Способ получения препарата на основе взаимодействия цис-дихлородиамминплатины(ii) с арабиногалактаном

Авторы патента:

Старков Александр Константинович (RU)

A61K31/715 - полисахариды, т.е. имеющие больше, чем пять сахаридных радикалов, соединенных друг с другом гликозидными связями; их производные, например простые эфиры, сложные эфиры

A61K31/282 - соединения платину

Владельцы патента RU 2566290:

Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт химии и химической технологии Сибирского отделения Российской академии наук (ИХХТ СО РАН) (RU)

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, в частности к способу получения препарата на основе взаимодействия цис-дихлородиамминплатины с арабиногалактаном, который обладает биологической активностью и может использоваться в качестве лекарственного средства при лечении злокачественных заболеваний. Способ получения препарата на основе взаимодействия соли цис-дихлородиамминплатины(II) с арабиногалактаном нагреванием на водяной бане в течение 15 минут, фильтрованием и высаживанием в спирт, при определенных условиях. Предложенный способ позволяет получить препарат с повышенным выходом. 4 пр.

Изобретение относится к способам получения препарата, обладающего биологической активностью и возможностью использования его в качестве лекарственного средства при лечении злокачественных заболеваний.

Соль цис-дихлородиамминплатины(II) до настоящего времени остается самым известным противоопухолевым препаратом и широко применяется в онкологии (Ronald С. DeConte, Bartlet R. Tofthness, Robert С. Lange, and William A. Creasey Clinical and Pharmacological Studies with c/s-Diamminedichloroplatinum(II). // Cancer Reseach V. 33, 1973, P. 1310-1315).

Тем не менее соль цис-дихлородиамминплатины(II) обладает умеренной токсичностью, не высокой растворимостью и при лечении данным препаратом происходит привыкание организма, что существенно понижает его эффективность. Поэтому с целью исключения данных эффектов предлагается использовать в качестве матрицы полисахарид арабиногалактан, продукт растительного происхождения, который обладает биологической активностью, является имуномодулятором, активирующим ретикулоэндотелиальную систему, увеличивая фрагоцитарный индекс. (Медведев С.А., Александрова Г.П., Дубровина В.И., Четверикова Т.Д., Грищенко Л.А., Красникова И.М., Феоктистова Л.П., Тюкавкина Н.А. Арабиногалактан лиственницы - перспективная полимерная матрица для биогенных металлов. // Butlerov Commun. 2002. №7. Р. 45-49; Александрова Г.П., Медведева С.А., Грищенко Л.А., Дубровина В.И. Металлопроизводные арабиногалактана, способ получения металлопроизводных арабиногалактана. Патент РФ №2194715 (13) С2 от 20.12.2002).

Описано несколько способов получения препаратов на основе взаимодействия солей металлов с полисахаридом (Старков А.К., Когай Б.Е. Способ получения Pt-производного арабиногалактана. Патент РФ №2406508 С1 от 20.12.2010; Josephson L., Groman E.V., Jung C., Lewis J.M. Targeting of therapeutic agents using polisa-charides. US Patent 5336506 A, 09.08.1994; Медведева C.A., Александрова Г.П., Грищенко Л.А., Тюкавкина Н.А. Синтез железо (II, III) содержащих производных арабиногалактана. // ЖОХ, 2002. - Т. 72. - №9. - С. 1569-1573; Медведев С.Α., Александрова Г.П., Дубровина В.И., Четверикова Т.Д., Грищенко Л.Α., Красникова И.М., Феоктистова Л.П., Тюкавкина Н.А. Арабиногалактан лиственницы - перспективная полимерная матрица для биогенных металлов. // Butlerov Commun. 2002. №7. Р. 45-49). Они основаны на взаимодействии этих солей металлов с полисахаридом арабиногалактаном.

