Композитное многослойное гемостатическое устройство
Группа изобретений относится к медицине. Описана гемостатическая композитная структура, имеющая биологически абсорбируемую тканевую или нетканую подложку, имеющую по меньшей мере две основные противоположные области поверхности и сплошную непористую полимерную пленку, нанесенную на одну основную поверхность указанной подложки. Биологически абсорбируемая тканевая подложка может состоять из окисленного полисахарида, и нетканая подложка может состоять из биологически абсорбируемых нецеллюлозных производных полимеров. Сплошная непористая полимерная пленка может состоять из биологически абсорбируемого полимера. Описан способ обеспечения гемостаза путем наложения композитной структуры. Композитная структура обеспечивает эффективный гемостаз, то есть позволяет сократить время достижения гемостаза. 2 н. и 12 з.п. ф-лы, 4 табл., 8 пр., 4 ил.
ОБЛАСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к многослойной гемостатической композитной структуре. Настоящее изобретение относится к гемостатической композитной структуре, содержащей тканевую или нетканую подложку, ламинированную с одной стороны сплошной непористой полимерной пленкой. Композитная структура тканевой или нетканой подложки и сплошной непористой полимерной пленки обеспечивает значительно лучший гемостатический эффект, чем тканевая или нетканая подложка без такой пленки. Более конкретно, гемостатическая композитная структура, составляющая предмет настоящего изобретения, имеет минимальное возвышение (низкий профиль), а полимерная пленка имеет низкую температуру размягчения или плавления, что позволяет выполнять ламинирование при относительно низких температурах технологической обработки.
ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Контроль кровотечения важен и крайне необходим во время хирургических операций для минимизации кровопотери, снижения риска развития осложнений после операции и сокращения продолжительности операции в операционной. Благодаря способности к биоразложению, бактерицидным и гемостатическим свойствам целлюлоза, окисленная до появления карбоксильных групп, именуемая в настоящем документе «карбоксицеллюлоза», давно используется в виде местных гемостатических раневых повязок при выполнении различных хирургических манипуляций в таких областях, как нейрохирургия, полостная хирургия, сердечно-сосудистая хирургия, торакальная хирургия, хирургия головы и шеи, хирургия органов таза, а также при выполнении операций на коже и подкожной ткани.
Применяемые в настоящее время гемостатические раневые повязки включают тканые и нетканые материалы, содержащие карбоксицеллюлозу. Используемая в настоящее время окисленная регенерированная целлюлоза (ОРЦ) представляет собой карбоксицеллюлозу, содержащую реакционноспособные карбоксильные группы и целлюлозное волокно, прошедшее специальную обработку для повышения гомогенности. Примерами таких гемостатических раневых повязок могут служить следующие продукты, представленные на рынке: абсорбирующие гемостатические средства Surgicel®, Surgicel Nu-Knit® и Surgicel® Fibrillar производства компании Johnson & Johnson Wound Management Worldwide, подразделение Ethicon, Inc. (г. Сомервилль, штат Нью-Джерси), Johnson & Johnson Company. Среди других примеров абсорбирующих гемостатических средств на основе карбоксицеллюлозы, доступных в продаже, следует отметить абсорбирующую целлюлозную хирургическую повязку Oxycel® производства компании Becton Dickinson and Company (г. Моррис Плейнс, штат Нью-Джерси). Перечисленные выше гемостатические средства с окисленной целлюлозой состоят из тканых материалов с пористой структурой, эффективно останавливающей кровотечения. Эти средства демонстрируют хорошую прочность при растяжении и сжатии и обладают достаточной эластичностью, так что врач может беспрепятственно разместить гемостатическое средство в нужном положении и при необходимости перемещать повязку во время выполняемой операции.
В опубликованной заявке на патент США № 2006/051398 описаны полностью аморфные сополимеры этилендигликолята (ПЭДГ) и гликолида, используемые в качестве пленок в композициях, препятствующих прилипанию. В заявке не упоминается об использовании данной пленки в сочетании с гемостатическими средствами для достижения лучшего гемостатического эффекта.
В патенте США № 6500777 описан способ получения многослойной пленки из ОРЦ (окисленной регенерированной целлюлозы) для использования в качестве препятствующего прилипанию барьера, содержащего целлюлозную пленку с целлюлозным волокном (помещенным между пленками), после чего многослойную пленку окисляют. Пленка размещается с обеих сторон ОРЦ-волокна. Целлюлозная пленка, которую в дальнейшем окисляют, не является сплошной непористой полимерной пленкой. Кроме того, данное средство предназначено для предотвращения прилипания и не предполагает использования в качестве гемостатического средства.
В опубликованной заявке на патент США № 2008/0254091 описан многослойный препятствующий прилипанию барьер, содержащий слой из нановолокон, полученных путем электростатического скручивания, с обеих сторон покрытый гидрофильной несинтетической полимерной пленкой биологического происхождения. Это устройство предназначено для предотвращения прилипания. В источнике нет информации об использовании в целях гемостаза, когда явно оперируют с числом рабочих сторон полимерной пленки.
В патенте США № 7238850 описано многослойное многофункциональное гемостатическое средство для остановки кровотечения путем абсорбции крови из полости раны, представляющее собой слоистую структуру, в состав которой входят водопроницаемый внутренний материал, обращенный к раневой поверхности; водонепроницаемый внешний материал на поверхности, противоположной раневой; основной ламинированный слой из хлопковой целлюлозы, расположенный между внутренним и внешним материалами; твердый поверхностный слой, расположенный между основным ламинированным слоем из хлопковой целлюлозы и водонепроницаемым внешним материалом, предназначенный для перераспределения крови, поступившей через водопроницаемый внутренний материал и основной ламинированный слой из хлопковой целлюлозы; и полимер, впитывающий кровь, перераспределяемую через твердый поверхностный слой. Однако в источнике нет информации о верхнем непористом сплошном пленочном слое, изготовленном из аморфных абсорбирующих полимеров или абсорбирующих полимеров с низким уровнем кристаллизации.
В опубликованной заявке на патент США № 2005/0113849 описано устройство протезирования, содержащее неабсорбирующий материал, первый абсорбирующий материал, имеющий первую скорость впитывания, и второй абсорбирующий материал, скорость впитывания которого больше первой скорости впитывания. В альтернативном варианте осуществления неабсорбирующий материал заключен внутри первого абсорбирующего компонента, обладающего первой скоростью впитывания. Устройство, имеющее в составе неабсорбирующий компонент, предназначено для использования при герниопластике и не содержит информации об использовании в качестве гемостатического средства.
Опубликованная заявка на патент США № 2006/0257457 относится к способу изготовления абсорбирующей многослойной гемостатической раневой повязки повышенной прочности, содержащей первый абсорбирующий нетканый материал, второй абсорбирующий тканый или плетеный материал, содержащий тромбин и (или) фибриноген в качестве гемостатических средств. В источнике нет информации о наличии непористого сплошного пленочного компонента.
В патенте США № 7279177 B2, переуступленном компании Ethicon, описана раневая гемостатическая повязка, в состав которой входит волокнистая тканевая подложка, выполненная из карбоксицеллюлозы и имеющая первую поверхность и вторую поверхность, противоположную первой поверхности, при этом материал обладает эластичностью, прочностью и пористостью, обеспечивающими его эффективность при использовании в качестве гемостатического средства; кроме того, материал имеет пористую полимерную матрицу, по существу равномерно распределенную на первой и второй поверхностях и внутри материала; пористая полимерная матрица выполнена из биосовместимого, водорастворимого или набухающего в воде целлюлозного полимера, при этом перед распределением полимерной матрицы на поверхности и в структуре волокна материал содержит приблизительно 3 процента по весу или более водорастворимых олигосахаридов. В источнике нет информации о наличии непористой сплошной пленки.
