Шовный материал с антитромботическим покрытием

Изобретение относится к области медицины и представляет собой шовный материал с антитромботическим покрытием, состоящий из полипропиленовой нити-основы, покрытой оболочками из раствора сополимера 3-гидроксибутирата/3-гидроксивалерата (ПГБВ) в концентрации 1-6%, и по меньшей мере одного антитромботического вещества, при этом покрытие шовного материала фиксируют при помощи химической реакции: для этого на первом этапе нить-основу погружают в раствор биополимера на 10 минут и высушивают при комнатной температуре 3 часа в беспылевом боксе, а затем на протяжении 1 часа в токе смеси воздуха и озона, после чего нить выдерживают в течение 5 часов в парах метакрилоилхлорида при температуре 85-90°C, а на втором этапе выполняют модификацию нити раствором гепарина (1000 ЕД/мл), при этом последовательно погружают ее в раствор гепарина температурой 2-5°C на 10 часов и на 14 часов в раствор гепарина комнатной температуры; окончательное высушивание шовного материала осуществляют в беспылевом боксе при комнатной температуре до полного высыхания материала. Изобретение обеспечивает повышение гемо- и биосовместимости хирургического шовного материала, а также повышение его антитромботических характеристик за счет многослойной модификации шовного материала биоразлагаемым полимером и гепарином. 2 з.п. ф-лы, 1 табл., 3 ил.

 

Изобретение относится к медицине, в частности к хирургическому шовному материалу, и может быть использовано в сердечно-сосудистой хирургии для профилактики артериальных тромбозов в зоне анастомоза после реконструктивных операций на сосудах.

Несмотря на использование шовного материала в медицине уже на протяжении нескольких тысячелетий, до середины XX века проблема нитей не вызывала особого интереса хирургов. Однако с расширением возможностей хирургии проблеме шовного материала стало уделяться все больше внимания. Качество шовного материала, его структура, состав, физико-химические характеристики позволяют добиться быстрого заживления раны, обеспечить хороший косметический эффект, а также предотвратить развитие осложнений, таких как расхождение швов и их инфицирование.

В ангиохирургии восстановление целостности участка эндотелия сосудов в области шва и наличие нити, выступающей в просвет сосуда, превращают зону анастомоза в очаг тромбообразования, что приводит к стенозированию и дисфункции сосуда, а также повышает риск тромбоэмболии.

Одним из существующих способов придания необходимых свойств шовным хирургическим материалам является покрытие их оболочками, содержащими биологически активные вещества. При этом используемые компоненты должны достаточно хорошо фиксироваться на нити-основе, не слущиваться в процессе эксплуатации, не изменять своих свойств при стерилизации, а также не влиять на эластичность и манипуляционные характеристики шовного материала.

На сегодняшний день биологически активные шовные материалы представлены в основном антимикробными нитями. В качестве антимикробных компонентов используют антибиотики - гентамицин, клиндамицин, доксициклин и метронидазол, антисептики - диоксидин, мирамистин, а также некоторые соединения серебра и т.п. (Tiwari A., Cheng K.S., Salacinskiet Н. et al. // Eur. J. Vase. Endovasc. Surg. - 2003. Vol.25. - №4. - P.287-295). При этом объектами модификации могут выступать полипропиленовые нити, поливинилиденфторидные мононити, лавсановые плетеные нити с фторполимерным покрытием и рассасывающиеся плетеные нити на основе полигликолевой кислоты (В.А. Жуковский. «Проблемы и перспективы разработки производства хирургических шовных материалов». Химические волокна. - 2008. - №3. - С.31-38; Wagner Е., Guidoin R., Marois М. et al. // ASAIO J. - 1994. - Vol.40. - №3. - P.279-283).

Известен биосовместимый шовный материал, состоящий из полиамидной нити ПА-6, которую покрывают оболочкой из хитозана толщиной 5-30 мкм, а в качестве промежуточного сшивающего материала используют поливиниловый спирт, который наносят толщиной 5-50 мкм (Патент РФ 2073528, заявл. 08.12.1993, опубл. 20.02.1997, МПК A61L 17/00). Недостатком шовного материала является то, что хитозан проявляет цитотоксические свойства, что приводит к асептическому воспалению, усиленной пролифирации фибробластов и разрастанию соединительной ткани в зоне анастомоза, и как следствие к стенозу и окклюзии сосуда.

Известен биоразлагаемый шовный хирургический материал с покрытием, где ядро нити представлено полиамидной крученой или плетеной нитью, а пленочное покрытие является оболочкой из биоразлагаемого полимера, представляющей собой полимолочную кислоту, содержащую препарат - фурагин при соотношениях, мас.%: полиамидная нить 62,23-99,7; полимолочная кислота 0,20-30,52; фурагин 0,20-7,25 (патент РФ 115663, заявл. 01.11.11, опубл. 10.05.12, МПК A61L 17/12).