Наиболее близким к заявляемому является способ получения препарата (Старков А.К., Когай Б.Е. Способ получения Pt-производного арабиногалактана. Патент РФ №2406508 C1 от 20.12.2010), включающий в себя следующее: К 30 мл водного раствора соли цис-дихлородиамминплатины(II) с концентрацией 0,39 ммоль добавляли 2,34 мл 50% раствора арабиногалактана при интенсивном перемешивании и оставляли при комнатной температуре в течение 30 минут. Полученную смесь в нейтральной среде нагревали на водяной бане в течение 15 минут и фильтровали через бумажный фильтр (синяя лента). Выделение препарата и очистку от низкомолекулярных примесей проводили высаживанием в спирт. Выход полученного препарата составлял 93% с содержанием платины 4,97.

Недостатками этого способа являются:

- процесс ведут в водном растворе без добавления хлорид иона

- синтез ведут не в эквимолекулярном соотношении комплекса платины(II) и арабиногалактана.

Задача изобретения состоит в разработке способа получения препарата на основе взаимодействия цис-дихлородиамминплатины(II) и арабиногалактана. Этот препарат обладает противоопухолевой активностью, повышенной растворимостью в воде, пониженной токсичностью, по сравнению с исходным комплексом цис-дихлородиамминплатины(II).

Для решения поставленной задачи пользовались высокочистым комплексным соединением цис-дихлородиамминплатины(II), получаемым по способам (Старков A.К., Казбанов В.И., Карпова Н.В., Борисов В.В., Малиновская Л.М. Способ очистки цис-диамминдихлороплатины(II). АС СССР №1640920 от 24.02.1989; Казбанов B.И., Старков А.К., Кожуховская Г.Α., Неклюдова В.В. Способ получения стерилизованной микрокристаллической цис-дихлородиамминплатины(II). Патент РФ №2292210 от 03.05.2005).

Кроме того синтез ведут в 0,1 Μ растворе хлористого лития для подавления гидролиза комплексного соединения цис-дихлородиамминплатины(II) и повышения выхода препарата. Процесс проводят в эквимолекулярном соотношении цис-дихлородиамминплатины(II) и арабиногалактана.

Технический результат, достигаемый при осуществлении изобретения, состоит в следующем.

В водный раствор соли цис-дихлородиамминплатины(II) в 0,1 Μ растворе хлористого лития добавляют 50% раствор арабиногалактана в мольном соотношении 1:1 при интенсивном перемешивании и оставляют при комнатной температуре в течение 30-90 минут. Полученную смесь кипятят на водяной бане в течение 15-30 минут. Из фильтрата препарат выделяют высаливанием спиртом.

Поставленная задача решается использованием следующих новых данных по сравнению с прототипом:

- синтез ведут при максимальном содержании цис-дихлородиамминплатины(II) в препарате при условии эквимолекулярного соотношения его с арабиногалактаном.

- синтез ведут в среде 0,1 Μ раствора хлористого лития.

- разработанный способ позволяет получить препарат без примеси исходных веществ цис-дихлородиамминплатины(II) и арабиногалактана.

Способ подтверждается конкретными примерами.

Пример 1. К 50 мл водного раствора цис-дихлородиамминплатины(II) с концентрацией 0,33 ммоля добавляли 10,5 мл 50% водного раствора арабиногалактана. Синтез вели в 0,1 Μ растворе хлористого лития при интенсивном перемешивании, оставляли при комнатной темперетуре в течение 30 минут. Полученную смесь нагревали на водяной бане в течение 15 минут. Фильтровали через бумажный фильтр (синяя лента). Выделение препарата и очистку от низкомолекулярных примесей проводили высаживанием в спирт. Выход полученного препарата составляет 95% с содержанием платины 1,3%. Препарат охарактеризован РФА, ИК-спектроскопией, ЯМР-спектроскопией, УФ-спектрофотоментрией, термогравиметрией.