Уменьшение времени, необходимого для достижения гемостаза, имеет большое клиническое значение для предотвращения кровопотери и сокращения времени операции. Большинство продуктов, представленных в настоящее время на рынке, в случае слабого или умеренного кровотечения позволяют достичь гемостаза в течение периода приблизительно от 4 до 8 минут. Кроме того, многие продукты не обладают идеальными эксплуатационными характеристиками. Например, они могут сжиматься или сворачиваться во время операции, в особенности в присутствии крови или других жидкостей. Таким образом, в медицине существует потребность в гемостатических устройствах, обладающих лучшими механическими свойствами, в частности для использования при проведении лапароскопических операций. Наконец, некоторые продукты, используемые в несколько слоев или в форме твердых частиц, могут распадаться, или их части могут смещаться в процессе использования. В медицине существует выраженная потребность в средствах для более быстрого достижения гемостаза для снижения кровопотери во время хирургического вмешательства. Кроме того, желательно обеспечить улучшенные эксплуатационные характеристики и возможность фиксации на месте после наложения.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к гемостатической композитной структуре, включающей тканевую или нетканую подложку, покрытую с одной стороны сплошной непористой полимерной пленкой. Композитная структура тканевой или нетканой подложки со сплошной непористой полимерной пленкой обеспечивает значительно лучший гемостатический эффект, чем только подложка, содержащая или не содержащая ОРЦ. Предпочтительно устройство, составляющее предмет настоящего изобретения, должно иметь минимальное возвышение (низкий профиль), а полимерная пленка должна иметь низкую температуру размягчения или плавления, что позволит выполнять ламинирование при относительно низких температурах технологической обработки. Кроме того, сплошной непористый полимерный пленочный компонент (абсорбирующий или неабсорбирующий) может использоваться для дополнительной поддержки ткани, способствуя заживлению раны и выступая в качестве средства доставки лекарственного препарата (активного вещества) и т.д.
Настоящее изобретение относится к гемостатической композитной структуре, имеющей биологически абсорбируемую тканевую или нетканую подложку, имеющую по меньшей мере две основные противоположные области поверхности и сплошную непористую полимерную пленку, нанесенную на одну основную поверхность указанной подложки. Биологически абсорбируемая тканевая подложка может состоять из окисленного полисахарида, и (или) нетканая подложка может состоять из биологически абсорбируемых нецеллюлозных производных полимеров. Сплошная непористая полимерная пленка может состоять из биологически абсорбируемого полимера, такого как биологически абсорбируемый полимер из группы, состоящей из сополимера этилендигликолята и гликолида, сополимера этоксиэтилендигликолята и гликолида, полилактида, полигликолида, поли(п-диоксанона), поли(ε-капролактона), полигидроксибутирата, поли(b-гидроксибутирата), полигидроксивалерата, политриметиленкарбоната, политетраметиленкарбоната, полиаминокислот и их сополимеров и терполимеров.
В одном варианте осуществления изобретения подложка состоит из окисленной регенерированной целлюлозы, а сплошное непористое верхнее пленочное покрытие представляет собой сополимер этилендигликолята и гликолида.
В другом варианте осуществления изобретения толщина подложки составляет от 0,05 до 0,75 мм, а плотность подложки составляет от 0,05 до 0,6 г/см3. В другом варианте осуществления изобретения толщина подложки составляет приблизительно от 0,05 до 2 мм. В еще одном варианте осуществления изобретения плотность подложки составляет от 0,05 до 0,25 г/см3. В еще одном варианте осуществления изобретения толщина пленки варьируется в пределах приблизительно от 0,013 до 0,05 мм (от 0,5 до 2 мил).
Гемостатическая композитная структура дополнительно может содержать биологически активное вещество, такое как гемостатическое средство, в том числе гемостатические средства из группы, состоящей из прокоагулянтных ферментов, белков и пептидов, протромбина, тромбина, фибриногена, фибрина, фибронектина, гепариназы, фактора X/Xa, фактора VII/VIIa, фактора IX/IXa, фактора XI/XIa, фактора XII/XIIa, тканевого фактора, батроксобина, анкрода, экарина, фактора фон Виллебранда, коллагена, эластина, альбумина, желатина, гликопротеинов поверхности тромбоцитов, вазопрессина и аналогов вазопрессина, эпинефрина, селектина, прокоагулянтного яда, ингибитора активатора плазминогена, агентов, активирующих тромбоциты, синтетических пептидов, обладающих гемостатической активностью, их производных и любых сочетаний указанных веществ. В одном варианте осуществления изобретения гемостатическое средство выбрано из группы, состоящей из тромбина, фибриногена и фибрина.
В одном варианте осуществления изобретения пленочный слой выполнен из полимерного материала, представляющего собой полностью аморфный или полукристаллический абсорбирующий полимер. В другом варианте осуществления изобретения пленочный слой выполнен из полимерного материала, имеющего температуру плавления ниже 120°C, более предпочтительно - менее 110°C. В другом варианте осуществления изобретения пленочный слой выполнен из полимерного материала, имеющего температуру стеклования менее 25°C.
Настоящее изобретение также относится к способу достижения гемостаза путем наложения композитной структуры, описанной в настоящем документе, на раневую область, требующую применения гемостатического устройства, при этом основная часть поверхности подложки без пленочного слоя накладывается на раневую область.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
На Фиг. 1a представлено изображение, полученное путем растровой электронной микроскопии (×50), вид сверху тканевой подложки, ламинированной полимерной пленкой толщиной 0,05 мм (2 мил).
На Фиг. 1b представлено изображение, полученное путем растровой электронной микроскопии (×50), поперечное сечение тканевой подложки, ламинированной полимерной пленкой толщиной 0,05 мм (2 мил).
На Фиг. 1c представлено изображение, полученное путем растровой электронной микроскопии (×150), поперечное сечение тканевой подложки, ламинированной полимерной пленкой толщиной 0,05 мм (2 мил).
На Фиг. 1d представлено изображение, полученное путем растровой электронной микроскопии (×350), поперечное сечение более плотной тканевой подложки, ламинированной полимерной пленкой толщиной 0,05 мм (2 мил).
На Фиг. 2a представлено изображение, полученное путем растровой электронной микроскопии (×50), вид сверху более плотной тканевой подложки, ламинированной полимерной пленкой толщиной 0,025 мм (1 мил).
На Фиг. 2b представлено изображение, полученное путем растровой электронной микроскопии (×50), поперечное сечение более плотной тканевой подложки, ламинированной полимерной пленкой толщиной 0,025 мм (1 мил).
На Фиг. 2c представлено изображение, полученное путем растровой электронной микроскопии (×150), поперечное сечение более плотной тканевой подложки, ламинированной полимерной пленкой толщиной 0,025 мм (1 мил).
На Фиг. 2d представлено изображение, полученное путем растровой электронной микроскопии (×350), поперечное сечение более плотной тканевой подложки, ламинированной полимерной пленкой толщиной 0,025 мм (1 мил).
На Фиг. 3a представлено изображение, полученное путем растровой электронной микроскопии (×50), поперечное сечение нетканой подложки, ламинированной полимерной пленкой толщиной 0,05 мм (2 мил).
На Фиг. 3b представлено изображение, полученное путем растровой электронной микроскопии (×150), поперечное сечение нетканой подложки, ламинированной полимерной пленкой толщиной 0,05 мм (2 мил).
На Фиг. 3c представлено изображение, полученное путем растровой электронной микроскопии (×350), поперечное сечение нетканой подложки, ламинированной полимерной пленкой толщиной 0,05 мм (2 мил).
На Фиг. 4 представлен график, отражающий корреляцию гемостаза, обеспечиваемого устройством, составляющим предмет настоящего изобретения, в виде функции толщины подложки и соответствующей плотности. Условные обозначения цифр на графике приведены в таблице 4.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Заявители изобрели конкретную гемостатическую композитную структуру, описанную ниже более подробно, которая предполагает использование тканевого или нетканого материала в качестве подложки, при этом тканевая или нетканая подложка содержит волокна, полученные из биосовместимого и биологически разлагаемого полимера (полимеров), а также включает сплошной непористый полимерный пленочный слой. Поверхность подложки, противоположная полимерному пленочному слою, накладывается на раневую поверхность. Композитная структура, описанная ниже, обладает свойствами, позволяющими использовать ее в качестве кровоостанавливающего средства, то есть прочностью и эластичностью. Гемостатическая композитная структура, составляющая предмет настоящего изобретения, эффективно обеспечивает и поддерживает гемостаз при наложении на рану, требующую достижения гемостаза. В рамках настоящего документа термин «эффективный гемостаз» предполагает способность контролировать и (или) снижать капиллярное, венозное или небольшое артериальное кровотечение в рамках эффективного временного промежутка, признанного специалистами в области гемостаза.
