Рапп-поддерживающие тиазолидиндионы и их комбинации для лечения нейродегенеративных заболеваний
Изобретение относится к способу лечения или снижения тяжести нейродегенеративного расстройства, выбранного из болезни Альцгеймера или болезни Паркинсона у пациента, включающему введение пациенту натриевой соли Соединения X. Технический результат - способ является эффективным для лечения или снижения симптомов болезни Альцгеймера и Паркинсона за счет введение пациенту натриевой соли Соединения X, которая обладает высокой биодоступностью. 2 з.п. ф-лы, 15 ил., 12 табл.,14 пр.
Перекрестные ссылки на родственные заявки
В данной заявке PCT заявлен приоритет к заявке США № 61/286713, поданной 15 декабря 2009 года и заявке США № 61/286765, поданной 15 декабря 2009 года. Содержание указанных выше заявок включено в настоящее описание в качестве ссылки полностью.
Область техники данного изобретения
В данном изобретении представлены аналоги тиазолидиндиона и фармацевтические композиции, содержащие аналоги тиазолидиндиона пригодные для лечения и/или предотвращения нейродегенеративных заболеваний или других метаболических болезненных состояний (например, диабета).
Уровень техники данного изобретения
В течение последних нескольких десятилетий ученые предположили, что РАППγ (PPARγ) является общепринятым местом действия для сенсибилизирующих инсулин соединений тиазолидиндиона.
Рецепторы, активируемые пролифератором пероксисом (РАПП), являются членами суперсемейства ядерного гормонального рецептора, которые представляют собой активированные лигандом факторы транскрипции, регулирующие экспрессию гена. РАПП вовлечены в аутоиммунные заболевания и другие заболевания, например, сахарный диабет, сердечно-сосудистые и желудочно-кишечные заболевания, и болезнь Альцгеймера.
РАППγ является ключевым регулятором дифференциации жировой клетки и метаболизма жиров. РАППγ дополнительно содержится в других типах клеток, включая фибробласты, миоциты, клетки молочной железы, человеческие предшественники костного мозга и макрофаги/моноциты. Кроме того, РАППγ были показаны в пенистых макрофагах в атеросклеротических бляшках.
Тиазолидиндионы, разработанные изначально для лечения диабета 2 типа, обычно демонстрируют высокое сродство как лиганды РАППγ. Открытие того, что тиазолидиндионы могут медиировать свое терапевтическое действие через непосредственное взаимодействие с РАППγ, помогло установить концепцию того, что РАППγ является ключевым регулятором глюкозы и гомеостаза жиров. Однако соединения, которые включают активацию РАППγ, дополнительно нацелены на повторную абсорбцию натрия и другие неприятные побочные эффекты.
Неожиданно дополнительно быть отмечено, что РАППγ поддерживающие тиазолидиндионы дополнительно демонстрируют полезные неврологические свойства, такие как снижение или замедление образования бляшек на нейронах (например, ткани мозга).
Сущность изобретения
Данное изобретение относится к соединениям, которые обладают пониженным связыванием и/или активацией нуклеарного фактора транскрипции РАППγ. В отличие от данных, указанных в литературе, РАППγ-поддерживающие соединения в соответствии с данным изобретением обладают полезными неврологическими свойствами.
Соединения в соответствии с данным изобретением имеют пониженное связывание и/или активацию нуклеарного фактора транскрипции РАППγ, не увеличивают повторную абсорбцию натрия и применяются в лечении или предотвращении нескольких нейродегенеративных заболеваний. Преимущественно, соединение, обладающие более низкой активностью РАППγ, демонстрируют меньшее количество побочных эффектов, чем соединения, имеющие более высокие уровни активности РАППγ.
В одном аспекте в данном изобретении представлен способ лечения и/или предотвращения нейродегенеративных заболеваний (например, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, бокового амиотрофического склероза (БАС, ALS), рассеянного склероза (РС, MS) или умеренных когнитивных нарушений (УКН, MCI)), включающий введение пациенту соединения формулы I:
или его фармацевтически приемлемых солей, где каждый R1 и R4 независимо выбирают из H, галогена, алифатической группы и алкокси, где алифатическая группа или алкокси необязательно замещена 1-3 атомами галогена; R'2 является H; R2 является H, галогеном, гидрокси или необязательно замещенной алифатической группой, -O-ацилом, -O-ароилом, -O-гетероароилом, -O(SO2)NH2, -O-CH(Rm)OC(O)Rn, -O-CH(Rm)OP(O)(ORn)2, -O-P(O)(ORn)2, или 
, где каждый Rm необязательно и независимо замещен C1-6алкилом, каждый Rn независимо является C1-12алкилом, C3-8циклоалкилом или фенилом, каждый из которых необязательно замещен, или R2 и R'2 вместе образуют оксо; R3 является H или необязательно замещенным C1-3алкилом; и кольцо A является фенилом, пиридин-2-илом, пиридин-3-илом или пиридин-4-илом, каждый из которых замещен R1 группой и R4 группой в любом химически возможном положении на кольце A.
В некоторых способах нейродегенеративные заболевания включают болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, БАС, РС, УКН или любое их сочетание.
В некоторых вариантах R3 является H.
В некоторых вариантах R3 является CH3.
В некоторых вариантах R4 является H, метилом, метокси, этилом, этокси, -O-изопропилом, -CF3, -OCHF2 или -OCF3. Например, R4 является H.
В некоторых вариантах R1 является H, алкилом, галогеном или алкокси. Например, R1 является H. В других примерах R1 является галогеном. В некоторых примерах R1 является C1-3алкилом.
В некоторых вариантах кольцо A является фенилом, который замещен R1 и R4 группами в любом химически возможном положении на кольце A. В некоторых примерах кольцом A является фенил и один из R1 или R4 присоединен в пара- или мета-положении кольца A. В других примерах кольцом A является фенил и один из R1 или R4 присоединен в мета-положении кольца A. В некоторых примерах R1 присоединен в пара- или мета-положении кольца A. И в некоторых примерах R1 является F или Cl, любой из которых присоединен в пара- или мета-положениях кольца A. В других примерах R1 является алкокси (например, метокси, этокси, пропокси, -O-изопропилом, бутокси или -O-трет-бутилом), который присоединен в пара- или мета-положении кольца A. В других примерах кольцом A является фенил, и R1 присоединен в мета- или орто-положении фенильного кольца. Например, кольцом A является фенил, и R1 присоединен в орто-положении фенильного кольца. В некоторых случаях кольцом A является фенил, и R1 является метокси, этокси или -O-изопропилом, любой из которых присоединен в орто-положении кольца A. В других случаях R1 является -CF3, -OCHF2 или -OCF3.
В некоторых вариантах кольцо A необязательно замещено пиридин-2-илом или необязательно замещено пиридин-3-илом, любой из которых замещен R1 и R4 группами в любом химически возможном положении кольца A. В некоторых примерах кольцом A является пиридин-2-ил и один из R1 или R4 присоединен в положении 5 кольца. В других примерах кольцом A является пиридин-3-ил и один из R1 или R4 присоединен в положении 6 кольца. В некоторых примерах кольцом A является пиридин-2-ил и R1 присоединен в положении 5 кольца. Например, кольцом A является пиридин-2-ил, и R1 является алкилом или алкокси, любой из которых присоединен в положении 5 кольца A. В других случаях кольцом A является пиридин-2-ил и R1 является метилом, этилом, пропилом, изопропилом, бутилом или трет-бутилом, любой из которых присоединен в положении 5 кольца A.
