Применение активных фармацевтических соединений для лечения заболеваний центральной нервной системы

Авторы патента:

ЭРНАНДЕС Мария-Клеменсия (CH)

ТОМАС Эндрю (CH)

ГАССЕР Родольфо (CH)

A61P25/28 - для лечения нейродегенеративных заболеваний центральной нервной системы, например ноотропные агенты, агенты для усиления умственных способностей, для лечения болезни Альцгеймера или других форм слабоумия

A61K31/5377 - не конденсированные и содержащие дополнительно гетероциклические кольца, например тимолол

A61K31/4439 - содержащие пятичленное кольцо с азотом в качетве гетероатома, например омепразол (никотин A61K 31/465)

Владельцы патента RU 2563167:

Ф. ХОФФМАНН-ЛЯ РОШ АГ (CH)

Группа изобретений относится к фармацевтическому применению селективных негативных аллостерических модуляторов GABA A α5 для лечения, предупреждения и/или задержки развития состояний центральной нервной системы, относящихся к избыточному GABA-эргическому торможению в мозге. Предложены: применение негативного аллостерического модулятора GABA A α5, (1,1-диоксо-1,6-тиоморфолин-4-ил)-{6-[3-(4-фтор-фенил)-5-метил-изоксазол-4-илметокси]-пиридин-3-ил}-метанона или его фармацевтически приемлемой соли для лечения, предупреждения и/или задержки развития указанных состояний ЦНС, выбранных из когнитивных расстройств при синдроме Дауна, при аутизме, при нейрофиброматозе типа I или после инсульта (варианты) и фармацевтическая композиция указанного назначения. Технический результат: соединение обращает недостаток долговременной потенциации нейронов, восстанавливает пролиферацию нейронов и плотность гранулярных клеток в гиппокампе, и восстанавливает нарушение пространственного обучения. 3 н. и 10 з.п. ф-лы, 23 ил., 5 табл.

Настоящее изобретение относится к фармацевтическому применению селективных негативных аллостерических модуляторов ГАМК А α5 для лечения, предупреждения и/или задержки развития состояний центральной нервной системы (ЦНС), относящихся к избыточному ГАМК (гамма-аминомасляная кислота)-эргическому торможению в коре и гиппокампе. Более конкретно, настоящее изобретение относится к фармацевтическому применению селективных негативных аллостерических модуляторов ГАМК А α5 для лечения, предупреждения и/или задержки развития состояний ЦНС, вызванных дефектами развития нервной системы, которые приводят к избыточному ГАМК-эргическому торможению в коре и гиппокампе, где состояние ЦНС выбрано из когнитивных расстройств при синдроме Дауна, при аутизме, при нейрофиброматозе I типа, или для выздоровления после инсульта.

В частности, настоящее изобретение относится к применению селективных негативных аллостерических модуляторов ГАМК А α5 для лечения, предупреждения и/или задержки развития состояний ЦНС, где селективный негативный аллостерический модулятор ГАМК А α5 выбран из соединения формулы (I) и/или соединения формулы (II)

где R¹, R², R³, R⁴, R⁵ и R⁶ являются такими, как здесь определено, или их фармацевтически приемлемой соли.

Синдром Дауна (СД), вызванный утроением хромосомы 21, является самой частой генетической причиной умственной отсталости с общемировой распространенностью примерно один случай на 650-1000 рождений живых детей [Bittles АН et al., Eur J Public Health (2007) 17(2):221-225]. Даже несмотря на то, что этиология когнитивного расстройства при СД остается неопределенной, клеточные и анатомические ненормальности в пренатальных и перинатальных переднем мозге и мозжечке свидетельствуют о том, что у индивидуумов с СД изменяется раннее развитие мозга. Аналогичные ненормальности центральной нервной системы (ЦНС) были описаны в мышиных моделях СД. В частности, мышь Ts65Dn, чаще всего используемая модель СД, имеет ненормальное развитие переднего мозга и мозжечка, дефекты в образовании синапсов и нейрофизиологии и расстройства поведения.

Недавние исследования свидетельствуют о том, что главным функциональным дефектом в постнатальном мозге Ts65Dn может быть дисбаланс между возбуждением и торможением, например, пониженное число возбуждающих синапсов и относительное увеличение маркеров тормозных синапсов в коре и гиппокампе. Дополнительные исследования свидетельствуют о том, что повышенная тормозная синаптическая передача может быть общим физиологическим фенотипом в переднем мозге Ts65Dn.

В настоящее время нет доступной терапевтической возможности для лечения когнитивного расстройства у людей с СД. Теперь обнаружили, что ингибирование функции рецептора ГАМК А представляет собой привлекательный механизм лечения когнитивного нарушения при СД.

Рецептор ГАМК А, регулирующий хлоридный канал, является рецептором преобладающего ингибирующего нейромедиатора в центральной нервной системе млекопитающих и широко использовался в качестве мишени для нейромодулирующих лекарственных средств. Многие соединения, находящиеся в клиническом применении, такие как нейролептики, седативные, гипнотические или противоэпилептические средства, усиливают активацию рецептора ГАМК А через аллостерический сайт связывания бензодиазепина (BZD). Такие соединения были названы «агонисты рецептора по сайту BZD». Лиганды сайта связывания BZD, продуцирующие противоположный эффект, т.е. уменьшающие активацию рецептра, называются «обратные агонисты рецептора по сайту BZD». «Антагонисты рецептора по сайту BZD» представляют собой лиганды, которые связываются с рецептором без модулирования его функции, но которые блокируют активность как агонистов, так и обратных агонистов [Haefely WE, Eur Arch Psychiatry Neurol Sci (1989) 238:294-301]. Обратные агонисты рецептора по сайту BZD пока были протестированы лишь в поведенческих экспериментах на животных и в очень небольшом числе поисковых исследований на людях. Результаты показали полезную активность, однако, дальнейшая разработка соединений, которые поступили на клинический этап исследований, была остановлена эффектами тревожности, возможно возникающими из-за недостатка селективности, демонстрируемой данными агентами в отношении конкретных подтипов рецептора BZD.

Неселективные антагонисты рецепторов ГАМК А (например, пикротоксин или PTZ), также именуемые блокаторами каналов, увеличивают риск судорог, вероятнее всего посредством их действия на рецепторы ГАМК А, содержащие субъединицы α1, α2 и α3, и, следовательно, не могут безопасно использоваться у людей с СД. Следовательно, предварительным условием является то, что подходящие ингибиторы рецептора ГАМК А являются селективными в отношении подтипа рецептора, главным образом участвующего в формировании памяти.

Рецепторы ГАМК А представляют собой пентамеры, главным образом состоящие из двух субъединиц α, двух β и одной γ. Для каждой из субъединиц доступны несколько генных продуктов, что дает большое число вариантов рецептора. Важность разных подтипов субъединицы а была выяснена генерацией трансгенных мышей с отсутствием нормальной чувствительности к диазепаму субъединицы α1, α2, α3 или α5 (α4 и α6 являются нечувствительными к диазепаму). Результаты свидетельствуют о том, что α1 отвечает за седативные эффекты, а α2 и возможно α3 - за анксиолитические эффекты лигандов - агонистов рецептора BZD [Löw K et аl., Science (2000) 290(5489):131-134; Möhler H, Cell Tissue Res (2006) 326(2):505-516]. Последствия модифицированной фармакологии субъединицы α5 являются менее очевидными, но пониженная экспрессия или отсутствие экспрессии субъединицы могли быть связаны с облегченной познавательной способностью в задачах, зависимых от гиппокампа, и, что важно, без эффектов на тревожность или проконвульсивные парадигмы.

Следовательно, выдвигается гипотеза о том, что лиганд сайта BZD с обратным агонизмом, селективный в отношении рецепторов ГАМК А, содержащих субъединицу α5, должен усиливать когнитивную функцию без анксиогенных и проконвульсивных побочных эффектов.

