Средства, индуцирующие апоптоз, для лечения рака, иммунных и аутоиммунных заболеваний

Авторы патента:

ХЕКСАМЕР Лаура (US)

КАНЗЕР Аарон Р. (US)

ПАРК Чеол-Мин (SG)

ЭЛМОР Стивен (US)

САУЭРС Эндрю Дж. (US)

УЭНДТ Майкл (US)

ДИН Хун (US)

САЛЛИВАН Джерард (US)

C07D295/195 - радикалы, образованные из азотсодержащих аналогов карбоновых кислот

C07D211/56 - атомамыи азота (нитрогруппы C07D211/38)

C07C311/51 - Y - водород или атом углерода

A61P35/00 - Противоопухолевые средства

A61K31/495 - содержащие шестичленные кольца только с двумя атомами азота в качестве гетероатомов, например пиперазин (A61K 31/48 имеет преимущество)

A61K31/451 - содержащие карбоциклическое кольцо, непосредственно присоединенное к гетероциклическому кольцу, например глутетимид, меперидин, лоперамид, фенциклидин, пиминодин

A61K31/18 - сульфонамиды (соединения, содержащие пара-N-бензолсульфонил-N группу A61K 31/63)

Владельцы патента RU 2568611:

ЭББВИ ИНК. (US)

Изобретение относится к новым соединениям, выбранным из группы, указанной ниже. Соединения содержат как минимум 5 колец, включая фрагмент с мостиковой структурой, при углеродной стороне центральной группы С(O)-NH-SO₂,пиперидинил, или пиперазинил, или фенил; фенил, присоединенный к каждому атому углерода и серы группы С(O)-NH-SO₂, где фенил со стороны атома серы замещен нитрогруппой и NH-CH₂(тетрагидро-2Н-пиран-4-ильной или циклогексильной) группой. Соединения обладают свойствами ингибитора активности антиапоптотических белков Bcl-2 и могут быть использованы при лечении заболеваний, экспрессирующих белок Bcl-2. Такими заболеваниями являются раковые заболевания, выбранные из рака мочевого пузыря, рака головного мозга, рака груди, рака костного мозга, рака шейки матки, хронического лимфоцитарного лейкоза и др. Соединения настоящего изобретения выбираются из группы, состоящей из 4-(4-{ацетил[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил]амино}пиперидин-1-ил)-N-({4-[(циклогексилметил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамида; 4-(4-{бензоил[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил]амино}пиперидин-1-ил)-N-({4-[(циклогексилметил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамида; N-({4-[(циклогексилметил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-3′-{[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил]амино}бифенил-4-карбоксамида; N-({4-[(циклогексилметил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-4-(4-{(фенилацетил)[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил]амино}пиперидин-1-ил)бензамида; N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-4-(4-{2-[(1R,4R)-1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гепт-2-ен-2-ил]бензилиден}пиперидин-1-ил)бензамида; 4-[4-(2-{5-[8-азабицикло[3.2.1]окт-8-илметил]-2-тиенил}бензил)пиперазин-1-ил]-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамида; N-({4-[(циклогексилметил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-4-(4-{(3-фенилпропаноил)[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил]амино}пиперидин-1-ил)бензамида; 4-{4-[адамантан-1-илметил]пиперазин-1-ил}-N-({4-[(циклогексилметил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамида; 4-(4-{2-[адамантан-1-ил]-2-оксоэтил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(циклогексилметил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамида; N-({4-[(циклогексилметил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-4-{4-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил]пиперазин-1-ил}бензамида и других соединений или их терапевтически приемлемых солей, перечисленных в формуле изобретения. 5 н. и 1 з.п. ф-лы, 1 табл., 85 пр.

ОБЛАСТЬ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Настоящее изобретение относится к соединениям, которые ингибируют активность антиапоптотических белков Bcl-2, композициям, содержащим такие соединения, и способам лечения заболеваний, при которых экспрессируются антиапоптотические белки Bcl-2.

ПРЕДПОСЫЛКИ К СОЗДАНИЮ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Антиапоптотические белки Bcl-2 связаны с целым рядом заболеваний. Следовательно, в терапевтической области существует необходимость в соединениях, которые ингибируют активность антиапоптотических белков Bcl-2.

Гиперэкспрессия белков Bcl-2 коррелирует с резистентностью к химиотерапии, клиническим исходом заболевания, прогрессированием заболевания, прогноза в целом или их сочетанием при различных типах рака и заболеваниях иммунной системы.

Вовлечение белков Bcl-2 в рак мочевого пузыря, рак головного мозга, рак груди, рак костного мозга, рак шейки матки, хронический лимфолейкоз, рак толстой и прямой кишки, рак пищевода, печеночно-клеточный рак, лимфобластный лейкоз, фолликулярную лимфому, злокачественные лимфоидные опухоли T-клеточного или B-клеточного происхождения, меланому, миелогенный лейкоз, миелому, рак ротовой полости, немелкоклеточный рак легких, рак предстательной железы, мелкоклеточный рак легких, рак селезенки и подобные, описано в заявке того же заявителя PCT US 2004/36770, опубликованной как WO 2005/049593, и PCT US 2004/37911, опубликованной как WO 2005/024636.

Вовлечение белков Bcl-2 в иммунные и аутоиммунные заболевания описано в Current Allergy and Asthma Reports 2003, 3, 378-384; British Journal of Haematology 2000, 110(3), 584-90; Blood 2000, 95(4), 1283-92; и New England Journal of Medicine 2004, 351(14), 1409-1418. Вовлечение белков Bcl-2 в артрит, описано в предварительной патентной заявке Соединенных Штатов с серийным номером 60/988479 того же заявителя. Вовлечение белков Bcl-2 в отторжение трансплантата костного мозга описано в предварительной патентной заявке Соединенных Штатов с серийным номером 11/941196 того же заявителя.

КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям или их терапевтически приемлемым солям, пролекарствам, метаболитам или солям пролекарств, которые применимы в качестве ингибиторов антиапоптотических белков Bcl-2, соединения выбраны из

4-{4-[(4'-хлорбифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(3-нитро-4-{[(1R,2R,3R,5S)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил]амино}фенил)сульфонил]бензамида;

4-(4-{ацетил[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил]амино}пиперидин-1-ил)-N-({4-[(циклогексилметил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамида;

4-(4-{бензоил[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил]амино}пиперидин-1-ил)-N-({4-[(циклогексилметил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамида;

N-({4-[(циклогексилметил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-3'-{[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил]амино}бифенил-4-карбоксамида;

N-({4-[(циклогексилметил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-4-(4-{(фенилацетил)[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил]амино}пиперидин-1-ил)бензамида;

N-({4-[(циклогексилметил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-4'-{[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил]амино}бифенил-4-карбоксамида;

N-({4-[(циклогексилметил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-4'-{(3-фенилпропил)[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил]амино}бифенил-4-карбоксамида;

4-{6-[адамантан-1-илметил]-2,6-диазабицикло[3.2.1]окт-2-ил}-N-({4-[(циклогексилметил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамида;

N-[(4-{[(2R)-4-(морфолин-4-ил)-1-(фенилтио)бутан-2-ил]амино}-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил)сульфонил]-4-(4-{(3-фенилпропаноил)[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил]амино}пиперидин-1-ил)бензамида;

4-{4-[адамантан-1-илметил]пиперазин-1-ил}-N-[(4-{[(2R)-4-(морфолин-4-ил)-1-(фенилтио)бутан-2-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамида;

4-{(1S,4S)-5-[адамантан-1-илметил]-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил}-N-({4-[(циклогексилметил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамида;

4-(4-{[3-бром-5-метиладамантан-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(циклогексилметил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамида;

N-({4-[(циклогексилметил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-4-(4-{[3,5-диметиладамантан-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)бензамида;

4-{4-[(4'-хлорбифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-{[4-(1-метил-2-оксо-3-азабицикло[3.1.1]гепт-3-ил)фенил]сульфонил}бензамида;

N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-4-(4-{2-[(1R,4R)-1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гепт-2-en-2-ил]бензил}пиперазин-1-ил)бензамида;

N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-4-(4-{2-[октагидро-1H-4,7-метаноинден-5-иламино]бензил}пиперазин-1-ил)бензамида;

N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-4-[4-(2-{[(1R,4R,6S)-5,5,6-триметилбицикло[2.2.1]гепт-2-ил]амино}бензил)пиперазин-1-ил]бензамида;

4-[4-(2-{[(1R,5S)-6,6-диметилбицикло[3.1.1]гепт-2-ил]амино}бензил)пиперазин-1-ил]-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамида;

4-(4-{[(1R,5R)-2-(4-хлорфенил)-6,6-диметилбицикло[3.1.1]гепт-2-ен-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(циклогексилметил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамида;

4-{4-[(2-{[адамантан-2-илметил]амино}-5,5-диметилциклогексил)метил]пиперазин-1-ил}-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамида;

4-{4-[(5,5-диметил-2-{[(1R,2S,3S,5S)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил]амино}циклогексил)метил]пиперазин-1-ил}-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамида;

4-{4-[2-(3-азабицикло[3.2.2]нон-3-ил)-5-нитробензил]пиперазин-1-ил}-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамида;

4-(4-{2-[2,3,3a,4,7,7a-гексагидро-1H-4,7-метаноинден-5-ил]бензил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамида;

1-[адамантан-1-ил]-4-{2-[(4-{4-[({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)карбамоил]фенил}пиперазин-1-ил)метил]фенил}-N,N-дифенил-1H-пиразол-3-карбоксамида;

4-(4-{2-[2-(адамантан-1-ил)-6-метилимидазо[1,2-a]пиридин-8-ил]бензил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамида;

N-(адамантан-2-ил)-6-метил-8-{2-[(4-{4-[({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)карбамоил]фенил}пиперазин-1-ил)метил]фенил}имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамида;

4-(4-{2-[(1R,5S)-6,6-диметилбицикло[3.1.1]гепт-2-ен-2-ил]бензил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамида;

N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-4-(4-{2-[5,5,6-триметилбицикло[2.2.1]гепт-2-ен-2-ил]бензил}пиперазин-1-ил)бензамида;

N-циклооктил-5-{2-[(4-{4-[({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)карбамоил]фенил}пиперазин-1-ил)метил]фенил}-2-фурамида;

N-бензил-7,7-диметил-2-{2-[(4-{4-[({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)карбамоил]фенил}пиперазин-1-ил)метил]фенил}бицикло[2.2.1]гепт-2-ен-1-карбоксамида;

4-[4-(2-{[(1R,5S)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил]амино}бензил)пиперазин-1-ил]-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамида;

N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-4-[4-(2-{[(1R,2S,3S,5S)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил]амино}бензил)пиперазин-1-ил]бензамида;

4-(4-{2-[3-азабицикло[3.2.2]нон-3-ил]бензил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамида;

N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-4-(4-{2-[трицикло[4.3.1.1³,⁸]ундек-4-ен-4-ил]бензил}пиперазин-1-ил)бензамида;

7,7-диметил-2-{2-[(4-{4-[({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)карбамоил]фенил}пиперазин-1-ил)метил]фенил}-N-фенилбицикло[2.2.1]гепт-2-ен-1-карбоксамида;

7,7-диметил-2-{2-[(4-{4-[({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)карбамоил]фенил}пиперазин-1-ил)метил]фенил}-N-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил]бицикло[2.2.1]гепт-2-ен-1-карбоксамида;

N-(адамантан-1-илметил)-7,7-диметил-2-{2-[(4-{4-[({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)карбамоил]фенил}пиперазин-1-ил)метил]фенил}бицикло[2.2.1]гепт-2-ен-1-карбоксамида;

N-циклопропил-7,7-диметил-2-{2-[(4-{4-[({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)карбамоил]фенил}пиперазин-1-ил)метил]фенил}бицикло[2.2.1]гепт-2-ен-1-карбоксамида;

7,7-диметил-2-{2-[(4-{4-[({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)карбамоил]фенил}пиперазин-1-ил)метил]фенил}бицикло[2.2.1]гепт-2-ен-1-карбоксилата;

