Способ получения 2-аминометилстиролов, содержащих гетероциклический фрагмент

Изобретение относится к области органической химии, в частности к новому способу получения 2-аминометилстиролов. Для получения 2-(N,N-диалкиламинометил)стиролов, содержащих гетероциклический фрагмент общей формулы

где R=CH2OCH2, R=o-C6H4, R=(CH2)3 или R=(CH2)2, изохинолин восстанавливают до 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина в присутствии муравьиной кислоты, триэтиламина и (Ph3P)3RuCl2. Полученный 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин в растворе изопропанола под действием соответствующего дигалогенида и щелочи переводят в целевой продукт. Изобретение обеспечивает смягчение режимов технологического процесса получения 2-аминометилстиролов, содержащих гетероциклический фрагмент, не требующих сложного оборудования, инертной атмосферы, дорогих и токсичных реагентов, с выходом 80-86% на исходный изохинолин. 2 з.п. ф-лы, 4 пр.

 

Изобретение относится к области органической химии, в частности к новому способу получения 2-аминометилстиролов.

2-Аминометилстиролы применяются для получения катализаторов на основе карбеновых комплексов рутения для полимеризации цикло- и бициклоолефинов с раскрытием цикла по реакции метатезиса (RU 2374269 С2, 20.07.2009, RU 2393171 C1, 27.08.2010, RU 2462308 C1, 27.09.2012, RU 2436801 C1, 20.12.2011).

Известен способ получения 2-аминометилстиролов кросс-сочетанием производных 2-галогензамещенных бензиламинов и 2,4,6-тривинилциклотрибороксана или винил трибутилстаннатов, катализируемым соединениями палладия (WO 2011/079799 A1, 07.07.2011 и US 2007/0027071 A1, 01.02.2007).

К недостаткам способа можно отнести сложность аппаратурного оформления синтеза, а также высокую стоимость реагентов.

Известен способ получения 2-аминометилстиролов из о-винилбензилхлорида (А. Padwa, W. Dent. On the use of N-[(trimethylsilyl)methyl]amino ethers as capped azomethine ylide equivalents. J. Org. Chem., 1987, 52, 235-244).

Недостатком метода является высокая стоимость исходного о-винилбензилхлорида.

Расщепление четвертичных солей 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинов по Гофману является эффективным методом синтеза 2-(N,N-диалкиламинометил)стиролов.

Известен способ получения 2-аминометилстиролов из солей диалкилтетрагидроизохинолинов с использованием оксида серебра (S. Kafka, P. Trska, J. Kytner, P. Taufmann, M. Ferles. Hydroboration of unsaturated amines. Part XIX. Hydroboration of N,N-dimethyl(2-vinylbenzyl)amine. Collection of Czechoslovak Chemical Communications, 1987, 52(8), 2047-2056, A. Rheiner, A. Brossi. Syntheses in the isoquinoline series. Hofmann degradation of 1-phenyl-substituted 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolines. Helvetica Chimica Acta, 1962, 45, 2590-600).

К недостатком метода можно отнести необходимость использовать дорогостоящие и токсичные соли серебра.

Известен способ получения 2-(N,N-диметиламинометил)стирола из диметилтетрагидроизохинолиний иодида нагреванием в DMSO в присутствии KCN (G.A. Molander, S.К. Pack. Determining the scope of the lanthanide mediated, sequential hydroamination/C-C cyclization reaction: formation of tricyclic and tetracyclic aromatic nitrogen heterocycles, Tetrahedron, 2003, 59, 10581-10591).

Недостатком этого метода является использование высокотоксичного цианида калия.

Известен способ однореакторного получения [N-метил-N-(2-метоксиметил)]-2-винилбензиламина кипячением бензольного раствора N-(2-гидроксиэтил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина, метилиодида и AliquatR 336 с гидроксидом калия (Silyl modification of biologically active compounds. 10. Lipid type organosilicon derivatives of 8-hydroxyquinoline and N-(2-hydroxyethyl)-1,2,3,4-tetrahydro(sila, iso)quinolones. Chemistry of Heterocyclic Compounds, 2005, 41 (5), 613-624).

