5-алкил-3-(пирид-3-ил)изоксазолы и их 4,5-дигидропроизводные, обладающие антиагрегационной активностью

Авторы патента:

Беликов Николай Евгеньевич (RU)

Варфоломеев Сергей Дмитриевич (RU)

Швец Виталий Иванович (RU)

Ходонов Андрей Александрович (RU)

Демина Ольга Викторовна (RU)

C07D413/04 - связанные непосредственно

A61P7/02 - антитромботические средства; антикоагулянты; ингибиторы аггрегации тромбоцитов

A61K31/4439 - содержащие пятичленное кольцо с азотом в качетве гетероатома, например омепразол (никотин A61K 31/465)

Владельцы патента RU 2565754:

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Московский государственный университет тонких химических технологий имени М.В. Ломоносова" (МИТХТ им. М.В. Ломоносова) (RU)

Изобретение относится к применению 5-алкил-3-(пирид-3-ил)изоксазолов и их 4,5-дигидропроизводных общей формулы

где для 5-алкил-3-(пирид-3-ил)изоксазолов R₁представляет собой CH₃, C₃H₇, C₄H₉, C₇H₁₅, C₈H₁₇, а для 4,5-дигидропроизводных R₁ представляет собой CH₃, C₈H₁₇, C₁₆H₃₃, в качестве средств, обладающих антиагрегационной активностью. Технический результат - применение 5-алкил-3-(пирид-3-ил)изоксазолов и их 4,5-дигидропроизводных в качестве антиагрегационных средств. 3 ил., 5 табл., 11 пр.

Изобретение относится к биоорганической и медицинской химии, а именно к применению 5-замещенных 3-(3-пиридил)изоксазолов и их 4,5-дигидропроизводных в качестве средств, обладающих антиагрегационной активностью, что может быть использовано в клинических медицинских исследованиях и для дальнейшей разработки новых антиагрегационных средств.

Известны структурные аналоги заявляемых соединений, относящихся к классу 3,5-замещенных изоксазолов: 3-(пирид-3-ил)-5-фенилизоксазол [О.В. Демина, С.Д. Варфоломеев, П.В. Вржещ, А.В. Татаринцев. Антиагрегационные средства // Патент РФ №2088229, приоритет 26.05.1993, зарегистрирован 27.08.1997, БИ №24], 5-гидроксиметил-3-(пирид-2-ил)изоксазол и 5-гидроксиметил-3-(пирид-3-ил)изоксазол [Демина О.В., Вржещ П.В., Ходонов А.А., Козловский В.И., Варфоломеев С.Д. Синтез новых ингибиторов агрегации тромбоцитов - замещенных пиридилизоксазолов и их 4,5-дигидроаналогов // Биоорг. химия, 1995, 21(12), 933-940], синтезированные и протестированные нами ранее, причем два последних соединения менее активны, чем 3-(пирид-3-ил)-5-фенилизоксазол. Нами было установлено, что 3,5-замещенные изоксазолы, имеющие в С3-положении изоксазольного кольца 2-, 3- или 4-пиридиновый фрагмент, обладают антиагрегационной активностью [Демина О.В., Вржещ П.В., Ходонов А.А., Козловский В.И., Варфоломеев С.Д. Синтез новых ингибиторов агрегации тромбоцитов - замещенных пиридилизоксазолов и их 4,5-дигидроаналогов // Биоорг. химия, 1995, 21 (12), 933-940; Патент РФ №2088229 (прототип)]. Нами впервые были исследованы кинетические закономерности процесса агрегации тромбоцитов человека in vitro под действием ряда соединений этого класса, и было выявлено, что протестированные соединения обладают наибольшей антиагрегационной активностью при наличии 3-пиридинового фрагмента в С3-положении изоксазольного кольца. При поиске наиболее активных соединений этого класса нами были получены аналоги с различными заместителями по С5-положению 3-(пирид-3-ил)изоксазола или его 4,5-дигидропроизводного.

Так, синтезы 5-гексил-3-(пирид-3-ил)-4,5-дигидроизоксазола, 5-пентил- и 5-гексил-3-(пирид-3-ил)изоксазолов были выполнены нами ранее и описаны в статьях [Демина О.В., Вржещ П.В., Ходонов А.А., Козловский В.И., Варфоломеев С.Д. Синтез новых ингибиторов агрегации тромбоцитов - замещенных пиридилизоксазолов и их 4,5-дигидроаналогов // Биоорг. химия, 1995, 21 (12), 933-940; О.В. Демина, А.В. Лаптев, А.Ю. Лукин, Н.Е. Беликов, К.В. Звездин, М.А. Фомин, А.А. Ходонов, С.Д. Варфоломеев, В.И. Швец. Синтез новых 3,5-замещенных производных изоксазола, обладающих потенциальной антиагрегационной активностью // Вестник МИТХТ, 2010, 5(6), 47-51]. Биологическая активность 5-гексил-3-(пирид-3-ил)-4,5-дигидроизоксазола и 5-гексил-3-(пирид-3-ил)изоксазола была исследована и кратко указана в статье [Вестник МИТХТ, 2010, 5(6), 47-51].

Технический результат заявленного изобретения заключается в расширении арсенала средств, обладающих антиагрегационной активностью.

