Радиофармацевтический препарат с рением-188 для терапии костных поражений скелета и способ его получения

Группа изобретений относится к радиофармацевтическому препарату для терапии костных тканей скелета и способу получения данного радиофармпрепарата (РФП), который может быть использован для радионуклидного лечения в онкологии, а именно терапии костных поражений скелета. Способ заключается в следующем: получают стерильный раствор, состоящий из лиганда, восстановителя и антиоксиданта, в который затем вводят нерадиоактивный рений в виде перрената натрия (NaReO4), полученный раствор нейтрализуют, фильтруют, замораживают и лиофильно высушивают с последующим введением раствора радиоактивного рения-188 (188Re) (Na188ReO4) с протеканием реакции комплексообразования 188Re с лигандом. Группа изобретений позволяет проводить терапию болевого синдрома при костных метастазах. 2 н. п. ф-лы, 3 ил., 4 табл.

 

Изобретение относится к способу получения стерильного раствора, состоящего из монокалиевой соли 1-гидроксиэтилидендифосфоновой кислоты дигидрата, восстановителя и антиоксиданта, в который затем вводят нерадиоактивный рений в виде перрената натрия (NaReO4). Полученный раствор нейтрализуют, фильтруют, замораживают и лиофильно высушивают с последующим введением раствора радиоактивного рения-188 (188Re) (Na188ReO4) с протеканием реакции комплексообразования 188Re с лигандом. Изобретение позволяет получить стерильный радиофармпрепарат (РФП), время приготовление которого сокращено до 30-60 минут за счет упрощения технологического цикла до одной стадии.

Изобретение также относится к радиофармацевтическому средству для терапии костных поражений скелета.

Известен способ получения дифосфоната, меченного 188Re [1]. Способ получения меченного дифосфоната осуществляется следующим образом: во флаконе смешивают 15 мг натриевой соли 1-гидроксиэтилидендифосфоновой кислоты (Na2HEDP), 4.5 мг хлористого олова (SnCl2·Н2О) и 4.0 мг гентизиновой кислоты. Полученную смесь растворяют в соответствующем количестве дистиллированной воды, замораживают и подвергают сублимационной сушке. К высушенной смеси добавляют 1.0 мл раствора, содержащего 0.01-0.1 мг неактивного перрената аммония (NH4ReO4). Затем смесь нагревают на кипящей водяной бане в течение 15 минут. После этого смесь охлаждают до комнатной температуры и доводят pH до 5-6 путем прибавления 1 мл 0.3 М раствора ацетата натрия. Связывание 188Re с лигандом (Na2HEDP) составляет 95.2-95.6%. Стабильность комплексного соединения 188Re-(Na2HEDP) сохраняется в течение 2 часов. В последующие сроки комплекс разрушается и количество связанного 188Re с лигандом через 3 часа составляет около 94%, через 24 часа - около 93%.

Недостаток этого способа состоит в сложности получения препарата в клинических условиях и сравнительно невысокая его стабильность.

Известен способ получения дифосфоната, меченного 188Re [2], применимый в лабораторных условиях. Способ состоит в том, что в смесь реагентов, состоящую из 2-20 мг (0.01-0.15 М) натриевой соли 1-гидроксиэтилидендифосфоновой кислоты (Na2HEDP), 2.5 мг (0.0005-0.02 М) хлористого олова (SnCl2·H2O) и 0.5-5 мг (3·10-3·3.5·10-2 М) гентизиновой кислоты, добавляют раствор перрената (l86Re или 188Re), содержащий стабильный рений с концентрацией 5·10-6-2·10-3 М. Полученную смесь нагревают и выдерживают при 80-100°C в течение 10-30 минут. Затем ее охлаждают и доводят pH раствора до 5.0-6.0. Радиохимические примеси перрената и диоксида рения в препарате не превышали 1.5%.

Недостаток этого способа состоит в сложности получения препарата в клинических условиях.

Прототипом предлагаемого технического решения является способ [3], заключающийся в том, что на первой стадии готовят стерильный раствор, содержащий смесь радиоактивного перрената натрия (Na188ReO4) с объемной активностью 148 до 2960 МБк/мл и нерадиоактивного перрената натрия (NaReO4) с концентрацией 10-4-10-3 моль/л. На второй стадии приготовленный раствор добавляют к лиофилизованной смеси реагентов, в состав которой входит лиганд (1-гидроксиэтилидендифосфоновая кислота), восстановитель (SnCl2·Н2О) и антиоксидант (аскорбиновая кислота). Далее смесь нагревают и выдерживают при 90 - 100°C в течение 15-30 минут. На третьей стадии смесь охлаждают и нейтрализуют до pH не более 7. В результате получают стерильный инъекционный радиофармацевтический препарат.

Недостаток способа состоит в технологической сложности, которая приводит к увеличению продолжительности его приготовления в клинических условиях. Сложность обусловлена наличием трех стадий получения радиофармрпепарата. Для его приготовления в условиях клиники необходимо иметь три флакона со стерильными реагентами: один флакон с лиофилизованной смесью, содержащий лиганд, восстановитель и антиоксидант; флакон со стабильным рением в виде перрената натрия и третий флакон с раствором для нейтрализации радиофармпрепарата. Реализация способа требует контроль и корректировку pH получаемого раствора, что накладывает дополнительные трудности, так как для корректировки pH продукта необходимо иметь стерильный раствор фармацевтического качества, необходимо использовать дополнительное оборудование и проводить контроль продукта после корректировки кислотности, а также проводить все эти манипуляции в асептических условиях. Помимо этого большее количество операций, при приготовлении РФП, в условиях медицинского учреждения потребует дополнительных мер по обеспечению радиационной безопасности и их реализации.

