Комплексное соединение 6-метилурацила с карбоксилсодержащим органическим соединением и способ его получения

Авторы патента:

Гимадиева Альфия Раисовна (RU)

Мустафин Ахат Газизьянович (RU)

Борисова Наталья Сергеевна (RU)

Зимин Юрий Степанович (RU)

C08B37/06 - пектин; его производные

C07H99/00 - Сахара; производные сахаров; нуклеозиды; нуклеотиды; нуклеиновые кислоты (производные альдоновых или сахарных кислот C07C,C07D; альдоновые кислоты, сахарные кислоты C07C 59/105,C07C 59/285; циангидрины C07C255/16; гликали C07D; соединения неизвестного строения C07G; полисахариды, их производные C08B; ДНК или РНК, относящиеся к генной инженерии, векторы, например плазмиды или их выделение, получение или очистка C12N 15/00; производство сахара C13)

A61P1/04 - для лечения язв, гастритов или рефлюкс-эзофагита, например антациды,ингибиторы кислотной секреции, средства защита слизистой оболочки

A61K31/732 - пектин

Владельцы патента RU 2563258:

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Башкирский государственный университет" (RU)

Изобретение относится к получению комплекса 6-метилурацила с пектином, который может быть использован в медицине и фармацевтической промышленности, формулы:

Предложенное комплексное соединение проявляет противоязвенную активность и эффективно в качестве основного действующего вещества при создании новых лекарственных препаратов, обладающих противоязвенным действием. Способ получения указанного комплекса заключается во взаимодействии их в эквимолярных количествах в водной среде при температуре 60-80°C в течение 24 часов, последующем удалении воды из реакционной смеси с получением продукта. Технический результат: расширение арсенала фармакологических препаратов с низкой токсичностью, обладающих высокой противоязвенной активностью. 2 н.п. ф-лы, 1 пр., 2 табл.

Изобретение относится к области медицины, в частности к фармакологии, а именно к комплексным соединениям 6-метилурацила с карбоксилсодержащими органическими соединениями, конкретно комплексному соединению 6-метилурацила с пектином (6-метилурацил пектинат) формулы:

проявляющему противоязвенную активность. Данное комплексное соединение может быть использовано в качестве основного действующего вещества при создании новых лекарственных препаратов, обладающих противоязвенным действием.

Известно комплексное соединение 5-гидрокси-6-метилурацила с сукцинатом натрия [патент RU 2475482, кл. C07D 239/60, А61Р 43/00, опубл. 20.02.2013 г.]. Данное соединение обладает более высокой антигипоксической активностью на моделях острой гемической гипоксии и острой гистотоксической гипоксии по сравнению с референтными препаратами и низкой токсичностью при введении в желудок и внутрибрюшинно. Недостатком рассматриваемого комплексного соединения является то, что 5-гидрокси-6-метилурацил смешивают с сукцинатом натрия в соотношении 1:10, а значительный избыток сукцината натрия может вызвать аллергические реакции.

Известно комплексное соединение 1,3-бис(2-гидроксиэтил)-5-гидрокси-6-метилурацила с фумаровой кислотой [патент RU 2330025, кл. C07D 239/60, A61K 31/513, A61P 9/10, опубл. 27.07.2008 г.]. Данное соединение по сравнению с референтными препаратами обладает более высокой антигипоксической активностью и низкой токсичностью при введении в желудок и внутрибрюшинно. Однако противоязвенное действие комплексного соединения 1,3-бис(2-гидроксиэтил)-5-гидрокси-6-метилурацила с фумаровой кислотой не изучено.

Наиболее близким к описываемому по технической сущности и достигаемому результату является комплексное соединение 6-метилурацила с карбоксилсодержащим органическим соединением, при этом в качестве карбоксилсодержащего органического соединения используют янтарную кислоту [патент RU 2259357, кл. C07D 239/22, опубл. 27.08.2005 г.].

Комплексное соединение имеет формулу:

Комплексное соединение 6-метилурацила с карбоксилсодержащим органическим соединением получают путем взаимодействия эквимолярных количеств 6-метилурацила с янтарной кислотой в среде растворителя при температуре 60-80°C, удалением растворителя из реакционной смеси и получением продукта. В качестве растворителя используют диметилформамид (ДМФА). Данное соединение по сравнению с референтными препаратами обладает более высокой антигипоксической активностью и низкой токсичностью при введении в желудок и внутрибрюшинно. Недостатком рассматриваемого комплексного соединения является то, что для его синтеза необходим высокотоксичный растворитель ДМФА, обладающий канцерогенным действием. Кроме того, данные о противоязвенной активности комплексного соединения 6-метилурацила с янтарной кислотой отсутствуют.