Технический результат достигается синтезом заявляемых соединений общей формулы:

где для 5-алкил-3-(пирид-3-ил)изоксазолов (1-7) R₁=СН₃, С₃Н₇, С₄Н₉, C₇H₁₅, C₈H₁₇, а для их 4,5-дигидропроизводных (8-12) R₁=СН₃, С₈Н₁₇, С₁₆Н₃₃, проявляющих антиагрегационную активность.

Для синтеза набора заявляемых соединений был использован модифицированный нами подход с применением реакции [3+2]циклоприсоединения нитрилоксидов к терминальным алкинам или алкенам, позволяющий получать соединения с высокой региоселективностью и хорошими выходами [О.В. Демина, А.В. Лаптев, А.Ю. Лукин, Н.Е. Беликов, К.В. Звездин, М.А. Фомин, А.А. Ходонов, С.Д. Варфоломеев, В.И. Швец. Синтез новых 3,5-замещенных производных изоксазола, обладающих потенциальной антиагрегационной активностью // Вестник МИТХТ, 2010, 5(6), 47-51] (см. схему 1).

Схема 1. Реагенты: гидрохлорид хлорангидрида пиридин-3-гидроксимовой кислоты (II), триэтиламин, этанол, терминальные алкин или алкен, 0÷5°C, затем 20-25°C, 48 ч.

В качестве исходных веществ были взяты гидрохлорид хлорангидрида пиридин-3-гидроксимовой кислоты и терминальные алкины или алкены в соотношениях хлорангидрид: непредельное соединение 1:3÷5. Реакцию проводили в интервале температур -5÷5°C и медленном добавлении раствора триэтиламина в этаноле (30-60 мин) при интенсивном перемешивании, с последующей выдержкой реакционной смеси в течение 24-48 ч. Структуры полученных веществ были подтверждены современными методами физико-химического анализа: ¹Н- и ¹³С-ЯМР спектроскопией и масс-спектрометрией, а также элементным анализом. Для всех синтезированных соединений выходы, температуры плавления, данные ¹Н-ЯМР-спектров и масс-спектров приведены в таблице 1.

Синтезированные соединения были протестированы на антиагрегационную активность с помощью турбидиметрического метода на лазерном агрегометре «Биола» (Россия) в образцах суспензий отмытых тромбоцитов человека и плазмы крови человека, обогащенной тромбоцитами, с использованием арахидоновой кислоты в качестве индуктора агрегации. Активность данных соединений сравнивалась с активностью соединения - 3-(пирид-3-ил)-5-фенилизоксазола на одном и том же образце плазмы крови или суспензии тромбоцитов.

Все заявляемые соединения обладают антиагрегационной активностью в фармакологически приемлемом диапазоне концентраций 10^-6÷10^-4 М, что сопоставимо с активностью контрольного соединения, таким образом, расширяя количество перспективных кандидатов для создания новых антиагрегационньгх средств (см. табл. 2). Следовательно, заявляемое техническое решение соответствует критерию «положительный эффект».

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1

Исходный хлорангидрид пиридин-3-гидроксимовой кислоты (II) получали следующим образом. К раствору 6.32 г (0.052 моль) коммерчески доступного 3-пиридинальдоксима в 150 мл свежеперегнанного дихлорметана при перемешивании и -15°-10°C пропускали сильный ток сухого хлора в течение 3 ч до появления устойчивой желто-зеленой окраски реакционной массы с выпадением осадка гидрохлорида 3-пиридилгидроксимоилхлорида (II). Затем реакционную массу разбавляли 250 мл сухого эфира и осадок отделяли на фильтре, промывали сухим диэтиловым эфиром 3 раза по 100 мл, сушили при 0.01 мм рт. ст. Выход: 9.5 г (49.0 ммоль, 95%), т.пл. 192°-193°C. ¹Н-ЯМР спектр (δ, м.д.; ДМСО-d₆): 7.98 (1Н; дд; J=8.2 Гц, J=5.0 Гц; 5-Н(пиридил)); 8.70 (1H; ддд; J=8.2 Гц, J=2.0 Гц, J=1.2 Гц; 4-Н(пиридил)); 8.94 (1H; дд; J=5.0 Гц, J=1.2 Гц; 6-Н(пиридил)); 9.10 (1Н; д; J=2.0 Гц; 2-Н (пиридил)); 9.64 (1H; сш; N-H); 13.26 (1H; сш;=N-OH).

Найдено %: С 36.95; Н 2.98; N 13.72; Cl 35.87. C₆H₆N₂Cl₂O. Вычислено %: С 37.33; Н 3.13; N 14.51; Cl 36.73.

Пример 2

Общая методика получения 5-алкил-3-(пирид-3-ил)изоксазолов или 5-алкил-3-(пирид-3-ил)-4,5-дигидроизоксазолов (I)

К перемешиваемому раствору 1.56 г (8.0 ммоль) гидрохлорида 3-пиридилгидроксимоилхлорида (II) и 24.0 ммоль терминального алкина (III) или алкена (IV) в 80 мл безводного этанола по каплям при 0°÷5°C прибавляли раствор 1.62 г (16.0 ммоль) триэтиламина в 30 мл этанола. Мониторинг реакции проводили при помощи ТСХ. Реакционную массу выдерживали 24-48 ч при 20°C, затем растворитель удаляли в вакууме. Полученный остаток суспендировали в 50 мл эфира, выпавший осадок гидрохлорида триэтиламина отделяли фильтрованием и промывали 3 раза по 10 мл эфира. Растворитель из объединенных фильтратов удаляли при пониженном давлении, полученный остаток разделяли при помощи колоночной хроматографии с использованием в качестве элюента системы хлористый метилен - этанол с градиентом этанола от 0 до 4% с получением нескольких фракций, содержащих продукт с небольшой долей примесей. Индивидуальный продукт получали очисткой фракций при помощи ВЭЖХ на хроматографе SmartLine 1000 (Knauer, Германия) (колонка Eurospher 100-10Si 20×250 мм (Knauer), скорость потока - 7 мл/мин, при длине волны детектирования 254 нм, элюент - 2% EtOH в CH₂Cl₂). Выходы, температуры плавления и данные физико-химического анализа даны в таблице 1.