К недостаткам данного метода можно отнести низкий (32%) выход целевого соединения.

Известен способ однореакторного получения 2-винил-N,N-диметилбензиламина из метилиодида N-метил-4-(триметилсилил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина при комнатной температуре в ацетонитриле в присутствии ТБАФ и метилакрилата (Y. Ito, M. Nakatsuka, T. Saegusa. Syntheses of Polycyclic Ring Systems Based on the New Generation of o-Quinodimethanes, J. Am. Chem. Soc., 1982, 104, 7609-7622).

Недостатком этого метода является труднодоступность исходного тетрагидроизохинолина и высокая стоимость и токсичность реагентов.

Известен способ расщепления метилсульфата производного 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина, в котором его переводят в гидроксипроизводное на ионообменной смоле IRA-401, которое затем претерпевает расщепление по Гофману (Т. Suzuki, M. Takarnoto, T. Okarnoto, H. Takayarna. Acid-catalyzed double-cyclization reactions of Ν,Ν-dibenzylamino-acetaldehyde dialkyl acetals and related compounds: general synthesis of 7,12-dihydro-5H-6,12-methanodibenz[c,f]azocines and related compounds. Chemical & Pharmaceutical Bulletin, 1986, 34 (5), 1888-1900).

Недостатком этого способа можно назвать невысокий выход конечного стирола.

Наиболее близким к данному изобретению является способ получения 2-аминометилстиролов из 2-(2-бромоэтил)бензилбромида, его реакцией с вторичными аминами в диоксане под действием микроволнового облучения, с последующим кипячением в системе трет-бутаиол/трет-бутилат калия (Н.М. Щеглова, И.Д. Колесник, Р.В. Аширов, Общий способ получения орто-винилзамещенных аминов, эфиров и сульфидов. Журнал органической химии, 2013, 49 (9), 1344-1349).

К недостаткам данного метода можно отнести относительно низкие выходы 42-65%, необходимость применения микроволнового облучения и ограниченность рядом вторичных аминов.

Техническим результатом способа является повышение общего выхода и чистоты 2-аминометилстиролов, содержащих гетероциклический фрагмент, позволяющего получать широкий ряд аминометилстиролов.

Преимущества от реализации заявленного изобретения заключается в повышении выхода 2-аминометилстиролов, содержащих гетероциклический фрагмент, при упрощении технологического процесса, проводимого в мягких условиях, не требующих сложного оборудования, инертной атмосферы, дорогих и токсичных реагентов, с выходом 80-86% на исходный изохинолин.

Технический результат достигается тем, что синтез проводят в соответствии с уравнениями реакций:

В результате получены 2-аминометилстиролы, содержащие гетероциклический фрагмент общей формулы

где R=CH2OCH2, R.=o-C6H4, R=(CH2)3 или R=(CH2)2, предусматривая проведение реакции восстановления изохинолина до 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина в присутствии муравьиной кислоты, триэтиламина и (Ph3P)3RuCl2, который затем растворяют в изопропаноле, добавляют в раствор дигалогенид и щелочь, полученную реакционную смесь нагревают до температуры кипения изопропанола и выдерживают при данной температуре в течение 2-4 часов, после чего смесь упаривают, добавляют метилтретбутиловый эфир и перемешивают, полученную смесь фильтруют через порошок оксида алюминия до получения целевого продукта.

При этом дигалогенид выбирают из 2,2′-дихлороэтилового эфира, α,α-дихлоро-o-ксилола, 1,4-дибромбутана или 1,5-дибромпентана, а щелочь выбирают из гидроксида натрия или гидроксида калия.

Ниже приведены примеры способа получения 2-аминометилстиролов, содержащих гетероциклический фрагмент общей формулы:

,

представленных следующими формулами:

Пример 1

Получение 4-(2-винилбензил)морфолина S1.