Композитная структура, описанная ниже, обеспечивает более эффективный гемостаз, то есть позволяет сократить время достижения гемостаза, что имеет важное клиническое значение. Также будет продемонстрировано, что настоящее изобретение обеспечивает повышенную скорость гемостаза по сравнению с традиционным гемостазом.
Композитная структура, описанная ниже, демонстрирует лучшие эксплуатационные характеристики для применения в хирургических и медицинских целях. Во многих случаях тканевые или нетканые материалы для гемостаза не обладают идеальными эксплуатационными характеристиками. Например, они могут сжиматься или сворачиваться во время операции, в особенности в присутствии крови или других жидкостей. Комбинирование подложки и пленки в настоящем изобретении позволяет минимизировать эти риски. Кроме того, наличие пленки улучшает механическую прочность и эластичность материалов тканевой или нетканой подложки, обеспечивая возможность их использования при лапароскопических операциях. Предполагается, что во время лапароскопических операций легче протолкнуть через троакар и раскрыть в полости тела композитный материал, чем подложку или пленочные компоненты по отдельности.
Композитная структура, описанная ниже, демонстрирует большую предрасположенность и (или) способность к фиксации на месте во время хирургической операции в отличие от других существующих гемостатических устройств. Например, некоторые волокнистые продукты, используемые в несколько слоев, или нетканые продукты могут распадаться, или их части могут перемещаться в процессе использования. Композитная структура, состоящая из подложки и пленки, составляющая предмет настоящего изобретения, способствует сохранению физической целостности гемостатических материалов, препятствует их преждевременному распаду на составляющие, изгибу или перемещению во время операции. Другим преимуществом композитной структуры является возможность фиксации устройства путем наложения швов.
Устройство с композитной структурой, составляющее предмет настоящего изобретения, также обеспечивает потенциал использования пленочной составляющей в качестве дополнительного функционального приспособления во время хирургических манипуляций, например, для поддержки ткани, заживления раны и (или) доставки биологически активных веществ.
Как было указано выше, гемостатическая композитная структура, составляющая предмет настоящего изобретения, включает тканевую или нетканую подложку на первой, контактирующей с раной, поверхности гемостатической композитной структуры, ламинированную сплошной непористой полимерной пленкой на второй поверхности гемостатической композитной структуры. В рамках настоящего документа термин «подложка» относится к компоненту гемостатической композитной структуры, который находится в непосредственном контакте с раневой поверхностью. Подложки, используемые в рамках настоящего изобретения, могут быть тканевыми (ткаными) или неткаными, что позволяет обеспечить конфигурацию и форму, а также придает механическую прочность, что необходимо для использования этого компонента в составе гемостатических композитных структур. Кроме того, подложки изготавливаются из материалов, обладающих гемостатическими свойствами и подверженных биологическому разложению.
Используемые в настоящей заявке термины «биологически разлагаемый» и «биологически абсорбируемый» относятся к материалу, который самопроизвольно или средствами организма млекопитающего разлагается на компоненты, которые поглощаются или выводятся из организма таким образом, что существенно не препятствуют заживлению раны и (или) регенерации тканей и не вызывают существенных метаболических нарушений.
К полимерам, используемым для производства тканевых или нетканых подложек в гемостатической композитной структуре, составляющей предмет настоящего изобретения, относятся, помимо прочего, коллаген, альгинат кальция, хитин, сложный полиэфир, полипропилен, полисахариды, полиакриловые кислоты, полиметакриловые кислоты, полиамины, полиимины, полиамиды, сложные полиэфиры, простые полиэфиры, полинуклеотиды, полинуклеиновые кислоты, полипептиды, белки, полиалкиленоксид, полиалкилены, сложные политиоэфиры, простые политиоэфиры, поливинилы, полимеры, содержащие жиры, и их смеси. Предпочтительные волокна включают окисленные регенерированные полисахариды, в частности окисленную регенерированную целлюлозу.
Предпочтительно использование окисленных полисахаридов для изготовления раневых повязок, составляющих предмет настоящего изобретения. Более предпочтительно использование окисленной целлюлозы для изготовления материалов, используемых в раневых повязках, составляющих предмет настоящего изобретения. Допускается использование как карбоксицеллюлозы, так и альдегид-целлюлозы в соответствии с определением и описанием в рамках настоящего документа. В еще более предпочтительном варианте для изготовления тканевых подложек, используемых в раневых повязках, составляющих предмет настоящего изобретения, используется окисленная регенерированная целлюлоза. Регенерированная целлюлоза предпочтительна вследствие более высокой степени однородности в отличие от не регенерированной целлюлозы. Информация о регенерированной целлюлозе и подробное описание процесса получения окисленной регенерированной целлюлозы приведены в патенте США №№ 3364200 и 5180398, содержание которых полностью включено в настоящую заявку путем ссылки. Кроме того, теория, связанная с окисленной регенерированной целлюлозой и способами ее получения, хорошо знакома специалистам в области гемостатических раневых повязок.
Подложки или ткани, используемые в традиционных гемостатических раневых повязках, таких как абсорбирующие гемостатические средства Surgicel®, Surgicel Nu-Knit® и Surgicel® Fibrillar, представлены компанией Johnson & Johnson Wound Management Worldwide, подразделением Ethicon, Inc. (г. Сомервилль, штат Нью-Джерси), Johnson & Johnson Company. Также в продаже доступна абсорбирующая целлюлозная хирургическая повязка Oxycel® производства компании Becton Dickinson and Company (г. Морис Плейнс, штат Нью-Джерси). Все указанные материалы могут быть использованы для изготовления раневых повязок в соответствии с принципами настоящего изобретения. В некоторых вариантах осуществления изобретения раневые повязки, составляющие предмет настоящего изобретения, эффективно обеспечивают и поддерживают гемостаз в случае острого кровотечения. В рамках настоящего документа термин «острое кровотечение» описывает случаи кровотечения, при которых происходит потеря относительно большого объема крови с относительно высокой скоростью. Примеры острого кровотечения включают, помимо прочего, кровотечение в результате прокола артерии, резекции печени, тупой травмы печени, тупой травмы селезенки, аневризмы аорты, кровотечение у пациентов с повышенной антикоагуляцией или кровотечение у пациентов, страдающих коагулопатиями, такими как гемофилия. Такие раневые повязки позволяют пациенту быстрее восстановиться после операции по сравнению с традиционной практикой, например, после диагностической или интервенционной эндоваскулярной операции.
Тканевые подложки, используемые в рамках настоящего изобретения, могут быть ткаными или неткаными при условии, что ткань обладает физическими свойствами, необходимыми для использования в составе гемостатических раневых повязок. В предпочтительном варианте осуществления тканевый материал имеет плотную плетеную структуру, которая позволяет придавать нужную форму и конфигурацию гемостатическим раневым повязкам. Такие ткани описаны в патентах США №№ 4626253, 5002551 и 5007916, содержание которых полностью включено в настоящую заявку путем ссылки.
Нетканые подложки могут быть получены путем аэродинамического распыления расплава, электропрядения, иглопробивными способами, а в предпочтительном варианте их получают из абсорбирующих полимеров. Более конкретно, абсорбирующий нетканый материал состоит из волокон, полученных не из целлюлозных материалов, а из материалов, содержащих, например, алифатические полиэфирные полимеры, их сополимеры или смеси. Алифатические полиэфиры, как правило, синтезируют путем полимеризации с раскрытием цикла мономеров, включая, помимо прочего, перечисленные ниже: молочная кислота, лактид (включая L-, D-, мезо и D-, L-смеси), гликолевая кислота, гликолид, ε-капролактон, п-диоксанон (1,4-диоксан-2-он) и триметиленкарбонат (1,3-диоксан-2-он). Примеры нетканых подложек описаны в опубликованной заявке на патент США № 2009/0104276 и в опубликованной заявке на патент США № 2006/0258995, содержание которых полностью включено в настоящую заявку путем ссылки.
