Кристаллическая безводная дельта-модификация n-(2-хлор-6-метилфенил)-2-[[6-[4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинил]-2-метил-4-пиримидинил]амино]-5-тиазолкарбоксамида, способ ее получения и фармацевтическая композиция на ее основе



Кристаллическая безводная дельта-модификация n-(2-хлор-6-метилфенил)-2-[[6-[4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинил]-2-метил-4-пиримидинил]амино]-5-тиазолкарбоксамида, способ ее получения и фармацевтическая композиция на ее основе
Кристаллическая безводная дельта-модификация n-(2-хлор-6-метилфенил)-2-[[6-[4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинил]-2-метил-4-пиримидинил]амино]-5-тиазолкарбоксамида, способ ее получения и фармацевтическая композиция на ее основе
Кристаллическая безводная дельта-модификация n-(2-хлор-6-метилфенил)-2-[[6-[4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинил]-2-метил-4-пиримидинил]амино]-5-тиазолкарбоксамида, способ ее получения и фармацевтическая композиция на ее основе
Кристаллическая безводная дельта-модификация n-(2-хлор-6-метилфенил)-2-[[6-[4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинил]-2-метил-4-пиримидинил]амино]-5-тиазолкарбоксамида, способ ее получения и фармацевтическая композиция на ее основе
Кристаллическая безводная дельта-модификация n-(2-хлор-6-метилфенил)-2-[[6-[4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинил]-2-метил-4-пиримидинил]амино]-5-тиазолкарбоксамида, способ ее получения и фармацевтическая композиция на ее основе
Кристаллическая безводная дельта-модификация n-(2-хлор-6-метилфенил)-2-[[6-[4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинил]-2-метил-4-пиримидинил]амино]-5-тиазолкарбоксамида, способ ее получения и фармацевтическая композиция на ее основе
Кристаллическая безводная дельта-модификация n-(2-хлор-6-метилфенил)-2-[[6-[4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинил]-2-метил-4-пиримидинил]амино]-5-тиазолкарбоксамида, способ ее получения и фармацевтическая композиция на ее основе
Кристаллическая безводная дельта-модификация n-(2-хлор-6-метилфенил)-2-[[6-[4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинил]-2-метил-4-пиримидинил]амино]-5-тиазолкарбоксамида, способ ее получения и фармацевтическая композиция на ее основе
Кристаллическая безводная дельта-модификация n-(2-хлор-6-метилфенил)-2-[[6-[4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинил]-2-метил-4-пиримидинил]амино]-5-тиазолкарбоксамида, способ ее получения и фармацевтическая композиция на ее основе

Владельцы патента RU 2567537:

Михайлов Олег Ростиславович (RU)

Изобретение относится к кристаллической безводной δ-модификации N-(2-хлор-6-метилфенил)-2-[[6-[4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинил]-2-метил-4-пиримидинил]амино]-5-тиазолкарбоксамида, характеризующейся следующим набором межплоскостных расстояний (d, Å) и соответствующих им интенсивностей (Iотн., %): 9,637 - 69,1%; 7,928 - 29,2%; 6,415 - 100%; 5,819 - 39,4%; 5,529 - 3,0%; 4,941 - 27,2%; 4,887 - 5,6%; 4,549 - 72,6%; 4,092 - 3,8%; 4,037 - 3,2%; 3,847 - 35,0%; 3,782 - 5,8%; 3,751 - 5,2%; 3,642 - 3,9%; 3,607 - 2,7%; 3,442 - 16,6%; 3,383 - 3,0%; 3,183 - 27,4%; 3,122 - 21,7%; 3,099 - 5,6%; 2,958 - 6,9%; 2,905 - 3,4%; 2,763 - 7,5%; 2,757 - 7,8%; 2,694 - 9,2%; 2,551 - 12,6%; 2,516 - 2,6%; 2,463 - 3,9%; 2,292 - 3,9%; 2,270 - 5,0%; 2,137 - 4,0%; 2,112 - 3,5%; 2,024 - 3,7%; 1,906 - 3,4%; 1,867 - 3,0%; 1,780 - 6,0%. Кристаллическую безводную δ-модификацию N-(2-хлор-6-метилфенил)-2-[[6-[4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинил]-2-метил-4-пиримидинил]амино]-5-тиазолкарбоксамида получают путем растворения N-(2-хлор-6-метилфенил)-2-[[6-[4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинил]-2-метил-4-пиримидинил]амино]-5-тиазолкарбоксамида в органическом растворителе. Выделяют кристаллиты из раствора методом замены растворителя или охлаждением с последующим фильтрованием, промыванием, замораживают кристаллиты и подвергают сублимационной сушке в течение 22-27 часов при конечной температуре на продукте не менее 25°C. Применяют кристаллическую безводную δ-модификацию N-(2-хлор-6-метилфенил)-2-[[6-[4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинил]-2-метил-4-пиримидинил]амино]-5-тиазолкарбоксамида, обладающую ингибирующей активностью в отношении тирозинкиназ, для приготовления фармацевтической композиции для лечения иммунологических и онкологических заболеваний. Технический результат - новая кристаллическая безводная δ-модификация N-(2-хлор-6-метилфенил)-2-[[6-[4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинил]-2-метил-4-пиримидинил]амино]-5-тиазолкарбоксамида, обладающая повышенной биологической активностью. 3 н. и 2 з.п. ф-лы, 6 ил., 3 табл., 2 пр.

 

Изобретение относится к органической химии и касается новой кристаллической безводной модификации N-(2-хлор-6-метилфенил)-2-[[6-[4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинил]-2-метил-4-пиримидинил]амино]-5-тиазолкарбоксамида (дазатиниб - международное не патентованное название), названной нами δ-модификацией, способа ее получения и фармацевтической композиции на ее основе, которая может быть использована в фармацевтической промышленности и медицине в качестве ингибитора тирозинкиназ для лечения иммунологических и онкологических заболеваний.

Известны замещенные циклические соединения и их фармацевтические приемлемые соли в качестве ингибиторов протеинтирозинкиназ, способы их получения и содержащие их композиции для лечения иммунологических расстройств и опухолевых заболеваний. (RU 2260592 C2 от 12.04.2000 г.; RU 2312860 C2 от 12.04.2000 г.; RU 2009121653 A от 20.12.2010 г.; RU 2006103858 A от 27.06.2006 г.; ЕПВ 200702238 A1 от 28.04.2008 г.; WO 2011/095588 A1 от 11.08.2011 г.).

Однако в данных патентах не описаны конкретные соли, или гидраты солей, или их сольваты. Кроме того, синтезируемые вещества не охарактеризованы на предмет их принадлежности к той или иной полиморфной модификации и не определены параметры получаемых порошков. Эти свойства, в конечном итоге, определяют биологическую активность получаемых субстанций.

Известны кристаллические модификации N-(2-хлор-6-метилфенил)-2-[[6-[4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинил]-2-метил-4-пиримидинил]амино]-5-тиазолкарбоксамида-сольваты, такие как моногидрат - (H1-7 и полиформ 1-формы), этанол сольваты (T1E2-1 и E2-1 формы); бутанол сольват (BU-форма) н-пропанол-диметилсульфоксид (DMSO) сольват (K2-форма); DMSO сольват (C-форма); тетрагидрофуран (THF) сольват (D-форма); 2-метил-THF сольват (E-форма); 1,4-диоксин сольват (F форма); пиридин сольват (G-форма); толуол сольват (H-форма); метил изобутил кетон (MIBK) сольват (I-форма); моноацетон сольват (J-форма); изо-пропанол (IPA)-DMSO сольват (A2-форма); 2-бутанол-(DMSO) сольват (L2-форма); IPA-DMF сольват (A1 форма); IPA сольват (A3 форма); н-пропанол-DMF сольват (K1-форма); н-пропанол сольват (K3-форма); 2-бутанол-DMF сольват (L1-форма); 2-бутанол сольват (L3-форма); н-бутанол-DMSO сольват (N2-форма); DMF-H2O сольват (P-форма); DMF-сольват (Q-форма); метил-изопропил кетон (MIPK) сольват (AA-форма); диметоксиэтан сольват (AB-форма); целлозольв сольват (AC-форма); метилацетат сольват (AD-форма); метанол сольват (AE-форма); этилацетат сольват (AF-форма); 2-пентанол сольват (AG форма); диметилкарбонат сольват (AI-форма); изопропилацетат сольват (AJ-форма); этиленгликоль сольват (AW-формат); дихлорметан сольват (AL-форма); метилформиат сольват (AM форма); третбутанол сольват (AN-форма); диметоксиэтан сольват (AP-форма); метилэтил кетон (MEK) сольват (AQ-форма); монохлорбензол сольват (AR-форма); пропиленгликоль моноэтилового эфира (PGME) сольват (AS-форма); циклопентил метилового эфира сольват (AU-форма); метилтретбутилового эфира сольват (AV-форма); амилового спирта сольват (AH форма); метилизопропил кетон (BG-форма); монохлорбензол сольват (BI-форма); глицеролформиат сольват (BL-форма); изосорбид диметилэтил сольват (BN-форма); Ν,Ν′-диметилэтилен мочевина сольват (BR-форма); Ν,Ν′-диметилпропилен мочевина (BS-форма) и другие. (WO 2007/035874 Al от 29.03.2007 г.; WO 2010/067374 A2 от 17.06.2010 г.; WO 2010/062715 A2 от 3.06.2010 г.; US 11/051208 от 4.02.2005 г.; WO 2011/095059 A1 от 11.08.2011 г.; US 2006/0004067 A1 от 5.01.2006 г.; WO 2010/139981 A2 от 28.05.2010 г.; WO 2010/139980 A1 от 9.12.2010 г.; WO 2010/139979 A2 от 9.12.2010 г.; WO 2010/067374 A2 от 17.06.2010 г.; US 2005/0215795 A1 от 28.09.2006 г.; US 2006/0094728 A1 от 4.05.2006 г.; WO 2009/053854 A2 от 30.04.2009 г.).