Пример 3

3-(Пирид-3-ил)-5-пропил-изоксазол

К перемешиваемому раствору 1.50 г (7.8 ммоль) гидрохлорида 3-пиридилгидроксимоилхлорида и 1.59 г (23.4 ммоль) 1-пентина в 80 мл этанола по каплям при 0°÷5°C прибавляли раствор 1.58 г (15.6 ммоль) триэтиламина в 20 мл сухого этанола. Мониторинг реакции проводили при помощи ТСХ. Реакционную массу выдерживали 48 ч при 20°C, затем растворитель удаляли в вакууме. Полученный остаток суспендировали в 40 мл сухого эфира, выпавший осадок гидрохлорида триэтиламина отделяли фильтрованием, промыли 3 раза по 10 мл сухого эфира. Эфир из объединенного фильтрата удаляли при пониженном давлении, полученный остаток разделяли при помощи колоночной хроматографии с использованием в качестве элюента системы хлористый метилен - этанол с градиентом этанола от 0 до 4% с получением нескольких фракций, содержащих продукт и примеси. Индивидуальный продукт получали очисткой при помощи ВЭЖХ на хроматографе SmartLine 1000 (Knauer, Германия) (колонка Eurospher 100-10Si 20×250 мм (Knauer), скорость потока - 7 мл/мин, при длине волны детектирования 254 нм, элюент - 2% EtOH в CH₂Cl₂).

Пример 4

5-Метил-3-(пирид-3-ил)-4,5-дигидроизоксазол

Индивидуальное соединение получали согласно общей методике, из 1.0 г (5.2 ммоль) гидрохлорида 3-пиридилгидроксимоилхлорида (II) и раствора 0.66 г (15.6 ммоль) 1-пропена в этаноле, при медленном прикапывании раствора 1.14 г (11.0 ммоль) триэтиламина в 10 мл этанола. Полученный продукт - 5-метил-3-(пирид-3-ил)-4,5-дигидроизоксазол.

Пример 5

5-Метил-3-(пирид-3-ил)изоксазол

Индивидуальное соединение получали по общей методике, из 1.0 г (5.2 ммоль) гидрохлорида 3-пиридилгидроксимоилхлорида (II) и раствора 0.62 г (15.6 ммоль) 1-пропина в этаноле, при медленном добавлении 1.14 г (11.0 ммоль) триэтиламина в 10 мл этанола.

Пример 6

5-Бутил-3-(пирид-3-ил)изоксазол

Индивидуальное соединение получали по общей методике, из 1.5 г (7.8 ммоль) гидрохлорида 3-пиридилгидроксимоилхлорида и 1.92 г (23.4 ммоль) 1-гексина.

Пример 7

5-Гептил-3-(пирид-3-ил)изоксазол

Индивидуальное соединение получали по общей методике, из 2.0 г (10.4 ммоль) гидрохлорида 3-пиридилгидроксимоилхлорида и 3.88 г (31.2 ммоль) 1-нонина.

Пример 8

5-Октил-3-(пирид-3-ил)изоксазол

Индивидуальное соединение получали по общей методике, из 2.0 г (10.4 моль) гидрохлорида 3-пиридилгидроксимоилхлорида и 4.31 г (31.2 ммоль) 1-децина.

Пример 9

5-Октил-3-(пирид-3-ил)-4,5-дигидроизоксазол

Индивидуальное соединение получали по общей методике, из 2.0 г (10.4 ммоль) гидрохлорида 3-пиридилгидроксимоилхлорида и 4.38 г (31.2 моль) 1-децена.

Пример 10

5-Гексадецил-3-(пирид-3-ил)-4,5-дигидроизоксазол

Индивидуальное соединение получали по общей методике, из 1.0 г (5.2 ммоль) гидрохлорида 3-пиридилгидроксимоилхлорида и 3.93 г (15.6 ммоль) 1-октадецена.

