Способ прогнозирования формирования окклюзионной постгеморрагической гидроцефалии у недоношенных детей с экстремально низкой массой тела при рождении



Владельцы патента RU 2554781:

Федеральное государственное бюджетное учреждение "Уральский научно-исследовательский институт охраны материнства и младенчества" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБУ "НИИ ОММ" Минздрава России) (RU)

Изобретение относится к медицине, а именно к педиатрии, и может быть использовано для прогнозирования формирования окклюзионной постгеморрагической гидроцефалии у недоношенных детей с экстремально низкой массой тела при рождении. Недоношенному ребенку на основании иммуноферментного исследования сыворотки пуповинной и периферической крови определяют концентрацию нейронспецифической енолазы (NSE), концентрацию мозгового нейротрофического фактора (BDNF), концентрацию васкулоэндотелиального фактора (VEGF) в пуповинной крови и концентрацию васкулоэндотелиального фактора (VEGF) в периферической крови на 7-е сутки жизни, вычисляют прогностический индекс (PI) по формуле: PI=-0,007×X1+0,006×X2-0,05×Х3+0,0004×Х4-3,9, где X1 - содержание VEGF в пуповинной крови при рождении (нг/мл); Х2 - содержание VEGF в периферической крови на 7 сутки жизни (нг/мл); Х3 - содержание NSE в пуповинной крови (мкг/л); Х4 - содержание BDNF в пуповинной крови (нг/мл); Const=-3,9. При PI более 0 делают заключение об отсутствии риска формирования окклюзионной постгеморрагической гидроцефалии, а при PI менее 0 прогнозируют высокий риск развития данной патологии. Изобретение позволяет повысить эффективность прогноза формирования окклюзионной постгеморрагической гидроцефалии у недоношенных детей с экстремально низкой массой тела при рождении до 73%. 2 пр.

 

Область применения: предлагаемое изобретение относится к области медицины, а именно к неонатологии и педиатрии.

Уровень техники

Невынашивание беременности и преждевременное рождение детей представляет в настоящее время одну из важнейших проблем здравоохранения во всем мире. Несмотря на впечатляющие успехи перинатологии, частота поражений ЦНС у детей снижается незначительно. Поэтому основной задачей акушерской службы является предупреждение и своевременное устранение гипоксических состояний плода и новорожденного [1].

Внутрижелудочковые кровоизлияния (ВЖК) являются наиболее тяжелым и частым поражением головного мозга у недоношенных новорожденных. Они приводят к летальным исходам и развитию широкого спектра психоневрологических расстройств в детском возрасте. У половины недоношенных детей развиваются внутричерепные кровоизлияния III-IV степени, которые в 50-60% случаев осложняются гидроцефалией, с последующим вторичным поражением головного мозга.

У новорожденных с экстремально низкой массой тела (ЭНМТ) при рождении кровоизлияния в желудочки мозга и герминативный матрикс регистрируются в 42-90% наблюдений. Эти виды кровоизлияний до 50% случаев происходят в первые сутки жизни.

Постгеморрагическая гидроцефалия у недоношенных детей манифестирует на третьей неделе жизни. В этом возрасте из-за тяжелых витальных нарушений, низкой массы тела и большого количества крови в ликворе проведение шунтирующих вмешательств невозможно. Поэтому на этом этапе широко используются методы временного купирования гидроцефалии: консервативная (дегидратационная) терапия, пункции (вентрикулярные и/или люмбальные), наружное дренирование, установка подкожных резервуаров, вентрикуло-субгалеальное дренирование. И частота, и серьезность ВЖК обратно пропорциональны гестационному возрасту. По данным литературы частота неблагоприятного неврологического исхода при тяжелых геморрагиях и перивентрикулярной лейкомаляции (ПВЛ) у выживших детей составляет от 38 до 74% [2]. Катамнестически неблагоприятными поражениями нервной системы являются внутрижелудочковые кровоизлияния (ВЖК) 3-4 степени и кистозная форма перивентрикулярной лейкомаляции (при ВЖК 3 степени частота инвалидизации составляет 45%, при ВЖК-4 - 86%, при сочетании ВЖК и ПВЛ - 78%) [3]. Причины столь частой инвалидизации при массивных ВЖК включают ишемическое повреждение перивентрикулярной ткани стенками резко расширенного желудочка с развитием отека мозговой ткани и острой внутричерепной гипертензией; с другой стороны, длительно сохраняющаяся постгеморрагическая вентрикуломегалия пролонгирует дальнейшую ишемизацию мозговой паренхимы [4]. Однако даже легкая степень поражения головного мозга у недоношенных детей может привести к различным отклонениям в развитии ЦНС.