Селективность лиганда сайта BZD может достигаться посредством разных аффинностей к подтипам рецептора ГАМК А («селективность связывания»). В качестве альтернативы, в случае аналогичных аффинностей к подтипу, может быть предпринята попытка разных уровней модуляции рецептора («функциональная селективность»), т.е. обратный агонизм у подтипа рецептора ГАМК А α5 и отсутствие активности у других подтипов. Соединение также может иметь комбинацию и селективности связывания, и функциональной селективности, хотя до настоящего времени это наблюдалось редко. Недавно был синтезирован целый ряд соединений, описанных как активные в качестве обратных агонистов у рецепторов ГАМК А, содержащих субъединицу α5 [WO 2006/045429, WO 2006/045430, WO 2007/042421, WO 2009/071476]. Теперь обнаружили, что некоторые из данных соединений имеют полезный фармакологический профиль с превосходным связыванием и функциональной селективностью в отношении рецепторов ГАМК А, содержащих субъединицу α5. Результаты подтверждают гипотезу о том, что соединения с таким фармакологическим профилем могут улучшать когнитивную функцию без опосредованных ЦНС вредных эффектов, включающих тревожность и/или конвульсии [Ballard TM et al., Psychopharmacology, (2009) 202:207-223].

Фармацевтически активные соединения, используемые в настоящем изобретении, представляют собой молекулы, объединяющие и селективность связывания, и функциональную селективность на рецепторах ГАМК А, содержащих субъединицу α5, которые улучшают познавательную способность. Важно то, что фармацевтически активные соединения, используемые в настоящем изобретении, не имеют анксиогенных или проконвульсивных эффектов при воздействиях, протестированных в токсикологических исследованиях.

В настоящем изобретении обнаружили, что селективные негативные аллостерические модуляторы ГАМК А α5 имеют прокогнитивные эффекты на нескольких животных моделях, но не являются анксиогенными или проконвульсивными. Активные фармацевтические соединения, используемые в настоящем изобретении, хронически вводили Ts65Dn и контрольным (эуплоидным) мышам, и проводили ряд поведенческих тестов, включая оценку сенсомоторной активности, тревожности и познавательной способности. Активные фармацевтические соединения, используемые в настоящем изобретении, улучшали результат у Ts65Dn, но не у контрольных мышей, в водном лабиринте Морриса и не влияли на сенсомоторные активности, общую активность, моторную координацию или тревожность Ts65Dn или контрольных мышей. Концентрации в плазме активных фармацевтических соединений из образцов крови, отобранных у обработанных Ts65Dn или контрольных мышей, относятся к уровням занятости рецептора ГАМК А α5 25-75% из исследования по имитации связывания in vivo. Важно то, что данные эксперименты подтвердили селективную занятость мозговых рецепторов ГАМК А α5 и укрепили точку зрения о том, что как связывание, так и функциональная селективность дают идеальный профиль для эффектов, усиливающих познавательную способность, без нежелательных побочных эффектов, ассоциированных с активностью на других подтипах рецептора ГАМК А.

Интересно то, что было выявлено, что хроническое введение активных фармацевтических соединений, используемых в настоящем изобретении:

1) не модифицировало какую-либо из сенсомоторных способностей, протестированных у Ts65Dn или контрольных мышей;

2) не влияло на моторную координацию в тесте с вращающимся стержнем;

3) не модифицировало спонтанную локомоторную активность в домашней клетке на протяжении световой или темновой фазы цикла;

4) в тесте с открытым полем не модифицировало тревожность или локомоторную активность Ts65Dn и контрольных мышей;

5) в тесте с доской с отверстием снижало гиперактивность, обнаруженную у мышей Ts65Dn, обработанных носителем;

6) в водном лабиринте Морриса оно улучшало результат мышей Ts65Dn во время сессий научения и сессий с ориентиром.

Кроме того, обнаружили, что активные фармацевтические соединения, используемые в настоящем изобретении:

а) обращают недостаток пространственного обучения у Nf1+/- мутантных мышей при условиях, в которых такие соединения не улучшают обучение у контрольных мышей;

б) не влияют на результат у Nf1+/- мышей при условиях, которые закрывают их поведенческие недостатки;

в) не влияют на моторное обучение в тесте с вращающимся стержнем у Nf1+/- и контрольных мышей;

г) являются полезными в качестве потенциальных средств лечения когнитивных расстройств, ассоциированных с NF1.

Если не определено иначе, все технические и научные термины, используемые здесь, имеют то же самое значение, которое обычно понятно обычному специалисту в области, к которой принадлежит данное изобретение. Несмотря на то, что в воплощении на практике или тестировании изобретения можно использовать способы и материалы, аналогичные или эквивалентные описанным здесь, ниже описаны подходящие способы и материалы.

Номенклатура, использованная в данной заявке, основана на систематической номенклатуре IUPAC (Международный союз теоретической и прикладной химии), если не указано иное.

Любая незанятая валентность, появляющаяся на атоме углерода, кислорода, серы или азота в приведенных здесь структурах, указывает на присутствие водорода, если не указано иначе.

Описанные здесь определения применяются независимо от того появляются ли рассматриваемые термины одни или в комбинации. Считается, что описанные здесь определения могут быть дополнены с образованием химически релевантных комбинаций, таких как, например, «гетероциклоалкил-арил», «галогеналкил-гетероарил», «арил-алкил-гетероциклоалкил» или «алкокси-алкил». Последний член комбинации представляет собой радикал, который замещен другими членами комбинации в обратном порядке.

При указании числа заместителей термин «один или более чем один» относится к интервалу от одного заместителя до наибольшего возможного числа заместителей, т.е. замена от одного водорода вплоть до замены всех водородов заместителями.

Термин «возможный» или «возможно» обозначает то, что описанное затем событие или обстоятельство может, но не обязательно произойдет, и что описание включает примеры, когда событие или обстоятельство происходит, и примеры, при которых оно не происходит.

Термин «заместитель» обозначает атом или группу атомов, замещающих атом водорода на родительской молекуле.

Термин «замещенный» обозначает то, что определенная группа несет один или более чем один заместитель. Когда любая группа может нести многочисленные заместители, и предложен целый ряд возможных заместителей, данные заместители выбраны независимо и не обязательно являются одинаковыми. Термин «незамещенный» означает то, что определенная группа не несет заместителей. Термин «возможно замещенный» означает то, что определенная группа является незамещенной или замещенной одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из группы возможных заместителей. При указании числа заместителей термин «один или более чем один» означает от одного заместителя до наибольшего возможного числа заместителей, т.е. замену от одного водорода вплоть до замены всех водородов заместителями.

Термин «соединение(ния), используемое в данном изобретении» и «соединение(ния), используемое в настоящем изобретении» относится к соединениям формулы (I) или (II) и их стереоизомерам, таутомерам, сольватам и солям (например фармацевтически приемлемым солям).

Термин «фармацевтически приемлемые соли» обозначает соли, которые не являются биологически или в ином отношении нежелательными. Фармацевтически приемлемые соли включают как соли присоединения кислоты, так и соли присоединения основания.

Термин «фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты» обозначает фармацевтически приемлемые соли, образованные с неорганическими кислотами, такими как соляная кислота, бромисто-водородная кислота, серная кислота, азотная кислота, угольная кислота, фосфорная кислота, и органическими кислотами, выбранными из классов алифатических, циклоалифатических, ароматических, аралифатических, гетероциклических, карбоновых и сульфоновых органических кислот, таких как муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, гликолевая кислота, глюконовая кислота, молочная кислота, пировиноградная кислота, щавелевая кислота, яблочная кислота, малеиновая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, аспарагиновая кислота, аскорбиновая кислота, глутаминовая кислота, антраниловая кислота, бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, эмбоновая кислота, фенилуксусная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота и салициловая кислота.

