Диспергируемая таблетка смектита диоктаэдрического и способ ее получения
Владельцы патента RU 2558091:
Общество с ограниченной ответственностью "Трейдсервис" (RU)
Изобретение относится к медицине и описывает фармацевтическую композицию смектита диоктаэдрического, выполненную в виде диспергируемой таблетки, а также способ ее получения. Диспергируемая таблетка сформована путем прессования из гранул, содержащих смектит диоктаэдрический в количестве от 800 до 1200 мг, а также наполнители и целевые добавки в количестве не более 50% от массы таблетки. Полученная таблетка способна диспергироваться в воде в течение 3 минут с образованием дисперсии, состоящей из частиц размером менее 710 мкм, а также обладает высокой стабильностью и физической сохранностью, хорошими механическими свойствами в сочетании с быстрой диспергируемостью в водных растворах. Подобранный состав таблетки позволяет обеспечить стабильность технологического процесса изготовления диспергируемой таблетки. 2 н.п. ф-лы, 2 табл.
Изобретение относится к медицине и описывает диспергируемую фармацевтическую композицию, выполненную в виде таблетки, включающую смектит диоктаэдрический.
По данным Министерства здравоохранения России, гастроэнтерологические заболевания занимают 3-4 место в структуре всех заболеваний по Российской Федерации, а функциональные нарушения желудочно-кишечного тракта среди детей первых месяцев жизни представляют одну из самых наиболее распространенных проблем.
В настоящее время перечень фармацевтических препаратов для лечения заболеваний и расстройств желудочно-кишечного тракта различных этиологии весьма широк и представлен на рынке множеством лекарственных средств. Одним из наиболее популярных препаратов для лечения острой и хронической диареи различного генеза у взрослых и детей является Смекта® (смектит диоктаэдрический или «диосмектит»). Популярность данного лекарственного средства обусловлена его эффективностью и высокой биодоступностью, а также практически отсутствующими противопоказаниями и побочными эффектами. Смектит является адсорбентом природного происхождения, не разрушает микрофлору и не влияет на моторику кишечника, не всасывается из желудочно-кишечного тракта и выводится из организма в неизмененном виде. Для приема диосмектита отсутствуют возрастные ограничения, его прием возможен с первых месяцев жизни, в том числе новорожденными. Показания и прием смектита именно в раннем возрасте наиболее актуальны, так как в данный период (от первого месяца до года) жизни боли, в том числе связанные с возрастными изменениями и изменениями в питании, и гастроэнтерологические нарушения у детей проявляются наиболее остро и часто.
Из предшествующего уровня техники известны и применимы противодиарейные составы, включающие от 1,5 до 3 г смектита диоктаэдрического в виде порошка для приготовления суспензии или суспензии для приема внутрь.
В частности, известны составы препаратов Смекта® (Регистрационное удостоверение № П№015155/01, дата регистрации 08.04.2008 г.), Диосмектит (Регистрационное удостоверение №ЛСР-000247/08, дата регистрации 28.01.2008 г.), Неосмектин: в виде порошка для приготовления суспензии (Регистрационное удостоверение №ЛС-000472, дата регистрации 18.05.2010 г.), в виде суспензии для приема внутрь (Регистрационное удостоверение №ЛС-001089, дата регистрации 30.12.2005 г.).
Указанные препараты, выпускаемые в виде порошков, упаковываются в бумажные или пленочные пакеты (пакеты-саше) в дозировках, указанных выше. Данный вид упаковки в технологии производства порошков представляется наиболее приемлемым для потребителя относительно многодозовых (неразделенных) упаковок. Однако с учетом приема данного препарата детьми зачастую в возрасте от 0 до 1 года и суточной дозировки (3 г) диосмектита для указанной возрастной категории практическое разовое применение исходя из обычной практики приема 3 раза в сутки представляется не вполне удобным, т.к. предполагает разделение содержимого 1 саше-пакета на 3 равные доли либо разделение приготовленной суспензии на 3 приема. Кроме того, порошки, упакованные в саше-пакеты, представляют собой более громоздкую и менее пригодную к транспортировке и хранению упаковку и уступают по данным свойствам более популярной лекарственной форме в виде таблеток. Вместе с тем производство таблетированной лекарственной формы ограничено массой и размерами таблетки, т.к. крупный размер таблеток зачастую вызывает затруднение в приеме, особенно у детей, пожилых людей и тяжелобольных. Решение данных недостатков лекарственных форм предложено авторами настоящего изобретения и заключается в создании таблетки, которая может быть сначала диспергирована в жидкости перед употреблением больным.
Из предшествующего уровня техники подобной таблетки смектита диоктаэдрического выявить не удалось.