В некоторых вариантах R'2 является H.
В некоторых вариантах R2 является гидрокси.
В некоторых вариантах R2 является -O-ацилом, -O-ароилом или -O-гетероароилом.
В некоторых вариантах R2 и R'2 вместе образуют оксо.
В некоторых вариантах соединение формулы I выбирают из
В некоторых вариантах соединение формулы I выбирают из
В некоторых вариантах соединение формулы I выбирают из
В некоторых вариантах соединение формулы I выбирают из
В некоторых вариантах соединение формулы I выбирают из
В некоторых вариантах соединение формулы I выбирают из
В некоторых вариантах соединение формулы I выбирают из
В некоторых вариантах соединение формулы I выбирают из
В некоторых вариантах соединение формулы I выбирают из
В некоторых вариантах соединение формулы I выбирают из
В некоторых вариантах соединение формулы I выбирают из
В некоторых вариантах соединение формулы I выбирают из
В некоторых вариантах соединение формулы I выбирают из
Некоторые варианты дополнительно включают введение ингибитора фосфодиэстеразы пациенту.
Некоторые варианты дополнительно включают введение пациенту другого фармацевтического агента, обладающего активностью, которая увеличивает цАМФ у пациента.
В некоторых вариантах второй фармацевтический агент дополнительно включает бета-адренергический агонист. Например, бета-адренергический агонист включает бета-1-адренергический агонист, бета-2-адренергический агонист, бета-3-адренергический агонист или любое их сочетание. В других примерах бета-адренергический агонист включает норадреналин, изопреналин, добутамин, сальбутамол, левосальбутамол, тербуталин, пирбутерол, прокатерол, метапротеренол, фенотерол, битолтерол мезилат, салметерол, формотерол, бамбутерол, кленбутерол, индакатерол, L-796568, амибегрон, солабегрон, изопротеренол, албутерол, метапротеренол, арбутамин, бефунолол, бромацетилалпренололментан, броксатерол, циматерол, циразолин, денопамин, допексамин, эпинефрин, этилефрин, гексопреналин, хигенамин, изоэтарин, изоксуприн, мабутерол, метоксифенамин, нилидрин, оксифедрин, преналтерол, рактопамин, репротерол, римитерол, ритодрин, третоквинол, тулобутерол, ксамотерол, зилпатерол, зинтерол или любое их сочетание.
В другом аспекте данного изобретения представлен способ лечения или предотвращения нейродегенеративного расстройства, включающий введение пациенту фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы I, как описано выше, и ингибитор фосфодиэстеразы.
В некоторых вариантах ингибитор фосфодиэстеразы включает неселективный ингибитор. Например, ингибитор фосфодиэстеразы включает кофеин(1,3,7-триметилксантин), теобромин(3,7-диметил-2,3,6,7-тетрагидро-1H-пурин-2,6-дион), теофиллин(1,3-диметил-7H-пурин-2,6-дион), IBMX(3-изобутил-1-метилксантин), или любое их сочетание.
В некоторых вариантах ингибитор фосфодиэстеразы содержит селективный ингибитор. Например, селективный ингибитор фосфодиэстеразы содержит милринон (2-метил-6-оксо-1,6-дигидро-3,4'-бипиридин-5-карбонитрил), цилостазол (6-[4-(1-циклогексил-1H-тетразол-5-ил)бутокси]-3,4-дигидро-2(1H)хинолинон), циломиласт (4-циано-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)циклогексан-1-карбоновая кислота), ролипрам (4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)пирролидин-2-он), рофлумиласт (3-(циклопропилметокси)-N-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-4-(дифторметокси)бензамид) или любое их сочетание.
В другом аспекте данного изобретения представлен способ лечения или предотвращения нейродегенеративного расстройства, включающий введение пациенту фармацевтической композиции, содержащей соединение, выбранное из
и ингибитор фосфодиэстеразы.
В некоторых вариантах ингибитор фосфодиэстеразы включает неселективный ингибитор. Например, ингибитор фосфодиэстеразы включает кофеин (1,3,7-триметилксантин), теобромин (3,7-диметил-2,3,6,7-тетрагидро-1H-пурин-2,6-дион), теофиллин (1,3-диметил-7H-пурин-2,6-дион), IBMX (3-изобутил-1-метилксантин) или любое их сочетание.
В некоторых вариантах ингибитор фосфодиэстеразы содержит селективный ингибитор. Например, селективный ингибитор фосфодиэстеразы содержит милринон (2-метил-6-оксо-1,6-дигидро-3,4'-бипиридин-5-карбонитрил), цилостазол (6-[4-(1-циклогексил-1H-тетразол-5-ил)бутокси]-3,4-дигидро-2(1H)хинолинон), циломиласт (4-циано-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)циклогексан-1-карбоновая кислота), ролипрам (4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)пирролидин-2-он), рофлумиласт (3-(циклопропилметокси)-N-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-4-(дифторметокси)бензамид) или любое их сочетание.
В другом аспекте данное изобретение включает способ лечения и/или предотвращения нейродегенеративного расстройства, включающий введение пациенту фармацевтической композиции, содержащей сокристалл, включающий соединение формулы I, описанное выше, и ингибитор фосфодиэстеразы.
В некоторых вариантах ингибитор фосфодиэстеразы включает неселективный ингибитор. Например, неселективный ингибитор фосфодиэстеразы включает кофеин (1,3,7-триметилксантин), теобромин (3,7-диметил-2,3,6,7-тетрагидро-1H-пурин-2,6-дион), теофиллин (1,3-диметил-7H-пурин-2,6-дион), 3-изобутил-1-метилксантин или любое их сочетание.
В некоторых вариантах ингибитор фосфодиэстеразы содержит селективный ингибитор. Например, селективный ингибитор фосфодиэстеразы содержит милринон (2-метил-6-оксо-1,6-дигидро-3,4'-бипиридин-5-карбонитрил), цилостазол (6-[4-(1-циклогексил-1H-тетразол-5-ил)бутокси]-3,4-дигидро-2(1H)хинолинон), циломиласт (4-циано-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)циклогексан-1-карбоновая кислота), ролипрам (4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)пирролидин-2-он), рофлумиласт (3-(циклопропилметокси)-N-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-4-(дифторметокси)бензамид) или любое их сочетание.
В некоторых вариантах фармацевтическая композиция дополнительно включает фармацевтический агент, обладающий действием, которое повышает цАМФ у пациента. Например, фармацевтический агент включает бета-адренергический агонист. В некоторых примерах бета-адренергический агонист включает бета-1-адренергический агонист, бета-2-адренергический агонист, бета-3-адренергический агонист или любое их сочетание. В других примерах бета-адренергический агонист включает норадреналин, изопреналин, добутамин, сальбутамол, левосальбутамол, тербуталин, пирбутерол, прокатерол, метапротеренол, фенотерол, битолтерол мезилат, салметерол, формотерол, бамбутерол, кленбутерол, индакатерол, L-796568, амибегрон, солабегрон, изопротеренол, албутерол, метапротеренол, арбутамин, бефунолол, бромацетилалпренололментан, броксатерол, циматерол, циразолин, денопамин, допексамин, эпинефрин, этилефрин, гексопреналин, хигенамин, изоэтарин, изоксуприн, мабутерол, метоксифенамин, нилидрин, оксифедрин, преналтерол, рактопамин, репротерол, римитерол, ритодрин, третоквинол, тулобутерол, ксамотерол, зилпатерол, зинтерол или любое их сочетание.
