен выраженным тошнотным рефлексам. Принятое лекарственное средство после проглатывания не должно исторгаться, и действующее вещество должно быть в достаточной степени абсорбировано, несмотря на нарушения пищеварения у пациента.

Вторая сложность заключается во введении пациенту достаточной дозы лекарственного средства с учетом веса человека, разведения и распространения этого действующего вещества в организме, чтобы единственная обладающая значительной активностью часть достигла гепато-энтеро-колитной системы или мочеполовой системы, если речь идет об антиспазматических средствах, или центральной нервной системы, если речь идет об анальгетиках.

Еще одна проблема заключается в латентном периоде в связи с вовлечением в метаболизм и распространением в организме до того, как молекула подействует, и пациент почувствует от этого облегчение.

Следовательно, прием антиспазматических средств или анальгетиков через пищеварительный тракт не подходит. Биодоступность и задержка действия этих молекул удивительным образом расходятся с неотложностью лечения, для которого они предназначены.

Так, в настоящее время лечение болевых органических спастических патологий сложно и проблематично, и имеющиеся терапевтические средства к этому не приспособлены. Существует потребность в галеновой лекарственной форме, простой в изготовлении, обладающей быстрым действием, легкодоступной и удобной для применения самостоятельно самим пациентом, которая не будет ни традиционной формой, слишком медленной и зависящей от случая, ни формой для инъекций, вводимой исключительно медицинским и сестринским персоналом, а формой, способной снять спазм в самое короткое время при минимально экономной дозировке.

Раскрытие изобретения

Именно эти проблемы решает настоящее изобретение, предлагая лекарственную форму или специальную галеновую форму, в форме очень специального раствора, позволяющего гарантировать мгновенное чресслизистое пероральное введение, по меньшей мере, одного анальгетического действующего вещества, предназначенного для лечения спастического приступа, в эффективной дозе, эквивалентной дозе при внутривенном или внутримышечном введении, включающую:

- по меньшей мере, одно действующее вещество, присутствующее в форме основания и/или в форме соли, выбранное из числа антиспазматических средств периферического действия или нефопама,

- водно-спиртовой раствор, крепостью, по меньшей мере, 35° спирта, и

- при необходимости другое действующее вещество, присутствующее в форме основания и/или в форме соли, выбранное из числа анальгетиков центрального действия, в которой действующее вещество или действующие вещества присутствует(ют) в состоянии стабильного и полного растворения в водно-спиртовом растворе.

Изобретение также предлагает способ приготовления, а также применение этой лекарственной формы для лечения спастических патологий. В контексте настоящего изобретения под спастическим приступом или спастической патологией понимают любую гиперактивность органических гладких мышечных волокон, вне зависимости от ее физиопатологического происхождения, вызывающую болевые синдромы, лишающие трудоспособности, оправдывающие терапевтическое вмешательство.

Предпочтительно по сравнению существующими лекарственными формами лекарственная форма по изобретению является очень простой в изготовлении и использовании и обеспечивает мгновенное и полное прохождение через слизистую ротовой полости терапевтического препарата на базе анальгетических и/или антиспазматических молекул, ограничивая любое разбавление слюной и проглатывание молекул, которые практически мгновенно доставляются в сосудистую систему для распространения всей дозы на уровне специфических рецепторов своего органического фармакологического действия. Кроме того, доза вводимого действующего вещества ниже той, которую необходимо вводить в существующих пероральных лекарственных формах.

Лекарственная форма проста в применении, недорога, легко доступна и малоинвазивна. Она позволяет вводить анальгетики и/или антиспазматические средства в количестве, которое сразу же становится биодоступным, чтобы можно было очень быстро и эффективно лечить спастические приступы. Она также предпочтительно позволяет объединять в одной лекарственной форме антиспазматическое средство периферического действия и анальгетик центрального действия.

Лекарственная форма по изобретению полезна одновременно при неотложном применении для быстрого снятия спазма одной эффективной дозой, не прибегая к использованию внутривенного или внутримышечного введения, а также при самолечении, поскольку она позволяет вводить адаптированные дозы.

Другие особенности и преимущества будут очевидны из приведенного ниже описания изобретения.

Так, по первому аспекту объектом изобретения является лекарственная форма для чресслизистого перорального введения, по меньшей мере, одного действующего вещества, предназначенного для лечения спастического приступа, включающая:

- по меньшей мере, одно действующее вещество в форме основания и/или в форме соли, выбранное, выбранное из числа антиспазматических средств периферического действия или нефопама,

- водно-спиртовой раствор, крепостью, по меньшей мере, 35° спирта, и

- при необходимости другое действующее вещество, присутствующее в форме основания и/или в форме соли, выбранное из числа анальгетиков центрального действия.

Предпочтительно лекарственная форма состоит только из этих трех элементов.

Действующее вещество или действующие вещества присутствует(ют) в состоянии стабильного и полного растворения в водно-спиртовом растворе в объеме менее 2 мл для обеспечения быстрого всасывания упомянутого действующего вещества через слизистые ротовой полости.

Таким образом, изобретение имеет своей целью лекарственную форму, включающую водно-спиртовой раствор, содержащий:

- только антиспазматическое средство периферического действия,

- антиспазматическое средство периферического действия в сочетании с анальгетиком центрального действия, таким как парацетамол или нефопам,

- только нефопам, или

- нефопам в сочетании с другим анальгетиком центрального действия, таким как парацетамол.

Принадлежность молекулы к фармакотерапевтической категории была установлена в соответствии с категорией, к которой она была отнесена в своем регистрационном удостоверении лекарственного средства.

Более конкретно, флороглюцин и тиемон фигурируют в словаре Видаль в подразделе «антиспазматические средства», а нефопам и парацетамол в подразделе «неопиоидные анальгетики».

Под «чресслизистым способом» понимают любое пассивное прохождение лиофильной или амфифильной молекулы, находящейся в состоянии стабильного растворения, через слизистые языка, подъязычной и скуловой зоны, десен, неба или любые другие слизистые, составляющие ротовую полость.