Наличие стерильного набора реагентов, содержащий три флакона, значительно увеличивает стоимость конечного продукта и время его приготовления, что приводит к нежелательному повышению облучения персонала клиники. Таким образом, предложенный способ получения радиофармпрепарта неудобен для практического применения.

Техническим результатом предлагаемого изобретения является упрощение способа получения радиофармацевтического препарата за счет эффекта, получаемого при объединении нерадиоактивного (NaReO4) и радиоактивного (Na188ReO4) рения с лиофилизатом в условиях одной стадии. При этом представляется возможным сократить время приготовления стерильного радиофармпрепарата до 30-60 минут за счет упрощения технологического цикла до одной стадии.

Суть предлагаемого изобретения заключается в том, что в способе, включающем получение стерильного раствора, состоящего из монокалиевой соли 1-гидроксиэтилидендифосфоновой кислоты дигидрата, восстановителя и антиоксиданта, вводят нерадиоактивный рений в виде перрената натрия (NaReO4). Полученный раствор нейтрализуют, фильтруют, замораживают и лиофильно высушивают с последующим введением раствора радиоактивного рения-188 (Na188ReO4). Затем нагревают до проявления реакции образования комплексного соединения 188Re с лигандом. После охлаждения полученный радиофармпрепарат пригоден для использования в клинике.

Таким образом, по предложенному способу получен радиофармпрепарат, пригодный для терапии костных поражений скелета, приготавливаемый в одну стадию в клинических условиях.

Приведенные примеры иллюстрируют реализацию способа.

Пример 1

В колбу с круглым дном и двумя горловинами емкостью 250 мл, снабженную капельной воронкой и магнитной мешалкой, помещают 10 мл 20% раствора монокалиевой соли 1-гидроксиэтилидендифосфоновой кислоты (КОЭДФ - лиганд) (2 г, 8.16·10-3 моль), добавляют 100 мл воды, добавляют 1.12 г (5.91·10-3 моль) двухлористого олова (SnCl2) -восстановитель и перемешивают до полного его растворения. К полученному раствору добавляют 0.7 г (3.97·10-3 моль) аскорбиновой кислоты (антиоксидант) и перемешивают до полного растворения. После этого добавляют 0.0365 г (1.335·10-3 моль) перрената натрия (NaReO4) и перемешивают в течение 20 минут. Полученную смесь нейтрализуют 0.1 М раствором гидроксида натрия (NaOH) до pH 3.0. Раствор доводят до общего объема 150 мл, перемешивают в течение 10 минут и проводят стерилизующую фильтрацию. Полученный раствор расфасовывают во флаконы для инъекций емкостью 10 см3 по 1.5 мл. Содержимое флаконов замораживают при температуре жидкого азота и помещают их в камеру сублиматора, охлажденную до -20°C. В камере создают давление 0.1-0.2 мм рт.ст. с помощью вакуумного насоса. При этих условиях проводят лиофильную сушку в течение 23-х часов, температуру камеры поднимают до +20°C и проводят сушку в течение 1 часа. В содержимое флакона вводят 5 мл раствора радиоактивного рения-188 (Na188ReO4), перемешивают до полного растворения содержимого флакона, нагревают на кипящей водяной бане до 95-100°C и выдерживают в течение 30 минут для проведения

реакции образования комплексного соединения 188Re с лигандом, охлаждают до комнатной температуры. После охлаждения раствор радиофармпрепарата готов для инъекций.

Пример 2

В колбу с круглым дном и двумя горловинами емкостью 250 мл, снабженную капельной воронкой и магнитной мешалкой, помещают 10 мл 20% раствора монокалиевой соли 1-гидроксиэтилидендифосфоновой кислоты (КОЭДФ - лиганд) (2 г, 8.16·10-3 моль), добавляют 100 мл воды, добавляют 1.12 г (5.91·10-3 моль) двухлористого олова (SnCl2) -(восстановитель) и перемешивают до полного его растворения. К полученному раствору добавляют 0.7 г (3.97·10-3 моль) аскорбиновой кислоты (антиоксидант) и перемешивают до полного растворения. После этого добавляют 0.0365 г (1.335·10-3 моль) перрената натрия (NaReO4) и перемешивают в течение 20 минут. Полученную смесь титруют 0.1 М раствором гидроксида натрия (NaOH) до pH 3.0. Раствор доводят до общего объема 150 мл, перемешивают в течение 10 минут и фильтруют через фильтр с размером пор 0.22 мкм. Полученный раствор расфасовывают во флаконы для инъекций емкостью 10 см3 по 1.5 мл. Содержимое флаконов замораживают при температуре жидкого азота и помещают их в камеру сублиматора охлажденную до -20°C. В камере создают давление 0.1-0.2 мм рт. ст. с помощью вакуумного насоса. При этих условиях проводят лиофильную сушку в течение 23-х часов, температуру камеры поднимают до +20°C и проводят сушку в течение 1 часа. В содержимое флакона вводят 5 мл раствора радиоактивного рения-188 (Na188Re04), перемешивают до полного растворения содержимого флакона, нагревают на кипящей водяной бане до 95-100°C и выдерживают в течение 60 минут для проведения реакции образования комплексного соединения 188Re с лигандом, охлаждают до комнатной температуры. После охлаждения раствор радиофармпрепарата готов для инъекций.

