Способ получения 4-(7-циклогепта-1,3,5-триенил)анилина и его гидрохлорида, проявляющих антимикробную активность

Авторы патента:

Юнникова Лидия Петровна (RU)

Акентьева Татьяна Анатольевна (RU)

Александрова Галина Арсентьевна (RU)

Никонов Георгий Николаевич (US)

C07C211/45 - моноамины

C07C209/68 - из аминов реакциями, протекающими без участия аминогрупп, например восстановлением ненасыщенных аминов, ароматизацией или замещением углеродного скелета

C07C209/52 - иминов или иминоэфиров (C07C209/24 имеет преимущество)

A61P31/04 - антибактериальные средства

Владельцы патента RU 2568641:

федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Пермская государственная сельскохозяйственная академия имени академика Д.Н. Прянишникова"(ФГБОУ ВО Прмская ГСХА) (RU)

Изобретение относится к улучшенному способу получения 4-(7-циклогепта-1,3,5-триенил)анилина формулы I. Указанное соединение обладает противомикробной активностью и является малотоксичным соединением. Способ заключается в тропилировании N-бензилиденанилина тетрафторборатом тропилия в течение 3-18 часов, с последующей нейтрализацией полученного соединения для получения N-бензилиден-4-(7-циклогепта-1,3,5-триенил)анилина, который гидролизуют соляной кислотой в среде бензола, полученный гидрохлорид обрабатывают основанием. Способ осуществляют согласно следующей схеме

Способ позволяет получить продукт с высоким выходом и упростить процесс за счет исключения токсичных и взрывоопасных веществ. Способ может быть использован в производственных масштабах. 3 пр.

Изобретение относится к области органической химии, а именно способу получения 4-(7-циклогепта-1,3,5-триенил)анилина, обладающего высокой антимикробной активностью в отношении ряда грамположительных бактерий рода Staphylococcus, а также рода Streptococcus и Salmonella.

В связи с ухудшением экологической ситуации в большинстве стран и связанным с ней снижением естественного иммунитета участились случаи гнойно-септических поражений тканей и органов, вызванных коагулазоотрицательными видами, которые встречаются на коже и слизистых оболочках человека (Staphylococcus epidermis, Staphylococcus saprophyticus, Staphylococcus cohnii, Staphylococcus haemolyticus, Staphylococcus auricularis и др.).

Известен способ получения пара-аминофенилтропилидена, заключающийся во взаимодействии анилина с 7-этокси-1,3,5-циклогептатриеном в присутствии кислот (K. Takahashi, S. Takenaka and Т. Nozoe, «Cyclic Cross-Conjugated Hydrocarbons Having Inserted p-Quinoid Ring-I′». Tetrahedron, Vol. 30, 1974. pp. 2191 - to 2195).

Недостатком этого способа является образование трудноразделимой смеси изомеров пара-аминофенилтропилидена.

Наиболее близким способом получения 4-(7-циклогепта-1,3,5-триенил)анилина [другое название этого же соединения - 4-(1-циклогепта-2,4,6-триенил)анилин] является способ его получения, заключающийся во взаимодействии анилина с перхлоратом тропилия (Патент №2479571, кл. С07С 13/24, С07С 211/44, А61Р 31/04, А61Р 31/10, опубл. 20.04.2013, RU).

Недостатком данного способа является использование для синтеза 4-(7-циклогепта-1,3,5-триенил)анилина взрывчатого перхлората тропилия.

Технический результат изобретения - разработка безопасного способа получения соединения 4-(7-циклогепта-1,3,5-триенил)анилина формулы I, позволяющего избежать применение взрывчатого перхлората тропилия и получить продукт в производственных масштабах.

Сущность изобретения заключается в следующем.