Однако все эти формы отличаются от заявляемой кристаллической безводной δ-модификации N-(2-хлор-6-метилфенил)-2-[[6-[4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинил]-2-метил-4-пиримидинил]амино]-5-тиазолкарбоксамида химическим составом - наличием в химических формулах «сольватных» или «гидратных» молекул.

Наиболее близкими к заявляемой новой, не известной ранее, кристаллической безводной δ-модификации N-(2-хлор-6-метилфенил)-2-[[6-[4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинил]-2-метил-4-пиримидинил]амино]-5-тиазолкарбоксамида являются кристаллические безводные формы дазатиниба (безводная форма - без названия; форма I; полиморф II; Ν-6; T1H1-7; форма 1 ABT-888 и форма B) (WO 2011/095059 A1 от 11.08.2011 г.; WO 2010/139979 A2 от 28.05.2010 г.; WO 2010/139981 A2 от 9.12.2010 г.; US 2005/0215795 A1 от 28.09.2006 г.; WO 2009/053854 A2 от 30.04.2009 г.; WO 2010/067374 A2 от 17.06.2010 г.; RU 2476434 C2 от 27.02.2013 г.).

Известные кристаллические безводные модификации N-(2-хлор-6-метилфенил)-2-[[6-[4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинил]-2-метил-4-пиримидинил]амино]-5-тиазолкарбоксамид представляют собой порошки от желтоватого до белого цвета, без запаха, практически не растворимые в воде, мало растворимые в этаноле и метаноле.

Известные кристаллические безводные модификации дазатиниба характеризуются физико-химическими методами анализа, например ядерным магнитным резонансом (ЯМР), методом рентгенофазового анализа (РФА) - наборами углов 2θ, град - межплоскостных расстояний (d, Å) и их интенсивностью (Iот,=Ii/Imax×100, %) или непосредственно рентгенограммами (получение дифрактограмм авторы вышеприведенных патентов проводили на CuKα-излучении); ИК-спектрометрическими методами анализа, термоаналитическими исследованиями и другими.

Рассмотренные выше модификации дазатиниба получают из исходных компонентов или одну из другой в растворах, варьируя тип растворителей, условия приготовления растворов, а также условия выделения из органических растворителей или их смесей различными методами, например кристаллизацией из растворов (как правило, методом замены растворителей или охлаждением) с последующим фильтрованием, промыванием и далее сушкой на воздухе, вакуумной сушкой или сушкой в роторном испарителе (WO 2011/095125 A1 от 11.08.2011 г.; WO 2011/095059 A1 от 11.08.2011 г.; US 2006/0004067 A1 от 5.01.2006 г.; WO 2010/139979 A2 от 9.12.2010 г.; US 2005/0215795 A1 от 28.09.2006 г.; WO 2010/067374 A2 от 17.06.2010 г.).

В качестве наиболее близкого по технической сущности аналога (прототипа) может быть выбран способ получения кристаллических безводных модификаций дазатиниба, заключающийся в том, что кристаллиты дазатиниба выделяют из реакционной смеси, как правило, методом замены растворителя или охлаждением, фильтруют, промывают и сушат в вакууме при температуре 50-65°C в течение 8-12 часов (WO 2010/139979 A2 от 28.05.2010 г.).

Сходство заявляемой кристаллической безводной δ-модификации Ν-(2-хлор-6-метилфенил)-2-[[6-[4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинил]-2-метил-4-пиримидинил]амино]-5-тиазолкарбоксамида с известными кристаллическими безводными модификациями дазатиниба заключается в идентичности их химических составов.

Отличие заявляемой кристаллической безводной δ-модификации N-(2-хлор-6-метилфенил)-2-[[6-[4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинил]-2-метил-4-пиримидинил]амино]-5-тиазолкарбоксамида от известных кристаллических модификаций дазатиниба заключается в различии их дифрактограмм рентгенофазового анализа (РФА): определенного набора углов 2θ (град) - межплоскостных расстояний (d, Å), и их интенсивностью (Iот,=Ii/Imax×100, %).

Отличие способа получения заявляемой кристаллической безводной δ-модификации N-(2-хлор-6-метилфенил)-2-[[6-[4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинил]-2-метил-4-пиримидинил]амино]-5-тиазолкарбоксамида от способа получения известных кристаллических безводных форм дазатиниба состоит в том, что кристаллиты дазатиниба после выделения из реакционной смеси, фильтрования и промывки замораживают и подвергают сублимационной сушке в течение 22-27 часов при конечной температуре на продукте не менее 25°C.

Отличие заявляемой фармацевтической композиции, обладающей активностью ингибитора тирозинкиназ для лечения иммунологических и онкологических заболеваний, на основе N-(2-хлор-6-метилфенил)-2-[[6-[4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинил]-2-метил-4-пиримидинил]амино]-5-тиазолкарбоксамида от известной композиции (WO 2011/095588 A1 от 11.08.2011 г.; Регистр Лекарственных Средств России - Инструкция применения препарата Спрайсел/Sprycel®) состоит в том, что в качестве действующего вещества используют терапевтически эффективное количество новой, не известной ранее, кристаллической безводной δ-модификации дазатиниба.

Целью изобретения является получение новой, не известной ранее, кристаллической безводной δ-модификации N-(2-хлор-6-метилфенил)-2-[[6-[4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинил]-2-метил-4-пиримидинил]амино]-5-тиазолкарбоксамида, разработка способа ее получения и применение ее в фармацевтической композиции, обладающей активностью ингибитора тирозинкиназ для лечения иммунологических и онкологических заболеваний.

Поставленная цель достигнута настоящим изобретением, а именно получением новой, не известной ранее, кристаллической безводной δ-модификации N-(2-хлор-6-метилфенил)-2-[[6-[4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинил]-2-метил-4-пиримидинил]амино]-5-тиазолкарбоксамида, характеризующейся следующим набором межплоскостных расстояний (d, Å) и соответствующих им интенсивностей (Iот,=Ii/Imax×100, %): 9,637 - 69,1%; 7,928 - 29,2%; 6,415 - 100%; 5,819 - 39,4%; 5,529 - 3,0%; 4,941 - 27,2%; 4,887 - 5,6%; 4,549 - 72,6%; 4,092 - 3,8%; 4,037 - 3,2%; 3,847 - 35,0%; 3,782 - 5,8%; 3,751 - 5,2%; 3,642 - 3,9%; 3,607 - 2,7%; 3,442 - 16,6%; 3,383 - 3,0%; 3,183 - 27,4%; 3,122 - 21,7%; 3,099 - 5,6%; 2,958 - 6,9%; 2,905 - 3,4%; 2,763 - 7,5%; 2,757 - 7,8%; 2,694 - 9,2%; 2,551 - 12,6%; 2,516 - 2,6%; 2,463 - 3,9%; 2,292 - 3,9%; 2,270 - 5,0%; 2,137 - 4,0%; 2,112 - 3,5%; 2,024 - 3,7%; 1,906 - 3,4%; 1,867 - 3,0%; 1,780 - 6,0%.

Поставленная цель достигнута также разработкой способа получения новой, не известной ранее, кристаллической безводной δ-модификации Ν-(2-хлор-6-метилфенил)-2-[[6-[4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинил]-2-метил-4-пиримидинил]амино]-5-тиазолкарбоксамида, который состоит в том, что кристаллиты субстанции выделяют из реакционной смеси, фильтруют, промывают, замораживают, подвергают сублимационной сушке в течение 22-27 часов при конечной температуре на продукте не менее 25°C.