Под «состоянием стабильного и полного растворения» понимают состояние растворения, возвращающее действующее вещество в молекулярное и слабоионизированное состояние в среде растворения, причем состояние растворения предотвращает всякую возможность несвоевременной рекристаллизации. Это состояние стабильного и полного растворения можно контролировать с момента осуществления лекарственной формы по изобретению визуальной оценкой внешнего вида полученного раствора (измерение степени прозрачности), затем на уровне остатков фильтрации (появление кристаллов или нет) и, наконец, при средних и длительных сроках в ходе исследований сохранения стабильности при различной температуре и влажности.

Под «водно-спиртовым раствором крепостью Х° спирта» понимают раствор, крепостью Х°, соответствующий отношению между объемом чистого спирта (100°), содержащимся в водно-спиртовом растворе, и общим объемом этого раствора. Крепость водно-спиртового раствора варьирует в зависимости от крепости спирта, использованного для приготовления раствора и соотношения вода/спирт в растворе. Например, для исходного спирта крепостью 100° и соотношения вода/спирт 50/50 водно-спиртовой раствор будет иметь крепость 50°.

Анальгетическое и/или антиспазматическое действующее вещество присутствует в форме основания и/или в форме соли, например, в форме сукцината, хлоргидрата, сульфата или метилсульфата.

Анальгетическое действующее вещество выбирают из всех неопиоидных анальгетиков центрального действия, в качестве неограничивающих примеров можно назвать липофильные или амфифильные действующие вещества, такие как нефопам или парацетамол.

Действующее вещество, предназначенное для лечения спастических приступов, предпочтительно выбирают из всех антиспазматических средств, таких как флороглюцин или тиемон.

Предпочтительно лекарственная форма содержит нефопам или парацетамол или флороглюцин или тиемон.

По конкретному способу осуществления, лекарственная форма содержит, по меньшей мере, два разных действующих вещества: один анальгетик центрального действия и одно антиспазматическое средство исключительно периферического, то есть висцерального действия.

Анальгетик выбирают из числа нефопама или парацетамола.

Антиспазматическое средство выбирают из числа флороглюцина или тиемона.

Это сочетание охватывает одновременно и за один прием при невысокой дозировке обычно различные регистры лечения боли и спазмов.

Это лечение отличается уникальным введением, обеспечивающим мгновенное перекрытие двойной области терапевтического действия.

Конкретным адаптированным примером является сочетание в лекарственной форме нефопама и флороглюцина.

Лекарственная форма по изобретению может при необходимости также включать вещество, корректирующее рН. Под веществом, корректирующим рН, понимают любое кислое или любое щелочное вещество, не нарушающее физико-химических свойств одного или нескольких действующих веществ.

Предпочтительно вещество, корректирующее рН, выбирают из числа карбонатов и бикарбонатов натрия, первичного и вторичного кислого фосфатов натрия, триэтаноламина, гидроокиси натрия (NaOH) и калия (КОН), а также из кислот: соляной, серной, фосфорной, лимонной, яблочной, молочной, янтарной и/или масляной.

Предпочтительно лекарственная форма по изобретению имеет форму водно-спиртового раствора, содержащего от 30 до 95% спирта по объему, и содержание воды в ней составляет от 5 до 70%. Более предпочтительно лекарственная форма по изобретению имеет форму водно-спиртового раствора, содержащего от 40 до 85% спирта по объему, и содержание воды в ней составляет от 60 до 15%, Это соответствует очень близким пропорциям по массе в связи с тем, что объемная масса воды составляет около 1 г/см3 и этанола 0,79 г/см3.

Водно-спиртовой раствор имеет крепость, по меньшей мере, 35°, предпочтительно от 35 до 70°, более предпочтительно от 35° до 60°, и в идеале от около 40° до 50°. Эта крепость более конкретно адаптирована к анальгетическим и/или антиспазматическим молекулам и обеспечивает их постоянно стабильное и полное растворение, а также их полное и почти мгновенное всасывание через слизистые ротовой полости.

Предпочтительно водно-спиртовой раствор является единственным растворителем, применяемым в лекарственной форме по изобретению.

Более того, спирт водно-спиртового раствора играет не только роль растворителя, но также роль активатора ускоренного всасывания через слизистую, скорость которого возрастает в зависимости повышения крепости используемого спирта. При этом крепость спирта лекарственной формы не должна превышать 70°, поскольку более высокая крепость была бы несовместима с фармацевтическим препаратом перорального применения по причине ожога слизистой..

По предпочтительному и более конкретно адаптированному способу осуществления изобретения водно-спиртовой раствор приготовлен на основе воды и этанола. Для примера, коэффициент растворения флороглюцина в этаноле позволяет обеспечить полное растворение упомянутого действующего вещества на уровне 20 мг флороглюцина в 0,75 мл этанола крепостью около 40°.

Аналогично, коэффициент растворения метилсульфата тиемона в этаноле позволяет обеспечить полное растворение упомянутого действующего вещества на уровне 10 мг тиемона в 0,75 мл этанола крепостью около 40°. Коэффициент растворения нефопама в этаноле позволяет обеспечить полное растворение упомянутого действующего вещества на уровне 20 мг нефопама в 1 мл этанола крепостью около 40°. Этот коэффициент можно изменять в зависимости от желательной крепости спирта для обеспечения ускоренного проникновения через слизистую и предпочтительного применяемого соотношения вода/этанол.

Предпочтительно рН лекарственной формы по изобретению составляет от 5,0 до 9,0, более предпочтительно от 5,5 до 7,5. Этот уровень рН благоприятен для оптимального всасывания раствора.