Пример 2. К 30 мл водного раствора цис-дихлородиамминплатины(II) с концентрацией 0,066 ммоля добавляли 10,5 мл 50% водного раствора арабиногалактана. Синтез вели в 0,1 Μ растворе хлористого лития при интенсивном перемешивании, оставляли при комнатной темперетуре в течение 30 минут. Полученную смесь нагревали на водяной бане в течение 15 минут. Фильтровали через бумажный фильтр (синяя лента). Выделение препарата и очистку от низкомолекулярных примесей проводили высаживанием в спирт. Выход полученного препарата составляет 78% с содержанием платины 0,26%. Препарат охарактеризован методами, аналогичными методам в примере 1.

Пример 3. К 20 мл водного раствора цис-дихлородиамминплатины(II) с концентрацией 0,85 ммоля добавляли 10,5 мл 50% водного раствора арабиногалактана. Синтез вели в 0,1 Μ растворе хлористого лития при интенсивном перемешивании, оставляли при комнатной темперетуре в течение 30 минут. Полученную смесь нагревали на водяной бане в течение 15 минут. Фильтровали через бумажный фильтр (синяя лента). Выделение препарата и очистку от низкомолекулярных примесей проводили высаживанием в спирт. Выход полученного препарата составляет 85% с содержанием платины 3,35%. Препарат охарактеризован методами, аналогичными методам в примере 1.

Пример 4. К 50 мл водного раствора цис-дихлородиамминплатины(II) с концентрацией 0,33 ммоля добавляли 10,5 мл 50% водного раствора арабиногалактана. Синтез вели при интенсивном перемешивании, оставляли при комнатной темперетуре в течение 30 минут. Полученную смесь нагревали на водяной бане в течение 15 минут. Фильтровали через бумажный фильтр (синяя лента). Выделение препарата и очистку от низкомолекулярных примесей проводили высаживанием в спирт. Выход полученного препарата составляет 82% с содержанием платины 0,95%. Препарат охарактеризован методами, аналогичными методам в примере 1.

На основании физико-химических исследований методами РФА, ИК-спектроскопии, ЯМР-спектроскопии, УФ-спектрофотоментрии, термогравиметрии полученный препарат (пример 1) взаимодействия соли цис-дихлородиамминплатины(II) с арабиногалактаном представляет из себя вещество, в котором цис-дихлородиамминплатины(II) связан с арабиногалактаном по связи -C-O-C- водородом ΝΗ₃ - группы исходного комплекса в соотношении 1:1.

В примере 2 это соотношение составляет 0,2:1 и согласно данным физико-химических исследований содержит смесь препарата и исходного арабиногалактана. В примере 3 соотношение составляет 2,6:1 и согласно данным физико-химических исследований содержит смесь препарата и исходной соли цис-дихлородиамминплатины(II). В примере 4 синтез вели без добавления 0,1 М раствора хлористого лития, поэтому соотношение составляет 0,8:1 и согласно данным физико-химических исследований содержит смесь препарата и исходного арабиногалакта.

Результаты исследования противоопухолевого действия синтезированного препарата на рост асцидных клеток карциномы Эрлиха показали, что он обладает способностью подавлять рост опухоли, не оказывая на организм токсического эффекта. Эффективность препарата в 3,5 раза выше, чем эффективность цис-дихлородиамминплатины(II), а растворимость выше в 3 раза. Причем концентрация платины в препарате в несколько десятков раз ниже, чем в исходной соли цис-дихлородиамминплатины(II).

Таким образом, разработанный способ синтеза препарата на основе цис-дихлородиамминплатины(II) с арабиногалактаном позволяет получить более дешевый продукт, который может использоваться при лечении злокачественных заболеваний

Способ получения препарата на основе взаимодействия соли цис-дихлородиамминплатины(II) с арабиногалактаном нагреванием на водяной бане в течение 15 минут, фильтрованием и высаживанием в спирт, отличающийся тем, что молярное соотношение исходных веществ составляет 1:1 и реакцию ведут в 0,1 М растворе хлористого лития.