В колбу объемом 500 мл, снабженную обратным холодильником, помещают 26 г (0,155 моль) изохинолина в виде гидрохлорида и через воронку прибавляют 35 мл (45 г, 0,93 моль) муравьиной кислоты, 25,3 мл (17,5 г, 0,23 моль) триэтиламина и 1,5 г (1,56 ммоль) (Ph3P)3RuCl2. Далее перемешивают при температуре 100°C до момента прекращения выделения газа (примерно 4 ч). Затем реакционную массу охлаждают до комнатной температуры и в колбу через воронку при охлаждении и перемешивании прибавляют 100 мл изопропанола и 43,4 г (1,08 моль) NaOH, перемешивают в течение 2 ч при кипячении, затем охлаждают до комнатной температуры. Реакционную колбу переносят на ротор и упаривают растворитель досуха, к остатку прибавляют 100 мл воды и 100 мл метилтретбутилового эфира (МТБЭ), перемешивают в течение 30 мин и переносят в делительную воронку. Разделяют слои, водный еще раз экстрагируют 100 мл МТБЭ. Объединенные органические слои промывают 50 мл воды, сушат над сульфатом натрия, растворитель упаривают на роторе, остаток перегоняют под вакуумом. Получают 14,5 г (70%) 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина. 5,0 г (0,038 моль) 1,2,3,4-Тетрагидроизохинолина помещают в 50 мл круглодонную колбу, снабженную обратным холодильником, к нему прибавляют 100 мл изопропанола, 4,9 мл (6,0 г, 0,042 моль) 2,2′-дихлороэтилового эфира и 3,4 г (0,084 моль) гидрооксида натрия. Реакционную смесь нагревают при перемешивании в масляной бане, выдерживают при температуре кипения растворителя - изопрпопанола в течение 2 ч. Затем реакционную смесь упаривают, к остатку прибавляют 50 мл МТБЭ и перемешивают в течение 30 мин, пропускают через слой Al2O3, промывают на фильтре 50 мл МТБЭ, фильтраты упаривают, получают 6,1 г (80% на исходный изохинолин) 4-(2-этенилбензил)морфолина S1.

1H NMR (400 MHz, chloroform-d), δ, ppm: 2,56-2,62 (4H, м, CH2NCH2), 3,58 (2H, с, ArCH2N), 3,75-3,79 (4Н, м, CH2OCH2), 5,33 (1H, дд, J=11.1, 1.6 Гц, CH=CH2), 5,61 (1H, д, J=17,5, 1,6 Гц, CH=CH2), 7,22-7,41 (4Н, м, CH=CH2+HAr), 7,54 (1Н, д, J=6,8 Гц, HAr). GC/MS, M+: 203.

Пример 2

Осуществляют аналогично Примеру 1, но вместо 2,2′-дихлороэтилового эфира используют α,α-дихлоро-o-ксилол. Реакционную смесь 1,2,3,4-Тетрагидроизохинолина, α,α-дихлоро-o-ксилола и гидрооксида натрия в изопропаноле выдерживают при температуре кипения растворителя 3 часа. Получают 2-(2-винилбензил)изоиндолин S2 с выходом 82%.

1Н NMR (400 MHz, chloroform-d), δ, ppm: 3,97 (4H, с, CH2NCH2), 3,99 (2Н, с, CH2N), 5,34 (1H, д, J=10,9 Гц, CH=CH2), 5,68 (1H, д, J=17,5 Гц, CH=CH2), 7,21 (4H, с, HAr), 7,28-7,32 (3H, м, CH=CH2+HAr), 7,43 (1H, д, J=6,8 Гц, HAr), 7,53 (1H, д, J=6,8 Гц, HAr). GC/MS, М+: 235.

Пример 3

Осуществляют аналогично Примеру 1, но вместо 2,2′-дихлороэтилового эфира используют 1,5-дибромбутан, а вместо гидроксида натрия используют гидроксид калия. Реакционную смесь 1,2,3,4-Тетрагидроизохинолина, 1,5-дибромбутана и гидрооксида калия в изопропаноле выдерживают при температуре кипения растворителя 4 часа, получают 1-(2-винилбензил)пиперидин S3 с выходом 86%.

lH NMR (400 MHz, chloroform-d), δ, ppm: 1,40-1,47 (2H, м, CH2CH2CH2), 1,53-1,59 (4H, м, CH2CH2CH2), 2,29-2,46 (4H, м, CH2NCH2), 3,49 (2Н, с, ArCH2N), 5,30 (1H, дд, J=11,0, 1.4 Гц, CH=CH2), 5,66 (1H, д, J=17,5 Гц, CH=CH2), 7,22-7,33 (4Н, м, CH=CH2+HAr), 7,54 (1H, д, J=6,8 Гц, HAr). GC/MS, М+: 201.