Лекарственная форма по изобретению позволяет действующему веществу пассивно проходить через слизистые ротовой полости меньше чем за 6-10 секунд после приема. Этот очень короткий период задержки всасывания позволяет не допустить застоя раствора и действующего вещества в ротовой полости, а также их неуместного смешивания со слюной, которая может их изменить, что привело бы к нарушению непрерывности и стабильности растворения одного или нескольких действующих веществ. Этот короткий период задержки также позволяет предупредить любое рефлекторное проглатывание раствора и действующего вещества, которое он содержит,

Прохождение через слизистую ротовой полости действующего вещества, находящегося в состоянии растворения по изобретению, с внешней стороны эпителиальной мембраны, состоящей из фосфолипидных структур, которые за счет избирательного сродства пассивно всасывают липофильные молекулы, находящиеся в состоянии стабильного и полного растворения, основан на осмотическом притяжении к другой стороне упомянутой мембраны, в котором участвует совокупность концентрации растворенного действующего вещества и концентрации рассматриваемого спиртового раствора. Осмотическое притяжение является тем более активным и мощным, чем выше крепость спирта, который служит активатором всасывания. Адаптированная крепость спирта в случае флороглюцина, тиемона или нефопама составляет от 35° до 60°, предпочтительно от около 40° до 50°. Это позволяет одновременно обеспечить получение и корректировку лучшего коэффициента растворения и стабилизации молекулы, а также активирование ее прохождения через слизистую в течение от 4 до 10 секунд для объема меньшего или равного 1 мл.

Конкретно адаптированный способ осуществления соответствует 0,75 мл водно-спиртового раствора крепостью около 40° на 10 мг метилсульфата тиемона или на 20 мг флороглюцина или на 10 мг нефопама.

Другой конкретно адаптированный способ осуществления соответствует 1 мл водно-спиртового раствора крепостью около 40° на 25 мг метилсульфата тиемона или на 40 мг флороглюцина или на 20 мг нефопама.

Слизистые ротовой полости пронизаны очень густой, напоминающей губку сетью микрососудов, поэтому молекулы как спиртового растворителя, так и растворенного действующего вещества, которые проходят через липофильные поры эпителиальной мембраны, мгновенно увлекаются потоком микроциркуляции крови и уносятся к подъязычным венам, потом к яремным венам в направлении сердца. Это явление усиливается в присутствии спирта, который вызывает расширение сосудов и локальное увеличение микроваскулярного потока в слизистых.

Принимая во внимание то, что этот кровоток в сосудах увеличивается, равновесие между одной и другой стороной эпителиальной мембраны никогда не достигается: концентрация во рту всегда остается более высокой до исчерпания механизма по причине отсутствия молекул, которые будут всасываться.

Таким образом, в отличие от всех других так называемых «подъязычных» форм, весь спирт и действующее вещество, которое оказывается в нем растворенным по изобретению, проходит через слизистую.

Использование галеновой формы по изобретению позволяет пассивно вводить дозу анальгетиков и/или антиспазматических средств, которая сразу же всасывается при соприкосновении со слизистой, чтобы мгновенно распространиться через сосудистую систему, оказывая свое фармакологическое действие без задержки, не претерпевая предварительных разрушающих воздействий, которые связаны с прохождением по пищеварительному тракту и по печени. Таким образом, галеновая форма по изобретению обеспечивает непосредственность полного всасывания молекул анальгетиков и/или антиспазматических средств тканями с последующим распределением по центральной кровеносной системе организма, порождая быструю фармакологическую реакцию «мгновенного» типа.

Например, с помощью галеновой формы по изобретению, приготовленной из композиции из 40 мг флороглюцина, растворенной в 1 мл раствора этанола крепостью 40°, можно практически мгновенно и пассивно ввести очень значительную дозу флороглюцина. Эта доза в 40 мг превышает максимальную теоретически доступную фракцию дозы, которую в норме вводят перорально (62,25 мг), которая составляет в лучшем случае от 40 до 50% (31,12 мг) дозы, обычно вводимой перорально.

Аналогично с помощью галеновой формы по изобретению, приготовленной из 10 мг тиемона, растворенного в 0,75 мл раствора этанола крепостью 40°, можно практически мгновенно и пассивно ввести дозу, превышающую максимальную теоретически доступную фракцию дозы, которую в норме вводят перорально (50 мг), которая составляет в лучшем случае от 10 до 15% (около 5 мг) дозы, обычно вводимой перорально.

По другому примеру с помощью галеновой формы по изобретению, приготовленной из 20 мг нефопама, растворенной в 1 мл раствора этанола крепостью 40°, можно практически мгновенно и пассивно ввести дозу, идентичную фракции, которую в норме вводят внутривенно (20 мг хлоргидрата нефопама на 2 мл раствора).

С помощью лекарственной формы по изобретению биодоступность дозы, локально введенной через слизистую, является полной.

Водно-спиртовой раствор по изобретению крепостью, по меньшей мере, 35° обладает также преимуществом растворения молекул анальгетиков и антиспазматических средств, несмотря на то что они являются липофильными, что обеспечивает их непосредственное чресслизистое всасывание, и защиты фармацевтической формы от микробиологического загрязнения, исключая необходимость введения консервирующих (его) антимикробных (ого) веществ(а).

Таким образом, водно-спиртовой раствор по изобретению выполняет четыре функции:

- он играет роль растворителя анальгетическего и/или антиспазматического действующего вещества, предназначенного для лечения спастического приступа, липофильных или амифифильных молекул небольшого молекулярного веса,

- он активирует прохождение через слизистую этого растворенного действующего вещества, и, следовательно, находящегося в молекулярном состоянии, на уровне липофильной мембраны,

- крепость спирта вдвое повышает скорость всасывания через слизистую под действием осмоса и за счет стимуляции рефлекторного расширения микрососудов, которое увеличивает локальный кровоток микроциркуляции, и

- он является собственным стабилизатором, что позволяет избежать применения традиционных добавок.

Преимущество настоящего изобретения заключается в том, что оно характеризуется большой простотой осуществления и очень высокой стабильностью галеновой формы: крайне упрощенный раствор вода/спирт гарантирует растворение действующего вещества и позволяет исключить применение эксципиентов, которые обычно используются в традиционных фармацевтических формах, включая консерванты.