4-[4-(2-{5-[8-азабицикло[3.2.1]окт-8-илметил]-2-тиенил}бензил)пиперазин-1-ил]-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамида;

4-{4-[адамантан-1-илкарбонил]пиперазин-1-ил}-N-{[3-нитро-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)фенил]сульфонил}бензамида;

4-{4-[адамантан-2-илкарбонил]пиперазин-1-ил}-N-{[3-нитро-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)фенил]сульфонил}бензамида;

4-{5-[адамантан-1-илкарбонил]-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил}-N-{[3-нитро-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)фенил]сульфонил}бензамида;

4-{1S,5S)-3-[адамантан-1-илкарбонил]-3,6-диазабицикло[3.2.0]гепт-6-ил}-N-{[3-нитро-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)фенил]сульфонил}бензамида;

N-{[3-нитро-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)фенил]сульфонил}-4-(4-{(3-фенилпропил)[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил]амино}пиперидин-1-ил)бензамида;

N-({4-[(циклогексилметил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-4-(4-{(3-фенилпропаноил)[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил]амино}пиперидин-1-ил)бензамида;

4-{4-[адамантан-1-илметил]пиперазин-1-ил}-N-({4-[(циклогексилметил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамида;

6-{3-[адамантан-1-ил]-4-гидроксифенил}-N-({4-[(циклогексилметил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-нафтамида;

4-(4-{2-[адамантан-1-ил]-2-оксоэтил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(циклогексилметил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамида;

4-{[адамантан-2-илметил]амино}-N-{[3-нитро-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)фенил]сульфонил}бензамида;

4-{2-[адамантан-1-ил]этокси}-N-{[3-нитро-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)фенил]сульфонил}бензамида;

N³-[адамантан-1-илацетил]-N³-бензил-N-({4-[(циклогексилметил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-бета-аланинамида;

N-({4-[(циклогексилметил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-4-{4-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил]пиперазин-1-ил}бензамида;

4-{4-[адамантан-1-ил]пиперазин-1-ил}-N-({4-[(циклогексилметил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамида;

N-({4-[(циклогексилметил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-4-{4-[3,5-диметиладамантан-1-ил]пиперазин-1-ил}бензамида;

[(3aS,5aR,8aR,8bS)-2,2,7,7-тетраметилтетрагидро-3aH-бис[1,3]диоксоло[4,5-b4',5'-d]пиран-3a-ил]метила;

4-{4-[(4'-хлорбифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-({[(1R,4S)-7,7-диметил-2-оксобицикло[2.2.1]гепт-1-ил]метил}сульфонил)бензамида;

4-(4-{2-[адамантан-1-ил]этил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(циклогексилметил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамида;

4-{4-[(4'-хлорбифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-({[(1S,4R)-7,7-диметил-2-оксобицикло[2.2.1]гепт-1-ил]метил}сульфонил)бензамида;

N-({4-[(циклогексилметил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-4'-({(3-фенилпропаноил)[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил]амино}метил)бифенил-4-карбоксамида;

N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-4-(4-{2-[(1R,4R)-1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гепт-2-ен-2-ил]бензилиден}пиперидин-1-ил)бензамида;

N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-4-(4-{2-[5-(4-фенил-1,3-тиазол-2-ил)-2-тиенил]бензил}пиперазин-1-ил)бензамида;

4-[4-(2-{5-[4-(адамантан-1-ил)-1,3-тиазол-2-ил]-2-тиенил}бензил)пиперазин-1-ил]-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамида;

5-{2-[(4-{4-[({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)карбамоил]фенил}пиперазин-1-ил)метил]фенил}-N-(2-фенил-1,3-бензоксазол-5-ил)-2-фурамида;

N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-4-{4-[2-(трифенилвинил)бензил]пиперазин-1-ил}бензамида;

4-{4-[2-(5-метил-5,6-дигидрофенантридин-6-ил)бензил]пиперазин-1-ил}-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамида;

N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-4-{4-[2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензил]пиперазин-1-ил}бензамида;

4-(4-{2-[2-(2,6-диметоксибензоил)-3-тиенил]бензилиден}пиперидин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамида;

1-[адамантан-1-ил]-4-{2-[(1-{4-[({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)карбамоил]фенил}пиперидин-4-илиден)метил]фенил}-N,N-дифенил-1H-пиразол-3-карбоксамида;

N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-4-(4-{2-[октагидро-1H-4,7-метаноинден-5-ил(3-фенилпропаноил)амино]бензил}пиперазин-1-ил)бензамида;

4-[4-(2-{5-[8-азабицикло[3.2.1]окт-8-илметил]-2-тиенил}бензилиден)пиперидин-1-ил]-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамида;

N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-4-[4-(4-{[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил]амино}бензилиден)пиперидин-1-ил]бензамида;

N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-4-[4-(3-{[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил]амино}бензилиден)пиперидин-1-ил]бензамида;

4-[4-(2-{5-[4-(адамантан-1-ил)-1,3-тиазол-2-ил]-2-тиенил}бензилиден)пиперидин-1-ил]-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамида;

N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-4-(4-{2-[5-(4-фенил-1,3-тиазол-2-ил)-2-тиенил]бензилиден}пиперидин-1-ил)бензамида;

N-[(4-{[адамантан-1-илметил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-4-(4-оксо-4H-хромен-6-ил)бензамида;

N-[(4-{[адамантан-1-илметил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-4-(1-октил-1H-пиразол-4-ил)бензамида;

4-[5-(4-{[(4-{[адамантан-1-илметил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]карбамоил}фенил)-1,3-бензотиазол-2-ил]бутаноата;

N-{[3-нитро-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)фенил]сульфонил}-4-[(1R,5S)-1,8,8-триметил-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил]бензамида;

6-{3-[адамантан-1-ил]-4-метоксифенил}-N-({4-[(циклогексилметил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-нафтамида;

4-{4-[адамантан-1-илацетил]пиперазин-1-ил}-N-{[3-нитро-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)фенил]сульфонил}бензамида;

4-{[адамантан-1-илметил]амино}-N-{[3-нитро-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)фенил]сульфонил}бензамида;

N-{1-[4-({[3-нитро-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)фенил]сульфонил}карбамоил)фенил]пиперидин-4-ил}адамантан-1-карбоксамида;

4-[адамантан-2-иламино]-N-{[3-нитро-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)фенил]сульфонил}бензамида; и

N-{[3-нитро-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)фенил]сульфонил}-4-{[(1R,2R,3R,5S)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил]окси}бензамида.