Задача, на решение которой направлено заявленное техническое решение, заключается в расширении арсенала фармакологических препаратов с низкой токсичностью, обладающих высокой противоязвенной активностью.

Поставленная задача решается получением комплексного соединения 6-метилурацила с карбоксилсодержащим органическим соединением, где в качестве карбоксилсодержащего органического соединения используется пектин формулы:

Способ получения комплексного соединения 6-метилурацила с карбоксилсодержащим органическим соединением заключается во взаимодействии их в эквимолярных количествах в среде растворителя при температуре 60-80°C, последующем удалении растворителя из реакционной смеси с получением продукта, при этом в качестве карбоксилсодержащего органического соединения используют пектин, растворителя - воду, взаимодействие проводят в течение 24 часов.

Известно, что 6-метилурацил стимулирует репаративную регенерацию экспериментальных язв желудка. 6-Метилурацил, нормализуя нуклеиновый обмен, ускоряет процессы клеточной регенерации в ранах, ускорят рост и грануляционное созревание ткани и эпителизацию, в том числе в быстро пролиферирующих клетках слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта. 6-Метилурацил показан к применению при язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки. Пектин также используется для лечения и профилактики различных заболеваний желудочно-кишечного тракта. Являясь высокомолекулярным полисахаридом, он способен образовывать гель на поверхности слизистой оболочки желудка и кишечника, что предохраняет их от раздражающего влияния агрессивных факторов.

Острая токсичность комплексного соединения 6-метилурацила с пектином, а также самого 6-метилурацила была изучена на 80 белых беспородных мышах массой 18-22 г без учета пола при внутрибрюшинном и внутрижелудочном одноразовых введениях. В качестве параметра, характеризующего острую токсичность, использовали среднюю смертельную дозу LD₅₀. Значения LD₅₀ для исследуемых соединений приведены в табл.1.

На основании данных табл.1 по классификации ГОСТ 12.1.007-76 комплексное соединение 6-метилурацила с пектином относится к IV классу опасности (малоопасные вещества).

Противоязвенную активность комплексного соединения 6-метилурацила с пектином изучали в весенний период на 21 белой беспородной крысе обоего пола массой 220-240 г. Острые экспериментальные язвы слизистой оболочки желудка воспроизводили внутрибрюшинным введением индометацина (Софарма) в дозе 20 мг/кг у голодных животных. Комплексное соединение 6-метилурацила с пектином и препарат сравнения (6-метилурацил) вводили перорально, профилактически (до воспроизведения язв) в течение 7 дней в дозе 200 мг/кг. Данная доза выбрана на основании ранее полученных экспериментальных данных, приводимых в литературе. Контрольным животным вводили внутрижелудочно эквивалентный объем воды. Животных вскрывали через сутки после воспроизведения язв, визуально оценивали состояние слизистой оболочки и подсчитывали количество язв (табл.2).

При введении индометацина у животных наблюдалась гиперемия слизистой оболочки желудка, мелкоточечные эрозии, а также язвы с дном черного или белого цвета. У контрольных животных язв было 14,20±1,47, слизистая оболочка желудка сильно гиперемирована, складки утолщены. В группе животных, которым вводили комплексное соединение 6-метилурацила с пектином, количество язв было 8,40±1,05, слизистая оболочка желудка была также гиперемирована. У препарата сравнения (6-метилурацил) количество язв слизистой оболочки желудка было 11,8±1,7, гиперемия слабо выражена.

Таким образом, на основании полученных результатов можно сделать вывод о том, что комплексное соединение 6-метилурацила с пектином уменьшает количество язв слизистой оболочки желудка по сравнению с контролем и 6-метилурацилом, изучаемым в той же дозе. При этом следует отметить, что для получения заявленного комплексного соединения исходные вещества (6-метилурацил и пектин) смешивают в эквимолярном соотношении, из чего следует, что количество 6-метилурацила, как основного действующего вещества в составе комплекса с пектином, составляет лишь 26% мас., остальные 74% мас. приходятся на пектин.

Сущность технического решения поясняется следующим примером.

Пример 1.

К раствору 4,0 г (0,011 моль) пектина в 500 мл воды прибавили 1,4 г (0,011 моль) 6-метилурацила. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 суток при температуре 60-80°C. Из реакционной смеси воду удаляли путем выпаривания и получали с количественным выходом комплексное соединение 6-метилурацила с пектином.

ИК-спектр (ν, см^-1):1099 (ν CN), 1606 (δ NH), 1718 (ν С=O), 1377 (δ СН₃), 1020, 1047, 1099, 1141 (пиранозный цикл).

УФ-спектр (H₂O) (λ, нм):max¹=200, max²=259.