Подтверждение технического результата

В результате объединения нерадиоактивного и радиоактивного рения-188 получен новый технический результат в предлагаемом изобретении. Он состоит в упрощении способа получения радиофармпрепарата «Фосфорен, 188Re», заключающегося в получении РФП в одну стадию вместо трех, как это выполнялось по прототипу. Вместе с тем исключена стадия нейтрализации готового радиофармпрепарата. Предложенное решение позволяет сократить время его приготовления в медицинском учреждении и тем самым дает возможность существенно снизить дозовую нагрузку на медицинский персонал во время получения меченного препарата.

Клинические исследования радиофармпрепарата «Фосфорен, 188Re», приготовленного из лиофилизованной композиции реагентов с введенным радиоактивным рением-188 (Na188ReO4), проводились в исследовательских центрах:

- отделение радиохирургического лечения открытыми радионуклидами ФГБУ «МРНЦ» МЗРФ, Обнинск,

- отдел ядерной и радиационной медицины ФГБУ «Российского научного центра Рентгенорадиологии» МЗРФ, Москва.

Клиническое исследование проведено в соответствии с принципами Хельсинской декларации по проведению биомедицинских исследований с участием людей, в соответствии с местными требованиями и Правилами проведения качественных клинических испытаний, а также в соответствии с действующими нормативными требованиями, а именно: ФЕДЕРАЛЬНОЕ АГЕНТСТВО ПО ТЕХНИЧЕСКОМУ РЕГУЛИРОВАНИЮ И МЕТРОЛОГИИ НАЦИОНАЛЬНЫЙ СТАНДАРТ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ, ГОСТ Р 52379-2005 НАДЛЕЖАЩАЯ КЛИНИЧЕСКАЯ ПРАКТИКА, Москва 2005; РОССИЙСКАЯ ФЕДЕРАЦИЯ ФЕДЕРАЛЬНЫЙ ЗАКОН ОБ ОБРАЩЕНИИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ, N61-ФЗ, 12 апреля 2010 года; Постановление Правительства РФ от 13 сентября 2010 г. N 714 «Об утверждении Типовых правил обязательного страхования жизни и здоровья пациента, участвующего в клинических исследованиях лекарственного препарата».

Основной (первичной) целью исследования являлось сравнение эффективности паллиативной терапии болевого синдрома при костных метастазах РФП «Фосфорен, 188Re» и «Стронция хлорид, 89Sr» путем оценки степени анальгетического действия. Дополнительными (вторичными) целями исследования являлось сравнение безопасности и переносимости РФП «Фосфорен, 188Re» и «Стронция хлорид, 89Sr» на основании оценки нежелательных явлений в ответ на введение препарата и степени гемотоксичности по уровню тромбоцито- и лейкопении.

Исследование проводилось среди пациентов, страдающих злокачественными новообразованиями, у которых при клиническом, рентгенологическом и/или сцинтиграфическом исследовании были выявлены метастазы в кости, сопровождающиеся выраженным болевым синдромом, и/или наблюдалось прогрессирование костных метастазов на фоне проводимого предшествующего лечения.

Для участия в исследование были рекрутированы 57 больных. Из них, согласно критериям отбора, включены 50 больных: 30 с применением радиофармпрепарата «Фосфорен, 188Re» (опыт) и 20 с применением препарата сравнения «Стронция хлорид, 89Sr» (контроль).

В обеих группах у пациентов наблюдался достаточно выраженный болевой синдром, определенные по шкале интенсивности костных болей.

Каждый из терапевтических радиофармпрепаратов вводился однократно внутривенно, при условии соблюдения правил радиационной безопасности.

Средняя терапевтическая доза препарата «Фосфорен, 188Re» составляла 3120 МБк (80,4 мКи). Однако у пациентов с избытком или недостатком массы тела рекомендуемая доза определялась из расчета 44,0 МБк/кг массы тела. Поэтому проявлялась девиация доз в зависимости от массы тела больных. Препарат « 89Sr хлорид» вводился внутривенно, в соответствии с рекомендуемой по Инструкции терапевтической дозе 150 МБк (4,0 мКи).

Средняя и удельная доза для препарата «Фосфорен, 188 Re» приведена в таблице 1.

После введения препарата проводился мониторинг состояния пациента, в ходе которого проводилась регистрация нежелательных явлений и, по необходимости, их коррекция. Еженедельно выполнялся забор крови для лабораторного исследования.

Всем пациентам проводили:

1. Анализ крови с определением следующих параметров: количество лейкоцитов, тромбоцитов, концентрации тромбоцитов с последующий оценкой гематологической токсичности по критериям CTC-NCIC.

2. Биохимический анализ показателей крови (креатинин, мочевина, электролиты, АЛТ, ACT, билирубин).