Термин «фармацевтически приемлемая соль присоединения основания» обозначает те фармацевтически приемлемые соли, которые образованы с органическим или неорганическим основанием. Примеры приемлемых неорганических оснований, включают натрий, калий, аммоний, кальций, магний, железо, цинк, медь, марганец и соли алюминия. Соли, происходящие из фармацевтически приемлемых органических нетоксичных оснований включают соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, включающих встречающиеся в природе замещенные амины, циклических аминов и основных ионообменных смол, таких как изопропиламин, триметиламин, диэтиламин, триэтиламин, трипропиламин, этаноламин, 2-диэтиламиноэтанол, триметамин, дициклогексиламин, лизин, аргинин, гистидин, кафеин, прокаин, гидрабамин, холин, бетаин, этилендиамин, глюкозамин, метилглюкамин, теобромин, пурины, пиперизин, пиперидин, N-этилпиперидин и полиаминные смолы.

Термины «галоген-», «галоген» и «галогенид» используются здесь взаимозаменяемо и обозначают фтор-, хлор-, бром- или йод-. В частности, галоген-относится к F, Cl или Br, особенно к F.

Термин «алкил» обозначает одновалентную линейную или разветвленную насыщенную углеводородную группу из 1-12 атомов углерода, в частности от 1 до 7 атомов углерода, более конкретно от 1 до 4 атомов углерода, например, метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, изо-бутил, emop-бутил или mpem-бутил. В частности, алкил относится к метилу или изопропилу, более конкретно, к метилу.

Термин «алкокси» обозначает группу формулы -O-R′, где R′ представляет собой алкильную группу. Примеры алкокси группировок включают метокси, этокси, изопропокси и трет-бутокси.

Термин «галогеналкил» обозначает алкильную группу, где по меньшей мере один из атомов водорода алкильной группы был заменен одинаковыми или разными атомами галогенов, в частности атомами фтора. Примеры галогеналкила включают монофтор-, дифтор- или трифторметил, -этил или -пропил, например, 3,3,3-трифторпропил, 2-фторэтил, 2,2,2-трифторэтил, фторметил или трифторметил. Термин «пергалогеналкил» обозначает алкильную группу, где все атомы водорода алкильной группы были заменены одинаковыми или разными атомами галогенов. В частности, галогеналкил относится к монофторметилу и дифторметилу.

Термин «гидроксиалкил» обозначает алкильную группу, где по меньшей мере один из атомов водорода алкильной группы был заменен гидроксильной группой. Примеры гидроксиалкила включают гидроксиметил, 2-гидроксиэтил, 2-гидроксипропил, 3-гидроксипропил, 1-(гидроксиметил)-2-метилпропил, 2-гидроксибутил, 3-гидроксибутил, 4-гидроксибутил, 2,3-дигидроксипропил, 2-гидрокси-1-гидроксиметилэтил, 2,3-дигидроксибутил, 3,4-дигидроксибутил или 2-(гидроксиметил)-3-гидроксипропил.

Термин «гетероциклоалкил» обозначает одновалентную насыщенную или частично насыщенную моно- или бициклическую кольцевую систему из 4-9 атомов кольца, содержащую 1, 2 или 3 гетероатома кольца, выбранных из N, О и S, причем остальными атомами кольца являются атомы углерода. «Бициклический» означает состоящий из двух циклов, имеющих два общих атома кольца, т.е. мостик, разделяющий два кольца, является либо одинарной связью, либо цепью из одного или двух атомов кольца. Примерами моноциклического насыщенного гетероциклоалкила являются азетидинил, пирролидинил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиенил, пиразолидинил, имидазолидинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, тиазолидинил, пиперидинил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, 1,1-диоксо-тиоморфолин-4-ил, азепанил, диазепанил, гомопиперазинил или оксазепанил.Примерами бициклических насыщенных гетероциклоалкилов являются 8-аза-бицикло[3.2.1]октил, квинуклидинил, 8-окса-3-аза-бицикло[3.2.1]октил, 9-аза-бицикло[3.3.1]нонил, 3-окса-9-аза-бицикло[3.3.1]нонил или 3-тиа-9-аза-бицикло[3.3.1]нонил. Примерами частично ненасыщенных гетероциклоалкилов являются дигидрофурил, имидазолинил, дигидрооксазолил, тетрагидропиридинил или дигидропиранил. Гетероциклоалкил возможно может быть замещен, как здесь описано. В частности, Гетероциклоалкил относится к морфолинилу, тиоморфолинилу, диоксотиоморфолинилу, 2-окса-6-аза-спиро[3.3]гепт-6-илу, пирролидинилу и оксопирролидинилу. Наиболее конкретно, Гетероциклоалкил относится к морфолинилу, тиоморфолинилу или диоксотиоморфолинилу.

Термин «гетероциклоалкилалкил» обозначает алкильную группу, где по меньшей мере один из атомов водорода алкильной группы заменен гетероцикпоалкильной группой. Примеры гетероциклоалкилалкилов включают пирролидинилметил и пирролидинилметил.

Термин «арил» обозначает одновалентную ароматическую карбоциклическую моно- или бициклическую систему кольца, содержащую от 6 до 10 атомов углерода в кольце. Примеры арильных группировок включают фенил и нафтил. Арил возможно может быть замещен, как здесь описано. Конкретный арил представляет собой фенил и монофторфенил.

Термин «гетероарил» обозначает одновалентную ароматическую гетероциклическую моно- или бициклическую систему кольца из 5-12 атомов кольца, содержащую 1, 2, 3 или 4 гетероатома, выбранных из N, О и S, причем остальными атомами кольца являются атомы углерода. Примеры гетероарильных группировок включают пирролил, фуранил, тиенил, имидазолил, оксазолил, тиазолил, триазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, тетразолил, пиридинил, пиразинил, пиразолил, пиридазинил, пиримидинил, триазинил, азепинил, диазепинил, изоксазолил, бензофуранил, изотиазолил, бензотиенил, индолил, изоиндолил, изобензофуранил, бензимидазолил, бензоксазолил, бензоизоксазолил, бензотиазолил, бензоизотиазолил, бензооксадиазолил, бензотиадиазолил, бензотриазолил, пуринил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, хиноксалинил, карбазолил или акридинил. Гетероарил возможно может быть замещен, как здесь описано. В частности, гетероарил относится к пиридинилу, монофторпиридинилу и 5,6-дигидро-8Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7-илу, наиболее конкретно к пиридинилу и монофторпиридинилу.

Термин «оксо» обозначает двухвалентный атом кислорода =O.

Термин «активный фармацевтический ингредиент» (или «API») обозначает соединение в фармацевтической композиции, которое имеет определенную биологическую активность.

Термин «фармацевтически приемлемый» обозначает свойство вещества, которое является полезным при получении фармацевтической композиции, которое является в общем безопасным, нетоксичным и ни биологически, ни иным образом нежелательным, и является приемлемым для ветеринарного, а также фармацевтического применения у человека.

Термин «фармацевтически приемлемый эксципиент» обозначает любой ингредиент, не имеющий терапевтической активности и являющийся нетоксичным, такой как разрыхлители, связующие вещества, наполнители, растворители, буферы, агенты, регулирующие тоничность, стабилизаторы, антиоксиданты, поверхностно-активные вещества или смазки, используемые при приготовлении фармацевтических продуктов в виде препарата.

Термин «фармацевтическая композиция» (или «композиция») обозначает смесь или раствор, содержащий терапевтически эффективное количество активного фармацевтического ингредиента совместно с фармацевтически приемлемыми эксципиентами, подлежащие введению млекопитающему, например, человеку, нуждающемуся в этом.