Недостатком данного шовного материала является то, что в качестве основы используются полифиламентные нити, а полимолочная кислота биоразлагаемой оболочки при деградации закисляет окружающие ткани и приводит к развитию воспалительной реакции в зоне анастомоза. Кроме того, использование биоразлагаемых нитей не приемлемо для сосудистой хирургии, так как сроки деградации нити не позволяют сформироваться состоятельному рубцу.

Известна биологически активная полимерная композиция, предназначенная для покрытия медицинских устройств, состоящая из сополимера 3-гидроксибутирата и 3-гидроксивалерата и, по меньшей мере, одного биологически активного вещества из группы антибиотиков или нестероидных противовоспалительных препаратов (Патент РФ №2447902, МПК A61L 31/08, A61L 31/10, A61L 31/16, заявл. 21.07.10 г., опубл. 20.04.2012 г.). Дополнительно в состав полимерной композиции могут быть включены поверхностно активные вещества, полиэтиленгликоль или желатин. Недостатком данного решения является то, что используемый сополимер и биологически активное вещество имеют разную природу происхождения и не могут соединиться в единую композицию с одним растворителем, в результате чего биологически активное вещество может инактивироваться или вымываться естественной средой организма, не оказывая необходимого терапевтического эффекта.

Наиболее близкой к заявляемому шовному материалу является нить, покрытая оболочкой, в состав которой входит сложный сополиэфир поли(β-гидроксибутират-со-β-гидроксивалерат) (ПГБВ) и биологически активное вещество из группы нафтазарина и/или производных нафтазарина, растворенных в одном растворителе (Патент РФ №2308295, МКП A61L 33/04, A61L 33/06, A61F 2/06, заявл. 19.07.2003, опубл. 20.10.2007 г.). Антитромботическое действие известной композиции основано на подавлении агрегации тромбоцитов и фибробластов производным нафтазарина, входящим в состав композиции. Недостатком данного изобретения является то, что нафтазарин и его производные являются субстанцией для лекарственных средств в основном противовоспалительного, антимикробного, противоожогового (ранозаживляющего) действия, помимо этого данные препараты обладают выраженным эффектом усиления пролиферации грануляционной ткани. Таким образом, наряду с антитромботическим эффектом нафтазарин может провоцировать рост неоинтимы в зоне сосудистого анастомоза, приводя к стенозам и последующим тромбозам.

Техническим результатом изобретения является повышение гемо- и биосовместимости хирургического шовного материала, а также повышение его антитромботических характеристик за счет многослойной модификации шовного материала биоразлагаемым полимером и гепарином.

В качестве основы для модификации используют нерассасывающиеся нити на основе полипропилена (полиолефина), который является наиболее инертным к тканям человека и является монофиламентной атравматичной нитью. Данный шовный материал послойно модифицируют раствором сополимера 3-гидроксибутирата/3-гидроксивалера и гепарина, нанесенного с помощью химической реакции.

Наличие гепарина в составе покрытия придаст шовному материалу антитромботический эффект, так как гепарин является физиологическим антикоагулянтом и замедляет образование фибрина, при этом выделение гепарина в кровь осуществляется по мере биодеградации биополимера и обеспечивает длительный терапевтический эффект.

Сущность изобретения поясняется чертежами, где на фиг.1 изображен немодифицированный шовный материал, представленный монофиламентной нитью, где определяются продольные линейные шероховатости на поверхности нити. На фиг.2 изображен модифицированный гепарином шовный материал с гладкой, ровной поверхностью нити. На фиг.3 - шовный материал, послойно модифицированный ПГБВ и раствором гепарина, при этом поверхность шовного материала изменила свою структуру (стала более пористой), но целостность и равномерность покрытия осталась прежней.

Антитромботический шовный материал для сердечно-сосудистой хирургии изготавливают следующим образом: навеску порошка сополимера ПГБВ растворяют в хлороформе до концентрации 1-6%, тщательно перемешивая в течение 2-х часов на магнитной мешалке с одновременным подогревом раствора до 30-35°C.

Промышленно выпускаемую полипропиленовую мононить, для удаления замасливателей, выдерживают в течение 5 минут в смеси этилового спирта и безводного серного эфира (смесь Никифорова).