Другой аспект данного изобретения относится к способу лечения нейродегенеративного расстройства у пациента, включающему введение фармацевтической композиции, содержащей
сокристалл, содержащий соединение 
или его фармацевтически приемлемую соль и ингибитор фосфодиэстеразы; и
второй фармацевтический агент, обладающий действием, которые повышает цАМФ у пациента, и фармацевтически приемлемый носитель.
Другой аспект данного изобретения относится к способу лечения нейродегенеративного расстройства у пациента, включающему введение фармацевтической композиции, содержащей
сокристалл, содержащий соединение 
или его фармацевтически приемлемую соль и ингибитор фосфодиэстеразы; и
второй фармацевтический агент, обладающий действием, которые повышает цАМФ у пациента, и фармацевтически приемлемый носитель.
Другой аспект данного изобретения относится к способу лечения или предотвращения нейродегенеративного расстройства, включающий введение пациенту соли щелочноземельного метала соединения формулы I:
где каждый R1 и R4 независимо выбирают из H, галогена, алифатической группы и алкокси, где алифатическая группа или алкокси необязательно замещен 1-3 атомами галогена; R'2 является H; R2 является H, галогеном, гидрокси или необязательно замещенной алифатической группой, -O-ацилом, -O-ароилом, -O-гетероароилом, -O(SO2)NH2, -O-CH(Rm)OC(O)Rn, -O-CH(Rm)OP(O)(ORn)2, -O-P(O)(ORn)2 или 
, где каждый Rm необязательно и независимо замещен C1-6алкилом, каждый Rn независимо является C1-12алкилом, C3-8циклоалкилом или фенилом, каждый из которых необязательно замещен, или R2 и R'2 вместе образуют оксо; R3 является H или необязательно замещенным C1-3алкилом; и кольцо A является фенилом, пиридин-2-илом, пиридин-3-илом или пиридин-4-илом, каждый из которых замещен R1 группой и R4 группой в любом химически возможном положении на кольце A.
В некоторых вариантах нейродегенеративным расстройством является болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, БАС, РС, УКН или любое их сочетание.
В некоторых вариантах щелочноземельным металлом является натрий или калий.
В некоторых вариантах R3 является H.
В некоторых вариантах R3 является CH3.
В некоторых вариантах R4 является H, метилом, метокси, этилом, этокси, -O-изопропилом, -CF3, -OCHF2 или -OCF3. Например, R4 является H.
В некоторых вариантах R1 является H, алкилом, галогеном или алкокси. Например, R1 является H. В других примерах R1 является галогеном. В некоторых примерах R1 является C1-3алкилом.
В некоторых вариантах кольцом A является фенил, который замещен R1 и R4 группами в любом химически возможном положении кольца A. В некоторых примерах кольцом A является фенил, и один из R1 или R4 присоединен в пара- или мета-положении кольца A. В других примерах кольцом A является фенил, и один из R1 или R4 присоединен в мета-положении кольца A. В некоторых примерах R1 присоединен в пара- или мета-положении кольца A. И в некоторых примерах R1 является F или Cl, любой из которых присоединен в пара- или мета-положении кольца A. В других примерах R1 является алкокси (например, метокси, этокси, пропокси, -O-изопропилом, бутокси или -O-трет-бутилом), который присоединен в пара- или мета-положении кольца A. В других примерах кольцом A является фенил, и R1 присоединен в мета- или орто-положении фенильного кольца. Например, кольцом A является фенил, и R1 присоединен в орто-положении фенильного кольца. В некоторых случаях кольцом A является фенил, и R1 является метокси, этокси или -O-изопропилом, любой из которых присоединен в орто-положении кольца A. В других случаях R1 является -CF3, -OCHF2 или -OCF3.
В некоторых вариантах кольцо A необязательно замещено пиридин-2-илом или необязательно замещено пиридин-3-илом, любой из которых замещен R1 и R4 группами в любом химически возможном положении кольца A. В некоторых примерах кольцом A является пиридин-2-ил, и один из R1 и R4 присоединен в положении 5 кольца. В других примерах кольцом A является пиридин-3-ил, и один из R1 и R4 присоединен в положении 6 кольца. В некоторых примерах кольцом A является пиридин-2-ил, и R1 присоединен в положении 5 кольца. Например, кольцом А является пиридин-2-ил, и R1 является алкилом или алкокси, любой из которых присоединен в положении 5 кольца A. В других случаях кольцом А является пиридин-2-ил, и R1 является метилом, этилом, пропилом, изопропилом, бутилом или трет-бутилом, любой из которых присоединен в положении 5 кольца A.
В некоторых вариантах R'2 является H.
В некоторых вариантах R2 является гидрокси.
В некоторых вариантах R2 является -O-ацилом, -O-ароилом или -O-гетероароилом.
В некоторых вариантах R2 и R'2 вместе образуют оксо.
В некоторых вариантах соединение формулы I выбирают из
В некоторых вариантах соединение формулы I выбирают из
В некоторых вариантах соединение формулы I выбирают из
В некоторых вариантах соединение формулы I выбирают из
В некоторых вариантах соединение формулы I выбирают из
В некоторых вариантах соединение формулы I выбирают из
Способ по любому из пп.60-62, где соединение формулы I выбирают из
В некоторых вариантах соединение формулы I выбирают из
В некоторых вариантах соединение формулы I выбирают из
В некоторых вариантах соединение формулы I выбирают из
В некоторых вариантах соединение формулы I выбирают из
В некоторых вариантах соединение формулы I выбирают из
В некоторых вариантах соединение формулы I выбирают из
Некоторые варианты дополнительно включают введение ингибитора фосфодиэстеразы.
Некоторые варианты дополнительно включают введение пациенту другого фармацевтического агента, обладающего действием, которое увеличивает цАМФ у пациента.
В некоторых вариантах второй фармацевтический агент дополнительно включает бета-адренергический агонист. Например, бета-адренергический агонист включает бета-1-адренергический агонист, бета-2-адренергический агонист, бета-3-адренергический агонист или любое их сочетание. В других примерах бета-адренергический агонист включает норадреналин, изопреналин, добутамин, сальбутамол, левосальбутамол, тербуталин, пирбутерол, прокатерол, метапротеренол, фенотерол, битолтерол мезилат, салметерол, формотерол, бамбутерол, кленбутерол, индакатерол, L-796568, амибегрон, солабегрон, изопротеренол, албутерол, метапротеренол, арбутамин, бефунолол, бромацетилалпренололментан, броксатерол, циматерол, циразолин, денопамин, допексамин, эпинефрин, этилефрин, гексопреналин, хигенамин, изоэтарин, изоксуприн, мабутерол, метоксифенамин, нилидрин, оксифедрин, преналтерол, рактопамин, репротерол, римитерол, ритодрин, третоквинол, тулобутерол, ксамотерол, зилпатерол, зинтерол или любое их сочетание.