Изобретение относится к медицине, а именно к хирургии, косметологии и физиотерапии, и может быть использовано для лечения длительно незаживающих ран. Для этого осуществляют ультрафонофорез с гелем при следующем соотношении его компонентов, мас.

Способ и композиция для профилактики или лечения диареи // 2563137

Группа изобретений относится к медицине и предназначена для профилактики или лечения диареи у млекопитающего. Млекопитающему, предрасположенному к развитию диареи или страдающему от диареи, вводят терапевтически эффективное количество микробного экзополисахарида, а именно геллановой камеди.

Полисахарид семян для применения в лечении воспалительных заболеваний // 2562580

Настоящее изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к применению в качестве противовоспалительного средства полисахарида семян тамаринда (TSP).

Быстро растворяющиеся системы, освобождающие лекарственные препараты // 2560693

Группа изобретений относится к медицине. Описаны биоактивные агенты, которые вводят с помощью оральных быстро диспергируемых/растворяющихся систем, освобождающих лекарства для лечения заболеваний пациентов с критическими патологическими состояниями ротовой полости, приводящими к затруднениям в проглатывании оральных лекарственных форм и, соответственно, к затруднениям при лечении дисфагии, и/или одинофагии, и/или риска аспирации.

Композиция для снятия усталости, состав и их применение // 2559784

Группа изобретений включает композицию для снятия усталости, включающую 0,5-1 мг/кг 20(S)-протопанаксадиола и 120-480 мг/кг полисахарида Lycium barbarum, состав указанного назначения, а также применение композиции и применение состава (вариант) для получения лекарственных препаратов и медицинских продуктов для снятия усталости.

Применение полисахаридов для лечения стресса и тревоги // 2559590

Изобретение относится к медицине, в частности к композиции, содержащей по меньшей мере один полисахарид, имеющий от 15 до 50% 1-6 глюкозидных связей, содержание восстанавливающего сахара менее 20%, коэффициент полидисперсности менее 5, среднечисловую молекулярную массу с показателем Mn менее 4500 г/моль и по меньшей мере одно активное вещество для лечения стресса, тревоги и депрессивного поведения, нарушений сна, неврозов навязчивых состояний, булимии и эпилепсии у людей или животных.

Компоненты энтерококковых клеточных стенок и их антибактериальные применения // 2559543

Изобретение относится к области биотехнологии, микробиологии и иммунологии. Описан полисахарид клеточной стенки энтерококков.

Способ ранней энтеральной терапии и нутриционной поддержки больных после панкреатодуоденальной резекции // 2556850

Изобретение относится к медицине, а именно к хирургии, интенсивной терапии, и может быть использовано при проведении ранней энтеральной терапии и нутриционной поддержки при лечении больных после панкреатодуоденальной резекции.

Противоаллергическое средство // 2553354

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой противоаллергическое средство, содержащее полисахарид, содержащий галактозу, глюкозу и рамнозу в качестве составляющих компонентов, где полисахарид содержит галактозу, глюкозу и рамнозу в молярном соотношении 3-5:1-3:1 и полисахарид имеет определенную структуру.

Способ лечения преэклампсии средней степени тяжести у женщин с алиментарным ожирением // 2549668

Группа изобретений относится к медицине, а именно к акушерству и гинекологии, и может быть использована при лечении преэклампсии средней степени тяжести у женщин с алиментарным ожирением и без ожирения.

1,2-циклогександиаминплатина (ii)-бис (4-метилбензолсульфонат) и его гидраты // 2561728

Изобретение относится к дигидрату 1,2-циклогександиаминплатина(II)-бис(4-метилбензолсульфоната). Также предложены способ получения гидратов 1,2-циклогександиаминплатина(II)-бис(4-метилбензолсульфоната) и их применение.

