Комбинация теобромина с деконгестантом и ее применение для лечения кашля

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой комбинированное средство для лечения кашля, состоящее из теобромина и деконгестанта, где деконгестант представляет собой эфедрин, фенилэфрин, фенилпропаноламин, пропилгекседрин, псевдоэфедрин или синефрин. Изобретение обеспечивает неожиданное синергетическое действие компонентов в средстве. 7 н. и 13 з.п. ф-лы, 1 ил.

 

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к лекарственной комбинации, ее композиции и к ее применению при лечении, в частности при лечении кашля.

Предпосылки создания изобретения

Кашель представляет собой защитный рефлекс. Непрекращающийся кашель может причинять страдания пациенту. Имеются лекарственные средства, отпускаемые без рецепта, но их эффективность вызывает сомнение.

В W098/42322 описано применение перорально вводимого теобромина для лечения кашля.

В реферате статьи Usmeni et al., FASEB J., 10.1096, указано, что теобромин ингибирует действие сенсорных нервов и кашель. Представлены данные, показывающие эффекты после перорального введения при кашле, вызванном лимонной кислотой, у морских свинок и при провокационной кашлевой пробе с капсаицином у людей и после погружения препаратов изолированного блуждающего нерва морских свинок.

Было показано, что деконгестант псевдоэфедрин обладает очень ограниченной активностью на модели вызванного лимонной кислотой кашля у морских свинок (Minamizawa et. al., J Pharmacol Sci, 2006). Однако в большинстве данных литературы не продемонстрировано, что псевдоэфедрин обладает противокашлевым эффектом. В ряде статей описаны эффекты воздействия на «кашель и простуду» (которая малозначима в области медицины), но ни в одной из них не описан или даже не исследован непосредственный противокашлевый эффект.

Краткое изложение сущности изобретения

Настоящее изобретение, по меньшей мере, частично основано на данных, показывающих синергический противокашлевый эффект теобромина в комбинации с деконгестантом псевдоэфедрином на модели вызванного лимонной кислотой кашля. Эти данные показывают, что когда теобромин комбинируется с псевдоэфедрином, то обеспечивается значительный и более выраженный эффект, чем сумма эффектов отдельных лекарственных средств, выявляя, что комбинация оказывает существенно улучшенный эффект. Это особенно удивительно с учетом сомнительности того, что псевдоэфедрин вообще оказывает противокашлевый эффект.

Следовательно, значительно сниженная доза обоих лекарственных средств может назначаться для эквивалентного эффекта каждого отдельного лекарственного средства, таким образом уменьшая побочные эффекты и лекарственную нагрузку.

Поэтому, согласно первому аспекту настоящего изобретения, агент содержит теобромин и деконгестант в виде комбинированного препарата для одновременного, последовательного или отдельного применения при лечении.

Согласно второму аспекту, фармацевтическая композиция содержит теобромин и деконгестант.

Считается, что данная синергическая связь будет проявляться всеми деконгестантами. Без желания быть связанным теорией, заявитель полагает, что это может быть вследствие структурного сходства членов лекарственных препаратов из класса деконгестантов.

Описание фигур

На фиг.1 показан эффект теобромина и комбинации теобромина и псевдоэфедрина на вызванный лимонной кислотой кашель у морских свинок.

Описание изобретения

Используемый в настоящем описании термин «деконгестант» представляет собой определенный класс лекарственных средств, который хорошо известен специалисту в данной области. Предпочтительно, деконгестант представляет собой агонист α-адренергических рецепторов. Может быть выбрана любая подходящая форма деконгестанта. Они включает соли, пролекарства и активные метаболиты.

Используемый в настоящем описании термин «лечение кашля» означает любое лечение, которое снижает число и/или тяжесть приступов кашля. Предпочтительно, он означает уменьшение числа приступов кашля, т.е. прямой противокашлевый эффект, который снижает позывы организма к кашлю. Поэтому, согласно предпочтительному варианту осуществления изобретения, средство включает теобромин и деконгестант для применения в качестве противокашлевой фармацевтической композиции. Средство по изобретению полезно в качестве противокашлевого средства в борьбе с кашлем. Предпочтительно, оно применяется для борьбы с сухим кашлем.

Деконгестант может применяться в количестве, которое уже известно при его применении, хотя комбинация согласно настоящему изобретению означает, что может быть эффективна сниженная доза. Доза деконгестанта, которая вводится с теобромином, конечно, будет зависеть от обычных факторов, включая его активность, но предпочтительно составляет, по меньшей мере, 0,1, например, по меньшей мере, 5 и может составлять до 50 мг/кг/день. Предпочтительно, деконгестант вводится в диапазоне доз от 0,1 до 30 мг/кг/день.