Термин «модулятор» обозначает молекулу, которая взаимодействует с рецептором-мишенью. Взаимодействия включают, например, агонистическую, антагонистическую или обратную агонистическую активность.

Термин «ингибитор» обозначает соединение, которое конкурирует с, уменьшает или предотвращает связывание конкретного лиганда с конкретным рецептором, или которое уменьшает или предотвращает ингибирование функции конкретного белка.

Термин «агонист» обозначает соединение, которое имеет аффинность к сайту связывания рецептора, и которое увеличивает активность опосредованного рецептором ответа, как определено в Goodman and Oilman′s “The Pharmacological Basis of Therapeutics, 7th ed.” на странице 35, Macmillan Publ. Company, Canada, 1985. «Полный агонист» производит полный ответ, тогда как «частичный агонист» производит менее чем полную активацию, даже при занятии всей популяции рецептора. «Обратный агонист» производит противоположный эффект эффекту агониста путем связывания с тем же самым сайтом связывания агониста или снижает эффект агониста путем связывания с другим аллостерическим сайтом связывания.

Термин «антагонист» обозначает соединение, которое уменьшает или предотвращает действие другого соединения или сайта рецептора, как определено в Goodman and Oilman′s “The Pharmacological Basis of Therapeutics, 7th ed.” на странице 35, Macmillan Publ. Company, Canada, 1985. В частности, термин «антагонист» относится к соединению, которое ослабляет эффект агониста. «Конкурентный антагонист» связывается с тем же самым сайтом, что и агонист, но не активирует его, таким образом, блокируя действие агониста. «Неконкурентный антагонист» связывается с аллостерическим (неагонистическим) сайтом на рецепторе с предотвращением активации рецептора. «Обратимый антагонист» связывается с рецептором нековалентно и, следовательно, может быть «отмыт». «Необратимый антагонист» связывается с рецептором ковалентно и не может быть вытеснен либо конкурирующими лигандами, либо промывкой.

Термин «аллостерический модулятор» обозначает соединение, которое связывается с рецептором в сайте, отличном от сайта связывания агониста («аллостерический сайт»). Он индуцирует конформационное изменение рецептора, что изменяет аффинность рецептора в отношении эндогенного лиганда или агониста. «Позитивные аллостерические модуляторы» увеличивают аффинность, тогда как «негативные аллостерические модуляторы» (NAM) уменьшают аффинность и, следовательно, опосредованно снижают активность рецептора. В настоящем изобретении негативный аллостерический модулятор, в частности, связывается с сайтом связывания бензодиазепина с обратным агонизмом, селективным в отношении рецептора ГАМК А, содержащего субъединицу α.

Термин «константа ингибирования» (Ki) обозначает абсолютную аффинность связывания конкретного ингибитора с рецептором. Ее измеряют с использованием конкурентных анализов связывания, и она равна концентрации, при которой конкретный ингибитор занял бы 50% рецепторов, если бы не присутствовал конкурентный лиганд (например, радиоактивный лиганд). Значения Ki могут быть логарифмически превращены в значения pKi (-log Ki), в которых более высокие значения указывают экспоненциально большую эффективность.

Термин «субмаксимальная эффективная концентрация» (ЕС10) обозначает концентрацию конкретного соединения, требующуюся для получения 10% от максимума конкретного эффекта.

Термин «селективность связывания» обозначает отношение между аффинностью связывания конкретного соединения с двумя или более чем двумя разными подтипами рецептора. Конкретное соединение характеризуется как «связывающееся селективно», если его селективность связывания составляет 10 или больше, более конкретно, если его селективность связывания составляет 20 или больше, наиболее конкретно, если его селективность связывания составляет 50 или больше.

Термин «функциональная селективность» обозначает разные степени модуляции конкретным соединением на разных подтипах рецептора, например, посредством действия в качестве обратного агониста на одном конкретном подтипе рецептора, при действии в качестве антагониста на другом подтипе рецептора. В настоящем изобретении соединение является особенно функционально селективным, если оно действует в качестве обратного агониста на подтипе α5β3γ2 рецептора ГАМК А путем снижения эффекта ГАМК более чем на 30%, при влиянии на другие подтипы рецептора ГАМК А менее, чем на 15%, в частности, менее чем на 10%.

Термины «состояние», «дефект», «неспособность», «расстройство», «заболевание» или «болезненное состояние» используются взаимозаменяемо для обозначения любого заболевания, состояния, симптома, расстройства или показания.

Термин «дефект развития нервной системы» обозначает расстройство развития нервной системы, когда были нарушены рост и развитие мозга и центральной нервной системы (Reynolds C R et al., Handbook of neurodevelopmental and genetic disorders in children (1999) Guilford Press, NY).

Термин «ГАМК-эргическое торможение» относится к ГАМК-опосредованной нейропередаче, которая является ингибирующей для зрелых нейронов у позвоночных (Bernard C et al., Epilepsia (2000) 41(S6):S90-S95).

Термин «избыточное ГАМК-эргическое торможение» относится к усиленной ГАМК-опосредованной нейропередаче, которая приводит к нарушению баланса в контуре возбуждение/торможение (E/I) в пользу торможения (Kleschevnikov A.M. et al., J. Neurosci. (2004) 24:8153-8160).

Термин «когнитивное расстройство» или «когнитивное нарушение» описывает любую характеристику, которая действует как препятствие по отношению к когнитивной функции. Данный термин обозначает расстройства общей интеллектуальной функции, такие как умственная отсталость, он обозначает конкретные расстройства познавательных способностей (нарушения способности к обучению, дислексия), или он обозначает ухудшение памяти, индуцированное лекарственным средством. Когнитивные расстройства могут быть врожденными или вызванными факторами среды, такими как травмы мозга, неврологические расстройства или психические заболевания. Термин «когнитивное расстройство при синдроме Дауна» или «когнитивное нарушение при синдроме Дауна» обозначает когнитивные расстройства у субъектов, демонстрирующих утроение хромосомы 21, в частности, ненормальности в обучении, памяти и языке, которые приводят от умеренного до глубокого ухудшения интеллектуального функционирования у таких субъектов.

Термин «интеллектуальная ограниченность» (ID) или «умственная отсталость» обозначает раннее начало когнитивного нарушения, выраженное значительно пониженной способностью понимать новую или сложную информацию, приобретать новые навыки, пониженной способностью справляться самостоятельно, которая возникает до взрослости и имеет длительный эффект на развитие.

Термин «прокогнитивный» описывает любую характеристику, которая уменьшает или обращает такие состояния, как спутанность сознания, потерю ориентации, бредовое состояние или когнитивные расстройства, или которое улучшает познавательные способности.

Термин «нейрофиброматоз типа 1» (NF1) обозначает расстройство, которое вызвано мутацией гена на хромосоме 17, который кодирует белок, известный как нейрофибромин, релевантный для внутриклеточной сигнализации (Cui Y et al., Cell (2008) 135:549-60).

Термин «аутизм» обозначает расстройство развития нервной системы, характеризуемое ухудшенным социальным взаимодействием и общением, и ограниченным и повторяющимся поведением (American Psychiatric Association Inc., Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IV-TR) (2000) 4th ed.).

Термин «инсульт» обозначает быстро развивающуюся потерю функции(ций) мозга из-за нарушения поступления крови в мозг. Это может быть обусловлено ишемией (недостаток кровотока), вызванной блокадой (тромбоз, артериальная эмболия) или кровоизлиянием (Sims NR et al, Biochimica et Biophysica Acta (2009) 1802(1):80-91).

Термин «восстановление после инсульта» относится к способности восстанавливать нарушенную функцию мозга после инсульта (Dimyan M.A. et al., Nat Rev Neurol. (2011) 7(2):76-85).

