2,5,7-замещенные производные оксазолпиримидина

Изобретение относится к оксазолопиримидиновым соединениям формулы (I),

в которой А выбран из NH, О и S; R¹ выбран из (C₁-С₆)-алкила, (С₃-С₇)-циклоалкил-C_tH_2t и Het-C_tH_2t-, где t выбран из 0, 1, 2 и 3; R² выбран из фенила и остатка ароматического, 5-членного - 6-членного моноциклического гетероцикла, который включает 1, 2 одинаковых или разных кольцевых гетероатомов, выбранных из N, О и S, в котором один из кольцевых атомов азота может нести атом водорода или заместитель R²¹, и в котором фенил и остаток ароматического гетероцикла необязательно замещены у одного или более кольцевых атомов углерода одним или более одинаковыми или разными заместителями R²²; R³ выбран из (С₁-С₆) -алкила, или R³ представляет остаток насыщенного или ненасыщенного, 3-членного - 10-членного, моноциклического или бициклического кольца, которое включает 0, 1, 2 или 3 одинаковых или разных кольцевых гетероатомов, выбранных из N, О и S, в котором один или два из кольцевых атомов азота могут нести атом водорода или (С₁-С₄)-алкильный заместитель и один или два кольцевых атомов серы могут нести одну или две оксо группы, и в котором остаток кольца необязательно замещен у одного или более кольцевых атомов углерода одинаковыми или разными заместителями R³¹, при условии, что R³ не может быть (C₁-C₆)-алкилом, если А представляет S; остальные значения радикалов представлены в п.1 формулы. Соединения формулы (I) являются подходящими, для заживления ран. 3 н. и 13 з.п. ф-лы, 2 табл., 9 пр.

 

Данное изобретение относится к 2,5,7-замещенным производным оксазолпиримидина и их физиологически-приемлемым солям.

В известном уровне техники (см. WO 2009/154775) уже описывались структурно сходные соединения, которые являются подходящими для лечения рассеянного склероза. Механизм действия данных соединений заключается в вызывании снижения чувствительности EDG-1 сигнальных путей путем активации EDG-1 рецептора (так называемого суперагонизма), который затем эквивалентен функциональному антагонизму EDG-1 сигнального пути. Системно обозначает, что особенно на лимфоцитах EDG-1 сигнальный путь постоянно подавляется, в результате чего данные клетки больше не могут хемотаксически следовать S1P градиенту между кровью и лимфатической жидкостью. Это означает, что пораженные лимфоциты больше не могут покидать вторичную лимфатическую ткань (увеличенное нахождение дома), и число свободно циркулирующих лимфоцитов в плазме постепенно снижается. Данный дефицит лимфоцитов в плазме (лимфопения) вызывает иммуноподавление, которое обязательно требуется для механизма действия модуляторов EDG-1 рецептора, описанного в WO 2009/154775.

Целью настоящего изобретения было предоставить соединения, которые являются подходящими особенно для заживления ран и, в частности, для лечения расстройств в связи с заживлением ран у пациентов с диабетом. В дополнение, желательно было предоставить соединения, которые подходят для лечения синдрома диабетической ступни (DFS). Кроме того, желательно было достичь репродуцируемой активации сигнального пути EDG-1 рецептора, которая тем самым позволяет, говоря фармакологическими терминами, устойчивую активацию EDG-1 сигнального пути.

Настоящее изобретение, следовательно, относится к оксазолпиримидиновым соединениям формулы I,

в которой A, R¹, R² и R³ определяются, как указано ниже. Механизм действия соединений формулы I, следовательно, не основывается на десенсибилизации EDG-1 сигнального пути, и таким образом, диаметрально противоположен механизму действия, описанному в WO 2009/154775. Изобретение, кроме того, относится к способам получения соединений формулы I, их применению, в частности в качестве активного ингредиента в фармацевтических средствах, и к фармацевтическим композициям, включающим их.

По сравнению со здоровыми людьми у пациентов с диабетом запаздывает заживление ран, и имеет место повышенная степень инфицирования, особенно в случае долгосрочной гипергликемии, вызываемой, например, плохой регуляцией сахара в крови. Причины включают расстройства циркуляции, особенно в области тонких сосудов, что ведет к ухудшенному снабжению тканей кислородом и питательными веществами. Кроме того, снижается степень деления клеток и клеточной миграции кератиноцитов, фибробластов и дермальных эндотелиальных клеток. В дополнение, снижается активность защитных клеток (гранулоцитов) с пониженным фагоцитозом (поглощение и разрушение бактерий). Функция антител (иммуноглобулинов) против бактерий также ограничивается в случае высоких показателей сахара в крови. Соответственно, раны и инфекции у пациентов с диабетом нуждаются в особой заботе.

EDG-1 рецептор является членом семейства генных (EDG) рецепторов эндотелиальной дифференциации из восьми идентифицированных в настоящее время GPCR класса А (G-протеин сочетаемые рецепторы). Данное семейство может быть разделено на подсемейства сфингозин-1-фосфат (S1P)-активируемых рецепторов (пять членов) и рецепторов, активируемых лизофосфатидной кислотой (LPA; три члена). Эндогенный лиганд S1P является плюрипотентным лизофосфолипидом, действующим на EDG-1 разные типы клеток за счет активирования GPCR из семейства Edg рецепторов, а именно EDG-1 (=S1P1), Edg-3 (=S1P3), Edg-5 (=S1P2), Edg-6 (=S1P4) и Edg-8 (S1P5). Хотя S1P описывается как внутриклеточный мессенжер, многочисленные клеточные ответные реакции S1P опосредуются через активацию Edg рецепторов. S1P генерируется семейством ферментов сфингозинкиназ (SPHK), и разрушается разными фосфатазами или лиазами.

Предметом настоящего изобретения является оксазолпиримидиновое соединение формулы I в любых его стереоизомерных формах, или смесей стереоизомерных форм в любом соотношении, или его физиологически приемлемая соль, или физиологически приемлемый сольват любого из них,

в которой

А выбран из NH, O и S;

R¹ выбран из (С₁-С₆)-алкила, (С₂-С₆)-алкенила, (С₂-С₆)-алкинила, (С₃-С₇)-циклоалкил-C_tH_2t и Het-C_tH_2t-, где t выбран из 0, 1, 2 и 3;

R² выбран из фенила и остатка ароматического, 5-членного - 6-членного моноциклического гетероцикла, который включает 1, 2 или 3 одинаковых или разных кольцевых гетероатома, выбранных из N, O и S, в котором один из кольцевых атомов азота может нести атом водорода или заместитель R²¹, и в котором фенил и остаток ароматического гетероцикла необязательно замещены у одного или более кольцевых атомов углерода одним или более одинаковыми или разными заместителями R²²;

R³ выбран из (С₁-С₆)-алкила, (С₂-С₆)-алкенила, (С₂-С₆)-алкинила, (С₃-С₇)-циклоалкил-C_uH_2u-, и Het-C_vH_2v-, где u и v выбраны из 1 и 2, или R³ представляет остаток насыщенного или ненасыщенного, 3-членного - 10-членного, моноциклического или бициклического кольца, которое включает 0, 1, 2, 3 или 4 одинаковых или разных кольцевых гетероатома, выбранных из N, O и S, в котором один или два из кольцевых атомов азота могут нести атом водорода или (С₁-С₄)-алкильный заместитель, и один или два кольцевых атомов серы могут нести одну или две оксо группы, и в котором остаток кольца необязательно замещен у одного или более кольцевых атомов углерода одинаковыми или разными заместителями R³¹, при условии, что R³ не может быть (С₁-С₆)-алкилом, если А представляет S;

R²¹ выбран из (С₁-С₄)-алкила, (С₃-С₇)-циклоалкил-C_wH_2w- и окси, где w выбран из 0, 1 и 2;

R²² выбран из галогена, гидрокси, (С₁-С₄)-алкила, (С₁-С₄)-алкилокси, (С₁-С₄)-алкил-S(O)_m-, амино, нитро, циано, гидроксикарбонила, (С₁-С₄)-алкилоксикарбонила, аминокарбонила, аминосульфонила, R²³ и R²³-О-;

R²³ представляет собой остаток насыщенного 3-членного - 7-членного, моноциклического или бициклического кольца, которое включает 0, 1, 2, 3 или 4 одинаковых или разных кольцевых гетероатома, выбранных из N, O и S, в котором один или два из кольцевых атомов азота могут нести атом водорода, или (С₁-С₄)-алкильный заместитель и один из кольцевых атомов серы может нести одну или две оксо группы, и в котором остаток кольца необязательно замещен у одного или более атомов углерода одинаковыми или разными заместителями R²⁴;

R²⁴ выбран из галогена, (С₁-С₄)-алкила, гидрокси и оксо;

R³¹ выбран из галогена, (С₁-С₄)-алкила, (С₃-С₇)-циклоалкила, гидрокси, (С₁-С₄)-алкилокси, оксо, (С₁-С₄)-алкил-S(О)_m-, амино, (С₁-С₄)-алкиламино, ди((С₁-С₄)-алкил)амино, (С₁-С₄)-алкилкарбониламино, (С₁-С₄)-алкилсульфониламино, нитро, циано, (С₁-С₄)-алкилкарбонила, аминосульфонила, (С₁-С₄)-алкиламиносульфонила и ди((С₁-С₄)-алкил)аминосульфонила;

Het представляет собой остаток насыщенного 4-членного - 7-членного, моноциклического гетероцикла, который включает 1 или 2 одинаковых или разных кольцевых гетероатома, выбранных из N, O и S, и который связан через кольцевой атом углерода, в котором остаток гетероцикла необязательно замещен одним или более одинаковыми или разными заместителями, выбранными из фтора и (С₁-С₄)-алкила;

m выбран из 0, 1 и 2, где все числа m являются независимыми друг от друга;

где все циклоалкильные группы, независимо друг от друга и независимо от любых других заместителей необязательно замещены одним или более одинаковыми или разными заместителями, выбранными из фтора и (С₁-С₄)-алкила;

где алкильная, C_tH_2t, C_uH_2u, C_vH_2v, C_wH_2w, алкенильная и алкинильная группы независимо друг от друга и независимо от любых других заместителей необязательно замещены одним или более фторами в качестве заместителя.

Структурные элементы, такие как группы, заместители, гетеро-кольцевые члены, числа или другие признаки, например, алкильные группы, группы, как R²² или R³¹, числа, как m, u и v, которые имеют место несколько раз в соединениях формулы I, все могут независимо друг от друга иметь любые из указанных значений и могут быть в каждом случае одинаковыми или отличными друг от друга. Например, алкильные группы в диалкиламино группе могут быть одинаковыми или разными.

Алкильная, алкенильная и алкинильная группы могут быть линейными, т.е. с прямой цепью или разветвленными. Это применимо также, когда они являются частью других групп, например, алкилокси групп (= алкокси группам, алкил-О- группам), алкилоксикарбонильные группы или алкил-замещенные амино группы, или когда они являются замещенными. В зависимости от соответствующих определений, число атомов углерода в алкильной группе может быть 1, 2, 3, 4, 5 или 6 или 1, 2, 3 или 4, или 1, 2 или 3. Примерами алкила являются метил, этил, пропил, включая н-пропил и изопропил, бутил, включая н-бутил, втор-бутил, изобутил и трет-бутил, пентил, включая н-пентил, 1-метилбутил, изопентил, неопентил и трет-пентил, и гексил, включая н-гексил, 3,3-диметилбутил и изогексил. Двойные и тройные связи в алкенильных и алкинильных группах могут присутствовать в любых положениях. В соответствии с одним воплощением изобретения, алкенильные группы содержат одну двойную связь, а алкинильные группы содержат одну тройную связь. В одном из воплощений изобретения, алкенильная группа или алкинильная группа содержит, по меньшей мере, три атома углерода и связана с остатком молекулы через атом углерода, который не является частью двойной или тройной связи. Примерами алкенила и алкинила являются этенил, проп-1-енил, проп-2-енил (=аллил), бут-2-енил, 2-метилпроп-2-енил, 3-метилбут-2-енил, гекс-3-енил, гекс-4-енил, проп-2-инил (=пропаргил), бут-2-инил, бут-3-инил, гекс-4-инил или гекс-5-инил. Замещенные алкильные, алкенильные и алкинильные группы могут быть замещены в любых положениях при условии, что соответствующее соединение является достаточно стабильным и подходящим для желаемой цели, такой, как использование в качестве лекарственного вещества. Условие, чтобы конкретная группа и соединение формулы I были достаточно стабильными и подходящими для желаемой цели, такой как применение в качестве лекарственного вещества, применимо, в общем, в отношении определений всех групп в соединении формулы I.

Что касается применимости, предшествующие пояснения, относительно алкильных групп, применимы соответственно к двухвалентным алкильным группам, таким, как группы C_tH_2t, C_uH_2u, C_vH_2v и C_wH_2w, которые, таким образом, могут быть аналогично линейными и разветвленными. Примерами двухвалентных алкильных групп являются -CH₂- (=метилен), -CH₂-CH₂-, -CH₂-CH₂-CH₂-, -СН(CH₃)-, -С(CH₃)₂-, -СН(CH₃)-CH₂-, -CH₂-СН(CH₃)-. Если число в двухвалентной группе, такое, как число t в группе C_tH_2t, например, представляет 0 (=нулю), две группы, которые присоединены к соответствующей группе, такой как C_tH_2t, непосредственно связаны друг с другом через одинарную связь.

Число кольцевых атомов углерода в циклоалкильной группе может быть 3, 4, 5, 6 или 7. В одном из воплощений изобретения, число кольцевых атомов углерода в циклоалкильной группе, независимо от числа кольцевых атомов углерода в любой другой циклоалкильной группе, составляет 3, 4, 5 или 6, в еще одном воплощении 3, 4 или 5, в еще одном воплощении 3 или 4, в еще одном воплощении 3, в еще одном воплощении 5, 6 или 7, в еще одном воплощении 5 или 6, в еще одном воплощении 6 или 7, в еще одном воплощении 6. Примерами циклоалкильных групп являются циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил. Независимо друг от друга, и независимо от любых других заместителей, циклоалкильные группы необязательно замещены одним или более одинаковыми или разными (C₁-C₄)-алкильными заместителями, которые могут находиться в любых положениях, т.е. циклоалкильные группы могут быть незамещенными алкильными заместителями или замещенными алкильными заместителями, например, 1, 2, 3 или 4, или 1 или 2 -(C₁-C₄)-алкильными заместителями, например, метильными группами. Примерами алкил-замещенных циклоалкильных групп являются 4-метилциклогексил, 4-трет-бутилциклогексил или 2,3-диметилциклопентил. Примерами циклоалкилалкильных групп, которые могут представлять такие группы, как (С₃-С₇)-циклоалкил-C_tH_2t, являются, например, циклопропилметил, циклобутилметил, циклопентилметил, циклогексилметил, циклогептилметил, 1-циклопропилэтил, 2-циклопропилэтил, 1-циклобутилэтил, 2-циклобутилэтил, 2-циклопентилэтил, 2-циклогексилэтил, 2-циклогептилэтил.

Независимо друг от друга, и независимо от любых других заместителей алкильные группы, двухвалентные алкильные, алкенильные, алкинильные и циклоалкильные группы необязательно замещены одним или более фторами в качестве заместителя, которые могут находиться в любых положениях, т.е. указанные группы могут быть незамещенными фторами в качестве заместителя или замещенными фторами в качестве заместителя, например, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 или 13, или 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9, или 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7, или 1, 2, 3, 4 или 5, или 1, 2 или 3, или 1 или 2, фторами в качестве заместителя. Примерами указанных фтор-замещенных групп являются 3-фторметил, 2-фторэтил, 2,2,2-трифторэтил, пентафторэтил, 3,3,3-трифторпропил, 2,2,3,3,3-пентафторпропил, 4,4,4-трифторбутил, гептафторизопропил, -CHF-, CF₂-, -CF₂-CH₂-, -CH₂-CF₂-, -CF₂-CF₂-, -CF(CH₃)-, -C(CF₃)₂-, 1-фторциклопропил, 2,2-дифторциклопропил, 3,3-дифторциклобутил, 1-фторциклогексил, 4,4-дифтороциклогексил, 3,3,4,4,5,5-гексафторциклогексил. Примерами алкилокси групп, в которых алкильный фрагмент является фтор-замещенным, являются трифторметокси, 2,2,2-трифторэтокси, пентафторэтокси и 3,3,3-трифторпропокси. В соответствии с одним воплощением изобретения, общее число фтор заместителей и (С₁-С₄)-алкильных заместителей, которые независимо от любых других заместителей необязательно присутствуют в циклоалкильных группах формулы I, составляет 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 или 11, в соответствии с еще одним воплощением 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9, в соответствии с еще одним воплощением 1, 2, 3, 4 или 5, в соответствии с еще одним воплощением 1,2,3 или 4.

Группы, такие как фенил, нафтил (=нафталинил) и остатки ароматических гетероциклов, которые необязательно замещены одним или более заместителями, могут быть незамещенными или замещенными, например, 1, 2, 3, 4 или 5, или 1, 2, 3 или 4, или 1, 2 или 3, или 1 или 2, или 1, одинаковыми или разными заместителями, которые могут находиться в любых положениях. В соответствии с одним воплощением изобретения, общее число нитро заместителей в соединении формулы I составляет не больше двух. Ароматические азотные гетероциклы, которые в исходной кольцевой системе несут атом водорода у любого кольцевого атома азота в 5-членном кольце, таком как пиррольное, имидазольное, индольное или бензимидазольное кольцо, например, могут быть замещены у кольцевых атомов углерода и/или у таких кольцевых атомов азота. В соответствии с одним воплощением изобретения, заместители у таких кольцевых атомов азота выбраны из (С₁-С₄)-алкильных групп, т.е. такие кольцевые атомы азота в ароматических гетероциклах несут атом водорода или (С₁-С₄)-алкильный заместитель. Когда в отношении кольцевых атомов азота в ароматических гетероциклах и любых других гетероциклах указывается, что они могут нести атом водорода или заместитель, такие кольцевые атомы азота или несут атом водорода или заместитель, или они не несут атом водорода или заместитель. Кольцевые атомы азота, которые несут атом водорода или заместитель, находятся в азотсодержащем ароматическом 5-членном кольце, как присутствуют в пиррольном, имидазольном, индольном или бензимидазольном, например, и в неароматическом кольце, включая насыщенное кольцо. Кольцевые атомы азота, которые не несут атом водорода или заместитель, если они не присутствуют в положительно заряженной форме, включая любые дополнительные кольцевые атомы азота, в дополнение к кольцевым атомам азота, которые несут атом водорода или заместитель, находятся в ароматическом кольце, как присутствуют в тиазольном, имидазольном, пиридиновом или бензимидазольном, например, и в неароматическом кольце, в котором они являются атомами в голове моста или частью двойной связи, и они находятся как кольцевые атомы азота, через которые кольцо связывается. Подходящие кольцевые атомы азота в ароматических гетероциклах в соединениях формулы I, такие как кольцевой атом азота в пиридиновом кольце, особенно кольцевой атом азота в ароматическом гетероцикле, представляющем R², могут также нести окси заместитель -O^- и присутствовать как N-оксид, и такие кольцевые атомы азота могут также присутствовать в виде четвертичной соли, например, как N-(С₁-С₄)-алкильная соль, такая как N-метильная соль, в которой, в соответствии с одним воплощением изобретения, противо-анионом в такой четвертичной соли является физиологически приемлемый анион, который происходит из кислоты, которая образует физиологически приемлемую соль. В монозамещенных фенильных группах заместитель может находиться в 2-положении, 3-положении или 4-положениии. В ди-замещенных фенильных группах заместитель может находиться в 2,3-положении, 2,4-положении, 2,5-положении, 2,6-положении, 3,4-положении или 3,5-положении. В три-замещенных фенильных группах заместитель может находиться в 2,3,4-положении, 2,3,5-положении, 2,3,6-положении, 2,4,5-положении, 2,4,6-положении или 3,4,5-положении. Нафтилом может быть 1-нафтил (=нафталин-1-ил) или 2-нафтил (=нафталин-2-ил). В монозамещенных 1-нафтильных группах заместитель может находиться в 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-положении. В монозамещенных 2-нафтильных группах заместитель может находиться в 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8- положении. В дизамещенных нафтильных группах заместители могут находиться в любых положениях, как в кольце, через которое связывается нафтильная группа, так и/или в другом кольце.