Уровень техники

Аналогом данного изобретения является способ диагностики окклюзионной постгемморагической гидроцефалии по результатам нейросонографии (НСГ) и компьютерной томографии (КТ) головного мозга [Hydrocephalus, Eugenia-Daniela Hord, MD. WebMD Health, Emedicine journal. April 10, 2006], а именно по определению размеров желудочков головного мозга, проходимости ликворных путей.

Недостаток способа: невозможность проводить ежедневно НСГ и/или КТ головного мозга вследствие высокой стоимости оборудования и исследования, в результате чего возрастает вероятность поздней диагностики и позднего проведения операции с последующими неблагоприятными неврологическими исходами, связанными с атрофией коры больших полушарий головного мозга.

Прототипом данного изобретения является «Способ диагностики окклюзионной постгемморагической гидроцефалии у недоношенных детей с пери-интравентрикулярными кровоизлияниями» (патент №2327163), заключающийся в определении у ребенка на 7-14 сутки жизни количества белка в спинномозговой жидкости, и при его количестве, равном или большем 3,5 г/л, диагностируют окклюзионную постгемморагическую гидроцефалию [5]. Способ позволяет к 14 суткам жизни диагностировать у ребенка окклюзионную постгемморагическую гидроцефалию.

Несмотря на очевидные достоинства метода (наличие диагностического порогового уровня) имеются и некоторые недостатки:

- повышение количества белка в спинномозговой жидкости не является специфическим показателем для верификации окклюзионной постгемморагической гидроцефалии и может наблюдаться при других патологиях [6];

- использование одного параметра и отсутствие математического моделирования снижает эффективность данного способа прогноза.

Сущность изобретения

Целью изобретения является разработка способа прогнозирования формирования окклюзионной постгеморрагической гидроцефалии у недоношенных новорожденных с ЭНМТ и наличием внутрижелудочковых кровоизлияний III степени на основании лабораторного исследования сыворотки пуповинной и периферической крови, заключающегося в определении концентрации нейронспецифической енолазы (NSE) и мозгового нейротрофического фактора (BDNF) в пуповинной крови, а также концентрации васкулоэндотелиального фактора (VEGF) в пуповинной и периферической крови (на 7 сутки жизни).

Способ осуществляют следующим образом: забор крови у недоношенного ребенка производят при рождении из вены пуповины в количестве 1,0 мл и на 7-е сутки жизни из любой доступной периферической вены в количестве 500 мкл и далее в сыворотке крови проводят определение концентрации BDNF, VEGF и NSE методом иммуноферментного анализа согласно инструкции фирмы-производителя. Измерение оптической плотности образцов выполняют на анализаторе «VICTOR 2» фирмы «PerkinElmer» («Wallac Oy», Финляндия).

На основании математической обработки результатов исследования методом дискриминантного анализа получены информативные признаки и сформирован способ прогнозирования формирования окклюзионной постгеморрагической гидроцефалии у недоношенных новорожденных с ЭНМТ и наличием внутрижелудочковых кровоизлияний III степени, который заключается в определении прогностического индекса (PI) по формуле:

PI=-0,007×X1+0,006×Х2-0,05×Х3+0,0004×X4-3,9, где

X1 - концентрация VEGF в пуповинной крови при рождении (нг/мл);

X2 - концентрация VEGF в периферической крови на 7 сутки жизни (нг/мл);

Х3 - концентрация NSE в пуповинной крови (мкг/л);

Х4 - концентрация BDNF в пуповинной крови (нг/мл);

Const=-3,9.

При PI более 0 делают заключение об отсутствии риска формирования окклюзионной постгеморрагической гидроцефалии, а при PI менее 0 прогнозируют высокий риск развития данной патологии.

Специфичность предлагаемого способа составляет 72,7%, чувствительность - 75%. Эффективность способа - 73%.

Для верификации диагноза ВЖК использовался метод нейросонографии (НСГ), который отражает морфологический субстрат и может быть использован только для постановки диагноза, а не прогноза.