Может быть выбрана любая подходящая форма теобромина. Они включают соли, пролекарства и активные метаболиты. Теобромин может быть также представлен в форме какао или шоколада. Подходящие диапазоны доз теобромина известны в данной области и зависят от обычных факторов (возраст и т.д.); хотя синергический эффект комбинации означает, что эффективная доза может быть снижена.

Комбинация согласно изобретению может быть представлена в одной препаративной форме или в отдельных препаративных формах для комбинированного, одновременного или последовательного введения.

Деконгестант предпочтительно выбирают из следующих лекарственных средств: эпинефрин, левметамфетамин, нафазолин, оксиметазолин, фенилэфрин, фенилпропаноламин, пропилгексадрин, псевдоэфедрин, синефрин и тетрагидрозолин. Более предпочтительно, деконгестант представляет собой псевдоэфедрин.

Соединения по изобретению могут вводиться любым доступным путем, таким как пероральный, ингаляционный, интраназальный, сублингвальный, внутривенный, ректальный и вагинальный пути.

Соединения по изобретению предпочтительно представлены в виде комбинаций для перорального введения, например, в виде таблеток, пастилок, облаток, водных или масляных суспензий, диспергируемых порошков или гранул. Предпочтительными фармацевтическими композициями по изобретению являются таблетки и капсулы. Жидкие дисперсии для перорального введения могут представлять собой сиропы, эмульсии и суспензии. Более предпочтительно, фармацевтическая композиция комбинации представляет собой прессованную таблетку или капсулу с обычными эксципиентами, примеры которых приведены ниже.

Композиции, предназначенные для перорального применения, могут быть получены в соответствии с любым способом получения фармацевтических композиций, известным в данной области, и такие композиции могут содержать одно или более средств, выбранных из группы, состоящей из подсластителей, ароматизаторов, красителей и консервантов, для получения фармацевтически приемлемых и лишенных неприятного вкуса препаратов. Таблетки содержат комбинированные активные ингредиенты в смеси с нетоксичными фармацевтически приемлемыми эксципиентами, которые подходят для получения таблеток. Данные эксципиенты могут представлять собой, например, инертные разбавители, такие как карбонат кальция, карбонат кальция, лактоза, фосфат кальция или фосфат натрия; гранулирующие и разрыхляющие агенты, например, кукурузный крахмал или альгиновая кислота; связующие агенты, например, крахмал, желатин, акацию, микрокристаллическую целлюлозу или поливинилпирролидон; и смазывающие агенты, например, стеарат магния, стеариновую кислоту или тальк. Таблетки могут быть непокрытыми или они могут быть покрыты известными методиками для задержки разрушения и всасывания в желудочно-кишечном тракте и, посредством этого, обеспечения длительного действия в течение более длительного периода. Например, может использоваться материал для задержки времени разрушения и всасывания, такой как глицеринмоностеарат или глицериндистеарат.

Водные суспензии содержат комбинированные активные материалы в смеси с эксципиентами, подходящими для получения водных суспензий. Такие эксципиенты представляют собой суспендирующие агенты, например, натрийкарбоксиметилцеллюлозу, метилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, альгинат натрия, поливинилпирролидон, смолу трагаканта и смолу акации; диспергирующие или смачивающие агенты могут представлять собой встречающийся в природе фосфатид, например, лецитин, или продукты конденсации алкиленоксида с жирными кислотами, например, полиоксиэтиленстеарат, или продукты конденсации этиленоксида с длинноцепочечными алифатическими спиртами, например, гептадекаэтиленоксицетанол, или продукты конденсации этиленоксида с частичными сложными эфирами, полученными из жирных кислот, например, полиоксиэтиленсорбитан моноолеат. Водные суспензии могут также содержать один или более консервантов, например, этил- или н-пропил-п-гидроксибензоат, один или более красящих агентов, один или более ароматизаторов и один или более подсластителей, таких как сахароза или сахарин.

Масляные суспензии могут составляться суспендированием активного ингредиента в растительном масле, например, арахисовом масле, оливковом масле, кунжутном масле или кокосовом масле, модифицированном полиоксиэтиленом гидрированном касторовом масле, жирных кислотах, таких как олеиновая кислота, или в минеральном масле, таком как жидкий парафин, или в других поверхностно-активных веществах или детергентах. Масляные суспензии могут содержать загуститель, например, пчелиный воск, твердый парафин или цетиловый спирт. Могут добавляться подсластители, такие как подсластители, указанные выше, и ароматизаторы для получения приятного на вкус перорального препарата. Данные композиции могут быть защищены добавлением такого антиоксиданта, как аскорбиновая кислота.

Диспергируемые порошки и гранулы, подходящие для получения водной суспензии добавлением воды, обеспечивают получение комбинированных активных ингредиентов в смеси с диспергирующим или смачивающим агентом, суспендирующим агентом и одним или более консервантов. Могут также присутствовать подходящие подсластители, ароматизаторы и красящие агенты.