Оптимальным условием процесса получения комплексного соединения 6-метилурацила с пектином является температура 60-80°C и продолжительность взаимодействия 24 часа. При температурах ниже 60°C скорость взаимодействия 6-метилурацила и пектина незначительна, а при температурах более 80°C имеет место разрушение комплексного соединения 6-метилурацила с пектином. Взаимодействие реагентов продолжительностью менее 24 часов недостаточно для образования комплексного соединения, а проведение процесса более 24 часов нецелесообразно из-за дополнительных временных и энергетических затрат.

Наиболее оптимальным мольным соотношением компонентов в комплексном соединении является мольное соотношение 6-метилурацил:пектин, равное 1:1. Отклонение мольного соотношения 6-метилурацил:пектин от оптимального значения приводит к получению продукта с пониженной противоязвенной активностью.

Таким образом, как следует из представленных результатов исследований, предлагаемое комплексное соединение 6-метилурацила с пектином формулы:

обладает более высокой противоязвенной активностью, чем 6-метилурацил, низкой токсичностью и позволяет расширить арсенал фармакологических препаратов с низкой токсичностью, обладающих более высокой противоязвенной активностью.

1. Комплексное соединение 6-метилурацила с карбоксилсодержащим органическим соединением, отличающееся тем, что в качестве карбоксилсодержащего органического соединения используется пектин (6-метилурацил пектинат) формулы:

2. Способ получения комплексного соединения 6-метилурацила с карбоксилсодержащим органическим соединением, включающий их взаимодействие в эквимолярных количествах в среде растворителя при температуре 60-80°C, последующее удаление растворителя из реакционной смеси с получением продукта, отличающийся тем, что в качестве карбоксилсодержащего органического соединения используют пектин, а растворителя - воду, взаимодействие проводят в течение 24 часов.

Изобретение относится к пищевой промышленности. Способ производства пектинсахаросодержащих пищевых растительных волокон из сахарной свеклы предусматривает промывку исходного сырья при температуре воды 70-90°C, измельчение исходного сырья до размера фракции 5,0-20,0 мм.

Способ получения из каллусных культур пектинов с увеличенным содержанием остатков галактозы // 2550952

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к способу получения пектинов из биомассы культивируемых тканей растений Silene vulgaris (М.) G. Способ получения из каллусных культур пектинов с увеличенным содержанием остатков галактозы в боковых углеводных цепях, включающий разрушение сырья, экстракцию водой, обработку биомассы раствором соляной кислоты, промывку водой, экстракцию раствором оксалата аммония, осаждение полисахарида этанолом, диализ и лиофилизацию, при этом предварительно каллусные культуры в течение 21 суток выращивают на агаризованной питательной среде, которая содержит фермент 1,4-β-D-галактозилтрансферазу в определенной концентрации, а в качестве сырья используют биомассу культивируемых тканей растений Silene vulgaris.

Комплекс пектинового биополимера с ацетилсалициловой кислотой // 2503455

Изобретение относится к биополимерам, которые могут найти применение в химико-фармацевтической промышленности, медицине и ветеринарии. Комплекс пектинового биополимера с ацетилсалициловой кислотой формулы где R=H, Me; n=98; m=2-11, полученный взаимодействием водных растворов пектина и ацетилсалициловой кислоты в условиях механо-акустического воздействия при весовом соотношении пектин: кислота=1:(0.02-0.25) и осаждением образовавшегося комплекса этиловым спиртом.

Способ получения микрофибриллярных пектинсодержащих целлюлозных волокон // 2501325

Изобретение относится к получению волокон из сахарной свеклы и может быть использовано при производстве регулятора реологических свойств, структурообразователя и загустителя в пищевой промышленности.

Способ получения пектина // 2495051

Изобретение относится к пищевой промышленности и может быть использовано для получения пектина из растительного сырья. Способ предусматривает гидролиз-экстрагирование растительного сырья в электромагнитном поле, разделение твердой и жидкой фаз, концентрирование, осаждение пектина и его сушку.

Способ переработки древесной зелени пихты // 2493172

Изобретение относится к области обработки растительного сырья, а именно древесной зелени пихты с целью выделения из нее пектиновых полисахаридов и тритерпеновых кислот.

Способ определения массовой доли фракций пектиновых веществ в растительных объектах кондуктометрическим титрованием // 2489899

Изобретение относится к технической биохимии, а именно к определению количества пектиновых веществ в растительном сырье. .

Способ получения низкомолекулярного пектина // 2478650

Изобретение относится к способам получения низкомолекулярного пектина и может быть использовано в фармацевтической промышленности для создания новых лечебных и профилактических средств и низкомолекулярных сорбентов.

Способ получения низкомолекулярного пектина // 2478649

Способ получения пищевого пектинового экстракта // 2471367

Изобретение относится к пищевой промышленности. .