Другой аспект данного изобретения включает способ лечения болезни Паркинсона, включающий введение пациенту соединения формулы I:
или его фармацевтически приемлемой соли, где каждый из R1 и R4 независимо выбирают из H, галогена, алифатической группы и алкокси, где алифатическая группа или алкокси необязательно замещены 1-3 атомами галогена; R'2 является H; R2 является H, галогеном, гидрокси или необязательно замещенной алифатической группой, -O-ацилом, -O-ароилом, -O-гетероароилом, -O(SO2)NH2, -O-CH(Rm)OC(O)Rn, -O-CH(Rm)OP(O)(ORn)2, -O-P(O)(ORn)2 или 
, где каждый Rm необязательно и независимо замещен C1-6алкилом, каждый Rn независимо является C1-12алкилом, C3-8циклоалкилом или фенилом, каждый из которых необязательно замещен, или R2 и R'2 вместе образуют оксо; R3 является H или необязательно замещенным C1-3алкилом; и кольцо A является фенилом, пиридин-2-илом, пиридин-3-илом или пиридин-4-илом, каждый из которых замещен R1 группой и R4 группой в любом химически возможном положении на кольце A.
В некоторых вариантах соединение формулы I выбирают из
Некоторые варианты дополнительно включают введение LDOPA пациенту.
Другой аспект данного изобретения включает способ лечения болезни Паркинсона, включающий введение пациенту соли щелочного металла соединения формулы I:
или его фармацевтически приемлемой соли, где каждый из R1 и R4 независимо выбирают из H, галогена, алифатической группы и алкокси, где алифатическая группа или алкокси необязательно замещены 1-3 атомами галогена; R'2 является H; R2 является H, галогеном, гидрокси или необязательно замещенной алифатической группой, -O-ацилом, -O-ароилом, -O-гетероароилом, -O(SO2)NH2, -O-CH(Rm)OC(O)Rn, -O-CH(Rm)OP(O)(ORn)2, -O-P(O)(ORn)2 или 
, где каждый Rm необязательно и независимо замещен C1-6алкилом, каждый Rn независимо является C1-12алкилом, C3-8циклоалкилом или фенилом, каждый из которых необязательно замещен, или R2 и R'2 вместе образуют оксо; R3 является H или необязательно замещенным C1-3алкилом; и кольцо A является фенилом, пиридин-2-илом, пиридин-3-илом или пиридин-4-илом, каждый из которых замещен R1 группой и R4 группой в любом химически возможном положении на кольце A.
В некоторых вариантах щелочноземельным металлом является калий или натрий.
В других вариантах, соединение формулы I выбирают из
Некоторые варианты дополнительно включают введение LDOPA пациенту.
Краткое описание фигур
Данное изобретение далее описано, в качестве примера, со ссылками на прилагаемые фигуры, в которых
на фиг.1 представлено изображение вестерн-блоттинга, в котором исследуют UCP1 белок в клетках-предшественниках бурой жировой ткани, обработанные типовым соединением формулы I;
на фиг.2 представлено графическое изображение UCP1 белка в клетках-предшественниках бурой жировой ткани, обработанного от 0 до 10 мкМ концентрацией типового соединения формулы I, исследованного вестерн-блоттингом трижды.
на фиг.3 представлено графическое изображение кратной индукции PGC-1α в клетках-предшественниках бурой жировой ткани после обработки 3 мкМ соединения формулы I в течение двух дней после обработки 1 мкМ норэпинефрином в течение 2 часов;
на фиг.4 представлен 1Н ЯМР спектр для 5-(4-(2-(5-этилпиридин-2-ил)-2-оксоэтокси)бензил)-1,3-тиазолидин-2,4-диона;
на фиг.5 представлен 1Н ЯМР спектр для кофеина;
на фиг.6 представлен 1Н ЯМР спектр для типового сокристалла 5-(4-(2-(5-этилпиридин-2-ил)-2-оксоэтокси)бензил)-1,3-тиазолидин-2,4-диона и кофеина;
на фиг.7 представлено графическое изображение размера и количества бляшек в мышиной модели, которой вводят типовое соединение в соответствии с данным изобретением; и
на фиг.8 представлено графическое изображение результатов анализа GFAP астроцитного маркера в мышиной модели, которой вводят типовое соединение в соответствии с данным изобретением.
Подробное описание изобретения
В данном изобретении представлены способы лечения и/или предотвращения нейродегенеративных заболеваний у пациента, и фармацевтические композиции, применяемые для лечения и/или предотвращения нейродегенеративных заболеваний у пациента.
I. Определения
В данном описании должны применяться указанные ниже определения, если не указано иначе.
Для целей данного изобретения химические элементы идентифицируют в соответствии с периодической таблицей элементов, CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed. Дополнительно, общие принципы органической химии описаны в "Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, и "March's Advanced Organic Chemistry", 5th Ed., Ed.: Smith, M.B. and March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001, полное содержание которых включено в настоящее описание в качестве ссылки.
Как описано здесь, соединения в соответствии с данным изобретением могут необязательно быть замещены одним или более заместителями, такими как иллюстрированы в общем выше или представлены конкретными классами, подклассами и видами в соответствии с данным изобретением.
В данном описании термин "алифатическая группа" охватывает термины "алкил", "алкенил", "алкинил", каждый из которых необязательно замещен, как указано ниже.
В данном описании "алкильная" группа относится к насыщенной алифатической углеводородной группе, содержащей 1-12 (например, 1-8, 1-6 или 1-4) атомов углерода. Алкильная группа может быть прямой или разветвленной. Примеры алкильных групп включают, но не ограничены ими, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, н-гептил или 2-этилгексил. Алкильная группа может быть замещена (т.е. необязательно замещена) одним или более заместителями, такими как галоген, фосфо, циклоалифатическая группа [например, циклоалкил или циклоалкенил], гетероциклоалифатическая группа [например, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил], арил, гетероарил, алкокси, ароил, гетероароил, ацил [например, (алифатическая группа)карбонил, (циклоалифатическая группа)карбонил или (гетероциклоалифатическая группа)карбонил], нитро, циано, амидо [например, (циклоалкилалкил)карбониламино, арилкарбониламино, аралкилкарбониламино, (гетероциклоалкил)карбониламино, (гетероциклоалкилалкил)карбониламино, гетероарилкарбониламино, гетероаралкилкарбониламино алкиламинокарбонил, циклоалкиламинокарбонил, гетероциклоалкиламинокарбонил, ариламинокарбонил или гетероариламинокарбонил], амино [например, алифатическая аминогруппа, циклоалифатическая аминогруппа или гетероциклоалифатическая аминогруппа], сульфонил [например, алифатическая группа-SO2-], сульфинил, сульфанил, сульфокси, мочевина, тиомочевина, сульфамоил, сульфамид, оксо, карбокси, карбамоил, циклоалифатическая оксигруппа, гетероциклоалифатическая оксигруппа, арилокси, гетероарилокси, аралкилокси, гетероарилалкокси, алкоксикарбонил, алкилкарбонилокси или гидрокси. Без ограничений, некоторые примеры замещенных алкилов включают карбоксиалкил (такой как HOOC-алкил, алкоксикарбонилалкил и алкилкарбонилоксиалкил), цианоалкил, гидроксиалкил, алкоксиалкил, ацилалкил, аралкил, (алкоксиарил)алкил, (сульфониламино)алкил (такой как (алкил-SO2-амино)алкил), аминоалкил, амидоалкил, (циклоалифатическая группа)алкил или галогеналкил.