Следовательно, оно позволяет одновременно снизить стоимость изготовления и уменьшить опасность непереносимости и возможного взаимодействия между действующим веществом и эксципиентами.

Другое преимущество заключается в том, что задержки фармакодинамического действия галеновой формы по изобретению очень коротки в сравнении с продолжительностью всасывания существующих лекарств на основе антиспазматических средств, для которых требуется период ожидания, по меньшей мере, 40 минут между приемом лекарства и началом фармакологического антиспазматического, болеутоляющего действия.

Почти мгновенное фармакологическое высвобождение может позволить пациенту вводить себе препарат самостоятельно для достижения эффекта, эквивалентного по эффективности импульсной внутривенной инъекции в систему кровообращения без неудобств, связанных с этим типом введения. Она также позволяет лечить экстренные случаи в больничных условиях без необходимости подготовки, установки и наблюдения за катетеризацией вен и, следовательно, избежать опасности внутрибольничной инфекции.

Речь идет о лучшем способе введения в плане простоты и нетравматической доступности введения, а также стоимости единицы и лечения, сравнимой с существующими способами введения молекул, предназначенных для лечения спастических приступов. Выигрыш в плане соотношения доза/эффект составляет, по меньшей мере, от 40 до 50%. С помощью лекарственной формы по изобретению используют дозу, по меньшей мере, на 40-50% меньше для незамедлительного достижения терапевтического эффекта. Вводимые анальгетические и/или антиспазматические молекулы не встречают значительных препятствий к своему мгновенному распространению через сонную артерию к целевым рецепторам гладких волокон или центральной нервной системы, которых они достигают за несколько секунд;

базовая вводимая доза сокращена и сравнима с биодоступной дозой, необходимой для оказания требуемого фармакологического действия. Таким образом, доза действующего вещества, содержащаяся в лекарственной форме по изобретению, ниже доз, вводимых классически. Очевидно, что эта доза зависит от желаемого эффекта. Предпочтительно она составляет от 2 мг до 50 мг действующего вещества на объем водно-спиртового раствора от 0,5 мл до 2 мл.

С другой стороны, поскольку слизистая ротовой полости имеет очень большую общую поверхность всасывания, увеличенную за счет того, что она состоит из складчатой ворсинчатой ткани, введение галеновой формы по изобретению лишено какого бы то ни было риска неуместного проглатывания или попадания в трахею. Действительно, она обеспечивает чрезвычайно быстрое прохождение через слизистую, предупреждающее любое растворение слюной или проглатывание введенного действующего вещества, при этом имеет преимущество в том, что она не дестабилизирует слизистые различными элементами или эксципиентами. Кроме того, лекарственная форма по изобретению более конкретно адаптирована для пациентов, страдающих сильными спастическими приступами, сопровождающимися синдромами тошноты, поскольку она не допускает возможного исторжения поглощенного лекарства рвотой.

Более того, эффект спирта - ничтожен. Для примера, 0,75 мл водно-спиртового раствора этанола крепостью 40°С приводят к тому, что содержание алкоголя в крови составит менее 0,004 г на литр крови согласно официально принятой формуле Видмарка, что составляет одну сто двадцать пятую допустимого уровня в 0,5 г на литр крови, установленного законом во Франции. Кроме того, первичное прохождение спиртового раствора по легочному пути должно обеспечить практически полное удаление этанола в форме пара, выделяемого дыхательными путями и выдыхаемого до того, как этанол может оказаться распределенным в организме. Таким образом, спиртовой носитель почти полностью удаляется через дыхательную паренхиму.

По другому аспекту изобретение относится к способу изготовления лекарственной формы.

Конкретно адаптированный способ изготовления галеновой формы по изобретению включает следующие этапы:

- перемешивание спирта и очищенной воды и введение в эту смесь, по меньшей мере, одного анальгетического и/или антиспазматического действующего вещества,

- перемешивание препарата до получения однородной суспензии,

- продолжение перемешивания до полного растворения действующего вещества,

- фильтрацию.

По предпочтительному способу осуществления способ включает следующие этапы:

- перемешивание этанола и очищенной воды и введение в эту смесь нефопама или флороглюцина или метилсульфата тиемона,

- перемешивание препарата предпочтительно в течение 10-60 минут до получения однородной суспензии и полного растворения действующего вещества, и

- фильтрацию.

При необходимости способ может также включать следующие этапы перед фильтрацией:

- постепенное введение вещества, корректирующего рН, до получения желаемого уровня рН в диапазоне от 5,0 до 8,0,

- продолжение перемешивания предпочтительно в течение 5-30 минут до полного растворения действующего вещества, и

- добавление воды при необходимости для доведения до желаемого объема.

Настоящее изобретение может использоваться для системного мгновенного введения уменьшенных и полезных доз анальгетиков, более конкретно, неопиоидных анальгетиков, таких как нефопам или антиспазматических средств, более конкретно, флороглюцина или тиемона.

В частности, лекарственную форму по настоящему изобретению можно применять для получения лекарственного средства для лечения спастических приступов, в частности, сильных приступов, таких как спастические колиты, почечные колики, холециститы или послеоперационные или посттравматические висцеральные боли в тазовой области, гинекологические или гинекологическо-акушерские боли чресслизистым пероральным введением.

Такое лекарство для чресслизистого перорального применения обладает терапевтическим действием, которое снимает спазм и/или успокаивает боль за очень короткое время при уменьшенных дозах по сравнению с традиционными дозами. Предпочтительное лекарство включает лекарственную форму по изобретению, сочетающую одновременно антиспазматическую молекулу с неопиоидной анальгетической молекулой центрального действия, такой как нефопам или парацетамол.

Лекарственная форма по изобретению, соответствующая очень небольшому объему жидкости, очень проста во введении. Пациент может с легкостью разместить ее у себя во рту в прямом контакте с ограниченной по площади конкретной зоной слизистой ротовой полости, околодесневой или подъязычной зоной.