Кроме того, поставленная цель достигнута применением новой, не известной ранее, кристаллической безводной δ-модификации N-(2-хлор-6-метилфенил)-2-[[6-[4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинил]-2-метил-4-пиримидинил]амино]-5-тиазолкарбоксамида, обладающей ингибирующей активностью в отношении тирозинкиназ, для приготовления фармацевтической композиции для лечения иммунологических и онкологических заболеваний, содержащей терапевтически эффективное количество кристаллической безводной δ-модификации N-(2-хлор-6-метилфенил)-2-[[6-[4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинил]-2-метил-4-пиримидинил]амино]-5-тиазолкарбоксамида и, по крайней мере, один фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель, вспомогательное вещество или наполнитель.

Из патентной и научно-технической литературы не известна кристаллическая безводная δ-модификации N-(2-хлор-6-метилфенил)-2-[[6-[4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинил]-2-метил-4-пиримидинил]амино]-5-тиазолкарбоксамида, способ ее получения и применение ее в качестве ингибитора тирозинкиназ для лечения иммунологических и онкологических заболеваний.

Нами обнаружена новая, не известная ранее, кристаллическая безводная δ-модификации N-(2-хлор-6-метилфенил)-2-[[6-[4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинил]-2-метил-4-пиримидинил]амино]-5-тиазолкарбоксамида, характеризующаяся определенным набором дифракционных максимумов (d, Å) и их интенсивностью (Iотн., %), предложены способ ее получения и применение ее для приготовления фармацевтической композиции в качестве ингибитора тирозинкиназ для лечения иммунологических и онкологических заболеваний.

Заявляемая новая, не известная ранее, кристаллическая безводная δ-модификация N-(2-хлор-6-метилфенил)-2-[[6-[4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинил]-2-метил-4-пиримидинил]амино]-5-тиазолкарбоксамида представляет собой легкий пушистый порошок от желтоватого до белого цвета, без запаха, практически не растворимый в воде, мало растворимый в этаноле и метаноле.

Для пояснения сущности заявляемого технического решения к описанию приложены следующие таблицы и чертежи:

Таблица 1. Углы 2Θ, межплоскостные расстояния (d, Å) и их интенсивности (Iотн., %) известных кристаллических безводных модификаций дазатиниба (форма I; полиморф II; N-6; T1H1-7; 1 ABT-888, форма B).

Таблица 2. Углы 2Θ, межплоскостные расстояния (d, Å) и их интенсивности (Iотн., %) известной кристаллической безводной модификации дазатиниба (без названия) - исходной субстанции (производства «AFINE CHEMICALS LTD» Китай).

Таблица 3. Углы 2Θ, межплоскостные расстояния (d, Å) и их интенсивности (Iотн., %) новой, не известной ранее, кристаллической безводной δ-модификации N-(2-хлор-6-метилфенил)-2-[[6-[4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинил]-2-метил-4-пиримидинил]амино]-5-тиазолкарбоксамида.

Рис. 1. ЯМР 1H-спектр исходной известной кристаллической безводной модификации дазатиниба (без названия).

Рис. 2. ЯМР 1H-спектр новой, не известной ранее, кристаллической безводной δ-модификации N-(2-хлор-6-метилфенил)-2-[[6-[4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинил]-2-метил-4-пиримидинил]амино]-5-тиазолкарбоксамида.

Рис. 3. Термограмма исходной известной кристаллической безводной модификации дазатиниба (без названия).

Рис. 4. Типичная термограмма новой, не известной ранее, кристаллической безводной δ-модификации N-(2-хлор-6-метилфенил)-2-[[6-[4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинил]-2-метил-4-пиримидинил]амино]-5-тиазолкарбоксамида.

Рис. 5. Дифрактограмма исходной известной кристаллической безводной модификации дазатиниба (без названия).

Рис. 6. Типичная дифрактограмма новой, не известной ранее, кристаллической безводной δ-модификации N-(2-хлор-6-метилфенил)-2-[[6-[4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинил]-2-метил-4-пиримидинил]амино]-5-тиазолкарбоксамида.

Для идентификации полученного вещества был проведен комплекс физико-химических методов анализа.

Первоначально, методом ядерного магнитного резонанса (ЯМР 1H) и термоаналитическими исследованиями была установлена идентичность химических формул исходной известной кристаллической безводной модификации дазатиниба (без названия) и новой, не известной ранее, кристаллической безводной δ-модификации N-(2-хлор-6-метилфенил)-2-[[6-[4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинил]-2-метил-4-пиримидинил]амино]-5-тиазолкарбоксамида.

Определение химических сдвигов исходного и полученного вещества было проведено в его насыщенном растворе в дейтерированном диметилсульфоксиде (ДМСО-D6) на ЯМР-спектрометре высокого разрешения VXR-400 фирмы "VARIAN" (США). Полученные данные приведены на рис. 1 и 2, соответственно. Сравнение результатов, представленных на рис. 1 (исходная известная кристаллическая безводная модификация дазатиниба (без названия)), с данными, приведенными на рис. 2 (новая, не известная ранее, кристаллическая безводная δ-модификация N-(2-хлор-6-метилфенил)-2-[[6-[4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинил]-2-метил-4-пиримидинил]амино]-5-тиазолкарбоксамида), показывает, что ЯМР - 1H-спектры исходного и полученного нами вещества идентичны, т.е. полученное вещество является N-(2-хлор-6-метилфенил)-2-[[6-[4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинил]-2-метил-4-пиримидинил]амино]-5-тиазолкарбоксамидом.

Термоаналитические исследования проводили на термоанализаторе STA 449 C Jupiter (NETZSCH) в токе аргона при повышении температуры 10 град/мин. В качестве держателей образцов использовали алюминиевые кюветы. Навески проб составляли 1,9-4,4 мг. Полученные данные приведены на рис. 3 и рис. 4. Видно, что кривые ДСК исходной известной кристаллической безводной модификации дазатиниба (без названия) (рис. 3) и полученной из него новой, не известной ранее, кристаллической безводной δ-модификации N-(2-хлор-6-метилфенил)-2-[[6-[4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинил]-2-метил-4-пиримидинил]амино]-5-тиазолкарбоксамида (рис. 4) практически не различаются. До температуры ~283°C - начало процесса термического разложения на термогравиметрических кривых и кривых дифференциальной сканирующей калориметрии эффектов, связанных с удалением воды или других процессов, не наблюдаются. Кроме того, температуры плавления исходной известной кристаллической безводной модификации дазатиниба (без названия) (рис. 3) и полученной из него новой, не известной ранее, кристаллической безводной δ-модификации N-(2-хлор-6-метилфенил)-2-[[6-[4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинил]-2-метил-4-пиримидинил]амино]-5-тиазолкарбоксамида (рис. 4) практически не различаются и равны 288,4°C и 286,4°C, соответственно. Однако величины экзотермических эффектов термического разложения различаются: для исходной кристаллической безводной модификации дазатиниба (без названия) величина экзотермического эффекта термического разложения равна 287,4 Дж/г, а для новой, не известной ранее, кристаллической безводной δ-модификации N-(2-хлор-6-метилфенил)-2-[[6-[4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинил]-2-метил-4-пиримидинил]амино]-5-тиазолкарбоксамида величина экзотермического эффекта термического разложения равна 101 Дж/г, что в 2,8 раза меньше. Это свидетельствует о том, что полученная новая, не известная ранее, кристаллическая безводная δ-модификация N-(2-хлор-6-метилфенил)-2-[[6-[4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинил]-2-метил-4-пиримидинил]амино]-5-тиазолкарбоксамида более активна к процессам термического разложения и, по всей видимости, будет более активна и в биологических процессах.

Таким образом, проведенные эксперименты свидетельствуют о том, что при получении новой, не известной ранее, кристаллической безводной δ-модификации N-(2-хлор-6-метилфенил)-2-[[6-[4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинил]-2-метил-4-пиримидинил]амино]-5-тиазолкарбоксамида из исходной кристаллической безводной модификации дазатиниба (без названия) распада вещества не происходит. Не происходит также образования кристаллогидратов или кристаллосольватов.

Экспериментальные результаты ядерного магнитного резонанса (ЯМР - 1H) и термоаналитических исследований однозначно свидетельствуют о том, что полученное из известной, кристаллической безводной модификации дазатиниба (без названия) вещество является N-(2-хлор-6-метилфенил)-2-[[6-[4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинил]-2-метил-4-пиримидинил]амино]-5-тиазолкарбоксамидом.