Термин «проведение лечения» или «лечение» болезненного состояния включает: (1) предупреждение болезненного состояния, т.е. вызов того, что клинические симптомы болезненного состояния не развиваются у субъекта, который может подвергаться действию или быть предрасположенным к болезненному состоянию, но еще не испытывает или не демонстрирует симптомы болезненного состояния, (2) ингибирование болезненного состояния, т.е. остановка развития болезненного состояния или его клинических симптомов, или (3) облегчение болезненного состояния, т.е. вызов временной или постоянной ремиссии болезненного состояния или его клинических симптомов.

Термин «терапевтически эффективное количество» обозначает количество соединения по настоящему изобретению, которое, при введении субъекту, (1) излечивает или предупреждает конкретное заболевание, состояние или расстройство, (2) облегчает, ослабляет или устраняет один или более чем один симптом конкретного заболевания, состояния или расстройства, или (3) предупреждает или задерживает начало одного или более чем одного симптома описанного здесь конкретного заболевания, состояния или расстройства. Терапевтически эффективное количество будет варьировать, в зависимости от соединения, болезненного состояния, которое лечат, тяжести заболевания, которое лечат, возраста и относительного состояния здоровья субъекта, пути и формы введения, решения лечащего врача или ветеринара, или других факторов.

Термин «субъект» или «пациент» обозначает животное, более конкретно - позвоночное животное. В определенных воплощениях позвоночным животным является млекопитающее. Млекопитающие включают человека, приматов, не являющихся человеком, таких как шимпанзе, и другие виды человекообразных обезьян и обезьян, сельскохозяйственных животных, таких как крупный рогатый скот, лошади, овцы, козы и свиньи, домашних животных, таких как кролики, собаки и кошки, лабораторных животных, включающих грызунов, таких как крысы, мыши и морские свинки. В определенных воплощениях млекопитающим является человек. Термин субъект на обозначает конкретный возраст или пол.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В развернутой форме, настоящее изобретение относится к применению негативного аллостерического модулятора ГАМК А α5 для лечения, предупреждения и/или задержки развития состояний центральной нервной системы (ЦНС), вызванных дефектами развития нервной системы, которые приводят к избыточному ГАМК-эргическому торможению в коре и гиппокампе.

В конкретном воплощении изобретение относится к применению негативного аллостерического модулятора ГАМК А α5 для лечения, предупреждения и/или задержки развития состояний центральной нервной системы (ЦНС), вызванных дефектами развития нервной системы, которые приводят к избыточному ГАМК-эргическому торможению в коре и гиппокампе, где указанное состояние ЦНС выбрано из когнитивных расстройств при синдроме Дауна, при аутизме, при нейрофиброматозе типа 1 или после инсульта.

В конкретном воплощении изобретение относится к применению негативного аллостерического модулятора ГАМК А α5 для лечения, предупреждения и/или задержки развития состояний центральной нервной системы (ЦНС), вызванных дефектами развития нервной системы, которые приводят к избыточному ГАМК-эргическому торможению в коре и гиппокампе, где указанное состояние ЦНС выбрано из когнитивных расстройств при синдроме Дауна.

В конкретном воплощении изобретение относится к применению негативного аллостерического модулятора ГАМК А α5 для лечения, предупреждения и/или задержки развития состояний центральной нервной системы (ЦНС), вызванных дефектами развития нервной системы, которые приводят к избыточному ГАМК-эргическому торможению в коре и гиппокампе, где указанное состояние ЦНС выбрано из когнитивных расстройств при аутизме.

В конкретном воплощении изобретение относится к применению негативного аллостерического модулятора ГАМК А α5 для лечения, предупреждения и/или задержки развития состояний центральной нервной системы (ЦНС), вызванных дефектами развития нервной системы, которые приводят к избыточному ГАМК-эргическому торможению в коре и гиппокампе, где указанное состояние ЦНС выбрано из когнитивных расстройств при нейрофиброматозе типа I.

В конкретном воплощении изобретение относится к применению негативного аллостерического модулятора ГАМК А α5 для лечения, предупреждения и/или задержки развития состояний центральной нервной системы (ЦНС), вызванных дефектами развития нервной системы, которые приводят к избыточному ГАМК-эргическому торможению в коре и гиппокампе, где указанное состояние ЦНС выбрано из когнитивных расстройств после инсульта.

В конкретном воплощении изобретение относится к применению негативного аллостерического модулятора ГАМК А α5 для лечения, предупреждения и/или задержки развития состояний центральной нервной системы (ЦНС), вызванных дефектами развития нервной системы, которые приводят к избыточному ГАМК-эргическому торможению в коре и гиппокампе, где указанное состояние ЦНС выбрано из интеллектуальной ограниченности.

В конкретном воплощении изобретение относится к применению негативного аллостерического модулятора ГАМК А α5, где негативный аллостерический модулятор ГАМК А α5 представляет собой лиганд по отношению к сайту связывания BZD и действует как обратный агонист на рецепторах ГАМК А, содержащих субъединицу α5.

В конкретном воплощении изобретение относится к применению негативного аллостерического модулятора ГАМК А α5, где негативный аллостерический модулятор ГАМК А α5 представляет собой лиганд по отношению к сайту связывания BZD рецептора ГАМК А и действует как обратный агонист на подтипе α5β3γ2 рецептора ГАМК А.

В конкретном воплощении изобретение относится к применению негативного аллостерического модулятора ГАМК А α5, где негативный аллостерический модулятор ГАМК А α5 имеет селективность связывания на рецепторах ГАМК А, содержащих субъединицу α5.

В конкретном воплощении изобретение относится к применению негативного аллостерического модулятора ГАМК А α5, где негативный аллостерический модулятор ГАМК А α5 имеет функциональную селективность на рецепторах ГАМК А, содержащих субъединицу α5.

В конкретном воплощении изобретение относится к применению негативного аллостерического модулятора ГАМК А α5, где негативный аллостерический модулятор ГАМК А α5 связывается с подтипом α5β3γ2 человеческого рецептора ГАМК А с 10-кратной или большей селективностью связывания по сравнению с аффинностями связывания с подтипами α1β2/3γ2, α2β3γ2 и α3β3γ2 человеческого рецептора ГАМК А.

В конкретном воплощении изобретение относится к применению негативного аллостерического модулятора ГАМК А α5, где негативный аллостерический модулятор ГАМК А α5 демонстрирует функциональную селективность, действуя как обратный агонист на подтипе α5β3γ2 человеческого рецептора ГАМК А путем снижения эффекта ГАМК более чем на 30% и, кроме того, влияя на эффект ГАМК на подтипах α1β2/3γ2, α2β3γ2 и α3β3γ2 человеческого рецептора ГАМК А менее чем на 15%.

В конкретном воплощении изобретение относится к применению негативного аллостерического модулятора ГАМК А α5, где негативный аллостерический модулятор ГАМК А α5 выбран из соединения формулы (I) и/или соединения формулы (II)

где

R¹ представляет собой водород, галоген-, алкил, галогеналкил или циано;

R² представляет собой водород, галоген-, алкил, галогеналкил или циано;

R³ представляет собой водород, алкил или гетероциклоалкилалкил, где гетероциклоалкилалкил возможно замещен одним или более чем одним гидрокси, оксо, алкилом, алкокси, галогеналкилом, гидроксиалкилом, галоген- или циано;

R⁴ представляет собой арил или гетероарил, причем каждый возможно замещен одним, двумя или тремя галоген-;

R⁵ представляет собой водород, алкил, галогеналкил или гидроксиалкил;

R⁶ представляет собой -C(O)-N⁷R⁸;

R⁷ представляет собой водород;

R⁸ представляет собой алкил;

или R⁷ и R⁸ совместно с азотом, с которым они связаны, образуют гетероциклоалкил или гетероарил, причем каждый возможно замещен одним или более чем одним гидрокси, оксо, алкилом, алкокси, галогеналкилом, гидроксиалкилом, галоген- или циано;

или их фармацевтически приемлемой соли.