Пример 1. Новорожденный Г-ин (история болезни №51054), родился от второй беременности, вторых родов. Беременность осложнилась преэклампсией тяжелой степени, хронической фетоплацентарной недостаточностью. Ребенок родился в сроке гестации 27 недель в очень тяжелом состоянии, массой 560 г, длиной 32 см, с оценкой по шкале Апгар 1/5 баллов.

По данным лабораторного исследования концентрация VEGF в пуповинной крови составила 1085 нг/мл, в периферической крови на 7 сутки - 1989 нг/мл. Концентрация NSE и BDNF в пуповинной крови составила 61,1 мкг/л и 4930 нг/мл соответственно.

По формуле определили значение прогностического индекса:

PI=-0,007×1085+0,006×1989-0,05×61,1+0,0004×4930-3,9=-0,64,

что меньше 0 и свидетельствует о высоком риске формирования окклюзионной постгеморрагической гидроцефалии.

Состояние ребенка с рождения оценивалось как очень тяжелое за счет течения респираторного дистресс-синдрома и внутриутробного инфицирования на фоне глубокой незрелости, в связи с чем новорожденный находился на высокочастотной искусственной вентиляции легких (ИВЛ) в течение 10 суток. Общая продолжительность ИВЛ составила 42 суток. По данным нейросонографии на 1-е сутки жизни диагностировано ВЖК III степени. Результаты НСГ на 30-е сутки жизни: постгеморрагическая окклюзионная гидроцефалия. Прогноз по заявляемому способу подтвердился.

Пример 2. Новорожденная П-на (история болезни №20243), родилась от третьей беременности, преждевременных родов, второй ребенок из бихориальной биамниотической двойни. Беременность протекала на фоне хронической фетоплацентарной недостаточности субкомпенсированной формы, преэклампсии тяжелой степени (12 баллов), нарушения маточно-плацентарного кровотока II степени. Ребенок родился в сроке гестации 25 недель в очень тяжелом состоянии, массой 750 г, длиной 32 см, оценкой по шкале Ангар на первой минуте - 2 балла, на 5 минуте - 4 балла.

Концентрация VEGF в пуповинной крови составила 225,8 нг/мл, в периферической крови на 7 сутки - 662,4 нг/мл. Концентрация NSE и BDNF в пуповинной крови составила 1,56 мкг/л и 5530 нг/мл соответственно.

По формуле определили значение прогностического индекса:

PI=-0,007×225,8+0,006×662,4-0,05×1,56+0,0004×5530-3,9-0,63, что больше 0 и свидетельствует об отсутствии риска формирования окклюзионной постгеморрагической гидроцефалии.

Состояние ребенка с рождения было очень тяжелое за счет дыхательных, неврологических нарушений на фоне глубокой незрелости. Находилась на высокочастотной искусственной вентиляции легких в течение 3 суток с последующим переводом на традиционную ИВЛ. С первых суток по данным НСГ выявлено ВЖК II степени с прогрессированием до ВЖК III степени к 3 суткам жизни. К возрасту 1 месяца жизни данных за окклюзионную гидроцефалию по данным нейросонографии не получено. Прогноз по заявляемому способу подтвердился.

Таким образом, заявляемый способ прогнозирования формирования окклюзионной постгеморрагической гидроцефалии у недоношенных детей имеет следующие преимущества:

1. Способ позволяет к концу раннего неонатального периода диагностировать формирование окклюзионной постгеморрагической гидроцефалии как исход тяжелого внутрижелудочкового кровоизлияния III степени у новорожденного с экстремально низкой массой тела при рождении.

2. Не требует специальной подготовки ребенка к исследованию.

3. Предлагаемый способ позволяет выделить новорожденных в группы высокого риска, своевременно назначить адекватную терапию и скорректировать тактику и наблюдения.

Источники информации

1.Барашнев Ю.И. Клинико-морфологическая характеристика и исходы церебральных расстройств при гипоксически-ишемических энцефалопатиях. Акуш. и гин., 2000; 5: 39-42.

2. Kaija Mikkola et al. Neurodevelopmental Outcome at 5 Years of Age of a National Cohort of Extremely Low Birth Weight Infants Who Were Born in 1996-1997 Pediatrics. December 2005. - V. - 116. - P.1391-1400.