Пример 11. Методика тестирования соединений (1-10) на антиагрегационную активность in vitro по методике [О.В. Демина, А.В. Лаптев, А.Ю. Лукин, Н.Е. Беликов, М.А. Фомин, И.В. Грибкова, А.А. Ходонов, В.И. Швец, С.Д. Варфоломеев. Сравнение антиагрегационной активности 3-(3-пиридил)-5-фенилизоксазола и 3-(3-пиридил)-5-фенил-1,2,4-оксадиазола // Биол. мембраны, 2011, т. 28, №4. С. 243-253]. Влияние потенциальных антиагрегационных соединений на агрегацию тромбоцитов в образцах плазмы крови и суспензий отмытых тромбоцитов человека исследовали по ранее отработанной методике на агрегометре "Биола" (Россия). В качестве природного индуктора процесса агрегации тромбоцитов человека использовали арахидоновую кислоту в концентрациях 500 мкМ (для плазмы) и 300 мкМ (для суспензий). Обогащенную тромбоцитами плазму крови человека (PRP) получали из образцов свежезабранной крови у добровольцев-мужчин не старше 40 лет с использованием в качестве антикоагулянта 3,8%-ного раствора цитрата натрия (pH 7.4). Соотношение кровь:антикоагулянт составляло 9:1. Кровь центрифугировали при 200 g в течение 15 мин при комнатной температуре на центрифуге MLW K70D (Германия), затем отбирали обогащенную тромбоцитами плазму (PRP). Обедненную тромбоцитами плазму (РРР) получали путем дополнительного центрифугирования PRP при 1000g в течение 15 мин при комнатной температуре на центрифуге ОПн-8-У 4.2 (Россия). Исходную концентрацию тромбоцитов в PRP определяли на приборе АВХ - MICROS (Австрия), затем доводили до стандартной концентрации 200000 клеток/мкл, разбавляя РРР. Суспензию отмытых тромбоцитов получали по описанной методике, используя в качестве антикоагулянта 3,8%-ный цитрат натрия с pH 6.0 с добавлением простагландина E₁ (1 мкМ/мл) и апиразы (0.1 ед./мл) и изменением плотности конечного буфера при подборе условий измерения агрегации тромбоцитов на агрегометре «Биола» [S. Roger, М. Pawlowski, A. Habib, М. Jandrot-Perrus et al. Costimulation of the Gi-coupled ADP receptor and the Gq-coupled TXA₂ receptor is required for ERK2 activation in collagen-induced platelet aggregation // FEBS Letters, 2004, 556(1), p.227-235]. Кровь центрифугировали при комнатной температуре в течение 8 мин при 100g, затем, отобрав слой обогащенной тромбоцитами плазмы, добавляли к нему тот же 3,8%-ный раствор цитрата натрия (соотношение плазма: цитрат - 3:1). Тромбоциты осаждали в течение 5 мин при 400g при комнатной температуре, удаляли супернатант, затем тромбоциты суспендировали в 1.5-2 мл 3,8%-ного цитрата натрия (pH 5.5), повторно осаждали при 400g в течение 5 мин и после удаления супернатанта ресуспендировали в буфере А (20 мМ HEPES, 150 мМ NaCl, 2.7 мМ КСl, 1 мМ MgCl₂, 0.4 мМ NaH₂PO₄, 5 мМ глюкозы, 0.5% бычьего сывороточного альбумина, pH 7.4). После измерения исходной концентрации тромбоцитов образец разбавляли буфером А до концентрации 200000 клеток/мкл.

Калибровку прибора проводили с использованием PRP и РРР или суспензии отмытых тромбоцитов и буфера А.

В кювету агрегометра добавляли 245 мкл PRP или суспензии отмытых тромбоцитов и потенциальный ингибитор, инкубировали ее при постоянном перемешивании (1000 об/мин) и 37°C в течение 2 мин, затем добавляли индуктор агрегации - арахидоновую кислоту (конечная концентрация арахидоновой кислоты в кювете составляла 500 мкМ для PRP и 300 мкМ - для отмытых тромбоцитов). Измерения проводили в течение 10 мин после добавления индуктора агрегации при использовании PRP, или в течение 3-6 мин - при использовании суспензии отмытых тромбоцитов. Общий объем содержимого кюветы составлял 250 мкл.

Для сравнения антиагрегационных свойств соединений в каждом опыте определяли следующие кинетические параметры: максимальную степень агрегации (A_max), максимальную скорость агрегации (V_max). Количественной характеристикой антиагрегационной активности соединений служила концентрация соединения, вызывающая 50%-ное ингибирование агрегации тромбоцитов (IC₅₀), которую определяли по получаемым в каждом опыте S-образным кривым зависимостей A_max и V_max от концентрации исследуемого соединения ([A_max; [I]] и [V_max; [I]]). Значение IC₁₀₀ для каждого соединения означает 100%-ное ингибирование агрегации тромбоцитов человека при данной концентрации. Эти данные приведены в таблице 2.

Показано, что заявляемые соединения подавляют полностью агрегацию тромбоцитов в диапазоне до 100 мкМ (с учетом разброса на образцах плазмы доноров). Наименее активными являются 5-гептил- и 5-октил-3-(пирид-3-ил)изоксазолы, однако они подавляют агрегацию полностью при 200-300 мкМ, превосходя по этому параметру ряд ранее тестированных соединений [Демина О.В., Ходонов А.А., Синауридзе Е.И., Швец В.И., Варфоломеев С.Д. 5-Замещенные пиридилизоксазолы - эффективные ингибиторы агрегации тромбоцитов // Изв. АН. Сер. Химическая, 2014, № 9, с. 2092-2113].

Приведенные данные по антиагрегационной активности подтверждают кривые зависимостей максимальной степени агрегации (A_max) и максимальной скорости агрегации (V_max) от концентрации ингибитора ([I]), построенные по результатам обработки агрегатограмм опытов, представленные на фигурах 1-4.

Условия экспериментов, приведенных на фигурах 1-3, даны в таблицах 3-5.

Применение 5-алкил-3-(пирид-3-ил)изоксазолов и их 4,5-дигидропроизводных формулы

где R₁ равно СН₃, С₃Н₇, С₄Н₉, С₇Н₁₅, С₈Н₁₇, а для 5-алкил-3-(пирид-3-ил)-4,5-дигидроизокеазолов R₁ равно СН₃, С₈Н₁₇, С₁₆Н₃₃, в качестве средств, обладающих антиагрегационной активностью.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к N-бензил-2-(3-бензил-2-тиофен-2-ил-1,3-оксазолидин-4-ил)ацетамиду формулы 1. Технический результат: получено новое гетероциклическое соединение, полезное в качестве активатора прорастания семян озимой пшеницы.