R¹ представляет собой водород, галоген-, алкил, галогеналкил или циано;

R² представляет собой водород, галоген-, алкил, галогеналкил или циано;

или его фармацевтически приемлемой соли.

R¹ представляет собой водород, галоген-, галогеналкил или циано;

R² представляет собой галоген- или галогеналкил;

R³ представляет собой водород, алкил или гетероциклоалкилалкил, замещенный одним оксо;

или его фармацевтически приемлемой соли.

3-фтор-10-фторметил-9Н-имидазо[1,5-а][1,2,4]триазоло[1,5-d][1,4]бензодиазепин;

3-бром-10-дифторметил-9Н-имидазо[1,5-а][1,2,4]триазоло[1,5-d][1,4]бензодиазепин;

3-циано-10-дифторметил-9Н-имидазо[1,5-а][1,2,4]триазоло[1,5-d][1,4]бензодиазепин;

10-дифторметил-9Н-имидазо[1,5-а][1,2,4]триазоло[1,5-d][1,4]бензодиазепин;

3-хлор-10-фторметил-6-метил-9Н-имидазо[1,5-а][1,2,4]триазоло[1,5-d][1,4]бензодиазепин;

10-хлор-9Н-имидазо[1,5-а][1,2,4]триазоло[1,5-d][1,4]бензодиазепин;

3,10-дихлор-9Н-имидазо[1,5-а][1,2,4]триазоло[1,5-d][1,4]бензодиазепин;

10-хлор-3-циано-6-метил-9Н-имидазо[1,5-а][1,2,4]триазоло[1,5-d][1,4]бензодиазепин;

10-хлор-3-дифторметил-9Н-имидазо[1,5-а][1,2,4]триазоло[1,5-d][1,4]бензодиазепин;

3-бром-10-хлор-6-метил-9Н-имидазо[1,5-а][1,2,4]триазоло[1,5-d][1,4]бензодиазепин;

10-бром-3-фтор-9Н-имидазо[1,5-а][1,2,4]триазоло[1,5-d][1,4]бензодиазепин;

3-бром-10-метил-6-(2-оксо-пирролидин-1-илметил)-9Н-имидазо[1,5-а][1,2,4]триазоло[1,5-d][1,4]бензодиазепин; или их фармацевтически приемлемая соль.

В конкретном воплощении изобретение относится к применению негативного аллостерического модулятора ГАМК А α5, где негативный аллостерический модулятор ГАМК А α5 представляет собой 3-бром-10-дифторметил-9Н-имидазо[1,5-а][1,2,4]триазоло[1,5-d][1,4]бензодиазепин; или его фармацевтически приемлемую соль.

В конкретном воплощении изобретение относится к применению негативного аллостерического модулятора ГАМК А α5, где негативный аллостерический модулятор ГАМК А α5 не является 3-бром-10-дифторметил-9H-имидазо[1,5-а][1,2,4]триазоло[1,5-а][1,4]бензодиазепин; или его фармацевтически приемлемой солью.

R⁴ представляет собой арил или гетероарил, причем каждый возможно замещен одним, двумя или тремя галоген-;

R⁵ представляет собой водород, алкил, галогеналкил или гидроксиалкил;

R⁶ представляет собой -C(O)-NR⁷R⁸

R⁷ представляет собой водород;

R⁸ представляет собой алкил;

или его фармацевтически приемлемой соли.

R⁴ представляет собой арил или гетероарил, причем каждый возможно замещен одним галоген-;

R⁵ представляет собой алкил;

R⁶ представляет собой -C(O)-NR⁷R⁸;

R⁷ представляет собой водород, и R⁸ представляет собой алкил;

или R⁷ и R⁸ совместно с азотом, с которым они связаны, образуют гетероциклоалкил, возможно замещенный одним или двумя оксо, или образуют гетероарил;

или его фармацевтически приемлемой соли.

N-изопропил-6-(5-метил-3-фенил-изоксазол-4-илметокси)-никотинамид;

(5,6-дигидро-8Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7-ил)-[6-(5-метил-3-фенил-изоксазол-4-илметокси)-пиридин-3-ил]-метанон;

[6-(5-метил-3-фенил-изоксазол-4-илметокси)-пиридин-3-ил]-(2-окса-6-аза-спиро[3.3]гепт-6-ил)-метанон;

(1,1-диоксо-1,6-тиоморфолин-4-ил)-{6-[3-(4-фтор-фенил)-5-метил-изоксазол-4-илметокси]-пиридин-3-ил}-метанон;

{6-[3-(4-хлор-фенил)-5-метил-изоксазол-4-илметокси]-пиридин-3-ил}-морфолин-4-ил-метанон;

[6-(5-метил-3-пиридин-2-ил-изоксазол-4-илметокси)-пиридин-3-ил]-морфолин-4-ил-метанон;

6-[3-(5-фтор-пиридин-2-ил)-5-метил-изоксазол-4-илметокси]-изопропил-никотинамид;

(1,1-диоксо-1,6-тиоморфолин-4-ил)-{6-[3-(5-фтор-пиридин-2-ил)-5-метил-изоксазол-4-илметокси]-пиридин-3-ил}-метанон;

{6-[3-(5-хлор-пиридин-2-ил)-5-метил-изоксазол-4-илметокси]-пиридин-3-ил}-тиоморфолин-4-ил-метанон; или их фармацевтически приемлемая соль.

В конкретном воплощении изобретение относится к применению негативного аллостерического модулятора ГАМК А α5, где негативный аллостерический модулятор ГАМК А α5 представляет собой N-изопропил-6-(5-метил-3-фенил-изоксазол-4-илметокси)-никотинамид или его фармацевтически приемлемую соль.

В конкретном воплощении изобретение относится к применению негативного аллостерического модулятора ГАМК А α5, где негативный аллостерический модулятор ГАМК А α5 представляет собой (5,6-дигидро-8Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7-ил)-[6-(5-метил-3-фенил-изоксазол-4-илметокси)-пиридин-3-ил]-метанон или его фармацевтически приемлемую соль.

В конкретном воплощении изобретение относится к применению негативного аллостерического модулятора ГАМК А α5, где негативный аллостерический модулятор ГАМК А α5 представляет собой [6-(5-метил-3-фенил-изоксазол-4-илметокси)-пиридин-3-ил]-(2-окса-6-аза-спиро[3.3]гепт-6-ил)-метанон или его фармацевтически приемлемую соль.

В конкретном воплощении изобретение относится к применению негативного аллостерического модулятора ГАМК А α5, где негативный аллостерический модулятор ГАМК А α5 представляет собой (1,1-диоксо-1,6-тиоморфолин-4-ил)-{6-[3-(4-фтор-фенил)-5-метил-изоксазол-4-илметокси]-пиридин-3-ил}-метанон или его фармацевтически приемлемую соль.

В конкретном воплощении изобретение относится к применению негативного аллостерического модулятора ГАМК А α5, где негативный аллостерический модулятор ГАМК А α5 представляет собой {6-[3-(4-хлор-фенил)-5-метил-изоксазол-4-илметокси]-пиридин-3-ил}-морфолин-4-ил-метанон или его фармацевтически приемлемую соль.

В конкретном воплощении изобретение относится к применению негативного аллостерического модулятора ГАМК А α5, где негативный аллостерический модулятор ГАМК А α5 представляет собой [6-(5-метил-3-пиридин-2-ил-изоксазол-4-илметокси)-пиридин-3-ил]-морфолин-4-ил-метанон или его фармацевтически приемлемую соль.

В конкретном воплощении изобретение относится к применению негативного аллостерического модулятора ГАМК А α5, где негативный аллостерический модулятор ГАМК А α5 представляет собой 6-[3-(5-фтор-пиридин-2-ил)-5-метил-изоксазол-4-илметокси]-изопропил-никотинамид или его фармацевтически приемлемую соль.

В конкретном воплощении изобретение относится к применению негативного аллостерического модулятора ГАМК А α5, где негативный аллостерический модулятор ГАМК А α5 представляет собой (1,1-диоксо-1,6-тиоморфолин-4-ил)-{6-[3-(5-фтор-пиридин-2-ил)-5-метил-изоксазол-4-илметокси]-пиридин-3-ил}-метанон или его фармацевтически приемлемую соль.

В конкретном воплощении изобретение относится к применению негативного аллостерического модулятора ГАМК А α5, где негативный аллостерический модулятор ГАМК А α5 представляет собой {6-[3-(5-хлор-пиридин-2-ил)-5-метил-изоксазол-4-илметокси]-пиридин-3-ил}-тиоморфолин-4-ил-метанон или его фармацевтически приемлемую соль.

В конкретном воплощении изобретение относится к применению негативного аллостерического модулятора ГАМК А α5, где негативный аллостерический модулятор ГАМК А α5 используется отдельно, последовательно или одновременно в комбинации со вторым активным фармацевтическим соединением.

В конкретном воплощении изобретение относится к способу лечения, предупреждения и/или задержки развития состояний центральной нервной системы (ЦНС), вызванных дефектами развития нервной системы, которые приводят к избыточному ГАМК-эргическому торможению в коре и гиппокампе у субъекта, нуждающегося в таком лечении, который включает введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества негативного аллостерического модулятора ГАМК А α5, как здесь описано, в фармацевтически приемлемой форме.

В конкретном воплощении изобретение относится к способу лечения, предупреждения и/или задержки развития состояний центральной нервной системы (ЦНС), где указанное состояние ЦНС у субъекта, нуждающегося в таком лечении, выбрано из когнитивных расстройств при синдроме Дауна, причем данный способ включает введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества негативного аллостерического модулятора ГАМК А α5, как здесь описано, в фармацевтически приемлемой форме.

В конкретном воплощении изобретение относится к способу лечения, предупреждения и/или задержки развития состояний центральной нервной системы (ЦНС), где указанное состояние ЦНС у субъекта, нуждающегося в таком лечении, выбрано из когнитивных расстройств при аутизме, причем данный способ включает введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества негативного аллостерического модулятора ГАМК А α5, как здесь описано, в фармацевтически приемлемой форме.

В конкретном воплощении изобретение относится к способу лечения, предупреждения и/или задержки развития состояний центральной нервной системы (ЦНС), где указанное состояние ЦНС у субъекта, нуждающегося в таком лечении, выбрано из когнитивных расстройств при нейрофиброматозе типа I, причем данный способ включает введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества негативного аллостерического модулятора ГАМК А α5, как здесь описано, в фармацевтически приемлемой форме.

В конкретном воплощении изобретение относится к способу лечения, предупреждения и/или задержки развития состояний центральной нервной системы (ЦНС), где указанное состояние ЦНС у субъекта, нуждающегося в таком лечении, выбрано из когнитивных расстройств после инсульта, причем данный способ включает введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества негативного аллостерического модулятора ГАМК А α5, как здесь описано, в фармацевтически приемлемой форме.

В конкретном воплощении изобретение относится к способу лечения, предупреждения и/или задержки развития состояний центральной нервной системы (ЦНС), где указанное состояние ЦНС у субъекта, нуждающегося в таком лечении, выбрано из интеллектуальной ограниченности, причем данный способ включает введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества негативного аллостерического модулятора ГАМК А α5, как здесь описано, в фармацевтически приемлемой форме.

В конкретном воплощении изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей негативный аллостерический модулятор ГАМК А α5, как здесь описано, в фармацевтически приемлемой форме, для лечения, предупреждения и/или задержки развития состояний центральной нервной системы (ЦНС), вызванных дефектами развития нервной системы, которые приводят к избыточному ГАМК-эргическому торможению в коре и гиппокампе.

В конкретном воплощении изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей негативный аллостерический модулятор ГАМК А α5, как здесь описано, в фармацевтически приемлемой форме, для лечения, предупреждения и/или задержки развития состояний центральной нервной системы (ЦНС), где указанное состояние ЦНС выбрано из когнитивных расстройств при синдроме Дауна.

В конкретном воплощении изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей негативный аллостерический модулятор ГАМК А α5, как здесь описано, в фармацевтически приемлемой форме, для лечения, предупреждения и/или задержки развития состояний центральной нервной системы (ЦНС), где указанное состояние ЦНС выбрано из когнитивных расстройств при аутизме.

В конкретном воплощении изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей негативный аллостерический модулятор ГАМК А α5, как здесь описано, в фармацевтически приемлемой форме, для лечения, предупреждения и/или задержки развития состояний центральной нервной системы (ЦНС), где указанное состояние ЦНС выбрано из когнитивных расстройств при нейрофиброматозе типа I.

В конкретном воплощении изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей негативный аллостерический модулятор ГАМК А α5, как здесь описано, в фармацевтически приемлемой форме, для лечения, предупреждения и/или задержки развития состояний центральной нервной системы (ЦНС), где указанное состояние ЦНС выбрано из когнитивных расстройств после инсульта.

В конкретном воплощении изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей негативный аллостерический модулятор ГАМК А α5, как здесь описано, в фармацевтически приемлемой форме, для лечения, предупреждения и/или задержки развития состояний центральной нервной системы (ЦНС), где указанное состояние ЦНС выбрано из интеллектуальной ограниченности.

В конкретном воплощении изобретение относится к применению негативного аллостерического модулятора ГАМК А α5, как здесь описано, для получения лекарственных средств для лечения, предупреждения и/или задержки развития состояний центральной нервной системы (ЦНС), вызванных дефектами развития нервной системы, которые происходят в результате избыточного ГАМК-эргического торможения в коре и гиппокампе.

В конкретном воплощении изобретение относится к применению негативного аллостерического модулятора ГАМК А α5, как здесь описано, для получения лекарственных средств для лечения, предупреждения и/или задержки развития состояний центральной нервной системы (ЦНС), где указанное состояние ЦНС выбрано из когнитивных расстройств при синдроме Дауна.

В конкретном воплощении изобретение относится к применению негативного аллостерического модулятора ГАМК А α5, как здесь описано, для получения лекарственных средств для лечения, предупреждения и/или задержки развития состояний центральной нервной системы (ЦНС), где указанное состояние ЦНС выбрано из когнитивных расстройств при аутизме.

В конкретном воплощении изобретение относится к применению негативного аллостерического модулятора ГАМК А α5, как здесь описано, для получения лекарственных средств для лечения, предупреждения и/или задержки развития состояний центральной нервной системы (ЦНС), где указанное состояние ЦНС выбрано из когнитивных расстройств при нейрофиброматозе типа I.

В конкретном воплощении изобретение относится к применению негативного аллостерического модулятора ГАМК А α5, как здесь описано, для получения лекарственных средств для лечения, предупреждения и/или задержки развития состояний центральной нервной системы (ЦНС), где указанное состояние ЦНС выбрано из когнитивных расстройств после инсульта.

В конкретном воплощении изобретение относится к применению негативного аллостерического модулятора ГАМК А α5, как здесь описано, для получения лекарственных средств для лечения, предупреждения и/или задержки развития состояний центральной нервной системы (ЦНС), где указанное состояние ЦНС выбрано из интеллектуальной ограниченности.