Другой вариант осуществления относится к композиции для лечения рака мочевого пузыря, рака головного мозга, рака груди, рака костного мозга, рака шейки матки, хронического лимфоцитарного лейкоза, рака толстой и прямой кишки, рака пищевода, печеночно-клеточного рака, лимфобластного лейкоза, фолликулярной лимфомы, лимфоидных злокачественных опухолей Т-клеточного или В-клеточного происхождения, меланомы, миелолейкоза, миеломы, рака ротовой полости, рака яичников, немелкоклеточного рака легких, хронического лимфоцитарного лейкоза, миеломы, рака предстательной железы, мелкоклеточного рака легких или рака селезенки, указанная композиция содержит эксципиент и терапевтически эффективное количество соединения по изобретению.

Другой вариант осуществления относится к способу лечения рака мочевого пузыря, рака головного мозга, рака груди, рака костного мозга, рака шейки матки, хронического лимфоцитарного лейкоза, рака толстой и прямой кишки, рака пищевода, печеночно-клеточного рака, лимфобластного лейкоза, фолликулярной лимфомы, лимфоидных злокачественных опухолей Т-клеточного или В-клеточного происхождения, меланомы, миелолейкоза, миеломы, рака ротовой полости, рака яичников, немелкоклеточного рака легких, хронического лимфоцитарного лейкоза, миеломы, рака предстательной железы, мелкоклеточного рака легких или рака селезенки у пациента, указанный способ предусматривает введение этому пациенту терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Изменяемые функциональные группы в настоящей заявке представлены идентификаторами (заглавными буквами с цифровыми и/или буквенными верхними индексами) и могут быть конкретно воплощены.

Должно быть понятным, что соответствующие валентности сохраняются для всех функциональных групп и их сочетаний, что одновалентные функциональные группы, имеющие более одного атома, изображены слева направо, и присоединены через их левые концы, и что двухвалентные функциональные группы также изображены слева направо.

Также должно быть понятно, что конкретный вариант осуществления изменяемой функциональной группы в настоящей заявке может быть тем же самым или другим, как другой конкретный вариант осуществления имеющий тот же идентификатор.

Термин «алкенил» в контексте настоящего изобретения означает прямую или разветвленную углеводородную цепь, содержащую от 2 до 10 атомов углерода и содержащую по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь. Термин «C_x-C_y алкил» означает прямую или разветвленную углеводородную цепь, содержащую по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь, содержащую от x до y атомов углерода. Термин «C₂-C₄ алкенил» означает алкенильну группу, содержащую 2-4 атомов углерода. Характерные примеры алкенила включают, но не ограничиваются, бута-2,3-диенил, этенил, 2-пропенил, 2-метил-2-пропенил, 3-бутенил, 4-пентенил, 5-гексенил, 2-гептенил, 2-метил-1-гептенил и 3-деценил.

Термин «алкенилен» означает двухвалентную группу, которая представляет собой производное углеводорода, имеющего от 2 до 4 атомов углерода, с прямой или разветвленной цепью, и содержит по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь. Термин «C_x-C_y алкилен» означает двухвалентную группу, производную прямой или разветвленной углеводородной цепи, содержащую по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь и содержащую от x до y атомов углерода. Характерные примеры алкенилена включают, но не ограничиваются, -CH=CH- и -CH₂CH=CH-.

Термин «алкил» в контексте настоящего изобретения, означает прямую или разветвленную, насыщенную углеводородную цепь, содержащую от 1 до 10 атомов углерода. Термин «C_X-C_y алкил» означает насыщенный углеводород с прямой или разветвленной цепью, содержащий от x до y атомов углерода. Например, «C₂-C₁₀ алкил» означает насыщенный углеводород с прямой или разветвленной цепью, содержащий от 2 до 10 атомов углерода. Примеры алкила включают, но не ограничиваются, метил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, втор-бутил, изо-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, н-гексил, 3-метилгексил, 2,2-диметилпентил, 2,3-диметилпентил, н-гептил, н-октил, н-нонил и н-децил.

Термин «алкилен» означает двухвалентную группу, производную прямой или разветвленной насыщенной углеводородной цепи из 1 до 10 атомов углерода, например, от 1 до 4 атомов углерода. Термин «C_X-C_y алкилен» означает двухвалентную группу, производную насыщенного углеводорода с прямой или разветвленной цепью, содержащего от x до y атомов углерода. Например, «C₂-C₆ алкилен» означает насыщенный углеводород с прямой или разветвленной цепью, содержащий от 2 до 6 атомов углерода. Примеры алкилена включают, но не ограничиваются, -CH₂-, -CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂CH₂- и -CH₂CH(CH₃)CH₂-.

Термин «алкинил» в контексте настоящего изобретения означает углеводородную группу с прямой или разветвленной цепью, содержащую от 2 до 10 атомов углерода, и содержащую по меньшей мере одну тройную углерод-углеродную связь. Термин «C_x-C_y алкинил» означает углеводородную группу с прямой или разветвленной цепью, содержащую от x до y атомов углерода. Характерные примеры алкинила включают, но не ограничиваются, ацетиленил, 1-пропинил, 2-пропинил, 3-бутинил, 2-пентинил и 1-бутинил.

Термин «алкинилен» в контексте настоящего изобретения означает двухвалентный радикал, производный углеводородной группы с прямой или разветвленной цепью, содержащей от 2 до 10 атомов углерода и содержащей по меньшей мере одну тройную углерод-углеродную связь.

Термин «арил» в контексте настоящего изобретения означает фенил.

Термин «циклическая функциональная группа» в контексте настоящего изобретения означает бензол, фенил, фенилен, циклоалкан, циклоалкил, циклоалкилен, циклоалкен, циклоалкенил, циклоалкенилен, циклоалкин, циклоалкинил, циклоалкинилен, гетероарен, гетероарил, гетероциклоалкан, гетероциклоалкил, гетероциклоалкен, гетероциклоалкенил и спироалкил.