В данном описании "алкенильная" группа относится к алифатической углеродной группе, которая содержит 2-8 (например, 2-12, 2-6 или 2-4) атомов углерода и по меньшей мере одну двойную связь. Как и алкильная группа, алкенильная группа может быть прямой или разветвленной. Примеры алкенильной группы включают, но не ограничены ими, аллил, изопренил, 2-бутенил и 2-гексенил. Алкенильная группа может быть необязательно замещена одним или более заместителями, такими как галоген, фосфо, циклоалифатическая группа [например, циклоалкил или циклоалкенил], гетероциклоалифатическая группа [например, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил], арил, гетероарил, алкокси, ароил, гетероароил, ацил [например, (алифатическая группа)карбонил, (циклоалифатическая группа)карбонил или (гетероциклоалифатическая группа)карбонил], нитро, циано, амидо [например, (циклоалкилалкил)карбониламино, арилкарбониламино, аралкилкарбониламино, (гетероциклоалкил)карбониламино, (гетероциклоалкилалкил)карбониламино, гетероарилкарбониламино, гетероаралкилкарбониламино алкиламинокарбонил, циклоалкиламинокарбонил, гетероциклоалкиламинокарбонил, ариламинокарбонил или гетероариламинокарбонил], амино [например, алифатическая аминогруппа, циклоалифатическая аминогруппа, гетероциклоалифатическая аминогруппа или алифатическая сульфониламиногруппа], сульфонил [например, алкил-SO2-, циклоалифатическая группа-SO2- или арил-SO2-], сульфинил, сульфанил, сульфокси, мочевина, тиомочевина, сульфамоил, сульфамид, оксо, карбокси, карбамоил, циклоалифатическая оксигруппа, гетероциклоалифатическая оксигруппа, арилокси, гетероарилокси, аралкилокси, гетероаралкокси, алкоксикарбонил, алкилкарбонилокси или гидрокси. Без ограничений, некоторые примеры замещенных алкенилов включают цианоалкенил, алкоксиалкенил, ацилалкенил, гидроксиалкенил, аралкенил, (алкоксиарил)алкенил, (сульфониламино)алкенил (такой как (алкил-SO2-амино)алкенил), аминоалкенил, амидоалкенил, (циклоалифатическая группа)алкенил или галогеналкенил.
В данном описании "алкинильная" группа относится к алифатической углеродной группе, которая содержит 2-8 (например, 2-12, 2-6 или 2-4) атомов углерода и по меньшей мере одну тройную связь. Алкинильная группа может быть прямой или разветвленной. Примеры алкинильной группы включают, но не ограничены ими, пропаргил и бутинил. Алкинильная группа может быть необязательно замещена одним или более заместителями, такими как ароил, гетероароил, алкокси, циклоалкилокси, гетероциклоалкилокси, арилокси, гетероарилокси, аралкилокси, нитро, карбокси, циано, галоген, гидрокси, сульфо, меркапто, сульфанил [например, алифатический сульфанил или циклоалифатический сульфанил], сульфинил [например, алифатический сульфинил или циклоалифатический сульфинил], сульфонил [например, алифатическая группа-SO2-, алифатическая аминогруппа-SO- или циклоалифатическая группа-SO2-], амидо [например, аминокарбонил, алкиламинокарбонил, алкилкарбониламино, циклоалкиламинокарбонил, гетероциклоалкиламинокарбонил, циклоалкилкарбониламино, ариламинокарбонил, арилкарбониламино, аралкилкарбониламино, (гетероциклоалкил)карбониламино, (циклоалкилалкил)карбониламино, гетероаралкилкарбониламино, гетероарилкарбониламино или гетероариламинокарбонил], мочевина, тиомочевина, сульфамоил, сульфамид, алкоксикарбонил, алкилкарбонилокси, циклоалифатическая группа, гетероциклоалифатическая группа, арил, гетероарил, ацил [например, (циклоалифатическая группа)карбонил или (гетероциклоалифатическая группа)карбонил], амино [например, алифатическая аминогруппа], сульфокси, оксо, карбокси, карбамоил, (циклоалифатическая группа)окси, (гетероциклоалифатическая группа)окси или (гетероарил)алкокси.
В данном описании "амидо" охватывает "аминокарбонил" и "карбониламино". Эти термины, применяемые отдельно или в сочетании с другой группой, относятся к амидогруппе, такой как -N(Rx)-C(O)-RY или -C(O)-N(Rx)2, при использовании на конце, и -C(O)-N(RX)- или -N(Rx)-C(O)- при использовании в середине, де Rx и RY могут быть алифатической группой, циклоалифатической группой, арилом, аралифатической группой, гетероциклоалифатической группой, гетероарилом или гетероаралифатической группой. Примеры амидогрупп включают алкиламидо (такой как алкилкарбониламино или алкиламинокарбонил), (гетероциклоалифатическая группа)амидо, (гетероаралкил)амидо, (гетероарил)амидо, (гетероциклоалкил)алкиламидо, ариламидо, аралкиламидо, (циклоалкил)алкиламидо или циклоалкиламидо.
В данном описании "амино" группа относится к -NRXRY, где каждый из Rx и RY независимо является водородом, алифатической группой, циклоалифатической группой, (циклоалифатической группой)алифатической группой, арилом, аралифатической группой, гетероциклоалифатической группой, (гетероциклоалифатической группой)алифатической группой, гетероарилом, карбокси, сульфанилом, сульфинилом, сульфонилом, (алифатической группой)карбонилом, (циклоалифатической группой)карбонилом, ((циклоалифатической группой)алифатической группой)карбонилом, арилкарбонилом, (аралифатической группой)карбонилом, (гетероциклоалифатической группой)карбонилом, ((гетероциклоалифатической группой)алифатической группой)карбонилом, (гетероарил)карбонилом или (гетероаралифатической группой)карбонилом, каждый из которых определен в настоящем описании и необязательно замещен. Примеры аминогрупп включают алкиламино, диалкиламино или ариламино. Если термин "амино" не является концевой группой (например, алкилкарбониламино), он представлен -NRX-. Rx имеет указанные выше значения.