Пример 4

Осуществляют аналогично Примеру 1, но вместо 2,2′-дихлороэтилового эфира используют 1,4-дибромбутан, а вместо гидроксида натрия используют гидроксид калия. Реакционную смесь 1,2,3,4-Тетрагидроизохинолина, 1,4-дибромбутана и гидрооксида калия в изопропаноле выдерживают при температуре кипения растворителя 3,5 часа, получают 1-(2-винилбензил)пирролидин S4 с выходом 83%.

1H NMR (400 MHz, chloroform-d), δ, ppm: 1,76-1,91 (4H, м, CH2CH2CH2CH2), 2,46-2,64 (4H, м, CH2NCH2), 3,68 (2H, с, ArCH2N), 5,31 (1H, дд, J=11.1, 1.6 Гц, CH=CH2), 5,66 (1H, д, J=17,5, 1,6 Гц, CH=CH2), 7,19-7,37 (4H, м, CH=CH2+HAr), 7,54 (1H, д, J=6,8 Гц, HAr). GC/MS, M+: 187.

Использование в предлагаемом способе доступных реагентов и условий (изохинолин как исходный реагент, муравьиная кислота - для восстановления изохинолиниевых солей, система гидроксид натрия/дигалогенид - для получения и расщепления четвертичных солей аминов) упрощает процесс и повышает его технологичность, позволяет получать различные аминометилстиролы, содержащие гетероциклический фрагмент с высокими выходами и чистотой.

1. Способ получения 2-аминометилстиролов, содержащих гетероциклический фрагмент общей формулы
,
где R=CH2OCH2, R=o-C6H4, R=(CH2)3 или R=(CH2)2, заключающийся в том, что проводят реакцию восстановления изохинолина до 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина в присутствии муравьиной кислоты, триэтиламина и (Ph3P)3RuCl2, который затем растворяют в изопропаноле, добавляют в раствор дигалогенид и щелочь, полученную реакционную смесь нагревают до температуры кипения изопропанола и выдерживают при данной температуре в течение 2-4 часов, после чего смесь упаривают, добавляют метилтретбутиловый эфир и перемешивают, полученную смесь фильтруют через порошок оксида алюминия до получения целевого продукта.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве дигалогенида используют 2,2′-дихлороэтиловый эфир, α,α-дихлоро-o-ксилол, 1,4-дибромбутан или 1,5-дибромпентан.

3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что щелочь выбирают из гидроксида натрия или гидроксида калия.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к соединению структурной формулы I, которое может быть использовано для защиты кардиомиоцитов или для профилактики или лечения заболевания или расстройства, связанного с апоптозом кардиомиоцитов.

Изобретение относится к способу получения N-замещенных тиоморфолинов формулы (I), в котором дивинилсульфид подвергается взаимодействию с аминосубстратом (пропиламин, анилин, о-, р-толуидин, моноэтаноламин, ацетамид) в присутствии катализатора PdCl2-CF3COOH-PPh3 при мольном соотношении дивинилсульфид : аминосубстрат : PdCl2 : CF3COOH : PPh3 = 10 : 10: (0.3-0.7) : (1.5-3.5) : (0.3-0.7), при температуре 55-65°С и атмосферном давлении в течении 38-42 ч в толуоле.