Для производства нетканых материалов также могут использоваться другие известные способы, включая такие процессы, как аэродинамическое холстоформирование, влажное формование и импульсная стежковая сварка.
Толщина подложки варьируется в пределах приблизительно от 0,05 до 2 мм, предпочтительно - от 0,25 до 0,75 мм. Толщина измеряется в соответствии со способом Американского общества испытания материалов (D1777-64), традиционно используемым в текстильной промышленности в целом и в частности при производстве нетканых материалов. Плотность материала подложки варьируется в пределах приблизительно от 0,05 до 0,6 г/см3, предпочтительно - приблизительно от 0,15 до 0,5 г/см3. Плотность материала определяют как отношение основной массы материала к толщине материала. Основная масса представляет собой вес четырехугольного образца ткани размером 1×1 см.
Кроме того, другие виды переплетения ткани, позволяющие получить материал с эквивалентными физическими свойствами, также могут использоваться при производстве улучшенной тканевой или нетканой подложки и гемостатической композитной структуры, составляющей предмет настоящего изобретения; такие виды переплетения известны специалистам в данной области.
Как было указано выше, гемостатическая композитная структура, составляющая предмет настоящего изобретения, включает сплошную непористую полимерную пленку, ламинированную на поверхности тканевой или нетканой подложки со стороны второй, противоположной раневой области поверхности гемостатической композитной структуры. Наличие полимерной пленки на второй, противоположной раневой области поверхности создает дополнительный механический барьер, препятствующий подтеканию крови из полости раны после первоначального достижения гемостаза. Предпочтительными полимерными пленками в соответствии с принципами настоящего изобретения являются полностью аморфные или полукристаллические абсорбирующие полимеры с относительно низкой температурой плавления (ниже 120°C, более предпочтительно - менее 110°C), что позволяет использовать низкотемпературную технологическую обработку, что в свою очередь в значительной степени препятствует разложению материалов подложки. Кроме того, полимерные пленки, составляющие предмет настоящего изобретения, должны иметь относительно низкую температуру стеклования (приблизительно комнатную температуру 25°C или ниже), измеряемую путем дифференциальной сканирующей колориметрии, чтобы гемостатический композитный материал оставался мягким, эластичным и не терял способности повторять контуры тела или ткани.
Полимеры, используемые для получения ламинирующей пленки в составе раневых повязок, составляющих предмет настоящего изобретения, предпочтительно должны относиться к группе биосовместимых синтетических абсорбирующих полимеров. Более предпочтительно, чтобы полимеры в рамках настоящего изобретения были полностью аморфными (степень кристаллизации 0%) или низкоплавкими полукристаллическими полимерами, позволяющими производить обработку (ламинирование) при относительно низких температурах в целях, указанных выше. Это имеет большое значение в связи с тем, что подложки на основе ОРЦ подвергаются разложению под действием высоких температур, например, 100°C на время продолжительности процесса ламинирования. Еще более предпочтительно, чтобы полимерные пленки имели относительно низкие температуры стеклования (например, комнатная температура или ниже), чтобы сохранить мягкость, податливость, эластичность, способность хорошо прилегать и точно повторять контуры тела и тканей. Еще более предпочтительно, чтобы полимерные пленки имели способность абсорбировать (гидролизовать) относительно быстро, например, в течение периода от двух до четырех недель, что незначительно превышает скорость абсорбции подложки на основе ОРЦ. Тем не менее это достаточно быстро, чтобы обеспечить комфорт пациенту и снизить вероятность развития хронических инфекций. В конечном итоге, в случае если полимерные пленки наносятся на подложку на основе ОРЦ, полимерные пленки настоящего изобретения должны демонстрировать минимальную степень разложения под действием гамма-излучения или электронных лучей достаточной мощности, например, приблизительно 10-40 кГр, во время стерилизации композитной структуры и необязательно ее упаковки.
Толщина пленки может варьироваться. Это не оказывает выраженного влияния на гемостатические характеристики. Однако чем тоньше пленка, тем менее значимым представляется улучшение механической прочности композитной структуры в сравнении с подложкой без пленки. С другой стороны, если пленочный слой окажется слишком толстым, композитная структура будет слишком жесткой и неудобной в использовании. Заявители установили, что предпочтительная толщина полимерной пленки варьируется в пределах от 0,013 до 0,05 мм (от 0,5 до 2 мил (1 мил = дюйм/1000)).
Предпочтительные полимеры, используемые для ламинирования подложки, включают полимеры и сополимеры этилендигликолята (ПЭДГ), этоксиэтилендигликолята (ПЭЭДГ), гликолида, лактида, п-диоксанона, капролактона, триметиленкарбоната и производные любого из перечисленных выше веществ. Примеры таких абсорбирующих полимеров имеются в опубликованной заявке на патент США № 2009/0118241, опубликованной заявке на патент США № 2009/0104276, опубликованной заявке на патент США № 2008/0103284, опубликованной заявке на патент США № 2007/0149640 A1, содержание которых полностью включено в настоящую заявку путем ссылки.
Первый абсорбирующий нетканый материал присоединяется ко второму абсорбирующему тканому или плетеному материалу напрямую или опосредовано. Например, полимерная пленка может быть встроена в структуру абсорбирующего тканого или плетеного материала путем термического ламинирования (каландрование), иглопробивным способом, рельефным тиснением или с помощью химической или термической сварки. В более предпочтительном варианте осуществления гемостатическое композитное устройство, составляющее предмет настоящего изобретения, может быть изготовлено, например, путем соединения одной стороны подложки (из ОРЦ или нетканой) с пленкой, последующего нагревания подложки и пленки так, чтобы часть подложки склеилась с пленочным компонентом.
Более конкретно, гемостатическое композитное устройство, составляющее предмет настоящего изобретения, может быть изготовлено при помощи системы ламинирования, оснащенной металлическим роликом с номинальным диаметром 20,3 см (8 дюймов) и нагревательной способностью до 170°C. Скорость вращения металлического ролика может варьироваться в пределах от 30 до 305 см в минуту (от 1 до 10 футов в минуту). Система ламинирования также включает мягкий полиуретановый прижимной ролик твердостью 40 и прижимным усилием до 22,2 ньютон на линейный сантиметр (150 фунтов на линейный фут). Одна сторона пленки может быть закрыта первой пропитанной силиконом прокладочной бумагой, тогда как другая сторона пленки соприкасается с одной стороной подложки. Вторая прокладочная бумага помещается поверх подложки, препятствуя прилипанию компонентов к поверхности роликов системы ламинирования. Комплект, состоящий из первой прокладочной бумаги, пленки, подложки, второй прокладочной бумаги, помещается в систему ламинирования, при этом металлический ролик имеет следующие настройки: температура 50-120°C и скорость от 30 до 61 см в минуту (от 1 до 2 футов в минуту). При этом прижимной ролик настраивается на усилие 122,4 ньютон на линейный сантиметр (70 фунтов на линейный дюйм), распределяемое по поверхности прижимного ролика, а первая прокладочная бумага контактирует с нагретым металлическим роликом, из-за чего небольшая часть пленки может переместиться в структуру подложки. См., например, РЭМ-изображения различных гемостатических композитов на фигурах 1-3.
Как правило, из-за высоких температур и (или) низкой скорости вращения ролика большая часть пленки проникает в структуру подложки, усиливая сцепление. При использовании подложки на основе ОРЦ необходимо следить за тем, чтобы температура металлического ролика была как можно ниже во избежание разложения ОРЦ-компонента. Таким образом, как было указано ранее, для данной процедуры наиболее предпочтительно использование полностью аморфной или полукристаллической полимерной пленки с низкой температурой плавления и относительно низкой температурой стеклования.