Для подтверждения того, что полученное вещество является новой, не известной ранее, кристаллической безводной δ-модификацией N-(2-хлор-6-метилфенил)-2-[[6-[4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинил]-2-метил-4-пиримидинил]амино]-5-тиазолкарбоксамида, был проведен рентгенофазовый анализ (РФА).

Рентгенофазовый анализ (РФА) исходной известной кристаллической безводной модификации дазатиниба (без названия) и полученного из нее вещества проводили на дифрактометре Rigaku D/MAX-2500 (Rigaku, Япония) на CuKα излучении (λ=1,54056 Å). Полученные результаты для исходной известной кристаллической безводной модификации дазатиниба (без названия) приведены в табл. 2 и на рис. 5, а для полученного из него вещества - в табл. 3 и на рис. 6. Сравнение полученных данных, представленных в табл. 1, 2 и табл. 3, а также на рис. 5 и рис. 6, свидетельствует о том, что полученный порошок дазатиниба является новой, не известной ранее, кристаллической безводной δ-модификацией N-(2-хлор-6-метилфенил)-2-[[6-[4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинил]-2-метил-4-пиримидинил]амино]-5-тиазолкарбоксамида.

Таким образом, экспериментальные результаты рентгенофазового анализа однозначно свидетельствуют о том, что полученное вещество является новой, не известной ранее, кристаллической безводной δ-модификацией Ν-(2-хлор-6-метилфенил)-2-[[6-[4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинил]-2-метил-4-пиримидинил]амино]-5-тиазолкарбоксамида. Она характеризуется отличными от других кристаллических безводных модификаций дазатиниба набором межплоскостных расстояний (d, Å) и соответствующих им интенсивностей (Iотн., %): 9,637 - 69,1%; 7,928 - 29,2%; 6,415 - 100%; 5,819 - 39,4%; 5,529 - 3,0%; 4,941 - 27,2%; 4,887 - 5,6%; 4,549 - 72,6%; 4,092 - 3,8%; 4,037 - 3,2%; 3,847 - 35,0%; 3,782 - 5,8%; 3,751 - 5,2%; 3,642 - 3,9%; 3,607 - 2,7%; 3,442 - 16,6%; 3,383 - 3,0%; 3,183 - 27,4%; 3,122 - 21,7%; 3,099 - 5,6%; 2,958 - 6,9%; 2,905 - 3,4%; 2,763 - 7,5%; 2,757 - 7,8%; 2,694 - 9,2%; 2,551 - 12,6%; 2,516 - 2,6%; 2,463 - 3,9%; 2,292 - 3,9%; 2,270 - 5,0%; 2,137 - 4,0%; 2,112 - 3,5%; 2,024 - 3,7%; 1,906 - 3,4%; 1,867 - 3,0%; 1,780 - 6,0%.

Способ получения новой, не известной ранее, кристаллической безводной δ-модификации N-(2-хлор-6-метилфенил)-2-[[6-[4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинил]-2-метил-4-пиримидинил]амино]-5-тиазолкарбоксамида заключается в том, что растворяют N-(2-хлор-6-метилфенил)-2-[[6-[4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинил]-2-метил-4-пиримидинил]амино]-5-тиазолкарбоксамид в органическом растворителе, выделяют кристаллиты из раствора методом замены растворителя или охлаждением с последующим фильтрованием, промыванием, замораживают кристаллиты и подвергают сублимационной сушке в течение 22-27 часов при конечной температуре на продукте не менее 25°C.

Отличие способа получения заявляемой кристаллической безводной δ-модификации N-(2-хлор-6-метилфенил)-2-[[6-[4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинил]-2-метил-4-пиримидинил]амино]-5-тиазолкарбоксамида от способа получения известных кристаллических безводных форм дазатиниба состоит в том, что кристаллиты после выделения из реакционной смеси, фильтрования и промывки замораживают и подвергают сублимационной сушке в течение 22-27 при конечной температуре на продукте не менее 25°C.

Замораживание кристаллитов с остатками промывочной жидкости - воды - можно проводить любым из известных методов и с любой скоростью криокристаллизации. Этот процесс необходим для корректного проведения процесса сублимационной сушки - перевод остатков промывочной жидкости - воды - из твердого, замороженного состояния в газообразное, минуя жидкое.

Уменьшение времени сублимационной сушки меньше 22 ч приводит к получению невысохшего продукта: «порошок дазатиниба - его замороженные кристаллиты с остатками промывочной жидкости - воды». Система при комнатной температуре плавится, частично образуя известную кристаллическую модификацию, содержащую кристаллогидратную воду. Получить новую, не известную ранее, кристаллическую безводную δ-модификацию Ν-(2-хлор-6-метилфенил)-2-[[6-[4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинил]-2-метил-4-пиримидинил]амино]-5-тиазолкарбоксамида в чистом виде не удается.

Увеличение времени сублимационной сушки больше 27 ч нецелесообразно, так как не приводит к увеличению выхода целевого продукта - новой, не известной ранее, кристаллической безводной δ-модификации N-(2-хлор-6-метилфенил)-2-[[6-[4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинил]-2-метил-4-пиримидинил]амино]-5-тиазолкарбоксамида и лишь удорожает процесс.

Уменьшение конечной температуры на продукте в процессе сублимационной сушки меньше комнатной 25°C приводит после выгрузки продукта из сублимационной установки к конденсации паров воды из воздуха на продукт и, как следствие, к образованию на поверхности получаемого порошка дазатиниба известной кристаллической модификации, содержащей кристаллогидратную воду. Получить новую, не известную ранее, кристаллическую безводную δ-модификацию N-(2-хлор-6-метилфенил)-2-[[6-[4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинил]-2-метил-4-пиримидинил]амино]-5-тиазолкарбоксамида в чистом виде не удается.

Возможность осуществления предлагаемого изобретения иллюстрируется следующими примерами, но не ограничивается ими.

Пример 1. 1,00 г исходной известной кристаллической безводной модификации дазатиниба (без названия) (производства фирмы «AFINE CHEMICALS LTD» (Китай)) чистотой 99,4% (ВЭЖХ) растворяют при 50°C в 100 мл смеси ацетон : вода = 1:1 и полученный истинный раствор выливают в 230 мл дистиллированной воды, при этом из раствора выделяются кристаллиты, которые отфильтровывают от маточного раствора и промывают 60 мл дистиллированной воды. Полученный осадок переносят на поддон из нержавеющей стали и замораживают непосредственно на плите сублимационной камеры, предварительно охлажденной до -30°C в течение 4 часов. Замороженный продукт подвергают сублимационной сушке при температурах: на конденсаторе -50…-55°C; на продукте -30…+25°C и остаточном давлении в камере (8-6)·10-2 Торр в течение 22 ч. Выход продукта составил 0,96 г (96 масс.%). По данным РФА полученное вещество характеризуется типичной дифрактограммой, представленной на рис. 6, и набором межплоскостных расстояний и их интенсивностями, совпадающих с соответствующими значениями для новой, не известной ранее, кристаллической безводной δ-модификации Ν-(2-хлор-6-метилфенил)-2-[[6-[4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинил]-2-метил-4-пиримидинил]амино]-5-тиазолкарбоксамида, представленными в табл. 3. По данным термического анализа полученное вещество характеризуется типичными термограммами, представленными на рис. 4 и совпадающими с соответствующими значениями для новой, не известной ранее, кристаллической безводной δ-модификации N-(2-хлор-6-метилфенил)-2-[[6-[4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинил]-2-метил-4-пиримидинил]амино]-5-тиазолкарбоксамида. Величина экзотермического эффекта разложения равна (100,9±0,4) Дж/г при температуре (286,3±0,5)°C. Кроме того, на термогравиметрической кривой и кривой ДСК полученного вещества до ~283°C тепловых эффектов и потери массы не наблюдается, т.е. полученное вещество не содержит дополнительных молекул используемых растворителей.