Предпочтительно пациент должен разместить лекарственную форму по изобретению на уровне зоны слизистой, укрытой от выделений слюны, например, в скуловой ямке, ограниченной с одной стороны нижней и наружной десенной короной и с другой стороны слизистой стенки внутренней нижней поверхности щек и нижней губы. Этот канал в среднем представляет собой закрытый резервуар 18 см длиной и от 1 до 1,5 глубиной, то есть поверхность слизистой для всасывания от 35 до 55 см2.

По последнему аспекту лекарственная форма по изобретению требует специальной расфасовки в промышленных условиях для обеспечения ее надежного, простого и эргономичного применения и предотвращения распадения действующего вещества при контакте с воздухом.

Конкретный способ осуществления заключается в использовании расфасовки, предпочтительно малого размера, из пластика или гибкого металлопластика или из непрозрачного стекла, которая заполняется в атмосфере инертного газа, такого как азот, для защиты стабильности композиции и обеспечения непроницаемости для кислорода и излучения. Такая расфасовка гарантирует растворение и стабильность во времени действующих веществ, растворенных в водно-спиртовом растворе по изобретению.

Предпочтительно эта расфасовка включает канюлю, позволяющую точно ввести раствор по изобретению в соприкосновение с соответствующей зоной слизистой.

Для удобства применения пациентом, для удобства транспортировки предпочтительно можно прибегнуть к применению упаковки в форме специальных непроницаемых футляров. Более предпочтительно галеновую форму по изобретению расфасовывают в однодозовые упаковки от 0,5 до 2 мл, которые могут ввести адекватную дозу действующего вещества.

Предпочтительно, эта упаковка должна быть удобной для транспортировки и позволять без труда использовать галеновую форму в любое время дня.

Можно привести много примеров лекарственных форм по изобретению, более конкретно, адаптированных для обеспечения антиспазматической/обезболивающей эффективности:

Лекарственная форма 1: Метилсульфат тиемона 25 мг на 1,00 мл этанола крепостью около 40°

- метилсульфат тиемона (действующее вещество): 25,0 мг
- этиловый спирт 95° (разбавитель и активатор всасывания): 0,40 мл
- очищенная вода (разбавитель): количество, достаточное для 1,00 мл

Этот первый пример лекарственной формы может быть получен осуществлением описанного ниже способа для партии из 1000 доз, а именно для 1 л.

В резервуар из нержавеющей стали наливают 0,40 л этанола 95% по объему и 0,6 л очищенной воды.

В водно-спиртовой раствор вводят 25 г метилсульфата тиемона. Пропеллерной мешалкой перемешивают препарат в течение 20-40 минут до получения однородной суспензии.

Продолжают перемешивание до полного растворения тиемона.

Препарат фильтруют через фильтр из полипропилена или аналогичный фильтр с размером пор 5 мкм и распределяют препарат по однодозовым флаконам 1,00 мл.

Лекарственная форма 2: Метилсульфат тиемона 10 мг на 0,75 мл этанола крепостью около 40°

- метилсульфат тиемона (действующее вещество): 10,0 мг
- этиловый спирт 95° (разбавитель и активатор всасывания): 0,30 мл
- очищенная вода (разбавитель): количество, достаточное для 0,75 мл

Этот второй пример лекарственной формы может быть получен осуществлением описанного ниже способа для партии из 1000 доз, а именно для 0,75 л.

В резервуар из нержавеющей стали наливают 0,30 л этанола 95% по объему и 0,45 л очищенной воды.

В водно-спиртовой раствор вводят 10 г метилсульфата тиемона.

Пропеллерной мешалкой перемешивают препарат в течение 20-40 минут до получения однородной суспензии.

Продолжают перемешивание до полного растворения тиемона.

Препарат фильтруют через фильтр из полипропилена или аналогичный фильтр с размером пор 5 мкм и распределяют препарат по однодозовым флаконам 0,75 мл.

Лекарственная форма 3: флороглюцин 20 мг на 0,75 мл этанола крепостью около 40°

- флороглюцин (действующее вещество): 20,0 мг
- этиловый спирт 95° (разбавитель и активатор всасывания): 0,30 мл
- очищенная вода (разбавитель): количество, достаточное для 0,75 мл

Этот пример лекарственной формы может быть получен осуществлением описанного ниже способа для партии из 1000 доз, а именно для 0,75 л.

В резервуар из нержавеющей стали наливают 0,30 л этанола 95% по объему и 0,45 л очищенной воды.

В водно-спиртовой раствор вводят 20 г флороглюцина.

Пропеллерной мешалкой перемешивают препарат в течение 20-40 минут до получения однородной суспензии и полного растворения флороглюцина.

Препарат фильтруют через фильтр из полипропилена или аналогичный фильтр с размером пор 5 мкм и распределяют препарат по однодозовым флаконам 0,75 мл.

Лекарственная форма 4: флороглюцин 40 мг на 1,00 мл этанола крепостью около 40°

- флороглюцин (действующее вещество): 40,0 мг
- этиловый спирт 95° (разбавитель и активатор всасывания): 0,40 мл
- очищенная вода (разбавитель): количество, достаточное для 1,00 мл

Этот пример лекарственной формы может быть получен осуществлением описанного ниже способа для партии из 1000 доз, а именно для 1,0 л.

В резервуар из нержавеющей стали наливают 0,40 л этанола 95% по объему и 0,60 л очищенной воды.

В водно-спиртовой раствор вводят 40 г флороглюцина.

Пропеллерной мешалкой перемешивают препарат в течение 20-40 минут до получения однородной суспензии.

Продолжают перемешивание до полного растворения.

Препарат фильтруют через фильтр из полипропилена или аналогичный фильтр с размером пор 5 мкм и распределяют препарат по однодозовым флаконам 1,0 мл.