Изобретение относится к способу получения N-замещенных тиоморфолинов формулы (I), в котором дивинилсульфид подвергается взаимодействию с аминосубстратом (пропиламин, анилин, о-, р-толуидин, моноэтаноламин, ацетамид) в присутствии катализатора PdCl2-CF3COOH-PPh3 при мольном соотношении дивинилсульфид : аминосубстрат : PdCl2 : CF3COOH : PPh3 = 10 : 10: (0.3-0.7) : (1.5-3.5) : (0.3-0.7), при температуре 55-65°С и атмосферном давлении в течении 38-42 ч в толуоле.

Изобретение относится к области органического синтеза, в частности к способу получения N-арилпирролидинов и N-арилпиперидинов. N-арилпирролидины и N-арилпиперидинов являются синтонами в производстве фармацевтических препаратов, агрохимикатов, гербицидов, фунгицидов, красителей и т.д.

Изобретение относится к новым стирольным производным, имеющим структурную формулу (А) в виде геометрических изомеров или таутомеров, и их фармацевтически приемлемым солям.

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения циклогексана и его производных общей формулы R=H, . .

Изобретение относится к способу получения гетероциклического соединения, который включает: реакцию смеси 1-метилпиперазина и 5-галоген-2-нитроанилина в первом растворителе и при первой температуре в диапазоне от около 90°С до около 110°С с получением соединения формулы VIH: где первый растворитель содержит спирт; охлаждение смеси, содержащей соединение формулы VIH, до второй температуры в диапазоне от около 85°С до около 95°С; добавление к смеси объема второго растворителя, отличного от первого растворителя, где второй растворитель содержит воду; и образование взвеси соединения формулы VIH; где второй растворитель нагревают до второй температуры.

Изобретение относится к способу получения циклоалкиламинов общей формулы Alk-R, где , , , , , , , Способ осуществляют путем взаимодействия циклического кетона с производным амина и муравьиной кислотой в присутствии катализатора.

Изобретение относится к новому химическому соединению - гидрохлориду N-1-[(4-фторфенил)-2-(1-этил-4-пиперидил)-этил]-4-нитробензамиду формулы Изобретение также относится к лекарственным средствам.

Изобретение относится к способу получения производных карбоновых кислот, в частности к новому способу переамидирования амидов карбоновых кислот. Способ осуществляют путем взаимодействия амида карбоновой кислоты с амином при нагревании в присутствии катализатора - наночастицы меди.

Изобретение относится к новым стирольным производным, имеющим структурную формулу (А) в виде геометрических изомеров или таутомеров, и их фармацевтически приемлемым солям.

Изобретение относится к способу получения 1,3-дикарбонильных производных адамантантана общей формулы I, где R=H, X=OH, OMe, OEt, OPri, OBus, OCH2CH(Et)Bu, OCH2CF3, ОСН(СН3)CF3 , OCH2CF2CF2H, OCH2 CH2CH2Br, OCH2C CH, NEt2, NC5H10 (пиперидил), NC4H8O (морфолил), C6H5 NH, C6H4OMe, C4H3 O (фурил); R=Me, X=OH, Me, OMe, O-Pri, X=NC4 H8O (морфолил), C4H3O (фурил), NEt2, C6H5NH, C6H 4OMe, включающему карбонилирование соединения адамантана в присутствии электрофильных катализаторов, причем в качестве соединения адамантана используют адамантан или 1,3-диметиладамантан и карбонилирование осуществляют действием CO при атмосферном давлении в растворе СН2Вr2 при температуре 0-25°C в течение 0,5-3 часов, а в качестве катализатора используют суперэлектрофильный комплекс CBr4·2AlBr 3, при мольном соотношении [CBr4·2AlBr 3]:[соединение адамантана]=(1,5-2):1, и к in situ образовавшемуся карбонильному производному, не выделяя его, в атмосфере CO прибавляют нуклеофильный субстрат: воду или спирт, содержащий алкильную или ацетиленовую, или бромалкильную, или полифторалкильную группу; или амин алифатического или гетероциклического, или ароматического ряда; или ароматический углеводород, или ароматический гетероцикл; и проводят реакцию с нуклеофилом при температуре 0-25°C.

Изобретение относится к способу лечения нейродегенеративных заболеваний, нейропсихиатрических заболеваний, а также психоза, вторичного к нейродегенеративным нарушениям посредством введения пациенту соединения формулы (I) или его тартратной соли.