Пример 2. 2,55 г исходной известной кристаллической безводной модификации дазатиниба (без названия) (производства фирмы «AFINE CHEMICALS LTD» (Китай)) чистотой 99,4% (ВЭЖХ) растворяют при 70°C в 250 мл смеси ацетон : вода = 1:1 и полученный истинный раствор выливают в 460 мл дистиллированной воды, при этом из раствора выделяются кристаллиты, которые отфильтровывают от маточного раствора и промывают 80 мл дистиллированной воды. Полученный осадок замораживают перенесением в предварительно охлажденный и наполненный жидким азотом (Tкип=-196°C) поддон из нержавеющей стали (скорость замораживания ~3×102 град/мин). Полученный замороженный продукт на поддоне переносят в сублимационную камеру и подвергают сублимационной сушке при температурах: на конденсаторе -50…-55°C; на продукте -196…+60°C и остаточном давлении в камере (5-6)·10-2 Торр в течение 27 ч. Выход продукта составил 2,47 г (96,9 масс.%). По данным РФА полученное вещество характеризуется типичной дифрактограммой, представленной на рис. 6, и набором межплоскостных расстояний и их интенсивностями, совпадающих с соответствующими значениями для новой, не известной ранее, кристаллической безводной δ-модификации N-(2-хлор-6-метилфенил)-2-[[6-[4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинил]-2-метил-4-пиримидинил]амино]-5-тиазолкарбоксамида, представленными в табл. 3. По данным термического анализа полученное вещество характеризуется типичными термограммами, представленными на рис. 4 и совпадающими с соответствующими значениями для новой, не известной ранее, кристаллической безводной δ-модификации N-(2-хлор-6-метилфенил)-2-[[6-[4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинил]-2-метил-4-пиримидинил]амино]-5-тиазолкарбоксамида. Величина экзотермического эффекта разложения равна (101±0,4) Дж/г при температуре (286,4±0,5)°C. Кроме того, на термогравиметрической кривой и кривой ДСК полученного вещества до ~283°C тепловых эффектов и потери массы не наблюдается, т.е. полученное вещество не содержит дополнительных молекул растворителей.

Пример 3. Фармацевтическая композиция. Для приготовления 10,00 г известной композиции, включающей в качестве действующего вещества кристаллическую безводную модификацию дазатиниба и вспомогательные вещества в соотношении (масс.%):

Безводная модификация дазатиниба 26,04
Микрокристаллическая целлюлоза 35,16
Лактоза моногидрат 35,16
Гипролоза 3,13
Магний стеарат 0,51

2,604 г порошка новой, не известной ранее, кристаллической безводной δ-модификации N-(2-хлор-6-метилфенил)-2-[[6-[4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинил]-2-метил-4-пиримидинил]амино]-5-тиазолкарбоксамида смешивают в течение 5 минут в керамической ступке с вспомогательными веществами: 3,516 г лактозой моногидратом (по фармакопее США и Европейской фармакопее), 3,516 г микрокристаллической целлюлозы (по фармакопее США и Европейской фармакопее), 0,313 г гипролозы (гидроксипропилцеллюлозы) (по фармакопее США и Европейской фармакопее) и 0,051 г магния стеарата (по ТУ 6-09-16-1533-90). Полученную смесь подвергали физико-химическим и биологическим методам анализа. По данным РФА в полученной смеси присутствует вещество, которое характеризуется набором межплоскостных расстояний и их интенсивностями, совпадающих с соответствующими значениями для новой, не известной ранее, кристаллической безводной δ-модификации N-(2-хлор-6-метилфенил)-2-[[6-[4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинил]-2-метил-4-пиримидинил]амино]-5-тиазолкарбоксамида, представленными в табл. 3.

Аналогичным способом и идентичным по составу была приготовлена композиция на основе исходной известной, кристаллической безводной модификации дазатиниба (без названия). По данным РФА в полученной смеси присутствует вещество, которое характеризуется набором межплоскостных расстояний и их интенсивностями, совпадающих с соответствующими значениями для исходной известной, модификации безводной N-(2-хлор-6-метилфенил)-2-[[6-[4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинил]-2-метил-4-пиримидинил]амино]-5-тиазолкарбоксамида, представленными в табл. 2.

Биологические эксперименты проводили на кроликах-самцах массой 2,0-2,5 кг. Для получения надежных результатов в параллельных сериях опытов использовали не менее 5ти кроликов. Определение времени появления дазатиниба в крови проводили методом in vivo при пероральном введении композиции с последующим забором плазмы из ушной раковины. Во всех случаях количество вводимого в животное действующего вещества составляло 10,0 мг смеси (2,6 мг дазатиниба). Оказалось, что для композиции, содержащей новую, не известную ранее, кристаллическую безводную δ-модификацию N-(2-хлор-6-метилфенил)-2-[[6-[4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинил]-2-метил-4-пиримидинил]амино]-5-тиазолкарбоксамида, время появления дазатинаба в крови кроликов равно 16±3 мин, а для известной композиции, содержащей в качестве действующего вещества исходную известную кристаллическую безводную модификацию дазатиниба (без названия), - 27±3 мин.

Таким образом, нами обнаружена новая, не известная ранее, кристаллическая безводная δ-модификация N-(2-хлор-6-метилфенил)-2-[[6-[4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинил]-2-метил-4-пиримидинил]амино]-5-тиазолкарбоксамида, предложены способ ее получения и применение ее для приготовления фармацевтической композиции в качестве ингибитора тирозинкиназ для лечения иммунологических и онкологических заболеваний.

Полученная новая, не известная ранее, кристаллическая безводная δ-модификация N-(2-хлор-6-метилфенил)-2-[[6-[4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинил]-2-метил-4-пиримидинил]амино]-5-тиазолкарбоксамида характеризуется отличным от исходной кристаллической безводной модификации дазатиниба (без названия) набором межплоскостных расстояний (d, Å) и соответствующих им интенсивностей (Iотн., %): 9,637 - 69,1%; 7,928 - 29,2%; 6,415 - 100%; 5,819 - 39,4%; 5,529 - 3,0%; 4,941 - 27,2%; 4,887 - 5,6%; 4,549 - 72,6%; 4,092 - 3,8%; 4,037 - 3,2%; 3,847 - 35,0%; 3,782 - 5,8%; 3,751 - 5,2%; 3,642 - 3,9%; 3,607 - 2,7%; 3,442 - 16,6%; 3,383 - 3,0%; 3,183 - 27,4%; 3,122 - 21,7%; 3,099 - 5,6%; 2,958 - 6,9%; 2,905 - 3,4%; 2,763 - 7,5%; 2,757 - 7,8%; 2,694 - 9,2%; 2,551 - 12,6%; 2,516 - 2,6%; 2,463 - 3,9%; 2,292 - 3,9%; 2,270 - 5,0%; 2,137 - 4,0%; 2,112 - 3,5%; 2,024 - 3,7%; 1,906 - 3,4%; 1,867 - 3,0%; 1,780-6,0%.

Кроме того, новая, не известная ранее, кристаллическая безводная δ-модификация N-(2-хлор-6-метилфенил)-2-[[6-[4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинил]-2-метил-4-пиримидинил]амино]-5-тиазолкарбоксамида отличается повышенной биологической активностью в составе фармацевтической композиции по сравнению с действием исходной известной кристаллической безводной модификации дазатиниба (без названия).

Из вышеизложенного можно сделать вывод о том, что заявляемая новая, не известная ранее, кристаллическая безводная δ-модификация N-(2-хлор-6-метилфенил)-2-[[6-[4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинил]-2-метил-4-пиримидинил]амино]-5-тиазолкарбоксамида, способ ее получения и применение ее для приготовления фармацевтической композиции в качестве ингибитора тирозинкиназ для лечения иммунологических и онкологических заболеваний являются новыми и удовлетворяют критериям «изобретательский уровень» и «промышленная применимость».

1. Кристаллическая безводная δ-модификация N-(2-хлор-6-метилфенил)-2-[[6-[4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинил]-2-метил-4-пиримидинил]амино]-5-тиазолкарбоксамида, характеризующаяся следующим набором межплоскостных расстояний (d, Å) и соответствующих им интенсивностей (Iотн., %): 9,637 - 69,1%; 7,928 - 29,2%; 6,415 - 100%; 5,819 - 39,4%; 5,529 - 3,0%; 4,941 - 27,2%; 4,887 - 5,6%; 4,549 - 72,6%; 4,092 - 3,8%; 4,037 - 3,2%; 3,847 - 35,0%; 3,782 - 5,8%; 3,751 - 5,2%; 3,642 - 3,9%; 3,607 - 2,7%; 3,442 - 16,6%; 3,383 - 3,0%; 3,183 - 27,4%; 3,122 - 21,7%; 3,099 - 5,6%; 2,958 - 6,9%; 2,905 - 3,4%; 2,763 - 7,5%; 2,757 - 7,8%; 2,694 - 9,2%; 2,551 - 12,6%; 2,516 - 2,6%; 2,463 - 3,9%; 2,292 - 3,9%; 2,270 - 5,0%; 2,137 - 4,0%; 2,112 - 3,5%; 2,024 - 3,7%; 1,906 - 3,4%; 1,867 - 3,0%; 1,780 - 6,0%.