В данном описании "арильная" группа, отдельно или в качестве части большей группы, такой как "аралкил", "аралкокси" или "арилоксиалкил", относится к моноциклическим (например, фенил); бициклическим (например, инденил, нафталинил, тетрагидронафтил, тетрагидроинденил); и трициклической (например, флуоренил тетрагидрофлуоренил или тетрагидроантраценил, антраценил) кольцевых системах, в которых моноциклическая кольцевая система является ароматической или по меньшей мере одно из колец в бициклической или трициклической кольцевой системе является ароматическим. Бициклическая и трициклическая группы включают бензоконденсированные 2-3-членные карбоциклические кольца. Например, бензоконденсированная группа включает фенил, конденсированный с двумя или более C4-8 карбоциклическими группами. Арил необязательно замещен одним или более заместителями, включающими алифатическую группу [например, алкил, алкенил или алкинил]; циклоалифатическую группу; (циклоалифатическую группу)алифатическую группу; гетероциклоалифатическую группу; (гетероциклоалифатическую группу)алифатическую группу; арил; гетероарил; алкокси; (циклоалифатическую группу)окси; (гетероциклоалифатическую группу)окси; арилокси; гетероарилокси; (аралифатическую группу)окси; (гетероаралифатическую группу)окси; ароил; гетероароил; амино; оксо (или неароматическое карбоциклическое кольцо бензоконденсированного бициклического или трициклического арила); нитро; карбокси; амидо; ацил [например, (алифатическую группу)карбонил; (циклоалифатическую группу)карбонил; ((циклоалифатическую группу)алифатическую группу)карбонил; (аралифатическую группу)карбонил; (гетероциклоалифатическую группу)карбонил; ((гетероциклоалифатическую группу)алифатическую группу)карбонил; или (гетероаралифатическую группу)карбонил]; сульфонил [например, алифатическую группу-SO2- или амино-SO2-]; сульфинил [например, алифатическую группу-S(O)- или циклоалифатическую группу-S(O)-]; сульфанил [например, алифатическую группу-S-]; циано; галоген; гидрокси; меркапто; сульфокси; мочевину; тиомочевину; сульфамоил; сульфамид; или карбамоил. Альтернативно, арил может быть не замещен.
Неограничивающие примеры замещенных арилов включают галогенарил [например, mono-, ди- (такой как п,м-дигалогенарил), и (тригалоген)арил]; (карбокси)арил [например, (алкоксикарбонил)арил, ((аралкил)карбонилокси)арил и (алкоксикарбонил)арил]; (амидо)арил [например, (аминокарбонил)арил, (((алкиламино)алкил)аминокарбонил)арил, (алкилкарбонил)аминоарил, (ариламинокарбонил)арил и (((гетероарил)амино)карбонил)арил]; аминоарил [например, ((алкилсульфонил)амино)арил или ((диалкил)амино)арил]; (цианоалкил)арил; (алкокси)арил; (сульфамоил)арил [например, (аминосульфонил)арил]; (алкилсульфонил)арил; (циано)арил; (гидроксиалкил)арил; ((алкокси)алкил)арил; (гидрокси)арил, ((карбокси)алкил)арил; (((диалкил)амино)алкил)арил; (нитроалкил)арил; (((алкилсульфонил)амино)алкил)арил; ((гетероциклоалифатическая группа)карбонил)арил; ((алкилсульфонил)алкил)арил; (цианоалкил)арил; (гидроксиалкил)арил; (алкилкарбонил)арил; алкиларил; (тригалогеналкил)арил; п-амино-м-алкоксикарбониларил; п-амино-м-цианоарил; п-галоген-м-аминоарил; или (м-(гетероциклоалифатическая группа)-o-(алкил))арил.
В данном описании "аралифатическая группа", такая как "аралкильная" группа, относится к алифатической группе (например, C1-4алкильной группе), которая замещена арильной группой. "Алифатическая группа", "алкил" и "арил" определены в настоящем описании. Примером аралифатической группы, такой как аралкильная группа, является бензил.
В данном описании "аралкильная" группа относится к алкильной группе (например, C1-4алкильной группе), которая замещена арильной группой. "Алкил" и "арил" определены выше. Примером аралкильной группы является бензил. Аралкил необязательно замещен одним или более заместителями, такими как алифатическая группа [например, алкил, алкенил или алкинил, включая карбоксиалкил, гидроксиалкил или галогеналкил, такой как трифторметил], циклоалифатическая группа [например, циклоалкил или циклоалкенил], (циклоалкил)алкил, гетероциклоалкил, (гетероциклоалкил)алкил, арил, гетероарил, алкокси, циклоалкилокси, гетероциклоалкилокси, арилокси, гетероарилокси, аралкилокси, гетероаралкилокси, ароил, гетероароил, нитро, карбокси, алкоксикарбонил, алкилкарбонилокси, амидо [например, аминокарбонил, алкилкарбониламино, циклоалкилкарбониламино, (циклоалкилалкил)карбониламино, арилкарбониламино, аралкилкарбониламино, (гетероциклоалкил)карбониламино, (гетероциклоалкилалкил)карбониламино, гетероарилкарбониламино или гетероаралкилкарбониламино], циано, галоген, гидрокси, ацил, меркапто, алкилсульфанил, сульфокси, мочевина, тиомочевина, сульфамоил, сульфамид, оксо или карбамоил.
В данном описании "бициклическая кольцевая система" включает 8-12(например, 9-, 10- или 11-)членные структуры, которые образуют два кольца, где два кольца имеют по меньшей мере один общий атом (например, 2 общих атома). Бициклические кольцевые системы включают бициклоалифатические группы (например, бициклоалкил или бициклоалкенил), бициклогетероалифатические группы, бициклические арилы и бициклические гетероарилы.
В данном описании "циклоалифатическая группа" охватывает "циклоалкильную" группу и "циклоалкенильную" группу, каждая из которых необязательно замещена, как указано ниже.
В данном описании "циклоалкильная" группа относится к насыщенному карбоциклическому моно- или бициклическому (конденсированному или мостиковому) кольцу, содержащему 3-10 (например, 5-10) атомов углерода. Примеры циклоалкильных групп включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, адамантил, норборнил, кубил, октагидроинденил, декагидронафтил, бицикло[3.2.1]октил, бицикло[2.2.2]октил, бицикло[3.3.1]нонил, бицикло[3.3.2.]децил, бицикло[2.2.2]октил, адамантил или ((аминокарбонил)циклоалкил)циклоалкил.
"Циклоалкенильная" группа в данном описании относится к неароматическому карбоциклическому кольцу, содержащему 3-10 (например, 4-8) атомов углерода, имеющему одну или более двойных связей. Примеры циклоалкенильных групп включают циклопентенил, 1,4-циклогексадиенил, циклогептенил, циклооктенил, гексагидроинденил, октагидронафтил, циклогексенил, циклопентенил, бицикло[2.2.2]октенил или бицикло[3.3.1]ноненил.
Циклоалкильная или циклоалкенильная группа может быть необязательно замещена одним или более заместителями, такими как фосфор, алифатическая группа [например, алкил, алкенил или алкинил], циклоалифатическая группа, (циклоалифатическая группа)алифатическая группа, гетероциклоалифатическая группа, (гетероциклоалифатическая группа)алифатическая группа, арил, гетероарил, алкокси, (циклоалифатическая группа)окси, (гетероциклоалифатическая группа)окси, арилокси, гетероарилокси, (аралифатическая группа)окси, (гетероаралифатическая группа)окси, ароил, гетероароил, амино, амидо [например, (алифатическая группа)карбониламино, (циклоалифатическая группа)карбониламино, ((циклоалифатическая группа)алифатическая группа)карбониламино, (арил)карбониламино, (аралифатическая группа)карбониламино, (гетероциклоалифатическая группа)карбониламино, ((гетероциклоалифатическая группа)алифатическая группа)карбониламино, (гетероарил)карбониламино или (гетероаралифатическая группа)карбониламино], нитро, карбокси [например, HOOC-, алкоксикарбонил или алкилкарбонилокси], ацил [например, (циклоалифатическая группа)карбонил, ((циклоалифатическая группа)алифатическая группа)карбонил, (аралифатическая группа)карбонил, (гетероциклоалифатическая группа)карбонил, ((гетероциклоалифатическая группа)алифатическая группа)карбонил или (гетероаралифатическая группа)карбонил], циано, галоген, гидрокси, меркапто, сульфонил [например, алкил-SO2- и арил-SO2-], сульфинил [например, алкил-S(O)-], сульфанил [например, алкил-S-], сульфокси, мочевина, тиомочевина, сульфамоил, сульфамид, оксо или карбамоил.