В конкретных вариантах осуществления изобретения гемостатическая композитная структура дополнительно может содержать гемостатическое средство или другие биологические или терапевтические соединения, молекулы или частицы, в том числе лекарственные препараты и фармацевтические агенты, подробное описание которых приведено ниже. Агенты могут быть связаны в полимерной матрице, а также могут находиться на поверхности и (или) в структуре материала. Агенты могут быть связаны химически или физически, при этом они должны быть связаны так, чтобы исключить возможность их перемещения из раневой повязки при контакте с кровью в организме. Гемостатическое средство может частично или однородно распределяться в материале и (или) полимерной матрице. В некоторых вариантах осуществления изобретения гемостатические средства или другие биологические или терапевтические препараты, молекулы или частицы, например лекарственные препараты, и фармацевтические агенты, могут обладать чувствительностью к кислотности, то есть кислотный pH, образующийся при использовании традиционных гемостатических раневых повязок из карбоксицеллюлозы, способствует их разложению или денатурации, или оказывает иное негативное влияние.
Гемостатические средства, которые могут использовать в гемостатической композитной структуре в соответствии с принципами настоящего изобретения, включают, помимо прочего, прокоагулянтные ферменты, белки и пептиды, могут быть натурального происхождения, рекомбинантными или синтетическими, и могут быть выбраны из группы, состоящей из протромбина, тромбина, фибриногена, фибрина, фибронектина, гепариназы, фактора X/Xa, фактора VII/VIIa, фактора IX/IXa, фактора XI/XIa, фактора XII/XIIa, тканевого фактора, батроксобина, анкрода, экарина, фактора фон Виллебранда, коллагена, эластина, альбумина, желатина, гликопротеинов поверхности тромбоцитов, вазопрессина и аналогов вазопрессина, эпинефрина, селектина, прокоагулянтного яда, ингибитора активатора плазминогена, агентов, активирующих тромбоциты, синтетических пептидов, обладающих гемостатической активностью, их производных и любых комбинаций указанных веществ. Предпочтительными гемостатическими средствами, используемыми в рамках настоящего изобретения, являются тромбин, фибриноген и фибрин.
Такая гемостатическая композитная структура, составляющая предмет настоящего изобретения, содержит гемостатические средства, включая, помимо прочего, тромбин, фибриноген или фибрин в количестве, достаточном, чтобы обеспечить быстрый гемостаз и поддерживать эффективный гемостаз в случае острого кровотечения. Если концентрация гемостатического средства в раневой повязке слишком низкая, гемостатическое средство не способно обеспечить эффективную проагулянтную активность, способствующую быстрому формированию сгустков при контакте с кровью или плазмой крови. Гемостатические средства могут содержаться как в компонентах подложки, так и в компонентах пленки.
Ламинированную гемостатическую композитную структуру, описанную в настоящей заявке, могут использовать в качестве дополнения к первичным устройствам для закрытия раны, таким как устройства для закрытия артериального доступа, скобы и шовный материал, для предотвращения выхода газов, жидкостей или твердых частиц, а также для обеспечения гемостаза. Например, многослойную повязку могут использовать для создания герметичного барьера, препятствующего доступу воздуха или жидкостей, включая, помимо прочего, желчь, лимфу, спинномозговую жидкость, жидкости желудочно-кишечного тракта, межклеточную жидкость и мочу, к органам и тканям. Ламинированное гемостатическое устройство, описанное в настоящей заявке, имеет дополнительное медицинское применение и может использоваться для разных клинических целей, включая, помимо прочего, для укрепления и поддержки ткани, то есть для соединения сложных анастамозов, то есть желудочно-кишечных или сосудистых анастомозов, (то есть под натяжением) и для ослабления натяжения. Кроме того, повязка может способствовать и, возможно, ускорять естественный процесс заживления во всех перечисленных выше случаях. Эту повязку могут использовать при многих видах хирургии, включая, помимо прочего, сердечно-сосудистую хирургию, хирургию периферических сосудов, кардио-торакальную, гинекологическую и неврологическую хирургию, а также общую хирургию. Повязку также могут использовать для прикрепления медицинских устройств (например, сетки, зажимов и пленок) к тканям, ткани к ткани или медицинского устройства к медицинскому устройству.
Гемостатическая композитная структура, составляющая предмет настоящего изобретения, представлена на фигурах, полученных с помощью электронного микроскопа. Образцы были получены путем среза фрагментов повязки размером 1 см2 при помощи бритвы. Микроснимки первой поверхности и противоположной второй поверхности, а также поперечные срезы были подготовлены и размещены на угольных пластинках при помощи угольной краски. Образцы напыляли золотом в глубоком вакууме при 4 кВ и исследовали путем растровой электронной микроскопии (РЭМ). РЭМ-изображения различных комбинаций подложек и полимерной пленки представлены на фигурах 1-3.
Несмотря на то, что в представленных ниже примерах демонстрируются некоторые варианты осуществления настоящего изобретения, их следует интерпретировать не как ограничение области изобретения, а как дополнительное средство для полного описания изобретения.
Пример 1. (Первый этап исходного материала полимерной пленки) Синтез полиэтилендигликолята (ПЭДГ) с гидроксильными концевыми группами
Для получения продукта поликонденсации дигликолевой кислоты и этиленгликоля с использованием дибутилоловооксида в качестве катализатора применялся реактор с двумя мешалками со сцепленными фигурными лопастями, оснащенный конденсатором. После загрузки в реактор 7,0 кг дигликолевой кислоты, 9,7 кг этиленгликоля и 1,30 г дибутилоловооксида в качестве катализатора давление в реакторе снизили до 133,3 Па (1 торр) или менее и поддерживали на этом уровне в течение одной ночи. На следующий день произвели сброс вакуума при помощи сухого азота/аргона. Температура масла в камере установлена на 170°C, охлаждающая вода в конденсаторе настроена на 1-2 гал/мин, а верхнее и нижнее значения тепла, отводимого от конденсатора, установлены на 95/50°C. Перемешивающее устройство настроено на 30 об/мин в режиме вращения в обратном направлении. При достижении в реакторе температуры 150°C скорость мешалки достигала 75 об/мин, при этом происходило переключение в режим вращения в прямом направлении. Реакция протекала при температуре 170°C в течение пары часов до момента практически полной дистилляции воды и (или) до появления первых следов этиленгликоля в дистилляте. На этом первый этап азота/аргона завершен. Давление постепенно снижалось до получения полного вакуума, одновременно с этим температуру закладки поддерживали на уровне 175-180°C. При помощи вискозиметра Брукфильда в расплаве периодически производились замеры вязкости полимера с концевыми гидроксильными группами, чтобы гарантированно получить конечный продукт с конкретной молекулярной массой. После того как существенная по времени часть реакции прошла в вакууме (68 часов, конечные показатели вакуума 20,0-26,7 Па (150-200 мторр)), реакцию остановили, а материал отправили на анализ. Материал представлял собой полностью аморфную бесцветную вязкую жидкость с температурой стеклования приблизительно 0-2°C. Средневесовая молекулярная масса составляет 19 000 г/моль. Характеристическая вязкость (IV) смолы составляет 0,62 дл/г (измеренная при концентрации 0,1 г/дл в ГФИП при 25°C). Смола осталась в реакторе под действием азота/аргона до следующего этапа сополимеризации.
