16-алкокси-14-арил-15-окса-3,10-диазатетрацикло [8.7.0.01,13.04,9]гептадека-4,6,8,13-тетраен-2,11,12-трионы и способ их получения

Авторы патента:

C07D491/147 - содержащие одно кольцо с кислородом в качестве гетероатома и два кольца с азотом в качестве гетероатома

Владельцы патента RU 2556999:

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" (RU)
Общество с ограниченной ответственностью "Лактон" (RU)

Изобретение относится к способу получения 16-алкокси-14-арил-15-окса-3,10-диазатетрацикло-[8.7.0.0^1,13.0^4,9]гептадека-4,6,8,13-тетраен-2,11,12-трионов, отличающемуся тем, что 3-ароилпирроло[1,2-a]хиноксалин-1,2,4(5H)-трионы подвергают взаимодействию с алкилвиниловыми эфирами в среде инертного апротонного растворителя с последующим выделением целевых продуктов. Технический результат: разработка простого способа синтеза 16-алкокси-14-арил-15-окса-3,10-диазатетрацикло-[8.7.0.0^1,13.0^4,9]гептадека-4,6,8,13-тетраен-2,11,12-трионов. 1 з.п. ф-лы, 1 табл., 4 пр.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новым индивидуальным соединениям класса 15-окса-3,10-диазатетрацикло[8.7.0.0^1,13.0^4,9]гептадекана и к способу их получения, которые могут быть использованы в качестве исходных продуктов для синтеза новых гетероциклических систем.

Известен структурный аналог заявленных соединений - этил 4,5-диметокси-11,12-диоксо-10-азатетрацикло[8.7.0.0^1,13.0^2,7]гептадека-2,4,6,15-тетраен-13-карбоксилат, получаемый при взаимодействии этил 7,8-диметокси-2,3-диоксо-4,5-дигидропирроло[2,1-а]изохинолин-1-карбоксилата с бутадиеном, проводимом путем выдерживания реагентов в толуоле при температуре 170°С в течение 30 часов (T. Sano, J. Toda, N. Kashiwaba et al., Heterocycles, 1981, v.l6, №7, p.1151-1156).

К недостаткам данного способа относится невозможность получения 16-алкокси-14-арил-15-окса-3,10-диазатетрацикло[8.7.0.0^1,13.0^4,9]гептадека-4,6,8,13-тетраен-2,11,12-трионов.

Задачей изобретения является разработка простого способа синтеза неописанных в литературе 16-алкокси-14-арил-15-окса-3,10-диазатетрацикло[8.7.0.0^1,13.0^4,9]гептадека-4,6,8,13-тетраен-2,11,12-трионов.

Поставленная задача осуществляется путем кипячения 3-ароилпирроло[1,2-a]хиноксалин-1,2,4(5H)-трионов (Ia-в) с алкилвиниловыми эфирами в среде инертных апротонных растворителей по следующей схеме:

I: Ar=Ph (а), С₆Н₄Сl-4 (б), C₆H₄OMe-4 (в);

II: Alk=Bu (а-в), Ar=Ph (а), С₆Н₄Сl-4 (б), C₆H₄OMe-4 (в).

Процесс ведут при температуре 100°С, а в качестве растворителя используют абсолютный 1,4-диоксан.

Из патентной и технической литературы не были выявлены способы получения 16-алкокси-14-арил-15-окса-3,10-диазатетрацикло[8.7.0.0^1,13.0^4,9]-гептадека-4,6,8,13-тетраен-2,11,12-трионов, имеющие сходные признаки с заявленным способом, а именно не использовались исходные продукты, растворитель, в котором проходит реакция, на основании чего можно сделать вывод о соответствии заявленного технического решения критерию «новизна» и «изобретательский уровень».

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. 14-Фенил-16-этокси-15-окса-3,10-диазатетрацикло-[8.7.0.0^1,13.0^4,9]гептадека-4,6,8,13-тетраен-2,11,12-трион (IIa).

К раствору 3.0 ммоль 3-бензоилпирроло[1,2-а]хиноксалин-1,2,4(5H)-триона (Ia) в 10 мл абсолютного 1,4-диоксана добавляли раствор 2.0 ммоль бутилвинилового эфира в 5 мл абсолютного 1,4-диоксана, кипятили 1 час, охлаждали, выпавший осадок отфильтровывали. Выход 85%, т.пл. 241-242°С. (разл., 1,4-диоксан). Соединение (IIa) C₂₄H₂₂N₂O₅.

Найдено, %: С 68.78; Н 5.34; N 6.65.

Вычислено, %: С 68.89; Н 5.30; N 6.69.

Соединение (IIa) - желтое кристаллическое вещество, легкорастворимое в ДМСО и ДМФА, трудно растворимое в обычных органических растворителях, нерастворимое в воде и алканах. Устойчиво при хранении в обычных условиях.

В ИК спектре соединения (IIa), снятого в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний группы NH в области 3193 см^-1, лактамной карбонильной группы С¹¹=О в области 1730 см^-1, кетонной группы C¹²=O в области 1694 см^-1 и лактамной карбонильной группы С²=О в области 1680 см^-1.

В спектре ПМР соединения (IIa), снятом в растворе ДМСО-d₆, кроме сигналов протонов алифатических заместителей, ароматических колец и связанных с ними групп присутствуют синглет NH группы при 10.93 м.д., мультиплет метиновой группы С¹⁶Н при 5.72 м.д., мультиплет метиленовой группы C¹⁷H₂ при 2.30 м.д.

Пример 2. 14-(4-Хлорфенил)-16-этокси-15-диокса-3,10-диазатетрацикло-[8.7.0.0^1,13.0^4,9]гептадека-4,6,8,13-тетраен-2,11,12-трион (IIб).

К раствору 3.0 ммоль 3-(4-хлорбензоил)пирроло[1,2-а]хиноксалин-1,2,4(5H)-триона (Iб) в 10 мл абсолютного 1,4-диоксана добавляли раствор 2.0 ммоль бутилвинилового эфира в 5 мл абсолютного 1,4-диоксана, кипятили 1,5 часа, охлаждали, выпавший осадок отфильтровывали. Выход 83%, т.пл. 249-251°С.(разл., 1,4-диоксан). Соединение (IIб) C₂₄H₂₁ClN₂O₅.

Найдено, %: С 63.68; Н 5.58; N 6.11; Cl 7.88.

Вычислено, %: С 63.65; Н 4.67; N 6.19; Cl 7.83.

Соединение (IIб) - желтое кристаллическое вещество, легкорастворимое в ДМСО и ДМФА, трудно растворимое в обычных органических растворителях, нерастворимое в воде и алканах. Устойчиво при хранении в обычных условиях.

В ИК спектре соединения (IIб), снятого в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний группы NH в области 3190 см^-1, лактамной карбонильной группы С¹¹=О в области 1730 см^-1, кетонной группы C¹²=O в области 1698 см^-1 и лактамной карбонильной группы C²=O в области 1675 см^-1.

В спектре ПМР соединения (IIб), снятом в растворе ДМСО-d₆, кроме сигналов протонов алифатических заместителей, ароматических колец и связанных с ними групп присутствуют синглет NH группы при 10.94 м.д., мультиплет метиновой группы С¹⁶Н при 5.72 м.д., мультиплет метиленовой группы С¹⁷Н₂ при 2.30 м.д.

Пример 3. 14-(4-Метоксифенил)-16-этокси-15-окса-3,10-диазатетрацикло[8.7.0.0^1,13.0^4,9]гептадека-4,6,8,13-тетраен-2,11,12-трион (IIв).

К раствору 3.0 ммоль 3-(4-метоксибензоил)пирроло[1,2-a]хиноксалин-1,2,4(5H)-триона (Iв) в 10 мл абсолютного 1,4-диоксана добавляли раствор 2.0 ммоль бутилвинилового эфира в 5 мл абсолютного 1,4-диоксана, кипятили 50 мин, охлаждали, выпавший осадок отфильтровывали. Выход 89%, т.пл. 256-258°С.(разл., 1,4-диоксан). Соединение (IIв) C₂₅H₂₄N₂O₆.

Найдено, %: С 67.06; Н 5.47; N 6.35.

Вычислено, %: С 66.95; Н 5.39; N 6.25.

Соединение (IIв) - желтое кристаллическое вещество, легкорастворимое в ДМСО и ДМФА, трудно растворимое в обычных органических растворителях, нерастворимое в воде и алканах. Устойчиво при хранении в обычных условиях.

В ИК спектре соединения (IIв), снятого в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний группы NH в области 3170 см^-1, лактамной карбонильной группы С¹¹=O в области 1732 см^-1, кетонной группы С¹²=O в области 1699 см^-1 и лактамной карбонильной группы С²=O в области 1677 см^-1.

В спектре ПМР соединения (IIв), снятом в растворе ДМСО-d₆, кроме сигналов протонов алифатических заместителей, ароматических колец и связанных с ними групп присутствуют синглет NH группы при 10.91 м.д., мультиплет метиновой группы С¹⁶Н при 5.68 м.д., мультиплет метиленовой группы С¹⁷Н₂ при 2.28 м.д.

Пример 4. Фармакологическое исследование 16-алкокси-14-арил-15-окса-3,10-диазатетрацикло[8.7.0.0^1,13.0^4,9]гептадека-4,6,8,13-тетраен-2,11,12-трионов (IIa, в) на наличие анальгетической активности.

Анальгетическую активность соединени (IIa, в) по отношению к анальгину определяли методом термического раздражения «горячая пластинка» по Эдди и Леймбах на беспородных мышах массой 18-22 грамм (Eddy N.B., Leimbarh D.J. - Pharmacol and Exper. Gher. 1953., 385-393). Статистическую обработку экспериментального материала проводили с использованием t критерия Стьюдента (М.Л. Беленький, Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. - 2-е изд. - Л., 1963. - с.152). Эффект считали достоверным при p<0,05.

Проведенные исследования показали (табл.), что соединения (IIa, в) обладают анальгетической активностью. Данные о фармакологической активности аналогов заявляемых соединений в доступной литературе отсутствуют.

Таблица
Анальгетическая активность соединений (IIa, в)
№ соединения	Доза, мг/кг	Время оборонительного рефлекса через
2 часа	2,5 часа
IIa	50, в/б		19,40±2,38
IIв	50, в/б		19,34±2,78
Контроль 2% крахм. слизь	50, в/б	8,95±0,78	10,75±1,63
Метамизол натрия	93 (ЕД₅₀) [2]		16,33±3,02

1. Способ получения 16-алкокси-14-арил-15-окса-3,10-диазатетрацикло-[8.7.0.0^1,13.0^4,9]гептадека-4,6,8,13-тетраен-2,11,12-трионов, отличающийся тем, что 3-ароилпирроло[1,2-a]хиноксалин-1,2,4(5H)-трионов подвергают взаимодействию с алкилвиниловыми эфирами в среде инертного апротонного растворителя с последующим выделением целевых продуктов.

2. Способ по п.2, отличающийся тем, что в качестве растворителя используют абсолютный 1,4-диоксан.

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения пиридоновых соединений (АА),(ВВ) и (СС) соответствующих формул: . Указанные соединения обладают ингибирующим действием в отношении ВИЧ-интегразы.

1-цианоциклопропильные производные в качестве ингибиторов катепсина к // 2470023

Спироциклические азаиндольные производные // 2468028

Изобретение относится к новым спироциклическим азаиндольным производным формулы I: где один из А означает N, а другие означают CR7-10; W означает NR4; Х означает О, S; R1 и R2 независимо друг от друга означают Н; С1-5-алкил, каждый раз насыщенный, разветвленный или неразветвленный, или остатки R1 и R2 вместе означают CH2CH2OCH2CH 2, (CH2)3-6; R3 означает C1-8-алкил, каждый раз насыщенный, разветвленный или неразветвленный, незамещенный или монозамещенный -ОС1-6 -алкилом; фенил, тиенил, морфолинил, бензотиофенил или бензодиоксолил, каждый раз незамещенный или монозамещенный F, C1-6 -алкилом; или 5-членный гетероарил, содержащий три атома азота в качестве гетероатомов, замещенный С1-3-алкилом; связанный C1-3-алкильной группой фенил, незамещенный или монозамещенный F или C1-6-алкилом; R4 означает Н; R5 означает Н; R6 означает Н; R7, R8, R9 и R10 означают Н или CF3; в виде диастереомеров, смесей диастереомеров или отдельного диастереомера; оснований и/или солей физиологически совместимых кислот.

Соединения имидазо[1,2-a]пиридина в качестве ингибиторов рецепторных тирозинкиназ // 2467008

4-замещенные-3-(1-алкил-2-хлор-1н-индол-3-ил)фуран-2,5-дионы, способ их получения и применение для фотохимического генерирования стабильных флуоресцирующих соединений и (4,5-замещенные-6-алкил-1н-фуро[3,4-c]карбазол-1,3(6н)-дионы, способ их получения и применение в качестве флуорофоров // 2396267

Изобретение относится к новым соединениям, а именно к 4-замещенным-3-(1-алкил-2-хлор-1Н-индол-3-ил)фуран-2,5-дионам общей формулы I ,где R1=H, C1-С 6 алкил; R2=H, C1-С6 алкил, C1-С6 алкокси; R3 = фенил, нафтил, 2-фенил-1-этенил, тиенил, фурил, пирролил, бензотиофенил, бензофуранил, индолил, их способу получения и применению в качестве соединений, способных к фотохимическому генерированию стабильных флуорофоров формулы II, что может быть использовано, например, в системах хранения информации, в частности, в качестве светочувствительной компоненты материала для трехмерной записи и хранения информации.

Аннелированные азагетероциклы, включающие пиримидиновый фрагмент, способ их получения и ингибиторы pi3k киназ // 2341527

Полициклические соединения, обладающие противоопухолевой активностью // 2315050

Изобретение относится к новым полициклическим соединениям формулы (I), где R1, R2 , R3, R4, R 5, R6, R7, цикл А, цикл В, X, Y и Z имеют значения, указанные в пунктах формулы изобретения и в описании заявки, а также их фармацевтически приемлемым солям.

Способ синтеза камптотецинсвязанных соединений // 2308447

Изобретение относится к области синтеза аналогов камптотецина из 2'-амино-5'-гидроксипропиофенона, соответствующего АВ-кольцевой части структуры СРТ и трициклического кетона, превращающегося в CDE-кольцевую часть в структуре СРТ.

Три-гетероциклические соединения и фармацевтическое средство, содержащее их в качестве активного ингредиента // 2291869

Изобретение относится к три-гетероциклическому соединению формулы (I) где Х представляет собой углерод, Y представляет собой углерод или азот, W представляет собой углерод или азот, U представляет собой CR2 и Z представляет собой CR 2 или азот, кольцо А представляет собой C5-6 циклоалкильное кольцо или 5-членное гетероциклическое кольцо, содержащее один атом азота, кислорода или серы; R1 представляет собой алкил, алкенил, алкинил, NR4R 5, OR6 и др.; R3 представляет собой фенильное кольцо, замещенное 1-3 заместителями, или пиридильное или 1,3-диоксоинданильное кольцо, замещенное 1-2 заместителями; и его фармацевтически приемлемым солям, соль и фармацевтической композиции, содержащей его в качестве активного ингредиента.

Замещенные пиридо[4',3':5,6]пирано[2,3-d]пиримидины и комбинаторная библиотека // 2269538

Производные камптотецина, обладающие противоопухолевой активностью // 2561118

Изобретение относится к новым производным камптотецина, выбранным из группы, состоящей из:СРТ1: 9-трет-бутилоксиэтилоксим-10-[(4′-пиперидинилпиперидинил)карбонилокси]камптотецина; СРТ2: 9-трет-бутилоксиэтилоксим-10-гидроксикамптотецина; СРТ3: 9-трет-бутилоксиэтилоксим-10-фторкамптотецина; СРТ7: 9-трет-бутилоксиэтилоксимкамптотецина; и СРТ8: 9-трет-бутилоксиэтилоксим-10-ацетоксикамптотецина, или их солям, фармацевтическим композициям, обладающим противоопухолевой активностью, на основе этих соединений и их применению. Эти соединения обладают хорошей растворимостью в воде и стабильностью, а также высокой селективностью среди других лекарственных средств этой же категории, очень большим терапевтическим индексом и в этой связи перспективны для применения в качестве терапевтических средств для лечения опухолей. 3 н. и 2 з.п. ф-лы, 4 табл., 3 ил., 6 пр.

Антибактериальные средства на основе четвертичных аммониевых солей // 2561281

Изобретение относится к новым производным пиридоксина общей формулы (I), обладающим высокой антибактериальной активностью. где при R1+R2=-С(СН3)2-, R3+R4=-CH2N+(C8H17)2CH2-, n=1, X=Cl, m=0, при R1=R2=Η, R3+R4=-CH2N+(C8H17)2CH2-, n=1, Χ=Cl, m=1, при R1+R2=-С(СН3)2-, R3=R4=CH2N+(CH3)2C8H17, n=2, Χ=Cl, m=0, при R1=R2=Η, R3+R4=CH2N+(CH3)2C8H17, n=2, X=Cl, m=1, при R1+R2=-C(CH3)2-, R3=CH2OH, R4=CH2N+(CH3)2C8H17, n=1, X=Br, m=0, при R1+R2=-C(CH3)2-, R3=CH2OH, R4=CH2N+(CH3)2C18H37, n=1, X=Br, m=0, при R1=R2=H, R3=CH2OH, R4=CH2N+(CH3)2C8H17, n=1, X=Br, m=1, при R1=R2=H, R3=CH2OH, R4=CH2N+(CH3)2C18H37, n=1, X=Br, m=1, при R1+R2=-C(CH3)2-, R3=CH2N+(CH3)2C8H17, R4=Η, n=1, X=Cl, m=0, при R1+R2=-C(CH3)2-, R3=CH2N+(CH3)2C18H37, R4=Η, n=1, X=Cl, m=0, при R1=R2=R4=H, R3=CH2N+(CH3)2C8H17, n=1, X=Cl, m=1, при R1=R2=R4=H, R3=CH2N+(CH3)2C18H37, n=1, X=Cl, m=1. Изобретение может найти применение в медицине и ветеринарии. 1.з.п. ф-лы, 1 табл., 12 пр.

Органические соединения // 2591194

Изобретение относится к конкретным замещенным конденсированным с гетероциклом гамма-карболинам формулы I, где X представляет собой -N(H)- или -N(CH3) и Y представляет собой -С(Н)(ОН)-; и формулы III, где X представляет собой -N(CH3)-, -N(H)-; и R1 выбран из -С(О)-С1-5алкила, -С(O)-С6алкил, -С(О)-С7алкил и -С(О)-С9алкила, в свободной форме, в виде твердого вещества, в виде фармацевтически приемлемой соли и/или в по существу чистой форме, а также к фармацевтическим композициям на основе этих соединений и применению их при лечении заболеваний, в которые вовлечены рецептор 5-HT2A, переносчик серотонина (SERT) и/или пути, в которые вовлечены сигнальные системы рецептора допамина D2. 8 н. и 22 з.п. ф-лы, 2 ил., 2 табл., 9 пр.

Лекарственное средство с противовирусной активностью (варианты) // 2595038

Изобретение относится к лекарственному средству с противовирусной активностью в отношении ВИЧ инфекции и вируса гепатита В, представляющему собой производное 2-хлор-5-фенил-5Н-пиримидо[5′,4′:5,6]пирано[2,3-d]пиримидин-4-ола общей формулы (I) где X выбран из группы Н, NO2, Hal, ОМе; R1 выбран из группы: Cl, ОН; R2 выбран из группы: Cl, SH, ОН. Лекарственное средство может содержать в эффективных количествах совместно с соединением формулы (I) ингибитор обратной транскриптазы, выбранный из Ретровира, или ингибитор протеазы, выбранный из Лопинавира. Лекарственное средство может быть приготовлено в форме таблеток или капсул для энтерального приема или в форме лиофильно высушенной субстанции; или в форме ректальных свечей. 2. н.п. ф-лы, 9 табл., 6 пр.