3. Оценку динамики и интенсивности костных болей.

В ходе проведения исследования производился учет всей сопутствующей терапии. Отдельно оценивалась терапия направленная на уменьшение болей, связанных с костными метастазами. Производился раздельный учет опиатных и неопиатных анальгетиков. Особое внимание уделялось учету приема опиатных анальгетиков, что отражено в таблице 2.

Как видно из данных таблицы 2, частота приема опиатных анальгетиков не отличалась в исследуемых группах больных.

Эффект лечения больных раком предстательной, молочной и щитовидной железы оценивался через 1, 3 и 6 месяцев после инъекции. Для остальных групп этот период был ограничен 3 месяцами. Это было связано, с тем, что при трех упомянутых выше заболеваниях прогрессирование обусловлено, в основном, костными метастазами и основной проблемой - долгое время могут быть боли в костях и снижение активности. При других опухолях (рак легких, рак желудка др.) в такие сроки, как 6 и более месяцев после введения, наиболее значимую роль начинают играть внескелетные поражения, что обычно и определяет ухудшение общего состояния пациентов в этот период.

Результат лечения был оценен в каждом клиническом случае для каждого больного по отдельности. Оценка производилась как по критерию лечение эффективно, неэффективно, так и с использованием 5-балльной шкалы оценки эффективности.

Несмотря на больший терапевтический эффект в основной группе (эффект лучше на 12%) статистически значимых различий не выявлено (р=0,089, тест Спирмена), что демонстрирует сходную эффективность лечения обоих исследуемых препаратов в целом по группам.

С другой стороны, при анализе клинического эффекта обезболивания путем оценки распределения больных по степени (баллам) снижения по шкале оценки динамики костных болей было выявлено существенное преимущество терапии в основной группе по числу больных, у которых болевой синдром снизился на 3 балла (фиг. 1)

Различия в числе больных, у которых болевой синдром не снизился или снизился на 1 и 2 балла, были недостоверны (р>0,08 - тест Спирмена). С другой стороны, основное число больных, у которых отмечено снижение боли на 3 балла (47%) было существенно больше в основной группе (47%), по сравнению с контролем (18%). Эта разница оказалась достоверной (р<0,02 - тест Спирмена).

Общий результат эффективности лечения обеими препаратами приведен на фиг. 2. В основной группе позитивный результат терапии составил 90%, в контроле 77%. В целом препарат «Фосфорен, 188Re» продемонстрировал достоверно лучший результат по сравнению с контролем (р=0,012, тест Мак Немара).

Начальный уровень показателей крови, которые оценивались с целью анализа переносимости терапии, представлен в таблице 3.

Как видно из таблицы 3, начальный уровень показателей крови не отличался у пациентов основной и контрольной групп (р>0,09).

Результаты оценки гематотоксичности в баллах, полученные по шкале СТС - NCIC, представлены в таблице 14 на фиг. 3.

Средние уровни гематотоксичности не отличались у больных обеих групп (р>0,5) Ни в одной из групп не было выявлено 4 - самой тяжелой степени гематотоксичности. В то же время число больных с гематотоксичностью 2 степени было достоверно больше в группе контроля (29% и 10%, соответственно, р<0,05, тест Спирмена). Число больных с остальными степенями токсичности в группе пациентов, получавших препарат «Фосфорен, 188Re», по сравнению с группой больных, получавших препарат «Стронция хлорид, 89Sr» - не отличалось, (р=0,367, тест Спирмена).

Результаты выполненного клинического исследования свидетельствуют, что оба препарата «Фосфорен, 188Re» и «Стронция хлорид, 89Sr» демонстрируют сходную эффективность в плане лечения болей, связанных с костным метастазированием злокачественных новообразований различной локализации.

Однако препарат «Фосфорен, 188Re» проявил достоверно большую терапевтическую активность.

В то же время было установлено, что «Фосфорен, 188Re» демонстрирует лучший профиль безопасности как по переносимости, так и по числу серьезных нежелательных явлений по сравнению с контрольным препаратом сравнения «Стронция хлорид, 89Sr». Таким образом, по результатам проведенного исследования радиофармацевтический

препарат «Фосфорен, 188Re» может быть рекомендован для внедрения в широкую клиническую практику, в условиях специализированных отделений медицинских учреждений, занимающихся лечением больных онкологического профиля [4].

Источники информации

1. Lin W.Y., Hsieh J.F., Lin С.Р., Hsieh В.Т., Ting G., Wang S.J., Knapp F.F. Effect of reaction conditions on preparations of rhenium-188 hydroxyethylidene diphosphonate complexes, Nucl. Med. Biol., 1999, V. 26 P. 455-459.

2. Piprs D.W. Preparation of rhenium phosphonate therapeutic agents for bone cancer without purification. Патент США №5021235 (1991).

3. Басманов В.В., Колесник О.В. Способ получения радиотерапевтического препарата. Авт. свид. №2164420 (2001).

4. Отчет о клинических исследованиях с целью установления эффективности генераторного терапевтического радиофармпрепарата с рением-188 для пациентов с определенным заболеванием по государственному контракту от 19.06.2012 №12411.0810200.13.В15 НИОКР «Клинические исследования генераторного терапевтического радиофармпрепарата с рением-188. Организация опытно-промышленного производства» шифр «Изотоп 4.1».