В конкретном воплощении изобретение относится к негативному аллостерическому модулятору ГАМК А α5, как здесь описано, для лечения, предупреждения и/или задержки развития состояний центральной нервной системы (ЦНС), вызванных дефектами развития нервной системы, которые приводят к избыточному ГАМК-эргическому торможению в коре и гиппокампе.

В конкретном воплощении изобретение относится к применению негативного аллостерического модулятора ГАМК А α5 для лечения, предупреждения и/или задержки развития состояний центральной нервной системы (ЦНС), вызванных дефектами развития нервной системы, которые приводят к избыточному ГАМК-эргическому торможению в коре и гиппокампе, где указанное состояние ЦНС выбрано из когнитивных расстройств при синдроме Дауна, и где негативный аллостерический модулятор ГАМК А α5 представляет собой 3-бром-10-дифторметил-9Н-имидазо[1,5-а][1,2,4]триазоло[1,5-d]бензодиазепин или его фармацевтически приемлемую соль.

В конкретном воплощении изобретение относится к применению негативного аллостерического модулятора ГАМК А α5 для лечения, предупреждения и/или задержки развития состояний центральной нервной системы (ЦНС), вызванных дефектами развития нервной системы, которые приводят к избыточному ГАМК-эргическому торможению в коре и гиппокампе, где указанное состояние ЦНС выбрано из когнитивных расстройств при синдроме Дауна, и где негативный аллостерический модулятор ГАМК А α5 представляет собой (1,1-диоксо-1,6-тиоморфолин-4-ил)-{6-[3-(4-фтор-фенил)-5-метил-изоксазол-4-илметокси]-пиридин-3-ил}-метанон или его фармацевтически приемлемую соль.

В конкретном воплощении изобретение относится к негативному аллостерическому модулятору ГАМК А α5 для лечения, предупреждения и/или задержки развития состояний центральной нервной системы (ЦНС), вызванных дефектами развития нервной системы, которые приводят к избыточному ГАМК-эргическому торможению в коре и гиппокампе, где указанное состояние ЦНС выбрано из когнитивных расстройств при синдроме Дауна, и где негативный аллостерический модулятор ГАМК А α5 представляет собой 3-бром-10-дифторметил-9Н-имидазо[1,5-а][1,2,4]триазоло[1,5-d][1,4]бензодиазепин или его фармацевтически приемлемую соль.

В конкретном воплощении изобретение относится к негативному аллостерическому модулятору ГАМК А α5 для лечения, предупреждения и/или задержки развития состояний центральной нервной системы (ЦНС), вызванных дефектами развития нервной системы, которые приводят к избыточному ГАМК-эргическому торможению в коре и гиппокампе, где указанное состояние ЦНС выбрано из когнитивных расстройств при синдроме Дауна, и где негативный аллостерический модулятор ГАМК А α5 представляет собой (1,1-диоксо-1,6-тиоморфолин-4-ил)-{6-[3-(4-фтор-фенил)-5-метил-изоксазол-4-илметокси]-пиридин-3-ил}-метанон или его фармацевтически приемлемую соль.

В другом воплощении изобретение относится к применению негативного аллостерического модулятора ГАМК А α5, выбранного из соединения формулы (I) или соединения формулы (II)

где

R¹ представляет собой водород, галоген-, алкил, галогеналкил или циано;

R² представляет собой водород, галоген-, алкил, галогеналкил или циано;

R⁴ представляет собой арил или гетероарил, причем каждый возможно замещен одним, двумя или тремя галоген-;

R⁵ представляет собой водород, алкил, галогеналкил или гидроксиалкил;

R⁶ представляет собой -C(O)-NR⁷R⁸;

R⁷ представляет собой водород;

R⁸ представляет собой алкил;

или их фармацевтически приемлемой соли;

для лечения, предупреждения и/или задержки развития состояний центральной нервной системы (ЦНС), относящихся к избыточному ГАМК-эргическому торможению в коре и гиппокампе.

В конкретном воплощении изобретение относится к применению негативного аллостерического модулятора ГАМК А α5, как описано выше, для лечения, предупреждения и/или задержки развития состояний центральной нервной системы (ЦНС), относящихся к избыточному ГАМК-эргическому торможению в коре и гиппокампе, где избыточное ГАМК-эргическое торможение в коре и гиппокампе вызвано дефектами развития нервной системы.

В конкретном воплощении изобретение относится к применению негативного аллостерического модулятора ГАМК А α5, как описано выше, для лечения, предупреждения и/или задержки развития состояний центральной нервной системы (ЦНС), вызванных дефектами развития нервной системы, которые приводят к избыточному ГАМК-эргическому торможению в коре и гиппокампе.

В конкретном воплощении изобретение относится к применению негативного аллостерического модулятора ГАМК А α5, как описано выше, для лечения, предупреждения и/или задержки развития состояний центральной нервной системы (ЦНС), относящихся избыточному ГАМК-эргическому торможению в коре и гиппокампе, особенно вызванных дефектами развития нервной системы, где указанное состояние ЦНС выбрано из когнитивных расстройств при синдроме Дауна, при аутизме или при нейрофиброматозе типа I.

В конкретном воплощении изобретение относится к применению негативного аллостерического модулятора ГАМК А α5, как описано выше, для лечения, предупреждения и/или задержки развития состояний центральной нервной системы (ЦНС), относящихся избыточному ГАМК-эргическому торможению в коре и гиппокампе, особенно вызванных дефектами развития нервной системы, где указанное состояние ЦНС представляет собой когнитивные расстройства при синдроме Дауна.

В конкретном воплощении изобретение относится к применению негативного аллостерического модулятора ГАМК А α5, как описано выше, для лечения, предупреждения и/или задержки развития состояний центральной нервной системы (ЦНС), относящихся избыточному ГАМК-эргическому торможению в коре и гиппокампе, особенно вызванных дефектами развития нервной системы, где указанное состояние ЦНС представляет собой когнитивные расстройства при аутизме.

В конкретном воплощении изобретение относится к применению негативного аллостерического модулятора ГАМК А α5, как описано выше, для лечения, предупреждения и/или задержки развития состояний центральной нервной системы (ЦНС), относящихся избыточному ГАМК-эргическому торможению в коре и гиппокампе, особенно вызванных дефектами развития нервной системы, где указанное состояние ЦНС представляет собой когнитивные расстройства при нейрофиброматозе типа I.

В конкретном воплощении изобретение относится к применению негативного аллостерического модулятора ГАМК А α5, как описано выше, для лечения, предупреждения и/или задержки развития состояний центральной нервной системы (ЦНС), относящихся избыточному ГАМК-эргическому торможению в коре и гиппокампе, где указанное состояние ЦНС характеризуется инвалидностью после инсульта.

В конкретном воплощении изобретение относится к применению негативного аллостерического модулятора ГАМК А α5 для лечения, предупреждения и/или задержки развития состояний центральной нервной системы (ЦНС), как здесь описано, где указанный негативный аллостерический модулятор ГАМК А α5 демонстрирует функциональную селективность, действуя как обратный агонист на подтипе α5β3γ2 человеческого ГАМК путем снижения эффекта ГАМК более чем на 30% и, кроме того, влияя на эффект ГАМК на подтипах α1β2/3γ2, α2β3γ2 и α3β3γ2 человеческого ГАМК А менее чем на 15%.

В конкретном воплощении изобретение относится к применению негативного аллостерического модулятора ГАМК А α5 для лечения, предупреждения и/или задержки развития состояний центральной нервной системы (ЦНС), как здесь описано, где указанный негативный аллостерический модулятор ГАМК А α5 выбран из соединения формулы (I), где R¹ представляет собой водород, галоген-, галогеналкил или циано; R² представляет собой галоген-; R³ представляет собой водород, алкил или гетероциклоалкилалкил, замещенный одним оксо; или его фармацевтически приемлемой соли.