N-(1,2,5-оксадиазол-3-ил)бензамиды и их применение в качестве гербицидов // 2554349

Изобретение относится к N-(1,2,5-оксадиазол-3-ил)бензамидам формулы (I), в которой R означает алкил с 1-6 атомами углерода, галогеналкил с 1-6 атомами углерода, алкокси с 1-6 атомами углерода, циано, нитро, метилсульфенил, ацетиламино, метоксикарбонил, метилкарбонил, пиперидинилкарбонил, галоген, амино, или гетероарил, выбранный из группы, включающей 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, бензизоксазолил, тиофенил, пиридинил и бензимидазол-2-ил, или гетероциклил, выбранный из группы, включающей пиперидинил, соответственно замещенные s остатками, выбранными из группы, включающей метил, этил, метокси и галоген; X и Z независимо друг от друга соответственно означают нитро, галоген, циано, алкил с 1-6 атомами углерода, галогеналкил с 1-6 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода, OR1, S(O)nR2, алкил-OR1 с 1-6 атомами углерода в алкиле, или гетероарил, выбранный из группы, включающей 1,2,4-триазолил; Y означает нитро, галоген, OR1, S(O)nR2, NR1COR1, О-алкилгетероциклил с 1-6 атомами углерода в алкиле, и где гетероциклил выбран из 1,4-диоксан-2-ила, О-алкил гетероарил с 1-6 атомами углерода в алкиле, и где гетероарил выбран из пиразолила, алкил-OR1 с 1-6 атомами углерода в алкиле, алкил-NR1SO2R2 с 1-6 атомами углерода в алкиле, NR1R2, тетрагидрофуранилоксиметил, тетрагидрофуранилметоксиметил, O(СН2)-3,5-диметил-1,2-оксазол-4-ил, O(СН2)2-O(3,5-диметоксипиримидин-2-ил, O(СН2)-5-пирролидин-2-он, O(СН2)-5-2,4-диметил-2,4-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3-он, или гетероарил, выбранный из группы, включающей 1,2,3-триазолил и пиразолил, или гетероциклил, выбранный из группы, включающей 4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил и тетрагидропиримиди-2(1Н)-он-1-ил, соответственно замещенные s остатками, выбранными из группы, включающей метил, метокси и цианометил; R1 означает водород, алкил с 1-6 атомами углерода, алкинил с 2-6 атомами углерода, циклоалкил с 3-6 атомами углерода, циклоалкилалкил с 3-6 атомами углерода в циклоалкиле и 1-6 атомами углерода в алкиле, фенил или фенилалкил с 1-6 атомами углерода в алкиле, причем шесть последних остатков замещены s остатками, выбранными из группы, включающей галоген, OR3 и CON(R3)2; R2 означает алкил с 1-6 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода, циклоалкил с 3-6 атомами углерода, фенил или фенил-с 1-6 атомами углерода алкил, причем пять последних остатков замещены s остатками, выбранными из группы, включающей галоген, OR3, OCOR3, CO2R3, COSR3 и CОN(R3)2; R3 означает водород или алкил с 1-6 атомами углерода; n означает 0, 1 или 2; s означает 0,1,2 или 3.

Производные пирролидина для применения в качестве ингибиторов катепсина // 2548684

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I), приведенной ниже, или их фармацевтически приемлемым солям, где R1 означает Н, С1-8алкил морфолинил, галоС1-8алкиламино, С1-8алкилоксадиазолил, гидроксил, галопирролидинил, азетидинил, С1-8алкиламино, амино, циано С1-8алкиламино, галофенилС1-8алкиламино или цианоС3-8циклоалкиламино; R2, R3, R4, R5 и R6 независимо означают Н, С1-8алкил, галоС1-8алкил, гидроксиС1-8алкил, С1-8алкокси, галоС1-8алкилокси, галоген, гидроксил, цианопиразинилокси, пиразолил, С1-8алкилпиразолил, имидазолил, бензимидазолил, 6-оксо-6Н-пиридазинил, С1-8алкил-6-оксо-6Н-пиридазинил, пиперазинил, N-С1-8алкилпиперазинил, пиперидинил, дифторпирролидинил, фенилимидазолил, оксо-пирролидинил, оксо-оксазолидинил, морфолинил, оксо-морфолинил, оксо-пиридинил, 2-оксо-2H-пиразинил, дифторпиперидинил, галоС1-8алкилпиперидинил, пиперидинилС1-8алкокси, оксетанилокси, С1-8алкилпиразолил, галопиридинил, С1-8алкилпиридинил, С3-8циклоалкил, С3-8 циклоалкилС1-8алкил, галофенил, С1-8алкилкарбониламино-С3-8-циклоалкил-С1-8алкил, галоС1-8алкилпиперазинил, С1-8алкиламино, С1-8алкокси-С1-8алкилпиперазинил, С3-8циклоалкилпиперазинил, гексагидропирроло[1,2-а]пиразинил, 5,6-дигидро-8Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7-ил, С1-8алкилимидазолил, азетидинил, С3-8циклоалкилпиперазинил, С1-8алкилимидазолил, С1-8алкокси С1-8алкокси, имидазо[4,5-с]пиридинил, С1-8алкилпиперазинил, гексагидро-пирроло[1,2-а]пиразинил, галоазетидинил, пиримидинил и С2-8алкенилокси; А1 означает-CH2-, карбонил, -С(O)O- или отсутствует; А2 означает N, CR7; А3 означает N, CR8; А4 означает N, CR9; R7 означает H, С1-8алкил, галоС1-8алкил, галоген, гидроксил, галоС1-8алкиламинокарбонил; галофенилС1-8алкиламинокарбонил, фенил-С3-8-циклоалкиламинокарбонил, галоС1-8алкилфенилС1-8алкиламинокарбонил, галофенилС3-8 циклоалкиламинокарбонил, галофенилС3-8циклоалкилС1-8алкиламинокарбонил; R8 означает H, С1-8алкил, галоС1-8алкил, галоген или гидроксил; или R7 и R8 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С3-8циклоалкил или замещенный пирролидин, где замещенный пирролидин представляет собой пирролидин, N-замещенный галоС1-8алкилом или формилом; R9 означает H, С1-8алкил, галоС1-8алкил, галоген или нитро; или R8 и R9 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С3-8циклоалкил; или его фармацевтически приемлемая соль , Соединения ингибируют фермент катепсин, что позволяет использовать их в фармацевтических композициях.