В данном описании термин "гетероциклоалифатическая группа" охватывает гетероциклоалкильную группу и гетероциклоалкенильную группу, каждая из которых необязательно замещена, как указано ниже.
В данном описании "гетероциклоалкильная" группа относится к 3-10-членной моно- или бициклической (конденсированной или мостиковой) (например, 5-10-членной моно- или бициклической) насыщенной кольцевой структуре, в которой один или более атомов кольца является гетероатомом (например, N, O, S или их сочетаниями). Примеры гетероциклоалкильной группы включают пиперидил, пиперазил, тетрагидропиранил, тетрагидрофурил, 1,4-диоксоланил, 1,4-дитианил, 1,3-диоксоланил, оксазолидил, изоксазолидил, морфолинил, тиоморфолинил, октагидробензофурил, октагидрохроменил, октагидротиохроменил, октагидроиндолил, октагидропириндинил, декагидрохинолинил, октагидробензо[b]тиофенеил, 2-окса-бицикло[2.2.2]октил, 1-аза-бицикло[2.2.2]октил, 3-аза-бицикло[3.2.1]октил и 2,6-диокса-трицикло[3.3.1.03,7]нонил. Моноциклическая гетероциклоалкильная группа может быть конденсирована с фенильной группой с получением структур, таких как тетрагидроизохинолин, которые относятся к категории гетероарилов.
"Гетероциклоалкенильная" группа в данном описании относится к моно- или бициклической (например, 5-10-членной моно- или бициклической) неароматической кольцевой структуре, имеющей одну или более двойных связей, и где один или более атомов кольца является гетероатомом (например, N, O или S). Моноциклические и бициклические гетероциклоалифатические группы пронумерованы в соответствии со стандартной химической номенклатурой.
Гетероциклоалкильная или гетероциклоалкенильная группа может быть необязательно замещена одним или более заместителями, такими как фосфор, алифатическая группа [например, алкил, алкенил или алкинил], циклоалифатическая группа, (циклоалифатическая группа)алифатическая группа, гетероциклоалифатическая группа, (гетероциклоалифатическая группа)алифатическая группа, арил, гетероарил, алкокси, (циклоалифатическая группа)окси, (гетероциклоалифатическая группа)окси, арилокси, гетероарилокси, (аралифатическая группа)окси, (гетероаралифатическая группа)окси, ароил, гетероароил, амино, амидо [например, (алифатическая группа)карбониламино, (циклоалифатическая группа)карбониламино, ((циклоалифатическая группа)алифатическая группа)карбониламино, (арил)карбониламино, (аралифатическая группа)карбониламино, (гетероциклоалифатическая группа)карбониламино, ((гетероциклоалифатическая группа)алифатическая группа)карбониламино, (гетероарил)карбониламино или (гетероаралифатическая группа)карбониламино], нитро, карбокси [например, HOOC-, алкоксикарбонил или алкилкарбонилокси], ацил [например, (циклоалифатическая группа)карбонил, ((циклоалифатическая группа)алифатическая группа)карбонил, (аралифатическая группа)карбонил, (гетероциклоалифатическая группа)карбонил, ((гетероциклоалифатическая группа)алифатическая группа)карбонил или (гетероаралифатическая группа)карбонил], нитро, циано, галоген, гидрокси, меркапто, сульфонил [например, алкилсульфонил или арилсульфонил], сульфинил [например, алкилсульфинил], сульфанил [например, алкилсульфанил], сульфокси, мочевина, тиомочевина, сульфамоил, сульфамид, оксо или карбамоил.
"Гетероарильная" группа в данном описании относится к моноциклической, бициклической или трициклической кольцевой системе, содержащей от 4 до 15 атомов в кольце, где один или более атомов кольца является гетероатомом (например, N, O, S или их сочетания) и где моноциклическая кольцевая система является ароматической или по меньшей мере одно из колец в бициклической или трициклической кольцевых системах является ароматическим. Гетероарильная группа включает бензоконденсированную кольцевую систему, содержащую 2-3 кольца. Например, бензоконденсированная группа включает бензо, конденсированную с одной или двумя 4-8-членными гетероциклоалифатическими группами (например, индолизил, индолил, изоиндолил, 3H-индолил, индолинил, бензо[b]фурил, бензо[b]тиофенил, хинолинил или изохинолинил). Некоторые примеры гетероарила включают азетидинил, пиридил, 1H-индазолил, фурил, пирролил, тиенил, тиазолил, оксазолил, имидазолил, тетразолил, бензофурил, изохинолинил, бензтиазолил, ксантен, тиоксантен, фенотиазин, дигидроиндол, бензо[1,3]диоксол, бензо[b]фурил, бензо[b]тиофенил, индазолил, бензимидазолил, бензтиазолил, пурил, циннолил, хинолил, хиназолил, циннолил, фталазил, хиназолил, хиноксалил, изохинолил, 4H-хинолизинил, бензо-1,2,5-тиадиазолил или 1,8-нафтиридил.
Без ограничений, моноциклические гетероарилы включают фурил, тиофенил, 2H-пирролил, пирролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиразолил, изоксазолил, изотиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, 2H-пиранил, 4H-пиранил, пиридил, пиридазил, пиримидил, пиразолил, пиразил или 1,3,5-триазил. Моноциклические гетероарилы пронумерованы в соответствии со стандартной химической номенклатурой.
Без ограничений, бициклические гетероарилы включают индолизил, индолил, изоиндолил, 3H-индолил, индолинил, бензо[b]фурил, бензо[b]тиофенил, хинолинил, изохинолинил, индолизил, изоиндолил, индолил, бензо[b]фурил, бензо[b]тиофенил, индазолил, бензимидазил, бензтиазолил, пуринил, 4H-хинолизил, хинолил, изохинолил, циннолил, фталазил, хиназолил, хиноксалил, 1,8-нафтиридил или птеридил. Бициклические гетероарилы пронумерованы в соответствии со стандартной химической номенклатурой.