Комбинированные фармацевтические композиции по изобретению могут также быть представлены в форме суспензий масла в воде. Масляная фаза может представлять собой растительное масло, например, оливковое масло или арахисовое масло, или минеральное масло, например, жидкий парафин, или их смеси. Подходящие эмульгирующие агенты могут представлять собой встречающиеся в природе смолы, например, смолу акации или смолу трагаканта, встречающиеся в природе фосфатиды, например, фосфатиды сои, лецитин и сложные эфиры или частичные сложные эфиры, полученные из жирных кислот, и ангидриды гексита, например, сорбитан моноолеат, и продукты конденсации указанных частичных сложных эфиров с этиленоксидом, например, полиоксиэтиленсорбитан моноолеат. Эмульсии могут также содержать подсластители и ароматизаторы.

Сиропы и эликсиры могут составляться с подсластителями, например глицерином, пропиленгликолем, сорбитом или сахарозой. Такие препаративные формы могут также содержать смягчающий агент, консервант, ароматизатор и красящие агенты.

Суспензии и эмульсии могут содержать носитель, например природную смолу, агар, альгинат натрия, пектин, метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу или поливиниловый спирт.

Комбинированные композиции согласно изобретению могут быть получены с использованием обычных методик составления. В частности, распылительная сушка может использоваться для получения микрочастиц, содержащих активный агент, диспергированный и суспендированный внутри материала, который обеспечивает свойства контролируемого высвобождения.

Способ помола, например струйного помола, может также использоваться для составления терапевтической композиции. Это, в частности, относится к частицам, предназначенным для введения путем ингаляции. Получение мелких частиц путем помола может быть достигнуто с использованием обычных методик. Термин «помол» используется в настоящем описании для обозначения любого механического процесса, который прикладывает достаточную силу к частицам активного материала для разрушения или перемалывания частиц в мелкие частицы. Для использования при получении композиций по изобретению подходят различные устройства и условия помола.

Специалист в данной области сможет выбрать соответствующие условия помола, например интенсивность и длительность помола для обеспечения требуемой степени силы. Предпочтительным способом является помол в шаровой мельнице. Альтернативно, может использоваться гомогенизатор высокого давления, в котором жидкость, содержащая частицы, принуждается к прохождению через клапан при высоком давлении, создавая условия высокого сдвига и турбулентности. Силы сдвига, действующие на частицы, соударения между частицами и поверхностями машины или других частиц и кавитация вследствие ускорения жидкости - все эти факторы могут способствовать разрушению частиц.

Подходящие гомогенизаторы включают гомогенизатор высокого давления EmulsiFlex, гомогенизатор высокого давления Niro Soavi и микрофлюидизатор Microfluidics. Способ помола может использоваться для получения микрочастиц с указанными выше массовыми медианными аэродинамическими диаметрами. В случае гигроскопичности, активный агент может перемалываться с гидрофобным материалом, как указано выше.

Если требуется, то микрочастицы, полученные на стадии помола, могут затем включаться в состав с дополнительным эксципиентом. Это может быть достигнуто способом распылительной сушки, например совместной распылительной сушкой. В данном варианте осуществления частички суспендируются в растворителе и совместно подвергаются распылительной сушке с раствором или суспензией дополнительного эксципиента. Предпочтительные дополнительные эксципиенты включают полисахариды. Могут также использоваться дополнительные фармацевтически эффективные эксципиенты.

Композиции комбинации, предназначенной для ингаляционного, местного, интраназального, сублингвального, внутривенного, ректального и вагинального применения, могут быть получены согласно любому способу, известному в области получения фармацевтических композиций.

Лечение согласно изобретению может проводиться общеизвестным образом, в зависимости от различных факторов, таких как пол, возраст или состояние пациента, и существование или иное применение одного или более сопутствующих способов лечения. Может иметь значение популяция пациентов.

Настоящее изобретение основано, по меньшей мере, частично, на описанном ниже исследовании.

Исследование

Исследование было предназначено для изучения противокашлевой активности теобромина в комбинации с двумя различными дозами псевдоэфедрина на модели вызванного лимонной кислотой кашля у не наркотизированных морских свинок.

Тестируемые дозы

1 - контроль в виде носителя

2 - теобромин (10 мг/кг перорально)

3 - теобромин (10 мг/кг перорально)+псевдоэфедрин (10 мг/кг перорально)

4 - теобромин (10 мг/кг перорально)+псевдоэфедрин (30 мг/кг перорально).

Способ

В исследовании использовали самцов морских свинок (400-500 г, поставляемых компанией Harlan UK Ltd).