Пример 2. (Второй этап исходного материала полимерной пленки) Сополимеризация гомополимера α,ω-(дигидрокси)-полиэтилендигликолята с гликолидом (ПЭДГ/гли)
Во время второго этапа оставшийся в реакторе (7,7 кг) полиэтилендигликолят (ПЭДГ) с гидроксильными концевыми группами вступал в реакцию с мономером гликолида (10,3 кг) путем полимеризации с раскрытием цикла. Реактор оснащен баком для расплава, что позволяет добавлять мономер гликолида в жидком состоянии. Перед загрузкой гликолида в течение одной ночи выдерживали вакуум менее 133,3 Па (1 торр) для удаления остаточной влаги. На следующий день смолу нагревали приблизительно до 150°C, при такой температуре расплавленный мономер гликолида подавался из резервуара для расплава при постоянном помешивании. Перемешивание продолжали (20 об/мин), и температура закладки поднималась до 150°C до полного смешивания. В лаборатории использовали спектрометр Фурье ближнего ИК-диапазона для подтверждения полного смешивания компонентов перед добавлением катализатора октоата олова (1,12 мл раствора в толуоле, гликолид до каталитического уровня 240 000:1). Затем температура поднялась до 210°C, и реакция протекала в течение еще двух часов. За полчаса до разгрузки медленно сбрасывали вакуум (постепенно), чтобы удалить остатки мономера. Полученный сополимер являлся полностью аморфным, бесцветным или имел слегка желтый оттенок и температуру стеклования 25,5°C. Средневесовая молекулярная масса полимера составляла 35000 г/моль, а его характеристическая вязкость составляла 1,09 дл/г (измеренная при концентрации 0,1 г/дл в ГФИП при 25°C). По результатам ЯМР-спектрометрии масса сополимера этилендигликолята и гликолида составила 42/58 по весу. Измерения индекса расплава показали ИР=0,152 г/10 мин при 150°C с нагрузкой 3700 г.
Полученная сополимерная смола хранилась в низкотемпературной камере до размалывания. После размалывания смолу помещали в портативную вакуумную систему (вместимость 4-5 кг) и хранили в вакууме в холодильной камере (при температуре 10°C). По истечении двух недель хранения в вакууме смола готова к дальнейшей обработке (экструзии).
Пример 3.
Экструзия пленки из сополимера ПЭДГ/гли 42/58% вес.
Экструзия пленки из сополимера, описанного в примере 2, выполнялась на экструдере производства компании Davis-Standard (модель KN125, г. Покатук, штат Коннектикут, США) с головкой 15,2 см (6 дюймов) со щелью 0,15 мм (6 мил). Температура в экструдере варьировалась в пределах от 125°C в зоне цилиндра 1 до 150°C в зоне цилиндра 3 при температуре головки 155°C. Давление в экструдере (цилиндре) удерживали на уровне от 13,8 до 17,2 МПа (от 2000 до 2500 фунтов на кв. дюйм). Скорость вращения винта варьировалась от 7,5 до 17,9 об/мин. Верхний, средний и нижний ролики имели температуру окружающей среды и были покрыты прокладочной бумагой, пропитанной силиконом, во избежание прилипания теплой экструдированной пленки к роликам.
Экструдированные пленки толщиной 0,025 и 0,05 мм (1 и 2 мил) хранили между листами прокладочной бумаги в вакууме. По умолчанию в гемостатической композитной структуре используют один слой подложки.
Пример 4. Изготовление гемостатических композитных структур с ОРЦ-подложками и сополимерными композитами на основе ПЭДГ/гли 42/58% вес.
Пленки, изготовленные из сополимерной смолы ПЭДГ/гли 42/58% вес. толщиной 0,025 и 0,05 мм (1 и 2 мил), ламинируют с различными подложками на основе ОРЦ, выпускаемым компанией Ethicon Inc. под торговым названием Surgicel Classic®, (образцы 4A) и (4A', двухслойные), Surgicel NuKnit®, (образец 4B), Surgicel Fibrillar® (образец 4C), а также с неткаными компонентами, изготовленными из ОРЦ (образец 4D) при помощи системы, состоящей из нагревательных валов, в комбинации с тянущим роликом, производства компании J.J. Jenkins (г. Мэтьюз, штат Северная Каролина, США). Ламинирование успешно выполняется при разных температурах вала, варьирующихся от 50 до 90°C. Полностью аморфные сополимерные пленки позволяют выполнять обработку при низких температурах, что препятствует разложению ОРЦ-материалов. Обычная скорость ролика составляет 1 фут/мин для пленок толщиной 0,05 мм (2 мил) и 2 фута/мин для пленок толщиной 0,025 мм (1 мил). Полученные таким образом композитные материалы демонстрируют отличные эксплуатационные характеристики. Кроме того, ни в одном из полученных сочетаний отслоения пленок не отмечено. На РЭМ-изображениях, представленных на фигурах 1-3, показаны пленки, частично включенные (вплавленные) в структуру волокон на поверхности материалов с образованием прочной связи. Наиболее существенное улучшение эксплуатационных характеристик отмечено в образце 4A', где использовалась пленка толщиной 0,05 мм (2 мил). Не отмечено отслаивания второго слоя или сжатия материала. В случае с образцом 4C не отмечено отслаивания или отщепления отдельных частиц от материала, то есть пленка обеспечивает их надежное соединение. Кроме того, сторону, ламинированную пленкой, можно использовать во влажной среде, так как пленочная поверхность нечувствительна к воздействию влаги/воды. После ламинирования композит пленки и ОРЦ-подложки помещают между листами прокладочной бумаги, пропитанной силиконом, и хранят в вакуумной камере до последующего использования.
Пример 5. Изготовление гемостатических композитных структур с использованием подложек не на основе ОРЦ и сополимерных композитов на основе ПЭДГ/гли 42/58% вес.
Различные подложки, не содержащие ОРЦ, ламинируются пленкой из ПЭДГ/гли 42/58, используемой в качестве верхнего покрытия. К таким нетканым подложкам относится комбинированная подложка, нетканый материал на основе сополимера гликолида и лактида (PLGA, гликолид 90/лактид 10 моль/моль), прошитый ОРЦ-материалом, как описано в опубликованной заявке на патент США № 2006/0258995 (образцы 5A и 5A'), нетканый материал на основе сополимера гликолида и лактида) (PLGA, гликолид 90/лактид 10 моль/моль) (образец 5B) и полученный способом аэродинамического распыления расплава нетканый сополимер ε-капролактона и гликолида 25/75, описанный в опубликованной заявке на патент США № 2009/0104276, представленный в двух вариантах толщины (образец 5C и 5C'), и средство Surgifoam, абсорбирующая желатиновая губка (образец 5D). Во всех указанных случаях соблюдались такие же условия ламинирования, как при ламинировании образца 4, как указано выше. Все композиты, в основе которых нет ОРЦ, показали хорошие эксплуатационные характеристики и отсутствие отслаивания.
Пример 6. Изготовление гемостатических композитных структур с использованием ОРЦ-подложек и пленочных композитов на основе ПДО
Пленки, изготовленные из суровых смол поли(п-диоксанона) ПДО, толщиной 0,02 мм (0,8 мил) ламинируются с различными подложками на основе ОРЦ производства компании Ethicon Inc. под торговым названием Surgicel Classic® (образцы 6A и 6A', двухслойные) и Surgicel NuKnit® (образец 6B). Ламинирование успешно выполняется при температуре ролика 120°C. В этом случае температура технологической обработки выше, чем при ламинировании полностью аморфных пленок, описанных в предыдущих примерах (примеры 4 и 5), так как пленки ПДО представляют собой полукристаллический материал с температурой плавления приблизительно 110°C. Скорость ролика, используемая при ламинировании суровой пленки ПДО толщиной 0,02 мм (0,8 мил), составляет 2 фута/мин. Полученные композиты продемонстрировали хорошие эксплуатационные характеристики, в особенности в условиях сухой среды. Кроме того, сторона, ламинированная пленкой, может использоваться в условиях влажной среды, так как пленочная поверхность нечувствительна к воздействию воды. Однако во влажной среде пленка демонстрирует не такую хорошую податливость, как пленка ПЭДГ/гли 42/58. Вследствие полукристаллической структуры пленка ПДО имеет склонность к образованию небольших изгибов. Композиты, в состав которых входят пленка ПДО и ОРЦ, помещают между листами прокладочной бумаги, пропитанной силиконом, и хранят в вакуумной камере до последующего использования.
Пример 7. Оценка гемостатических композитных структур, состоящих из подложки из ОРЦ и пленки и из подложки не из ОРЦ и пленки, на линейном разрезе модели свиной селезенки
Для получения данных гемостаза для разных испытательных образцов, изготавливаемых согласно примерам 4-6, на стандартной модели свиной селезенки выполняется линейный разрез длиной 1,5 см и глубиной 3 мм. Глубина каждой раны одинакова. Это достигается путем фиксации лезвия скальпеля на соответствующей глубине при помощи пары иглодержателей. Первая рана на дистальном конце селезенки используется для отрицательного контроля. Рана кровоточит в течение по меньшей мере 10 минут и используется для демонстрации потенциала кровотечения необработанной раны. Вторая рана наносится приблизительно на 1 см проксимально первому разрезу. Этот и последующие 10-18 разрезов (количество зависит от размеров свиньи) у каждого подопытного животного используются в качестве тестовых разрезов.
После создания разрезов тестируемые изделия (размером приблизительно 1,5×2,5 см) с марлей накладывали с небольшим нажимом по линии разреза, после чего запускали секундомер. По истечении времени тампонады продолжительностью 2 минуты нажим ослабляли. Затем удаляли марлю и изучали рану на наличие признаков активного кровотечения. Процедуру повторяли приблизительно с 30-секундными интервалами до полной остановки кровотечения (геморрагии). Время последнего ослабления давления регистрировали как время достижения гемостаза. В большинстве случаев каждое тестируемое изделие накладывали на 3 или 4 соответствующие раны.
Гемостатические композитные структуры, состоящие из подложки из ОРЦ и пленки и из подложки не из ОРЦ и пленки, помещали на рану, при этом в непосредственном контакте с раной находился подложка, а пленочную сторону располагали с противоположной стороны. Время достижения гемостаза регистрировали наряду с общей оценкой эксплуатационных характеристик и способностью тестируемых изделий оставаться на месте по завершении процедуры. Сводная информация относительно результатов гемостаза, достигаемого с использованием тестируемых изделий, имеющих в составе пленку, ламинированную на ОРЦ, представлена ниже в таблице 1.
Гемостатические результаты с использованием тестируемых изделий, имеющих в составе пленку, ламинированную с комбинированной подложкой (нетканый материал из PLGA, прошитый ОРЦ-материалом), 5A и 5A', и пленку, ламинированную исключительно с подложкой, в основе которой нет ОРЦ (5B, 5C, 5C' и 5D), представлены в таблицах 2 и 3, соответственно.
|
Таблица 1
Данные гемостаза, полученные при использовании различных гемостатических композитных структур с различными ОРЦ-подложками, ламинированными абсорбирующими пленками, на линейном разрезе модели селезенки |
|||||||||||
| Только подложка | с пленкой на основе сополимера ПЭДГ/гликолида | с пленкой ПДО | |||||||||
| пленка толщиной 0,05 мм(2 мил) | пленка толщиной 0,025 мм (1 мил) | пленка толщиной 0,02 мм (0,8 мил) | |||||||||
| Подложка на основе ОРЦ | Время гемостаза (мин:с) |
Время гемостаза (мин:с) |
Время снижения* | Время гемостаза (мин:с) |
Время снижения* | Время гемостаза (мин:с) |
Время снижения* | ||||
| Образец 4A | >10:00 (различные исследования на модели селезенки) |
5:12 | 3:50 | >61% | |||||||
| 3:22 | |||||||||||
| 2:45 | |||||||||||
| Образец 4A' | 7:30 | 7:05 | 2:00 | 2:40 | 62% | ||||||
| 6:49 | 3:00 | ||||||||||
| 7:03 | 2:50 | ||||||||||
| Образец 4B | 4:37 | 4:25 | 2:00 | 2:15 | 49% | 2:00 | 2:50 | 36% | 2:00 | 3:20 | 25% |
| 4:45 | 2:00 | 4:30 | 2:00 | ||||||||
| 4:02 | 2:58 | 2:00 | 2:00 | ||||||||
| 7:45 | |||||||||||
| Образец 4D | от 3:50 до 5:40 (различные исследования на модели селезенки) |
4:30 | 3:20 | 13-41% | |||||||
| 2:50 | |||||||||||
| 2:46 | |||||||||||
| Образец 4C | 3:58 | 4:40 | 5:50 | 4:35 | ~0% | ||||||
| 4:30 | 5:48 | ||||||||||
| 5:30 | 2:50 | ||||||||||
| Контрольная группа: Только пленка из ПЭДГ/гли толщиной 0,05 мм (2 мил) |
6:00 | 5:15 | |||||||||
| 5:00 | |||||||||||
| 4:45 | |||||||||||
| * Процент снижения времени гемостаза по сравнению с использованием гемостатического средства без верхнего покрытия. |
|
Таблица 2
Данные гемостаза, полученные при использовании комбинированной подложки без биопрепаратов и пластыря с пленочным покрытием на линейном разрезе модели селезенки |
|||||
| Только комбинированная подложка | с пленкой на основе сополимера ПЭДГ/гликолида | ||||
| пленка толщиной 0,05 мм (2 мил) |
пленка толщиной 0,025 мм (1 мил) |
||||
| Подложка | Время гемостаза (мин:с) |
Время гемостаза (мин:с) |
Время снижения | Время гемостаза (мин:с) |
Время снижения |
| Образец 5A (ламинирование на стороне ОРЦ) |
от 3:20 до 4:00 (из различных исследований на модели селезенки) |
2:00 | 2:30 | 25-38% | |
| 2:20 | |||||
| 3:10 | |||||
| Образец 5A' (ламинирование на стороне PLGA) | от 3:20 до 4:00 (из различных исследований на модели селезенки) |
2:00 | 2:14 | 33-44% | |
| 2:00 | |||||
| 2:54 | |||||
| 2:00 |
|
Таблица 3
Данные гемостаза, полученные при использовании подложек не на основе ОРЦ с пленочным покрытием, на линейном разрезе модели селезенки |
||||||
| Только подложка | с пленкой на основе сополимера ПЭДГ/гликолида | |||||
| пленка толщиной 0,05 мм (2 мил) |
пленка толщиной 0,025 мм(1 мил) | |||||
| Подложки не на основе ОРЦ | Время гемостаза (мин:с) |
Время гемостаза (мин:с) |
Время снижения | Время гемостаза (мин:с) |
Время снижения | |
| Нетканый пластырь на основе PLGA толщиной 2 мм (5B) |
5:20 (из различных исследований на одной и той же модели селезенки) |
2:43 | 2:43 | 54% | ||
| Нетканый пластырь на основе PLGA толщиной 2 мм Пленочная сторона на ране (5B) |
Нет данных | 5:00 | 5:00 | То же, что и только пленка | ||
| Образец 5C | 2:50 | 2:45 | 2:00 | 2:25 | 13% | |
| 2:00 | 2:00 | |||||
| 3:00 | 3:15 | |||||
| 3:05 | ||||||
| Образец 5C' | 2:00 | 2:45 | 3:00 | 2:45 | 0% | |
| 2:00 | 2:00 | |||||
| 3:00 | 2:00 | |||||
| Образец 5D | 2:25 (из различных исследований на одной и той же модели селезенки) |
2:00 | 2:00 | 17% |
Неожиданно было установлено, что при использовании композитов, состоящих из пленки и одно- или двухслойных подложек, требуется существенно меньше времени для достижения гемостаза, чем при использовании одно- или двухслойных подложек или пленки из сополимера ПЭГД/гли 42/58 толщиной 0,05 мм (2 мил) по отдельности. Как указано в таблице 1, толщина пленки не влияет на данные гемостаза, так как при использовании пленки толщиной 0,025 мм (1 мил) и 0,05 мм (2 мил), ламинированной с подложкой, отмечено существенное улучшение. При замене пленки на основе ПЭДГ/гли 42/58 различными абсорбирующими полимерными пленками, такими как поли(п-диоксанон) и ПДО, отмечено аналогичное снижение времени гемостаза.