3. Шимонович В. Перивентрикулярное кровоизлияние и ишемия у недоношенных детей. Из книги «Недоношенность». Москва: Медицина, 1991.

4. Федорова Л.А. Неврологические исходы критических состояний раннего неонатального периода у недоношенных детей с очень низкой и экстремально низкой массой тела при рождении Автореф... дисс. канд. мед. наук. - СПб. - 2003. - 21 с.

5. Аронскинд Е.В., Шершнев В.Н. «Способ диагностики окклюзионной постгемморагической гидроцефалии у недоношенных детей с пери-интравентрикулярными кровоизлияниями». Патент №2327163 от 20.06.2008.

6. Марданлы С.Г., Первушин Ю.В., Иванова В.Н. Спинномозговая жидкость, лабораторные методы исследования и их клинико-диагностическое значение: учебное пособие для специалистов по клинической лабораторной диагностике. Электрогорск: ЗАО «ЭКОлаб», 2011. - 72 с.

Способ прогнозирования формирования окклюзионной постгеморрагической гидроцефалии у недоношенных детей с экстремально низкой массой тела при рождении, отличающийся тем, что недоношенному ребенку на основании иммуноферментного исследования сыворотки пуповинной и периферической крови определяют концентрацию нейронспецифической енолазы (NSE), концентрацию мозгового нейротрофического фактора (BDNF), концентрацию васкулоэндотелиального фактора (VEGF) в пуповинной крови и концентрацию васкулоэндотелиального фактора (VEGF) в периферической крови на 7-е сутки жизни, вычисляют прогностический индекс (PI) по формуле:
PI=-0,007×X1+0,006×X2-0,05×Х3+0,0004×Х4-3,9, где
X1 - содержание VEGF в пуповинной крови при рождении (нг/мл);
Х2 - содержание VEGF в периферической крови на 7 сутки жизни (нг/мл);
Х3 - содержание NSE в пуповинной крови (мкг/л);
Х4 - содержание BDNF в пуповинной крови (нг/мл);
Const=-3,9;
и при PI более 0 делают заключение об отсутствии риска формирования окклюзионной постгеморрагической гидроцефалии, а при PI менее 0 прогнозируют высокий риск развития данной патологии.



 

Похожие патенты:
Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано для дифференциальной диагностики высокодифференцированного рака у больных с узловыми формами заболеваний щитовидной железы.
Изобретение относится к области биотехнологии и экологии, в частности к тест-системам для определения содержания микополисахаридов и их производных, имеющих в своем составе участки, аналогичные синтетическому линейному нона-β-(1→3)-D-глюкозиду в окружающей среде, в том числе в пыли помещений, и может быть использовано для оценки пирогенности объектов окружающей среды при проведении экологического мониторинга жилых и производственных помещений с целью количественного определения пирогенной нагрузки пыли окружающей среды при помощи ингибиторного иммуноферментного анализа на твердой фазе.
Изобретение относится к медицине, а именно к трансплантации органов и клинической лабораторной диагностике, и может быть использовано для дооперационного прогноза осложненного течения раннего посттрансплантационного периода.

Изобретение относится к ветеринарии. Способ диагностики лептоспироза сельскохозяйственных животных, включающий определение наличия антител к антигенам семи серогрупп L.hebdomadis, L.pomona, L.tarassovi, L.grippotyphosa, L.canicola, L.sejroe и L.icterohaemorrhagiae в сыворотке крови методом иммуноферментного анализа, отличающийся тем, что в качестве антигена применяют смешанные в равных количествах антигенные белки из лептоспир трех серогрупп - L.tarassovi, L.grippotyphosa и L.hebdomadis.

Изобретение относится к области медицины, а именно к хирургии, и может быть использовано для прогнозирования тяжести течения послеоперационного периода у больных калькулезным холециститом.
Изобретение относится к ветеринарии, а именно к лабораторной диагностике, и может быть использовано для серологической диагностики вирусных желудочно-кишечных инфекций крупного рогатого скота методом иммуноферментного анализа, преимущественно рота-, коронавирусного энтеритов, вирусной диареи крупного рогатого скота.
Изобретение относится к медицине, а именно к педиатрии и аллергологии, и может быть использовано для прогнозирования развития атопических заболеваний у новорожденных.