Термин «циклоалкилен» или «циклоалкил» или «циклоалкан» в контексте настоящего изобретения, означает моноциклическую или мостиковую углеводородную кольцевую систему. Моноциклический циклоалкил представляет собой карбоциклическую кольцевую систему, содержащую от трех до восьми атомов углерода, ноль гетероатомов и ноль двойных связей. Примеры моноциклических кольцевых систем включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил. Моноциклическое кольцо может содержать один или два алкиленовых мостика, каждый состоящий из одного, двух или трех атомов углерода, каждый связывающий два несмежных атома углерода этой кольцевой системы. Неограничивающие примеры таких мостиковых циклоалкильных кольцевых систем включают бицикло[3.1.1]гептан, бицикло[2.2.1]гептан, бицикло[2.2.2]октан, бицикло[3.2.2]нонан, бицикло[3.3.1]нонан, бицикло[4.2.1]нонан, трицикло[3.3.1.0^3,7]нонан (октагидро-2,5-метанопентален или норадамантан), и трицикло[3.3.1.1^3,7]декан (адамантан). Моноциклический и мостиковый циклоалкил может быть присоединен к исходной молекулярной функциональной группе через любой заменяемый атом, содержащийся в пределах этой кольцевой системы.

Термин «циклоалкенилен», или «циклоалкенил», или «циклоалкен» в контексте настоящего изобретения означает моноциклическую или мостиковую углеводородную кольцевую систему. Моноциклический циклоалкенил имеет четыре-, пять-, шесть-, семь- или восемь атомов углерода и ноль гетероатомов. Четырехчленные кольцевые системы имеют одну двойную связь, пяти-, или шестичленные кольцевые системы имеют одну или две двойных связи и семи-, или восьмичленные кольцевые системы имеют одну, две или три двойных связи. Характерные примеры моноциклических циклоалкенильных групп, включают, но не ограничиваются, циклобутенил, циклопентенил, циклогексенил, циклогептенил и циклооктенил. Моноциклическое циклоалкенильное кольцо может содержать один или два алкиленовых мостика, каждый состоящий из одного, двух или трех атомов углерода, каждый связывающий два несмежных атома углерода этой кольцевой системы. Характерные примеры бициклических циклоалкенильных групп, включают, но не ограничиваются, 4,5,6,7-тетрагидро-3aH-инден, октагидронафталенил и 1,6-дигидропентален. Моноциклический и бициклический циклоалкенил может быть присоединен к исходной молекулярной функциональной группе через любой заменяемый атом, содержащийся в пределах этих кольцевых систем.

Термин «циклоалкин», или «циклоалкинил», или «циклоалкинилен» в контексте настоящего изобретения означает моноциклическую или мостиковую углеводородную кольцевую систему. Моноциклический циклоалкинил имеет восемь или более атомов углерода, ноль гетероатомов и одну или более тройных связей. Моноциклическое циклоалкинильное кольцо может содержать один или два алкиленовых мостика, каждый состоящий из одного, двух или трех атомов углерода, каждый соединяющий два несмежных атома углерода этой кольцевой системы. Моноциклический и мостиковый циклоалкинил может быть присоединен к исходной части молекулы через любой замещаемый атом, содержащийся в пределах этих кольцевых систем.

Термин «гетероарен», или «гетероарил», или «гетероарилен» в контексте настоящего изобретения означает пятичленное или шестичленное ароматическое кольцо, имеющее по меньшей мере один атом углерода и один или более одного атома, независимо выбранного из атома азота, кислорода или серы. Гетероарены по настоящему изобретению соединены через любые смежные атомы в кольце, при условии сохранения соответствующих валентностей. Характерные примеры гетероарила включают, но не ограничиваются, фуранил (в том числе, но не только, фуран-2-ил), имидазолил (в том числе, но не только, 1H-имидазол-1-ил), изоксазолил, изотиазолил, оксадиазолил, оксазолил, пиридинил (например, пиридин-4-ил, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил), пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, пиразолил, пирролил, тетразолил, тиадиазолил, тиазолил, тиенил (в том числе, но не только, тиен-2-ил, тиен-3-ил), триазолил и триазинил.

Термин «гетероциклоалкан», или «гетероциклоалкил», или «гетероциклоалкилен» в контексте настоящего изобретения означает моноциклическое или мостиковое трех-, четырех-, пяти-, шести-, семи- или восьмичленное кольцо, содержащее по меньшей мере один гетероатом, независимо выбранный из группы, состоящей из O, N и S, и ноль двойных связей. Моноциклический и мостиковый гетероциклоалкан соединены с исходной частью молекулы через любой замещаемый атом углерода или любой замещаемый атом азота, содержащийся в пределах этих колец. Гетероатомы азота и серы в гетероциклических кольцах необязательно могут быть окислены, а атомы азота необязательно могут быть кватернизированы. Характерные примеры гетероциклоалкановых групп включают, но не ограничиваются, морфолинил, тетрагидропиранил, пирролидинил, пиперидинил, диоксоланил, тетрагидрофуранил, тиоморфолинил, диоксанил, тетрагидротиенил, тетрагидротиоопиранил, оксетанил, пиперазинил, имидазолидинил, азетидин, азепанил, азиридинил, диазепанил, дитиоланил, дитианил, изоксазолидинил, изотиазолидинил, оксадиазолидинил, оксазолидинил, пиразолидинил, тетрагидротиенил, тиадиазолидинил, тиазолидинил, тиоморфолинил, тритианил и тритианил.