Производные пиридин-4-ила // 2547098

Настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), где A представляет собой 1,2,4-оксадиазол или 1,3,4-оксадиазол (формулы Ia), где звездочки указывают на связь, через которую осуществляется присоединение к пиридиновой группе формулы (I); R1 представляет собой 3-пентил, 3-метилбут-1-ил, циклопентил или циклогексил; R2 представляет собой метоксигруппу; R3 представляет собой 2,3-дигидроксипропоксигруппу, -ОСН2-СН(ОН)-CH2-NHCO-CH2OH, -OCH2-CH(OH)-CH2N(CH3)-CO-CH2OH, -NHSO2CH3 или -NHSO2CH2CH3; и R4 представляет собой этил или хлор; или его фармацевтически приемлемые соли.

Изоксазолины в качестве ингибиторов амидгидролазы жирных кислот // 2539595

Настоящее изобретение относится к изоксазолиновым ингибиторам FAAH формулы (I) или их фармацевтически приемлемым формам, где каждый из G, Ra, Rb, Rc и Rd имеет значение, определенное в настоящей заявке, фармацевтическим композициям и способам лечения FAAH-опосредованного состояния.

Вызывающие апоптоз средства для лечения рака и иммунных и аутоиммунных заболеваний // 2538965

Изобретение относится к соединению формулы I или его терапевтически приемлемым солям, где А1 представляет собой фурил, имидазолил, изотиазолил, изоксазолил, пиразолил, пирролил, тиазолил, тиадиазолил, тиенил, триазолил, пиперидинил, морфолинил, дигидро-1,3,4-тиадиазол-2-ил, бензотиен-2-ил, бензотиазол-2-ил, тетрагидротиен-3-ил, [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-2-ил или имидазо[2,1-b][1,3]-тиазол-5-ил; где А1 незамещен или замещен одним, или двумя, или тремя, или четырьмя или пятью заместителями, независимо выбранными из R1, OR1, C(O)OR1, NHR1, N(R1)2, C(N)C(O)R1, C(O)NHR1, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, (O), NO2, F, Cl, Br и CF3; R1 представляет собой R2, R3, R4 или R5; R2 представляет собой фенил; R3 представляет собой пиразолил или изоксазолил; R4 представляет собой пиперидинил; R5 представляет собой C1-C10алкил или C2-C10алкенил, каждый из которых не замещен или замещен заместителями, выбранными из R7, SR7, N(R7)2, NHC(O)R7, F и Cl; R7 представляет собой R8, R9, R10 или R11; R8 представляет собой фенил; R9 представляет собой оксадиазолил; R10 представляет собой морфолинил, пирролидинил или тетрагидропиранил; R11 представляет собой C1-C10алкил; Z1 представляет собой фенилен; Z2 представляет собой пиперидин, не замещенный или замещенный OCH3, или пиперазин; Z1A и Z2A оба отсутствуют; L1 представляет собой C1-C10алкил или C2-C10алкенил, каждый из которых не замещен или замещен R37B; R37B представляет собой фенил; Z3 представляет собой R38 или R40; R38 представляет собой фенил; R40 представляет собой циклогексил или циклогексенил; где фенилен, представленный Z1 не замещен или замещен группой OR41; R41 представляет собой R42 или R43; R42 представляет собой фенил, который не конденсирован или конденсирован с пирролилом, имидазолилом или пиразолом; R43 представляет собой пиридинил, который не конденсирован или конденсирован с пирролилом; где каждый вышеуказанный циклический фрагмент, представленный R2, R3, R4, R8, R9, R10, R38, R40, R42 и R43, независимо не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R57, OR57, С(О)OR57, F, Cl CF3 и Br; R57 представляет собой R58 или R61; R58 представляет собой фенил; R61 представляет собой C1-C10алкил; и где фенил, представленный группой R58, не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из F и Cl.