Сложность изготовления диспергируемой таблетки диосмектита состоит в свойствах активной субстанции, ограничении до минимума количества вспомогательных веществ в массе при одновременном обеспечении необходимой дисперсности, распадаемости, адсорбирующей способности, а также высокой механической прочности и стабильности при хранении.
Проблема с приготовлением композиций смектита в виде таблеток состоит в том, что одна доза содержит сравнительно высокое количество диосмектита - 1000 мг. Количество вспомогательных веществ в таблетке ограничено, т.к. его увеличение более 50% ведет к получению продукта большого размера, неудобного для потребителя. Активное вещество - это минерал природного происхождения, который представляет собой смесь частиц монтмориллонита и сапонита, очищенную от песка и набухающих компонентов руды. Состав его представлен соединениями, основными из которых является окись алюминия, окись магния и двуокись кремния. Данное вещество представляет собой очень тонкий, мелкодисперсный порошок и обладает негативными технологическими свойствами: высокой абразивностью, низкой текучестью и прессуемостью, практически не растворим в воде и спирте, при смешивании с водой образует мутные коллоидные взвеси.
Известно, что более быстро диспергируемая таблетка может быть изготовлена при использовании меньшей силы сжатия в процессе изготовления таблетки. Однако это обычно приводит к таблетке с худшими механическими свойствами. В частности, слабо запрессованные таблетки характеризуются недостаточной твердостью и способны крошиться, ломаться или размельчаться прежде, чем это желательно (то есть при упаковке, перевозке, хранении или в любое время до добавления таблетки в используемую для проглатывания жидкость).
Сложность процесса создания диспергируемой в воде таблетки диосмектита состоит в том, что при использовании в большом количестве активного вещества (смектита диоктаэдрического) сложно связать все необходимые ингредиенты в прочную таблетку и одновременно достигнуть ее хорошей дисперсности и распадаемости в соответствии с требованиями Европейской Фармакопеи 7,0 том 1, стр. 1019, согласно которой диспергируемая в воде таблетка должна распадаться в воде в течение 3-минутного периода времени с образованием дисперсии, которая способна проходить через сито с размерами отверстий 710 мкм.
Из уровня техники известны составы диспергируемых в воде таблеток с различными лекарственными средствами, с добавлением ряда вспомогательных веществ, способствующих их наилучшей дезинтеграции. Например, диспергируемая в воде таблетка, где в качестве вспомогательных веществ используют фармацевтически приемлемую набухающую глину и целевые добавки (RU 2106861, 20.03.1998, A61K 9/20).
Известна композиция, включающая твердую дисперсию макролида (RU 2322070, 20.04.2005, A61K9/20), использующая коллоидную двуокись кремния для стимулирования дезинтеграции. Коллоидная двуокись кремния известна из предшествующего уровня техники в качестве смазывающего материала или регулирующего текучесть средства в фармацевтических композициях.
Технической задачей настоящего изобретения является расширение перечня лекарственных средств.
Техническим результатом использования изобретения является получение диспергируемой в воде таблетки смектита диоктаэдрического, обладающей показателями диспергируемости в соответствии с требованиями Европейской Фармакопеи, а также разработка состава, обеспечивающего технологичность процесса изготовления такой таблетки.
Удивительным образом было обнаружено, что быстро диспергирующаяся композиция, включающая от 800 до 1200 мг диосмектита и обладающая при этом отличными механическими характеристиками, может быть получена путем введения оптимального минимума вспомогательных веществ. Согласно настоящему изобретению было обнаружено, что включение в состав таблетки диосмектита кремния диоксида коллоидного и магния стеарата даже в минимальных количествах от 0,6 до 1% от массы значительно повышает текучесть и антифрикционные свойства таблетируемой смеси, что снижает износ оборудования, увеличивает производительность и качество прессования таблеток. Вместе с тем также было установлено, что введение в состав смеси целлюлозы микрокристаллической в сочетании с повидоном от 15 до 44% является достаточным для обеспечения необходимой прессуемости при производстве и механической прочности (твердости) и физической сохранности получаемой таблетки диосмектита. Кроме того, включение кросповидона в качестве дезинтегрирующего агента в количестве от 5 до 15% обеспечивает быструю распадаемость и эффективное диспергирование при всех вышеперечисленных качественных характеристиках. При этом суммарное содержание наполнителей не превышает 50% от массы таблетки.
Для создания таблетки смектита диоктаэдрического были проведены исследования и испытания различных комбинаций вспомогательных веществ, обеспечивающих механическую прочность и диспергируемость таблетки. Результаты исследований приведены в таблице 1.
Здесь и далее время дезинтеграции и прочность таблеток определялись в соответствии со статьями 2.9.1. и 2.9.8. Европейской Фармакопеи, издание 7.0 том.1 (2011 г.). Размер частиц водной дисперсии, полученной после дезинтеграции таблетки, изучают путем визуальной оценки остатков на сите с размером ячеек 710 мкм.