2. Способ получения кристаллической безводной δ-модификации N-(2-хлор-6-метилфенил)-2-[[6-[4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинил]-2-метил-4-пиримидинил]амино]-5-тиазолкарбоксамида по п. 1, характеризующийся тем, что растворяют N-(2-хлор-6-метилфенил)-2-[[6-[4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинил]-2-метил-4-пиримидинил]амино]-5-тиазолкарбоксамид в органическом растворителе, выделяют кристаллиты из раствора методом замены растворителя или охлаждением с последующим фильтрованием, промыванием, замораживают кристаллиты и подвергают сублимационной сушке в течение 22-27 часов при конечной температуре на продукте не менее 25°C.

3. Способ по п. 2, характеризующийся тем, что для промывания используют дистиллированную воду.

4. Способ по п. 2 или 3, характеризующийся тем, что конечная температура при сублимационной сушке на продукте составляет 25°C - 60°C.

5. Применение кристаллической безводной δ-модификации N-(2-хлор-6-метилфенил)-2-[[6-[4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинил]-2-метил-4-пиримидинил]амино]-5-тиазолкарбоксамида по п. 1, обладающей ингибирующей активностью в отношении тирозинкиназ, для приготовления фармацевтической композиции для лечения иммунологических и онкологических заболеваний.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к соединению формулы (I), в котором X и Х1 независимо представляют собой CR4 или N; Y и Y1 независимо представляют собой C или N; Z и Z1 независимо представляют собой CR6, NR7, N, О или S; R1 и R2 независимо выбраны из C1-C7-алкила, C3-C8-циклоалкила, или R1 и R2, совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют спиробициклическую насыщенную кольцевую систему, включающую от 5 до 12 кольцевых атомов, включающую гетероатомы, выбранные из N, О, или 4-, 5- или 6-членный гетероциклоалкил, содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, О, S, который может содержать от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из галогена; R3 представляет собой C1-C7-алкил; R4 представляет собой водород, C1-C7-алкил, C1-C7-галогеналкил или галоген; R5 представляет собой фенил или гетероарил, при этом обе группы возможно содержат в качестве заместителя C1-C7-алкил, галоген, C1-C7-алкоксигруппу; R6 представляет собой водород, C1-C7-алкил или R5 и R6, совместно с Y1 и атомом Z, к которому они присоединены, образуют фенильное кольцо, возможно замещенное C1-C7-алкилом, галогеном; R7 представляет собой C1-C7-алкил, C3-C8-циклоалкил, C1-C7-галогеналкил, C1-C7-алкоксиалкил, фенил, гетероарил или C1-C7-алкил, возможно замещенный фенилом или C3-C8-циклоалкилом, или R5 и R7, совместно с Y1 и атомом Z, к которому они присоединены, образуют гетероарил, возможно замещенный C1-C7-алкилом, C1-C7-галогеналкилом; W выбирают из этилена, возможно замещенного C1-C7-алкилом, и к его физиологически приемлемым солям.

Изобретение относится к соединению формулы 1, где R2 представляет собой водород или диметиламиногруппу; R3 представляет собой водород; R4 представляет собой C3-10-циклоалкил, необязательно замещенный C1-6-алкилом, или бензил, необязательно замещенный галогеном; или R3 и R4 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пиперидинил, замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксила и фенила, необязательно замещенного галогеном; R5 представляет собой C1-6-алкил или бензил, необязательно замещенный галогеном; R6 представляет собой бензодиоксолил или фенил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксила, C1-6-алкоксигруппы, необязательно замещенной галогеном, C1-6-алкила, феноксигруппы, необязательно замещенной галогеном, цианогруппой или C1-6-алкилом, и фенила, необязательно замещенного C1-6-алкилом или галогеном или его фармацевтически приемлемой соли.

Изобретение относится к соединениям формулы (VIII) и их фармацевтически приемлемым солям. Соединения изобретения обладают антагонистическим эффектом в отношении P2X3 и/или P2X2/3 рецептора. В формуле (VIII) Z1 и Z2, каждый независимо, представляют собой атом кислорода или атом серы; кольцо D представляет собой бензольное кольцо, пиридиновое кольцо, пиримидиновое кольцо, пиразиновое кольцо или пиридазиновое кольцо; кольцо В представляет собой 6-членное ароматическое гетероциклическое кольцо с 1-3 атомами азота, 5-членное ароматическое гетероциклическое кольцо с одним атомом азота и одним атомом кислорода, одним атомом серы, одним атомом азота и одним атомом серы, одним атомом кислорода, двумя атомами азота, одним атомом кислорода и двумя атомами азота, одним атомом серы и двумя атомами азота, четырьмя атомами азота или тремя атомами азота, или незамещенное 9-членное конденсированное ароматическое гетероциклическое кольцо с одним атомом азота и одним атомом кислорода или двумя атомами азота.

Изобретение относится к соединению, представленному общей формулой (1), или его фармацевтически приемлемой соли, в которой R1 и R2 независимо представляют атом водорода, C1-С6алкилсульфонильную группу, включающую циклопропилсульфонильную группу, или C1-С6алкокси-C1-С6алкилсульфонильную группу, а А - выбран из группы включающей: тиазолильную группу, 1,2,4-тиадиазолильную группу, пиразолильную группу, пиридильную группу, пиразинильную группу, изооксазолильную группу, бензотиазолильную группу и тиазоло[5,4-b]пиридильную группу, и А - может быть монозамещена заместителем, выбранным из группы, включающей атом галогена; C1-С6алкильные группы, необязательно замещенные атомом галогена или гидроксильной группой; C1-С6алкоксильные группы, необязательно замещенные атомом галогена или гидроксильной группой; C1-С3алкокси-C1-С2алкоксильные группы; C1-С3алкоксикарбонил-C1-С2алкоксильные группы; C1-С6алкилсульфанильные группы; C1-С6амино-алкилсульфанильную группу, необязательно замещенную C1-С3алкильной группой; C1-С6алкилсульфанил-C1-С6алкоксильные группы; фенильную группу; 1,3-диоксолан, замещенный двумя C1-С6алкильными группами; пиперазинсульфонил замещен метильной группой; 1,3-диоксоланметил, замещенный двумя метильными группами; пиперазинметил, замещенный метильной группой; тетрагидропиранилокси-C1-С3алкокси группу; аминосульфонильные группы, необязательно замещенные C1-С3алкильной группой; C1-С6 гидроксиалкилсульфанильные группы; -(О)(СН2)С(O)O-C1-С6алкильную группу; -C(O)O-C1-С6 алкильную группу; а также группы, представленные общей формулой -(СН2)mP(O)R4R5 (где R4 и R5 независимо представляют собой C1-С3алкоксильную группу; m - целое число от 0 до 1).

Изобретение относится к производным карбоксамида, выбранным из: Ν-(аминосульфонил)-2-{[(3,5-диметокси-4-метилбензоил)(3-фенилпропил)амино]метил}-1,3-тиазол-4-карбоксамида, 2-{[(3,5-диметокси-4-метилбензоил)(3-фенилпропил)амино]-метил}-Ν-[(этиламино)сульфонил]-1,3-тиазол-4-карбоксамида, 2-{[(4-этил-3,5-диметоксибензоил)(3-фенилпропил)амино]-метил}-5-метил-N-[(метиламино)сульфонил]-1,3-тиазол-4-карбоксамида, 2-({[(5-метоксипиридин-2-ил)ацетил](3-фенилпропил)-амино}метил)-Ν-(диметилсульфамоил)-5-метил-1,3-тиазол-4-карбоксамида, Ν-(диметилсульфамоил)-2-[({[1-(5-метоксипиридин-2-ил)-циклопропил]карбонил}[3-(5-метил-2-фурил)пропил]амино)метил]-5-метил-1,3-тиазол-4-карбоксамида и Ν-(диметилсульфамоил)-2-[([3-(3-фторфенил)пропил]{[1-(5-метоксипиридин-2-ил)циклопропил]карбонил}амино)метил]-5-метил-1,3-тиазол-4-карбоксамида.