Лекарственная форма 5: нефопам 20 мг на 1,00 мл этанола крепостью 40°

- нефопам (действующее вещество): 20,0 мг
- этиловый спирт 95° (разбавитель и активатор всасывания): 0,40 мл
- очищенная вода (разбавитель): количество, достаточное для 1,00 мл

Этот пример лекарственной формы может быть получен осуществлением описанного ниже способа для партии из 1000 доз, а именно для 1,0 л.

В резервуар из нержавеющей стали наливают 0,40 л этанола 95% по объему и 0,60 л очищенной воды.

В водно-спиртовой раствор вводят 20 г нефопама.

Пропеллерной мешалкой перемешивают препарат в течение 20-40 минут до получения однородной суспензии.

Продолжают перемешивание до полного растворения.

Препарат фильтруют через фильтр из полипропилена или аналогичный фильтр с размером пор 5 мкм и распределяют препарат по однодозовым флаконам 1,0 мл.

Лекарственная форма 6: нефопам 10 мг на 0.75 мл этанола крепостью 40°

- нефопам (действующее вещество): 10,0 мг
- этиловый спирт 95° (разбавитель и активатор всасывания): 0,30 мл
- очищенная вода (разбавитель): количество, достаточное для 0,75 мл

Этот пример лекарственной формы может быть получен осуществлением описанного ниже способа для партии из 1000 доз, а именно для 0,75 л.

В резервуар из нержавеющей стали наливают 0,30 л этанола 95% по объему и 0,45 л очищенной воды.

В водно-спиртовой раствор вводят 10 г нефопама.

Пропеллерной мешалкой перемешивают препарат в течение 20-40 минут до получения однородной суспензии и полного растворения нефопама.

Препарат фильтруют через фильтр из полипропилена или аналогичный фильтр с размером пор 5 мкм и распределяют препарат по однодозовым флаконам 0,75 мл.

Лекарственная форма 7: нефопам 10 мг - флороглюцин 20 мг на 1,0 мл этанола крепостью 40°

- нефопам (действующее вещество): 10,0 мг
- флороглюцин (действующее вещество) 20,0 мг
- этиловый спирт 95° (разбавитель и активатор всасывания): 0,40 мл
- очищенная вода (разбавитель): количество, достаточное для 1,00 мл

Этот пример лекарственной формы может быть получен осуществлением описанного ниже способа для партии из 1000 доз, а именно для 1,0 л.

В резервуар из нержавеющей стали наливают 0,40 л этанола 95% по объему и 0,60 л очищенной воды.

В водно-спиртовой раствор вводят 10 г нефопама и 20 мг флороглюцина.

Пропеллерной мешалкой перемешивают препарат в течение 20-40 минут до получения однородной суспензии и полного растворения флороглюцина и нефопама.

Препарат фильтруют через фильтр из полипропилена или аналогичный фильтр с размером пор 5 мкм и распределяют препарат по однодозовым флаконам 1,0 мл.

Лекарственная форма 8: тиемон 10 мг - парацетамол 125 мг на 1,0 мл этанола крепостью 45°

- метилсульфат тиемона (действующее вещество): 10,0 мг
- парацетамол (действующее вещество) 125,0 мг
- этиловый спирт 95° (разбавитель и активатор всасывания): 0,45 мл
- очищенная вода (разбавитель): количество, достаточное для 1,00 мл

Этот пример лекарственной формы может быть получен осуществлением описанного ниже способа для партии из 1000 доз, а именно для 1,0 л.

В резервуар из нержавеющей стали наливают 0,45 л этанола 95% по объему и 0,55 л очищенной воды.

В водно-спиртовой раствор вводят 10 г метилсульфата тиемона и 125 мг парацетамола.

Пропеллерной мешалкой перемешивают препарат в течение 20-40 минут до получения однородного раствора.

Препарат фильтруют через фильтр из полипропилена или аналогичный фильтр с размером пор 5 мкм и распределяют препарат по однодозовым флаконам 1,0 мл.

Лекарственная форма 9: флороглюцин 40 мг - парацетамол 125 мг на 1,0 мл этанола крепостью 45°

- флороглюцин (действующее вещество): 40,0 мг
- парацетамол (действующее вещество) 125,0 мг
- этиловый спирт 95° (разбавитель и активатор всасывания): 0,45 мл
- очищенная вода (разбавитель): количество, достаточное для 1,00 мл

Этот пример лекарственной формы может быть получен осуществлением описанного ниже способа для партии из 1000 доз, а именно для 1,0 л.

В резервуар из нержавеющей стали наливают 0,45 л этанола 95% по объему и 0,55 л очищенной воды.

В водно-спиртовой раствор вводят 40 г флороглюцина и 125 мг парацетамола.

Пропеллерной мешалкой перемешивают препарат в течение 20-40 минут до получения однородного раствора.

Препарат фильтруют через фильтр из полипропилена или аналогичный фильтр с размером пор 5 мкм и распределяют препарат по однодозовым флаконам 1,0 мл.

Очевидно, что изобретение не ограничивается представленными и описанными выше примерами, но, наоборот, охватывает все варианты.

1. Лекарственная форма для чресслизистого перорального введения в скуловую ямку, ограниченную с одной стороны нижней наружной десенной короной, а с другой стороны слизистой стенкой внутренней нижней поверхности щек, по меньшей мере, одного действующего вещества для лечения реактивных спазм органов с гиперактивностью гладких мышечных волокон при спастических колитах, почечной колике, холециститах или послеоперационных или поттравматических висцеральных болях в тазовой области, гинекологических или гинекологически-акушерских болях, включающая:
- по меньшей мере, одно действующее вещество, присутствующее в форме основания и/или в форме соли, выбранное из числа антиспазматических средств периферического действия или нефопама,
- водный раствор этанола, крепостью, по меньшей мере, 35о,
в которой действующее вещество(ва) или действующие вещества присутствует(ют) в состоянии стабильного и полного растворения в водном растворе этанола,
причем эта лекарственная форма содержит 40-85% по объему спирта и 15-60% по объему воды; и
антиспазматичекое средство переферического действия выбано из флороглюцина и тиемона.