1. Способ получения радиофармпрепарата для лечения костных поражений скелета, включающий получение стерильного раствора, состоящего из лиганда, восстановителя и антиоксиданта, отличающийся тем, что в раствор вводят нерадиоактивный рений в виде перрената натрия (NaReO4), полученный раствор нейтрализуют, фильтруют, замораживают и лиофильно высушивают с последующим введением раствора радиоактивного рения-188 (Na188ReO4) и проводят реакцию комплексообразования 188Re с лигандом.

2. Радиофармацевтический препарат для лечения костных поражений скелета, полученный способом по п. 1.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к медицине, диагностике заболеваний желудочно-кишечного тракта. Выявляют билиодигестивный рефлюкс с помощью билиосцинтиграфии, для чего пациент натощак принимает эталонную пищу, меченную радиофармпрепаратом.

Группа изобретений относится к медицине и касается способа получения [Ас-225]-p-SCN-Bn-DOTA/HuM195 радиоиммуноконъюгата (радиоиммуноконъюгата Ас-225), включающего стадии конъюгирования p-SCN-Bn-DOTA с антителом HuM195 в конъюгирующей реакционной смеси для получения конъюгированной биологической молекулы, очистки реакционной смеси для удаления неконъюгированных хелатообразующих агентов и хелатирования одного или нескольких Ас-225 радионуклидов с конъюгированной p-SCN-Bn-DOTA/HuM95 в хелатообразующей реакционной смеси для получения Ас-225 радиоиммуноконъюгата.
Изобретение относится к медицине, лучевой диагностике. Для визуализации интересующего отдела мочевыводящих путей используют рентгеновскую и сцинтиграфическую технологии получения изображения, для чего используют гибридную ОФЭКТ-КТ-диагностическую систему с введением рентгеноконтрастного и радиофармацевтических препаратов с интервалом между введениями от 30 секунд до 1 минуты.

Изобретение относится к медицине, а именно к фармакологии, и описывает способ определения связывания радиофармпрепарата на основе ципрофлоксацина, меченного 99mTc с бактериями, заключающийся в следующем.

Изобретение относится к области радиофармацевтики и представляет собой способ получения термочувствительного йодсодержащего радиофармпрепарата (РФП) с радиохимической чистотой 95-98%, заключающийся в ковалентном присоединении изотопов радиоактивного йода к тирозиновым группам, включенным в цепь поли-N-изопропилакриламида, с последующим отделением меченой полимерной компоненты от низкомолекулярных соединений на хроматографической гелевой колонке путем элюирования водой, отличающийся тем, что в качестве подвижной фазы используются водные растворы химических соединений, преимущественно неорганических солей, обладающих коэффициентом дестабилизации полимер-гидрат-йодидных комплексов γ = − d T f t d C s из интервала γ=30-60 град·л/моль, где Tft - температура фазового перехода в растворе, содержащем дестабилизирующую добавку, Cs - концентрация добавки, ограниченная сверху условием γ ⋅ C s < T f t 0 − T к ( T f t 0 = T f t , при Cs=0, Tк - температура в колонке).

Изобретение относится к медицине, медицинской радиологии и может быть применено для оценки всасывательной функции тонкой кишки с использованием динамической абсорбционной энтеросцинтиграфии с зондовым способом введения 99mTc-пертехнетата.

Изобретение относится к области биохимии, в частности к выделенному моноклональному анти-LOXL2 антителу или его антиген-связывающему фрагменту, а также к конъюгатам, их содержащим.
Изобретение относится к медицине, онкологии и может применяться для ранней диагностики опухолей позвонков. Проводят трехступенчатую диагностику всем больным с опухолевыми заболеваниями различной локализации.

Изобретение относится к технике для ядерной медицины, в частности к изготовлению изотопных генераторов. Генератор рубидия-82 включает защитный от ионизирующего излучения корпус, внутри полости которого размещена емкость с разъемным защитным вкладышем из вольфрама или вольфрамового сплава, генераторной колонкой и подводящей и отводящей трубками, размещенными во внутренних пазах разъемного вкладыша, при этом крышка корпуса снабжена предохранительной полостью для сбора утерянной жидкости.

Изобретение относится к микрожидкостной радиофармацевтической системе. Система включает реакционный сосуд, адаптированный для приема радиоизотопа, выбранного из углерода-11 и фтора-18, и одного реагента, причем реакционный сосуд связан с источником тепла, посредством которого, когда радиоизотоп и реагент смешиваются в реакционном сосуде, к реакционному сосуду из теплового источника подводится тепло, и синтезируется радиофармацевтический раствор.

Изобретение относится к фтор-содержащим соединениям формулы III: где R3 выбирают из группы, включающей Н, F, CN и NO2; R7 выбирают из группы, включающей Y, -O(CH2)n-Y, -(OCH2CH2)m-Y, Z, -OCH2-Z; -CH2-CH2-Z, -CH=CH-Z и -C≡C-Z; X выбирают из CH или N; Y выбирают из 18F или F; Z представляет собой группу где * указывает атом присоединения Z; R5 выбирают из группы, включающей Н, CN и NO2; R8 выбирают из группы, включающей Y и -O(CH2)n-Y; n представляет собой 1-3; и m представляет собой 2-3; включая Е- и Z-изомеры и диастереомеры, их смеси, и любую фармацевтически приемлемую соль или их комплекс, а также к способам их получения, промежуточным соединениям синтеза, их применению в качестве диагностических средств, в особенности для визуализации тромбов. 9 н. и 5 з.п. ф-лы, 6 табл., 55 пр.