Изобретение относится к новым сульфонамидным соединениям указанной ниже струтуры или к его фармацевтически приемлемой соли, где : бициклический ароматический гетероцикл, состоящий из пиридина, конденсированного с бензолом; один из Y и Z является CR2d, а другой - химической связью; кольцо В является (а) моно- или бициклическим ароматическим углеводородом, имеющим 6-11 атомов углерода в качестве кольцевых атомов; (b) 5-11-членным моно- или бициклическим ароматическим гетероциклом, содержащим атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из атомов кислорода, серы и азота; или (с) 4-12-членным моно- или бициклическим неароматическим гетероциклом, содержащим атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из атомов кислорода, серы и азота; кольцо С: бензол, R1: (а) Н; (b) C1-С6алкил, который необязательно может быть замещен 1-3 группами, выбранными из галогена, оксо и гидрокси; (с) С3-С7циклоалкил; (d) C1-С6алкокси-группу; или (е) галоген, каждый из R2a, R2b, R2c и R2d независимо представляет собой (а) Н; (b) C1-С6 алкил, который необязательно может быть замещен 1-3 группами, выбранными из C1-С6алкокси-группы, галогена и гидрокси; (с) С3-С7циклоалкил; (d) C1-С6алкокси-группу; (е) фенил; (f) 6-членную моноциклическую ароматическую гетероциклическую группу, содержащую атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из атомов кислорода, серы и азота; (g) 5-членную моноциклическую неароматическую гетероциклическую группу, содержащую атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из атомов кислорода, серы и азота; или (h) галоген, каждый из R3a, R3b, R3c и R3d независимо означает (а) Н; (b) C1-С6алкил, который необязательно может быть замещен 1-7 группами, выбранными из С3-С7циклоалкила (в котором циклоалкил необязательно может быть замещен 1 группой, выбранной из C1-С6алкила и C1-С6галогеноалкила), C1-С6алкокси-группы, C1-С6галогеноалкокси, галогена и гидрокси; (с) С3-С7циклоалкил; (d) C1-С6алкокси-группу, которая необязательно может быть замещена 1-3 группами, выбранными из С3-С7циклоалкила, C1-С6алкокси-группы и галогена; (е) С3-С7циклоалкокси-группу; (f) фенил, который необязательно может быть замещен 1 группой, выбранной из галогена; (g) 6-членную моноциклическую ароматическую гетероциклическую группу, содержащую атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из атомов кислорода, серы и азота; (h) фенокси-группу; (j) галоген; или (k) гидрокси, каждый из R5 и R6: Н, n означает 0 или 1, X является (а) карбокси-группой; (b) C1-С6алкоксикарбонилом; (с) гидрокси-C1-С6-алкилом, (d) аминокарбонилом, где атом азота необязательно может быть замещен одной группой, выбранной из C1-С6алкила, C1-С6алкокси-группы и нитрила; или (е) С2-С7алканоила.

Изобретение относится к соединениям формулы I и их фармацевтически приемлемым солям, где А представляет собой C(R1); D представляет собой N(R2); Е представляет собой N; G выбирают из группы, состоящей из R71-O-C(O)- и R72-N(R73)-С(O)-; R1 выбирают из водорода, галогена и (С1-С6)-алкила; R2 выбирают из (C1-C7)-алкила, (С3-С7)-циклоалкил-CsH2s- и Ar-CsH2s-, где s равен 0, 1, 2 и 3; R10 выбирают из R11-O-, R12-N(R13)-С(О)-О- и Het2-C(O)-О-; R11 выбирают из водорода, R14, (С3-С7)-циклоалкила и Ar; R12 и R13 независимо друг от друга выбирают из водорода, R15 и Ar; R14 представляет собой (C1-С10)-алкил, который необязательно замещен 1-3 одинаковыми или различными заместителями, выбранными из галогена, НО-, R16-O-, оксо, (С3-С7)-циклоалкила, необязательно замещенного 1-3 атомами фтора, Ar, Het1, Het3, ди((C1-C4)-алкил)N-С(О)- и Het1-C(O)-; R15 представляет собой (С1-С6)-алкил; R16 представляет собой (C1-C6)-алкил, который необязательно замещен (С1-С4)-алкил-О-; R30 выбирают из группы, состоящей из R31, R32-CuH2u- и Het3-CuH2u-, где u равен 0; R31, R32 и R33 являются такими, как указано в формуле изобретения; R40 представляет собой водород; R30 и R40 вместе представляют собой (СН2)x, при этом х равен 2, 3, 4 или 5; R50 выбирают из группы, состоящей из водорода и НО-; R60 представляет собой водород; R71, R72 и R73 являются такими, как указано в формуле изобретения; Ar выбирают из группы, состоящей из фенила и ароматического 6-членного моноциклического гетероцикла, который включает один атом азота, при этом фенил и гетероцикл являются необязательно замещенными 1-3 одинаковыми или различными заместителями, выбранными из галогена, (С1-С6)-алкила, необязательно замещенного 1-3 атомами фтора, (C1-C6)-алкил-О-, (C1-C6)-алкил-S(О)m-, H2N-S(O)2- и NC-; Het1, Het2, Het3 и Het4 являются такими, как указано в формуле изобретения; m равен 0, 1 и 2.

Изобретение относится к производным никотинамида формулы (I), обладающим свойством ингибитора Syk-киназы, и к фармацевтической композиции на их основе. В общей формуле (I) R1 обозначает атом галогена; R2 обозначает заместитель, представленный следующей формулой (II-1) , в R3 обозначает пиридильную группу, представленную следующими формулами (VIII-1) или (VIII-2), R4 и R5 обозначают атом водорода.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к производным бензимидазол-4-карбоксамида формулы (I), где X означает алкенильную группу С2-С7, замещенную двумя метилами, однозамещенный нитро-радикалом тиенил, незамещенный хинолинил, незамещенный индолил, незамещенный пиридазинил, незамещенный пиперазинил, дизамещенный C1-С6-алкилом пиперазинил, незамещенный пиперидинил, незамещенный пиразинил, незамещенный имидазолил, незамещенный пиримидинил, однозамещенный фенилом пиримидинил, пиримидинил, дизамещенный аминовым радикалом и радикалом, выбранным из группы, включающей -F, -Cl, -Br или -I, тризамещенный гидроксилом фенил, тризамещенный метокси-радикалом фенил, дизамещенный гидроксилом и метокси-радикалом фенил, пиразолил, дизамещенный радикалом, выбранным из группы, включающей C1-С6-алкил, и радикалом, выбранным из группы, включающей -F, -С1, -Br или -I; Y обозначает аминофенил, однозамещенный радикалом из -F, -Cl, -Br или -I фенил, гидроксиэтил, дизамещенный гидроксиметилом или C1-С6-алкилом и однозамещенным нитрогруппой, аминогруппой или атомом галогена фенилом, незамещенный пиперазинил, незамещенный пиридил, незамещенный пиразинил, однозамещенный C1-С6-алкилом тиазол, незамещенный пиримидинил, незамещенный пуринил.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новым гетероциклическим соединениям общей формулы (I) или к их энантиомерам, диастереомерам или фармацевтически приемлемым солям, где Y: фенил или гетероарил, выбранный из тиазолила, пиридила, пиримидинила, 1,3,5-триазинила, бензоксазолила, бензизоксазолила, бензотиазолила и 1,3,4-тиадиазолила; при этом фенил или гетероарил необязательно замещены 1 заместителем, выбранным из фтора, хлора, брома, йода, С1-4алкила, трифторметила, С1-4алкокси, С1-4алкилтио, нитро и циано; r = 1-2; R2 отсутствует или является оксо-группой; Z: (а) фенил, замещенный NRaRb; где Ra: Н или С1-4алкилом; где Rb: С1-4алкил, циклоалкил, фенил, фуранилметил или фенил(С1-2алкил); и где фенил или фуранил необязательно замещены йодом; альтернативно, Ra и Rb вместе с атомом азота, с которым они соединены, образуют 5-8-членный гетероциклил, который необязательно конденсирован с бензольным кольцом; (b) бифенил-3-ил или бифенил-4-ил; где внутреннее фенильное кольцо, соединенное с карбонилом в формуле (I), необязательно замещено атомом фтора, и где концевое фенильное кольцо необязательно замещено заместителем, выбранным из трифторметила, С1-4алкокси, хлора, дихлора, фтора и йода; (c) фенил, замещенный заместителем, выбранным из С5-8циклоалкила, -NHC(=O)циклогексила, фенилокси, фенилкарбонила, фенил(С1-3)алкила, фенил(С1-3)алкокси, пирролила, пиразолила, имидазолила, изоиндол-2-ил-1,3-диона, 2,3-дигидроизоиндол-2-ила; 1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-илокси и 1-(трет-бутокси-карбонил)пиперидин-4-ила; (d) фенил, замещенный 1-2 заместителями, независимо выбранными из: С1-6алкила, С1-4алкокси, йода, хлора и нитро; (e) фенил(C1-2)алкил; где фенил необязательно замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из йода, фтора, С1-6алкила, фенила и NRcRd; где Rc: Н или С1-4алкил; где Rd: С1-4алкил или С3-6циклоалкил(С1-4)алкил; и где С1-2алкил группы фенил(C1-2)алкила необязательно замещен фенилом; (f) фенил(С2-4)алкенил; где фенил необязательно замещен заместителем, выбранным из С1-4алкила, С1-4алкокси, трифторметила, трифторметилтио и фенила; (g) нафтил; где нафтил необязательно замещен одним С1-4алкокси-заместителем; (h) флуоренил или ксантенил; где флуоренил или ксантенил необязательно замещены оксо-группой; (i) С5-8циклоалкил; где С5-8циклоалкил необязательно замещен одним C1-6алкильным заместителем; (j) конденсированный с бензольным кольцом С5-8циклоалкил или конденсированный с бензольным кольцом С5-8циклоалкил(C1-4)алкил, где указанный С5-8циклоалкильный фрагмент необязательно замещен 1-4 метильными группами; (k) бицикло[2.2.2]октил-1-ил; где бицикло[2.2.2]октил-1-ил необязательно замещен С1-6алкилом; (l) гетероарил или гетероарил, конденсированный с бензольным кольцом, выбранные из бензоксазолила, хинолинила, бензимидазолила, пиридинила, индолила, тиенила, фуранила, пиразолила, оксазолила, бензотиенила и бензофуранила; где гетероарил или гетероарил, конденсированный с бензольным кольцом, необязательно замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из C1-4алкила, трифторметила, С5-8циклоалкила, фенила, фенил(С1-2)алкокси, фенил(С2-4)алкинила и дихлорфенокси; и где фенильный заместитель в составе гетероарила дополнительно необязательно замещен С1-4алкилом, С1-4алкокси или трифторметилом; (m) 1,5-бифенил-1Н-пиразол-3-ил; где пиразол-3-ил необязательно замещен метильной группой; и где каждая из фенильных групп 1,5-бифенильных заместителей также необязательно замещена заместителями, выбранными из хлора, дихлора или аминосульфонила; (n) 1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил, где 1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил необязательно замещен фенилом или трифторметилзамещенным фенилом; и (о) гетероциклил(С2-4)алкенил, конденсированный с бензольным кольцом; где конденсированный с бензолом гетероциклил соединен с С2-4алкенилом через бензольное кольцо; и где гетероциклил, конденсированный с бензольным кольцом, дополнительно необязательно замещен С5-6циклоалкилом; с учетом ограничительных условий, указанных в п.1.