2. Лекарственная форма по п. 1, характеризующаяся тем, что крепость водно-спиртового раствора составляет от 35 до 70о спирта.

3. Лекарственная форма по п. 1 или 2, характеризующаяся тем, что она дополнительно включает вещество, корректирующее pH.

4. Лекарственная форма по п. 3, характеризующаяся тем, что вещество, корректирующее pH, выбирают из числа карбонатов и бикарбонатов натрия, первичного и вторичного кислого фосфатов натрия, триэтаноламина, гидроокиси натрия и калия и/или из кислот: соляной, серной, янтарной, масляной, фосфорной, лимонной, яблочной и/или молочной.

5. Лекарственная форма по пп. 1, 2 или 4, характеризующаяся тем, что ее pH составляет от 5,0 до 9,0.

6. Лекарственная форма по п. 3, характеризующаяся тем, что ее pH составляет от 5,0 до 9,0.

7. Способ приготовления лекарственной формы по пп. 1-5, характеризующийся тем, что он включает следующие этапы:
- перемешивание этанола и очищенной воды и введение в эту смесь, по меньшей мере, одного действующего вещества, выбранного из флороглюцина,тиемона и нефопама;
- перемешивание препарата до получения однородной суспензии,
- продолжение перемешивания до полного растворения действующего вещества,
- фильтрацию.

8. Способ по п. 7, характеризующийся тем, что он включает следующие этапы:
- перемешивание препарата предпочтительно в течение 10-60 минут до получения однородной суспензии и полного растворения действующего вещества, и
- фильтрацию.

9. Применение лекарственной формы по любому из пп. 1-5 для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения чресслизистым пероральным введением спастических болевых приступов.

10. Применение по п. 9 для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения спастических колитов, почечных колик, послеоперационных или посттравматических висцеральных болей в тазовой области, гинекологических или гинекологическо-акушерских болей чресслизистым пероральным введением.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к области медицины, а именно представляет собой способ терапии респираторного симптома. Способ включает введение жидкой композиции, содержащей загуститель и/или мукоадгезивный полимер, нементоловое холодящее вещество; и введение в контакт слизистой оболочки полости рта с жидкой композицией.

Группа изобретений относится к области фармацевтики и касается фармацевтической композиции, которая содержит эритропоэтин кошки в качестве активного ингредиента, к которому присоединены две или более молекул полиэтиленгликоля с неразветвленной цепью, причем водорастворимая длинноцепочечная молекула имеет молекулярную массу, составляющую не менее 30 кДа и производит гемопоэтический эффект.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой композицию для профилактики и лечения аллергических конъюнктивитов и кератоконъюнктивитов, содержащую кромоглициевую кислоту, борную кислоту и водорастворимые полимеры, выбранные из группы: карбомер, гипромеллоза, макрогол и поливинилпирролидон, причем компоненты композиции находятся в определенном соотношении в г на 1 мл смеси.

Группа изобретений относится к медицине и касается кристаллоидного кардиоплегического раствора, содержащего солевой раствор, включающий натрия хлорид, калия хлорид, магния хлорид, кальция хлорид, натрия гидрокорбонат, воду для инъекций, и структурный аналог природного апелина X-Arg(NGY)-Pro-Arg-Leu-Ser-His-Lys-Cly-Pro-Nle-Pro-Phe-Z, где X=СН3, Y=Н, Z=ОН.
Предложена фармацевтическая, ушная, стерильная, не содержащая консервантов композиция в форме прозрачного водного раствора, содержащая 0,01-0,025% флуоцинолона ацетонида необязательно в сочетании с 0,1-0,8% ципрофлоксацина или его фармацевтически приемлемой соли, неионное поверхностно-активное вещество, регулирующий тоничность агент и повышающий вязкость агент.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой сбалансированный инфузионный раствор, содержащий хлориды натрия, калия и магния, растворитель и натрий L-аргинина сукцинат формулы: , причем компоненты в растворе находятся в определенном соотношении в масс.%.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к производству лекарственных средств для лечения дерматозов. Лекарственное средство согласно изобретению, выполненное в виде крема, содержит мометазона фуроат, консервант, гидрофильный неводный растворитель, эмульгатор 1 рода, эмульгатор 2 рода, эмолент, динатрия эдетат (трилон Б), агент, регулирующий рН, и воду очищенную в указанных в формуле изобретения количествах.
Изобретение относится к медицине, а именно к кардиохирургии, и представляет собой кардиоплегический раствор, содержащий: хлорид натрия - 3,41-3,62 г, хлорид калия - 1,092-1,156 г, хлорид магния - 3,190-3,485 г, глюконат кальция - 0,0105-0,0130 г, маннит - 4,365-4,520 г, L-карнозин - 20,1504-24,1650 г, N-ацетилкарнозин - 8,056-11,032 г, L-гистидин - 0,705-0,820 г, воду для инъекций до 1000 мл.
Группа изобретений относится к медицине и касается композиции, обладающей действием на центральную нервную систему, в виде раствора, содержащей в своем составе глицин, глицерин, консервант, воду.

Изобретение относится к области фармацевтики, а именно представляет собой фармацевтические составы, содержащие 9-цис-ретиниловые сложные эфиры в липидном наполнителе.

Изобретение относится к медицине, конкретно к имплантируемому устройству, включающему биологически совместимый, биологически разлагаемый полимер, смешанный с TMC278 (рилпивирин) и с одним или несколькими усиливающими высвобождение агентами, выбранными из группы, состоящей из полоксамеров, полисорбатов и сочетания диметилсульфоксида (ДМСО) и поли(винилпирролидона) (ПВП).
Группа изобретений относится к медицине и касается композиции, обладающей действием на центральную нервную систему, в виде раствора, содержащей в своем составе глицин, глицерин, консервант, воду.
Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой стабильную композиция для лечения поражений, связанных с герпес-вирусными инфекциями, в форме, выбранной из кремов и гелей, содержащих трихлоруксусную кислоту в низкой концентрации, при этом количество трихлоруксусной кислоты составляет менее чем 6% (мас./мас.) массы крема или геля.