Триазиновые, пиримидиновые и пиридиновые аналоги и их применение в качестве терапевтических агентов и диагностических проб // 2537945

Изобретение относится к соединениям формулы (Ib): где R2 представляет собой гетероарильную группу и где указанная моноциклическая гетероарильная группа является незамещенной или замещенной одной или более группами, выбранными из F, Cl, Br, I, -NR10R11 и С1-С12 алкила; а также группами, выбранными из F, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -ОН, -ОСН3, -С(O)СН3, -NHC(O)CH3, -N(C(O)CH3)2, -NHC(O)NH2, -CO2H, -СНО, -СН2ОН, -C(=O)NHCH3, -C(=O)NH2, и -СН3; R3x, R3y, R3z и R3p представляют собой водород; R4x, R4y, R4z и R4p независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из: водорода, F, Cl, Br, I, и -С(С1-С6 алкил)2NR10R11; и R10 и R11 представляют собой водород, которые являются ингибиторами фосфоипозитид-3-киназы (PI3K) и мишенью рапамицина у млекопитающих (mTOR).

Способ получения 3-гетарил-1,5,3-дитиазепинанов // 2529502

Изобретение относится к области органической химии, в частности к способу получения 3-гетарил-1,5,3-дитиазепинанов общей формулы (1): где ; ; ; ; ; ; ; ; , заключающийся в том, что N1,N1,N6,N6-тетраметил-2,5-дитиагексан-1,6-диамин подвергают взаимодействию с гетариламином [2-пиридинамин, 3-пиридинамин, 5-бром-2-пиридинамин, 5-метил-2-пиридинамин, 4-пиридинилметиламин, 5-нитро-1,3-тиазол-2-амин, 6-нитро-1,3-бензотиазол-2-амин, 2-(1H-индол-3-ил)-1-этанамин, 5-метил-1H-пиразол-3-амин] в присутствии катализатора CuCl2 в мольном соотношении N1,N1,N6,N6-тетраметил-2,5-дитиагексан-1,6-диамин: гетариламин: CuCl2=10:10:(0.3-0.7) при температуре 55-65°С и атмосферном давлении в хлороформе в качестве растворителя в течение 50-80 минут.

Органические соединения // 2518462

Изобретение относится к соединениям формулы (Iа) и (Ib), где X представляет собой S или O, один из X1 и X2 представляет собой СR3' и второй представляет собой N или независимо СR3', n представляет собой целое число 1, 2 или 3; R1 представляет собой C1-6-галогеналкил, R2 выбран из галогена и C1-C6-галогеналкила; R3' представляет собой H, C1-C6-алкил, галоген, цианогруппу, или фенил, незамещенный или замещенный галогеном, C1-C6-алкоксигруппой, C1-C6-галогеналкоксигруппой, C1-C6-галогеналкильной группой; Z представляет собой галоген, радикал Q или группу -C(O)-NR5R6; R5 представляет собой H или C1-C4-алкил, R6 представляет собой H; Q', C1-C6-алкил, незамещенный или замещенный галогеном, цианогруппой, C1-C4-алкоксигруппой, C1-C4-алкоксикарбонилом, C2-C4-алканоилом, аминокарбонилом, N-моно- или N,N-ди-C1-C2-алкиламинокарбонилом, C1-C4-алкилтиогруппой, группой -C(O)NHR7 или радикалом Q"; или C3-C6-циклоалкил, замещенный группой -C(O)NHR7; или C2-C4-алкинил; Q, Q'и Q" являются такими, как указано в формуле изобретения; R7 представляет собой C1-C6-алкил, который является незамещенным или замещенным галогеном, цианогруппой, пиридилом; или представляет собой C2-C4-алкинил.

Производные индола и бензоморфолина в качестве модулятора метаботропных глутаматных рецепторов // 2517181

Настоящее изобретение относится к новым производным индола и бензоморфолина формулы (I), или его фармацевтически приемлемой соли, где R1 представляет собой C1-6-алкил или С1-3алкил, замещенный С3-7циклоалкилом; R2 представляет собой галогено; R3 представляет собой водород; n равно 2; X представляет собой -СН2СН2-O или -СН=СН-; Y представляет собой -О- или -CR4(OH)-; R4 представляет собой водород или С1-3 алкил.

Способ профилактики кровотечения при миомэктомии // 2563824

Изобретение относится к способу профилактики кровотечения при миомэктомии. Указанный способ заключается в том, что за 30-45 минут до оперативного вмешательства пациентке внутривенно капельно вводят 1,0 г транексама в разведении в 200 мл 0,9% раствора хлорида натрия в течение 20-30 минут.

Антитела против ингибитора метаболического пути тканевого фактора // 2562114

Настоящее изобретение относится к биотехнологии. Предложено моноклональное антитело, которое специфически связывается со вторым доменом Кунитца ингибитора пути тканевого фактора (TFPI), которое характеризуется тем, что содержит 6 CDR.