Соединение формулы I получают в 2 стадии: 1-я стадия - синтез N-бензилиден-4-(7-циклогепта-1,3,5-триенил)анилина формулы II осуществляют взаимодействием эквимолярных количеств тетрафторбората тропилия формулы III с N-бензилиденанилином формулы IV, используемых в соотношении 1:1 в среде тетрагидрофурана при перемешивании смеси при комнатной температуре в течение 3-18 часов и последующей ее нейтрализации до рН=7; 2-я стадия - гидролиз продукта формулы II 2 н соляной кислотой в присутствии бензола, сопровождающийся образованием соединения формулы V, щелочная обработка которого приводит к продукту формулы I. Реакции идут по схеме 1:

Схема 1

Синтез соединения формулы I через промежуточный продукт формулы II по схеме 1 позволяет избежать использования взрывчатого перхлората тропилия, что дает возможность рекомендовать соединение формулы I для дальнейших исследований с целью внедрения в производственную практику.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. Получение N-бензилиден-4-(7-циклогепта-1,3,5-триенил)анилина формулы II.

Реакционную смесь, содержащую 0,9 г N-бензилиденанилина формулы IV и 0,9 г тетрафторбората тропилия формулы III в 15 мл тетрагидрофурана, перемешивают в течение 3 часов при комнатной температуре, затем нейтрализуют до рН=7. Выпавший осадок соединения формулы II перекристаллизовывают из этанола. Выход 0,7 г (52%), Т. пл. = 60°С. ЯМР ¹H-спектр (CDCl₃), δ, м.д. (J, Гц): 2.75 (1Н, т, J_1,2=5.7, J_2,3=5.4, С⁷Н в С₇Н₇); 5.41-5.46 (2Н, д.д, J=5.4, С^1,6Н в С₇Н₇); 6.24-6.28 (2Н, м, С^2,5Н в С₇Н₇); 6.75 (2Н, т, J_1,2=3.3, J_2,3=3.0 С^3,4Н в С₇Н₇); 7.22-7.26 (2Н, д.д, орто-C₆H₄-N); 7.39 (2Н, д, J=8.4, мета-C₆H₄-N); 7.46-7.49 (3Н, м, мета- и пара-С₆Н₅-СН); 7.89-7.92 (2Н, д.д, орто-C₆H₅-CH); 8.49 (1Н, с, CH=N). Масс-спектр, м/z (I_отн. %): 271 (100), 194 (6), 180 (2), 167 (80), 91 (5), 77 (6). Найдено, %: С, 88.05; Н, 5.86; N, 4.98. Вычислено, %: С, 88.52; Н, 6.31; N, 5.16. C₂₀H₁₇N.

Пример 2. Получение N-бензилиден-4-(7-циклогепта-1,3,5-триенил)анилина формулы II. Синтез осуществляют аналогично примеру 1, отличие - время реакции 18 часов. Выход соединения формулы II 1 г (79%).

Пример 3. Получение [4-(7-циклогепта-1,3,5-триенил)анилина]·HCl формулы V и 4-(7-циклогепта-1,3,5-триенил)анилина формулы I.

Соединение формулы II (0,27 г) растворяют при нагревании в 3 мл 2 н HCl до полного растворения и добавляют 3 мл бензола, смесь перемешивают в течение 15 мин, отделяют водный слой, охлаждают, выделившиеся кристаллы отфильтровывают. Выход соединения формулы V 0,2 г (63%). Обработка соединения формулы V водным раствором 10% гидроксида аммония при комнатной температуре приводит к соединению формулы I с количественным выходом. Соединение формулы I идентично описанному в патенте RU №2479571, опубл. 20.04.2013. C^2,4H в C₇H₇); 6.75 (2Н, т, J_1,2=3.3, J_2,3=3.0 C^3,4H в C₇H₇); 7.22-7.26 (2Н, д.д, орто-C₆H₄-N); 7.39 (2Н, д, J=8.4, мета-C₆H₄-N); 7.46-7.49 (3Н, м, мета- и пара-C₆H_5CH-CH); 7.89-7.92 (2Н, д.д, орто-C₆H₅-CH); 8.49 (1Н, с, CH=N). Масс-спектр, м/z (I_отн.%): 271 (100), 194 (6), 180 (2), 167 (80), 91 (5), 77 (6). Найдено, %: C, 88.05; H, 5.86; N, 4.98. Вычислено, %: C, 88.52; H, 6.31; N, 5.16. C₂₀H₁₇N.