Группа изобретений относится к медицинской технике, а именно к средствам подачи радиофармацевтических материалов. Система измерения радиоактивной концентрации радиофармацевтического препарата содержит контейнер, связанную с ним анализируемую область, сформированную из части контейнера, детектор радиации, апертурную систему, имеющую по меньшей мере один оптический элемент, расположенный между анализируемой областью и детектором радиации, и выполненную с возможностью передачи в нее радиоактивной концентрации радионуклида в анализируемой области, устройство сбора данных, обеспечивающее измерение радиации анализируемой области, и микропроцессорную систему. Микропроцессорная система выполнена с возможностью вычисления радиоактивной концентрации, излучаемой радиофармацевтическим препаратом, находящимся в анализируемой области. Способ измерения радиоактивной концентрации радиофармацевтического препарата в системе измерения концентрации включает облучение детектора радиации радиацией, излучаемой радиофармацевтическим препаратом, сбор данных с выхода детектора радиации через электронный вход устройства сбора данных, преобразование данных в цифровое представление и передачу его в микропроцессорную систему, анализ цифрового представления и вычисление радиоактивной концентрации на основе общей величины радиации, рассчитанной по меньшей мере по одному алгоритму анализа. Использование изобретений позволяет повысить точность измерения удельной активности или радиоактивной концентрации фармацевтического препарата. 2 н. и 14 з.п. ф-лы, 7 ил.

Изобретение относится к медицине, лучевой диагностике с использованием однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (ОФЭКТ). Определяют реабилитационный потенциал (РП) у пациента с нарушением уровня сознания, для чего проводят оценку состояния мозгового кровотока - перфузии головного мозга: вначале осуществляют внутривенное введение 99mТс-гексаметилпропиленаминоксима (99mTc-ГМПАО) в дозе 4,5-5 МБк на кг массы тела пациента, определяют методом ОФЭКТ корковую перфузию в передних, средних, задних отделах лобных долей, теменных, височных, затылочных долях обоих полушарий головного мозга и в каждом из полушарий мозжечка. Затем рассчитывают ОКП для каждой из указанных зон головного мозга, используя в качестве референтной зоны полушарие мозжечка с той же стороны, что и исследуемая зона головного мозга, и осуществляют визуальную, аудиальную, сенсорную и когнитивную нагрузку и/или фармакологическую нагрузку, в качестве которой внутривенно вводят любое лекарственное вещество, влияющее на изменение мозгового кровотока и/или мозговой активности. На фоне проводимой нагрузки внутривенно вводят дозу упомянутого РФП из расчета 9-10 МБк/кг массы тела пациента и повторно осуществляют ОФЭКТ, определяя корковую перфузию. Снова рассчитывают ОКП для каждой из исследуемых зон головного мозга и сопоставляют полученные значения регионарной перфузии в каждой из этих зон в состоянии покоя и на фоне нагрузки. При увеличении ОКП зоны мозга более чем на 10% делают заключение о наличии функциональных резервов этой зоны и высоком РП, при отсутствии увеличения ОКП зоны или увеличении ее менее чем на 10%, делают вывод о сниженном РП. Способ обеспечивает определение сохранности различных зон коры головного мозга, четкую верификацию диагноза для правильного подбора лечебных и реабилитационных мероприятий. 2 ил.
Изобретение относится к медицине, онкологии, урологии, радиологии, способам регистрации аутофлюоресценции тканей для более эффективного проведения низкодозной брахитерапии локализованных форм злокачественных новообразований предстательной железы. Проводят имплантацию под ультразвуковым контролем микрокапсул с радионуклидом I-125 чреспромежностным доступом в опухолевую ткань предстательной железы с помощью шаблона с отверстиями с шагом 5 мм. Предварительно в начале операции через отверстия шаблона вводят в ткань предстательной железы диагностический катетер для регистрации аутофлюоресценции. Определяют количество очагов аутофлюоресценции, характерной для опухолевой ткани, и их границы. С учетом этих данных определяют дозу облучения, количество микрокапсул для имплантации и характер их распределения при имплантации. Способ позволяет более точно и подробно обследовать весь объем органа, исключить возможность пропуска участков паренхимы предстательной железы при ее сложном анатомическом строении или значительных размерах, а также использовать полученные значения для прицельного распределения микроисточников и расчета необходимых доз во избежание подведения избыточного радиационного воздействия на окружающие здоровые ткани, снизить частоту развития ранних и поздних лучевых осложнений. 3 пр.