Изобретение относится к соединению, имеющему структуру формулы (I) или к его тартратной соли. .

Изобретение относится к новым -(N-сульфонамидо)ацетамидам формулы (I) или их оптическим изомерам где значения для R; R1; R 2 и R3 указаны в п.1 формулы. .

Изобретение относится к соединениям (R)-2-арилпропионамида формулы (I): где Ar означает арил формулы (IIIb): Ф-Ar b, где Arb означает фенил, моно- или полизамещенный группами: хлор, фтор; Ф означает водород, линейный или разветвленный С1-С5алкильный остаток, бензоил, 2,6-дихлорфениламино, 2,6-дихлор-3-метилфениламино; R означает водород, C1 -С4-алкил; Х означает: - линейный или разветвленный C1-С6-алкилен, необязательно замещенный группой CO2R4, где R4 означает водород или линейную или разветвленную C1-С6 -алкильную группу, фенил или группу фенилметилена; R1 , R2 и R3 означают независимо линейный или разветвленный C1-С6-алкил, С3 -С7 циклоалкил, С3-С6-алкенил, арил, арил-С1-С3-алкил; или R1 и R2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют азотсодержащее 6-членное гетероциклическое кольцо формулы (II) и R3 независимо имеет значения, как указано выше, где Y означает простую связь, группу метилена, атом кислорода, атом азота или атом серы, и р означает целое число 2; Z- означает фармацевтически приемлемый противоион четвертичных аммониевых солей.

Изобретение относится к соединениям формулы (I) где Ar представляет фенил, замещенный группой, выбранный из изобутила, бензоила, изопропила, стирола, пентила, (2,6-дихлорфенил)амино, -гидроксиэтила, -гидроксибензила, -метилбензила и -гидрокси--метилбензила; R представляет водород; Х означает линейный C1-С 6-алкилен, С4-С6-алкенилен, С 4-С6алкинилен, необязательно замещенный группой CO2R3, где R3 означает водород, (CH2)m-B-(CH2)n группу, где В означает атом кислорода, m равно нулю и n означает целое число 2; или В означает группу CONH, m означает целое число 1 и n означает целое число 2 и т.д.; R1 и R2 независимо выбирают из группы, включающей: водород, линейный С1-С4-алкил, гидрокси-С2-С 3-алкил и т.д.

Изобретение относится к производным азотосодержащих гетероциклических соединений общей формулы (I') где R представляет собой группу ;m равно 0-3,R1 представляет галоген, циано и др;Х представляет атом кислорода или серы, или СН2 и др;Z1 и Z2 представляют группу СН2 и др;Q представляет атом кислорода или серы или группу CH2 или NH;R2 представляет замещенный фенил,n равно 0-2;R 3 представляет С1-С6алкильную, C 1-С6алкоксикарбонильную группу и др;R 4, R5, R6 и R7 представляют атом водорода или С1-С6алкил и др; R8 представляет атом водорода, C1-С 6алкил;Соединения формулы (I') обладают активностью модулятора активности рецептора хемокина MIP-1 и могут найти применение в медицине для лечения воспалительных заболеваний и заболеваний дыхательных путей.

Изобретение относится к композициям для изготовления изделия, соединениям для связывания кислорода, упаковкам для материалов, чувствительных к кислороду. Композиция для получения изделия содержит основной полимер, по меньшей мере, одно соединение формулы (I) и (II): где Х выбран из группы, состоящей из О, S и NH; Y, А и В независимо выбраны из группы, состоящей из N и СН; D, Е и F независимо выбраны из группы, состоящей из СН, N, О и S; символ - означает простую или двойную связь; и R1, R2 и R3 независимо выбраны из группы, состоящей из Н, электроноакцепторных групп и электронодонорных групп и переходных металлов, по меньшей мере один переходный металл в положительной степени окисления, где указанный металл присутствует в композиции от 10 до 400 ч/млн, при этом указанное соединение присутствует приблизительно от 0,10 до 10 мас.% от массы указанной композиции.
Наверх