Изобретение относится к области фармацевтики и пищевой промышленности. Изобретение представляет биологически активный состав в форме ородисперсной таблетки, характеризующийся тем, что содержит дегидроэпиандростерон (DHEA) в качестве активного компонента и инертные наполнители: маннитол, сорбитол, мальтитол, кросповидон, коповидон, скользящее вещество, интенсивный подсластитель и ароматизатор при определенном соотношении компонентов.

Группа изобретений относится к медицине. Описан трансдермально абсорбируемый состав, полученный посредством растворения донепезила в адгезивной основе пластыря, которая содержит гидрофобный полимер и усилитель абсорбции.
Изобретение относится к чрескожно всасывающемуся препарату, имеющему основу и адгезивный слой, который помещен на основу и который содержит адгезивный агент и лекарственный компонент.
Объектом изобретения является способ и фармацевтическая композиция в форме водно-спиртового раствора на основе этанола крепостью 30-600 и 40-70% воды, в котором стабильно и полно растворено по меньшей мере одно гипогликемизирующее действующее вещество, для его применения введением через слизистую ротовой полости в качестве лекарственного средства при точном лечении постпрандиальной гипергликемии диабета II типа у человека или у животного, причем в этой композиции водно-спиртовой раствор имеет объем менее 2 мл, в котором стабильно и полно растворено количество, меньшее или равное 250 мг указанного действующего вещества, а гипогликемизирующее действующее вещество выбрано из липофильных или амфифильных действующих веществ, таких как гликлазид, глиниды, инкретины и глифины.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой способ получения лекарственного средства на основе полипренилфосфатов и бета-ситостерина, заключающийся в предварительном смешивании полипренилфосфатов и сорбита в ступке, размер которой соответствует суммарному объему смешиваемых веществ, при этом между стенкой и/или дном ступки и вводимыми полипренилфосфатами находится слой сорбита, полученную при смешивании смесь полипренилфосфатов в сорбите гомогенизируют, при этом в гомогенизатор добавляют сорбит, сухую смесь полипренилфосфатов в сорбите в соотношении 1:8 и бета-ситостерин, и гомогенизация производится в течение 10 минут в импульсном режиме, причем гомогенизацию осуществляют при скорости вращения 500-700 об/мин в течение 4 минут, 1000-1200 об/мин в течение 2 минут и затем со скоростью 500-600 об/мин в течение 4 минут, при этом при изменении скорости вращения делают перерыв 20 минут, причем после каждой остановки процесса производится интенсивное встряхивание чаши со смесью, после чего полученный порошок просеивают через сито с размером ячейки 20 мкм и, если масса отсева составляет менее 0,1% от массы загруженных ингредиентов, процесс гомогенизации заканчивают.

Группа изобретений относится к коагломератам кристаллического маннита и гранулированного крахмала, способам получения и применению коагломератов. Коагломераты кристаллического маннита и гранулированного крахмала в соотношении маннит/крахмал от 99,5/0,5 до 50/50 имеют способность к таблетированию от 200 Н до 450 Н, степень текучести от 3 до 15 секунд и среднеобъемный диаметр D4,3 частиц по результатам лазерной гранулометрии от 60 до 500 мкм.

Изобретение относится к медицине и фармацевтической промышленности, и касается состава из высокоэффективной фармацевтической субстанции и вспомогательных веществ, позволяющих формировать аэрозоль мелких частиц с целью проникновения в бронхи и альвеолы легких.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к соединению формулы (I), или его таутомеру, или фармацевтически приемлемой соли, где каждый из Ζ1 и Ζ2: N и CR, где по меньшей мере, один из Ζ1 и Ζ2 представляет собой CR, а каждый R: Н, C1-C4 алкил и -N(R3)(R3); W: -O-, -N(C1-C4) алкил и -C(R6)(R6) -, а каждый R6: Н и C1-C4 алкил, или два R6, связанные с одним и тем же атомом углерода, взяты вместе с образованием =O, R1: фенил и гетероцикл, который представляет собой насыщенное или ненасыщенное 5-6-членное моноциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, выбранных из атомов N, S и О, или 8-12-членное бициклическое кольцо, каждый цикл которого выбран из насыщенного, ненасыщенного и ароматического цикла, содержащее 1-2 атома азота, где R1 необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, C1-C4 алкила, =O, фторзамещенного C1-C2 алкила, -O-R3, -(C1-C4 алкил)-N(R3)(R3), -N(R3)(R3) и -С(О)-N(R3)(R3), R2: фенил и гетероцикл, который представляет собой ненасыщенное 5-6-членное моноциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, выбранных из атомов N и О, или представляет собой дигидробензофуранил, где R2 необязательно замещен 1-2 заместителями, независимо выбранными из галогена, -C≡N, С1-С4 алкила, С1-С2 фторзамещенного алкила, -O-R3, -(C1-C4 алкил)-N(R3)(R3) и -N(R3)(R3); каждый R3: -С1-С4 алкил; или два R3 взяты вместе с атомом азота, с которым они связаны, с образованием 4-8-членного насыщенного гетероцикла, необязательно содержащего один дополнительный гетероатом, выбранный из N и О, где в случае, когда R3 представляет собой алкил, данный алкил необязательно замещен двумя -ОН группами, а когда два R3 взяты вместе с атомом азота, с которым они связаны с образованием 4-8-членного насыщенного гетероцикла, данный насыщенный гетероцикл необязательно замещен по любому атому углерода фтором; и замещен по любому способному к замещению атому азота водородом; p равен 1, 2 или 3; X2 выбирают из -С(=O)-♣, -С(=O)-O-♣, -C(=O)-NH-♣, -S(=O)2-NH-♣ и -С(=O)-NH-CR4R5-♣, где: ♣ представляет собой место, по которому X2 связан с R1; а каждый R4 и R5 представляет собой водород.
Наверх