Способ относится к ядерной медицине, нейроонкологии, может быть применен при бор-нейтронозахватной терапии (БНЗТ) злокачественных опухолей. Проводят введение пациенту препарата адресной доставки бора, облучение потоком эпитепловых нейтронов и измерение гамма-спектрометром пространственного распределения интенсивности излучения гамма-квантов. Причем предварительно препарат адресной доставки маркируют стабильным атомным ядром, который под действием облучения эпитепловыми нейтронами активируется и распадается с испусканием электрона. При этом для измерения пространственного распределения поглощенной дозы рассчитывают отношение интенсивности активации стабильного атомного ядра к интенсивности поглощения нейтронов бором, используя измерение соотношений концентраций бора и ядер-мишеней для радиационного захвата нейтронов и измерение после облучения наведенной активности. Гамма-спектрометр может быть расположен вне помещения, где проводят облучение. В качестве реагента со стабильным атомным ядром, активируемым под действием эпитепловых нейтронов, используют золото или индий. Способ обеспечивает точное определение поглощенной дозы нейтронов и ее пространственного распределения в опухоли. 2 з.п. ф-лы, 1 табл.

Изобретение относится к медицине, а именно рентгенорадиологии, и может быть использовано для количественного определения накопления радиофармпрепарата (РФП) при радионуклидном исследовании перфузии легких. На сцинтиграфическое изображение легкого накладывают матрицу, соответствующую его анатомическим размерам. В каждой ячейке матрицы измеряют значение накопления радиофармпрепарата и сравнивают со значением накопления радиофармпрепарата в норме. Матрицу с полученными данными сопоставляют с топографической картой сегментов легких и выявляют нарушения перфузии по сегментам. Целесообразно, чтобы количество столбцов ячеек по ширине и количество рядов ячеек по высоте матрицы находилось в соотношении 1:2. Предпочтительно, чтобы матрица содержала пять столбцов ячеек по ширине и десять рядов ячеек по высоте. Способ обеспечивает точное количественное определение кровотока в каждом участке легкого, посегментной локализации участков гипо- и гиперперфузии легких, даже в случае поражения обоих легких, при различной бронхолегочной патологии. 2 з.п. ф-лы, 6 ил., 2 пр., 2 табл.

Изобретение относится к области органической химии и касается способа синтеза линолевой и линоленовой кислоты, меченной изотопами углерода 13С и 14С в положении 1, которая может быть использована в качестве средства для выполнения дыхательных тестов, в частности, в интересах диагностики функциональной активности органов пищеварения и гепатобиллиарной системы. Способ синтеза 13С-линолевой, 13С-линоленовой, 14С-линолевой и 14С-линоленовой кислот включает конденсацию углекислого газа, меченного 14С или 13С, с реактивом Гриньяра, получаемым из 1-бром-8,11-гептадекандиена (в случае линолевой кислоты) или из 1-бром-8,11,14-гептадекантриена (в случае линоленовой кислоты), выполняемую в следующей последовательности стадий: а - получение реактива Гриньяра реакцией металлического магния с 1-бром-8,11-гептадекандиеном (в случае линолевой кислоты) или с 1-бром-8,11,14-гептадекантриеном (в случае линоленовой кислоты) в присутствии металлического йода; b - карбоксилирование реактива Гриньяра, полученного в пункте а, в течение 5-15 мин при температуре -20°C при постоянном перемешивании, углекислым газом, меченным 14С или 13С, получаемым разложением серной кислотой карбоната бария, меченного 14С и 13С, при давлении СО2 в приборе не свыше 500 мм рт.ст. (поддерживается капельным дозированием серной кислоты); после прекращения изменения давления в системе реакционную колбу охлаждают жидким азотом с целью количественного переноса в нее оставшегося в системе 14СО2 или 13CO2, закрывают кран, соединяющий прибор с источником CO2, и перемешивают реакционную массу в течение 15 мин при температуре -20°C с целью полного включения изотопно меченного углекислого газа в продукт синтеза: линолевую или линоленовую кислоту. Технический результат изобретения состоит в ускорении процесса получения целевых продуктов, сокращении потерь углекислого газа, меченного 14С или 13С, в повышении его суммарного химического и радиационного выхода по сравнению с прототипом, а также исключению распределения изотопно-меченных атомов по всей длине углеродной цепи ацила: включение происходит только в положении 1. Упрощение и удешевление процесса получения целевого продуктов линолевой (октадекадиен-9,12-овой-1) и линоленовой (октадекатриен-9,12,15-вой-1) кислот обеспечено уменьшением длительности, повышением радиационного и химического выхода продукта по источнику изотопа по сравнению с прототипом. В результате использования изобретения практически полностью исключается выброс радиоактивных отходов во внешнюю среду, так как включение его в целевой продукт приближается к количественному. 10 табл., 2 пр., 4 ил.
Изобретение относится к медицине, онкологии и может быть использовано для дифференцированного лечения больных локализованным раком молочной железы (РМЖ). Проводят 6 циклов неоадъювантной полихимиотерапии (НАПХТ) под контролем маммосцинтиграфии (МСГ) с 99 mТс-технетрилом и при выявлении полного МСГ-ответа первичной опухоли дополнительно проводят конформное дистанционное облучение на всю молочную железу в суммарной очаговой дозе 50 Гр и внутритканевую брахитерапию источниками высокой мощности дозы на область локализации первичной опухоли в виде трех фракций по 4 Гр без хирургического удаления опухоли. При этом о полном МСГ-ответе первичной опухоли судят после 3-го цикла НАПХТ, продолжая затем еще 3 цикла НАПХТ. В остальных случаях – в отсутствие полного МСГ-ответа – по окончании 6-го цикла НАПХТ проводят хирургическое лечение с последующим послеоперационным облучением в суммарной дозе 50 Гр. Способ обеспечивает неинвазивно, нетравматично осуществить дифференцированный выбор лечения локализованного РМЖ, высокую точность отбора пациентов с полным ответом опухоли на лекарственное лечение для последующего облучения без проведения хирургической операции, обеспечивает повышение эффективности безоперационного лечения. 2 пр.