Гетероарил необязательно замещен одним или более заместителями, такими как алифатическая группа [например, алкил, алкенил или алкинил]; циклоалифатическая группа; (циклоалифатическая группа)алифатическая группа; гетероциклоалифатическая группа; (гетероциклоалифатическая группа)алифатическая группа; арил; гетероарил; алкокси; (циклоалифатическая группа)окси; (гетероциклоалифатическая группа)окси; арилокси; гетероарилокси; (аралифатическая группа)окси; (гетероаралифатическая группа)окси; ароил; гетероароил; амино; оксо (на неароматическом карбоциклическом или гетероциклическом кольце бициклического или трициклического гетероарила); карбокси; амидо; ацил [например, алифатический карбонил; (циклоалифатическая группа)карбонил; ((циклоалифатическая группа)алифатическая группа)карбонил; (аралифатическая группа)карбонил; (гетероциклоалифатическая группа)карбонил; ((гетероциклоалифатическая группа)алифатическая группа)карбонил; или (гетероаралифатическая группа)карбонил]; сульфонил [например, алифатический сульфонил или аминосульфонил]; сульфинил [например, алифатический сульфинил]; сульфанил [например, алифатический сульфанил]; нитро; циано; галоген; гидрокси; меркапто; сульфокси; мочевина; тиомочевина; сульфамоил; сульфамид; или карбамоил. Альтернативно, гетероарил может быть не замещен.
Неограничивающие примеры замещенных гетероарилов включает (галоген)гетероарил [например, моно- и ди(галоген)гетероарил]; (карбокси)гетероарил [например, (алкоксикарбонил)гетероарил]; цианогетероарил; аминогетероарил [например, ((алкилсульфонил)амино)гетероарил и ((диалкил)амино)гетероарил]; (амидо)гетероарил [например, аминокарбонилгетероарил, ((алкилкарбонил)амино)гетероарил, ((((алкил)амино)алкил)аминокарбонил)гетероарил, (((гетероарил)амино)карбонил)гетероарил, ((гетероциклоалифатическая группа)карбонил)гетероарил и ((алкилкарбонил)амино)гетероарил]; (цианоалкил)гетероарил; (алкокси)гетероарил; (сульфамоил)гетероарил [например, (аминосульфонил)гетероарил]; (сульфонил)гетероарил [например, (алкилсульфонил)гетероарил]; (гидроксиалкил)гетероарил; (алкоксиалкил)гетероарил; (гидрокси)гетероарил; ((карбокси)алкил)гетероарил; (((диалкил)амино)алкил]гетероарил; (гетероциклоалифатическая группа)гетероарил; (циклоалифатическая группа)гетероарил; (нитроалкил)гетероарил; (((алкилсульфонил)амино)алкил)гетероарил; ((алкилсульфонил)алкил)гетероарил; (цианоалкил)гетероарил; (ацил)гетероарил [например, (алкилкарбонил)гетероарил]; (алкил)гетероарил и (галогеналкил)гетероарил [например, тригалогеналкилгетероарил].
"Гетероаралифатическая группа (такая как гетероаралкильная группа) в данном описании относится к алифатической группе (например, C1-4алкильной группе), которая замещена гетероарильной группой. "Алифатическая группа", "алкил" и "гетероарил" определены выше.
"Гетероаралкильная" группа в данном описании относится к алкильной группе (например, C1-4алкильной группе), которая замещена гетероарильной группой. "Алкил" и "гетероарил" определены выше. Гетероаралкил необязательно замещен одним или более заместителями, такими как алкил (включая карбоксиалкил, гидроксиалкил и галогеналкил, такой как трифторметил), алкенил, алкинил, циклоалкил, (циклоалкил)алкил, гетероциклоалкил, (гетероциклоалкил)алкил, арил, гетероарил, алкокси, циклоалкилокси, гетероциклоалкилокси, арилокси, гетероарилокси, аралкилокси, гетероаралкилокси, ароил, гетероароил, нитро, карбокси, алкоксикарбонил, алкилкарбонилокси, аминокарбонил, алкилкарбониламино, циклоалкилкарбониламино, (циклоалкилалкил)карбониламино, арилкарбониламино, аралкилкарбониламино, (гетероциклоалкил)карбониламино, (гетероциклоалкилалкил)карбониламино, гетероарилкарбониламино, гетероаралкилкарбониламино, циано, галоген, гидрокси, ацил, меркапто, алкилсульфанил, сульфокси, мочевина, тиомочевина, сульфамоил, сульфамид, оксо или карбамоил.
В данном описании "циклическая часть" и "циклическая группа" относятся к моно-, би- и трициклической кольцевым системам, включающим циклоалифатическую группу, гетероциклоалифатическую группу, арил или гетероарил, каждый из которых определен выше.
В данном описании "мостиковая бициклическая кольцевая система" относится к бициклической гетероциклоалифатической кольцевой системе или бициклической циклоалифатической кольцевой системе, в которой кольца связаны мостиком. Примеры мостиковых бициклических кольцевых систем включают, но не ограничены ими, адамантанил, норборнанил, бицикло[3.2.1]октил, бицикло[2.2.2]октил, бицикло[3.3.1]нонил, бицикло[3.3.2]децил, 2-оксабицикло[2.2.2]октил, l-азабицикло[2.2.2]октил, 3-азабицикло[3.2.1]октил и 2,6-диоксатрицикло[3.3.1.03,7]нонил. Мостиковая бициклическая кольцевая система может быть необязательно замещена одним или более заместителями, такими как алкил (включая карбоксиалкил, гидроксиалкил и галогеналкил, такой как трифторметил), алкенил, алкинил, циклоалкил, (циклоалкил)алкил, гетероциклоалкил, (гетероциклоалкил)алкил, арил, гетероарил, алкокси, циклоалкилокси, гетероциклоалкилокси, арилокси, гетероарилокси, аралкилокси, гетероаралкилокси, ароил, гетероароил, нитро, карбокси, алкоксикарбонил, алкилкарбонилокси, аминокарбонил, алкилкарбониламино, циклоалкилкарбониламино, (циклоалкилалкил)карбониламино, арилкарбониламино, аралкилкарбониламино, (гетероциклоалкил)карбониламино, (гетероциклоалкилалкил)карбониламино, гетероарилкарбониламино, гетероаралкилкарбониламино, циано, галоген, гидрокси, ацил, меркапто, алкилсульфанил, сульфокси, мочевина, тиомочевина, сульфамоил, сульфамид, оксо или карбамоил.
В данном описании "ацильная" группа относится к формильной группе или Rx-C(O)- (такой как алкил-C(O)-, дополнительно называемой "алкилкарбонил"), где Rx и "алкил" определены выше. Ацетил и пивалоил являются примерами ацильных групп.
В данном описании "ароил" или "гетероароил" относится к арил-C(O)- или гетероарил-C(O)-, соответственно. Арильная и гетероарильная части ароила или гетероароила необязательно замещены, как описано выше.
В данном описании "алкокси" группа относится к алкил-O- группе, где "алкил" такой, как определен выше.
В данном описании "карбамоильная" группа относится к группе, имеющей структуру -O-CO-NRxRy или -NRx-CO-O-Rz, где Rx и Ry такие, как определено выше, и Rz может быть алифатической группой, арилом, аралифатической группой, гетероциклоалифатической группой, гетероарилом или гетероаралифатической группой.
В данном описании "карбокси" группа относится к -COOH, -COORx, -OC(O)H, -OC(O)Rx, при применении в качестве концевой группы; или -OC(O)- или -C(O)O-, при применении в качестве внутренней группы.
В данном описании "галогеналифатическая" группа относится к алифатической группе, замещенной 1-3 галогенами. