Производные пиразолопиридина

Авторы патента:

НЕТТЕКОФЕН Маттиас (DE)

РАТНИ Хасан (FR)

ШТАДЛЕР Хайнц (CH)

ЯБЛОНСКИ Филипп (FR)

ПАТИНИ-АДАМ Ангелик (FR)

C07D471/04 - орто-конденсированные системы (карбацефамы, например гомотиенамицины C07D463/00)

A61P25/18 - противопсихотические средства, т.е. нейролептики; лекарственные средства для лечения маниакального синдрома или шизофрении

A61K31/437 - гетероциклическая система, содержащая пятичленное кольцо с азотом в качестве гетероатома, например индолизин, бета-карболин

Владельцы патента RU 2561276:

Ф.ХОФФМАНН-ЛЯ РОШ АГ (CH)

Настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), где R¹ представляет собой атом водорода, низший алкил, низший алкил, замещенный атомом галогена, бензил, -С(O)-низший алкил, -С(O)-СН₂-низший алкокси, -С(О)-С_3-6-циклоалкил, -(CH₂)_o-C(O)-NR,R', -(CH₂)_oS(O)₂-низший алкил или -S(O)₂-NR,R'; о равно 0 или 1; R, R' представляют собой независимо друг от друга атом водорода или низший алкил либо могут образовать вместе с атомом N, к которому они присоединены, 5- или 6-членное гетероциклоалкильное кольцо; R² представляет собой атом водорода или низший алкил; R³ представляет собой атом галогена, низший алкокси, низший алкил, замещенный атомом галогена, или низший алкокси, замещенный атомом галогена; и они могут быть одинаковыми или разными в случае, когда n равно 2; n равно 1 или 2; Аr представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из низшего алкила, атома галогена, низшего алкокси, низшего алкила, замещенного гидрокси или циано, или представляет собой пяти- или шестичленную гетероарильную группу, выбранную из тиофенила или пиридинила, которая необязательно замещена низшим алкилом или атомом галогена; или к его фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты. Неожиданно обнаружено, что соединения формулы I проявляют высокое сродство одновременно к обоим рецепторам NK1 и NK3 (двойные антагонисты рецепторов NK1/NK3), полезное при лечении шизофрении. Изобретение также относится к фармацевтической композиции, применению соединения и способу лечения позитивных и негативных симптомов при шизофрении. 4 н. и 9 з.п. ф-лы, 1 табл., 38 пр.

Настоящее изобретение относится к соединению формулы I

где

R¹ представляет собой атом водорода, низший алкил, низший алкил, замещенный атомом галогена, бензил, -C(O)-низший алкил, -С(O)-СН₂-низший алкокси, -C(O)-С_3-6-циклоалкил, -(CH₂)O-C(O)-NR,R', -(CH₂)_OS(O)₂-низший алкил или -S(O)₂-NR,R'; о равно 0 или 1;

R, R' представляют собой независимо друг от друга атом водорода или низший алкил, либо могут образовать вместе с атомом N, к которому они присоединены, 5- или 6-членное гетероциклоалкильное кольцо;

R² представляет собой атом водорода или низший алкил;

R³ представляет собой атом галогена, низший алкокси, низший алкил, замещенный атомом галогена, или низший алкокси, замещенный атомом галогена; и они могут быть одинаковыми или разными в случае, когда n равно 2;

n равно 1 или 2;

Ar представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из низшего алкила, атома галогена, низшего алкокси, низшего алкила, замещенного гидрокси или циано, или представляет собой пяти- или шестичленную гетероарильную группу, выбранную из тиофенила или пиридинила, которая необязательно замещена низшим алкилом или атомом галогена;

или к его фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты.

Соединения формулы I могут содержать некоторые асимметрические атомы углерода. Соответственно, настоящее изобретение включает все стереоизомерные формы соединений формулы I, включая каждый из индивидуальных энантиомеров и их смеси.

Соединения формулы I и их соли характеризуются ценными терапевтическими свойствами. Неожиданно обнаружено, что соединения формулы I проявляют высокое сродство одновременно к обоим рецепторам NK1 и NK3 (двойные антагонисты рецепторов NK1/NK3), полезное при лечении шизофрении.

Шизофрения является одним из основных нейропсихиатрических расстройств, характеризующимся тяжелым и хроническим психическим расстройством. Это изнуряющее заболевание поражает примерно 1% населения во всем мире. Симптомы появляются в раннем взрослом возрасте, и за ними следует период межличностной и социальной дисфункции. Шизофрения проявляется слуховыми и зрительными галлюцинациями, паранойей, бредовыми состояниями (позитивные симптомы), аффективной тупостью, депрессией, ангедонией, бедностью речи, нарушениями памяти и внимания, а также социальным отчуждением (негативные симптомы).

В течение десятилетий ученые и клиницисты прилагали усилия с целью открытия идеального средства для фармакологического лечения шизофрении. Однако сложность этих расстройств вследствие широкого разнообразия симптомов затормаживала эти усилия. Не существует конкретных фокальных характеристик для диагноза шизофрении, и не существует единственного симптома, который постоянно присутствует у всех пациентов. Следовательно, диагноз шизофрении как единого расстройства или как ряда различных расстройств является дискуссионным, но еще не разрешенным вопросом. Основная трудность при разработке нового лекарственного средства для шизофрении состоит в недостатке знаний о причине и природе этого заболевания. Некоторые нейрохимические гипотезы предложены на основании фармакологических исследований, чтобы рационализировать разработку соответствующей терапии: дофаминовая, серотониновая и глутаматная гипотеза. Но, принимая во внимание сложность шизофрении, может потребоваться мультирецепторный профиль сродства для эффективности против позитивных и негативных признаков и симптомов. Кроме того, идеальное лекарственное средство против шизофрении предпочтительно должно иметь низкую дозировку, дающую возможность дозирования один раз в сутки, вследствие низкого соблюдения предписанного режима терапии пациентами с шизофренией.

В последние годы в литературе появились клинические исследования с селективными антагонистами рецепторов NK1 и NK2, показывающие результаты лечения рвоты, депрессии, тревоги, боли и мигрени (NK1) и астмы (NK2 и NK1). Наиболее впечатляющие данные были получены при лечении индуцированных химиотерапией рвоты, тошноты и депрессии антагонистами рецептора NK1 и при лечении астмы антагонистами рецептора NK2. Напротив, никаких клинических данных об антагонистах рецептора NK3 не появлялось в литературе до 2000 года. Осанетан (Osanetant) (SR 142801) от фирмы Sanofi-Synthelabo был первым идентифицированным эффективным и селективным непептидным антагонистом, описанным для рецептора тахикинина NK3 для потенциального лечения шизофрении, который был описан в литературе (Current Opinion in Investigational Drugs, 2001, 2(7), 950-956 и Psychiatric Disorders Study 4, Schizophrenia, June 2003, Decision Recources, Inc., Waltham, Massachusetts). Предложенное лекарственное средство SR 142801 было показано в клиническом испытании фазы II как активное в отношении позитивных симптомов шизофрении, таких как измененное поведение, бред, галлюцинации, крайние эмоции, возбужденная двигательная активность и разорванность речи, но неактивное при лечении негативных симптомов, которыми является депрессия, ангедония, социальная изоляция или нарушения памяти и внимания.

Антагонисты рецептора нейрокинина-3 описаны как полезные как при боли или воспалении, так и при шизофрении (Exp. Opinion.Ther. Patents (2000), 10(6), 939-960 и Current Opinion in Investigational Drugs, 2001, 2(7), 950-956 и Psychiatric Disorders Study 4, Schizophrenia, June 2003, Decision Recources, Inc., Waltham, Massachusetts).

Кроме того, в ЕР 1192952 описана фармацевтическая композиция, содержащая комбинацию антагониста рецептора NK3 и ЦНС-пенетрантного антагониста рецептора NK1 для лечения депрессии и тревоги.

Теперь обнаружено, что комбинация антидепрессантных, улучшающих настроение свойств антагонизма рецептора NK1 и антипсихотических эффектов антагонизма рецептора NK3, пригодна для лечения как позитивных, так и негативных симптомов шизофрении. Данное преимущество может быть реализовано при введении идеального лекарственного средства против шизофрении.

Антагонисты рецептора NK1 могут быть полезны как для лечения заболеваний, таких как воспалительные состояния, включающие мигрень, ревматоидный артрит, астму и воспалительное кишечное заболевание, так и для опосредования рвотного рефлекса и модулирования расстройств центральной нервной системы (ЦНС), таких как болезнь Паркинсона, тревога, боль, головная боль, в частности мигрень, болезнь Альцгеймера, рассеянный склероз, облегчения отмены морфина, сердечно-сосудистых изменений, отека, такого как отек, вызванный термическим повреждением, хронических воспалительных заболеваний, таких как ревматоидный артрит, астма/гиперреактивность бронхов и другие респираторные заболевания, включая аллергический ринит, воспалительных заболеваний кишечника, включая неспецифический язвенный колит и болезнь Крона, глазного повреждения и глазных воспалительных заболеваний. Антагонисты рецептора нейрокина-1, кроме того, полезны для лечения локомоционной болезни, для лечения индуцированной рвоты или для лечения психоиммунологических или психосоматических расстройств, см. Neurosci. Res., 1996, 7, 187-214, Can. J. Phys., 1997, 75, 612-621, Science, 1998, 281, 1640-1645, Auton. Pharmacol., 13, 23-93, 1993, WO 95/16679, WO 95/18124 и WO 95/23798, The New England Journal of Medicine, Vol.340, No. 3 190-195, 1999, US 5972938.

Объектами настоящего изобретения являются новые соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли, лечение позитивных и негативных симптомов при шизофрении, их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты, все стереоизомерные формы соединений формулы I, включая каждый из индивидуальных энантиомеров и их смеси, получение вышеупомянутых новых соединений, содержащие их лекарственные средства и их получение, а также применение вышеупомянутых соединений при контроле или предупреждении заболеваний, в частности заболеваний и расстройств вида, на который ссылаются выше, или при получении соответствующих лекарственных средств.

Одной формой осуществления изобретения являются соединения формулы I, где Ar представляет собой необязательно замещенный фенил и (R³)_n представляет собой 3,5-ди-CF₃, например нижеследующие соединения

2-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-N-(1-этил-4-орто-толуил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)-N-метил-изобутирамид

2-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-N-[1-этил-4-(4-фтор-2-метил-фенил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-N-метил-изобутирамид

2-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-N-[4-(2-хлор-фенил)-1-этил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-N-метил-изобутирамид

2-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-N-[4-(3,4-дихлор-фенил)-1-этил-1H-пиразоло[3,4-]пиридин-5-ил]-N-метил-изобутирамид

2-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-N-[1-(2,2-дифтор-этил)-4-(4-фтор-2-метил-фенил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-N-метил-изобутирамид

2-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-N-[4-(4-фтор-2-метил-фенил)-1-метил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-N-метил-изобутирамид

N-[1-бензил-4-(4-фтор-2-метил-фенил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-2-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-N-метил-изобутирамид

2-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-N-[1-этил-4-(4-фтор-2-метокси-фенил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-N-метил-изобутирамид

2-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-N-[4-(2-хлор-3-фтор-фенил)-1-этил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-N-метил-изобутирамид

2-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-N-[4-(2,3-дихлор-фенил)-1-этил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-N-метил-изобутирамид

2-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-N-[4-(2-хлор-4-фтор-фенил)-1-этил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-N-метил-изобутирамид

2-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-N-[4-(2-хлор-5-гидроксиметил-фенил)-1-этил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-N-метил-изобутирамид

2-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-N-[4-(4-фтор-2-метил-фенил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-N-метил-изобутирамид

N-[1-ацетил-4-(4-фтор-2-метил-фенил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-2-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-N-метил-изобутирамид

2-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-N-[4-(4-фтор-2-метил-фенил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-N-метил-изобутирамид

2-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-N-[4-(4-фтор-2-метил-фенил)-1-(2-метокси-ацетил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-N-метил-изобутирамид

2-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-N-[1-циклопропанкарбонил-4-(4-фтор-2-метил-фенил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-N-метил-изобутирамид

2-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-N-[4-(4-фтор-2-метил-фенил)-1-метансульфонил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-N-метил-изобутирамид

2-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-N-[1-диметилсульфамоил-4-(4-фтор-2-метил-фенил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-N-метил-изобутирамид или

2-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-N-[4-(4-фтор-2-метил-фенил)-1-метансульфонилметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-N-метил-изобутирамид.

Следующей формой осуществления изобретения являются соединения формулы I, где Ar представляет собой необязательно замещенную пяти- или шестичленную гетероарильную группу и (R³)_n представляет собой 3,5-ди-CF₃, например нижеследующие соединения:

2-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-N-[1-этил-4-(4-метил-тиофен-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-N-метил-изобутирамид или

2-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-N-[4-(2-хлор-тиофен-3-ил)-1-этил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-N-метил-изобутирамид.

Следующей формой осуществления изобретения являются соединения формулы I, где Аr представляет собой необязательно замещенный фенил и (R³)n представляет собой атом галогена и низший алкил, например нижеследующие соединения:

2-(3-фтор-5-трифторметил-фенил)-N-[1-этил-4-(4-фтор-2-метил-фенил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-N-метил-изобутирамид или

2-(3,5-дихлор-фенил)-N-[1-этил-4-(4-фтор-2-метил-фенил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-N-метил-изобутирамид.

Приведенные ниже определения общих терминов, используемых в настоящем описании, применяют независимо от того, встречаются ли обсуждаемые термины отдельно или в сочетании.

Как используют в данной заявке, термин "низший алкил" обозначает прямоцепочечную или разветвленную алкильную группу, содержащую 1-7 атомов углерода, например метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил и тому подобное,

Термин "атом галогена" обозначает атом хлора, йода, фтора и брома.

"5- или 6-членное гетероциклоалкильное кольцо" включает, например, пирролидин-1-ил, пиперидин-1-ил, морфолинил и тому подобное.

"5- или 6-членная гетероарильная группа" включает, например, тиофенил, фуранил, пирролил, пиридинил и тому подобное.

Термин "фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты" включает соли с неорганическими и органическими кислотами, такими как соляная кислота, азотная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, лимонная кислота, муравьиная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, уксусная кислота, янтарная кислота, винная кислота, метансульфоновая кислота, пара-толуолсульфоновая кислота и тому подобное.

Настоящие соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли могут быть получены способами, известными в данной области техники, описанными в схемах 1-3 и в конкретных примерах 1-38 и, например, способом, описанным ниже, который включает описанные ниже варианты

а) взаимодействие соединения формулы

с соединением формулы

с получением соединения формулы

где R¹, R², R³, Ar и n имеют приведенные выше значения, при условии, что R1 отличается от атома водорода, или

b) взаимодействие соединения формулы

с соединением формулы

Ar - бороновая кислота

с получением соединения формулы

где R¹, R², R³, Ar и n имеют приведенные выше значения, при условии, что R1 отличается от атома водорода, или

с) дебензилирование соединения формулы

при высоком давлении водорода и в присутствии Pd/C с получением соединения формулы

где R², R³, Ar и n имеют приведенные выше значения, или d) взаимодействие соединения формулы

с соединением формулы

R¹-X

с получением соединения формулы

где R¹, R², R³, Ar и n имеют приведенные выше значения, при условии, что R¹ отличается от атома водорода, и,

если желательно, преобразование полученного соединения в фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты.

На приведенных ниже схемах 1-3 более подробно описаны способы получения соединений формулы I. Исходные вещества являются известными соединениями, либо они могут быть получены согласно способам, известным в данной области техники. Кроме того, получение промежуточных соединений описано более подробно в экспериментальном разделе.

Сокращения:

CH₂Cl₂: дихлорметан;

DMAP: диметиламинопиридин;

Et₃N: триэтиламин;

EtOAc: этил ацетат;

H: гексан;

mCPBA: мета-Хлорпербензойная кислота

КТ: комнатная температура

Как правило, соединения формулы I могут быть получены, как описано ниже:

Общая схема I

Получение производных общей формулы I-А, где R¹ представляет собой не атом водорода, а другие определения являются такими, как описано выше, можно осуществить, используя нижеописанную общую схему синтеза:

В результате присоединения Михаэля между аминопиразолом II и 2-этоксиметилен-малоновой кислоты диэтиловым эфиром при 120°C получают промежуточное соединение III, которое легко претерпевает внутримолекулярное замыкание кольца с POCl₃ при 130°C с получением IV. В результате сочетания Сузуки с арилбороновой кислотой, катализируемого палладием, в частности Pd(PPh₃)₄, получают соединение формулы V. Гидролиз сложного эфира в основных условиях, например NaOH, с последующей перегруппировкой Курциуса с DPPA в присутствии tBuOH приводит к соединению VI. В результате алкилирования R²-X и NaH с последующим удалением защиты boc ТФУ получают соединение формулы VII, которое, наконец, подвергают сочетанию с хлорангидридом VIII с получением соединения формулы I-A.

Общая схема II

Альтернативно производные типа I-A, где R¹ представляет собой не атом водорода, а другие определения являются такими, как описано выше, могут быть получены нижеописанным путем: После гидролиза промежуточного соединения IV в основных условиях, например NaOH, проводят перегруппировку Курциуса с DPPA и tBuOH с образованием соединения IX. Депротонирование предпочтительно NaH и алкилирование R²-X с последующим удалением защиты ТФУ приводит к соединению формулы X. Затем амин X подвергают сочетанию с хлорангидридом формулы VIII в присутствии основания, такого как iPr₂Net, с получением амида формулы XI. Наконец, в результате сочетания Сузуки с арилбороновой кислотой получают конечные производные формулы I-А.

Общая схема III

Наконец, третий путь используют для получения производных формулы I-B, где R¹ представляет собой атом водорода, а другие определения являются такими, как описано выше. Кроме того, соединения типа I-В можно преобразовать в конечные соединения общей формулы I.

Соединения I-A-1, где R¹ представляет собой бензил, а другие определения являются такими, как описано выше, дебензилируют при высоком давлении водорода (предпочтительно 10 бар) и в присутствии Pd/C с получением соединения формулы I-В. В результате депротонирования соединений формулы I-В NaH с последующим присоединением R¹-X получают производные формулы I.

Как упомянуто выше, соединения формулы I и их фармацевтически применимые соли присоединения кислоты обладают ценными фармакологическими свойствами. Обнаружено, что соединения по настоящему изобретению являются антагонистами рецепторов нейрокинина 3 (NK-3) и нейрокинина 1 (NK-1). Эти соединения были исследованы в соответствии с тестами, описанными в данной заявке ниже.

NK1

Сродство тестируемых соединений к рецептору NK1 оценивали на рецепторах NK1 человека в клетках СНО, инфицированных рецептором NK1 человека (с использованием экспрессионной системы вируса Semliki), и радиоактивно меченных [³H]веществом Р (конечная концентрация 0,6 нМ). Анализы связывания проводили в буфере ГЭПЭС (50 мМ, pH 7,4), содержащем БСА (0,04%), лейпептин (16,8 мкг/мл), MnCl₂ (3 мМ) и фосфорамидон (2 мкМ). Анализы связывания состояли из 250 мкл суспензии мембран (примерно 1,5 мкг/лунка в 96-луночном планшете), 0,125 мкл буфера вытесняющего агента и 125 мкл [³H]вещества P. Кривые вытеснения определяли по меньшей мере с семью концентрациями соединения. Аналитические пробирки инкубировали в течение 60 мин при комнатной температуре и после этого периода содержимое пробирок быстро фильтровали в вакууме через фильтры GF/C, предварительно замоченные на 60 мин PEI (0,3%), с 3x отмывкой по 1 мл буфера ГЭПЭС (50 мМ, pH 7,4). Радиоактивность, удержанную на фильтрах, измеряли путем сцинтилляционного счета. Все анализы проводили в двух повторах по меньшей мере в двух отдельных экспериментах.

NK3

Сродство к рекомбинантному рецептору NK₃ (hNK3) человека определяли в анализе в 96-луночном планшете, используя [³H]SR142801 (конечная концентрация 0,3 нМ) для радиоактивного мечения рецептора hNK3 в присутствии 10 концентраций конкурирующего соединения или буфера. Неспецифичное связывание определяли, используя 10 мкМ SB222200. Аналитический буфер состоял из Трис-HCl (50 мМ, pH 7,4), БСА (0,1%), MnCl₂ (4 мМ) и фосфорамидона (1 мкМ). Мембранные препараты рецепторов hNK3 (примерно 2,5 мкг/лунка в 96-луночном планшете) использовали для инициации инкубации в течение 90 мин при комнатной температуре. Этот анализ останавливали быстрым фильтрованием в вакууме через фильтры GF/C, предварительно замоченные на 90 мин PEI (0,3%), с 3х отмывками по 0,5 мл охлажденного во льду Трис буфера (50 мМ, pH 7,4), содержащего 0,1% БСА. Радиоактивность, удержанную на фильтрах, измеряли путем сцинтилляционного счета. Все анализы проводили в двух повторах по меньшей мере в двух отдельных экспериментах.

Активность настоящих соединений описана в таблице ниже:

Пример №	Ki NK1 мкМ	Ki NK3 мкМ	Пример №	Ki NK1 мкМ	Ki NK3 мкМ
1	0,0012	0,0327	20	0,0016	0,2094
2	0,0011	0,0257	21	0,092	0,0012
3	0,0006	0,0229	22	0,0025	0,0048
4	0,0004	0,0868	23	0,0049	0,9793
5	0,006	0,1996	24	0,036	0,0007
6	0,0009	0,0068	25	0,522
7	0,0008	0,0189	26	0,0042	0,0942
8	0,0017	0,4834	27	0,0026	0,0351
9	0,0102	0,779	28	0,0016	0,0273
10	0,0025	0,532	29	0,0345	0,308
11	0,0013	0,077	30	0,0124	0,8752
12	0,0007	0,0414	31	0,0012	0,0129
13	0,0079	0,1602	32	0,0019	0,0284
14	0,0016	0,0387	33	0,0016	0,0099
15	0,0007	0,2084	34		0,0395
16	0,0086	0,3727	35		0,0939
17	0,0042	0,3553	36	0,0006	0,0151
18	0,0000	0,0453	37	0,0075	0,0785
19	0,0003	0,0138	38	0,0011	0,008

Соединения формулы I, а также их фармацевтически применимые соли присоединения кислоты можно применять в качестве лекарственных средств, например, в форме фармацевтических препаратов. Эти фармацевтические препараты можно вводить перорально, например, в форме таблеток, таблеток с покрытием, драже, твердых и мягких желатиновых капсул, растворов, эмульсий или суспензий. Однако введение можно также осуществлять ректально, например, в форме суппозиториев, или парентерально, например, в форме инъекционных растворов.

Соединения формулы I и их фармацевтически применимые соли присоединения кислоты можно обрабатывать фармацевтически инертными, неорганическими или органическими эксципиентами для получения таблеток, таблеток с покрытием, драже и твердых желатиновых капсул. Лактозу, кукурузный крахмал или его производные, тальк, стеариновую кислоту или ее соли и т.д. можно использовать, например, в качестве таких эксципиентов для таблеток, драже и твердых желатиновых капсул.

Подходящими эксципиентами для мягких желатиновых капсул являются, например, растительные масла, воски, жиры, полутвердые и жидкие полиолы и т.д.

Подходящими эксципиентами для получения растворов и сиропов являются, например, вода, полиолы, сахароза, инвертный сахар, глюкоза и т.д.

Подходящими эксципиентами для инъекционных растворов являются, например, вода, спирты, полиолы, глицерин, растительные масла и т.д.

Подходящими эксципиентами для суппозиториев являются, например, натуральные или отвержденные масла, воски, жиры, полутвердые или жидкие полиолы и т.д.

Кроме того, фармацевтические препараты могут содержать консерванты, солюбилизаторы, стабилизаторы, увлажняющие агенты, эмульгаторы, подсластители, красители, корригенты, соли для варьирования осмотического давления, буферы, маскирующие агенты или антиоксиданты. Они могут также содержать еще другие терапевтически ценные вещества.

Дозировка может варьировать в широких пределах и будет, конечно, подобрана в соответствии с индивидуальными потребностями в каждом конкретном случае. Как правило, в случае перорального введения суточная дозировка примерно от 10 до 1000 мг на человека соединения общей формулы I будет целесообразной, приведенный выше верхний предел может быть также превышен при необходимости.

Пример А

Таблетки нижеследующей композиции получают обычным способом:
	мг/таблетка
Активное вещество	5
Лактоза	45
Кукурузный крахмал	15
Микрокристаллическая целлюлоза	34
Стеарат магния	1
	Масса таблетки	100

Пример В

Получают капсулы нижеследующей композиции:
	мг/капсул а
Активное вещество	10
Лактоза	155
Кукурузный крахмал	30
Тальк	5
	Масса заполненной капсулы	200

Сначала активное вещество, лактозу и кукурузный крахмал смешивают в смесителе, а затем в измельчителе. Смесь возвращают в смеситель, к ней добавляют тальк и тщательно перемешивают. Смесь заполняют с помощью машины в твердые желатиновые капсулы.

Пример С

Получают суппозитории нижеследующей композиции:
	мг/супп.
Активное вещество	15
Основа суппозитория	1285
	Всего	1300

Основу суппозитория плавят в стеклянном или стальном сосуде, тщательно перемешивают и охлаждают до 45°С. Затем в нее добавляют тонкоизмельченный порошок активного вещества и перемешивают до полного его диспергирования. Смесь заливают в формы для суппозиториев подходящего размера, оставляют для охлаждения, затем суппозитории извлекают из форм и индивидуально упаковывают в вощеную бумагу или металлическую фольгу.

Приведенные ниже Примеры иллюстрируют настоящее изобретение. Все температуры приведены в градусах Цельсия.

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ МЕТОДЫ

Общий метод I:

Сочетание Сузуки между промежуточным соединением XI-1 и арилбороновой кислотой

К перемешанному раствору 2-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-N-(4-хлор-1-этил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)-N-метил-изобутирамида (промежуточное соединение ХМ, 0,1 ммоль) в EtOH (2 мл) и толуоле (4 мл) добавляли арилбороновую кислоту (0,15 ммоль), Pd(PPh₃)₄ (0,01 ммоль) и водный раствор NaHCO₃ (1 М, 0,2 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 80°С до завершения реакции (оценивали с помощью ЖХМС или ТСХ). Затем смесь наливали на EtOAc (10 мл) и промывали водным NaOH (0,1 М, 10 мл). Органическую фазу высушивали над Na₂SO₄, концентрировали в вакууме, а затем в результате очистки препаративной ВЭЖХ получали желаемое соединение.

Общий метод II:

Образование амида между промежуточным соединением VII-1 и хлорангидридом VIII

К перемешанному раствору [1-этил-4-(4-фтор-2-метил-фенил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-метил-амина (промежуточное соединение VII-1, 0,1 ммоль) в CH₂Cl₂ (5 мл) добавляли Et₃N (0,2 ммоль) и хлорангидрид формулы VIII. Реакционную смесь нагревали при 35°C до завершения реакции (оценивали с помощью ЖХМС или ТСХ), а затем промывали H₂O. Органическую фазу высушивали над Na₂SО₄, концентрировали в вакууме, а затем в результате очистки препаративной ВЭЖХ получали желаемое соединение.

Общий метод III:

Взаимодействие промежуточного соединения I-B-1 с различными электрофилами (алкилгалогенидами, хлорангидридом, сульфонилхлоридом или сульфамоилхлоридом)

К раствору 2-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-N-[4-(4-фтор-2-метил-фенил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-N-метил-изобутирамида (0,1 ммоль) в ДМФ (4 мл) при 0°C добавляли NaH (0,12 ммоль). Через 30 минут добавляли алкилгалогенид, хлорангидрид, сульфонилхлорид или сульфамоилхлорид формулы R¹-X (0,11 ммоль) и температуру повышали до КТ до завершения реакции (оценивали с помощью ЖХМС или ТСХ). Реакционную смесь наливали в EtOAc (30 мл), а затем промывали H₂O (25 мл). Органическую фазу высушивали над Na₂SO₄, концентрировали в вакууме, а затем в результате очистки препаративной ВЭЖХ получали желаемое соединение.

Промежуточные соединения формулы VII

VII-1

[1-Этил-4-(4-фтор-2-метил-фенил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-метил-амин

а) 2-[(2-Этил-2Н-пиразоло-3-иламино)-метилен]-малоновой кислоты диэтиловый эфир

К 2-этил-2Н-пиразоло-3-иламину (5,6 г, 0,050 моль) добавляли 2-этоксиметилен-малоновой кислоты диэтиловый эфир (10,1 мл, 0,050 моль) и смесь нагревали при 120°C в течение 4 часов. После охлаждения до КТ сырую смесь очищали колоночной хроматографией (SiO₂, EtOAc/гептан 1/1) с получением 12,25 г (86%) соединения, указанного в заголовке, в виде желтого масла. ЭР-МС m/e: 282,4 (М+Н⁺).

b) 4-Хлор-1-этил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбоновой кислоты этиловый эфир

Раствор 2-[(2-этил-2Н-пиразоло-3-иламино)-метилен]-малоновой кислоты диэтилового эфира (11,75 г, 0,041 моль) в POCl₃ (70 мл) нагревали с обратным холодильником (135°C) в течение 8 часов. Избыток POCl₃ отгоняли и реакционную смесь охлаждали до 0°C, после чего осторожно добавляли воду (100 мл), а затем водный NaOH (3 н.) до достижения pH 7. Продукт экстрагировали CH₂Cl₂ несколько раз, и объединенную органическую фазу высушивали над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. В результате колоночной хроматографии (SiO₂, EtOAc/гептан 1/5) получили 7,22 г (69%) продукта, указанного в заголовке, в виде белого твердого вещества. ЭР-МС m/e: 254,2 (М+Н+).

с) 1-Этил-4-(4-фтор-2-метил-фенил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбоновой кислоты этиловый эфир

Раствор 4-хлор-1 -этил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбоновой кислоты этилового эфира (3,6 г, 0,014 моль) в толуоле (80 мл) и ЕtOH (40 мл) дегазировали 3 раза, после чего добавляли Pd(PPh₃)₄ (0,49 г, 0,425 ммоль), 4-фтор-2-метилфенилбороновую кислоту (2,62 г, 0,017 моль) и водный раствор Na₂CO₃ (2 н., 14,2 мл, 0,028 моль). Реакционную смесь перемешивали при 70°С в течение 15 часов, охлаждали до КТ, фильтровали и летучие вещества выпаривали в вакууме. Остаток растворяли в EtOAc и промывали водным NaOH (1 н.). Органическую фазу высушивали над Na₂SO₄, концентрировали в вакууме, после чего в результате очистки на колоночной хроматографии (SiO₂, EtOAc/гептан, 1/3) получили 3,6 г (77%) соединения, указанного в заголовке, в виде бесцветного масла. ЭР-МС m/e: 328,2 (М+Н⁺).

d) [1-Этил-4-(4-фтор-2-метил-фенил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-карбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир

К раствору 1-этил-4-(4-фтор-2-метил-фенил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбоновой кислоты этилового эфира (3,6 г, 0,011 моль) в ЕtOH (20 мл) и ТГФ (20 мл) добавляли водный раствор NaOH (1 н., 16,5 мл, 0,016 моль) и смесь нагревали при 50°С в течение 3 часов. После охлаждения до КТ смесь подкисляли водным HCl (1 н.), пока значение pH не достигло 3, и продукт экстрагировали EtOAc. Объединенные органические фазы высушивали над Na₂SO₄ и концентрировали с получением сырой кислоты, которую использовали непосредственно в следующей стадии без дополнительной очистки. Остаток растворяли в ТГФ (90 мл), после чего добавляли Et₃N (1,49 мл, 0,0107 моль), DPPA (дифенилфосфоразидат, 2,94 г, 0,0107 моль) и tBuOH (4,0 мл, 0,0428 моль). Реакционную смесь нагревали при 60°C в течение 7 часов, затем летучие вещества частично выпаривали и концентрированный раствор наливали на EtOAc (200 мл) и промывали H₂O. Органический слой высушивали над Na₂SO₄ и в результате очистки колоночной хроматографией (SiO₂, EtOAc/гептан 1/4) получили 2,6 г (65%) соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого вещества. ЭР-МС m/e: 371,2 (М+Н⁺).

е) [1-Этил-4-(4-фтор-2-метил-фенил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-метил-амин

К раствору [1-этил-4-(4-фтор-2-метил-фенил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-карбаминовой кислоты трет-бутилового эфира (2,6 г, 7,02 ммоль) в ДМФ (50 мл) при 0°C добавляли NaH (0,44 г, 50% чистоты, 9,12 ммоль). Через 20 минут добавляли йодометан (1,49 г, 10,5 ммоль), и температура поднималась до КТ. Реакционную смесь гасили добавлением H₂O и продукт экстрагировали EtOAc. Объединенные органические фазы высушивали над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме с получением сырого промежуточного соединения, которое использовали непосредственно в следующей стадии без дополнительной очистки. Этот остаток растворяли в CH₂Cl₂ (30 мл) и добавляли ТФУ (8 мл). Реакционную смесь нагревали при 40°C в течение 2 часов, разбавляли CH₂Cl₂ (100 мл) и добавляли водный NaOH (1 н.), пока значение pH не достигало 8. Органическую фазу высушивали над Na₂SO₄, концентрировали в вакууме с получением продукта, указанного в заголовке, 1,95 г с высокой чистотой (дополнительная очистка не требовалась) (99%) в виде светло-желтого твердого вещества. ЭР-МС m/e: 285,1 (М+Н⁺).

Промежуточные соединения формулы XI

XI-1

2-(3,5-Бис-трифторметил-фенил)-N-(4-хлор-1-этил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)-N-метил-изобутирамид

а) (4-Хлор-1-этил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)-карбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир

К раствору 4-хлор-1-этил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбоновой кислоты этилового эфира (описан в данной заявке выше, 3,5 г, 0,0138 моль) в EtOH (20 мл) и ТГФ (20 мл) добавляли водный раствор NaOH (1 н., 20,7 мл, 0,0207 моль) и смесь нагревали при 35°C в течение 2 часов. После охлаждения до КТ смесь подкисляли водным HCl (1 н.) до достижения значения pH 4 и продукт экстрагировали EtOAc. Объединенные органические фазы высушивали над Na₂SO₄ и концентрировали с получением сырой кислоты, которую использовали непосредственно в следующей стадии без дополнительной очистки. Остаток растворяли в ТГФ (90 мл), после чего добавляли Et₃N (1,85 мл, 0,0133 моль), DPPA (дифенилфосфороазидат, 3,66 г, 0,0133 моль) и tBuOH (5,0 мл, 0,0532 моль). Реакционную смесь нагревали при 60°C в течение 6 часов, затем летучие вещества частично выпаривали и концентрированный раствор наливали на EtOAc (200 мл) и промывали H₂O (2 раза по 150 мл). Органический слой высушивали над Na₂SO₄ и в результате очистки колоночной хроматографией (SiO₂, EtOAc/гептан 1/4) получили 3,3 г (84%) соединения, указанного в заголовке, в виде белого воскового твердого вещества. ЭР-МС m/e: 297,2 (М+Н+).

р) (4-Хлор-1-этил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)-метил-амин

К раствору (4-хлор-1-этил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)-карбаминовой кислоты трет-бутилового эфира (3,3 г, 11,1 ммоль) в ДМФ (50 мл) при 0°C добавляли NaH (0,694 г, 50% чистоты, 14,5 ммоль). Через 20 минут добавляли йодометан (2,37 г, 16,7 ммоль), и температура поднималась до КТ. Реакционную смесь гасили добавлением H₂O и продукт экстрагировали EtOAc. Объединенные органические фазы высушивали над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме с получением сырого промежуточного соединения, которое использовали непосредственно в следующей стадии без дополнительной очистки. Этот остаток растворяли в CH₂Cl₂ (50 мл) и добавляли ТФУ (10 мл). Реакционную смесь нагревали при 30°С в течение 3 часов, разбавляли CH₂Cl₂ (100 мл) и добавляли водный NaOH (1 н.), пока значение pH не достигло 8. Органическую фазу высушивали над Na₂SO₄, концентрировали в вакууме с получением продукта, указанного в заголовке, 2,24 г с высокой чистотой (дополнительная очистка не требовалась) (96%) в виде светло-желтого твердого вещества. ЭР-МС m/е: 211,2 (M+H⁺).

с) 2-(3,5-Бис-трифторметил-фенил)-N-(4-хлор-1-этил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)-N-метил-изобутирамид

К раствору (4-хлор-1-этил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)-метил-амина (2,24 г, 10,63 ммоль) в CH₂Cl₂ (50 мл) добавляли iPr₂NEt (3,69 мл, 21,20 ммоль) и 2-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-2-метил-пропионилхлорид (описан в J. Org. Chem, 2006, 71, 2000-2008, 4,38 г, 13,70 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 40°C в течение 2 часов, разбавляли CH₂Cl₂ (100 мл) и промывали H₂O. Органическую фазу высушивали над Na₂SO₄, концентрировали в вакууме и в результате колоночной хроматографии (SiO₂, EtOAc/гептан 1/4) получили 4,96 г (95%) соединения, указанного в заголовке, в виде светло-желтого твердого вещества. ЭР-МС m/e: 493,2 (М+Н+).

Промежуточные соединения формулы I-B

I-B-1

2-(3,5-Бис-трифторметил-фенил)-N-[4-(4-фтор-2-метил-фенил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-N-метил-изобутирамид

a) 2-[(2-Бензил-2Н-пиразоло-3-иламино)-метилен1-малоновой кислоты диэтиловый эфир

К 2-бензил-2Н-пиразоло-3-иламину (5,0 г, 0,0289 моль) добавляли 2-этоксиметилен-малоновой кислоты диэтиловый эфир (5,78 мл, 0,0289 моль) и смесь нагревали при 120°С в течение 4 часов. После охлаждения до КТ сырую смесь очищали колоночной хроматографией (SiO₂, EtOAc/гептан 1/1) с получением 7,44 г (75%) соединения, указанного в заголовке, в виде светло-желтого масла.

b) 1-Бензил-4-хлор-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбоновой кислоты этиловый эфир

Раствор 2-[(2-бензил-2Н-пиразоло-3-иламино)-метилен]-малоновой кислоты диэтилового эфира (7,0 г, 0,020 моль) в POCl₃ (50 мл) нагревали с обратным холодильником (130°C) в течение 8 часов. Избыток POCl₃ отгоняли, и реакционную смесь охлаждали до 0°C, после чего осторожно добавляли воду (100 мл), а затем водный NaOH (3 н.) до достижения значения pH 7. Продукт экстрагировали CH₂Cl₂ несколько раз, объединенную органическую фазу высушивали над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. В результате колоночной хроматографии (SiO₂, EtOAc/гептан 1/6) получали 4,10 г (65%) продукта, указанного в заголовке, в виде белого твердого вещества.

с) 1-Бензил-4-(4-фтор-2-метил-фенил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбоновой кислоты этиловый эфир

Раствор 1-бензил-4-хлор-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбоновой кислоты этилового эфира (4,56 г, 0,0144 моль) в толуоле (80 мл) и EtOH (40 мл) дегазировали 3 раза, после чего добавляли Pd(PPh₃)4 (0,834 г, 0,722 ммоль), 4-фтор-2-метилфенилбороновую кислоту (2,67 г, 0,0173 моль) и водный раствор Na₂CO₃ (2 н., 14,4 мл, 0,0288 моль). Реакционную смесь перемешивали при 75°C в течение 15 часов, охлаждали до КТ, фильтровали и летучие вещества выпаривали в вакууме. Остаток растворяли в EtOAc и промывали водным NaOH (1 н.). Органическую фазу высушивали над Na₂SO₄, концентрировали в вакууме, после чего в результате очистки колоночной хроматографией (SiO₂, EtOAc/гептан, 1/4) получили 4,74 г (84%) соединения, указанного в заголовке, в виде бесцветного масла.

d) [1-Бензил-4-(4-фтор-2-метил-фенил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-карбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир

К раствору 1-бензил-4-(4-фтор-2-метил-фенил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбоновой кислоты этилового эфира (4,0 г, 10,3 ммоль) в EtOH (20 мл) и ТГФ (20 мл) добавляли водный раствор NaOH (1 н., 20 мл, 20,0 ммоль) и смесь нагревали при 50°C в течение 3 часов. После охлаждения до КТ смесь подкисляли водным HCl (1 н.) до достижения значения pH 3 и продукт экстрагировали EtOAc. Объединенные органические фазы высушивали над Na₂SO₄ и концентрировали с получением сырой кислоты, которую использовали непосредственно в следующей стадии без дополнительной очистки. Остаток растворяли в ТГФ (20 мл), после чего добавляли Et₃N (1,42 мл, 10,3 ммоль), DPPA (дифенилфосфороазидат, 2,83 г, 10,3 ммоль) и tBuOH (3,85 мл, 41,1 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 60°C в течение 7 часов, затем летучие вещества частично выпаривали, концентрированный раствор наливали на EtOAc (200 мл) и промывали H₂O. Органический слой высушивали над Na₂SO₄ и в результате очистки колоночной хроматографией (SiO₂, EtOAc/гептан 1/5) получили 2,6 г (58%) соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого вещества.

e) [1-Бензил-4-(4-фтор-2-метил-фенил)-1H-пиразоло[3,4-b]иридин-5-ил]-метил-амин

К раствору [1-бензил-4-(4-фтор-2-метил-фенил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-карбаминовой кислоты трет-бутилового эфира (2,6 г, 6,01 ммоль) в ДМФ (50 мл) при 0°C добавляли NaH (0,462 г, 50% чистоты, 9,62 ммоль). Через 20 минут добавляли йодометан (1,54 г, 10,8 ммоль), и температура поднималась до КТ. Реакционную смесь гасили добавлением H₂O и продукт экстрагировали EtOAc. Объединенные органические фазы высушивали над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме с получением сырого промежуточного соединения, которое использовали непосредственно в следующей стадии без дополнительной очистки. Этот остаток растворяли в CH₂Cl₂ (50 мл) и добавляли ТФУ (15 мл). Реакционную смесь нагревали при 30°C в течение 2 часов, разбавляли CH₂Cl₂ (100 мл) и добавляли водный NaOH (1 н.), пока значение pH не достигло 8. Органическую фазу высушивали над Na₂SО₄, концентрировали в вакууме с получением продукта, указанного в заголовке, 2,24 г (97%) с высокой чистотой (дополнительная очистка не требовалась) в виде светло-желтого твердого вещества. ЭР-МС m/е: 347,3 (М+Н⁺).

f) N-[1-Бензил-4-(4-фтор-2-метил-фенил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-2-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-N-метил-изобутирамид

К раствору [1-бензил-4-(4-фтор-2-метил-фенил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-метил-амина (2,125 г, 6,13 ммоль) в CH₂Cl₂ (30 мл) добавляли iPr₂NEt (2,14 мл, 12,30 ммоль) и 2-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-2-метил-пропионилхлорид (описан в J. Org. Сhem, 2006, 71, 2000-2008, 2,93 г, 9,20 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 40°C в течение 2 часов, разбавляли CH₂Cl₂ (100 мл) и промывали Н_2О. Органическую фазу высушивали над Na₂SO₄, концентрировали в вакууме и в результате колоночной хроматографии (SiO₂, EtOAc/гептан 1/4) получили 3,2 г (83%) соединения, указанного в заголовке, в виде белой пены. ЭР-МС m/e: 629,2 (М+Н⁺).

е) 2-(3,5-Бис-трифторметил-фенил)-N-[4-(4-фтор-2-метил-фенил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-N-метил-изобутирамид

К раствору N-[1-бензил-4-(4-фтор-2-метил-фенил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-2-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-N-метил-изобутирамида (0,40 г, 0,636 ммоль) в МеОН (12 мл) добавляли Pd/C (120 мг) и водную HCl (0,078 мл, 37% в H₂O) и помещали под давление водорода при 10 бар. Реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение 20 часов, после чего летучие вещества удаляли, pH доводили до 8 водным NaOH и продукт экстрагировали EtOAc. Объединенные органические фазы высушивали над Na₂SO₄ и в результате очистки колоночной хроматографией (SiO₂, EtOAc/гептан 1/1) получили 141 мг (41%) соединения, указанного в заголовке, в виде белого порошка. ЭР-МС m/e: 539,2 (М+Н⁺).

Пример 1

2-(3,5-Бис-трифторметил-фенил)-N-(1-этил-4-орто-толуил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)-N-метил-изобутирамид

Сочетание Сузуки согласно общему методу I:

- Пиразоло-пиримидиновое промежуточное соединение: 2-(3,5-Бис-трифторметил-фенил)-N-(4-хлор-1-этил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)-N-метил-изобутирамид (XI-1)

- Бороновая кислота: орто-толуилбороновая кислота (имеется в продаже) ЭР-МС m/e: 549,3 (M+H⁺).

Пример 2

2-(3,5-Бис-трифторметил-фенил)-N-[1-этил-4-(4-фтор-2-метил-фенил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-N-метил-изобутирамид

Амидное сочетание согласно общему методу II:

- Пиразоло-пиримидиновое промежуточное соединение: [1-Этил-4-(4-фтор-2-метил-фенил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-метил-амин (VII-1)

- Хлорангидрид: 2-(3,5-Бис-трифторметил-фенил)-2-метил-пропионилхлорид (получение описано J. Org. Chem, 2006, 71, 2000-2008) ЭР-МС m/e: 567,3 (М+Н⁺).

Пример 3

2-(3,5-Бис-трифторметил-фенил)-N-[4-(2-хлор-фенил)-1-этил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-N-метил-изобутирамид

Сочетание Сузуки согласно общему методу I:

- Пиразоло-пиримидиновое промежуточное соединение: 2-(3,5-Бис-трифторметил-фенил)-N-(4-хлор-1-этил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)-N-метил-изобутирамид (ХМ)

- Бороновая кислота: 2-Хлорфенилбороновая кислота (имеется в продаже) ЭР-МС m/e: 569,2 (М+Н⁺).

Пример 4

2-(3,5-Бис-трифторметил-фенил)-N-[4-(3,4-дихлор-фенил)-1-этил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-N-метил-изобутирамид

Сочетание Сузуки согласно общему методу I:

Пиразоло-пиримидиновое промежуточное соединение: 2-(3,5-Бис-трифторметил-фенил)-N-(4-хлор-1-этил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)-N-метил-изобутирамид (XI-1)

- Бороновая кислота: 3,4-Дихлорфенилбороновая кислота (имеется в продаже)

ЭР-МС m/e: 603,1 (М+Н⁺).

Пример 5

2-(3,5-Бис-трифторметил-фенил)-N-[1-этил-4-(4-фтор-2-метил-фенил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-изобутирамид

[1-Этил-4-(4-фтор-2-метил-фенил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-карбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир (получение описано выше в ходе синтеза VII-1) подвергали удалению защиты bос обработкой ТФУ при КТ в CH₂Cl₂ с получением свободного первичного амина, который непосредственно подвергали сочетанию с хлорангидридом 2-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-2-метил-пропионилхлоридом, используя общий метод I, с получением продукта, указанного в заголовке. ЭР-МС m/е: 553,3 (М+Н+).

Пример 6

2-(3,5-Бис-трифторметил-фенил)-N-[1-(2,2-дифтор-этил)-4-(4-фтор-2-метил-фенил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-N-метил-изобутирамид

Сочетание согласно общему методу III между:

- Пиразоло-пиримидиновым промежуточным соединением: 2-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-N-[4-(4-фтор-2-метил-фенил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-N-метил-изобутирамидом (I-B-1)

и 2,2-дифторэтилтрифлатом (имеется в продаже)

ЭР-МС m/e: 603,2 (М+Н⁺).

Пример 7

2-(3,5-Бис-трифторметил-фенил)-N-[4-(4-фтор-2-метил-фенил)-1-метил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-N-метил-изобутирамид

Сочетание согласно общему методу III между:

и йодометаном (имеется в продаже)

ЭР-МС m/e: 553,3 (М+Н⁺).

Пример 8

2-(3,5-Бис-трифторметил-фенил)-N-[4-(2,4-дифтор-фенил)-1-этил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-N-метил-изобутирамид

Сочетание Сузуки согласно общему методу I:

Пиразоло-пиримидиновое промежуточное соединение: 2-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-N-(4-хлор-1-этил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)-N-метил-изобутирамид (XI-1)

- Бороновая кислота: 2,4-дифторфенилбороновая кислота (имеется в продаже)

ЭР-МС m/e: 571,3 (М+Н⁺).

Пример 9

2 2-(3,5-Бис-трифторметил-фенил)-N-[4-(2,3-дифтор-фенил)-1-этил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-N-метил-изобутирамид

Сочетание Сузуки согласно общему методу I:

- Бороновая кислота: 2,3-дифторфенилбороновая кислота (имеется в продаже)

ЭР-МС m/e: 571,3 (М+Н⁺).

Пример 10

2-(3,5-Бис-трифторметил-фенил)-N-(1-этил-4-фенил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)-N-метил-изобутирамид

Сочетание Сузуки согласно общему методу I:

- Бороновая кислота: фенилбороновая кислота (имеется в продаже)

ЭР-МС m/e: 535,1 (М+Н⁺).

Пример 11

N-[1-Бензил-4-(4-фтор-2-метил-фенил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-2-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-N-метил-изобутирамид

Данное соединение является предшественником промежуточного соединения I-B-1, и его полный синтез описан в данной заявке. ЭР-МС m/e: 627,7 (M+H⁺).

Пример 12

2-(3,5-Бис-трифторметил-фенил)-N-[1-этил-4-(4-фтор-2-метокси-фенил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-N-метил-изобутирамид

Сочетание Сузуки согласно общему методу I:

- Бороновая кислота: 4-фтор-2-метоксифенилбороновая кислота (имеется в продаже)

ЭР-МС m/e: 583,2 (М+Н⁺).

Пример 13

2-(3,5-Бис-трифторметил-фенил)-N-[1-этил-4-(5-фтор-2-метил-фенил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-N-метил-изобутирамид

Сочетание Сузуки согласно общему методу I:

- Пиразоло-пиримидиновое промежуточное соединение: 2-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-N-(4-хлор-1-этил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)-N-метил-изобутирамид (XI-1)

- Бороновая кислота: (5-фтор-2-метилфенил)бороновая кислота (имеется в продаже)

ЭР-МС m/e: 567,2 (М+Н⁺).

Пример 14

2-(3,5-Бис-трифторметил-фенил)-N-[4-(2-хлор-3-фтор-фенил)-1-этил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-N-метил-изобутирамид

Сочетание Сузуки согласно общему методу I:

- Бороновая кислота: (2-хлор-3-фторфенил)бороновая кислота (имеется в продаже)

ЭР-МС m/e: 587,1 (М+Н⁺).

Пример 15

2-(3,5-Бис-трифторметил-фенил)-N-[1-этил-4-(2-метокси-фенил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-N-метил-изобутирамид

Сочетание Сузуки согласно общему методу I:

- Бороновая кислота: 2-метоксифенилбороновая кислота (имеется в продаже)

ЭР-МС m/e: 565,2 (М+Н+).

Пример 16

2-(3,5-Бис-трифторметил-фенил)-N-[1-этил-4-(4-метокси-2-метил-фенил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-N-метил-изобутирамид

Сочетание Сузуки согласно общему методу I:

- Бороновая кислота: 4-метокси-2-метилфенилбороновая кислота (имеется в продаже)

ЭР-МС m/e: 579,2 (М+Н⁺).

Пример 17

2-(3,5-Бис-трифторметил-фенил)-N-[4-(3-хлор-фенил)-1-этил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-N-метил-изобутирамид

Сочетание Сузуки согласно общему методу I:

- Пиразоло-пиримидиновое промежуточное соединение: 2-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-N-(4-хлор-1-этил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)-N-метил-изобутирамид (XI-1)

- Бороновая кислота: 3-хлорфенил бороновая кислота (имеется в продаже) ЭР-МС m/e: 569,2 (М+Н⁺).

Пример 18

2-(3,5-Бис-трифторметил-фенил)-N-[4-(2,3-дихлор-фенил)-1-этил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-N-метил-изобутирамид

Сочетание Сузуки согласно общему методу I:

Пиразоло-пиримидиновое промежуточное соединение: 2-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-N-(4-хлор-1-этил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)-М-метил-изобутирамид (XI-1)

- Бороновая кислота: 2,3-дихлорфенилбороновая кислота (имеется в продаже)

ЭР-МС m/e: 603,1 (М+Н⁺).

Пример 19

2-(3,5-Бис-трифторметил-фенил)-N-[4-(2-хлор-4-фтор-фенил)-1-этил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-N-метил-изобутирамид

Сочетание Сузуки согласно общему методу I:

- Бороновая кислота: 2-хлор-4-фторфенилбороновая кислота (имеется в продаже)

ЭР-МС m/e: 587,1 (М+Н⁺).

Пример 20

2-(3,5-Бис-трифторметил-фенил)-N-[1-этил-4-(2-гидроксиметил-фенил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-N-метил-изобутирамид

Сочетание Сузуки согласно общему методу I:

- Бороновая кислота: (2-гидроксиметилфенил)бороновая кислота (имеется в продаже)

ЭР-МС m/e: 565,2 (М+Н⁺).

Пример 21

2-(3,5-Бис-трифторметил-фенил)-N-[1-этил-4-(4-метил-тиофен-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-N-метил-изобутирамид

Сочетание Сузуки согласно общему методу I:

- Бороновая кислота: 4-метил-3-тиофенбороновая кислота (имеется в продаже)

ЭР-МС m/e: 555,2 (М+Н⁺).

Пример 22

2-(3,5-Бис-трифторметил-фенил)-N-[4-(2-хлор-5-гидроксиметил-фенил)-1-этил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-N-метил-изобутирамид

Сочетание Сузуки согласно общему методу I:

- Бороновая кислота: 2-хлор-5-гидроксиметилфенилбороновая кислота (имеется в продаже)

ЭР-МС m/e: 599,1 (М+Н⁺).

Пример 23

2-(3,5-Бис-трифторметил-фенил)-N-[4-(4-циано-фенил)-1-этил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-N-метил-изобутирамид

Сочетание Сузуки согласно общему методу I:

- Бороновая кислота: (4-цианофенил)бороновая кислота (имеется в продаже)

ЭР-МС m/e: 560,2 (М+Н+).

Пример 24

2-(3,5-Бис-трифторметил-фенил)-N-[4-(2-хлор-тиофен-3-ил)-1-этил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-N-метил-изобутирамид

Сочетание Сузуки согласно общему методу I:

- Бороновая кислота: 2-хлортиофен-3-бороновая кислота (имеется в продаже)

ЭР-МС m/e: 575,1 (М+Н⁺).

Пример 25

2-(3,5-Бис-трифторметил-фенил)-N-[1-этил-4-(2-метил-пиридин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-N-метил-изобутирамид

Сочетание Сузуки согласно общему методу I:

- Бороновая кислота: 2-метилпиридин-3-бороновая кислота (имеется в продаже)

ЭР-МС m/e: 550,3 (М+Н+).

Пример 26

2-(3-фтор-5-трифторметил-фенил)-N-[1-этил-4-(4-фтор-2-метил-фенил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-N-метил-изобутирамид

Амидное сочетание согласно общему методу II:

- Пиразоло-пиримидиновое промежуточное соединение: [1-этил-4-(4-фтор-2-метил-фенил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-метил-амин (VII-1)

Хлорангидрид: 2-(3-фтор-5-трифторметил-фенил)-2-метил-

пропионилхлорид (получение описано в WO 2005002577)

ЭР-МС m/e: 517,4 (М+Н⁺).

Пример 27

2-(3,5-Дихлор-фенил)-N-[1-этил-4-(4-фтор-2-метил-фенил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-N-метил-изобутирамид

Амидное сочетание согласно общему методу II:

- Хлорангидрид: 2-(3,5-дихлор-фенил)-2-метил-пропионилхлорид (получение описано в WO 2005002577)

ЭР-МС m/e: 499,3 (М+Н⁺).

Пример 28

2-(3,5-Бис-трифторметил-фенил)-N-[4-(4-фтор-2-метил-фенил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-N-метил-изобутирамид

Данное соединение было уже описано как промежуточное соединение I-B-1 (см. выше). ЭР-МС m/e: 539,3 (М+Н⁺).

Пример 29

2-(3-Хлор-фенил)-N-[1-этил-4-(4-фтор-2-метил-фенил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-N-метил-изобутирамид

Амидное сочетание согласно общему методу II:

- Хлорангидрид: 2-(3-хлор-фенил)-2-метил-пропионилхлорид (получение описано в WO 2005002577)

ЭР-МС m/e: 465,1 (М+Н⁺).

Пример 30

N-[1-Этил-4-(4-фтор-2-метил-фенил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-N-метил-2-(3-трифторметил-фенил)-изобутирамид

Амидное сочетание согласно общему методу II:

Хлорангидрид: 2-метил-2-(3-трифторметил-фенил)-пропионилхлорид (получение описано в WO 2005002577)

ЭР-МС m/e: 499,3 (М+Н⁺).

Пример 31

N-[1-Ацетил-4-(4-фтор-2-метил-фенил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-2-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-N-метил-изобутирамид

Сочетание согласно общему методу III между:

и ацетилхлоридом (имеется в продаже)

ЭР-МС m/e: 581,2 (М+Н⁺).

Пример 32

2-(3,5-Бис-трифторметил-фенил)-N-[4-(4-фтор-2-метил-фенил)-1-(2-метокси-ацетил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-N-метил-изобутирамид

Сочетание согласно общему методу III между:

и метокси-ацетилхлоридом (имеется в продаже)

ЭР-МС m/e: 611.2 (М+Н⁺).

Пример 33

2-(3,5-Бис-трифторметил-фенил)-N-[1-циклопропанкарбонил-4-(4-фтор-2-метил-фенил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-N-метил-изобутирамид

Сочетание согласно общему методу III между:

и циклопропанкарбонилхлоридом (имеется в продаже)

ЭР-МС m/e: 607,2 (М+Н⁺).

Пример 34

2-(3,5-Бис-трифторметил-фенил)-N-[4-(4-фтор-2-метил-фенил)-1-(2-оксо-2-пирролидин-1-ил-этил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-N-метил-изобутирамид

Сочетание согласно общему методу III между:

и 2-бром-1-(1-пирролидинил)-1-этаноном (имеется в продаже)

ЭР-МС m/e: 650,4 (М+Н⁺).

Пример 35

2-(3,5-Бис-трифторметил-фенил)-N-[1-диметилкарбамоилметил-4-(4-фтор-2-метил-фенил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-N-метил-изобутирамид

Сочетание согласно общему методу III между:

и 2-хлор-N,N-диметилацетамидом (имеется в продаже)

ЭР-МС m/e: 624,3 (М+Н⁺).

Пример 36

2-(3,5-Бис-трифторметил-фенил)-N-[4-(4-фтор-2-метил-фенил)-1-метансульфонил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-N-метил-изобутирамид

Сочетание согласно общему методу III между:

и метансульфонилхлоридом (имеется в продаже)

ЭР-МС m/e: 617,2 (М+Н⁺).

Пример 37

2-(3,5-Бис-трифторметил-фенил)-N-[1-диметилсульфамоил-4-(4-фтор-2-метил-фенил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-N-метил-изобутирамид

Сочетание согласно общему методу III между:

и диметилсульфамоилхлоридом (имеется в продаже)

ЭР-МС m/e: 646,2 (М+Н⁺).

Пример 38

2-(3,5-Бис-трифторметил-фенил)-N-[4-(4-фтор-2-метил-фенил)-1-метансульфонилметил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-N-метил-изобутирамид

1^я стадия: Получение промежуточного соединения 2-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-N-[4-(4-фтор-2-метил-фенил)-1-метилсульфанилметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-1H-метил-изобутирамида:

Сочетание согласно общему методу III между:

- Пиразоло-пиримидиновым промежуточным соединением: 2-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-N-(4-фтор-2-метил-фенил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-N-метил-изобутирамидом (I-B-1)

и хлор-метилсульфанил-метаном (имеется в продаже).

Данное соединение использовали непосредственно в следующей стадии.

2^я стадия:

Вышеуказанное промежуточное соединение растворяли в CH₂Cl₂ и добавляли mCPBA (2 экв.). После одного часа при КТ реакционную смесь разбавляли в CH₂Cl₂, промывали водным раствором NaHCO₃. Органическую фазу высушивали над Na₂SO₄, концентрировали в вакууме, очищали препаративной ВЭЖХ с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого вещества (33%). ЭР-МС m/e: 631,1 (М+Н⁺).

1. Соединение общей формулы

где
R¹ представляет собой атом водорода, низший алкил, низший алкил, замещенный атомом галогена, бензил, -С(O)-низший алкил, -С(O)-СН₂-низший алкокси, -С(O)-С_3-6-циклоалкил, -(CH₂)_о-C(O)-NR,R′, -(CH₂)_оS(O)₂-низший алкил или -S(O)₂-NR,R′;
o равно 0 или 1;
R, R′ представляют собой независимо друг от друга атом водорода или низший алкил либо могут образовать вместе с атомом N, к которому они присоединены, 5- или 6-членное гетероциклоалкильное кольцо;
R² представляет собой атом водорода или низший алкил;
R³ представляет собой атом галогена, низший алкокси, низший алкил, замещенный атомом галогена, или низший алкокси, замещенный атомом галогена; и они могут быть одинаковыми или разными в случае, когда n равно 2;
n равно 1 или 2;
Ar представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из низшего алкила, атома галогена, низшего алкокси, низшего алкила, замещенного гидрокси или циано, или представляет собой пяти- или шестичленную гетероарильную группу, выбранную из тиофенила или пиридинила, которая необязательно замещена низшим алкилом или атомом галогена;
или его фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты.

2. Соединение формулы I по п. 1, где Ar представляет собой необязательно замещенный фенил и (R³)_n представляет собой 3,5-ди-CF₃.

3. Соединение формулы I по п. 2, которое представляет собой 2-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-N-(1-этил-4-орто-толуил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)-N-метил-изобутирамид
2-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-N-[1-этил-4-(4-фтор-2-метил-фенил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-N-метил-изобутирамид
2-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-N-[4-(2-хлор-фенил)-1-этил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-N-метил-изобутирамид
2-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-N-[4-(3,4-дихлор-фенил)-1-этил-1Н-пиразоло[3,4-]пиридин-5-ил]-N-метил-изобутирамид
2-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-N-[1-(2,2-дифтор-этил)-4-(4-фтор-2-метил-фенил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-N-метил-изобутирамид
2-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-N-[4-(4-фтор-2-метил-фенил)-1-метил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-N-метил-изобутирамид
N-[1-бензил-4-(4-фтор-2-метил-фенил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-2-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-N-метил-изобутирамид
2-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-N-[1-этил-4-(4-фтор-2-метокси-фенил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-N-метил-изобутирамид
2-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-N-[4-(2-хлор-3-фтор-фенил)-1-этил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-N-метил-изобутирамид
2-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-N-[4-(2,3-дихлор-фенил)-1-этил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-N-метил-изобутирамид
2-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-N-[4-(2-хлор-4-фтор-фенил)-1-этил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-N-метил-изобутирамид
2-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-N-[4-(2-хлор-5-гидроксиметил-фенил)-1-этил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-N-метил-изобутирамид
2-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-N-[4-(4-фтор-2-метил-фенил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-N-метил-изобутирамид
N-[1-ацетил-4-(4-фтор-2-метил-фенил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-2-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-N-метил-изобутирамид
2-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-N-[4-(4-фтор-2-метил-фенил)-1-(2-метокси-ацетил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-N-метил-изобутирамид
2-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-N-[1-циклопропанкарбонил-4-(4-фтор-2-метил-фенил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-N-метил-изобутирамид
2-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-N-[4-(4-фтор-2-метил-фенил)-1-метансульфонил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-N-метил-изобутирамид
2-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-N-[1-диметилсульфамоил-4-(4-фтор-2-метил-фенил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-N-метил-изобутирамид or
2-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-N-[4-(4-фтор-2-метил-фенил)-1-метансульфонилметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-N-метил-изобутирамид.

4. Соединение формулы I по п. 1, где Ar представляет собой необязательно замещенную пяти- или шестичленную гетероарильную группу и (R³)_n представляет собой 3,5-ди-CF₃.

5. Соединение формулы I по п. 4, которое представляет собой
2-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-N-[1-этил-4-(4-метил-тиофен-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-N-метил-изобутирамид или
2-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-N-[4-(2-хлор-тиофен-3-ил)-1-этил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-N-метил-изобутирамид.

6. Соединение формулы I по п. 1, где Ar представляет собой необязательно замещенный фенил и (R³)_n представляет собой атом галогена и низший алкил.

7. Соединение формулы I по п. 6, которое представляет собой
2-(3-фтор-5-трифторметил-фенил)-N-[1-этил-4-(4-фтор-2-метил-фенил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-N-метил-изобутирамид или
2-(3,5-дихлор-фенил)-N-[1-этил-4-(4-фтор-2-метил-фенил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-N-метил-изобутирамид.

8. Соединение по любому из пп. 1-7 для применения в качестве терапевтически активного вещества, обладающего одновременным сродством к рецепторам нейрокинина-1 (NK-1) и нейрокинина-3(NK-3).

9. Соединение по любому из пп. 1-7 для лечения позитивных и негативных симптомов при шизофрении.

10. Фармацевтическая композиция, проявляющая двойное антагонистическое действие в отношении рецепторов NK1/NK3, содержащая соединение по любому из пп. 1-7, и терапевтически инертный носитель.

11. Применение соединения по любому из пп. 1-7 для лечения позитивных и негативных симптомов при шизофрении.

12. Применение соединения по любому из пп. 1-7 для получения лекарственного средства для лечения позитивных и негативных симптомов при шизофрении.

13. Способ лечения позитивных и негативных симптомов при шизофрении, включающий введение эффективного количества соединения, как определено в любом из пп. 1-7.

Изобретение относится к соединениям формулы I или его фармацевтически приемлемым солям. Соединения изобретения обладают свойствами ингибитора JAK2 киназы.

Новое производное никотинамида или его соль // 2560163

Изобретение относится к производным никотинамида формулы (I), обладающим свойством ингибитора Syk-киназы, и к фармацевтической композиции на их основе. В общей формуле (I) R1 обозначает атом галогена; R2 обозначает заместитель, представленный следующей формулой (II-1) , в R3 обозначает пиридильную группу, представленную следующими формулами (VIII-1) или (VIII-2), R4 и R5 обозначают атом водорода.

Триазолпиридиновые соединения, ингибирующие jak, и способы // 2560153

Способы получения и очистки гетероарильных соединений // 2557242

Изобретение относится к способам получения гетероарильных соединений, представленных структурными формулами (I) или (II): где R1-R4 имеют значения, указанные в пп.1,14 формулы.

Производные (тио)морфолина в качестве модуляторов sip // 2557233

Изобретение относится к производным (тио)морфолина формулы (I), обладающим свойством модулятора сфингозин-1-фосфата (S1P), фармацевтической композиции на их основе и их применению.

Производное индола и его фармацевтическое применение // 2556216

Изобретение относится к соединению, представленному следующей формулой [I], или его фармацевтически приемлемой соли. В указанной формуле каждый символ имеет значения, определенные в формуле изобретения.

Бездиафрагменный электросинтез замещенных пиридо[1,2-а]бензимидазолов // 2556001

Изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения 7-R-пиридо[1,2-а]бензимидазолов общей формулы, , где a) R=CF3, R′=H; б) R=CN, R′=H; в) R=COOH, R′=H; г) R=COOCH3, R′=H; д) R=COOC2H5, R′=H; e) R=COOPh, R′=H; ж) R=CF3, R′=CH3; з) R=CN, R′=CH3, заключающемуся в том, что восстановление хлоридов N-(2-нитpo-4-R-фенил)-3,5-R′-пиридиния проводят в смеси спирта и 4%-ной соляной кислоты, взятых в соотношении 1:1, с помощью электрического тока в электролизере без диафрагмы в гальваностатическом режиме при температуре 40°С на свинцовом катоде, при пропускании через электролитическую ячейку заряда в 4 Φ в течение 0,5 ч, силой тока 0,4 А, используя анод из платины, целевые продукты выделяются фильтрованием выпавшего осадка после обработки реакционной смеси гидроксидом аммония.

Производные пиперидинов // 2554353

Изобретение относится к соединениям структурной формулы I, которые обладают ингибирующей секрецию Аβ42 активностью. В формуле I гетарил I представляет собой пяти- или шестичленную гетероарильную группу, содержащую 1-3 гетероатома, выбранных из О, S или N, гетарил II представляет собой пяти- или шестичленную гетероарильную группу, содержащую 1-3 гетероатома, как определено выше для гетарила I, или представляет собой бициклическую кольцевую систему, содержащую 1-4 гетероатома, выбранных из S, О или N, где по меньшей мере одно кольцо является ароматическим по своей природе, R1 представляет собой C1-7-алкил, C1-7-алкокси, C1-7-алкил, замещенный галогеном, или галоген; R2 представляет собой галоген, C1-7-алкил, C1-7-алкокси, гидрокси, C1-7-алкил, замещенный галогеном, C1-7-алкил, замещенный гидрокси, или бензо[1,3]диоксолил или представляет собой -(СНR)р-фенил, возможно замещенный галогеном, C1-7-алкилом, C1-7-алкокси, S(O)2-C1-7-алкилом, циано, нитро, C1-7-алкокси, замещенным галогеном, диметиламино, -(СН2)p-NHC(O)O-C1-7-алкилом или C1-7-алкилом, замещенным галогеном.

Апоптоз-индуцирующие средства для лечения рака и иммунных и аутоиммунных заболеваний // 2554346

Изобретение относится к соединениям, которые обладают ингибирующей активностью в отношении анти-апоптических Bcl-2 белков. Изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей указанные соединения, и к способу лечения рака мочевого пузыря, рака головного мозга, рака молочной железы, рака костного мозга, цервикального рака, хронического лимфоцитарного лейкоза, колоректального рака, рака пищевода, гепатоцеллюлярного рака, лимфобластного лейкоза, фолликулярной лимфомы, лимфоидных злокачественных заболеваний Т-клеточного или В-клеточного происхождения, меланомы, миелогенного лейкоза, миеломы, рака ротовой полости, рака яичника, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы, мелкоклеточного рака легкого или рака селезенки.

N-содержащие гетероарильные производные в качестве ингибиторов jak3 киназы // 2553681

Изобретение относится к новым N-содержащим гетероарильным производным формулы I или II или их фармацевтически приемлемым солям, которые обладают свойствами ингибиторов киназы JAK, в частности JAK3, и могут найти применение для лечения таких заболеваний, как астма и хроническое обструктивное заболевание легких (COPD).

Модуляторы никотиновых ацетилхолиновых рецепторов // 2560729

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I), обладающим аффинностью в отношении никотинового ацетилхолинового рецептора, и селективным действием в отношении ацетилхолинового рецептора α3β4.

Азотосодержащие производные гетероарилов // 2559895

Изобретение относится к новым азотсодержащим гетероарильным производным формулы (I), где А1 и А2 независимо выбраны из группы, состоящей из СН и N, при условии, что А1 и А2 одновременно не представляют собой N; R1 представляет собой C1-С7-алкил, C1-С7-алкокси, C1-С7-алкокси-C1-С7-алкил или циклоалкил; R2 и R3 независимо представляют собой атом водорода или C1-С7-алкил; R4 представляет собой 6-членный гетероарил, содержащий 2 гетероатома, выбранные из N; Y представляет собой 5-членный гетероарил, выбранный из группы, состоящей из: где указанный гетероарил возможно замещен одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из C1-С7-алкила, который возможно замещен 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из арила, циклоалкила, 6-членного гетероциклила, содержащего 2 гетероатома, выбранные из О и N, C1-С7-алкокси, гидроксила, атома галогена, аминогруппы, возможно замещенной одним или двумя заместителями C1-С7-алкил, из циано и 5-членного гетероарила, содержащего 2 гетероатома, выбранные из N, возможно замещенного 1-3 заместителями, выбранными из C1-С7-алкила, COO-C1-С7-алкила, циклоалкила и 6-членного гетероциклила, содержащего 1 гетероатом, выбранный из O, N, возможно замещенного 1-3 заместителями, выбранными из C1-С7-алкила; и R5 представляет собой фенил или 6- или 10-членный гетероарил, содержащий один или два атома азота, где указанный фенил и указанный гетероарил возможно замещены 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, C1-С7-алкокси, или их фармацевтически приемлемые соли.

Способ лечения невротического развития личности // 2548736

Изобретение относится к медицине, а именно к психиатрии, и может быть использовано для лечения пациентов с невротическим развитием личности. Для этого проводят фармакотерапию антидепрессантом пароксетином в суточной дозе 40-50 мг в сутки в два приема ежедневно в течение 30 дней, бензодиазепиновым анксиолитиком диазепамом по 10-12 мг в сутки внутримышечно в течение 20 дней, антиоксидантом мексидолом первые 20 дней внутривенно капельно в суточной дозе 200-250 мг, а в последующие 10 дней по 375-400 мг внутрь в таблетках, иммунокорректором тимогеном 0,01% раствор по 1,2-1,3 мл внутримышечно 1 раз в день в течение 10 дней с последующим введением по 1,2-1,3 мл внутримышечно через день пять раз в сочетании с гипербарической оксигенацией с избыточным давлением 0,8-1,0 атм при скорости компрессии и декомпрессии 0,1 атм в минуту с периодом изопрессии 40 минут с первых дней лечения в течение 21 дня.1 пр. .

Pde10 ингибиторы и содержащие их композиции и способы // 2545456

Изобретение относится к соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям, где А является тиазолилом, оксазолилом, тиенилом, фурилом, имидазолилом, пиразолилом или оксадиазолилом (структуры которых приведены в п.1 формулы изобретения), R1 представляет собой C1-6алкил; R2 представляет собой (i) фенил, замещенный галогеном; C1-6алкилом, необязательно замещенным морфолином или C1-6диалкиламино; C1-6алкокси, необязательно замещенным галогеном; или гетероциклилом, где гетероциклильный заместитель выбран из морфолина; пиразолила, необязательно замещенного C1-6алкилом; пиперидинила; пирролидинила; оксадиазолила, замещенного C1-6алкилом; фурила, замещенного C1-6алкилом; диоксидоизотиазолидинила; триазолила; тетразолила, замещенного C1-6алкилом, тиадиазолила, замещенного C1-6алкилом; тиазолила, замещенного C1-6алкилом; пиридила; или пиразинила; (ii) замещенный или незамещенный гетероциклил, выбранный из хинолинила; пиридила, замещенного C1-6алкокси или морфолинилом; или бензо [d] [1, 2, 3] триазолила, замещенного C1-6алкилом; R3 представляет собой фенил, замещенный 2 или 3 заместителями, выбранными из галогена; C1-6алкила; C1-6алкокси, необязательно замещенного галогеном; гидроксигруппой; циано; или -C(=O)ORa, где Ra представляет собой фенил; R4 представляет собой водород, C1-6алкил или C1-6галогеналкил.

Производные пиразолопиримидина и их применение в качестве ингибиторов pde10 // 2543386

Изобретение относится к соединению структурной формулы (I), которое обладает ингибирующей активностью в отношении фосфодиэстеразы 10. В формуле (I) R1 представляет собой водород, галоген или низший алкил; кольцо А представляет собой необязательно замещенные 6-10-членный моноциклический или бициклический гетероарил, содержащий от 1 до 3 атомов азота в качестве гетероатомов, или группу, содержащую циклоалифатическое 6-членное кольцо, конденсированное с указанным гетероарилом, которое выбрано из 6-членного циклоалкана и алифатического 6-членного гетероциклического кольца, содержащего атом кислорода; кольцо В представляет собой необязательно замещенные 4-6-членную моноциклическую содержащую азот гетероциклическую группу, которая может дополнительно содержать атом кислорода или 3-6-членную моноциклическую углеводородную группу, которая необязательно частично насыщена; R3 представляет собой водород; низший алкил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из низшего алкокси; или низший циклоалкил.

Фармацевтические композиции и пероральные дозированные формы пролекарства леводопы и способы применения // 2537137

Изобретение относится к медицине и представляет собой фармацевтические композиции и пероральные дозированные формы, включающие гранулы, полученные влажной грануляцией с большим усилием сдвига и содержащие безводный кристаллический (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил(2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилата и С6-18 алкилсульфат.

Соединения n-фенил(пиперазинил или гомопиперазинил)бензолсульфонамида или бензолсульфонилфенил(пиперазина или гомопиперазина), пригодные для лечения заболеваний, которые реагируют на модулирование рецептора 5-нт6 серотонина // 2535200

Изобретение относится к области органической химии, а именно к соединениям N-фенил-(пиперазинил или гомопиперазинил)-бензолсульфонамида или бензолсульфонилфенил(пиперазина или гомопиперазина), или к их физиологически приемлемым солям присоединения кислоты, описываемых общими формулами (I) и (I'), где X является химической связью или группой N-R4; R1 является водородом или метилом; R2 является водородом или метилом; R3 является водородом, С1-С3алкилом, фтором, С1-С2алкокси или фторированным С1-С2алкокси; R4 является водородом, С1-С4алкилом или С3-С4циклоалкил-СН2-; R5 является водородом, фтором, хлором, С1-С2алкилом, С1-С2алкокси или фторированным С1-С2алкокси; R6 является водородом и n является 1 или 2.

Суспензия и затвердевшая композиция, содержащие производное карбостирила и силиконовое масло и/или производное силиконового масла // 2535089

Изобретение относится к медицине и представляет собой способ предотвращения агломерации частиц активного ингредиента арипипразола или 7-[4-(4-бензо[b]тиофен-4-ил-пиперазин-1-ил)бутокси]-1H-хинолин-2-она в суспензии, содержащей силиконовое масло и/или производное силиконового масла в дисперсионной среде, при этом размер частиц активного ингредиента составляет 0,1-200 мкм.

Терапевтические агенты 713 // 2526055

Изобретение относится к соединениям формулы I, где R1 представляет собой H, фторо-, хлоро- или C1-2алкоксигруппу, возможно замещенную одной или более чем одной группой фторо; А представляет собой О или S; R2 и R3 независимо представляют собой Н или хлоро; при условии, что R2 и R3 не находятся в метаположении относительно друг друга; R4 и R5 независимо представляют собой Н или C1-4алкильную группу; и Х и Y независимо представляют собой О или CH2, при условии, что Х и Y являются различными.

Антипсихотическое средство и способ его получения // 2519761

Изобретение относится к области медицины, в частности к фармакологии и фармацевтике, и касается антипсихотического средства, представляющего собой аминокислоту глицин, иммобилизованную на частицах детонационного наноалмаза размером 2-10 нм, обладающего повышенной эффективностью, и способа его получения.

Средство, обладающее лимфокинетической активностью // 2560518

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, в частности к средству, обладающему лимфокинетической активностью. Средство, обладающее лимфокинетической активностью, содержит дигидрокверцетин и арабиногалактан в соотношении (вес.ч.) 1:5.