Помимо повышения скорости гемостаза, гемостатические композитные структуры, имеющие в составе подложку, ламинированную пленкой на основе сополимера ПЭДГ/гли 42/58, продемонстрировали лучшие эксплуатационные характеристики и способность к фиксации на месте по сравнению с подложками или пленками, используемыми по отдельности.
С другой стороны, пленка на основе сополимера ПЭДГ/гли 42/58, ламинированная с более толстой подложкой из ОРЦ, например, образец 4C, не показала существенного сокращения времени достижения гемостаза по сравнению с использованием только подложки, что свидетельствует о том, что толщина слоя ОРЦ играет важную роль в гемостатической функции устройства, составляющего предмет настоящего изобретения.
Тенденция к существенному ускорению гемостаза также прослеживается в случае применения ламинированной пленкой комбинированной подложки, состоящей из ОРЦ и PLGA, см. таблицу 2. Нанесение пленки на одну из сторон подложки (ОРЦ или нетканый PLGA) дает сопоставимые результаты.
Кроме того, проводили испытания серии подложек не на основе ОРЦ, в том числе с прошивкой из PLGA-волокна и градиентом плотности материала (процедура ламинирования идентична процедуре, описанной в примере 5), полученного способом аэродинамического распыления расплава, нетканого сополимера ε-кап/гли 25/75, представленного в двух вариантах толщины, а также гемостатического средства SURGIFOAM, абсорбирующей желатиновой губки, с ламинированным покрытием (см. таблицу 3). За исключением более толстой и плотной подложки на основе полученного способом аэродинамического распыления расплава нетканого сополимера ε-кап/гли 25/75, все подложки демонстрировали более быстрый гемостаз по сравнению с соответствующими подложками без пленочного покрытия.
Пример 8. Определение основной массы и толщины подложек из ОРЦ и без использования ОРЦ
Для того чтобы охарактеризовать и описать различные подложки, используемые для изготовления композитов, составляющих предмет настоящего изобретения, мы решили измерить их основную массу, выраженную в граммах на квадратный сантиметр, и толщину материала.
Для измерения основной массы взяли образцы размером 1 на 1 см и взвесили на аналитических весах. Измерение толщины выполнено в соответствии со способом Американского общества испытания материалов («Стандартное испытание толщины текстильных материалов, вариант 1», D1777), диаметр лапки (зонда) составляет 2,8 см (1,1 дюйм), давление - 4,1 кПа (0,6 фунтов на кв. дюйм). Путем деления основной массы ОМ (г/см2) на толщину Т (см) получаем значение плотности наших подложек, которая является еще одним важным параметром характеристики ламинированных пленкой композитов. Если подложка имеет слишком большую толщину, независимо от ее плотности, пленочное покрытие не повлияет на время гемостаза. Кроме того, если подложка относительно толстая и плотная, влияние пленочного покрытия также будет ничтожным. Результаты измерений основной массы и толщины представлены в таблице 4.
|
Таблица 4
Основная масса и толщина подложек из ОРЦ и подложек без использования ОРЦ |
|||
| Идентификационный номер подложки | Основная масса (г/см2) |
Толщина (см) | Плотность, ОМ/Т (г/см3) |
|
1 Surgicel Original один слой (образец 4A) |
0,010 | 0,025 | 0,39 |
|
2 Surgicel Original два слоя (образец 4A) |
0,020 | 0,049 | 0,40 |
| 3 Surgicel Nu-Knit (образец 4Bs) | 0,023 | 0,045 | 0,51 |
| 4 Surgicel нетканый (образец 4Ds) | 0,011 | 0,061 | 0,16 |
| 5 Surgicel Fibrillar (образец 4Cs) | 0,027 | 0,33 | 0,08 |
| 6 Пластырь на основе ОРЦ/PLGA (образец 5As) | 0,021 | 0,14 | 0,14 |
| 7 Пластырь на основе PLGA (образец 5B) | 0,025 | 0,14 | 0,18 |
|
8 MB нетканая ε-кап/гли 25/75 более тонкая подложка (образец 5C) |
0,015 | 0,47 | 0,32 |
|
9 MB нетканая ε-кап/гли 25/75 более толстая подложка (образец 5C') |
0,030 | 0,90 | 0,33 |
График зависимости толщины от плотности материала представлен на фигуре 4. Две подложки, не оказавшие положительного влияния на гемостаз, отмечены цифрами 5 и 9, как показано в таблице 4.
1. Гемостатическая композитная структура, содержащая:
a) биологически абсорбируемую тканевую или нетканую подложку, имеющую по меньшей мере две основные противоположные области поверхности, и
b) сплошную непористую полимерную пленку, нанесенную на только одну основную поверхность указанной подложки,
где тканевая подложка представляет собой окисленный целлюлозный материал и
сплошная непористая полимерная пленка представляет собой биологически абсорбируемый полимер, выбираемый из группы, состоящей из сополимера этилендигликолята и гликолида, сополимера этоксиэтилендигликолята и гликолида, полилактида, полигликолида, поли(ε-диоксанона), поли(ε-капролактона), полигидроксибутирата, поли(b-гидроксибутирата), полигидроксивалерата, политриметиленкарбоната, политетраметиленкарбоната, полиаминокислот и их сополимеров и терполимеров.
2. Гемостатическая композитная структура по п. 1, в которой нетканая подложка изготовлена из биологически абсорбируемых нецеллюлозных производных полимеров.
3. Гемостатическая композитная структура по п. 1, в которой тканевая подложка состоит из окисленной регенерированной целлюлозы, а сплошное непористое верхнее пленочное покрытие представляет собой сополимер этилендигликолята и гликолида.
4. Гемостатическая композитная структура по п. 1, в которой толщина подложки составляет от 0,05 до 0,75 мм, а плотность подложки составляет от 0,05 до 0,6 г/см3.
5. Гемостатическая композитная структура по п. 1, в которой толщина подложки составляет от приблизительно 0,05 до 2 мм, а плотность подложки составляет от 0,05 до 0,25 г/см3.
6. Гемостатическая композитная структура по п. 1, дополнительно содержащая биологически активный агент.
7. Гемостатическая композитная структура по п. 9, в которой биологически активный агент является гемостатическим средством.
8. Гемостатическая композитная структура по п. 10, в которой гемостатическое средство выбирается из группы, состоящей из прокоагулянтных ферментов, белков и пептидов, протромбина, тромбина, фибриногена, фибрина, фибронектина, гепариназы, фактора Х/Ха, фактора VII/VIIa, фактора IX/IXa, фактора XI/XIa, фактора XII/XIIa, тканевого фактора, батроксобина, анкрода, экарина, фактора фон Виллебранда, коллагена, эластина, альбумина, желатина, гликопротеинов поверхности тромбоцитов, вазопрессина и аналогов вазопрессина, эпинефрина, селектина, прокоагулянтного яда, ингибитора активатора плазминогена, агентов, активирующих тромбоциты, синтетических пептидов, обладающих гемостатической активностью, их производных и любых комбинаций.
9. Гемостатическая композитная структура по п. 10, в которой гемостатическое средство относится к группе, включающей тромбин, фибриноген и фибрин.
10. Гемостатическая композитная структура по п. 1, в которой пленочный слой выполнен из полимерного материала, представляющего собой полностью аморфный или полукристаллический абсорбирующий полимер.
11. Гемостатическая композитная структура по п. 1, в которой пленочный слой выполнен из полимерного материала с температурой плавления ниже 120°C, более предпочтительно менее 110°C.
12. Гемостатическая композитная структура по п. 1, в которой пленочный слой выполнен из полимерного материала с температурой стеклования менее приблизительно 25°C.
13. Гемостатическая композитная структура по п. 1, в которой пленка имеет толщину в пределах приблизительно от 0,013 до 0,05 мм (от 0,5 до 2 мил).
14. Способ достижения гемостаза путем наложения композитной структуры по п. 1 на раневую область, требующую применения гемостатического устройства, в котором основная часть поверхности подложки без пленочного слоя накладывается на раневую область.