Данные свидетельствуют о сложности получения быстро диспергирующихся таблеток с высоким содержанием диосмектита, минимальным количеством вспомогательных веществ, обладающих высокой стабильностью, прочностью и физической сохранностью. Благодаря уникальной и оптимально подобранной комбинации вспомогательных веществ, авторам удалость получить таблетку с высоким содержанием активного вещества, обладающую оптимальной текучестью, антифрикционными свойствами и прессуемостью, в сочетании с диспергируемостью, отвечающей требованиям Фармакопеи.
Таким образом, в результате испытаний, был получен следующий состав диспергируемой таблетки, содержащей диосмектит в качестве активного вещества.
Наиболее предпочтительным, но не обязательным является следующее содержание компонентов в мас.%:
| Компоненты | Масс.% |
| Смектит диоктаэдрический | 50-80 |
| Целлюлоза микрокристаллическая | 22-2 |
| Кросповидон | 1-15 |
| Повидон | 22-2 |
| Кремния диоксид коллоидный | 1,5-0,2 |
| Магния стеарат | 1,5-0,6 |
| Натрия сахаринат | 0,5-0,1 |
| Ванилин | 1,5-0,1 |
| Итого | 100% |
Конкретный пример диспергируемой таблетки смектита диоктаэдрического приведен в таблице 2.
| Таблица 2 | ||
| Состав | Мг./на табл. | Мас.% |
| Смектит диоктаэдрический | 1000,0 | 66,667 |
| Целлюлоза микрокристаллическая | 267,0 | 17,800 |
| Кросповидон | 150,0 | 10,000 |
| Повидон | 54,0 | 3,600 |
| Кремния диоксид коллоидный | 9,0 | 0,600 |
| Магния стеарат | 15,0 | 1,000 |
| Натрия сахаринат | 3,0 | 0,200 |
| Ванилин | 2,0 | 0,133 |
| Всего | 1500,0 | 100,000 |
Настоящее изобретение также относится к способу получения фармацевтической композиции, при котором готовят гранулят смектита диоктаэдрического, смешивая с ним часть дезинтегранта, целлюлозу микрокристаллическую и часть кремния диоксида коллоидного, и затем увлажняют полученную смесь достаточным для образования гранул количеством раствора повидона в воде при интенсивном перемешивании. Смесь может быть изготовлена из данной композиции с применением любого подходящего для этого аппарата, обычно применяют миксеры-грануляторы или сушилки грануляторы, хорошо известные специалистам в данной области. Гранулят подсушивают, калибруют и смешивают с другими компонентами.
В качестве дезинтегрантов композиции по настоящему изобретению могут включать вещества способствующие проникновению воды, либо набухающие при контакте с водой, либо обладающими двумя перечисленными свойствами: крахмалы, карбоксиметилкрахмал натрия, кроскармеллоза натрия, кросповидон. Предпочтительно дезинтегрирующее вещество включает кросповидон.
В качестве антифрикционных веществ композиция может включать кальциевую или магниевую соль стеариновой кислоты.
Может быть полезным включение одного или нескольких подсластителей или ароматизаторов (корригентов вкуса и запаха) в композиции по данному изобретению, например в количестве от 0,2 до 2%. Причем перечисленные вещества могут быть введены как на стадии получения гранулята, так и на стадии опудривания смеси.
Способ изготовления диспергируемой в воде таблетки смектита диоктаэдрического предусматривает следующие стадии:
- сухое смешение диосмектита или его фармацевтически приемлемой соли с микрокристаллической целлюлозой, частью кремния диоксида коллоидного и частью дезинтегранта, возможно с частью повидона;
- грануляция полученной смеси путем введения достаточного количества воды или водного раствора повидона при интенсивном перемешивании. Количество воды подбирается в зависимости от конкретного состава компонентов смеси и должно быть таким, чтобы смесь при сжатии без усилия формировалась в комки, легко распадающиеся при надавливании;
- сушка полученного гранулята до необходимой остаточной влажности любым известным способом, предпочтительно в сушилках-грануляторах путем создания псевдоожиженного слоя;
- калибровка гранулята для разрущения крупных гранул;
- смешивание гранул с возможными антифрикционными агентами, придающими способность к скольжению, ароматическими (вкусовыми) добавками, дезинтегрирующими агентами, опудривание и формование смеси в таблетки.
Предпочтительно композицию подвергают сжатию, применяя ротационный пресс. Вес таблетки составляет от 1000 до 2400 мг, размер и форма таблетки зависит от веса. Твердость таблеток по настоящему изобретению варьируется в соответствии с массой и диаметром, и силой сжатия и составляет не менее 200Н для таблеток с весом 1500 мг овальной формы размером 20×9×7 мм.