Изобретение относится к медицине, радионуклидной диагностике, касается определения выраженности и распространенности воспаления в легких и внутригрудных лимфатических узлах (ВГЛУ) у больных саркоидозом. Вводят внутривенно радиофармпрепарат (РФП) 99mTc-технетрил и проводят рентгенографическое исследование с оценкой выраженности накопления РФП и его топической локализации в легких и во ВГЛУ. Причем РФП получают перед введением таким образом: технеций-99m после элюирования вводят во флакон с лиофилизатом технетрила, помещают в свинцовый контейнер и нагревают на водяной бане в течение 15 мин с момента закипания воды при уровне воды в водяной бане выше уровня раствора препарата во флаконе, охлаждают до комнатной температуры. После введения РФП по достижении его энергетического пика выполняют гамма-сцинтиграфию и/или однофотонную эмиссионную томографию легких и ВГЛУ, определяя при этом степень выраженности и распространенности патологического процесса в легких и во ВГЛУ путем вычисления индекса поглощения РФП в очаге воспаления. Его значение от 10% до 20% выше фоновых значений считают нормой - нулевой степенью, от 21% до 30% - легкой степенью, от 31% до 40% - умеренной степенью, а свыше 41% - выраженной степенью патологического включения РФП. Способ обеспечивает высокую безопасность и оперативность диагностики, точность определения выраженности и распространенности воспалительного процесса в легких и во ВГЛУ, независимо от рентгенологических данных, объективную оценку метаболических и воспалительных процессов. 4 ил., 1 пр.

Изобретение относится к медицине, онкологии и может быть использовано для лечения анального рака с переходом на кожу. Способ включает проведение двух индукционных курсов полихимиотерапии (ПХТ) по схеме: митомицин С 10 мг/м2 внутривенно струйно в 1 и 29 дни и 5-фторурацил 1000 мг/м2 в сутки непрерывной инфузией в 1-4 дни и 29-32 дни. Через 3 недели после второго курса ПХТ проводят наружное облучение РОД 2,4 Гр ежедневно, 5 фракций в неделю до СОД 44 изоГр на первичный очаг и на регионарные лимфоузлы, сеансов облучения – 17. При этом в дни облучения на протяжении 15-и сеансов за 2 ч до начала облучения проводят сеанс сонодинамической терапии, для чего на кожу периальной зоны подводится «extempore» составленная смесь, содержащая 5 мг салфетки гидрогелевой «Колетекс СП-1» с прополисом на основе альгината натрия и 100 мг гемцитабина. После нанесения лекарственной смеси к очагу поражения подводят излучатель и проводят сеанс среднечастотного ультразвукового воздействия частотой 0,88 МГц, I=1,0 Bm/см2, время экспозиции 10 мин. В дни, свободные от облучения, сеансы сонодинамической химиотерапии не проводят, при этом всего за курс наружного облучения проводят 15 процедур сонодинамического воздействия. Общая доза гемцитабина за курс наружного облучения составляет 1500 мг. После курса облучения осуществляют перерыв в лечении на 2-3 нед. Затем проводят курс эндовагинальной брахитерапии РОД 3 Гр с ритмом облучения через день до СОД 15 Гр. В дни облучения за 2 ч до сеанса облучения проводят сеанс сонодинамической терапии. Для этого в область ануса вводят упомянутую выше «extempore» составленную смесь. Непосредственно после ее подведения к очагу поражения подводят излучатель и проводят сеанс среднечастотного ультразвукового воздействия частотой 0,88 МГц, I=1,0 Bm/см2, экспозиция 10 мин. В дни, свободные от облучения, сеансы сонодинамической химиотерапии не проводят. Всего за курс внутриполостного облучения проводят 5 процедур. Общая доза гемцитабина за курс сочетанного лучевого лечения 2000 мг, общая СОД на первичный очаг 61 изоГр. Способ обеспечивает улучшение эффективности лучевого лечения, качества жизни пациентов с местно-распространенным анальным раком с переходом на кожу, полную его регрессию. 1 пр. , 1 табл.

Группа изобретений относится к радиофармацевтическому препарату для терапии костных тканей скелета и способу получения данного радиофармпрепарата, который может быть использован для радионуклидного лечения в онкологии, а именно терапии костных поражений скелета. Способ заключается в следующем: получают стерильный раствор, состоящий из лиганда, восстановителя и антиоксиданта, в который затем вводят нерадиоактивный рений в виде перрената натрия, полученный раствор нейтрализуют, фильтруют, замораживают и лиофильно высушивают с последующим введением раствора радиоактивного рения-188 с протеканием реакции комплексообразования 188Re с лигандом. Группа изобретений позволяет проводить терапию болевого синдрома при костных метастазах. 2 н. п. ф-лы, 3 ил., 4 табл.

Наверх