Настоящее изобретение относится к области биотехнологии. Предложено гуманизированное антитело и его фрагмент, способные специфически связывать бета-амилоид, охарактеризованные фрагментами последовательностей на основе антитела мыши 8F5, и Fc-областью человеческого IgG1, содержащей аминокислотную замену D265A; а также кодирующая нуклеиновая кислота, вектор экспрессии, продуцирующие антитело или его фрагмент клетки, способ продуцирования антитела или его фрагмента; композиция, применение антитела и его фрагмента для изготовления лекарственного средства, способ предупреждения, лечения или облегчения эффектов амилоидоза; способ диагностики амилоид-ассоциированных заболеваний или состояний, способ определения степени нагрузки амилоидогенных бляшек и тест-набор для выявления и диагностики амилоид-ассоциированных бляшек.

Изобретение относится к амидным соединениям структурной формулы 1, которые обладают ингибирующей активностью в отношении 11β-HSD1 фермента. В формуле 1 X представляет N или CR, и Y представляет N или СН при условии, что X и Y не являются в одно и то же время углеродом; Z представляет N или СН; R1 и R2 представляют независимо водород, (С3-С10)циклоалкил, норборнил, адамантил или норадамантил, или R1 и R2 могут быть связаны друг с другом вместе с атомами азота, к которым они присоединены, образуя (С5-С10) насыщенный или ненасыщенный гетероцикл или сконденсированный гетероцикл, при условии, что R1 и R2 не являются в одно и то же время водородом; L представляет одинарную связь, -СО-, -SO2-, -(CR21R22)-(СН2)c- (с представляет целое число 0-5), , -СО(CR21R22)d- (d представляет целое число 1-6), (С3-С10)циклоалкилен, (С6-С20)арилен или 5-6-членный гетероарилен, включающий один или два гетероатома, выбранных из N; R21 и R22 представляют независимо водород или (C1-С10)алкил, R представляет водород или гидроксил; R4 и R5 независимо представляют водород или (С1-С10)алкил, или R4 и R5, связанные вместе, образуют 6-членный ненасыщенный карбоцикл; R6 и R7 представляют независимо водород, (С1-С10)алкил или галоген; R31-R38, R41-R43 и R46 представляют независимо водород или (С1-С10)алкил; и m и n независимо представляют целое число 0-3 при условии, что m+n представляют целое число 2 или более.

Изобретение относится к производным 1,2,4-триазолона и их фармацевтически приемлемым солям. Соединения изобретения обладают антагонистической активностью в отношении рецептора V1b аргинина-вазопрессина.

Изобретение относится к области биохимии, в частности к антителам к человеческому CSF-1R, способам их получения, фармацевтическим композициям, содержащим указанные антитела, и вариантам их применения.

Изобретение относится к соединению структурной формулы (I), которое обладает ингибирующей активностью в отношении JAK киназ. В формуле (I) R представляет собой Н; F; Cl; СН3 или CF3; цикл А представляет собой 5-членный ароматический гетероцикл, в котором Z1, Z2 и Z3 независимо выбраны из группы, состоящей из C(R1); N и N(R1), при условии, что, как минимум, один из Z1, Z2, Z3 представляет собой N или N(R1); каждый из R1 независимо представляет собой Н, C(O)R2; Т1; C1-6алкил; где С1-6алкил необязательно замещен одним или несколькими R3, которые являются одинаковыми или различными; R2 выбран из Т1; R4, R4a независимо выбраны из группы, состоящей из Н; Т1; С1-6алкила; где С1-6алкил необязательно замещен одним или несколькими R5, которые являются одинаковыми или различными; Y0 представляет собой (CRY3RY4)n; n означает 0 или 1; одна из групп RY1; RY2; RY3; RY4 представляет собой RY0, и другие выбраны из группы, состоящей из Н и СН3; X1 представляет собой C(R6a) или N; X2 означает C(R6b) или N; X3 означает СН; X4 означает C(R6c); X5 означает C(R6d).

Изобретение относится к соединению, представленному формулой (1), где каждый из заместителей R1 и R2 независимо представляет собой атом водорода или линейную алкильную группу, включающую 1-3 атома углерода, R3 означает алкильную группу, включающую 1-4 атома углерода, или его фармацевтически приемлемой соли, а также изобретение относится к лекарственному средству, включающему это соединение в качестве антагониста EP4, применимое для профилактики и/или лечения иммунных заболеваний, сердечно-сосудистых заболеваний, сердечных заболеваний, респираторных заболеваний, глазных заболеваний, почечных заболеваний, заболеваний печени, заболеваний костей, язвенного заболеваний пищеварительного тракта, язвенного колита или болезни Крона, а также неврологических заболеваний, кожных заболеваний и т.п.

Группа изобретений относится к медицине и может быть использована для минимизации воспаления в месте инъекции в процессе подкожного введения анти-СБ20-антитела в концентрации, составляющей от 100 мг/мл до 200 мг/мл, предусматривающий добавление к композиции, содержащей указанную макромолекулу, от 2% до 30% циклодекстрина.

Предложена питательная композиция, содержащая штамм Bifidobacterium lactis CNCM I-3446 и оболочки жировых шариков молока (MFGM), в которой MFGM усиливают биологическое действие указанного штамма.

Группа изобретений относится к медицине и фармакологии и касается лечения рассеянного склероза. Предложены: фармацевтическая композиция указанного назначения для детей, содержащая 0,25 мг и менее 2-амино-2-[2-(4-С2-С20алкилфенил)этил]пропан-1,3-диола или его фармацевтически приемлемой соли для введения 1 раз в день, применение указанного соединения (FTY720) по 0,25 мг и менее для изготовления лекарственного средства для лечения, предупреждения или замедления развития рассеянного склероза у пациента педиатрического возраста для введения 1 раз в день и соответствующий способ лечения, предупреждения или замедления развития рассеянного склероза у пациента педиатрического возраста.

Настоящее изобретение относится к биотехнологии и иммунологии, а именно к модулированию Т-клеточного иммунитета в отношении клеток, экспрессирующих специфический мембранный антиген предстательной железы (PSMA).

Изобретение относится к новой кристаллической ε-модификации N-[2-(диэтиламино)этил]-5-[(Z)-(5-фтор-1,2-дигидро-2-оксо-3H-индол-3-илиден)метил]-2,4-диметил-1H-пиррол-3-карбоксамида малата, к способу получения и к её применению для приготовления фармацевтической композиции в качестве противоопухолевого средства ингибитора тирозинкиназ для лечения онкологических заболеваний.
© Патентный поиск, поиск патентов на изобретения - FindPatent.RU 2012-2024
Политика конфиденциальности 2015-11-10 2015-11-09T21:12:26
Наверх