Соединения и способы применения // 2561109

Изобретение относится к соединению или его фармацевтически приемлемой соли, причем соединение а) имеет Формулу I, в которой R1 отсутствует; индекс n означает целое число от 0 до 2, причем, когда n = 0, тогда X1 обозначает -СН2-; X1 обозначает член, выбранный из группы, состоящей из -СН2-, -O-, -N(H)- и -N(Ra)-, где Ra выбран из группы, состоящей из C1-6алкила; Х2а, X2b и Х2с, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из С(Н); А обозначает член, выбранный из группы (аа), где R3 независимо выбран из группы, состоящей из галогена и -Rg, где Rg выбран из группы, состоящей из C1-4алкила; В обозначает член, выбранный из группы соединений (ааа), где R4a отсутствует; L отсутствует или обозначает член, выбранный из группы, состоящей из С6арилен-С1-6гетероалкилена, C1-6гетероалкилена, С1-6алкилена, С2-6алкенилена, С2-6алкинилена и -O-, причем гетероалкилен включает 1 или 2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, О или S; Е обозначает водород или галоген; или, альтернативно, Е выбран из группы, состоящей из фенила, С5-6гетероарила, причем С5-6гетероарил выбран из группы, состоящей из пиразола, пиридина и пиразина, С3-7гетероциклоалкила, причем С3-7гетероциклоалкил выбран из группы, состоящей из морфолина, пирролидина, пиперидина и пиперазина, и С3-7циклоалкила, и в случае необходимости с Е может быть сконденсировано 1 кольцо, независимо выбранное из группы, состоящей из 5-членного гетероциклического кольца, включающего 2 гетероатома О, бензольного кольца и 5-6-членного гетероароматического кольца, включающего 1 или 2 гетероатома N, причем Е и 1 кольцо, в случае необходимости конденсированное с Е, независимо замещены от 0 до 5 раз заместителями R6, выбранными из группы, состоящей из галогена, -NRpRq, -ORр, -C(O)ORр, -NRpC(O)ORr, -S(O)2Rr, -Rr, -Rs, =O, -Z1-NRpRq и -Z1-Rs; причем Z1 обозначает C1-6алкилен; Rp и Rq, каждый независимо, выбраны из водорода и C1-6алкила; Rr выбран из группы, состоящей из C1-6алкила и фенила; Rs выбран из группы, состоящей из фенила и пиразола, и с Rs может быть конденсировано 1 пиримидиновое кольцо.

Антикоагулянтные соединения и их применение // 2560175

Настоящее изобретение относится к применению соединения формулы (I): или его фармацевтически приемлемой соли или фармацевтически приемлемого N-ацильного производного и основания Манниха в качестве антикоагулянта, к применению указанных соединений в способе менеджмента способности свертывания крови и к фармацевтической композиции на основе указанных соединений.

Сулодексид для применения в лечении патологий, в которые вовлечены металлопротеиназы // 2557996

Изобретение относится к применению дерматансульфата, выделенного из сулодексида для лечения заболеваний, в которые вовлечена металлопротеиназа ММР-9: варикозного расширения вен и сосудистых патологий с риском тромбоза.

Композиция, ингибирующая агрегацию тромбоцитов // 2557296

Изобретение относится к области биотехнологии, конкретно к получению ингибиторов адгезии и/или агрегации тромбоцитов, и может быть использовано в медицине. Рекомбинантным путем с использованием матрицы кДНК слюнной железы Anopheles stephensi получают полипептид, который используют в составе фармацевтической композиции и в наборах для скрининга ингибиторов адгезии или агрегации тромбоцитов.

Средство для лечения сердечно-сосудистых заболеваний // 2555335

Изобретение относится к средству для лечения сердечно-сосудистых заболеваний и представляет собой смесь из двух структурных изомеров: 2,6-ди(1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гепт-2-ил)-4-метилфенола и его диастереомеров, и 2-(1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гепт-2-ил)-6-(2,2,1-триметилбицикло[2.2.1]гепт-5-ил)-4-метилфенола, и их диастереомеров с соотношением первого и второго структурных изомера изомеров от 60:40 мас.% до 95:5 мас.% Изобретение обеспечивает расширение арсенала средств, обладающих одновременно гемореологической, антиагрегатной, антитромбогенной, ретинопротекторной, эндотелийпротекторной, нейропротекторной, противоаритмической и противоишемической активностью, увеличивающих мозговой кровоток.

Способ профилактики развития послеоперационных венозных тромбоэмболических осложнений у пациентов с колоректальным раком // 2554803

Изобретение относится к медицине, а именно к хирургии и онкологии, и касается профилактики развития послеоперационных венозных тромбоэмболических осложнений у пациентов с колоректальным раком.

Гетеромерные пептиды на основе имидазо[4,5-е]бензо[1,2-с;3,4-с']дифуроксана, ингибирующие агрегацию тромбоцитов // 2550223

Предложены гетеромерные пептиды на основе имидазо[4,5-е]бензо[1,2-с;3,4-с′]дифуроксана, ингибирующие агрегацию тромбоцитов: , где R=Phe-Ile-Ala-Asp-Thr; Arg-Tyr-Gly-Asp-Arg; Lys-Ile-Ala-Asp-Asp; His-Ile-Gly-Asp-Asp.

N-карб(аргинил)оксиметилимидазо[4,5-е]бензо[1,2-с;3,4-с']дифуроксан, ингибирующий агрегацию тромбоцитов // 2549355

Изобретение относится к N-карб(аргинил)оксиметилимидазо[4,5-e]бензо[1,2-c;3,4-c′]дифуроксану формулы Технический результат - N-карб(аргинил)оксиметилимидазо[4,5-e]бензо[1,2-c;3,4-c′]дифуроксан, ингибирующий агрегацию тромбоцитов.

Способ лечения хронического эрозивного гастрита, ассоциированного с helicobacter pylori // 2564963

Изобретение относится к медицине, в частности к гастроэнтерологии, и касается лечения хронического эрозивного гастрита, ассоциированного с Helicobacter pylori (НР). Предварительно проводят оценку обсемененности HP слизистой оболочки ротовой полости с помощью уреазного теста с зубным налетом.