Термин «гетероциклоалкен», или «гетероциклоалкенил», или «гетероциклоалкенилен» в контексте настоящего изобретения означает моноциклическое или мостиковое трех, четырех, пяти, шести, семи или восьмичленное кольцо, содержащее по меньшей мере один гетероатом, независимо выбранный из группы, состоящей из O, N и S, и одной или более двойных связей. Моноциклический и мостиковый гетероциклоалкен соединяются с исходной частью молекулы через любой замещаемый атом углерода или любой замещаемый атом азота, содержащийся в пределах этих колец. Гетероатомы азота и серы в гетероциклических кольцах необязательно могут быть окислены, а атомы азота могут быть кватернизированы. Характерные примеры гетероциклоалкеновых групп, включают, но не ограничиваются, тетрагидрооксоцинил, 1,4,5,6-тетрагидропиридазинил, 1,2,3,6-тетрагидропиридинил, дигидропиранил, имидазолинил, изотиазолинил, оксадиазолинил, изоксазолинил, оксазолинил, пиранил, пиразолинил, пирролинил, тиадиазолинил, тиазолинил и тиопиранил.

Термин «фенилен» в контексте настоящего изобретения означает двухвалентный радикал, образованный путем удаления атома водорода из фенила.

Термин «спироалкил» в контексте настоящего изобретения означает алкилен, оба конца которого присоединены к одному и тому же атому углерода, и иллюстрируется на примере C₂-спироалкила, C₃-спироалкила, C₄-спироалкила, C₅-спироалкила, C₆-спироалкила, C₇-спироалкила, C₈-спироалкила, C₉-спироалкила и подобного.

Термин «спирогетероалкил» в контексте настоящего изобретения означает спироалкил, имеющий одну или две CH₂ группы, замещенные независимо выбранными O, C(O), CNOH, CNOCH₃, S, S(O), SO₂ или NH и одна или две CH группы незамещены или замещены N.

Термин «спирогетероалкенил» в контексте настоящего изобретения означает спироалкенил, имеющий одну или две CH₂ группы, замещенные независимо выбранными O, C(O), CNOH, CNOCH₃, S, S(O), SO₂ или NH и одну или две CH незамещенные или замещенные N, а также означает спироалкенил, имеющий одну или две CH₂ группы, незамещенные или замещенные независимо выбранными O, C(O), CNOH, CNOCH₃, S, S(O), SO₂ или NH и одну или две CH группы, замещенные N.

Термин «спироцикло» в контексте настоящего изобретения означает два заместителя на одном и том же атоме углерода, которые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклоалкановое, гетероциклоалкановое, циклоалкеновое или гетероциклоалкеновое кольцо.

Термин «C₂-C₅-спироалкил» в контексте настоящего изобретения означает C₂-спироалкил, C₃-спироалкил, C₄-спироалкил и C₅-спироалкил.

Термин «C₂-спироалкил» в контексте настоящего изобретения означает эт-1,2-илен, оба конца которого замещают атомы водорода той же CH₂ группы.

Термин «C₃-спироалкил» в контексте настоящего изобретения означает проп-1,3-илен, оба конца которого замещают атомы водорода той же CH₂ группы.

Термин «C₄-спироалкил» в контексте настоящего изобретения означает бут-1,4-илен, оба конца которого замещают атомы водорода той же CH₂ группы.

Термин «C₅-спироалкил» в контексте настоящего изобретения означает пент-1,5-илен, оба конца которого замещают атомы водорода той же CH₂ группы.

Термин «C₆-спироалкил» в контексте настоящего изобретения означает гекс-1,6-илен, оба конца которого замещают атомы водорода той же CH₂ группы.

Термин «NH защищающая группа» в контексте настоящего изобретения означает заместитель, который защищает NH группы от нежелательных реакций во время процессов синтеза. Примеры NH защищающих групп включают, но не ограничиваются, трихлорэтоксикарбонил, трибромэтоксикарбонил, бензилоксикарбонил, пара-нитробензилкарбонил, орто-бромбензилоксикарбонил, хлорацетил, дихлорацетил, трихлорацетил, трифторацетил, фенилацетил, формил, ацетил, бензоил, трет-амилоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, пара-метоксибензилоксикарбонил, 3,4-диметоксибензил-оксикарбонил, 4-(фенилазо)бензилоксикарбонил, 2-фурфурил-оксикарбонил, дифенилметоксикарбонил, 1,1-диметилпророкси-карбонил, изопропоксикарбонил, фталоил, сукцинил, аланил, лейцил, 1-адамантилоксикарбонил, 8-хинолилоксикарбонил, бензил, дифенилметил, трифенилметил, 2-нитрофенилтио, метансульфонил, пара-толуолсульфонил, N,N-диметиламинометилен, бензилиден, 2-гидроксибензилиден, 2-гидрокси-5-хлорбензилиден, 2-гидрокси-1-нафтил-метилен, 3-гидрокси-4-пиридилметилен, циклогексилиден, 2-этоксикарбонилциклогексилиден, 2-этоксикарбонилциклопентилиден, 2-ацетилциклогексилиден, 3,3-диметил-5-оксицикло-гексилиден, дифенилфосфорил, дибензилфосфорил, 5-метил-2-оксо-2H-1,3-диоксол-4-ил-метил, триметилсилил, триэтилсилил и трифенилсилил.

Термин «C(O)OH защищающая группа» в контексте настоящего изобретения означает заместитель, который защищает C(O)OH группы от нежелательных реакций во время процессов синтеза. Примеры C(O)OH защищающих групп включают, но не ограничиваются, метил, этил, н-пропил, изопропил, 1,1-диметилпропил, н-бутил, трет-бутил, фенил, нафтил, бензил, дифенилметил, трифенилметил, пара-нитробензил, пара-метоксибензил, бис (пара-метоксифенил)метил, ацетилметил, бензоилметил, пара-нитробензоилметил, пара-бромбензоилметил, пара-метансульфонилбензоилметил, 2-тетрагидропиранил, 2-тетрагидрофуранил, 2,2,2-трихлор-этил, 2-(триметилсилил)этил, ацетоксиметил, пропионилоксиметил, пивалоилоксиметил, фталимидометил, сукцинимидометил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, метоксиметил, метоксиэтоксиметил, 2-(триметилсилил)этоксиметил, бензилоксиметил, метилтиометил, 2-метилтиоэтил, фенилтиометил, 1,1-диметил-2-пропенил, 3-метил-3-бутенил, аллил, триметилсилил, триэтилсилил, триизопропилсилил, диэтилизопропилсилил, трет-бутилдиметилсилил, трет-бутилдифенилсилил, дифенилметилсилил и трет-бутилметоксифенилсилил.