Структуры сахаридов и способы получения и применения таких структур // 2538973

Настоящее изобретение относится к олигосахаридам для синтеза сахаров, а также способу их получения, где олигосахариды содержат фрагмент: причем тетрасахарид включает X1, гексасахарид включает X1, X2, октасахарид включает X1, X2, X3, декасахарид включает X1, X2, X3, X4, додекасахарид включает X1, X2, X3, X4; X1-X4 представляют собой: или где R8 представляет собой водород или алкил; R1 - R2, R5 - R7 представляют собой защитные группы.

Способ получения углеводсодержащих полимеров // 2538211

Изобретение относится к органической химии и предназначено для синтеза гомо- и сополимеров N-гликозидов винилсодержащих аминов посредством радикально-инициируемой полимеризации.

Препарат в виде твердых частиц дисперсной фазы, содержащий безводную кристаллическую 2-о-α-d-глюкозил-l-аскорбиновую кислоту, способ его производства и его применения // 2532671

Настоящее изобретение относится к композиции в виде твердых частиц, включающей безводную кристаллическую 2-O-α-D-глюкозил-L-аскорбиновую кислоту, которая включает 2-O-α-D-глюкозил-L-аскорбиновую кислоту в количестве, которое больше 98,0% в весовом отношении, но меньше 99,7% в весовом отношении, на основе сухого остатка, которая имеет составляющую 90% или более степень кристалличности безводной кристаллической 2-O-α-D-глюкозил-L-аскорбиновой кислоты, при расчете на основе дифракционной картины рентгеновских лучей для порошка в виде указанной композиции, которая содержит частицы с размером частиц, составляющим менее 150 мкм, в количестве, составляющем 70% в весовом отношении или более относительно всей дисперсной композиции, и частицы с размером частиц, составляющим по меньшей мере 53 мкм, но менее 150 мкм, в количестве, составляющем от 40 до 60% в весовом отношении относительно всей дисперсной композиции, и которая имеет восстановительную способность всей композиции, составляющую менее 1% в весовом отношении.

Способ получения 4-гидроксиацетофенон-4-о-бета-d-глюкопиранозида (пицеина) из растительного сырья // 2532167

Изобретение относится к способу получения редкого фенологликозида - 4-гидроксиацетофенон-4-O-β-D-глюкопиранозида (пицеина), обладающего антидиабетической, цитотоксической и антиоксидантной активностями, из стеблей толокнянки обыкновенной путем экстрагирования растительного материала.

Способ получения модифицированного алкилполиглюкозида // 2488588

Изобретение относится к органической химии, а именно к способу получения алкилполиглюкозидов (АПГ), являющихся неионогенными поверхностно-активными веществами, изготовляемыми из растительного сырья.

Галлотанниновые соединения в композициях для покрытия литографических печатных форм // 2487882

Изобретение относится к новым галлотанниновым соединениям, включающим галлотаннин, в котором по меньшей мере одна гидроксильная группа замещена заместителем, причем данный заместитель включает молекулу, олигомер или полимер, которые используют в покрытиях литографических печатных форм, галлотаннин или другое галлотанниновое соединение, при этом заместители связаны с галлотаннином непосредственно или через соединительную группу.

Барьерный слой для упаковочного ламината и упаковочный ламинат, включающий такой барьерный слой // 2487881

Способ предварительной обработки для осахаривания растительного волокнистого материала и способ осахаривания // 2486256

Изобретение относится к способу предварительной обработки для осахаривания растительного волокнистого материала в процессе осахаривания растительного волокнистого материала, который образует моносахарид за счет гидролиза растительного волокнистого материала, и к способу осахаривания.

Промышленный способ получения фармакопейного диосмина и его кристаллическая форма (варианты) // 2481353

Изобретение относится к улучшенному промышленному способу получения фармакопейного диосмина из диосмина-сырца в виде кристаллической формы моногидрата диосмина, который заключается в удалении нежелательных примесей растворением диосмина-сырца в безводном алифатическом спирте в присутствии алкоголята или гидроксида щелочного металла, с последующим осаждением кристаллов диосмина из упаренного спиртового раствора при рН 4-5,5, сушкой под вакуумом при 40-60°С и измельчением кристаллов с получением моногидрата диосмина светло-желтого цвета с чистотой свыше 97%, размером частиц 4 мкм, а при дополнительной сушке свыше 110°С с получением кристаллической формы безводного диосмина.

Композиции, содержащие галактоманнан, и способ их получения // 2481351

Микродисперсный гистоэквивалент-биопластический материал // 2557529

Изобретение относится к медицине и фармакологии, а именно к терапии и гастроэнтерологии и может найти применение при лечении гастродуодекальных эрозий и язв. Описан микродисперсный гистоэквивалент-биопластический материал, включающий гиалуроновую кислоту, буферную систему, кларитромицин и ингибитор протонной помпы.