Способ лечения неоперабельного немелкоклеточного рака легкого // 2559130

Изобретение относится к медицине, онкологии, лучевой и химиотерапии. Лечение неоперабельного немелкоклеточного рака легкого включает химиотерапию и ежедневное двухразовое лучевое воздействие с интервалом 5-6 часов в течение 5-ти дней в неделю.

Способ лечения рецидивного немелкоклеточного рака легкого // 2558473

Изобретение относится к медицине, онкологии и предназначено для лечения рецидивного немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ). Проводят одновременно дистанционную лучевую терапию (ЛТ) и химиотерапию (XT).

Способ лечения опухолей позвоночника // 2551622

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может применяться для лечения опухолей позвоночника. Для этого проводят транспедикулярную чрескожную пункцию тела позвонка троакарной иглой.

Способы и диетологические составы для повышения эффективности и снижения побочных эффектов лечения рака // 2549954

Настоящая группа изобретений относится к медицине, а именно к онкологии и диетологии, и касается способов и диетологических составов для повышения эффективности и снижения побочных эффектов лечения рака.

Способ термохимиолучевого лечения неоперабельного немелкоклеточного рака легкого // 2548770

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и касается термохимиолучевого лечения неоперабельного немелкоклеточного рака легкого. Для этого осуществляют локальную гипертермию, дистанционную лучевую терапию и химиотерапию.

Способ лечения больных местнораспространенным раком шейки матки // 2547569

Изобретение относится к медицине и предназначено для лечения больных местнораспространенным раком шейки матки. Больным первично нерезектабельной формой рака шейки матки первым этапом лечения проводят неоадъювантную полихимиотерапию в сочетании с сеансом лечебного плазмафереза.

Способ комбинированного лечения рака прямой кишки // 2538672

Изобретение относится к медицине, а именно к хирургии и онкологии, и касается комбинированного лечения рака прямой кишки. Для этого в артерию, питающую опухоль, вводят 100 мг оксалиплатина в 200 мл 0,9% раствора NaCl со скоростью 200 мл/ч.

Наносоединения платины и способы их применения // 2538199

Изобретение относится к биосовместимой конъюгированной полимерной наночастице, дикарбонил-липидному соединению, соединению в виде везикул, мицелл или липосом, содержащих множество наночастиц, включающих указанное дикарбонил-липидное соединение, способу лечения рака или метастаз, биосовместимому полимеру, а также к конъюгату.

Способ лечения местнораспространенного неоперабельного рака поджелудочной железы // 2528881

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и касается лечения местнораспространенного неоперабельного рака поджелудочной железы. Для этого осуществляют артериальную химиоинфузию с использованием препаратов гемзар 1000 мг/м2/30 мин и элоксатин 50 мг/м2/120.

Способ лечения местнораспространенного рака прямой кишки // 2578855

Изобретение относится к медицине, онкологии и касается способа лечения местнораспространенного рака прямой кишки (РПК). Проводят дистанционную лучевую терапию (ДЛТ), химиотерапию капецитабином и оксалиплатином, консолидирующую химиотерапию с последующим оперативным вмешательством. При этом конформную крупнофракционную ДЛТ проводят в РОД 4 Гр до СОД 40 Гр, 3 раза в неделю, всего 10 сеансов. Одновременно с курсом лучевой терапии проводят курс химиотерапии капецитабином в дозе 850 мг/м2 два раза в сутки внутрь с интервалом 12 часов. Далее проводят 2 курса консолидирующей химиотерапии с интервалом 7 дней: оксалиплатином в дозе 130 мг/м2 внутривенно капельно в первый день каждого курса и капецитабином в суточной дозе 2000 мг/м2 внутрь два раза в сутки с интервалом 12 часов в течение 14 дней. Общая продолжительность лечения 8 недель. Способ обеспечивает выраженный лечебный патоморфоз при Т3 и Т4 стадиях РПК, увеличение частоты полного лечебного патоморфоза, низкую степень токсичности. 2 пр.