Термин «OH или SH защищающая группа» в контексте настоящего изобретения означает заместитель, который защищает OH или SH группы от нежелательных реакций во время процессов синтеза. Примеры OH или SH защищающих групп включают, но не ограничиваются, бензилоксикарбонил, 4-нитробензилоксикарбонил, 4-бромбензилоксикарбонил, 4-метоксибензилоксикарбонил, 3,4-диметоксибензилоксикарбонил, метоксикарбонил, этоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, 1,1-диметилпропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, изобутилоксикарбонил, дифенилметоксикарбонил, 2,2,2-трихлорэтоксикарбонил, 2,2,2-трибромэтоксикарбонил, 2-(триметилсилил)этоксикарбонил, 2-(фенилсульфонил)этоксикарбонил, 2-(трифенилфосфино)этоксикарбонил, 2-фурфурилоксикарбонил, 1-адамантилоксикарбонил, винилоксикарбонил, аллилоксикарбонил, S-бензилтиокарбонил, 4-этокси-1-нафтилоксикарбонил, 8-хинолилоксикарбонил, ацетил, формил, хлорацетил, дихлорацетил, трихлорацетил, трифторацетил, метоксиацетил, феноксиацетил, пивалоил, бензоил, метил, трет-бутил, 2,2,2-трихлорэтил, 2-триметилсилилэтил, 1,1-диметил-2-пропенил, 3-метил-3-бутенил, аллил, бензил (фенилметил), пара-метоксибензил, 3,4-диметоксибензил, дифенилметил, трифенилметил, тетрагидрофурил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, метоксиметил, метилтиометил, бензилоксиметил, 2-метоксиэтоксиметил, 2,2,2-трихлор-этоксиметил, 2-(триметилсилил)этоксиметил, 1-этоксиэтил, метансульфонил, пара-толуолсульфонил, триметилсилил, триэтилсилил, триизопропилсилил, диэтилизопропилсилил, трет-бутилдиметилсилил, трет-бутилдифенилсилил, дифенилметилсилил и трет-бутилметоксифенилсилил.

Обзор защищающих групп в органическом синтезе смотри у Greene, T.W.; Wuts, P.G.M. Protective Groups in Organic Synthesis, 4th ed., Wiley-Interscience: New York, 2006.

Соединения

Геометрические изомеры могут существовать в соединениях по настоящему изобретению. Соединения по настоящему изобретению могут содержать углерод-углеродные двойные связи или углерод-азотные двойные связи в E или Z конфигурации, где термин «E» представляет заместители более высокого порядка на противоположных сторонах углерод-углеродной или углерод-азотной двойной связи, а термин «Z» представляет заместители более высокого порядка на одной и той же стороне углерод-углеродной или углерод-азотной двойной связи, как определяется правилами приоритета Кана-Ингольда-Прелонга. Соединения по настоящему изобретению также могут существовать в виде смеси «E» и «Z» изомеров. Заместители вокруг циклоалкила или гетероциклоалкила обозначаются как находящиеся в цис или транс конфигурации.

Соединения по настоящему изобретению могут содержать ассиметрично замещенные атомы углерода в R или S конфигурации, в которой обозначения «R» и «S» определены рекомендациями IUPAC 1974 Recommendations for Section E, Fundamental Stereochemistry, Pure Appl. Chem. (1976) 45, 13-10. Соединения, имеющие ассиметрично замещенные атомы углерода с равными количествами R и S конфигураций, являются рацемическими при этих атомах углерода. Атомам с избытком одной конфигурации, по сравнению с другой, присваивают конфигурацию, присутствующую в более высоком количестве, предпочтительно с избытком примерно 85%-90%, более предпочтительно с избытком примерно 95%-99%, и еще более предпочтительно с избытком примерно более 99%. Соответственно, настоящее изобретение включает рацемические смеси, относительные и абсолютные стереоизомеры и смеси относительных и абсолютных стереоизомеров.

К соединениям по настоящему изобретению, содержащим NH, C(O)OH, OH или SH группы, могут быть присоединены группы, образующие пролекарства. Группы, образующие пролекарства, удаляются метаболическими процессами и высвобождают соединения, имеющие свободный гидроксил, амино или карбоновую кислоту in vivo. Пролекарства применяют для установления таких фармакокинетических свойств соединений, как растворимость и/или гидрофобность, абсорбция в желудочно-кишечном тракте, биодоступность, проникновение в ткани и скорость клиренса.

Обогащенные изотопы или меченые соединения

Соединения по настоящему изобретению могут существовать в меченой изотопами или в обогащенной изотопами форме, содержащей один или более атомов, имеющих атомную массу или массовое число, отличное от атомной массы или массового числа наиболее распространенных в природе. Изотопы могут быть радиоактивными или нерадиоактивными изотопами. Изотопы таких атомов как водород, углерод, фосфор, сера, фтор, хлор и йод включают, но не ограничиваются,²H, ³H,¹³C, ¹⁴C,¹⁵N, ¹⁸O,³²P, ³⁵S, ¹⁸F, ³⁶Cl и ¹²⁵I. Соединения, которые содержат другие изотопы этих и/или других атомов, входят в объем настоящего изобретения.

В другом варианте осуществления меченные изотопом соединения содержат дейтерий (²H), тритий (³H) или ¹⁴C изотопы. Меченные изотопом соединения по настоящему изобретению могут быть получены с помощью общих способов, хорошо известных специалистам в данной области. Такие меченые изотопом соединения можно удобно получить путем выполнения процедур, описанных в примерах, описанных в настоящем изобретении и на схемах, заменяя легко доступный, меченый изотопом реагент немеченым реагентом. В некоторых случаях соединения могут быть обработаны мечеными изотопом реагентами для замены обычного атома его изотопом, например, водород дейтерием может быть заменен под действием дейтериевой кислоты, такой как D₂SO₄/D₂O. В дополнение к описанному выше, релевантные процедуры и промежуточные соединения описаны, например, у Lizondo, J et al., Drugs Fut, 21(11), 1116 (1996); Brickner, S J et al., J Med Chem, 39(3), 673 (1996); Mallesham, B et al., Org Lett, 5(7), 963 (2003); публикациях PCT WO1997010223, WO2005099353, WO1995007271, WO2006008754; патентах США №№ 7538189; 7534814; 7531685; 7528131; 7521421; 7514068; 7511013; и публикациях патентных заявок США №№ 20090137457; 20090131485; 20090131363; 20090118238; 20090111840; 20090105338; 20090105307; 20090105147; 20090093422; 20090088416; и 20090082471, эти способы тем самым включены посредством ссылки.