Изобретение относится к медицинской иммунологии, а именно к способам определения функциональной активности компонентов комплемента в сыворотке крови человека при диагностике ряда заболеваний и в биологических препаратах.

Изобретение относится к медицинской иммунологии, а именно к способам определения количества и (или) функциональной активности компонентов комплемента в сыворотке крови человека при диагностике ряда заболеваний и в биологических препаратах.
Предлагаемое изобретение относится к области биотехнологии и касается способа получения иммуноферментной тест-системы для определения эпитопов оболочечного белка вируса Пуумала протективной направленности в вакцинных препаратах против геморрагической лихорадки с почечным синдромом (ГЛПС). Охарактеризованный способ включает получение мышиных моноклональных антител, обладающих нейтрализующей активностью по отношению к вирусу Пуумала. Сорбцию таких антител на поверхность иммунопанели. Выделение IgG из сывороток крови реконвалесцентов ГЛПС с высокими титрами специфических антител к вирусу Пуумала. Приготовление конъюгата специфических IgG с пероксидазой хрена. Представленное изобретение позволяет с одинаковой чувствительностью выявлять оболочечный белок как живого, так и инактивированного вируса Пуумала, посредством чего контролировать содержание в вакцинном препарате указанного вируса, являющегося возбудителем геморрагической лихорадки с почечным синдромом. 2 табл., 1 пр.
Изобретение относится к медицине. Способ характеризуется тем, что в сыворотке крови пациента определяют концентрации пепсиногенов I и II, вычисляют отношение концентрации пепсиногена I к концентрации пепсиногена II. При величине данного отношения, равной или ниже нижней границы нормы, определяют концентрацию интерферона-γ (IFNγ) в супернатанте пробы крови данного пациента после ее инкубации с раково-эмбриональным антигеном (РЭА) и без него, вычисляют индекс влияния (ИВ) РЭА на продукцию IFNγ (ИВ РЭА IFNγ) клетками крови по формуле: ИВ РЭА IFNγ=А/Б, где А - концентрация IFNγ в супернатанте пробы крови после ее инкубации с РЭА, Б - концентрация IFNγ в супернатанте пробы крови без ее инкубации с РЭА, и при величине ИВ РЭА IFNγ, равной или ниже 1,2, делают вывод о наличии у пациента дисплазии эпителия слизистой оболочки желудка 2-й или 3-й степени, а при величине ИВ РЭА IFNγ, превышающей 1,2, делают вывод об отсутствии дисплазии эпителия слизистой оболочки желудка у данного пациента или о наличии у него дисплазии 1-й степени. При использовании для иммуноферментного анализа наборов реагентов «Пепсиноген 1 - ИФА - БЕСТ» и «Пепсиноген 2 - ИФА - БЕСТ» производства ЗАО «Вектор-Бест» нижнюю границы нормы отношения концентрации пепсиногена I к концентрации пепсиногена II принимают равной трем. Способ позволяет выявить дисплазию (клеточный атипизм) эпителия слизистой оболочки желудка 2-й или 3-й степени у пациентов, у которых еще не была обнаружена атрофия слизистой оболочки желудка, т.е. предлагаемый способ дает возможность формировать группы риска пациентов по развитию у них опухолевой патологии желудка и проводить ее профилактику. Способ высокочувствителен, высокоспецифичен, низкоинвазивен. 1 з.п. ф-лы.

Изобретение относится к медицине, а именно к иммунологии, и может быть использовано для дифференциальной диагностики первичного и вторичного иммунного ответа на вирус краснухи. Разделение типов иммунного ответа на первичный и вторичный осуществляют на основании рассчитанных с помощью ROC-анализа пороговых критериев для IgG1 и IgG3 субклассов по результатам определения количества специфических антител. Определяют субклассы IgG1 и IgG3 с помощью ИФА-анализа. При получении пороговых значений для IgG1<62,76% и для IgG3>18,63% от общего количества противокраснушных IgG-антител диагностируют первичный иммунный ответ. При получении пороговых значений для IgG1>62,76%, и для IgG3<18,63% от общего количества противокраснушных IgG-антител диагностируют вторичный иммунный ответ. Использование данного способа позволяет провести дифференциальную диагностику первичного и вторичного иммунного ответа на вирусы краснухи, позволяющего независимо от способа получения этого иммунитета (вакцинация или инфекция) четко различать первый или повторный контакт организма с вирусом краснухи, что способствует выявлению среди лиц с неизвестным прививочным анамнезом группу первичных больных краснухой. 3 табл., 1 пр.