Пример 2. Получение N-бензилиден-4-(7-циклогепта-1,3,5-триенил)анилина формулы III. Синтез осуществляют аналогично примеру 1, отличие - время реакции 18 часов. Выход соединения формулы III 1 г (79%).

Пример 3. Получение [4-(7-циклогепта-1,3,5-триенил)анилина]-HCl формулы II и 4-(7-циклогепта-1,3,5-триенил)анилина формулы I.

Соединение формулы III (0,27 г) растворяют при нагревании в 3 мл 2 н HCl до полного растворения и добавляют 3 мл бензола, смесь перемешивают в течение 15 мин, отделяют водный слой, охлаждают, выделившиеся кристаллы отфильтровывают. Выход соединения формулы II 0,2 г (63%). Обработка соединения формулы II водным раствором 10% гидроксида аммония при комнатной температуре в течение 1 часа приводит к соединению формулы I с количественным выходом. Соединения формулы I и формулы II идентичны описанным в патенте RU №2479571, опубл. 20.04.2013.

Способ получения 4-(7-циклогепта-1,3,5-триенил)анилина формулы I

включающий тропилирование соединением тропилия в среде тетрагидрофурана при комнатной температуре, отличающийся тем, что в качестве соединения тропилия используют тетрафторборат тропилия и тропилированию подвергают N-бензилиденанилин в течение 3-18 часов, с последующей нейтрализацией полученного соединения для получения N-бензилиден-4-(7-циклогепта-1,3,5-триенил)анилина, который гидролизуют соляной кислотой в среде бензола, полученный гидрохлорид обрабатывают основанием.

Изобретение относится к улучшенному способу получения 4-(1-адамантил)анилина, который является полупродуктом для органического синтеза и может быть использован для получения полимерных материалов.

Способ получения вторичных аминов // 2523456

Изобретение относится к способу получения вторичных аминов, в частности к новому способу гидрирования иминов, который позволяет получать вторичные амины общей формулы где R1=C6H5: R2=цикло-C6H11, цикло-C5H9, -CH2C6H5, (CH3)2CHCH2(CH3)CH-; R1=-CH2C6H5: R2=цикло-C6H11, R1= -C6H4OCH3: R2= цикло-C5H9. Соединения находят широкое применение в органическом синтезе в качестве полупродуктов.

Способ получения 4-аминостирола // 2485094

Изобретение относится к новому способу получения 4-аминостирола из 4-нитростирола. .

Способ получения ароматических аминов в присутствии комплекса палладия, включающего ферроценилбифосфиновый лиганд // 2441865

Изобретение относится к улучшенному способу получения соединений формулы I где группа R1 является группой A1, в которой группы R2, R 3, R4 и R5 являются каждая водородом. .

Алкилирование по кольцу анилина с использованием ионных жидких катализаторов // 2427567

Изобретение относится к улучшенному способу алкилирования по кольцу анилина, включающему взаимодействие анилина с алкилирующим агентом, выбранным из линейного олефина, в инертной атмосфере, в присутствии ионной жидкости, включающей в себя анион кислоты Льюиса, представляющей собой галогенид металла, и четвертичный катион, выбранный из четвертичного аммониевого катиона, выбранного из катиона алкилимидазолия, катиона алкилтриазолия и катиона алкилпиридиния.

Совмещенный способ получения 4-амино-2,6-динитро- и 2,4,6-триаминотолуолов // 2368598

Способ получения 1-(4-r-арил)адамантанов или их производных // 2307116

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения 1-(4-R-арил)адамантанов или их производных общей формулы: где R1=R2 =H:R=N(CH3)2, ОСН 3, С(СН3)3; R1=H, R2=CH 3:R=N(CH3)2 , С(СН3)3; R 1=R2=СН2:R=N(СН 3)2, являющихся полупродуктами для синтеза биологически активных веществ, путем взаимодействия 1,3-дегидроадамантана или его гомологов с производными бензола из ряда: N,N-диметиланилин, анизол, трет-бутилбензол при мольных соотношениях реагентов, равном соответственно 1:5-6, в среде производного бензола при температуре 120-130°С в течение 5-6 часов.

Способ получения замещенных ароматических аминов // 2144914

Изобретение относится к получению замещенных ароматических аминов. .

Способ получения 4-замещенных 2,6-диалкиланилинов // 2051898

Ингибитор вируса бешенства // 661019

(r,r)- и (s,s)-диастереомеры 2,11-диметилспермина и 3,10-диметилспермина // 2558953

Изобретение относится к новым (R,R)- и (S,S)-диастереомерам 1,12-диамино-2,11-диметил-4,9-диазадодекана и 1,12-диамино-3,10-диметил-4,9-диазадодекана, соответствующим структурным формулам, указанным ниже, и способам их получения Указанные соединения являются оригинальными инструментами исследования ферментов метаболизма спермина, а также могут быть использованы in vitro и in vivo для изучения индивидуальных клеточных функций, легко взаимопревращающихся и частично взаимозаменяемых спермина и спермидина, которые жизненно необходимы опухолевым клеткам и болезнетворным трипаносоматидам.

Способ получения 4-(1-адамантил)анилина // 2549902

Способ получения нафтифина // 2539654

Изобретение относится к области органической химии, в частности к способу получения нафтифина [(2E)-N-метил-N-(нафталин-1-илметил)-3-фенилпроп-2-ен-1-амина]. Нафтифин является противогрибковым лекарственным препаратом, применяющимся в медицине для лечения различных микозов.

Способ получения раствора солей двухосновных кислот и диаминов // 2488603

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения раствора соли двухосновных кислот и по меньшей мере одного диамина для получения полиамида. .

Способ получения 1-амино-4-винилбензола // 2472773

Изобретение относится к органической химии и предназначено для использования при синтезе непредельных соединений, в частности к способу получения 1-амино-4-винилбензола.

Алкилирование по кольцу анилина с использованием ионных жидких катализаторов // 2427567

Алкилирование n'-фенил-n-алкилфенилендиаминов в ионной жидкости // 2422435

Изобретение относится к улучшенному способу орто-алкилирования в фенильное кольцо N'-фенил-N-алкил-п-фенилендиаминов. .

Прямое алкилирование n-алкил-n'-фенил-п-фенилендиамина // 2421444

Изобретение относится к одностадийному алкилированию в кольцо по меньшей мере одного N-алкил-N'-фенилфенилендиамина по меньшей мере одним олефином, выбранным из группы, состоящей из углеводородных ациклических моноолефинов, включающих от 2 до примерно 50 атомов углерода, циклических олефинов, включающих от 5 до 10 атомов углерода, и арилзамещенных моноолефинов, включающих от 8 до 20 атомов углерода.

Алкилирование производного дифениламина в ионной жидкости // 2418784

Изобретение относится к улучшенному способу алкилирования фенильного кольца дифениламина. .

Дифениламин, алкилированный олефиновыми смесями, содержащими фракции с различной степенью активности // 2369596

Изобретение относится к усовершенствованному способу алкилирования дифениламина, включающему добавление к дифениламину олигомеров изобутилена в присутствии кислой каталитической глины с образованием смеси и проведение реакции в смеси при температуре, достаточно низкой для того, чтобы предотвратить существенное снижение активности катализатора до тех пор, пока не будет завершено вышеупомянутое добавление, и затем повышение температуры с получением смеси алкилированных дифениламинов, содержащей от 0,1 до 1% дифениламина, менее 10% (трет-бутил)дифениламина, менее 10% монооктилдифениламина, более 20% додецилдифениламина, более 15% гексадецилдифениламина, менее 10% эйкозенилдифениламина, менее 7% тетракозенилдифениламина, менее 4% октакозенилдифениламина и менее 2% полиизобутилдифениламина.

Способ получения вторичных аминов // 2523456