Меченые изотопом соединения по настоящему изобретению могут быть использованы в качестве стандартов для определения эффективности ингибиторов Bcl-2 в анализах связывания. Соединения, содержащие изотопы, использовали в фармацевтическом исследовании для изучения in vivo метаболического пути соединений путем оценки механизмов действия и метаболического пути немеченого изотопом исходного соединения (Blake et al. J. Pharm. Sci. 64, 3, 367-391 (1975)). Такие метаболические исследования являются важными в создании безопасных эффективных терапевтических лекарственных средств, либо в связи с тем, что активное соединение введено пациенту in vivo, либо в связи с тем, что доказано, что метаболиты, образованные из исходного соединения являются токсичными или канцерогенными (Foster et al., Advances in Drug Research Vol. 14, pp. 2-36, Academic press, London, 1985; Kato et al., J. Labelled Comp. Radiopharmaceut., 36(10):927-932 (1995); Kushner et al., Can. J. Physiol. Pharmacol., 77, 79-88 (1999).

Кроме того, лекарственные средства, содержащие нерадиоактивные изотопы, такие как дейтерированные лекарственные средства, называемые «тяжелыми лекарствами», могут быть использованы для лечения заболеваний и патологических состояний, связанных с активностью Bcl-2. Увеличение количества изотопа, присутствующего в соединении, выше его природного содержания, называют обогащением. Примеры количества обогащения включают приблизительно 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 16, 21, 25, 29, 33, 37, 42, 46, 50, 54, 58, 63, 67, 71, 75, 79, 84, 88, 92, 96 примерно до 100 моль%. Замещение примерно до 15% обычных атомов тяжелым изотопом было выполнено и поддерживалось в течение периода времени от нескольких дней до недель у млекопитающих, включая грызунов и собак, с минимальными наблюдаемыми побочными эффектами (Czajka D M and Finkel A J, Ann. N.Y. Acad. Sci. 1960 84: 770; Thomson J F, Ann. New York Acad. Sci 1960 84: 736; Czakja D M et al., Am. J. Physiol. 1961 201: 357). Было обнаружено, что кратковременное замещение такого большого количества как 15%-23% в жидкостях человека дейтерием не вызывало токсичности (Blagojevic N et al. в «Dosimetry & Treatment Planning for Neutron Capture Therapy», Zamenhof R, Solares G and Harling O Eds. 1994. Advanced Medical Publishing, Madison Wis. pp.125-134; Diabetes Metab. 23: 251 (1997)).

Стабильное мечение лекарственного средства изотопом может изменять его физико-химические свойства, такие как pKa и липидную растворимость. Эти эффекты и изменения могут влиять на фармакодинамический ответ молекулы лекарственного средства, если изотопная замена влияет на область, вовлеченную в лиганд-рецепторное взаимодействие. Хотя физические свойства стабильно меченой изотопом молекулы, отличаются от свойств немеченой молекулы, химические и биологические свойства являются теми же, с одним важным исключением: вследствие увеличенной массы тяжелого изотопа любая связь, вовлекающая тяжелый изотоп и другой атом, будет прочнее, чем та же связь между легким изотопом и тем атомом. Соответственно, включение изотопа в участок метаболизма или ферментативной трансформации будет замедлять указанные реакции, потенциально изменяя фармакокинетический профиль или эффективность относительно неизотопного соединения.

Амиды, сложные эфиры и пролекарства

Пролекарства представляют собой производные активных лекарственных средств, созданные для улучшения некоторых установленных нежелательных физических или биологических свойств. Физические свойства обычно связаны с растворимостью (слишком большая или недостаточная липидная или водная растворимость) или стабильностью, хотя проблемные биологические свойства включают слишком быстрый метаболизм или плохую биодоступность, которая сама может быть связана с физико-химическими свойствами.

Пролекарства обычно получают: a) путем образования сложного эфира, полусложных эфиров, сложных эфиров карбоната, сложных эфиров нитрата, амидов, гидроксамовых кислот, карбаматов, иминов, оснований Манниха, фосфатов, сложных эфиров фосфатов и энаминов активного лекарственного средства, b) путем функционализации лекарственного средства азо, гликозидными, пептидными или эфирными функциональными группами, c) путем использования аминальных, полуаминальных, полимерных, солевых, комплексных, фосфорамидных, ацетальных, полуацетальных и кетальных форм этого лекарственного средства. Смотри, например, публикацию Andrejus Korolkovas`s, «Essentials of Medicinal Chemistry», John Wiley-Interscience Publications, John Wiley and Sons, New York (1988), pp. 97-118, которая включена в настоящую заявку в полном объеме посредством ссылки.

Сложные эфиры могут быть получены из субстратов формулы (I), содержащих либо гидроксильную группу, либо карбоксильную группу, общими способами, известными специалистам в данной области. Характерными реакциями этих соединений являются замещения, замещающие один из гетероатомов другим атомом, например:

Схема 1

Амиды могут быть получены из субстратов формулы (I), содержащих либо аминогруппу, либо карбоксигруппу, сходным образом. Сложные эфиры также могут вступать в реакцию с аминами или аммиаком с образованием амидов.

Схема 2

Другим путем получения амидов из соединений формулы (I) является нагревание карбоновых кислот и аминов вместе.

Схема 3

На Схемах 2 и 3, представленных выше, R и R' независимо представляют собой субстраты формулы (I), алкил или водород.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям или терапевтически приемлемым солям, пролекарствам, метаболитам или солям этих соединений, которые применимы в качестве ингибиторов антиапоптотических белков Bcl-2, соединениям, выбранным из

N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-4-(4-{2-[(1R,4R)-1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гепт-2-ен-2-ил]бензил}пиперазин-1-ил)бензамида;