Изобретение относится к медицине, преимущественно к фтизиатрии, и может быть использовано при оценке активности туберкулезной инфекции у детей и подростков. Для этого в пробы цельной крови пациента вносят специфические антигены: ППД-Л, Rv2660c, ESAT-6, гибридного белка CFP10-ESAT-6. Определяют уровень ИФН-γ в пробах через 72 часа после внесения в кровь специфических антигенов. При увеличении уровня ИФН-γ - положительной реакции на ППД-Л, Rv2660c, ESAT-6 и отрицательной - отсутствие изменения уровня ИФН-γ - на гибрид CFP10-ESAT-6 диагностируют латентную туберкулезную инфекцию. При положительной на ППД-Л, Rv2660c, ESAT-6 и гибрид CFP10-ESAT-6 - активную туберкулезную инфекцию. При положительной на ППД-Л и отрицательной одновременно на Rv2660c, ESAT-6, гибрид CFP10-ESAT-6 - поствакцинальную аллергию. Использование данного способа позволяет проводить дифференциальную диагностику латентной и активной туберкулезной инфекции у детей, что способствует ранней постановке диагноза и назначению специфического лечения. 3 з.п. ф-лы, 1 табл., 1 пр.

Изобретение относится к медицине, а именно к медицинской иммунологии, и может быть использовано для дифференциальной диагностики первичного и вторичного иммунного ответа на вирус эпидемического паротита. Проводят разделение типов иммунного ответа на первичный и вторичный на основании рассчитанных с помощью ROC-анализа пороговых критериев для IgG1 и IgG3 субклассов по результатам определения количества специфических противопаротитных антител, принадлежащих к субклассам IgG1 и IgG3 с помощью ИФА-анализа. При получении пороговых значений для IgG1<55% и для IgG3>37,3% от общего количества противопаротитных IgG-антител диагностируют первичный иммунный ответ. При получении пороговых значений для IgG1>55% и для IgG3<37,3% от общего количества противопаротитных IgG-антител диагностируют вторичный иммунный ответ. Использование данного способа позволяет проводить дифференциальную диагностику первичного и вторичного иммунного ответа на вирус эпидемического паротита, что в свою очередь позволит выявить группу первичных больных эпидемическим паротитом с угрозой осложнения орхитом. 3 табл.

Изобретение относится к медицине, а именно к профессиональной патологии и пульмонологии, и может быть использовано для диагностики профессиональной хронической обструктивной болезни легких, сформировавшейся в условиях действия токсических промаэрозолей. Для этого в сыворотке крови больного ХОБЛ, экспонированного к токсическим промаэрозолям с превышением ПДК токсических веществ в воздухе рабочей зоны в 1,5 раза и более, со стажем работы в условиях действия токсических промаэрозолей 17 лет и более, методом твердофазного иммуноферментного анализа сэндвич-типа (ELISA) определяют концентрацию интерлейкина 1β, трансформирущего фактора роста β, фактора роста эндотелия сосудов. Затем вычисляют значение регрессионной функции по математической формуле 0,027⋅IL1β+0,00009⋅TGFβ-0,0003⋅VEGF, где IL1β - концентрация интерлейкина 1β сыворотки, пг/мл, TGFβ - концентрация трансформирующего фактора роста β сыворотки, пг/мл, VEGF - концентрация фактора роста эндотелия сосудов сыворотки, пг/мл, и при результате, равном или превышающем 0,2, делают вывод о том, что в данном случае ХОБЛ сформировалась при действии токсических промаэрозолей. Изобретение позволяет диагностировать случаи профессиональной ХОБЛ, сформировавшейся при действии токсического газа, что улучшит качество лечения этой группы больных за счет индивидуализации терапевтической стратегии с учетом характеристик фенотипа, а также повышает объективность экспертизы связи заболевания с профессией. 1 ил., 2 табл., 5 пр.
© Патентный поиск, поиск патентов на изобретения - FindPatent.RU 2012-2024
Политика конфиденциальности 2015-06-27 2015-06-27T02:40:55
Наверх