После этого нить помещают в модифицирующий раствор ПГБВ на 10 минут с последующим высушиванием в беспылевом боксе на протяжении 3 часов при комнатной температуре. После чего нить выдерживают в токе смеси воздуха и озона в течение 1 часа при комнатной температуре. Затем шовный материал оставляют в парах метакрилоилхлорида на 5 часов при температуре 85-90°C с последовательным погружением в раствор гепарина (1000 ЕД/мл) температурой 2-5°C на 10 часов и на 14 часов в раствор гепарина (1000 ЕД/мл) комнатной температуры. Окончательное высушивание проводят в беспылевом боксе при комнатной температуре до полного высыхания материала.

Предложенная модификация позволяет прочно закрепить два вещества разной природы между собой без разрушения и вымывания действующего вещества с сохранением пролонгированного лечебного эффекта. Модифицированный таким образом хирургический шовный материал приобретает удовлетворительные био- и гемосовместимые свойства, не оказывает отрицательного влияния на компоненты крови и позволяет профилактировать образование тромбов в зоне сосудистого анастомоза.

Исследование модифицированного шовного материала на гемосовместимость показало, что в зоне сосудистого анастамоза отсутствовали эхиноциты, наблюдалось значительно меньшее количество адсорбированных форменных элементов крови. Кроме того, после контакта с кровью в зоне анастомозов, выполненных модифицированным и немодифицированным шовным материалом, выявлены различия сорбции протеинов. Так, после 40 минут контакта с кровью суммарное количество протеинов на образцах, прошитых модифицированным шовным материалом, достоверно меньше, чем на образцах, прошитых немодифицированной нитью, что свидетельствует о большей гемосовместимости модифицированного шовного материала (Табл.1).

Таблица 1
Оценка количественного и качественного состава адсорбированных протеинов на поверхности образцов, прошитых шовным материалом
Протеины (мкг/см2)	Образец бесшовного материала	Немодифицированный шовный материал	Модифицированный ПГБВ + гепарин
Общее количество белка	895,91±51,42*	948,95±54,46	841,68±49,28*
Альбумин	529,00±43,12*	813,50±32,52	549,74±17,78*
Фибриноген	0,32±1,84*	0,58±0,16	0,35±1,61*
Иммуноглобулин	0,57±0,17*	0,71±0,02	0,56±0,12*
D-димер	3,07±2,05*	12,12±3,80	3,73±1,21*
Примечание: * - p<0,05 - относительно образцов, прошитых немодифицированным шовным материалом.

Результаты идентификации адсорбированных белков свидетельствуют о том, что в зоне анастомозов, выполненных модифицированной нитью, альбумин адсорбируется меньше на 32,42%, фибриноген на 39,66%, иммуноглобулин на 21,13% и D-Dimer - на 69,23%. Анастомоз, выполненный модифицированной нитью, покрывается более равномерным белковым слоем, что является важным моментом при адаптации зоны анастомоза в сосудистом кровотоке.

Равномерность и целостность нанесенного покрытия до и после проведенных хирургических манипуляций оценивали при помощи сканирующей электронной микроскопии.

На поверхности нити после модификации визуализировалось покрытие толщиной 3,9-8,5 микрон. Целостность нанесенного покрытия сохранялась после проведенных манипуляций.

Таким образом, послойное нанесение раствора ПГБВ и гепарина на поверхность шовного материала позволяет получить равномерное и прочное покрытие, обладающее выраженными антитромботическими свойствами.

1. Шовный материал с антитромботическим покрытием, состоящий из полипропиленовой нити-основы, покрытой оболочками из раствора сополимера 3-гидроксибутирата/3-гидроксивалерата (ПГБВ) в концентрации 1-6%, и по меньшей мере одного антитромботического вещества, отличающийся тем, что покрытия шовного материала фиксируют при помощи химической реакции: для этого на первом этапе нить-основу погружают в раствор биополимера на 10 минут и высушивают при комнатной температуре 3 часа в беспылевом боксе, а затем на протяжении 1 часа в токе смеси воздуха и озона, после чего нить выдерживают в течение 5 часов в парах метакрилоилхлорида при температуре 85-90°C, а на втором этапе выполняют модификацию нити раствором гепарина (1000 ЕД/мл), при этом последовательно погружают ее в раствор гепарина температурой 2-5°C на 10 часов и на 14 часов в раствор гепарина комнатной температуры; окончательное высушивание шовного материала осуществляют в беспылевом боксе при комнатной температуре до полного высыхания материала.

2. Шовный материал с антитромботическим покрытием по п.1, отличающийся тем, что толщина покрытия составляет 3,9-8,5 микрон при соотношении сополимера 3-гидроксибутирата/3-гидроксивалерата к гепарину не менее 50:1.

3. Шовный материал с антитромботическим покрытием по п.1, отличающийся тем, что используется для высушивания смесь воздуха и озона, где массовая доля озона составляет 0,1-0,15%.