В остатках ароматических гетероциклов, представляющих R² или R³, которые могут быть обозначены как гетероарильные группы, также как и во всех других гетероциклических группах в соединениях формулы I, включая группу Het и неароматические гетероциклические группы, представляющие R³, кольцевые гетероатомы обычно выбраны из N, O и S, где N включает в себя кольцевые атомы азота, которые несут атом водорода или заместитель, также как и кольцевые атомы азота, которые не несут атом водорода или заместитель. Кольцевые гетероатомы могут находиться в любых положениях при условии, что гетероциклическая система известна в данной области и является подходящей в качестве подгруппы для желаемой цели соединения формулы I, такой как использование в качестве лекарственного вещества. В соответствии с одним воплощением изобретения, два кольцевых атома кислорода не могут присутствовать в смежных кольцевых положениях гетероцикла, в соответствии с еще одним воплощением два гетероатома кольца, выбранные из кислорода и серы, не могут присутствовать в смежных кольцевых положениях любого гетероцикла. Насыщенные кольца не содержат двойной связи в кольце. Ненасыщенные кольцевые системы могут быть ароматическими или частично ненасыщенными, включая частично ароматические, в которых в последнем случае одно кольцо в бициклической кольцевой системе является ароматическим, и кольцевая система связана через атом в неароматическом кольце. В зависимости от соответствующей группы, ненасыщенные кольца могут содержать одну, две, три, четыре или пять двойных связей в кольце. Ароматические группы содержат циклическую систему из шести или десяти делокализованных pi электронов в кольце. В зависимости от соответствующей группы, насыщенные и неароматические ненасыщенные гетероциклические кольца, включая Het и неароматические группы, представляющие R³, могут быть 3-членными, 4-членными, 5-членными, 6-членными, 7-членными, 8-членными, 9-членными или 10-членными. В соответствии с одним воплощением изобретения, ароматические гетероциклические кольца являются 5-членными или 6-членными моноциклическими кольцами или 8-членными, 9-членными или 10-членными бициклическими кольцами, в еще одном воплощении 5-членными или 6-членными моноциклическими кольцами или 9-членными или 10-членными бициклическими кольцами, в еще одном воплощении 5-членными или 6-членными моноциклическими кольцами, в которых 8-членные, 9-членные или 10-членные бициклические кольца составлены из двух сконденсированных 5-членных колец, 5-членного кольца и 6-членного кольца, которые сконденсированы друг с другом, и двух сконденсированных 6-членных колец, соответственно. В бициклических ароматических гетероциклических группах одно или оба кольца могут содержать гетерокольцевые члены, и одно или оба кольца могут быть ароматическими. Обычно, бициклические кольцевые системы, содержащие ароматическое кольцо и неароматическое кольцо, рассматриваются как ароматические, когда они связаны через атом углерода в ароматическом кольце, и как неароматические, когда они связаны через атом углерода в неароматическом кольце. Если не указано иное, гетероциклические группы, включающие ароматические гетероциклические группы могут быть связаны через любой подходящий кольцевой атом углерода, а в случае азотных гетероциклов, через любой подходящий кольцевой атом азота. В соответствии с одним воплощением изобретения, ароматическая гетероциклическая группа в соединении формулы I, независимо от любой другой ароматической гетероциклической группы, связана через кольцевой атом углерода, в еще одном воплощении через кольцевой атом азота. В зависимости от определения соответствующей гетероциклической группы, в одном воплощении изобретения число кольцевых гетероатомов, которые могут присутствовать в гетероциклической группе, независимо от числа кольцевых гетероатомов в другой гетероциклической группе, составляет 1, 2, 3 или 4, в еще одном воплощении 1, 2 или 3, в еще одном воплощении 1 или 2, в еще одном воплощении 1, где кольцевые гетероатомы могут быть одинаковыми или разными. Гетероциклические группы, которые являются необязательно замещенными, могут независимо от любой другой гетероциклической группы быть незамещенными или замещенными одной или более одинаковыми или разными заместителями, например, 1, 2, 3, 4 или 5, или 1, 2, 3 или 4, или 1, 2 или 3, или 1 или 2, или 1 заместителями, которые, указываются в определении соответствующей группы. Заместители в гетероциклических группах могут находиться в любых положениях. Например, в пиридин-2-ильной группе заместители могут находиться в 3-положении и/или 4-положении и/или 5-положении и/или 6-положении, в пиридил-3-ильной группе заместители могут находиться в 2-положении и/или 4-положении и/или 5-положении и/или 6-положении, в пиридил-4-ильной группе заместители могут находиться в 2-положении и/или 3-положении и/или 5-положении и/или 6-положении.

Примерами исходных гетероциклов, из которых могут происходить гетероциклические группы, включающие ароматические гетероциклические группы, насыщенные гетероциклические группы и неароматические ненасыщенные гетероциклические группы, являются азет, оксет, пиррол, фуран, тиофен, имидазол, пиразол, [1,3]диоксол, оксазол (=[1,3]оксазол), изоксазол(=[1,2]оксазол), тиазол (=[1,3]тиазол), изотиазол (=[1,2]тиазол), [1,2,3]триазол, [1,2,4]триазол, [1,2,4]оксадиазол, [1,3,4]оксадиазол, [1,2,4]тиадиазол, [1,3,4]тиадиазол, тетразол, пиридин, пиран, тиопиран, пиридазин, пиримидин, пиразин, [1,3]оксазин, [1,4]оксазин, [1,3]тиазин, [1,4]тиазин, [1,2,3]триазин, [1,3]дитиин, [1,4]дитиин, [1,2,4]триазин, [1,3,5]триазин, [1,2,4,5]тетразин, азепин, [1,3]диазепин, [1,4]диазепин, [1,3]оксазепин, [1,4]оксазепин, [1,3]тиазепин, [1,4]тиазепин, азоцин, азецин, циклопента[b]пиррол, 2-азабицикло[3.1.0]гексан, 3-азабицикло[3.1.0]гексан, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан, индол, изоиндол, бензотиофен, бензофуран, [1,3]бензодиоксол (= 1,2-метилендиоксибензол), [1,3]бензоксазол, [1,3]бензотиазол, бензоимидазол, тиено[3,2-с]пиридин, хромен, изохромен, [1,4]бензодиоксин, [1,4]бензоксазин, [1,4]бензотиазин, хинолин, изохинолин, циннолин, хиназолин, хиноксалин, фталазин, тиенотиофен, [1,8]нафтиридин и другие нафтиридины, птеридин, и соответствующие насыщенные и частично ненасыщенные гетероциклы, в которых одна или более, например, одна, две, три, четыре или все двойные связи в кольцевой системе, включающей двойные связи в ароматическом кольце, заменены одинарными связями, такие как азетидин, оксетан, пирролидин, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен, имидазолидин, оксазолидин, тиазолидин, дигидропиридин, пиперидин, тетрагидропиран, пиперазин, морфолин, тиоморфолин, азепан, хроман, изохроман, [1,4]бензодиоксан (= 1,2-этилендиоксибензол), 2,3-дигидробензофуран, 1,2,3,4-тетрагидрохинолин, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, например.

Примерами остатков ароматических гетероциклов, которые могут находиться в соединениях формулы I, являются тиофенил (=тиенил) включая тиофен-2-ил и тиофен-3-ил, пиридинил (=пиридил), включая пиридин-2-ил (=2-пиридил), пиридин-3-ил (=3-пиридил) и пиридин-4-ил (=4-пиридил), имидазолил, включающий, например, 1Н-имидазол-1-ил, 1Н-имидазол-2-ил, 1Н-имидазол-4-ил и 1Н-имидазол-5-ил, [1,2,4]триазолил включающий 1Н-[1,2,4]триазол-1-ил и 4Н-[1,2,4]триазол-3-ил, тетразолил включающий 1Н-тетразол-1-ил и 1Н-тетразол-5-ил, хинолинил (=хинолил), включающий хинолин-2-ил, хинолин-3-ил, хинолин-4-ил, хинолин-5-ил, хинолин-6-ил, хинолин-7-ил и хинолин-8-ил, которые все необязательно замещены, как указано в определении соответствующей группы. Примерами остатков насыщенных и частично ненасыщенных гетероциклов, которые могут находиться в соединениях формулы I, являются азетидинил, пирролидинил, включающий пирролидин-1-ил, пирролидин-2-ил и пирролидин-3-ил, 2,5-дигидро-1Н-пирролил, пиперидинил, включающий пиперидин-1-ил, пиперидин-2-ил, пиперидин-3-ил и пиперидин-4-ил, 1,2,3,4-тетрагидропиридинил, 1,2,5,6-тетрагидропиридинил, 1,2-дигидропиридинил, азепанил, азоканил, азеканил, октагидроциклопента[b]пирролил, 2,3-дигидробензофуранил, включающий 2,3-дигидробензофуран-7-ил, 2,3-дигидро-1Н-индолил, октагидро-1Н-индолил, 2,3-дигидро-1Н-изоиндолил, октагидро-1Н-изоиндолил, 1,2-дигидрохинолинил, 1,2,3,4-тетрагидрохинолинил, декагидрохинолинил, 1,2-дигидроизохинолинил, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинил, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинил, декагидроизохинолинил, 4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-c]пиридинил, пиразолидинил, имидазолидинил, гексагидропиримидинил, 1,2-дигидропиримидинил, пиперазинил, [1,3]диазепанил, [1,4]диазепанил, оксазолидинил, [1,3]оксазинанил, [1,3]оксазепанил, морфолинил, включающий морфолин-2-ил, морфолин-3-ил и морфолин-4-ил, [1,4]оксазепанил, тиазолидинил, [1,3]тиазинанил, тиоморфолинил, включающий тиоморфолин-2-ил, тиоморфолин-3-ил и тиоморфолин-4-ил, 3,4-дигидро-2Н-[1,4]тиазинил, [1,3]тиазепанил, [1,4]тиазепанил, оксетанил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиенил, изоксазолидинил, изотиазолидинил, оксазолидинил, [1,2,4]оксадиазолидинил, [1,2,4]тиадиазолидинил, [1,2,4]триазолидинил, [1,3,4]оксадиазолидинил, [1,3,4]тиадиазолидинил, [1,3,4]триазолидинил, 2,3-дигидрофуранил, 2,5-дигидрофуранил, 2,3-дигидротиенил, 2,5-дигидротиенил, 2,3-дигидропирролил, 2,3-дигидроизоксазолил, 4,5-дигидроизоксазолил, 2,5-дигидроизоксазолил, 2,3-дигидроизотиазолил, 4,5-дигидроизотиазолил, 2,5-дигидроизотиазолил, 2,3-дигидропиразолил, 4,5-дигидропиразолил, 2,5-дигидропиразолил, 2,3-дигидрооксазолил, 4,5-дигидрооксазолил, 2,5-дигидрооксазолил, 2,3-дигидротиазолил, 4,5-дигидротиазолил, 2,5-дигидротиазолил, 2,3-дигидроимидазолил, 4,5-дигидроимидазолил, 2,5-дигидроимидазолил, тетрагидропиридазинил, тетрагидропиримидинил, тетрагидропиразинил, тетрагидро[1,3,5]триазинил, [1,3]дитианил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, [1,3]диоксоланил, 3,4,5,6-тетрагидропиридинил, 4Н-[1,3]тиазинил, 1,1-диоксо-2,3,4,5-тетрагидротиенил, 2-азабицикло[3.1.0]гексил, включающий 2-азабицикло[3.1.0]гекс-2-ил, 3-азабицикло[3.1.0]гексил, включающий 3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептил, включающий 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гепт-5-ил, которые все связаны через подходящий кольцевой атом углерода или кольцевой атом азота и все необязательно замещены, как указано в определении соответствующей группы.

Галогеном является фтор, хлор, бром или йод. В соответствии с одним воплощением изобретения, любой галоген в соединении формулы I является независимым от любого другого галогена, выбранного из фтора, хлора и брома, в еще одном воплощении из фтора и хлора.

Когда оксо группа связана с атомом углерода, она заменяет два атома водорода у атома углерода исходной системы. Так, если СН₂ группа в цепи или кольце замещена группой оксо, т.е. атомом кислорода с двойной связью, она становится группой С(О) (=С(=О)). Очевидно, оксо группа не может находиться в качестве заместителя у атома углерода в ароматическом кольце, таком как, например, в фенильной группе. Когда кольцевой атом серы в гетероциклической группе может нести одну или две оксо группы, он является неокисленным атомом серы S в том случае, если он не несет любую оксо группу, или он является S(O) группой (= сульфоксидная группа, S-оксидная группа) в случае, если он несет одну оксо группу, или он является S(O)₂ группой (= сульфоновая группа, S,S-диоксидная группа) в случае, если он несет две оксо группы.

Настоящее изобретение охватывает все стереоизомерные формы соединений формулы I и их солей и сольватов. Что касается каждого хирального центра, независимо от любого другого хирального центра, соединения формулы I могут присутствовать в S конфигурации или существенно S конфигурации, или в R конфигурации или существенно R конфигурации, или в виде смеси S изомера и R изомера в любом соотношении. Изобретение охватывает все возможные энантиомеры и диастереомеры и смеси двух или более стереоизомеров, например, смеси энантиомеров и/или диастереомеров во всех соотношениях. Таким образом, соединения, согласно изобретению, которые могут существовать как энантиомеры, могут присутствовать в энантиомерно чистой форме, как лево-вращающие, так и право-вращающие антиподы, и в форме смесей двух энантиомеров во всех соотношениях, включая рацематы. В случае E/Z изомеризма, или цис/транс изомеризма, например, у двойных связей или колец, таких как циклоалкильные кольца, изобретение предусматривает, как E форму, так и Z форму, или цис форму и транс форму, а также смеси данных форм во всех соотношениях. В соответствии с одним воплощением изобретения, соединение, которое может находиться в двух и более стереоизомерных формах, является чистым или по существу чистым, индивидуальным стереоизомером. Получение индивидуальных стереоизомеров может осуществляться, например, путем разделения смеси изомеров с помощью обычных методов, например, хроматографии или кристаллизации, с помощью использования стереохимически однородных исходных материалов в синтезе, или с помощью стерео селективного синтеза. Необязательно, перед разделением стереоизомеров может осуществляться дериватизация. Разделение смеси стереоизомеров может осуществляться на стадии соединения формулы I или на стадии исходного материала или промежуточного соединения во время синтеза. Настоящее изобретение также охватывает все таутомерные формы соединений формулы I и их солей и сольватов.

Если соединения формулы I содержат одну или более кислотных и/или основных групп, т.е. солеобразующих групп, изобретение также охватывает их соответствующие физиологически или токсикологически приемлемые соли, т.е. не токсичные соли, в частности, их фармацевтически приемлемые соли. Таким образом, соединения формулы I, которые содержат кислотную группу, такую как гидроксикарбонильная группа (= карбокси группа = С(О)-ОН группа), могут присутствовать на таких группах и могут использоваться в соответствии с изобретением, например, в виде солей щелочных металлов, щелочноземельных металлов или аммониевых солей. Более конкретные примеры таких солей включают соли натрия, калия, кальция, магния, четвертичные аммониевые соли, такие как соли тетраалкиламмония, или кислотно-аддитивные соли с аммиаком или органическими аминами, такими как, например, этиламин, этаноламин, триэтаноламин, или аминокислотами. Соединения формулы I содержат основную группу, т.е. группу, которая может протонироваться, такую как аминогруппа или азотный гетероцикл, могут присутствовать на таких группах и могут использоваться согласно изобретению, в форме их аддитивных солей с неорганическими или органическими кислотами. Примеры подходящих кислот включают в себя хлорид водорода, бромид водорода, фосфорную кислоту, серную кислоту, метансульфоновую кислоту, щавелевую, уксусную, трифторуксусную, винную, молочную, бензойную, малоновую, фумаровую, малеиновую, лимонную и другие кислоты, известные специалистам в данной области. Если соединение формулы I одновременно содержит кислотную группу и основную группу в молекуле, изобретение также охватывает в дополнение к упомянутым формам солей внутренние соли (= бетаины, цвиттерионы). Соли соединений формулы I могут быть получены обычными методами, которые известны специалистам в данной области, например, контактированием соединений формулы I с органической или неорганической кислотой или основанием в растворителе или разбавителе, или с помощью анионного или катионного обмена из какой-либо другой соли. Изобретение охватывает также все соли соединений формулы I, которые благодаря низкой физиологической совместимости солеобразующей кислоты или основания непосредственно не являются подходящими для использования в фармацевтических средствах, но которые могут использоваться, например, в качестве промежуточных продуктов для химических реакций или для получения физиологически приемлемых солей.

Настоящее изобретение охватывает все сольваты соединений формулы I, например, гидраты или аддукты со спиртами, такими как (С₁-С₄)-алканолы, активные метаболиты соединений формулы I, а также пролекарства и производные соединений формулы I, которые in vitro необязательно проявляют фармакологическую активность, но которые in vivo превращаются в фармакологически активные соединения, например, сложные эфиры или амиды карбонокислотных групп.

В соответствии с одним воплощением изобретения, А выбран из NH и O, в еще одном воплощении А выбран из NH и S, в еще одном воплощении А выбран из О и S, в еще одном воплощении А представляет собой NH, в еще одном воплощении А представляет O, в еще одном воплощении А представляет S.

В соответствии с еще одним воплощением изобретения, число t выбрано из 0, 1 или 2, в еще одном воплощении из 0 или 1, в еще одном воплощении из 1, 2 или 3, в еще одном воплощении из 1 или 2, в еще одном воплощении t представляет собой 0, в еще одном воплощении t представляет 1. В соответствии с одним воплощением R¹ выбран из (С₁-С₆)-алкила, (С₃-С₇)-циклоалкил-C_tH_2t- и Het-C_tH_2t-, в еще одном воплощении выбран из (С₁-С₆)-алкила и (С₃-С₇)-циклоалкил-C_tH_2t-, в еще одном воплощении R¹ представляет собой (С₁-С₆)-алкил, в еще одном воплощении R¹ представляет (С₃-С₇)-циклоалкил-C_tH_2t-, и в еще одном воплощении R¹ представляет собой Het-C_tH_2t-. В соответствии с одним воплощением R¹ представляет собой (С₃-С₇)-циклоалкил-C_tH_2t-, где t выбран из 0, 1 и 2, в еще одном воплощении R¹ представляет собой (С₃-С₇)-циклоалкил-C_tH_2t-, где t выбран из 0 и 1, в еще одном воплощении R¹ представляет собой (С₃-С₇)-циклоалкил-CH₂-, в еще одном воплощении R¹ представляет собой (С₃-С₇)-циклоалкил-, в еще одном воплощении R¹ представляет собой Het-C_tH_2t-, где t выбран из 0, 1 и 2, в еще одном воплощении R¹ представляет собой Het-C_tH_2t-, где t выбран из 0 и 1, в еще одном воплощении R¹ представляет собой Het-CH₂-, в еще одном воплощении R¹ представляет Het. В соответствии с одним воплощением (С₁-С₆)-алкильная группа, представляющая R¹, является (С₂-С₆)-алкилом, в еще одном воплощении (С₂-С₅)-алкилом, в еще одном воплощении (С₃-С₅)-алкилом. В соответствии с одним воплощением (С₂-С₆)-алкенильная группа и (С₂-С₆)-алкинильная группа, представляющая R¹, представляют (С₃-С₆)-алкенил и (С₃-С₆)-алкинил, в еще одном воплощении (С₃-С₄)-алкенил и (С₃-С₄)-алкинил, соответственно. В соответствии с одним воплощением (С₃-С₇)-циклоалкильная группа, присутствующая в R¹, представляет (С₃-С₆)-циклоалкил, в еще одном воплощении (С₃-С₅)-циклоалкил, в еще одном воплощении (С₃-С₄)-циклоалкил, в еще одном воплощении циклопропил. В соответствии с одним воплощением изобретения группа Het, представляющая R¹, представляет собой 4-членный - 6-членный, в еще одном воплощении 4-членный - 5-членный, в еще одном воплощении 4-членный, насыщенный моноциклический гетероцикл, связанный через кольцевой атом углерода, который включает в себя 1 или 2 одинаковых или разных кольцевых гетероатома, в еще одном воплощении 1 кольцевой гетероатом, которые выбраны из N, O и S, в еще одном воплощении из O и S, и в еще одном воплощении являются О атомами. В соответствии с одним воплощением группа Het, представляющая R¹, представляет собой оксетанильную группу, например, оксетан-3-ильную группу. В соответствии с одним воплощением число заместителей, которые необязательно присутствуют в группе Het, представляющей R¹, составляет один, два или три, в еще одном воплощении один или два, в еще одном воплощении один, а в еще одном воплощении такая группа Het является незамещенной. В соответствии с одним воплощением (С₁-С₄)-алкильный заместитель, находящийся в группе Het, представляющей R¹, является метильной группой.

В соответствии с одним воплощением изобретения число кольцевых гетероатомов в ароматическом гетероцикле, представляющем R², составляет 1 или 2, в еще одном воплощении оно составляет 1. В соответствии с одним воплощением изобретения R² выбран из фенила и остатка ароматического, 6-членного моноциклического гетероцикла, который включает 1, 2 или 3 кольцевых атома азота, в еще одном воплощении 1 или 2 кольцевых атома азота, в еще одном воплощении 1 кольцевой атом азота, где один из кольцевых атомов азота может нести заместитель R²¹, который представляет собой окси, т.е. где один из кольцевых атомов азота может быть окислен в N-оксид, и где фенил и остаток ароматического гетероцикла необязательно замещены у одного или более кольцевых атомов углерода одинаковыми или разными заместителями R²². В соответствии с еще одним воплощением R² представляет собой фенил, где фенил необязательно замещен у одного или более кольцевых атомов одинаковыми или разными заместителями R²², и в одном воплощении R² представляет пиридинил, где кольцевой атом азота может нести заместитель R²¹, которым является окси, т.е. где кольцевой атом азота может быть окислен в N-оксид и где пиридинил необязательно замещен у одного или более кольцевых атомов углерода одинаковыми или разными заместителями R²². В соответствии с еще одним воплощением R² представляет собой остаток ароматического 5-членного гетероцикла, который включает в себя 1, 2 или 3 одинаковых или разных кольцевых гетероатома, выбранных из N, O и S, где один из кольцевых атомов азота может нести атом водорода или заместитель R²¹, и где остаток ароматического гетероцикла необязательно замещен у одного или более кольцевых атомов углерода одинаковыми или разными заместителями R²². В соответствии с одним воплощением остаток ароматической гетероциклической группы, представляющий R² выбран из фуранила, тиофенила, оксазолила, тиазолила, пиридинила, пиридазинила, пиримидинила и пиразинила, в еще одном воплощении из фуранила, тиофенила, тиазолила, пиридинила, пиридазинила, пиримидинила и пиразинила, в еще одном воплощении из фуранила, тиофенила, пиридинила, пиридазинила, пиримидинила и пиразинила, в еще одном воплощении из фуранила, тиофенила, пиридинила и пиримидинила, в еще одном воплощении из фуранила, тиофенила и пиридинила, которые все необязательно замещены, как указано в отношении R². В еще одном воплощении R² выбран из одной или более групп фуран-2-ил, тиофен-2-ил, пиридил-3-ил, пиридин-4-ил и пиримидин-5-ил, в еще одном воплощении из фенила, фуран-2-ила, тиофен-2-ила, пиридин-3-ила, пиридин-4-ила и пиримидин-5-ила, в еще одном воплощении из пиридин-3-ила и пиридин-4-ила, в еще одном воплощении из фенила, пиридин-3-ила и пиридин-4-ила, которые все необязательно замещены, как указано в отношении R². В соответствии с одним воплощением число заместителей R²², которые необязательно присутствуют у кольцевых атомов углерода в R², составляет 1, 2, 3, 4 или 5, в еще одном воплощении 1, 2, 3 или 4, в еще одном воплощении 1, 2 или 3, в еще одном воплощении 1 или 2, в еще одном воплощении 1. Кольцевые атомы углерода в R², которые не несут заместитель R²², несут атом водорода.

В соответствии с одним воплощением изобретения R³ выбран из (С₁-С₆)-алкила, (С₂-С₆)-алкенила и (С₂-С₆)-алкинила, в еще одном воплощении R³ представляет (С₁-С₆)-алкил, в еще одном воплощении R³ представляет (С₂-С₅)-алкил, и в еще одном воплощении R³ представляет (С₁-С₄)-алкил, при условии, что R³ не может быть алкильной группой, если А представляет S. В соответствии с еще одним воплощением R³ выбран из (С₃-С₇)-циклоалкил-C_uH_2u- и Het-C_vH_2v-, в еще одном воплощении R³ представляет (С₃-С₇)-циклоалкил-C_uH_2u-, в еще одном воплощении R³ представляет Het-C_vH_2v-, где в данном воплощении u и v независимо друг от друга выбраны из 1 и 2. В соответствии с одним воплощением u равен 1, в еще одном воплощении u равен 2. В соответствии с одним воплощением v равен 1, в еще одном воплощении v равен 2. В соответствии с одним воплощением группа (С₃-С₇)-циклоалкил-C_uH_2u-, представляющая R³, выбрана из циклопропил-C_uH_2u-, циклобутил-C_uH_2u- и циклопентил-C_uH_2u-.

В соответствии с одним воплощением R³ выбран (С₃-С₇)-циклоалкил-C_uH_2u- и Het-C_vH_2v-, или R³ представляет остаток насыщенного или ненасыщенного, 3-членного - 10-членного, моноциклического или бициклического кольца, которое включает 0, 1, 2, 3 или 4 одинаковых или разных кольцевых гетероатомов, выбранных из N, O и S, в котором один или два из кольцевых атомов азота могут нести атом водорода или (С₁-С₄)-алкильный заместитель, и один или два кольцевых атомов серы могут нести одну или две оксо группы, и в котором остаток кольца необязательно замещен у одного или более кольцевых атомов углерода одинаковыми или разными заместителями R³¹, и в еще одном воплощении R³ представляет остаток насыщенного или ненасыщенного, 3-членного - 10-членного, моноциклического или бициклического кольца, которое включает 0, 1, 2, 3 или 4 одинаковых или разных кольцевых гетероатомов, выбранных из N, O и S, в котором один или два из кольцевых атомов азота могут нести атом водорода или (С₁-С₄)-алкильный заместитель и один или два кольцевых атомов серы могут нести одну или две оксо группы, и в котором остаток кольца необязательно замещен у одного или более кольцевых атомов углерода одинаковыми или разными заместителями R³¹. В соответствии с одним воплощением число кольцевых гетероатомов в кольце, представляющем R³, составляет 0, 1, 2 или 3, в еще одном воплощении оно составляет 0, 1 или 2, в еще одном воплощении оно составляет 0 или 1, в еще одном воплощении оно составляет 0, в еще одном воплощении оно составляет 1, 2, 3 или 4, в еще одном воплощении оно составляет 1, 2 или 3, в еще одном воплощении оно составляет 1 или 2, в еще одном воплощении оно составляет 1. Остаток кольца, представляющего R³, может быть, таким образом, карбоциклическим или гетероциклическим. В соответствии с одним воплощением кольцевые гетероатомы в R³ выбраны из N и О, в еще одном воплощении из N и S, в еще одном воплощении из O и S, в еще одном воплощении они представляют N, в котором кольцевые атомы азота могут нести атом водорода или (С₁-С₄)-алкильный заместитель, находящийся в насыщенных или частично ненасыщенных гетероциклах или в 5-членных ароматических кольцах в гетероциклах, таких как пиррол или бензимидазол, например, или не нести атом водорода или (С₁-С₄)-алкильный заместитель, как имеющийся в ароматических гетероциклах, таких как имидазол или пиридин, например. В остатке гетероцикла, представляющего R³, который включает один или более атомов серы, в одном воплощении один из кольцевых атомов серы является не окисленным или несет одну или две оксо группы, а любые другие кольцевые атомы серы являются не окисленными. Остаток моноциклического или бициклического кольца, представляющего R³, может быть связан с группой А через любой подходящий кольцевой атом углерода или кольцевой атом азота. В соответствии с одним воплощением он связан через кольцевой атом углерода, в еще одном воплощении он связан через кольцевой атом углерода или, если А представляет NH, через кольцевой атом азота, и в другом воплощении он присоединен через кольцевой атом азота. Остаток моноциклического или бициклического кольца, представляющего R³, может быть ненасыщенным, и в данном случае содержит 1, 2, 3, 4 или 5, или 1, 2, 3 или 4, или 1, 2 или 3, или 1 или 2, или 1 двойные связи в кольце и может быть в любой из двух групп ароматическим или неароматическим, или он может быть насыщенным, и в данном случае не содержит в кольце никаких двойных связей. В соответствии с одним воплощением, остаток кольца, представляющего R³, является насыщенным или ароматическим, в еще одном воплощении он является насыщенным, а в еще одном воплощении он является ароматическим. В соответствии с одним воплощением остаток 3-членного или 4-членного кольца, представляющего R³, является насыщенным. Если R³ включает кольцевые атомы азота, которые могут нести атом водорода или (С₁-С₄)-алкильный заместитель, может присутствовать один такой кольцевой атом азота или два таких кольцевых атома азота. В соответствии с одним воплощением число необязательных заместителей R³¹ у кольцевых атомов углерода в кольце, представляющем R³, составляет 1, 2, 3, 4, 5 или 6, в еще одном воплощении 1, 2, 3, 4 или 5, в еще одном воплощении 1, 2, 3 или 4, в еще одном воплощении 1, 2 или 3, в еще одном воплощении 1 или 2, в еще одном воплощении 1.

Кольцо, которое может представлять R³, может быть 3-членным, 4-членным, 5-членным, 6-членным, 7-членным, 8-членным, 9-членным или 10-членным. В соответствии с одним воплощением R³ является 4-членным - 10-членным, в еще одном воплощении 4-членным - 9-членным, в еще одном воплощении 4-членным - 8-членным, в еще одном воплощении 4-членным - 7-членным, в еще одном воплощении 5-7-членным, в еще одном воплощении 5- или 6-членным, в еще одном воплощении 6-членным, в еще одном воплощении 8-10-членным, в еще одном воплощении 9-10-членным. В соответствии с одним воплощением 3-членное кольцо, представляющее R³, не включает каких-либо кольцевых гетероатомов. В соответствии с одним воплощением R³ является моноциклическим, в еще одном воплощении бициклическим. В соответствии с одним воплощением бициклическая группа, представляющая R³, является, по меньшей мере, 7-членной. Среди других остаток кольца, представляющего R³, может быть циклоалкильной, фенильной, нафтильной группой, остатком ненасыщенной, ароматической или неароматической гетероциклической группы или остатком насыщенной гетероциклической группы, которые все необязательно замещены у кольцевых атомов углерода и кольцевых атомов азота, как указано в отношении R³. Что касается применимости, все пояснения, данные выше в отношении таких групп, применимы соответственно к R³. Еще одним примером групп, которые могут представлять R³, являются циклоалкенильные группы, такие как (С₅-С₇)-циклоалкенильные группы, которые могут быть соединены через любой кольцевой атом углерода и необязательно замещены, как указано в отношении R³. В одном воплощении необязательные заместители R³¹ у циклоалкенильной группы, представляющей R³, выбраны из фтора и (С₁-С₄)-алкила. В соответствии с одним воплощением циклоалкенильные группы содержат одну двойную связь в кольце, которое может присутствовать в любом положении. Примерами циклоалкенила являются циклопентенил, включая циклопент-1-енил, циклопент-2-енил и циклопент-3-енил, циклогексенил, включая циклогекс-1-енил, циклогекси-2-енил и циклогекси-3-енил, и циклогептенил, включая циклогепт-1-енил, циклогепт-2-енил, циклогепт-3-енил и циклогепт-4-енил. Примерами остатков колец, из которых выбран R³ в одном воплощении изобретения, являются циклобутил, циклопентил, циклогексил, фенил, оксетанил, включая оксетан-3-ил, тетрагидрофуранил, включая тетрагидрофуран-3-ил, тетрагидротиофенил, включая тетрагидротиофен-3-ил, тетрагидропиранил, включая тетрагидропиран-4-ил, азетидинил, включая азетидин-1-ил, пирролидинил, пиперидинил, имидазолидинил, пиперазинил, морфолинил, включая морфолин-1-ил, тиоморфолинил, фуранил, включая фуран-3-ил, тиофенил, включая тиофен-3-ил, пиразолил, включая пиразол-3-ил, имидазолил, тиазолил, включая тиазол-2-ил, пиридинил, включая пиридин-2-ил, пиридин-3-ил и пиридин-4-ил, пиридазинил, включая пиридазин-3-ил, где во всех из них, если это применимо, один или два кольцевых атома азота могут нести атом водорода или (С₁-С₄)-алкил, и где все из них необязательно замещены у одного или более кольцевых атомов углерода одинаковыми или разными заместителями R³¹, и где во всех из них, если применимо, кольцевой атом серы может быть не-окисленным, т.е. присутствовать, как атомы серы или нести одну или две оксо группы, т.е. присутствовать в форме сульфоксида или сульфона.

В соответствии с одним воплощением R³ выбран из фенила и остатка насыщенного или ненасыщенного 3-членного - 7-членного, моноциклического кольца, в еще одном воплощении из фенила и остатка насыщенного или ненасыщенного 5-членного - 7-членного, моноциклического кольца, в еще одном воплощении из фенила, пиридинила и остатка насыщенного 3-членного - 7-членного, моноциклического кольца, в еще одном воплощении из фенила, пиридинила и остатка насыщенного 5-членного - 7-членного, моноциклического кольца, в еще одном воплощении из фенила и остатка насыщенного 3-членного - 7-членного, моноциклического кольца, в еще одном воплощении из фенила и остатка насыщенного 5-членного - 7-членного, моноциклического кольца, где во всех данных воплощениях моноциклическое кольцо включает 1 или 2 одинаковых или разных кольцевых гетероатома, выбранных из N, O и S, где один или два кольцевых атома азота могут нести атом водорода или (С₁-С₄)-алкильный заместитель, а один или два кольцевых атома серы могут нести одну или две оксо группы, и где фенил, пиридинил и остаток кольца необязательно замещены у одного или более кольцевых атомов углерода одинаковыми или разными заместителями R³¹, и где пиридинил включает в себя пиридин-2-ил, пиридин-3-ил и пиридин-4-ил. В соответствии с одним воплощением R³ выбран из фенила и пиридинила, в еще одном воплощении R³ представляет собой пиридинил, и в еще одном воплощении R³ представляет фенил, где в данных воплощениях пиридинил включает в себя группы пиридин-2-ил, пиридин-3-ил и пиридин-4-ил и в одном воплощении выбран из одной или более данных групп, и где во всех данных воплощениях фенил и пиридинил необязательно замещены у одного или более кольцевых атомов углерода одинаковыми или разными заместителями R³¹.

В соответствии с одним воплощением число w выбрано из 0 и 1, в еще одном воплощении оно представляет собой 0, в еще одном воплощении оно равно 1. В соответствии с одним воплощением (С₃-С₇)-циклоалкильной группой, присутствующей в R²¹, является (С₃-С₆)-циклоалкил, в еще одном воплощении (С₃-С₅)-циклоалкил, в еще одном воплощении циклопропил. В соответствии с одним воплощением R²¹ выбран из (С₁-С₄)-алкила и окси, в еще одном воплощении R²¹ представляет собой (С₁-С₄)-алкил, в еще одном воплощении им является (С₁-С₃)-алкил, в еще одном воплощении он представляет метил, и в еще одном воплощении он представляет собой окси.

В соответствии с одним воплощением изобретения заместители R²², которые необязательно присутствуют у группы R², выбраны из галогена, гидрокси, (С₁-С₄)-алкила-, (С₁-С₄)-алкилокси-, (С₁-С₄)-алкил-S(О)_m-, амино, нитро, циано, R²³ и R²³-О-, в еще одном воплощении из галогена, гидрокси, (С₁-С₄)-алкила-, (С₁-С₄)-алкилокси-, амино, циано, R²³ и R²³-О-, в еще одном воплощении из галогена, гидрокси, (С₁-С₄)-алкила-, (С₁-С₄)-алкилокси-, R²³ и R²³-О-, в еще одном воплощении из галогена, гидрокси, (С₁-С₄)-алкила- и (С₁-С₄)-алкилокси-, где во всех воплощениях R²³ имеет значения, определенные здесь.

В соответствии с одним воплощением 1, 2 или 3 из заместителей R²², в еще одном воплощении 1 или 2 из заместителей R²², и в еще одном воплощении 1 из заместителей R²², которые необязательно присутствуют у группы R², имеют значения, указанные в общем определении R²², и таким образом выбираются из галогена, гидрокси, (С₁-С₄)-алкила-, (С₁-С₄)-алкилокси-, (С₁-С₄)-алкил-S(О)_m-, амино, нитро, циано, гидроксикарбонила, (С₁-С₄)-алкилоксикарбонила, аминокарбонила, аминосульфонила, R²³ и R²³-О-, где R²³ имеет определенные здесь значения, и любые дополнительные заместители R²², которые необязательно присутствуют у группы R², например, 1, 2 или 3 дополнительных заместителя R²², или 1 или 2 дополнительных заместителя R²², или 1 дополнительный заместитель R²², выбраны из галогена, гидрокси, (С₁-С₄)-алкила-, (С₁-С₄)-алкилокси-, (С₁-С₄)-алкил-S(О)_m-, амино, нитро, циано, R²³ и R²³-О-, где все алкильные группы независимо друг от друга необязательно замещены одним или более фторами в качестве заместителя, как обычно применимо к алкильным группам. В соответствии с одним воплощением заместители R²², которые необязательно присутствуют у группы R², и которые в упомянутом выше воплощении определяются, как указано в общем определении R²², например, 1 или 2 таких заместителя R²², или 1 такой заместитель R²² выбраны из галогена, гидрокси, (С₁-С₄)-алкила-, (С₁-С₄)-алкилокси-, (С₁-С₄)-алкил-S(О)_m-, амино, нитро, циано, R²³ и R²³-О-, в еще одном воплощении из галогена, гидрокси, (С₁-С₄)-алкила-, (С₁-С₄)-алкилокси-, (С₁-С₄)-алкил-S(О)_m-, амино, R²³ и R²³-О-, в еще одном воплощении из галогена, гидрокси, (С₁-С₄)-алкила-, (С₁-С₄)-алкилокси-, амино, R²³ и R²³-О-, в еще одном воплощении из галогена, гидрокси, (С₁-С₄)-алкила-, (С₁-С₄)-алкилокси-, (С₁-С₄)-алкил-S(О)_m-, амино и циано, в еще одном воплощении из галогена, гидрокси, (С₁-С₄)-алкила-, (С₁-С₄)-алкилокси- и циано, где R²³ имеет определенные здесь значения. В соответствии с одним воплощением заместители R²², которые необязательно присутствуют у группы R² и которые в упомянутом выше воплощении имеют значения, данные в общем определении R²², например, 1 или 2 таких заместителя R²², или 1 такой заместитель R²², не расположены у кольцевых атомов углерода в группе R², которые являются смежными с атомом, через который группа R² связана с оксазолпиримидиновым кольцом, изображенным в формуле I. В соответствии с еще одним воплощением в случае фенильной группы, представляющей R², 1 или 2 таких заместителя R²², или 1 такой заместитель R²², необязательно присутствует в одном из положений 3, 4 и 5 фенильной группы, и в еще одном воплощении 1 такой заместитель R²², присутствует в положении 4 фенильной группы. В соответствии с одним воплощением дополнительные заместители R²², которые необязательно присутствуют у группы R², например, 1, 2 или 3 дополнительных заместителя R²², или 1 или 2 дополнительных заместителя R²², или 1 дополнительный заместитель R²², выбраны из галогена, гидрокси, (С₁-С₄)-алкила-, (С₁-С₄)-алкилокси-, (С₁-С₄)-алкил-S(О)_m-, амино и циано, в еще одном воплощении из галогена, гидрокси, (С₁-С₄)-алкила-, (С₁-С₄)-алкилокси-, амино и циано, в еще одном воплощении из галогена, гидрокси, (С₁-С₄)-алкила-, (С₁-С₄)-алкилокси- и циано, в еще одном воплощении из галогена, (С₁-С₄)-алкила- и (С₁-С₄)-алкилокси- в еще одном воплощении из галогена и (С₁-С₄)-алкила-, где во всех данных воплощениях все алкильные группы независимо друг от друга необязательно замещены одним или более фтор заместителями.

В соответствии с одним воплощением изобретения R²³ является остатком моноциклического кольца, в еще одном воплощении остатком бициклического кольца. Остаток кольца, представляющий R²³, может быть карбоциклическим или гетероциклическим. В соответствии с одним воплощением остаток моноциклического кольца, представляющий R²³, является карбоциклическим, в еще одном воплощении гетероциклическим. В соответствии с одним воплощением остаток бициклического кольца, представляющий R²³, является карбоциклическим, в еще одном воплощении гетероциклическим. В соответствии с одним воплощением изобретения число кольцевых гетероатомов в R²³ составляет 0, 1, 2 или 3, в еще одном воплощении 0, 1 или 2, в еще одном воплощении 0 или 1, в еще одном воплощении 1, 2, 3 или 4, в еще одном воплощении 1, 2 или 3, в еще одном воплощении 1 или 2, в еще одном воплощении 1, и в еще одном воплощении оно составляет 0, и в данном последнем воплощении R²³, таким образом, представляет (С₃-С₇)-циклоалкильную группу. В соответствии с одним воплощением остаток моноциклического кольца, представляющий R²³, является оксетанильной группой, например, оксетан-3-ильной.

В соответствии с одним воплощением кольцевые гетероатомы в R²³ выбраны из N и O, в еще одном воплощении из O и S, в еще одном воплощении ими является N, и в еще одном воплощении ими является O, где кольцевые атомы азота могут нести атом водорода или (С₁-С₄)-алкильный заместитель. R²³ может быть присоединен через любой подходящий кольцевой атом углерода и кольцевой атом азота. Если R²³ соединен с атомом кислорода, в одном воплощении R²³ присоединен через кольцевой атом углерода. В соответствии с еще одним воплощением, R²³ присоединен через кольцевой атом углерода независимо от атома, к которому присоединен R²³. В соответствии с еще одним воплощением, R²³ присоединен через кольцевой атом азота. В соответствии с еще одним воплощением число необязательных заместителей R²⁴ у кольцевых атомов углерода в R²³ составляет 1, 2, 3 или 4, или 5, в еще одном воплощении 1, 2, 3 или 4, в еще одном воплощении 1, 2 или 3, в еще одном воплощении 1 или 2, в еще одном воплощении 1. R²³ может быть 3-, 4-, 5-, 6- или 7-членным. В соответствии с одним воплощением R²³ является 4-7-членным, в еще одном воплощении 4-6-членным, в еще одном воплощении 5-6-членным, в еще одном воплощении 4-5-членным. В соответствии с одним воплощением 3-членное кольцо, представляющее R²³, не содержит каких-либо кольцевых гетероатомов. Примерами остатков колец, из которых выбран R²³, в одном воплощении изобретения, являются оксетан-3-ил, азетидин-1-ил, пирролидин-1-ил, пиперидин-1-ил, пиперидин-4-ил, морфолин-4-ил и пиперазин-1-ил, которые все необязательно замещены, как указано. В соответствии с одним воплощением R²³ выбран из одного или более остатков оксетан-3-ила, азетидин-1-ила, пирролидин-1-ила, пиперидин-1-ила, морфолин-4-ила и пиперазин-1-ила, в еще одном воплощении из любого одного или более из остатков оксетан-3-ила, азетидин-1-ила, пиперидин-1-ила, морфолин-4-ила и пиперазин-1-ила, в еще одном воплощении из любого одного или более остатков оксетан-3-ила, азетидин-1-ила, пирролидин-1-ила и пиперидин-1-ила, и в еще одном воплощении R²³ представляет собой оксетан-3-ил, которые все необязательно замещены, как указано.

В соответствии с одним воплощением изобретения R²⁴ выбран из галогена, (С₁-С₄)-алкила и гидрокси, в еще одном воплощении из фтора, (С₁-С₄)-алкила и гидрокси, в еще одном воплощении из фтора, метила и гидрокси, в еще одном воплощении из фтора и метила, в еще одном воплощении из метила и гидрокси, в еще одном воплощении из фтора, (С₁-С₄)-алкила, гидрокси и оксо.

В соответствии с одним воплощением изобретения R³¹ выбран из галогена, (С₁-С₄)-алкила, (С₃-С₇)-циклоалкила, гидрокси, (С₁-С₄)-алкилокси, оксо, (С₁-С₄)-алкил-S(О)_m-, амино, (С₁-С₄)-алкиламино, ди((С₁-С₄)-алкил)амино, (С₁-С₄)-алкилкарбониламино, (С₁-С₄)-алкилсульфониламино, циано, (С₁-С₄)-алкилкарбонила, аминосульфонила, (С₁-С₄)-алкиламиносульфонила и ди((С₁-С₄)-алкил)аминосульфонила, в еще одном воплощении из галогена, (С₁-С₄)-алкила, (С₃-С₇)-циклоалкила, гидрокси, (С₁-С₄)-алкилокси, оксо, (С₁-С₄)-алкил-S(О)_m-, амино, (С₁-С₄)-алкиламино, ди((С₁-С₄)-алкил)амино, циано, аминосульфонила, (С₁-С₄)-алкиламиносульфонила и ди((С₁-С₄)-алкил)аминосульфонила, в еще одном воплощении из галогена, (С₁-С₄)-алкила, (С₃-С₇)-циклоалкила, гидрокси, (С₁-С₄)-алкилокси, оксо, (С₁-С₄)-алкил-S(О)_m-, амино, (С₁-С₄)-алкиламино, ди((С₁-С₄)-алкил)амино, циано и аминосульфонила, в еще одном воплощении из галогена, (С₁-С₄)-алкила, (С₃-С₇)-циклоалкила, гидрокси, (С₁-С₄)-алкилокси, оксо, амино, (С₁-С₄)-алкиламино, ди((С₁-С₄)-алкил)амино, циано и аминосульфонила, в еще одном воплощении из галогена, (С₁-С₄)-алкила, (С₃-С₇)-циклоалкила, гидрокси, (С₁-С₄)-алкилокси, оксо, амино, (С₁-С₄)-алкиламино и ди((С₁-С₄)-алкил)амино, в еще одном воплощении из галогена, (С₁-С₄)-алкила, (С₃-С₇)-циклоалкила, (С₁-С₄)-алкилокси и ди((С₁-С₄)-алкил)амино, в еще одном воплощении из галогена, (С₁-С₄)-алкила, (С₃-С₇)-циклоалкила, гидрокси и (С₁-С₄)-алкилокси, в еще одном воплощении из галогена, (С₁-С₄)-алкила и (С₁-С₄)-алкилокси, в еще одном воплощении из фтора, хлора, (С₁-С₄)-алкила, (С₃-С₇)-циклоалкила, гидрокси и (С₁-С₄)-алкилокси, где во всех данных воплощениях все алкильные группы, независимо друг от друга, необязательно замещены одним или более фтор заместителями.

В соответствии с одним воплощением необязательные заместители R³¹ у остатка ароматического кольца, представляющего R³, например, у фенильной группы или пиридинильной группы, представляющей R³, выбраны из галогена, (С₁-С₄)-алкила, (С₃-С₇)-циклоалкила, гидрокси, (С₁-С₄)-алкилокси, (С₁-С₄)-алкил-S(О)_m-, амино, (С₁-С₄)-алкиламино, ди((С₁-С₄)-алкил)амино, (С₁-С₄)-алкилкарбониламино, (С₁-С₄)-алкилсульфониламино, циано, (С₁-С₄)-алкилкарбонила, аминосульфонила, (С₁-С₄)-алкиламиносульфонила и ди((С₁-С₄)-алкил)аминосульфонила, в еще одном воплощении из галогена, (С₁-С₄)-алкила, (С₃-С₇)-циклоалкила, гидрокси, (С₁-С₄)-алкилокси, (С₁-С₄)-алкил-S(О)_m-, амино, (С₁-С₄)-алкиламино, ди((С₁-С₄)-алкил)амино, циано, аминосульфонила, (С₁-С₄)-алкиламиносульфонила и ди((С₁-С₄)-алкил)аминосульфонила, в еще одном воплощении из галогена, (С₁-С₄)-алкила, (С₃-С₇)-циклоалкила, гидрокси, (С₁-С₄)-алкилокси, (С₁-С₄)-алкил-S(О)_m-, амино, (С₁-С₄)-алкиламино, ди((С₁-С₄)-алкил)амино, циано и аминосульфонила, в еще одном воплощении из галогена, (С₁-С₄)-алкила, (С₃-С₇)-циклоалкила, гидрокси, (С₁-С₄)-алкилокси, амино, (С₁-С₄)-алкиламино, ди((С₁-С₄)-алкил)амино, циано и аминосульфонила, в еще одном воплощении из галогена, (С₁-С₄)-алкила, (С₃-С₇)-циклоалкила, гидрокси, (С₁-С₄)-алкилокси, амино, (С₁-С₄)-алкиламино и ди((С₁-С₄)-алкил)амино, в еще одном воплощении из галогена, (С₁-С₄)-алкила, (С₃-С₇)-циклоалкила, (С₁-С₄)-алкилокси и ди((С₁-С₄)-алкил)амино, в еще одном воплощении из галогена, (С₁-С₄)-алкила, (С₃-С₇)-циклоалкила, гидрокси и (С₁-С₄)-алкилокси, в еще одном воплощении из галогена, (С₁-С₄)-алкила и (С₁-С₄)-алкилокси, в еще одном воплощении из фтора, хлора, (С₁-С₄)-алкила, (С₃-С₇)-циклоалкила, гидрокси и (С₁-С₄)-алкилокси, где во всех данных воплощениях все алкильные группы, независимо друг от друга, необязательно замещены одним или более фтор заместителями.

В соответствии с одним воплощением необязательные заместители R³¹ у остатка насыщенного или неароматического ненасыщенного кольца, представляющего R³, выбраны из галогена, (С₁-С₄)-алкила, (С₃-С₇)-циклоалкила, гидрокси, (С₁-С₄)-алкилокси, оксо, (С₁-С₄)-алкил-S(О)_m-, амино, (С₁-С₄)-алкиламино, ди((С₁-С₄)-алкил)амино, (С₁-С₄)-алкилкарбониламино, (С₁-С₄)-алкилсульфониламино и циано, в еще одном воплощении из галогена, (С₁-С₄)-алкила, (С₃-С₇)-циклоалкила, гидрокси, (С₁-С₄)-алкилокси, оксо, амино, (С₁-С₄)-алкиламино, ди((С₁-С₄)-алкил)амино и циано, в еще одном воплощении из галогена, (С₁-С₄)-алкила, (С₃-С₇)-циклоалкила, гидрокси, (С₁-С₄)-алкилокси и оксо, в еще одном воплощении из галогена, (С₁-С₄)-алкила, гидрокси, (С₁-С₄)-алкилокси и оксо, в еще одном воплощении из фтора, хлора, (С₁-С₄)-алкила, гидрокси, (С₁-С₄)-алкилокси и оксо, в еще одном воплощении из (С₁-С₄)-алкила, гидрокси и оксо, в еще одном воплощении из алкила и гидрокси, и в еще одном воплощении они представляют собой (С₁-С₄)-алкил, где во всех данных воплощениях все алкильные группы независимо друг от друга необязательно замещены одним или более фтор заместителями. Если остаток кольца, представляющего R³, содержит любые оксо группы в качестве заместителей R³¹, в одном воплощении присутствуют не более, чем два таких оксо заместителя, и в еще одном воплощении присутствует не более, чем один такой оксо заместитель.

В соответствии с одним воплощением изобретения кольцевые гетероатомы в Het выбраны из N и O, в еще одном воплощении из O и S, в еще одном воплощении ими являются О атомы. В соответствии с еще одним воплощением число кольцевых гетероатомов в Het составляет 1. В соответствии с одним воплощением два кольцевых атома кислорода в Het не присутствуют в смежных кольцевых положениях, в еще одном воплощении два кольцевых гетероатома, выбранные из O и S, не присутствуют в смежных кольцевых положениях, в еще одном воплощении два кольцевых гетероатома не присутствуют в смежных кольцевых положениях. Кольцевые атомы азота в Het несут атом водорода или заместитель, как он определен здесь. В соответствии с одним воплощением необязательными заместителями у кольцевых атомов азота в Het являются (С₁-С₄)-алкильные заместители. В соответствии с одним воплощением необязательными заместителями у кольцевых атомов азота и кольцевых атомов углерода в Het являются (С₁-С₄)-алкильные заместители. В соответствии с одним воплощением число необязательных заместителей у Het составляет 1, 2, 3, 4 или 5, в еще одном воплощении 1, 2, 3 или 4, в еще одном воплощении 1, 2 или 3, в еще одном воплощении 1 или 2, в еще одном воплощении 1. Het может быть присоединен через любой подходящий кольцевой атом углерода. В соответствии с одним воплощением Het присоединен через кольцевой атом углерода, который не является смежным с кольцевым гетероатомом. Het может быть 4-, 5-, 6- или 7-членным. В соответствии с одним воплощением Het является 4- или 5-членным, в еще одном воплощении 5- - 7-членным, в еще одном воплощении 5- или 6-членным, в еще одном воплощении 4-членным. Примерами Het, из которых выбран Het в одном воплощении, являются оксетанил, включающий оксетан-2-ил и оксетан-3-ил, тетрагидрофуранил, включая тетрагидрофуран-2-ил и тетрагидрофуран-3-ил, тетрагидропиранил, включая тетрагидропиран-2-ил, тетрагидропиран-3-ил и тетрагидропиран-4-ил, оксепанил, включая оксепан-2-ил, оксепан-3-ил и оксепан-4-ил, [1,3]диоксоланил, включая [1,3]диоксолан-2-ил и [1,3]диоксолан-4-ил, [1,4]диоксанил, включая [1,4]диоксан-2-ил, тиетанил, включая тиетан-2-ил и тиетан-3-ил, тетрагидротиофенил, включая тетрагидротиофен-2-ил и тетрагидротиофен-3-ил, тетрагидротиопиранил, включая тетрагидротиопиран-2-ил, тетрагидротиопиран-3-ил и тетрагидротиопиран-4-ил, [1,4]дитианил, включая [1,4]дитиан-2-ил, азетидинил, включая азетидин-2-ил и азетидин-3-ил, пирролидинил, включая пирролидинил-2-ил и пирролидинил-3-ил, пиперидинил, включая пиперидинил-2-ил, пиперидинил-3-ил и пиперидинил-4-ил, азепанил, включая азепан-2-ил, азепан-3-ил и азепан-4-ил, оксазолидинил, включая оксазолидин-2-ил, оксазолидин-4-ил и оксазолидин-5-ил, тиазолидинил, включая тиазолидин-2-ил, тиазолидин-4-ил и тиазолидин-5-ил, морфолинил, включая морфолин-2-ил и морфолин-3-ил, тиоморфолинил, включая тиоморфолин-2-ил и тиоморфолин-3-ил, которые все необязательно замещены, как указано в отношении Het.

Предметом изобретения являются все соединения формулы I, где любой один или более структурных элементов, таких как группы, заместители и числа имеют значения, определенные в любом из указанных воплощений или определений элементов или имеют любое одно или более из конкретных значений, которые упомянуты здесь в качестве примеров элементов, где все сочетания одного или более указанных воплощений и/или определений и/или конкретных значений элементов являются предметом настоящего изобретения. В отношении всех таких соединений формулы I, предметом настоящего изобретения являются также все их стереоизомерные формы и смеси стереоизомерных форм в любом соотношении, и их физиологически приемлемые соли и физиологически приемлемые сольваты любых из них.

Примером соединений изобретения, которые в отношении любых структурных элементов имеют значения, определенные в конкретных воплощениях изобретения или определениях таких элементов, и которые являются предметом изобретения, являются соединения формулы I, в которых

R¹ выбран из (С₁-С₆)-алкила, (С₃-С₇)-циклоалкил-C_tH_2t и Het-C_tH_2t-, где t выбран из 0, 1, и 2;

группа Het, имеющаяся в R¹, представляет собой остаток насыщенного 4-членного - 7-членного, моноциклического гетероцикла, который включает 1 кольцевой гетероатом, выбранный из O и S, и который связан через кольцевой атом углерода, где остаток гетероцикла необязательно замещен одним или более одинаковыми или разными заместителями, выбранными из фтора и (С₁-С₄)-алкила; и

все другие группы и числа имеют значения, указанные в общем определении соединений формулы I или в любых указанных воплощениях изобретения или определениях структурных элементов, в любой из их стереоизомерных форм и смесей стереоизомерных форм в любом соотношении, и их физиологически приемлемых солей и физиологически приемлемых сольватов любых из них.

Еще одним таким примером являются соединения формулы I, в которой

R¹ выбран из (С₁-С₆)-алкила, (С₃-С₇)-циклоалкил-C_tH_2t и Het-C_tH_2t-, где t выбран из 0, 1 и 2;

R² выбран из фенила и пиридинила, где кольцевой атом азота пиридинила может нести окси заместитель, и где фенил и пиридинил необязательно замещены у одного или более кольцевых атомов углерода одним или более одинаковыми или разными заместителями R²²;

R³ выбран из (С₃-С₇)-циклоалкил-C_uH_2u- и Het-C_vH_2v-, где u и v выбраны из 1 и 2, или R³ представляет остаток насыщенного или ненасыщенного, 3-членного - 10-членного, моноциклического или бициклического кольца, которое включает 0, 1, 2, 3 или 4 одинаковых или разных кольцевых гетероатома, выбранных из N, O и S, где один или два из кольцевых атомов азота могут нести атом водорода или (С₁-С₄)-алкильный заместитель и один или два кольцевых атома серы могут нести одну или две оксо группы, и где остаток кольца необязательно замещен у одного или более кольцевых атомов углерода одинаковыми или разными заместителями R³¹; и

все другие группы и числа имеют значения, указанные в общем определении соединений формулы I или в любых указанных воплощениях изобретения или определениях структурных элементов, в любой из их стереоизомерных форм или смесей стереоизомерных форм в любом соотношении, и их физиологически приемлемых солей и физиологически приемлемых сольватов любых из них.

Еще одним таким примером являются соединения формулы I, в которой

А выбран из NH, O и S;

R¹ выбран из (С₁-С₆)-алкила, (С₃-С₇)-циклоалкил-C_tH_2t и Het-C_tH_2t-, где t выбран из 0, 1 и 2;

R² выбран из фенила и пиридинила, где кольцевой атом азота пиридинила может нести окси заместитель, и где фенил и пиридинил необязательно замещены у одного или более кольцевых атомов углерода одним или более одинаковыми или разными заместителями R²²;

R³ выбран из (С₃-С₇)-циклоалкил-C_uH_2u- и Het-C_vH_2v-, где u и v выбраны из 1 и 2, или R³ представляет остаток насыщенного или ненасыщенного, 3-членного - 7-членного, моноциклического кольца, которое включает 0, 1, или 2 одинаковых или разных кольцевых гетероатома, выбранных из N, O и S, где один или два из кольцевых атомов азота могут нести атом водорода или (С₁-С₄)-алкильный заместитель, и один или два кольцевых атома серы могут нести одну или две оксо группы, и где остаток кольца необязательно замещен у одного или более кольцевых атомов углерода одинаковыми или разными заместителями R³¹;

R²² выбран из галогена, гидрокси, (С₁-С₄)-алкила, (С₁-С₄)-алкилокси, (С₁-С₄)-алкил-S(O)_m-, амино, циано, аминокарбонила, аминосульфонила, R²³ и R²³-О-;

R²³ представляет собой остаток насыщенного 3-членного - 6-членного, моноциклического кольца, которое включает 0, 1 или 2 одинаковых или разных кольцевых гетероатома, выбранных из N, O и S, где один или два из кольцевых атомов азота могут нести атом водорода или (С₁-С₄)-алкильный заместитель, и один из кольцевых атомов серы может нести одну или две оксо группы, и где остаток кольца необязательно замещен у одного или более кольцевых атомов углерода одинаковыми или разными заместителями R²⁴;

R²⁴ выбран из фтора, (С₁-С₄)-алкила и гидрокси;

R³¹ выбран из галогена, (С₁-С₄)-алкила, (С₃-С₇)-циклоалкила, гидрокси, (С₁-С₄)-алкилокси, (С₁-С₄)-алкил-S(О)_m-, амино, (С₁-С₄)-алкиламино, ди((С₁-С₄)-алкил)амино, (С₁-С₄)-алкилкарбониламино, (С₁-С₄)-алкилсульфониламино, циано, аминосульфонила, (С₁-С₄)-алкиламиносульфонила и ди((С₁-С₄)-алкил)аминосульфонила;

Het представляет собой остаток насыщенного 4-членного - 7-членного, моноциклического гетероцикла, который включает 1 или 2 одинаковых или разных кольцевых гетероатома, выбранных из N, O и S, и который связан через кольцевой атом углерода, в котором остаток гетероцикла необязательно замещен одним или более одинаковыми или разными заместителями, выбранными из фтора и (С₁-С₄)-алкила;

m выбран из 0, 1 и 2, где все числа m являются независимыми друг от друга;

где все циклоалкильные группы, независимо друг от друга и независимо от любых других заместителей необязательно замещены одним или более одинаковыми или разными заместителями, выбранными из фтора и (С₁-С₄)-алкила;

где алкильная, C_tH_2t, C_uH_2u и C_vH_2v группы, все, независимо друг от друга и независимо от любых других заместителей необязательно замещены одним или более фтор заместителями,

в любой из их стереоизомерных форм или смеси стереоизомерных форм в любом соотношении, и их физиологически приемлемые соли и физиологически приемлемые сольваты любых из них.

Аналогичным образом, в отношении также всех конкретных соединений, описанных здесь, таких как соединения примеров, которые представляют воплощения изобретения, в котором разные группы и числа в общем определении соединений формулы I имеют конкретные значения, присутствующие в соответствующем конкретном соединении, принимается, что они являются предметом настоящего изобретения в любой из их стереоизомерных форм и/или смеси стереоизомерных форм в любом соотношении, и в форме их физиологически приемлемых солей и в форме их физиологически приемлемых сольватов любых из них. Безотносительно того, раскрывается ли здесь конкретное соединение в виде свободного соединения и/или в виде конкретной соли, оно является предметом изобретения, и в форме свободного соединения, и в форме всех его физиологически приемлемых солей, и, если раскрывается конкретная соль, дополнительно в форме данной конкретной соли, и в форме физиологически приемлемых сольватов любых из них. Таким образом, предметом изобретения является также соединение формулы I, которое выбрано из любого одного или более конкретных соединений формулы I, описанных здесь, включая соединения примеров, указанные ниже, и их физиологически приемлемые соли и физиологически приемлемые сольваты любых из них, где соединение формулы I является предметом изобретения в любой из стереоизомерных форм или смеси стереоизомерных форм в любом соотношении, если это применимо.

Еще одним предметом настоящего изобретения являются способы получения соединений формулы I и их солей и сольватов, с помощью которых соединения способны быть получены и которые заключаются в следующем. В соответствии с одним способом, соединение формулы II подвергается реакции с соединением формулы III, давая соединение формулы I,

где группы A, R¹, R² и R³ в соединениях формул II и III имеют значения, указанные в определении соединений формулы I, и дополнительно функциональные группы могут присутствовать в защищенной форме или в форме предшествующей группы, которая позднее превращается в конечную группу. Группа Alk в соединениях формулы IIa представляет (С₁-С₄)-алкильную группу, например, метил или этил.

Реакция соединений формул II и III является реакцией нуклеофильного ароматического замещения по атому углерода в 5-положении оксазол[5,4-d]пиримидинового кольца, т.е. в пиримидиновом фрагменте, и может осуществляться в стандартных условиях для таких реакций, которые хорошо известны специалистам в данной области. Обычно реакция осуществляется в инертном растворителе, например, углеводороде или хлорированном углеводороде, таком как бензол, толуол, ксилол, хлорбензол, дихлорметан, хлороформ или дихлорэтан, простом эфире, таком как тетрагидрофуран (ТГФ), диоксан, дибутиловый эфир, диизопропиловый эфир или 1,2-диметоксиэтан (DME), кетоне, таком как ацетон или бутан-2-он, сложном эфире, таком как этилацетат или бутилацетат, нитриле, таком как ацетонитрил, амиде, таком как N,N-диметилформамид (ДМФ) или N-метилпирролидин-2-он (NMP), или смеси растворителей, при температурах от примерно 20˚С до примерно 160˚С, например, при температурах от примерно 40 до примерно 100˚С, в зависимости от особенностей конкретного случая. Обычно для усиления нуклеофильности соединения формулы III благоприятно добавлять основание, например, третичный амин, такой как триэтиламин, этилдиизопропиламин или N-метилморфолин, или неорганическое основание, такое как гидрид щелочноземельного металла, гидроксид, карбонат или бикарбонат, как гидрид натрия, гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия или бикарбонат натрия, или алкоксид или амид, такой как метоксид натрия, этоксид натрия, метоксид калия, трет-бутоксид калия, амид натрия или диизопропиламид лития. Соединение формулы III может также обрабатываться основанием и превращаться в соль отдельно до реакции с соединением формулы II.

Исходные соединения формул II и III могут быть получены с помощью процедур, описанных в литературе или аналогично процедурам, описанным в литературе, и во многих случаях являются промышленно доступными. Соединения формулы II могут быть получены с помощью реакции эфира аминомалоновой кислоты формулы IV с активированным производным карбоновой кислоты формулы V с получением соединения формулы VI, реакции последнего соединения с тиомочевиной формулы VII с получением соединения формулы VIII, алкилирования тиола реагентом алкилирования формулы IX с получением тиоэфира формулы X, циклизации последнего соединения с образованием оксазол[5,4-d]пиримидиновой кольцевой системы с получением соединения формулы XI, алкилирования последнего соединения по кислородному атому кетогруппы или таутомерной гидрокси группы, соответственно, алкилирующим реагентом формулы XII, и окисления простого тиоэфирного фрагмента в полученном соединении формулы XIII с получением сульфона формулы II.

Группы R¹ и R² в соединениях формул V, VI, VIII, X, XI, XII и XIII имеют значения, указанные в определении соединений формулы I, и дополнительно могут присутствовать функциональные группы в защищенной форме или в форме предшествующей группы, которая позднее превращается в конечную группу. Группа Alk в соединениях формул IX, X, XI и XIII имеет значения, указанные при определении соединений формулы II. Группа R' в соединениях формул IV и VI может быть алкилом, как (С₁-С₃)-алкил, например, таким, как метил или этил. Группа L¹ в соединениях формулы V является нуклеофильно замещаемой уходящей группой и может быть в частности атомом галогена, таким как хлор или бром, и соединение формулы V может, таким образом, быть галоидангидридом карбоновой кислоты. L¹ может быть также группой формулы R²-С(О)-О, и соединение формулы V может быть таким образом, например, ангидридом карбоновой кислоты. Группы L² и L³ представляют собой уходящие группы, которые могут заменяться в реакции нуклеофильного замещения и могут быть в частности атомом галогена, таким как хлор, бром или йод, или сульфонилокси группой, такой как метансульфонилокси, трифторметансульфонилокси или толуолсульфонилокси, т.е. соединения формул IX и XII могут быть, например, органическими галогенидами или сульфонатами. Как упоминалось, соединения формулы XI могут также присутствовать в таутомерной форме, например, в форме производных 7-гидрокси-оксазол[5,4-d]пиримидина, в которых подвижный атом водорода, который в формуле XI связан с кольцевым атомом азота в 6-положении оксазолпиримидиновой кольцевой системы, соединен с атомом кислорода, примыкающим к кольцевому атому углерода в 7-положении. Что касается применимости, то применимо ко всем соединениям, имеющим место при получении соединений формулы I, что они могут присутствовать в любой иной таутомерной форме, чем форма, представленная в их формулах. В реакциях данного процесса получения соединений формулы II, как во всех других реакциях, осуществляемых при получении соединений формулы I, могут также применяться исходные соединения и/или продукты, получаемые в форме соли. Например, соединения формулы IV могут применяться в форме аддитивной соли кислоты, такой как гидрохлорид.

Реакция соединений формул IV и V может осуществляться в стандартных условиях ацилирования амина активированным производным карбоновой кислоты, таким, как галоидангидрид или ангидрид кислоты. Обычно реакция осуществляется в инертном растворителе, например, в углеводороде или хлорированном углеводороде, таком как бензол, толуол, ксилол, хлорбензол, дихлорметан, хлороформ или дихлорэтан, простом эфире, таком как ТГФ, диоксан, дибутиловый эфир, диизопропиловый эфир или DME, кетоне, таком как ацетон или бутан-2-он, сложном эфире, таком как этилацетат или бутилацетат, или в воде, или смеси растворителей, при температурах от примерно -10˚С до примерно 40˚С, например, при температурах от примерно 0˚С до примерно 30˚С. Обычно реакция осуществляется с добавлением основания, например, третичного амина, такого как триэтиламин, этилдиизопропиламин или N-метилморфолин, или неорганического основания, такого как гидроксид, карбонат или бикарбонат щелочного металла, как гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат натрия, карбонат калия или бикарбонат натрия. Реакция соединений формул VI и VII обычно осуществляется в инертном растворителе, например, спирте, таком как метанол, этанол или изопропанол, или в простом эфире, таком как ТГФ, диоксан или DME, или смеси растворителей, при температурах от примерно 20˚С до примерно 80˚С, например, при температурах от примерно 40˚С до примерно 80˚С, в присутствии основания, например, алкоксида, такого как метоксид натрия, этоксид натрия, метоксид калия или трет-бутоксид калия.

Реакция соединений формул VIII и IX является реакцией нуклеофильного замещения по концевому атому углерода в группе алкил, несущей группу L², и может осуществляться в стандартных условиях для таких реакций, которые хорошо известны специалистам в данной области. Обычно, реакция осуществляется в инертном растворителе, например, в углеводороде или хлорированном углеводороде, таком как бензол, толуол, ксилол, хлорбензол, дихлорметан, хлороформ или дихлорэтан, простом эфире, таком как ТГФ, диоксан, дибутиловый эфир, диизопропиловый эфир или DME, спирте, таком как метанол, этанол или изопропанол, кетоне, таком как ацетон или бутан-2-он, сложном эфире, таком как этилацетат или бутилацетат, нитриле, таком как ацетонитрил, амиде, таком как ДМФ или NMP, или смеси растворителей, включая двух-фазные смеси с водными растворами, при температурах от примерно -20˚С до примерно 100˚С, например, при температурах от примерно -10˚С до примерно 30˚С, в зависимости от особенностей конкретного случая. Обычно для усиления нуклеофильности соединения формулы VIII и/или связывания кислоты, которая освобождается во время реакции, благоприятно добавлять основание, например, третичный амин, такой как триэтиламин, этилдиизопропиламин или N-метилморфолин, или неорганическое основание, такое как гидрид, гидроксид, карбонат или бикарбонат щелочного металла, как гидрид натрия, гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия или бикарбонат натрия, или алкоксид или амид, такой как метоксид натрия, этоксид натрия, метоксид калия, трет-бутоксид калия, амид натрия или диизопропиламид лития. Соединение формулы VIII может также обрабатываться основанием и превращаться в соль отдельно до реакции с соединением формулы IX.

Циклизация соединения формулы X в соединение формулы XI может благоприятно осуществляться в присутствии галогенида фосфора, такого как пентахлорид фосфора или оксихлорид фосфора или их смеси, в инертном растворителе, например, углеводороде или хлорированном углеводороде, таком как бензол, толуол, ксилол, хлорбензол, дихлорметан, хлороформ или дихлорэтан, при температурах от примерно 20˚С до примерно 100˚С, например, при температурах от примерно 50˚С до примерно 80˚С.

Реакция соединений формул XI и XII является еще одной реакцией нуклеофильного замещения по атому углерода в группе R¹, несущей группу L³, и может осуществляться в стандартных для таких реакций условиях, которые хорошо известны специалистам в данной области. Обычно реакция осуществляется в инертном растворителе, например, углеводороде или хлорированном углеводороде, таком как бензол, толуол, ксилол, хлорбензол, дихлорметан, хлороформ или дихлорэтан, простом эфире, таком как ТГФ, диоксан, дибутиловый эфир, диизопропиловый эфир или DME, спирте, таком как метанол, этанол или изопропанол, кетоне, таком как ацетон или бутан-2-он, сложном эфире, таком как этилацетат или бутилацетат, нитриле, таком как ацетонитрил, амиде, таком как ДМФ или NMP, или смеси растворителей, при температурах от примерно 20˚С до примерно 100˚С, например, при температурах от примерно 40˚С до примерно 80˚С, в зависимости от особенностей конкретного случая. Обычно для усиления нуклеофильности соединения формулы XI и/или связывания кислоты, которая освобождается во время реакции, благоприятно добавлять основание, например, третичный амин, такой как триэтиламин, этилдиизопропиламин или N-метилморфолин, или неорганическое основание, такое как гидрид, гидроксид, карбонат или бикарбонат щелочного металла, как гидрид натрия, гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия или бикарбонат натрия, или алкоксид или амид, такой как метоксид натрия, этоксид натрия, метоксид калия, трет-бутоксид калия, амид натрия или диизопропиламид лития. Соединение формулы XI может также обрабатываться основанием и превращаться в соль отдельно до реакции с соединением формулы XII. Кроме того, получаемое по реакции с соединением формулы XII соединение формулы XI может превращаться в соединение формулы XIII по реакции с соответствующим спиртом формулы R¹-ОН, где R¹ имеет значения, данные для соединений формулы I, и дополнительно могут присутствовать функциональные группы в защищенной форме или в форме группы предшественника, в условиях реакции Мицунобу в присутствии азодикарбоксилата, такого как диэтилазодикарбоксилат или диизопропилазодикарбоксилат, и фосфина, такого как трифенилфосфин или трибутилфосфин, в инертном апротонном растворителе, например, простом эфире, таком как ТГФ или диоксан (cf. O. Mitsunobu, Synthesis (1981), 1-28).

Окисление Alk-S- группы в соединениях формулы XIII в сульфоновую группу в соединениях формулы II может осуществляться с помощью перекиси водорода или перкислоты, такой как 3-хлорпербензойная кислота или монопероксифталевая кислота, в инертном растворителе, например, хлорированном углеводороде, таком как дихлорметан или хлороформ или сложном эфире, таком как этилацетат или бутилацетат, при температурах от примерно 0˚С до примерно 40˚С, например, примерно при 20˚С.

Последовательность стадий при получении соединений формулы X может также меняться и сначала сложный эфир аминомалоновой кислоты формулы IV, такой как сложный диэтиловый эфир вводится в реакцию с тиомочевиной в присутствии алкоксида щелочного металла, такого как этоксид натрия, затем атом серы алкилируется, например, метилируется йодометаном, и полученный продукт ацилируется соединением формулы V (cf. M. H. Holschbach et al., Eur. J. Med. Chem. 41 (2006), 7-15).

Дополнительные соединения формулы I могут быть получены из подходящих соединений, полученных в соответствии с описанными выше процессами с помощью функционализации или модификации содержащихся функциональных групп в соответствии со стандартными процедурами, например, сложной этерификацией, амидированием, гидролизом, простой этерификацией, алкилированием, ацилированием, сульфонилированием, восстановлением, окислением, превращением в соли, и другими. Например, гидрокси группа, которая может освобождаться от этильной группы с помощью расщепления простого эфира, например, с помощью трибромида бора, или от защищенной гидрокси группы с помощью снятия защиты, может сложно-этерифицироваться, давая эфир карбоновой кислоты или эфир сульфоновой кислоты, или превращаться в простой эфир. Реакции этерификации гидрокси групп могут благоприятно проводиться с помощью алкилирования соответствующим соединением галогена, например, бромидом или йодидом, в присутствии основания, например, карбоната щелочного металла, такого как карбонат калия или карбонат цезия. В инертном растворителе, например, амиде как ДМФ или NMP, или кетоне как ацетон или бутан-2-он, или соответствующим спиртом в условиях реакции Мицунобу, на которую дается ссылка выше. Гидрокси группа может превращаться в галогенид обработкой галоидирующим агентом. Атом галогена может заменяться множеством групп в реакции замещения, которые могут также быть реакцией, катализируемой переходным металлом. Нитро группа может восстанавливаться в аминогруппу, например, с помощью каталитического гидрирования. Аминогруппа может модифицироваться в условиях стандартных для алкилирования, например, по реакции с галогеновым соединением, или с помощью восстановительного аминирования карбонильного соединения, или ацилирования или сульфонилирования, например, по реакции с реакционноспособным производным карбоновой кислоты, как хлорангидрид или ангидрид кислоты или хлорангидрид сульфоновой кислоты, или с активированной карбоновой кислотой, которая может получаться из карбоновой кислоты с помощью обработки агентом сочетания как, например, N,N'-карбонилдиимидазол (CDI), карбодиимид как 1,3-дициклогексилкарбодиимид (DCC) или гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (EDC), гексафторфосфат О-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N'N'-тетраметилурония (HATU), тетрафторборат О-(циано (этоксикарбонил)метиленамино)-N,N,N',N'-тетраметилурония (TOTU), или тетрафторборат [(бензотриазол-1-илокси)-диметиламино-метилен]-диметил-аммония (TBTU). Карбоксильная сложноэфирная группа может гидролизоваться в кислотных или основных условиях, давая карбоновую кислоту. Карбоново-кислотная группа может активироваться или превращаться в реакционноспособное производное, как упоминалось выше, и подвергаться реакции со спиртом или амином или аммиаком, давая сложный эфир или амид. Первичный амид может дегидратироваться, давая нитрил. Атом серы, например, в группе алкил-S- или в гетероциклическом кольце может окисляться перекисью, такой как перекись водорода, или перкислотой, давая сульфоксидный фрагмент S(O) или фрагмент сульфона S(O)₂. Группа карбоновой кислоты, сложноэфирная группа карбоновой кислоты и кетоновая группа могут восстанавливаться в спирт, например, с помощью сложного гидрида, такого как литийалюминийгидрид, боргидрид лития или боргидрид натрия.

Все реакции, используемые в описанных выше синтезах соединений формулы I, сами по себе хорошо известны специалистам и могут осуществляться в стандартных условиях согласно или аналогично процедурам, описанным в литературе, например, в Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie (Методы органической химии), Thieme-Verlag, Штутгарт, или Organic Reactions, John Willey & Sons, Нью Йорк. При желании, полученные соединения формулы I, также как и любые промежуточные соединения, могут очищаться с помощью традиционных процедур очистки, например, перекристаллизации или хроматографии. Как уже упоминалось, все исходные соединения и промежуточные соединения, применяемые в описанных выше синтезах, которые содержат кислотную или основную группу, могут также применяться при образовании солей, и все промежуточные и конечные целевые соединения также могут быть получены в форме солей. Как аналогичным образом упоминалось выше, в зависимости от обстоятельств конкретного случая, чтобы избежать нежелательного хода реакции или побочных реакций во время синтеза соединения, обычно может быть необходимым или преимущественным временно блокировать функциональные группы введением защитных групп, на более поздней стадии синтеза снова снимать их защиту, или вводить функциональные группы в форме групп предшественников, которые позднее превращаются в желаемые функциональные группы. В качестве примеров защитных групп могут быть упомянуты амино-защитные группы, которыми могут быть ацильные группы или алкилоксикарбонильные группы, например, трет-бутилоксикарбонильная группа (=Вос), которая может удаляться обработкой трифторуксусной кислотой (=TFA), бензилоксикарбонильная группа, которая может быть удалена каталитическим гидрированием, или фтор-9-илметоксикарбонильная группа, которая может быть удалена обработкой пиперидином, и защитные группы групп карбоновой кислоты, которые могут защищаться в виде сложноэфирных групп, таких как трет-бутиловые сложные эфиры, которые могут подвергаться снятию защиты обработкой трифторуксусной кислотой, или бензиловые сложные эфиры, с которых может сниматься защита каталитическим гидрированием. В качестве примера предшествующей группы может быть упомянута нитро группа, которая может превращаться в амино группу с помощью восстановления, например, каталитическим гидрированием. Такие стратегии синтеза и защитные и предшествующие группы, которые являются подходящими в конкретном случае, известны квалифицированным специалистам.

Еще одним предметом настоящего изобретения являются новые исходные соединения и промежуточные продукты, встречающиеся в синтезе соединений формулы I, включая соединения формул II, III, IV, V, VI, VIII, IX, X, XI, XII и XIII, в которых A, R¹, R², R³, R^', L¹, L² и L³ имеют значения, определенные выше, в любой из их стереоизомерных форм и смесей стереоизомерных форм в любом соотношении, и их солей и сольватов любых из них, и их применение в качестве промежуточных соединений. Изобретение также охватывает все таутомерные формы промежуточных и исходных соединений. Все пояснения и воплощения изобретения, указанные выше в отношении соединений формулы I, применимы также соответственно к промежуточным и исходным соединениям. Предметом изобретения, в частности, являются новые специфические исходные соединения и промежуточные соединения, описанные здесь. Независимо от того, описываются ли они как свободное соединение и/или как конкретная соль, они являются предметом изобретения и в форме свободных соединений, и в форме их солей, и, если раскрывается конкретная соль, дополнительно в форме данной конкретной соли и форме сольватов любых из них.

Соединения формулы I, необязательно в сочетании с другими фармакологически активными соединениями, могут вводиться животным, в частности, млекопитающим, включая людей, в качестве фармацевтических средств сами по себе, в смесях с одним каким-нибудь другим, или в форме фармацевтических композиций. Введение может осуществляться орально, например, в форме таблеток, таблеток с пленочным покрытием, таблеток, покрытых сахаром, гранул, твердых и мягких желатиновых капсул, растворов, включая водные, спиртовые и масляные растворы, соков, капель, сиропов, эмульсий или суспензий, ректально, например, в форме медицинских свечей, или парентерально, например, в форме растворов для подкожной, внутримышечной или внутривенной инъекции или вливания, в частности, водных растворов. Соединения формулы I могут дополнительно использоваться в способах местной доставки лекарства, например, покрытых стентов для предотвращения или снижения повторного стеноза в стентах, или путем применения их локально с помощью катетера. Надлежащая форма введения зависит, наряду с другими факторами, от подвергаемого лечению заболевания или его тяжести.

Количество соединения формулы I и/или его физиологически приемлемых солей и/или сольватов, присутствующее в фармацевтических композициях, обычно составляет в пределах примерно от 0,2 до примерно 800 мг, например, примерно от 0,5 до примерно 500 мг, например, примерно от 1 до примерно 200 мг, на единичную дозу, но в зависимости от типа фармацевтической композиции оно может быть также и выше. Фармацевтические композиции обычно содержат примерно от 0,5 до примерно 90 процентов по весу соединения формулы I и/или его физиологически приемлемых солей и/или сольватов. Получение фармацевтических композиций может осуществляться известным самим по себе способом. Для этого одно или более соединений формулы I и/или их физиологически приемлемых солей и/или сольватов вместе с одним или более твердых или жидких фармацевтических носителей или наполнителей, и/или добавок, или вспомогательных веществ, и, если желателен комбинационный медикамент, другими фармакологически активными соединениями, оказывающими терапевтическое или профилактическое действие, преобразуются в подходящую форму для введения и дозировку, которая затем может использоваться на людях или в ветеринарной медицине. В качестве подходящих веществ носителей и добавок могут использоваться подходящие органические и неорганические вещества, которые не взаимодействуют нежелательным образом с соединениями формулы I или их физиологически приемлемыми солями или сольватами. В качестве примеров типов добавок, которые могут содержаться в фармацевтических композициях и медикаментах, могут быть упомянуты смазочные агенты, консерванты, загустители, стабилизаторы, дезинтегрирующие агенты, смачивающие агенты, агенты для достижения эффекта складского хранения, эмульгаторы, соли, например, для оказания влияния на осмотическое давление, буферные вещества, окрашивающие агенты, вкусовые и ароматические вещества. Примерами носителей и добавок являются вода, физиологический раствор хлорида натрия, растительные масла, воски, спирты, такие как этанол, изопропанол, 1,2-пропандиол, бензиловый спирт или глицерин, полиолы, маннит, полиэтиленгликоли, полипропиленгликоли, триацетат глицерина, поливинилпирролидон, желатин, целлюлоза, карбогидраты, такие как лактоза, глюкоза, сахароза или крахмал, как кукурузный крахмал, стеариновая кислота и ее соли, такие как стеарат магния, тальк, ланолин, вазелин или петролатум или их смеси, например, смеси воды с одним или более органическими растворителями, такие как смеси воды со спиртами. Соединения формулы I и их физиологически приемлемые соли и сольваты могут также лиофилизоваться и полученные лиофилизаты использоваться для получения, например, инъецируемых композиций.

Доза вводимого соединения формулы I и/или его физиологически приемлемой соли и/или сольвата зависит от конкретного случая, и как обычно, должна устанавливаться врачом в соответствии с обычными правилами и процедурами согласно индивидуальным обстоятельствам для достижения оптимального эффекта. Она зависит, например, от характера и тяжести расстройства, подлежащего лечению, пола, возраста, веса и индивидуальной ответной реакции пациента человека или животного, от эффективности и длительности действия используемого соединения, от того, предназначается ли лечение для терапии острого или хронического заболевания или является профилактическим, или вводятся ли другие активные соединения в дополнение к соединению формулы I. Обычно, для того, чтобы получить желаемые результаты, для введения взрослому весом около 75 кг надлежащей является, например, суточная доза примерно от 0,01 мг/кг до примерно 100 мг/кг, или примерно от 0,1 мг/кг до примерно 10 мг/кг, или примерно от 0,3 мг/кг до примерно 5 мг/кг (в каждом случае мг на кг веса тела). Суточная доза может вводиться в виде одной дозы или, в частности, когда вводятся большие количества, подразделяться на несколько, например, на две, три или четыре отдельных дозы. Введение может также осуществляться непрерывно, например, непрерывным вливанием или инъекцией. В зависимости от индивидуального поведения, в каждом конкретном случае, может быть необходимым отклониться в верхнюю или нижнюю сторону от указанных доз.

Следующие примеры иллюстрируют изобретение.

Когда соединения примеров, содержащие основную группу очищали с помощью препаративной жидкостной хроматографии высокого давления (HPLC) на материале колонки с обращенной фазой (RP) и, как обычно элюентом была градиентная смесь воды и ацетонитрила, содержащего трифторуксусную кислоту (TFA), их получали отчасти в форме их аддитивной соли с трифторуксусной кислотой, в зависимости от подробностей обработки, таких как условия выпаривания или лиофилизации. В наименованиях соединений примеров и их структурных формулах любая такая содержащаяся трифторуксусная кислота не указывается.

Полученные соединения характеризовали обычно с помощью спектроскопических данных и данных хроматографии, в частности, масс спектра (MS) и HPLC времени удерживания (Rt; в мин), которые получали объединенной аналитической HPLC/MS характеристикой (LC/MS), и/или спектров ядерного магнитного резонанса (NMR или ЯМР). В ЯМР характеристике дается химический сдвиг δ (в част. на млн. ppm), число атомов водорода и мультиплетность (s = синглет, d = дублет, dd = двойной дублет, t = триплет, dt = двойной триплет, q = квартет, m = мультиплет, br = широкий) сигналов. В характеристике MS в основном дается масс номер (m/z) пика молекулярного иона М, например М⁺ или сопутствующий ион, такой как ион М+1, например [M+1]⁺, т.е. протонированный молекулярный ион [M+Н]⁺, который образуется в зависимости от используемого метода ионизации. В основном, методом ионизации была электрораспылительная ионизация (ESI). Используемые условия LC/MS были следующими.

Метод LC1

Колонка: Waters XBridge C18, 50 x 4,6 мм, 2,5 мкм; поток: 1,3 мл/мин; элюент А: ацетонитрил + 0,08% муравьиная кислота; элюент В: вода + 0,1% муравьиная кислота; градиент: от 3% А + 97% В до 60% А + 40% В в течение 3,5 минут, затем от 60% А + 40% В до 98% А + 2% В в течение 0,5 минут, затем 98% А + 2% В в течение 1 минуты; MS метод ионизации: ESI⁺

Метод LC2

Колонка: Waters XBridge C18, 50 x 4,6 мм, 2,5 мкм; поток: 1,7 мл/мин; элюент А: ацетонитрил + 0,05% TFA; элюент В: вода + 0,05% TFA; градиент: 5% А + 95% В в течение 0,3 минуты, затем от 5% А + 95% В до 95% А + 5% В в течение 3,2 минуты, затем от 95% А + 5% В в течение 0,5 минуты; MS метод ионизации: ESI⁺

Метод LC3

Колонка: YMC-PAC J'sphere H80, 33 x 2,1 мм, 4 мкм; поток: 1,3 мл/мин; элюент А: ацетонитрил + 0,05% TFA; элюент В: вода + 0,05% TFA; градиент: от 5% А + 95% В до 95% А + 5% В в течение 2,5 минут; MS метод ионизации: ESI⁺

Метод LC4

Колонка: YMC-PAC J'sphere H80, 33 x 2,1 мм, 4 мкм; поток: 1,0 мл/мин; элюент А: ацетонитрил + 0,05% TFA; элюент В: вода + 0,05% TFA; градиент: от 5% А + 95% В до 95% А + 5% В в течение 3,7 минут; MS метод ионизации: ESI⁺

Метод LC5

Колонка: YMC-PAC J'sphere H80, 33 x 2,1 мм, 4 мкм; поток: 1,0 мл/мин; элюент А: ацетонитрил + 0,05% TFA; элюент В: вода + 0,05% TFA; градиент: от 2% А + 98% В до 95% А + 5% В в течение 5 минут, затем 95% А + 5% В в течение 1,25 минут; MS метод ионизации: ESI⁺

Метод LC6

Колонка: YMC-PAC J'sphere H80, 33 x 2,1 мм, 4 мкм; поток: 1,3 мл/мин; элюент А: ацетонитрил + 0,08% муравьиная кислота; элюент В: вода + 0,1% муравьиная кислота; градиент: от 5% А + 95% В до 95% А + 5% В в течение 2,5 минут; MS метод ионизации: ESI⁺

Метод LC7

Колонка: YMC-PAC J'sphere H80, 33 x 2,1 мм, 4 мкм; поток: 1,0 мл/мин; элюент А: ацетонитрил + 0,05% TFA; элюент В: вода + 0,05% TFA; градиент: от 5% А + 95% В до 95% А + 5% В в течение 3,4 минут, затем 95% А + 5% В в течение 1,0 минуты; MS метод ионизации: ESI⁺

Метод LC8

Колонка: YMC-PAC J'sphere H80, 33 x 2,1 мм, 4 мкм; поток: 1,3 мл/мин; элюент А: ацетонитрил + 0,05% TFA; элюент В: вода + 0,05% TFA; градиент: от 5% А + 95% В до градиент от 5% А + 95% В в течение 0,5 минут, затем от градиента: от 5% А + 95% В до 95% А + 5% В в течение 3 минут, затем 95% А + 5% В в течение 0,5 минут; MS метод ионизации: ESI⁺

Метод LC9

Колонка: Waters XBridge C18, 50 x 4,6 мм, 2,5 мкм; поток: 1,3 мл/мин; элюент А: ацетонитрил + 0,1% муравьиная кислота; элюент В: вода + 0,1% муравьиная кислота; градиент: от 2% А + 98% В до 60% А + 40% В в течение 3,5 минут, затем от 60% А + 40% В до 98% А + 2% В в течение 1 минуты; MS метод ионизации: ESI⁺

Метод LC10

Колонка: Waters XBridge C18, 50 x 4,6 мм, 2,5 мкм; поток: 1,7 мл/мин; элюент А: ацетонитрил + 0,05% TFA; элюент В: вода + 0,05% TFA; градиент: 5% А + 95% В в течение 0,2 минуты, затем от 5% А + 95% В до 95% А + 5% В в течение 2,2 минут, затем 95% А + 5% В течение 1,1 минуты; MS метод ионизации: ESI⁺

Пример 1

5-(3,4-Дигидро-фенокси)-7-пропокси-2-(3-метил-фенил)-оксазоло[5,4-d]пиримидин

(а) Диэтиловый эфир 2-(3-метил-бензоиламино)малоновой кислоты

41,1 г гидрохлорида диэтилового эфира аминомалоновой кислоты растворяли в 200 мл дихлорметана, и добавляли 80,7 мл триэтиламина при охлаждении в ледяной бане. Раствор 30 г 3-метил-бензоилхлорида медленно по каплям добавляли в 200 мл дихлорметана. Через 2 часа при 0°С, по каплям добавляли 100 мл воды. Фазы разделяли, и водную фазу экстрагировали 100 мл дихлорметана. Объединенные органические фазы сушили сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали, получая 54 г сырого неочищенного соединения, указанного в заголовке.

(b) N-(4,6-Дигидрокси-2-меркапто-пиримидин-5-ил)-3-метил-бензамид

1,5 эквивалента метоксида натрия (30% в метаноле) добавляли к 7,79 г тиомочевины в 150 мл абсолютного этанола. По каплям добавляли раствор 30 г диэтилового эфира 2-(3-метил-бензоиламино)малоновой кислоты в 100 мл абсолютного этанола, и смесь перемешивали при 60°С в течение 2 часов. Затем смесь охлаждали до 0°С в течение 30 минут, и остаток отфильтровывали путем откачки, промывали и сушили. Получали 28,6 г сырого неочищенного соединения, указанного в заголовке.

(с) N-(4,6-Дигидрокси-2-метилсульфанил-пиримидин-5-ил)-3-метил-бензамид

28,6 г N-(4,6-дигидрокси-2-меркапто-пиримидин-5-ил)-3-метил-бензамида в 280 мл воды охлаждали до 0 °С. При охлаждении добавляли 10,3 г гидроксида натрия, и смесь перемешивали при 0°С в течение 30 минут. Затем добавляли раствор 6,4 мл йодометана в 108 мл N-митилпирролидин-2-она. После завершения реакции (6 часов), смесь подкисляли 6 норм. соляной кислотой, и осадок отфильтровывали и сушили. Получали 21,3 г указанного в заголовке соединения.

(d) 5-Метилсульфанил-2-(3-метил-фенил)-оксазоло[5,4-d]пиримидин-7-ол

21 г N-(4,6-Дигидрокси-2-метилсульфанил-пиримидин-5-ил)-3-метил-бензамида в 100 мл хлорокиси фосфора нагревали до 70°С в течение 3 часов. После охлаждения смесь вливали в 500 мл диэтилового эфира. Остаток отфильтровывали и промывали диэтиловым эфиром. Получали 7,6 г указанного в заголовке соединения.

LC/MS (метод LC3): Rt(время реакции)=1,62 мин; m/z=274,10 [M+H]⁺

(е) 5-Метилсульфанил-7-пропокси-2-(3-метил-фенил)-оксазоло[5,4-d]пиримидин

7,1 г 5-метилсульфанил-2-(3-метил-фенил)-оксазоло[5,4-d]пиримидин-7-ола растворяли в 50 мл диметилформамида, и добавляли 14,4 г карбоната калия и затем 3,2 г 1-бром-пропана. Суспензию перемешивали при 60°С в течение 5 часов, и затем, после охлаждения вливали в 150 мл воды. Осадок отфильтровывали с помощью откачки. Полученную смесь региоизомеров разделяли с помощью хроматографии на силикагеле (градиент гептан/этилацетат). Кроме 2,3 г 5-метилсульфанил-6-пропил-2-(3-метил-фенил)-6Н-оксазоло[5,4-d]пиримидин-7-она (LC/MS (метод LC1): Rt(время реакции)=2,16 мин; m/z=316,14 [M+H]⁺), получали 3,4 г указанного в заголовке соединения.

LC/MS (метод LC3): Rt(время реакции)=2,54 мин; m/z=316,14 [M+H]⁺

(f) 5-Метансульфонил-7-пропокси-2-(3-метил-фенил)-оксазоло[5,4-d]пиримидин

3,9 г 5-метилсульфанил-7-пропокси-2-(3-метил-фенил)-оксазоло[5,4-d]пиримидина растворяли в 100 мл дихлорметана, добавляли 6,4 г 3-хлорпербензойной кислоты, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Осадок отфильтровывали и промывали дихлорметаном. Объединенные фильтраты промывали два раза, каждый раз по 100 мл водным раствором 0,1 норм. гидроксида натрия, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали в вакууме. Получали 4,1 г указанного в заголовке соединения.

LC/MS (метод LC3): Rt(время реакции)=1,96 мин; m/z=348,07 [M+H]⁺

(g) 5-(3,4-Дихлор-фенокси)-7-пропокси-2-(3-метил-фенил)-оксазоло[5,4-d]пиримидин

103 мг карбоната цезия и 100 мг 5-метансульфонил-7-пропокси-2-(3-метил-фенил)-оксазоло[5,4-d]пиримидина добавляли к раствору 49 мг 3,4-дихлорфенола в 3 мл ДМФ. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. После фильтрования, растворитель отгоняли в вакууме, продукт выделяли с помощью препаративной HPLC, получая 54 мг указанного в заголовке соединения.

LC/MS (метод LC3): Rt(время реакции)=2,76 мин; m/z=430,06 [M+H]⁺

Пример 2

5-Циклогексилокси-7-пропокси-2-(3-метил-фенил)оксазоло[5,4-d]пиримидин

113 мг карбоната цезия и 100 мг 5-метансульфонил-7-пропокси-2-(3-метил-фенил)оксазоло[5,4-d]пиримидина добавляли к раствору 29 мг циклогексанола в 3 мл ДМФ. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. После фильтрования, растворитель отгоняли в вакууме, продукт выделяли с помощью препаративной HPLC, получая 10 мг указанного в заголовке соединения.

LC/MS (метод LC3): Rt(время реакции)=2,75 мин; m/z=368,20 [M+H]⁺

Пример 3

(7-Пропокси-2-(3-метил-фенил)оксазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)-(тетрагидро-пиран-4-ил)-амин

Смесь 100 мг 5-метансульфонил-7-пропокси-2-(3-метил-фенил)оксазоло[5,4-d]пиримидина, 40 мг гидрохлорида 4-аминотетрагидропирана и 39 мкл триэтиламина в 3 мл ДМФ нагревали в течение 8 часов при 50°С. После фильтрования, растворитель отгоняли в вакууме, продукт выделяли с помощью препаративной HPLC, получая 22 мг указанного в заголовке соединения.

LC/MS (метод LC4): Rt(время реакции)=2,75 мин; m/z=369,27 [M+H]⁺

Пример 4

7-Пропокси-5-(тиазол-2-илсульфанил)-2-(3-метил-фенил)оксазоло[5,4-d]пиримидин

113 мг карбоната цезия и 100 мг 5-метансульфонил-7-пропокси-2-(3-метил-фенил)оксазоло[5,4-d]пиримидина добавляли к раствору 34 мг 2-меркаптотиазола в 3 мл ДМФ. Смесь нагревали до 100°С в микроволновом реакторе в течение 15 минут. После охлаждения и фильтрования, растворитель отгоняли в вакууме, продукт выделяли с помощью препаративной HPLC, получая 14 мг указанного в заголовке соединения.

LC/MS (метод LC3): Rt(время реакции)=2,44 мин; m/z=385,09 [M+H]⁺

Пример 5

5-(2-Фтор-фенокси)-2-(4-метокси-3,5-диметил-фенил)-7-пропокси-оксазоло[5,4-d]пиримидин

Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, с использованием 4-метокси-3,5-диметилбензоилхлорида в стадии (а) и 2-фторфенола в стадии (g).

LC/MS (метод LC5): Rt(время реакции)=4,72 мин; m/z=424,25 [M+H]⁺

Пример 6

5-(2-Фтор-фенокси)-2-(4-гидрокси-3,5-диметил-фенил)-7-пропокси-оксазоло[5,4-d]пиримидин

1,0 мл 1М раствора трехбромистого бора в дихлорметане медленно добавляли к охлажденному льдом раствору 145 мг 5-(2-фтор-фенокси)-2-(4-метокси-3,5-диметил-фенил)-7-пропокси-оксазоло[5,4-d]пиримидина в 8 мл дихлорметана. Смесь перемешивали в течение 2 часов при охлаждении льдом, и дополнительно 1 час при комнатной температуре. Затем осторожно добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия. После экстрагирования дихлорметаном, сушки над сульфатом натрия, фильтрования и удаления растворителя в вакууме, получалось 126 мг указанного в заголовке соединения.

LC/MS (метод LC2): Rt(время реакции)=3,91 мин; m/z=410,02 [M+H]⁺

Пример 7

7-Этокси-5-(2-фтор-фенокси)-2-(1-окси-пиридин-3-ил)-оксазоло[5,4-d]пиримидин

(а) 7-Этокси-5-метилсульфанил-2-пиридин-3-ил)-оксазоло[5,4-d]пиримидин

7-Этокси-5-метилсульфанил-2-пиридин-3-ил-оксазоло[5,4-d]пиримидин получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, с использованием никотиноилхлорида в стадии (а) и бромэтана в стадии (е).

(b) 7-Этокси-5-метансульфонил-2-(1-окси-пиридин-3-ил)-оксазоло[5,4-d]пиримидин

21 мкл 30% водный раствор перекиси водорода добавляли к раствору 20 мг 7-этокси-5-метилсульфанил-2-пиридин-3-ил-оксазоло[5,4-d]пиримидина в 1 мл уксусной кислоты. Раствор нагревали до 80°С в течение 1 часа. После добавления еще 21 мкл 30% водного раствора перекиси водорода и нагревания до температуры кипения с обратным холодильником в течение еще двух часов, реакция завершалась. После охлаждения добавляли 5 мл толуола, и растворители удаляли в вакууме. Сырой неочищенный продукт использовали в стадии (с) без дальнейшей очистки.

(с) 7-Этокси-5-(2-фтор-фенокси)-2-(1-окси-пиридин-3-ил)-оксазоло[5,4-d]пиримидин

21 мг карбоната калия и 23 мг 7-этокси-5-метансульфонил-2-(1-окси-пиридин-3-ил)-оксазоло[5,4-d]пиримидина добавляли к раствору 9 мг 2-фторфенола в 2 мл ДМФ. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. После фильтрования, растворитель отгоняли в вакууме, продукт выделяли с помощью препаративной HPLC, получая 6 мг указанного в заголовке соединения.

LC/MS (метод LC10): Rt(время реакции)=2,07 мин; m/z=369,09 [M+H]⁺

Пример 8

5-(2-Фтор-фенокси)-2-(4-метокси-3,5-диметил-фенил)-7-(оксетан-3-илокси)-оксазоло[5,4-d]пиримидин

(а) 2-(4-Метокси-3,5-диметил-фенил)-5-метилсульфанил-оксазоло[5,4-d]пиримидин-7-ол

2-(4-Метокси-3,5-диметил-фенил)-5-метилсульфанил-оксазоло[5,4-d]пиримидин-7-ол получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, стадии (а)-(d) с использованием 4-метокси-3,5-диметилбензоилхлорида в стадии (а).

(b) 2-(4-Метокси-3,5-диметил-фенил)-5-метилсульфанил-7-(оксетан-3-илокси)-оксазоло[5,4-d]пиримидин

Раствор 793 мг трифенилфосфина и 527 мг диэтилазодикарбоксилата в 50 мл тетрагидрофурана перемешивали в течение 15 минут при 0°С. Затем добавляли 800 мг 2-(4-метокси-3,5-диметил-фенил)-5-метилсульфанил-оксазоло[5,4-d]пиримидин-7-ола, 224 мг оксетан-3-ола и 770 мкл триэтиламина. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часов. Затем добавляли еще 120 мг оксетан-3-ола, 793 мг трифенилфосфина и 527 мг диэтилазодикарбоксилата, и смесь перемешивали в течение 18 часов. Осадок отфильтровывали и промывали тетрагидрофураном. Растворитель удаляли в вакууме и указанное в заголовке соединение выделяли с помощью хроматографии на силикагеле (градиент гептан/этилацетат) в виде белого твердого вещества. Выход: 580 мг.

(с) 5-Метансульфонил-2-(4-метокси-3,5-диметил-фенил)-7-(оксетан-3-илокси)-оксазоло[5,4-d]пиримидин

1,1 г 3-хлорпербензойной кислоты добавляли к раствору 580 мг 2-(4-метокси-3,5-диметил-фенил)-5-метилсульфанил-7-(оксетан-3-илокси)-оксазоло[5,4-d]пиримидина в 30 мл дихлорметана, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часов. Затем растворитель экстрагировали дважды 30 мл водного 1 норм. раствора гидроксида натрия. Объединенные водные слои экстрагировали дважды 30 мл дихлорметана. Затем объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали, и растворитель удаляли в вакууме, получая 547 мг указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого масла.

(d) 5-(2-Фтор-фенокси)-2-(4-метокси-3,5-диметил-фенил)-7-(оксетан-3-илокси)-оксазоло[5,4-d]пиримидин

410 мг карбоната калия и 547 мг 5-метансульфонил-2-(4-метокси-3,5-диметил-фенил)-7-(оксетан-3-илокси)-оксазоло[5,4-d]пиримидина добавляли к раствору 49 мг 2-фторфенола в 8 мл ДМФ. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. После фильтрования, растворитель отгоняли в вакууме, и продукт выделяли с помощью хроматографии на силикагеле (градиент гептан/этилацетат), получая 275 мг указанного в заголовке соединения.

LC/MS (метод LC2): Rt(время реакции)=3,87 мин; m/z=438,03 [M+H]⁺

Пример 9

5-Пент-4-енилокси-7-пропокси-2-(3-метилфенил)-оксазоло[5,4-d]пиримидин

50 мг 1,2-дибромэтана добавляли к суспензии 500 мг тетрагидрофурфурилбромида и 73 мг магниевой стружки в 10 мл ТГФ. Смесь перемешивали в течение 5 часов, а затем разделяли на несколько порций. 1,5 мл раствора ТГФ добавляли к раствору 130 мг 5-метансульфонил-7-пропокси-2-(3-метил-фенил)-оксазоло[5,4-d]пиримидина и 16 мг хлорида лития в 7 мл ТГФ. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. После удаления растворителя в вакууме, продукт выделяли с помощью хроматографии на силикагеле (градиент гептан/этилацетат), получая 78 мг указанного в заголовке соединения.

LC/MS (метод LC1): Rt(время реакции)=5,50 мин; m/z=354,25 [M+H]⁺

По аналогии с получением соединений примеров, описанных выше, получали соединения примеров формулы I, перечисленные в Таблице 1. Частично, их получали в форме их соли трифторуксусной кислоты.

Таблица 1 Примеры соединений формулы I
Пример	Название	LC/MS	m/z [M+H]+	Вр. реакц. [мин]
10	2-(2-хлор-5-фтор-фенил)-5-(2,5-диметил-2Н-пиразол-3-илокси)-7-этокси-оксазоло[5,4-d]пиримидин	LC1	445,36 (1)	4,93
11	2-(2-хлор-5-фтор-фенил)-7-циклопропилметокси-5-(2,5-диметил-2Н-пиразол-3-илокси)-оксазоло[5,4-d]пиримидин	LC1	430,35	5,04
12	5-(3,4-дифтор-фенилсульфанил)-7-этокси-2-(3-метил-фенил)-оксазоло[5,4-d]пиримидин	LC1	400,33	5,42
13	2-(2-хлор-5-фтор-фенил)-7-циклопропилметокси-5-(1,1-диоксо-тетрагидро-1лямбда6-тиофен-3-илсульфанил)-оксазоло[5,4-d]пиримидин	LC1	470,12	5,01
14	5-(1,1-диоксо-тетрагидро-1лямбда6-тиофен-3-илсульфанил)-2-(3-фтор-фенил)-7-пропокси-оксазоло[5,4-d]пиримидин	LC1	424,17	4,99
15	2-(3,4-дихлор-фенил)-5-(2-фтор-фенокси)-7-пропокси-оксазоло[5,4-d]пиримидин	LC1	434,11	5,53
16	7-циклопропилметокси-5-пент-4-енилокси-2-(3-метил-фенил)-оксазоло[5,4-d]пиримидин	LC1	366,3	5,44
17	3-(7-этокси-2-(3-метил-фенил)-оксазоло[5,4-d]пиримидин-5-илокси)-N,N-диметил-бензолсульфонамид	LC2	455,04	3,8

18	2-(3-фтор-фенил)-5-(6-метил-пиридазин-3-илокси)-7-пропокси-оксазоло[5,4-d]пиримидин	LC2	382,1	2,97
19	5-(6-метил-пиридазин-3-илокси)-7-пропокси-2-(3-метил-фенил)-оксазоло[5,4-d]пиримидин	LC2	378,11	3,09
20	3-(7-пропокси-2-(3-метил-фенил)-оксазоло[5,4-d]пиримидин-5-илокси)-бензолсульфонамид	LC2	441,08	3,55
21	3-[2-(2-хлор-5-фтор-фенил)-7-этокси-оксазоло[5,4-d]пиримидин-5-илокси]-бензолсульфонамид	LC2	465,04	3,34
22	3-(7-этокси-2-(3-метил-фенил)-оксазоло[5,4-d]пиримидин-5-илокси)-бензолсульфонамид	LC2	427,06	3,4
23	3-[2-(3-фтор-фенил)-7-пропокси-оксазоло[5,4-d]пиримидин-5-илокси]-бензолсульфонамид	LC2	445,1	3,42
24	5-(2,5-диметил-2Н-пиразол-3-илокси)-2-(3-фтор-фенил)-7-пропокси-оксазоло[5,4-d]пиримидин	LC2	384,19	3,62
25	5-(2,5-диметил-2Н-пиразол-3-илокси)-7-пропокси-2-(3-метил-фенил)-оксазоло[5,4-d]пиримидин	LC2	380,13	3,74
26	5-(2,5-диметил-2Н-пиразол-3-илокси)-7-этокси-2-(3-метил-фенил)-оксазоло[5,4-d]пиримидин	LC2	366,09	3,69
27	5-(1,1-диоксо-тетрагидро-1лямбда6-тиофен-3-илсульфанил)-7-пропокси-2-(3-метил-фенил)-оксазоло[5,4-d]пиримидин	LC2	420,17	3,78
28	7-циклопропилметокси-5-(1,1-диоксо-тетрагидро-1лямбда6-тиофен-3-илсульфанил)-2-(3-метил-фенил)-оксазоло[5,4-d]пиримидин	LC2	432,16	3,75

29	7-циклопропилметокси-5-(2-фтор-фенокси)-2-(3-метил-фенил)-оксазоло[5,4-d]пиримидин	LC2	392,05	4,17
30	2-(2-хлор-5-фтор-фенил)-7-этокси-5-(2-фтор-фенокси)-оксазоло[5,4-d]пиримидин	LC2	403,99	3,98
31	5-(2-фтор-фенокси)-2-(3-фтор-фенил)-7-пропокси-оксазоло[5,4-d]пиримидин	LC2	384,04	4,08
32	7-циклопропилметокси-5-(2-фтор-фенокси)-2-(3-фтор-фенил)-оксазоло[5,4-d]пиримидин	LC2	396,05	4,05
33	2-(2-фтор-5-метил-фенил)-5-фенокси-7-пропокси-оксазоло[5,4-d]пиримидин	LC2	380,11	4,17
34	2-(2-хлор-5-фтор-фенил)-7-циклопропилметокси-5-(2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-илметокси)-оксазоло[5,4-d]пиримидин	LC2	450,11	3,96
35	7-циклопропилметокси-5-(2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-илметокси)-2-(3-фтор-фенил)-оксазоло[5,4-d]пиримидин	LC2	416,18	3,86
36	7-циклопропилметокси-5-(2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-илметокси)-2-(3-метил-фенил)-оксазоло[5,4-d]пиримидин	LC2	412,2	4
37	5-(2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-илметокси)-7-этокси-2-(3-метил-фенил)-оксазоло[5,4-d]пиримидин	LC2	386,17	3,86
38	5-(оксетан-3-илокси)-7-пропокси-2-(3-метил-фенил)-оксазоло[5,4-d]пиримидин	LC2	342,1	3,74

39	7-циклопропилметокси-5-(оксетан-3-илокси)-2-(3-метил-фенил)-оксазоло[5,4-d]пиримидин	LC2	354,12	3,72
40	5-(2-фтор-фенокси)-2-(3-метокси-фенил)-7-пропокси-оксазоло[5,4-d]пиримидин	LC2	396,12	4,08
41	2-(3-метокси-фенил)-7-пропокси-5-(пиридин-3-илокси)-оксазоло[5,4-d]пиримидин	LC2	379,12	3,14
42	3-[5-(2-фтор-фенокси)-7-пропокси-оксазоло[5,4-d]пиримидин-2-ил]-фенол	LC2	382,07	3,64
43	3-[7-пропокси-5-(пиридин-3-илокси)-оксазоло[5,4-d]пиримидин-2-ил]-фенол	LC2	365,11	2,74
44	2-(3,4-дихлор-фенил)-7-пропокси-5-(пиридин-3-илокси)-оксазоло[5,4-d]пиримидин	LC2	417,05	3,7
45	2-(3,4-дихлор-фенил)-5-(2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-илметокси)-7-пропокси-оксазоло[5,4-d]пиримидин	LC2	454,09	4,36
46	7-этокси-5-(2-фтор-фенокси)-2-(4-метокси-3,5-диметил-фенил)-оксазоло[5,4-d]пиримидин	LC2	410,07	4,15
47	4-[7-этокси-5-(2-фтор-фенокси)-оксазоло[5,4-d]пиримидин-2-ил]-2,6-диметил-фенол	LC2	396,05	3,73
48	5-((1S,2S)-2-фтор-циклогексилокси)-2-(3-фтор-фенил)-7-пропокси-оксазоло[5,4-d]пиримидин	LC2	390,09	4,15

49	2-[3,5-диметил-4-(оксетан-3-илокси)-фенил]-5-(2-фтор-фенокси)-7-(оксетан-3-илокси)-оксазоло[5,4-d]пиримидин	LC2	480,08	3,63
50	5-(5-фтор-2-метил-фенокси)-7-пропокси-2-(3-метил-фенил)-оксазоло[5,4-d]пиримидин	LC3	394,23	2,58
51	5-фенокси-7-пропокси-2-(3-метил-фенил)-оксазоло[5,4-d]пиримидин	LC3	362,2	2,47
52	5-(3-хлор-4-трифторметокси-фенокси)-7-пропокси-2-(3-метил-фенил)-оксазоло[5,4-d]пиримидин	LC3	480,14	2,76
53	5-(2,4-диметил-фенокси)-7-пропокси-2-(3-метил-фенил)-оксазоло[5,4-d]пиримидин	LC3	390,22	2,67
54	5-(3-фтор-4-метил-фенокси)-7-пропокси-2-(3-метил-фенил)-оксазоло[5,4-d]пиримидин	LC3	394,12	2,57
55	5-(4-метил-тиазол-2-илсульфанил)-7-пропокси-2-(3-метил-фенил)-оксазоло[5,4-d]пиримидин	LC3	399,09	2,52
56	2-метил-6-(7-пропокси-2-(3-метил-фенил)-оксазоло[5,4-d]пиримидин-5-илокси)-2Н-пиридазин-3-он	LC3	435,16 (1)	1,91
57	[2-(2-хлор-5-фтор-фенил)-7-пропокси-оксазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил]-(тетрагидро-пиран-4-ил)-амин	LC3	407,17	2,14
58	2-(2-хлор-5-фтор-фенил)-5-(4-метил-тиазол-2-илсульфанил)-7-пропокси-оксазоло[5,4-d]пиримидин	LC3	436,98	2,44
59	2-(2-хлор-5-фтор-фенил)-7-пропокси-5-(тиазол-2-илсульфанил)-оксазоло[5,4-d]пиримидин	LC3	423,07	2,35

60	5-(4-хлор-2-метокси-фенокси)-2-(3-фтор-фенил)-7-пропокси-оксазоло[5,4-d]пиримидин	LC3	430,13	2,44
61	2-(3-фтор-фенил)-5-фенокси-7-пропокси-оксазоло[5,4-d]пиримидин	LC3	366,17	2,36
62	5-циклогексилокси-2-(3-фтор-фенил)-7-пропокси-оксазоло[5,4-d]пиримидин	LC3	372,15	2,65
63	2-(2-хлор-5-фтор-фенил)-5-(4-хлор-2-метокси-фенокси)-7-пропокси-оксазоло[5,4-d]пиримидин	LC3	464,21	2,54
64	[2-(2-хлор-5-фтор-фенил)-7-пропокси-оксазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил]-(4,4-дифтор-циклогексил)-амин	LC3	441,28	2,45
65	Морфолин-4-ил-(7-пропокси-2-(3-метил-фенил)-оксазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)-амин	LC3	370,18	1,83
66	2-(2-хлор-5-фтор-фенил)-5-(5-хлор-2-метил-фенокси)-7-пропокси-оксазоло[5,4-d]пиримидин	LC3	448,06	2,67
67	5-(5-хлор-2-метил-фенокси)-2-(3-фтор-фенил)-7-пропокси-оксазоло[5,4-d]пиримидин	LC3	414,1	2,64
68	2-(2-хлор-5-фтор-фенил)-7-пропокси-5-(3-трифторметилсульфанил-фенокси)-оксазоло[5,4-d]пиримидин	LC3	500,07	2,71
69	2-(3-фтор-фенил)-7-пропокси-5-(3-трифторметилсульфанил-фенокси)-оксазоло[5,4-d]пиримидин	LC3	466,09	2,68
70	5-(4-метил-циклогексилокси)-7-пропокси-2-(3-метил-фенил)-оксазоло[5,4-d]пиримидин	LC3	382,18	2,88

71	7-пропокси-5-(тетрагидро-пиран-4-илокси)-2-(3-метил-фенил)-оксазоло[5,4-d]пиримидин	LC3	370,18	2,22
72	2-(2-хлор-5-фтор-фенил)-5-(5-фтор-пиридин-3-илокси)-7-пропокси-оксазоло[5,4-d]пиримидин	LC3	460,11 (1)	2,17
73	7-пропокси-2-(3-метил-фенил)-5-п-толилокси-оксазоло[5,4-d]пиримидин	LC4	376,27	3,32
74	5-(4-хлор-3-фтор-фенокси)-7-пропокси-2-(3-метил-фенил)-оксазоло[5,4-d]пиримидин	LC4	414,23	3,42
75	5-(2-фтор-4-метокси-фенокси)-7-пропокси-2-(3-метил-фенил)-оксазоло[5,4-d]пиримидин	LC4	410,28	3,17
76	7-пропокси-5-(пиридин-2-илокси)-2-(3-метил-фенил)-оксазоло[5,4-d]пиримидин	LC4	363,23	2,68
77	7-пропокси-5-(пиридин-3-илокси)-2-(3-метил-фенил)-оксазоло[5,4-d]пиримидин	LC4	363,24	2,23
78	2-(2-хлор-5-фтор-фенил)-5-фенокси-7-пропокси-оксазоло[5,4-d]пиримидин	LC4	400,07	3,1
79	2-(2-хлор-5-фтор-фенил)-5-(5-фтор-2-метил-фенокси)-7-пропокси-оксазоло[5,4-d]пиримидин	LC4	432,12	3,22
80	2-(2-хлор-5-фтор-фенил)-5-циклогексилокси-7-пропокси-оксазоло[5,4-d]пиримидин	LC4	406,15	3,47
81	5-(3-фтор-4-метил-фенокси)-2-(3-фтор-фенил)-7-пропокси-оксазоло[5,4-d]пиримидин	LC5	398,14	4,69

82	2-(3-фтор-фенил)-7-пропокси-5-(4-трифторметилсульфанил-фенокси)-оксазоло[5,4-d]пиримидин	LC5	466,17	2,72
83	5-(2,2-диметил-2,3-дигидро-бензофуран-7-илокси)-7-пропокси-2-(3-метил-фенил)-оксазоло[5,4-d]пиримидин	LC5	432,26	4,84
84	2-(2-хлор-5-фтор-фенил)-5-(2,2-диметил-2,3-дигидро-бензофуран-7-илокси)-7-пропокси-оксазоло[5,4-d]пиримидин	LC5	470,21	4,8
85	2-(2-хлор-5-фтор-фенил)-5-(4-метил-циклогексилокси)-7-пропокси-оксазоло[5,4-d]пиримидин	LC5	420,24	5,09
86	5-(2,6-дихлор-фенокси)-7-пропокси-2-(3-метил-фенил)-оксазоло[5,4-d]пиримидин	LC5	430,11	4,89
87	3-(7-пропокси-2-(3-метил-фенил)-оксазоло[5,4-d]пиримидин-5-илокси)-бензонитрил	LC5	387,16	4,45
88	5-(4-хлор-2-метил-фенокси)-7-пропокси-2-(3-метил-фенил)-оксазоло[5,4-d]пиримидин	LC5	410,18	4,95
89	5-(3-хлор-4-метил-фенокси)-7-пропокси-2-(3-метил-фенил)-оксазоло[5,4-d]пиримидин	LC5	410,18	4,97
90	5-(2-хлор-4-метил-фенокси)-7-пропокси-2-(3-метил-фенил)-оксазоло[5,4-d]пиримидин	LC5	410,18	4,82
91	5-(2-хлор-6-метил-фенокси)-7-пропокси-2-(3-метил-фенил)-оксазоло[5,4-d]пиримидин	LC5	410,17	4,84
92	3-метокси-4-(7-пропокси-2-(3-метил-фенил)-оксазоло[5,4-d]пиримидин-5-илокси)-бензонитрил	LC5	417,17	4,4

93	5-(3-этокси-фенокси)-7-пропокси-2-(3-метил-фенил)-оксазоло[5,4-d]пиримидин	LC5	406,17	4,82
94	5-(2,5-дифтор-фенокси)-7-пропокси-2-(3-метил-фенил)-оксазоло[5,4-d]пиримидин	LC5	398,11	4,6
95	5-(2,4-дифтор-фенокси)-7-пропокси-2-(3-метил-фенил)-оксазоло[5,4-d]пиримидин	LC5	398,12	4,59
96	5-(2-трет-бутил-фенокси)-7-пропокси-2-(3-метил-фенил)-оксазоло[5,4-d]пиримидин	LC5	418,22	5,14
97	5-(2,6-дифтор-фенокси)-7-пропокси-2-(3-метил-фенил)-оксазоло[5,4-d]пиримидин	LC5	398,15	4,65
98	7-пропокси-2-(3-метил-фенил)-5-(3-метил-фенил)окси-оксазоло[5,4-d]пиримидин	LC5	376,16	4,75
99	5-(4-фтор-2-метокси-фенокси)-7-пропокси-2-(3-метил-фенил)-оксазоло[5,4-d]пиримидин	LC5	410,14	4,6
100	5-(2-хлор-3,5-дифтор-фенокси)-7-пропокси-2-(3-метил-фенил)-оксазоло[5,4-d]пиримидин	LC5	432,13	4,85
101	5-(2-хлор-5-фтор-фенокси)-7-пропокси-2-(3-метил-фенил)-оксазоло[5,4-d]пиримидин	LC5	414,15	4,79
102	7-циклопропилметокси-5-(2,5-диметил-2Н-пиразол-3-илокси)-2-(3-фтор-фенил)-оксазоло[5,4-d]пиримидин	LC5	396,07	3,97
103	5-(2-фтор-фенокси)-7-пропокси-2-(3-метил-фенил)-оксазоло[5,4-d]пиримидин	LC5	380,11	4,57

104	2-(2-хлор-5-фтор-фенил)-7-циклопропилметокси-5-(2-фтор-фенокси)-оксазоло[5,4-d]пиримидин	LC5	430,04	4,45
105	2-(3,4-дихлор-фенил)-5-фенокси-7-пропокси-оксазоло[5,4-d]пиримидин	LC5	416,11	4,94
106	7-циклопропилметокси-2-(3,4-дихлор-фенил)-5-(пиридин-3-илокси)-оксазоло[5,4-d]пиримидин	LC5	429,1	3,97
107	5-(2-фтор-фенокси)-7-пропокси-2-пиридин-3-ил-оксазоло[5,4-d]пиримидин	LC5	367,12	3,7
108	7-циклопропилметокси-2-(3,4-дихлор-фенил)-5-(5-фтор-пиридин-3-илокси)-оксазоло[5,4-d]пиримидин	LC5	447,06	4,6
109	5-(2-фтор-фенокси)-2-(1-окси-пиридин-3-ил)-7-пропокси-оксазоло[5,4-d]пиримидин	LC5	383,15	3,2
110	7-циклопропилметокси-2-(3,4-дихлор-фенил)-5-фенокси-оксазоло[5,4-d]пиримидин	LC5	428,13	4,85
111	5-(2-фтор-4-метил-фенокси)-7-пропокси-2-(3-метил-фенил)-оксазоло[5,4-d]пиримидин	LC6	394,21	3,01
112	7-пропокси-2-(3-метил-фенил)-5-(4-трифторметилсульфанил-фенокси)-оксазоло[5,4-d]пиримидин	LC6	462,19	3,18
113	[2-(2-хлор-5-фтор-фенил)-7-пропокси-оксазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил]-(4-метил-циклогексил)-амин	LC6	419,36	3,24
114	6-[2-(2-хлор-5-фтор-фенил)-7-пропокси-оксазоло[5,4-d]пиримидин-5-илокси]-2-метил-2Н-пиридазин-3-он	LC7	432,1 (1)	2,29

115	5-(5-хлор-2-метил-фенокси)-7-пропокси-2-(3-метил-фенил)-оксазоло[5,4-d]пиримидин	LC8	410,08	3,64
116	7-пропокси-2-(3-метил-фенил)-5-(3-трифторметилсульфанил-фенокси)-оксазоло[5,4-d]пиримидин	LC8	462,04	3,71
117	2-(2-хлор-5-фтор-фенил)-7-пропокси-5-(тетрагидро-пиран-4-илокси)-оксазоло[5,4-d]пиримидин	LC8	408,04	2,96
118	5-(3-метокси-фенокси)-7-пропокси-2-(3-метил-фенил)-оксазоло[5,4-d]пиримидин	LC8	392,12	3,33
119	5-(2,4-дихлор-фенокси)-7-пропокси-2-(3-метил-фенил)-оксазоло[5,4-d]пиримидин	LC8	430,03	3,67
120	5-(2,5-дихлор-фенокси)-7-пропокси-2-(3-метил-фенил)-оксазоло[5,4-d]пиримидин	LC8	430,03	3,65
121	5-(3-хлор-фенокси)-7-пропокси-2-(3-метил-фенил)-оксазоло[5,4-d]пиримидин	LC8	396,08	3,55
122	5-(4-этил-фенокси)-7-пропокси-2-(3-метил-фенил)-оксазоло[5,4-d]пиримидин	LC8	390,13	3,62
123	7-пропокси-2-(3-метил-фенил)-5-(2,3,5-триметил-фенокси)-оксазоло[5,4-d]пиримидин	LC8	404,15	3,7
124	5-(2-изопропил-фенокси)-7-пропокси-2-(3-метил-фенил)-оксазоло[5,4-d]пиримидин	LC8	404,15	3,68
125	5-(3-трет-бутил-фенокси)-7-пропокси-2-(3-метил-фенил)-оксазоло[5,4-d]пиримидин	LC8	418,16	3,79

126	7-пропокси-5-(2-пропил-фенокси)-2-(3-метил-фенил)-оксазоло[5,4-d]пиримидин	LC8	404,15	3,7
127	5-(3,5-дифтор-фенокси)-7-пропокси-2-(3-метил-фенил)-оксазоло[5,4-d]пиримидин	LC8	398,09	3,46
128	2-(7-пропокси-2-(3-метил-фенил)-оксазоло[5,4-d]пиримидин-5-илокси)-бензонитрил	LC8	387,15	3,12
129	5-(4-фтор-3-трифторметил-фенокси)-7-пропокси-2-(3-метил-фенил)-оксазоло[5,4-d]пиримидин	LC8	448,12	3,52
130	5-(4-фтор-3-метил-фенокси)-7-пропокси-2-(3-метил-фенил)-оксазоло[5,4-d]пиримидин	LC8	394,15	3,47
131	диметил-[3-(7-пропокси-2-(3-метил-фенил)-оксазоло[5,4-d]пиримидин-5-илокси)-фенил]-амин	LC8	405,19	2,87
132	5-(2,6-диметил-фенокси)-7-пропокси-2-(3-метил-фенил)-оксазоло[5,4-d]пиримидин	LC8	390,18	3,54
133	5-(2,5-диметил-фенокси)-7-пропокси-2-(3-метил-фенил)-оксазоло[5,4-d]пиримидин	LC8	390,18	3,54
134	2-фтор-4-(7-пропокси-2-(3-метил-фенил)-оксазоло[5,4-d]пиримидин-5-илокси)-бензонитрил	LC8	405,14	3,24
135	5-(2-метокси-4-метил-фенокси)-7-пропокси-2-(3-метил-фенил)-оксазоло[5,4-d]пиримидин	LC8	406,18	3,36
136	5-(3,4-диметокси-фенокси)-7-пропокси-2-(3-метил-фенил)-оксазоло[5,4-d]пиримидин	LC8	422,18	3,12

137	5-(2-хлор-5-метил-фенокси)-7-пропокси-2-(3-метил-фенил)-оксазоло[5,4-d]пиримидин	LC8	410,09	3,57
138	5-(3-хлор-5-фтор-фенокси)-7-пропокси-2-(3-метил-фенил)-оксазоло[5,4-d]пиримидин	LC8	414,06	3,62
139	5-(2-метилсульфанил-фенокси)-7-пропокси-2-(3-метил-фенил)-оксазоло[5,4-d]пиримидин	LC8	408,09	3,38
140	5-(4-хлор-3-метил-фенокси)-7-пропокси-2-(3-метил-фенил)-оксазоло[5,4-d]пиримидин	LC8	410,08	3,67
141	7-пропокси-2-(3-метил-фенил)-5-(2-трифторметил-фенокси)-оксазоло[5,4-d]пиримидин	LC8	430,08	3,44
142	7-пропокси-2-(3-метил-фенил)-5-(2,4,6-триметил-фенокси)-оксазоло[5,4-d]пиримидин	LC8	404,15	3,7
143	5-(2-хлор-5-трифторметил-фенокси)-7-пропокси-2-(3-метил-фенил)-оксазоло[5,4-d]пиримидин	LC8	464,04	3,64
144	5-(3-фтор-5-трифторметил-фенокси)-7-пропокси-2-(3-метил-фенил)-оксазоло[5,4-d]пиримидин	LC8	448,07	3,61
145	5-(2-хлор-4-трифторметил-фенокси)-7-пропокси-2-(3-метил-фенил)-оксазоло[5,4-d]пиримидин	LC8	464,04	3,67
146	7-пропокси-5-(2-пропокси-фенокси)-2-(3-метил-фенил)-оксазоло[5,4-d]пиримидин	LC8	420,18	3,48
147	[2-(2-хлор-5-фтор-фенил)-7-пропокси-оксазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил]-((1S,3S)-3-метил-циклогексил)-амин	LC8	419,1	3,7

148	[2-(2-хлор-5-фтор-фенил)-7-пропокси-оксазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил]-(4-метил-циклогексил)-амин	LC8	419,1	3,71
149	[2-(2-хлор-5-фтор-фенил)-7-пропокси-оксазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил]-циклогексил-амин	LC8	405,08	3,53
150	2-(2-хлор-5-фтор-фенил)-5-фенилсульфанил-7-пропокси-оксазоло[5,4-d]пиримидин	LC8	416,07	3,39
151	2-(2-хлор-5-фтор-фенил)-5-(2,5-диметил-фуран-3-илсульфанил)-7-пропокси-оксазоло[5,4-d]пиримидин	LC8	434,06	3,47
152	2-(2-хлор-5-фтор-фенил)-5-(3-метил-оксетан-3-илметокси)-7-пропокси-оксазоло[5,4-d]пиримидин	LC8	407,99	2,82
153	2-(2-хлор-5-фтор-фенил)-5-(5-фтор-2-метил-фенилсульфанил)-7-пропокси-оксазоло[5,4-d]пиримидин	LC8	448,07	3,5
154	2-(2-хлор-5-фтор-фенил)-7-пропокси-5-(4-трифторметил-циклогексилокси)-оксазоло[5,4-d]пиримидин	LC8	474,12	3,4
155	2-(2-хлор-5-фтор-фенил)-5-(5-метил-пиридин-2-илсульфанил)-7-пропокси-оксазоло[5,4-d]пиримидин	LC8	431,05	2,97
156	2-(3,4-дихлор-фенил)-5-фенилсульфанил-7-пропокси-оксазоло[5,4-d]пиримидин	LC9	432,08	5,74

157	2-(3,4-дихлор-фенил)-5-(5-фтор-2-метил-фенокси)-7-пропокси-оксазоло[5,4-d]пиримидин	LC9	448,11	5,49
158	7-циклопропилметокси-2-(3,4-дихлор-фенил)-5-(2-фтор-фенокси)-оксазоло[5,4-d]пиримидин	LC9	446,07	5,28
159	7-циклопропилметокси-2-(3,4-дихлор-фенил)-5-(5-фтор-2-метил-фенокси)-оксазоло[5,4-d]пиримидин	LC9	460,12	5,38
160	2-(3,4-дихлор-фенил)-5-(5-фтор-пиридин-3-илокси)-7-пропокси-оксазоло[5,4-d]пиримидин	LC9	435,18	5,13
(1) [M+CH3CN+H]+ (2) [M-H]+

Определение фармакологической активности

А) GTP-γ-S анализ с использованием Edg-1 рецепторов человека

Для того, чтобы определить активацию рецептора Edg-1 соединениями изобретения, использовали анализ GTP-γ-S (гуанозин 5'-[γ-тио]трифосфат) на связывание сочетаемого с G-протеином рецептора, основанный на принципе анализа сцинтилляционной приблизительности, с применением препарата клеточной мембраны из CHO Flp-ln линии клеток, которая существенно сверх-экспрессирует Edg-1 рецептор человека.

(а) Генерация клеточной линии

Экспрессионная система Flp-ln^TM (Invitrogen, cat. no. К6010-01) предусматривает генерацию стабильных клеточных линий млекопитающих, в которую интегрирован ген, представляющий интерес, через гомологичную рекомбинацию в конкретное геномное местоположение, называемое сайтом Flp Рекомбинационной мишени (FRT) посредством Flp рекомбиназы, кодированной pOG44 экспрессионной плазмидой. Интеграция экспрессионной конструкции pcDNA5/FRT в Flp-ln геном клеточной линии хозяина приводит в результате к транскрипции представляющего интерес гена. Стабильные трансфицированные клетки становятся гигромицин-устойчивыми.

За один день до трансфекции, 200000 Flp-ln-CHO клеток высевали в Ham F-12 среде (Invitrogen, cat. no. 31765) с добавлением в нее 10% плодной бычьей сыворотки (FCS; Perbio Science, cat. no. SH30068.03) в 6-луночную планшету и инкубировали при 37°С/5% СО₂ на протяжении ночи. С использованием реагента трансфекции FuGENE^® 6 (Roche, cat. no. 11988387001), клетки сотрансфектировали с Flp рекомбинантной экспрессионной плазмидой pOG44 и модифицированной плазмидой, дополнительно содержащей edg-1 ген (accession no. NM 001400), называемой pcDNA5-FRT-TO_nFLAG DEST-EDG-1 с соотношением 9:1. Для получения модифицированной pcDNA5-FRT-TO(Invitrogen, cat. no. V6520-20) приспосабливали к Gateway^® клонирующей системе путем закладки Gateway кассеты, содержащей сайты attR рекомбинации, примыкающий ccdB ген и хлорамфеникол-устойчивый ген (Gateway конверсионную систему, Invitrogen, cat. no. 11828-029). В дополнение перед 5' att рекомбинационным сайтом добавляли FLAG tag эпитоп, чтобы дать возможность рекомбинантной экспрессии N-концевых FLAG-связанных белков.

Для трансфекции одной лунки 1,08 мкг pOG44 и 0,12 мкг pcDNA5-FRT-TO nFLAG DEST-EDG-1 смешивали со 100 мкг свободной от сыворотки Ham F-12 среды, содержащей 6 мкл FuGENE^® 6 реагента трансфекции. После 20 мин инкубации комплекс реагент трансфекции/ДНК распределяли по каплям на клетки. Клетки инкубировали в течение 24 час. при 37°С. Затем из каждой из 3 лунок переносили в T75 колбу (Greiner Cellstar^®, cat. no. 658175), содержащую Ham F-12 среду с добавлением 10% FCS, но без антибиотика, и инкубировали еще 24 часа. Через 48 часов после трансфекции среду заменяли селекционной средой (Ham F-12 с добавлением 10% FCS и 300 мкг/мл гигромицина В (Invitrogen, cat. no. 10687-010). Среду заменяли каждые 2-3 дня до тех пор, пока не выросла устойчивая популяция клеток. Клетки разделяли несколько раз и высевали в новый сосуд так, чтобы клетки не достигли более, чем 25% слияния. После 2 недель селекции клетки переносили в Т175 сосуды (Greiner Cellstar^®, cat. no. 660175) и культивировали для получения партий. Клетки собирали из сосудов с культурой краткой обработкой (2-5 мин) аккутазой (Accutase) (PAA, cat. No. L11-007), повторно суспендировали в селекционной среде (см. выше) и центрифугировали при 200 х g в течение 5 минут. Клетки повторно суспендировали в смеси 90% FCS и 10% диметилсульфоксида и хранили замороженными в жидком азоте.

(b) Препарат мембраны

Препарат мембраны получали стандартными методами из описанной выше CHO Flp-ln клеточной линии, конститутивно сверх-экспрессирующей человеческий Edg-1 рецептор.
Вкратце, криосохраненные клетки брали в культуру и выращивали до слияния в T175 сосудах для культуры клеток (Becton Dickinson, cat. No 35 5001). Культивирование клеток прекращали промывкой забуференным свободным от кальция фосфатом солевым раствором (PBS; Gibco, cat. No. 14190), и клетки собирали с помощью специальной резиновой палочки (для элиминации адгезивных клеток) в 4°С холодном свободной от кальция PBS с добавлением коктейля ингибитора протеазы (полный ингибитор протеазы, Roche, cat. no. 1697498; 1 таблетка на 50 мл) и впоследствии центрифугировали при 4°С в течение 15 мин при 1100 х g (Heraeus Minifuge T). Для лизиса клеток таблетку повторно суспендировали в 4°С холодном гипотоническом буфере, состоящем из 5 мМ HEPES (Sigma-Aldrich, cat. no. H-0981), 1 мМ EDTA (динатриевая соль; Merck, cat. no. 8418) с добавлением коктейля ингибитора протеазы (как выше), в котором клетки хранили еще в течение 15 минут на льду. После лизиса клетки центрифугировали при 4°С в течение 10 минут при 400 х g (Heraes Minifuge T). Таблетку разрушали в Dounce гомогенизаторе, разбавляли супернатантом от предыдущего центрифугирования и впоследствии центрифугировали при 4°С в течение 10 минут при 500 х g (Heraes Minifuge T) для того, чтобы отделить ядра и еще незатронутые клетки от мембран, присутствующих главным образом в супернатанте. Супернатант затем разбавляли гипотоническим буфером и центрифугировали (Beckmann, Avanti J251) приблизительно при 18600 х g в течение 2 часов при 4°С. После центрифугирования таблетку мембраны повторно суспендировали в хранящемся буфере, состоящем из 20 мМ HEPES; 150 мМ NaCl (Merck, cat. no. 6400), 1 мМ EDTA (как выше) с добавлением коктейля из ингибитора протеазы (как выше). Отбирали аликвоту препарата мембраны и хранили при -80°С. Определяли концентрацию белка в мембранном препарате в образце с помощью коммерческого белкового анализа (Bio-Rad, DC Protein Assay, cat. no. 500-0113, 500-0114, 500-0115).

(c) GTP-γ-S Анализ

Мембранный препарат Edg-1, полученный в (b), применяли в промышленно доступном наборе для анализа сцинтилляционной приблизительности (SPA) для связывания сочетаемого с G-белком рецептора от Amersham Biosciences/GE Healthcare (code RPNQ0210), в котором лиганд-индуцируемое связывание ³⁵S-радиомеченого GTP-γ-S с рецептор-содержащей мембраной, которая связывается в сцинтилляционные шарики, стимулирует эмиссию света и позволяет количественно определить активность in vitro Edg-1 агонистического соединения. Анализ выполнялся на 96-луночной планшете по существу в соответствии с инструкциями производителя. Перед началом экспериментов сцинтилляционные шарики суспендировали в восстановительном буфере, состоящем из Трис-HCl (рН 7,4) с добавлением 0,1% (в/о) азида натрия, и впоследствии разбавляли на льду буфером для анализа (состоящим из 20 мМ HEPES, 100 мМ NaCl, 1 мМ EDTA (как выше), 1 мМ дитиотреитола (DTT), доведенным до рН 7,4) до конечной концентрации шариков 30 мг/мл.

Лунки загружали 10 мкл специального аналитического буфера, 10 мкл 100 мкМ раствора гуанозиндифосфата (GDP) и 10 мкл раствора испытуемого соединения в смеси аналитический буфер/диметилсульфоксид, дающей в результате конечную концентрацию испытуемого соединения 10 мкМ. Для высших контролей в соответствующие лунки вместо раствора испытуемого соединения добавляли 10 мкл раствора сфингозин-1-фосфата (S1P; Sigma, cat. no. S-9666), дающего в результате конечную концентрацию S1P 10 мкМ, а для низких контролей - 10 мкл аналитического буфера. Все лунки содержали эквивалентные количества диметилсульфоксида. Затем в каждую лунку добавляли 10 мкл раствора [³⁵S]GTP-γ-S (4 нМ) и Edg-1 мембранный препарат, полученный в (b) (15 мкг белков мембраны в 100 мкл аналитического буфера). После инкубации планшет при комнатной температуре в течение 5 минут добавляли 50 мкл определенной суспензии сцинтилляционных шариков (30 мг/мл). После 45 мин инкубационного периода при комнатной температуре планшеты центрифугировали в течение 10 мин при 500 х g. Количественный показатель [³⁵S]GTP-γ-S связывания и таким образом активации рецептора измеряли посредством бета счетчика (MicroBeta, Wallac) на протяжении 1 мин Величины были скомпенсированы на фон вычитанием соответствующего низшего контроля. Все измерения проделывали в трех экземплярах. Активирование рецептора испытуемым соединением выражали в процентах от соответствующего высшего контроля (10 мкМ S1P; рассматривали как 100% активацию). В Таблице 2 перечислены наблюдаемые активации соединениями примеров при 10 мМ.

Из данных измерений очевидно, что соединения являются в высокой степени подходящими для заживления ран и, в частности, для лечения расстройств в связи с заживлением ран у пациентов с диабетом.

1. Соединение формулы I в любых его стереоизомерной форме, или смеси стереоизомерных форм в любом соотношении, или его физиологически приемлемая соль

в которой
А выбран из NH, О и S;
R¹ выбран из (C₁-С₆)-алкила, (С₃-С₇)-циклоалкил-C_tH_2t и Het-C_tH_2t-, где t выбран из 0, 1, 2 и 3;
R² выбран из фенила и остатка ароматического, 5-членного - 6-членного моноциклического гетероцикла, который включает 1, 2 одинаковых или разных кольцевых гетероатомов, выбранных из N, О и S, в котором один из кольцевых атомов азота может нести атом водорода или заместитель R²¹, и в котором фенил и остаток ароматического гетероцикла необязательно замещены у одного или более кольцевых атомов углерода одним или более одинаковыми или разными заместителями R²²;
R³ выбран из (С₁-С₆) -алкила, или R³ представляет остаток насыщенного или ненасыщенного, 3-членного - 10-членного, моноциклического или бициклического кольца, которое включает 0, 1, 2 или 3 одинаковых или разных кольцевых гетероатомов, выбранных из N, О и S, в котором один или два из кольцевых атомов азота могут нести атом водорода или (С₁-С₄)-алкильный заместитель и один или два кольцевых атомов серы могут нести одну или две оксо группы, и в котором остаток кольца необязательно замещен у одного или более кольцевых атомов углерода одинаковыми или разными заместителями R³¹, при условии, что R³ не может быть (C₁-C₆)-алкилом, если А представляет S;
R²¹ выбран из (C₁-C₄)-алкила, и оксигруппы,
R²² выбран из галогена, гидрокси, (С₁-С₄)-алкила, (C₁-C₄)-алкилокси и R²³;
R²³ представляет собой остаток насыщенного 3-членного - 7-членного, моноциклического, которое включает 0, 1 или 2 одинаковых или разных кольцевых гетероатомов, выбранных из О и S, в котором один из кольцевых атомов серы может нести одну или две оксо группы, и в котором остаток кольца необязательно замещен у одного или более атомов углерода одинаковыми или разными заместителями R²⁴;
R²⁴ выбран из (С₁-С₄)-алкила;
R³¹ выбран из галогена, (С₁-С₄)-алкила, (С₃-С₇)-циклоалкила, гидрокси, (C₁-C₄)-алкилокси, оксо, амино, (C₁-C₄)-алкиламино, ди ((С₁-С₄)-алкил) амино, циано, аминосульфонила, (С₁-С₄)-алкиламиносульфонила и ди((С₁-С₄)-алкил)аминосульфонила;
Het представляет собой остаток насыщенного 4-членного - 7-членного, моноциклического гетероцикла, который включает 1 или 2 одинаковых или разных кольцевых гетероатома, выбранных из О и S, и который связан через кольцевой атом углерода, в котором остаток гетероцикла необязательно замещен одним или более одинаковыми или разными заместителями, выбранными из фтора и (С₁-С₄)-алкила;
где все циклоалкильные группы, независимо друг от друга и независимо от любых других заместителей необязательно замещены одним или более одинаковыми или разными заместителями, выбранными из фтора и (C₁-C₄)-алкила;
где алкильная, алкенильная группы независимо друг от друга и независимо от любых других заместителей необязательно замещены одним или более фторами.

2. Соединение формулы I в любых его стереоизомерных формах, или смеси стереоизомерных форм в любом соотношении, или его физиологически приемлемая соль, по п. 1, в которых R¹ выбран из (С₁-С₆)-алкила, (С₃-С₇)-циклоалкил-C_tH_2t и Het-C_tH_2t-, где t выбран из 0, 1 и 2.

3. Соединение формулы I в любых его стереоизомерных формах, или смесей стереоизомерных форм в любом соотношении, или его физиологически приемлемая соль, заявленные в п. 1, в которых R² выбран из фенила и пиридинила, где кольцевой атом азота пиридинила может нести оксо заместитель, и где фенил и пиридинил необязательно замещены у одного или более кольцевых атомов углерода одинаковыми или разными заместителями R²².

4. Соединение формулы I в любых его стереоизомерных формах, или смесей стереоизомерных форм в любом соотношении, или его физиологически приемлемая соль, заявленные в п. 1, в которых R³ представляет остаток насыщенного или ненасыщенного, 3-членного - 10-членного, моноциклического или бициклического кольца, которое включает 0, 1, 2 или 3 одинаковых или разных кольцевых гетероатомов, выбранных из N, О и S, в котором один или два из кольцевых атомов азота могут нести атом водорода или (С₁-С₄)-алкильный заместитель и один или два кольцевых атомов серы могут нести одну или две оксо группы, и в котором остаток кольца необязательно замещен у одного или более кольцевых атомов углерода одинаковыми или разными заместителями R³¹.

5. Соединение формулы I в любых его стереоизомерных формах, или смесей стереоизомерных форм в любом соотношении, или его физиологически приемлемая соль, заявленные в п. 1, в которых
R¹ выбран из (С₁-С₆)-алкила, (С₃-С₇)-циклоалкил-C_tH_2t и Het-C_tH_2t-, где t выбран из 0, 1 и 2;
R² выбран из фенила и пиридинила, где кольцевой атом азота пиридинила может нести окси заместитель, и где фенил и пиридинил необязательно замещены у одного или более кольцевых атомов углерода одинаковыми или разными заместителями R²²;
R³ представляет остаток насыщенного или ненасыщенного, 3-членного - 10-членного, моноциклического или бициклического кольца, которое включает 0, 1, 2 или 3 одинаковых или разных кольцевых гетероатомов, выбранных из N, О и S, в котором один или два из кольцевых атомов азота могут нести атом водорода или (C₁-C₄)-алкильный заместитель и один или два кольцевых атомов серы могут нести одну или две оксо группы, и в котором остаток кольца необязательно замещен у одного или более кольцевых атомов углерода одинаковыми или разными заместителями R³¹.

6. Соединение формулы I в любых его стереоизомерных формах, или смесей стереоизомерных форм в любом соотношении, или его физиологически приемлемая соль, заявленные в п. 1, в которых
А выбран из NH, О и S;
R¹ выбран из (С₁-С₆)-алкила, (С₃-С₇)-циклоалкил-C_tH_2t и Het-C_tH_2t-, где t выбран из 0, 1 и 2;
R² выбран из фенила и пиридинила, где кольцевой атом азота пиридинила может нести окси заместитель, и где фенил и пиридинил необязательно замещены у одного или более кольцевых атомов углерода одинаковыми или разными заместителями R²²;
R³ представляет остаток насыщенного или ненасыщенного, 3-членного - 7-членного, моноциклического кольца, которое включает 0, 1 или 2 одинаковых или разных кольцевых гетероатома, выбранных из N, О и S, в котором один или два из кольцевых атомов азота могут нести атом водорода или (C₁-C₄)-алкильный заместитель и один или два кольцевых атомов серы могут нести одну или две оксо группы, и в котором остаток кольца необязательно замещен у одного или более кольцевых атомов углерода одинаковыми или разными заместителями R³¹;
R²² выбран из галогена, гидрокси, (C₁-C₄)-алкила, (C₁-C₄)-алкилокси и R²³;
R²³ представляет собой остаток насыщенного 3-членного - 6-членного, моноциклического кольца, которое включает 0, 1 или 2 одинаковых или разных кольцевых гетероатомов, выбранных из О и S, в котором один из кольцевых атомов серы может нести одну или две оксо группы, и в котором остаток кольца необязательно замещен у одного или более кольцевых атомов углерода одинаковыми или разными заместителями R²⁴;
R²⁴ выбран из (С₁-С₄)-алкила;
R³¹ выбран из галогена, (C₁-C₄)-алкила, (С₃-С₇)-циклоалкила, гидрокси, (С₁-С₄)-алкилокси, амино, (С₁-С₄)-алкиламино, ди((С₁-С₄)-алкил) амино, циано, (C₁-C₄)-алкиламиносульфонила и ди((С₁-С₄)-алкил)аминосульфонила;
Het представляет собой остаток насыщенного 4-членного - 7-членного, моноциклического гетероцикла, который включает 1 или 2 одинаковых или разных кольцевых гетероатома, выбранных из О и S, и который связан через кольцевой атом углерода, в котором остаток гетероцикла необязательно замещен одним или более одинаковыми или разными заместителями, выбранными из фтора и (С₁-С₄)-алкила;
где все циклоалкильные группы, независимо друг от друга и независимо от любых других заместителей необязательно замещены одним или более одинаковыми или разными заместителями, выбранными из фтора и (С₁-С₄)-алкила;
где все алкильная группа независимо друг от друга и независимо от любых других заместителей необязательно замещены одним или более фторами.

7. Соединение формулы I в любых его стереоизомерных формах, или смесей стереоизомерных форм в любом соотношении, или его физиологически приемлемая соль, заявленные в одном или более пп. 2-5, в которых
А выбран из NH, О и S;
R¹ выбран из (C₁-C₆)-алкила, (С₃-С₇)-циклоалкил-C_tH_2t и Het-C_tH_2t-, где t выбран из 0, 1 и 2;
R² выбран из фенила и пиридинила, где кольцевой атом азота пиридинила может нести окси заместитель, и где фенил и пиридинил необязательно замещены у одного или более кольцевых атомов углерода одинаковыми или разными заместителями R²²;
R³ представляет остаток насыщенного или ненасыщенного, 3-членного - 7-членного, моноциклического кольца, которое включает 0, 1 или 2 одинаковых или разных кольцевых гетероатома, выбранных из N, О и S, в котором один или два из кольцевых атомов азота могут нести атом водорода или (C₁-C₄)-алкильный заместитель и один или два кольцевых атомов серы могут нести одну или две оксо группы, и в котором остаток кольца необязательно замещен у одного или более кольцевых атомов углерода одинаковыми или разными заместителями R³¹;
R²² выбран из галогена, гидрокси, (C₁-C₄)-алкила, (C₁-C₄)-алкилокси, R²³;
R²³ представляет собой остаток насыщенного 3-членного - 6-членного, моноциклического кольца, которое включает 0, 1 или 2 одинаковых или разных кольцевых гетероатомов, выбранных из О и S, в котором один из кольцевых атомов серы может нести одну или две оксо группы, и в котором остаток кольца необязательно замещен у одного или более кольцевых атомов углерода одинаковыми или разными заместителями R²⁴;
R²⁴ выбран из (C₁-C₄)-алкила;
R³¹ выбран из галогена, (C₁-C₄)-алкила, (С₃-С₇)-циклоалкила, гидрокси, (С₁-С₄)-алкилокси, амино, (С₁-С₄)-алкиламино, ди((С₁-С₄)-алкил)амино, циано, аминосульфонила, (C₁-C₄)-алкиламиносульфонила и ди ((С₃-С₄)-алкил) аминосульфонила;
Het представляет собой остаток насыщенного 4-членного - 7-членного, моноциклического гетероцикла, который включает 1 или 2 одинаковых или разных кольцевых гетероатома, выбранных из О и S, и который связан через кольцевой атом углерода, в котором остаток гетероцикла необязательно замещен одним или более одинаковыми или разными заместителями, выбранными из фтора и (C₁-С₄)-алкила;
где все циклоалкильные группы, независимо друг от друга и независимо от любых других заместителей необязательно замещены одним или более одинаковыми или разными заместителями, выбранными из фтора и (С₁-С₄)-алкила;
где все алкильная группа независимо друг от друга и независимо от любых других заместителей необязательно замещены одним или более фторами.

8. Соединение формулы I в любых его стереоизомерных формах, или смесей стереоизомерных форм в любом соотношении, или его физиологически приемлемая соль, заявленные в п. 1, в которых А представляет О.

9. Соединение формулы I в любых его стереоизомерных формах, или смесей стереоизомерных форм в любом соотношении, или его физиологически приемлемая соль, заявленные в любом из пп. 2-6, в которых А представляет О.

10. Способ получения соединения формулы I, заявленного в любом из пп. 1-9, включающий взаимодействие соединения формулы II с соединением формулы III,

где группы A, R¹, R² и R³ в соединениях формул II и III имеют значения, указанные для соединений формулы I, и дополнительно функциональные группы могут находиться в защищенной форме или в форме предшествующей группы, и группа Alk представляет собой (С₁-С₄)-алкил.

11. Фармацевтическая композиция, предназначенная для заживления ран, включающая, по меньшей мере, одно соединение формулы I, заявленное в любом из пп. 1-9, или его физиологически приемлемую соль, и фармацевтически приемлемый носитель.

12. Соединение формулы I, заявленное в любом из пп. 1-6 и 8, или его физиологически приемлемая соль, в качестве фармацевтического средства, предназначенного для заживления ран.

13. Соединение формулы I, заявленное в любом из пп. 1-6 и 8, или его физиологически приемлемая соль для лечения расстройств в связи с заживлением ран.

14. Соединение формулы I, заявленное в любом из пп. 1-6 и 8, или его физиологически приемлемая соль предназначенное для заживления ран.

15. Соединение формулы I, заявленное в любом из пп. 1-6 и 8, или его физиологически приемлемая соль для заживления ран у диабетиков.

16. Соединение формулы I, заявленное в любом из пп. 1-6 и 8, или его физиологически приемлемая соль для лечения синдрома диабетической ступни.