30 морских свинок рандомизировано включали в одну из четырех групп лечения в соответствии с кодом слепой выборки. Код слепой выборки не был известен исследователю, пока не было подсчитано число случаев кашля у всех животных.

Введение препаратов морским свинкам осуществляли внутрь (объем дозы 2 мл/кг) с введением теобромина за 2 часа до воздействия лимонной кислоты. Псевдоэфедрин вводили за 30 мин до воздействия лимонной кислоты, и контрольным животным носителя введение осуществляли как за 2 часа, так и за 30 минут до воздействия лимонной кислоты.

Отдельных морских свинок помещали для акклиматизации в камеру воздействия с воздушным потоком 2 л/мин во время t=10 мин перед воздействием лимонной кислоты. Во время t=0 мин кашлевые реакции вызывали воздействием аэрозоля лимонной кислоты (1M), генерируемого ультразвуковым распылителем при скорости распыления 0,6 мл/мин в течение 10 мин.

Число случаев кашля подсчитывали в течение всего 10-минутного периода воздействия лимонной кислоты и еще в течение 5 мин после воздействия.

Результаты

Результаты показывают, что предварительное лечение теобромином (10 мг/кг перорально) вызывало значимое уменьшение числа случаев кашля, вызванного лимонной кислотой (13±3) (см. фиг.1), а также увеличение периода времени до первого кашля (156±15 с) (данные не показаны). В комбинации с псевдоэфедрином (10 мг/кг и 30 мг/кг) ингибирующая реакция теобромина на вызванную лимонной кислотой кашлевую активность усиливалась при использовании самой высокой дозы в отношении как общего числа случаев кашля (9±2, в сравнении с 13±3) (фиг.1), так и времени до возникновения первого кашля (170±15 с, в сравнении с 156±15 с) (данные не показаны).

1. Средство, состоящее из теобромина и деконгестанта в виде комбинированного препарата в лечении кашля, где деконгестант представляет собой эфедрин, фенилэфрин, фенилпропаноламин, пропилгекседрин, псевдоэфедрин или синефрин.

2. Средство по п. 1, где деконгестант представляет собой псевдоэфедрин.

3. Средство по п. 2, где псевдоэфедрин находится в дозе от 0,1 мг/кг/день до 30 мг/кг/день.

4. Средство по любому из пп. 1-3, где средство приготовлено для перорального введения.

5. Средство по п. 4, где средство приготовлено в виде таблетки, капсулы, облатки, пастилки, порошка, гранулы, суспензии, сиропа или эмульсии.

6. Фармацевтическая композиция для лечения кашля, содержащая средство, определенное в любом из пп. 1-3.

7. Композиция по п. 6, дополнительно содержащая один или более из эксципиентов и, необязательно, один или более из подсластителей, ароматизаторов, красителей и/или консервантов.

8. Композиция по п. 6 или 7, где фармацевтическая композиция приготовлена для перорального введения.

9. Композиция по п. 8, где композиция приготовлена в виде таблетки, капсулы, облатки, пастилки, порошка, гранулы, суспензии, сиропа или эмульсии.

10. Применение средства, определенного в любом из пп. 1-5 или фармацевтической композиции, определенной в любом из пп. 6-9, для получения лекарственного средства для лечения кашля.

11. Применение средства, определенного в любом из пп. 1-5 или фармацевтической композиции, определенной в любом из пп. 6-9, для лечения кашля.

12. Способ лечения кашля, включающий этап введения средства, определенного в любом из пп. 1-5, или фармацевтической композиции, определенной в любом из пп. 6-9.

13. Применение теобромина совместно с деконгестантом для лечения кашля, где теобромин и деконгестант представляют собой комбинированный препарат, и где деконгестант представляет собой эфедрин, фенилэфрин, фенилпропаноламин, пропилгекседрин, псевдоэфедрин или синефрин.

14. Применение по п. 13, где деконгестант представляет собой псевдоэфедрин.

15. Применение по п. 14, где псевдоэфедрин находится в дозе от 0,1 мг/кг/день до 30 мг/кг/день.

16. Применение теобромина совместно с деконгестантом для получения лекарственного средства для лечения кашля, где деконгестант представляет собой эфедрин, фенилэфрин, фенилпропаноламин, пропилгекседрин, псевдоэфедрин или синефрин.

17. Применение по п. 16, где деконгестант представляет собой псевдоэфедрин.

18. Применение по п. 17, где псевдоэфедрин находится в дозе от 0,1 мг/кг/день до 30 мг/кг/день.

19. Применение по любому из пп. 16-18, где фармацевтическая композиция приготовлена для перорального введения.

20. Применение по любому из пп. 16-19, где композиция приготовлена в виде таблетки, капсулы, облатки, пастилки, порошка, гранулы, суспензии, сиропа или эмульсии.