Таблетки по настоящему изобретению характеризуются временем дезинтеграции в воде при температуре 15-25°C в 3 минуты или меньше, предпочтительно время дезинтеграции составляет 2 минуты и менее.
Согласно изобретению способ получения диспергируемой таблетки смектита осуществляют следующим образом. Смектит диоктаэдрический, 1\2 часть кросповидона, целлюлозу микрокристаллическую, часть кремния диоксида коллоидного сначала перемешивают с водным раствором натрия сахарината, а затем гранулируют водой в центробежном лопастном смесителе или в кипящем слое сушилки гранулятора водой или водным раствором повидона. Полученный гранулят сушат в сушилке-грануляторе. Сухой гранулят калибруют на вертикальном грануляторе. Откалиброванный гранулят смешивают в смесителе-опудривателе с ароматизаторами и оставшейся частью кремния диоксида коллоидного, кросповидона, затем опудривают магния стеаратом. Опудренную смесь таблетируют.
В результате таблетирования получается таблетка массой 1500 мг ±3%, цилиндрической или овальной формы, прочностью не менее 200Н, распадаемостью до 3 минут с образованием дисперсии, которая способна проходить через сито с размерами отверстий 710 мкм.
Внешне таблетки от белого до белого со слегка желтоватым оттенком цвета, с запахом ванилина, плоскоцилиндрической формы, с фаской с двух сторон и риской с одной стороны.
Полученная таблетка смектита диоктаэдрического обладает высокой стабильностью и физической сохранностью, хорошими механическими свойствами в сочетании с быстрой диспергируемостью в водных растворах. Подобранный состав таблетки позволяет обеспечить стабильность технологического процесса изготовления диспергируемой таблетки.
| Таблица 1 | |||||
| Компоненты, % | Варианты | ||||
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | |
| Смектит диоктаэдрический | 90 | 50 | 71,5 | 67,2 | 80 |
| Целлюлоза микрокристаллическая | 2 | 22 | 12 | 22 | 12 |
| Кросповидон | 5 | 15 | 10 | 4 | 5 |
| Повидон | 2 | 7 | 5 | 5 | 2 |
| Коригенты вкуса и запаха | 0,2 | 3 | 1 | 1 | 1 |
| Антифрикционные вещества | 0,8 | 3 | 0,5 | 0,8 | 1 |
| Результаты | |||||
| Диспергируемость, минут | 2,7 | 2,8 | 0,5 | 4Д | 2,4 |
| Прочность на сжатие, Н | 340 | 250 | 300 | 220 | 310 |
| Антифрикционные свойства* | + | + | - | + | + |
| *Отсутствие дефектов формы поверхности таблетки | |||||
| Все варианты таблетировали на роторном лабораторном прессе с четырьмя станциями пресс-инструмента и механическом питателе с независимым приводом. Масса таблетки - 1500 мг, форма цилиндрическая, плоская, диаметр 15 мм, с риской с одной стороны. Усилие прессования 15-20 кН. |
1. Диспергируемая таблетка смектита диоктаэдрического, содержащая активное вещество в количестве от 800 до 1200 мг, а также в качестве вспомогательных веществ целлюлозу микрокристаллическую, повидон, кросповидон и целевые добавки, обладающая способностью диспергироваться в воде в течение 3 минут с образованием дисперсии, состоящей из частиц размером менее 710 мкм, а также прочностью не менее 200Н, причем таблетка содержит указанные компоненты в следующем соотношении, мас.%:
| Смектит диоктаэдрический | 50-80 |
| Целлюлоза микрокристаллическая | 22-2 |
| Кросповидон | 1-15 |
| Повидон | 22-2 |
| Кремния диоксид коллоидный | 1,5-0,2 |
| Магния стеарат | 1,5-0,6 |
| Натрия сахаринат | 0,5-0,1 |
| Ванилин | 1,5-0,1 |
| Всего | 100 |
2. Способ получения диспергируемой таблетки смектита диоктаэдрического по п. 1, при котором смешивают с водным раствором натрия сахарината смектит диоктаэдрический, 1/2 часть кросповидона, целлюлозу микрокристаллическую, часть кремния диоксида коллоидного, затем гранулируют в центробежном лопастном смесителе или в кипящем слое сушилки гранулятора водным раствором повидона, затем полученный гранулят сушат в сушилке-грануляторе и полученный сухой гранулят калибруют на вертикальном грануляторе, после чего смешивают в смесителе-опудривателе с ванилином, оставшейся частью кремния диоксида коллоидного и кросповидона, затем опудривают магния стеаратом и полученную смесь таблетируют.
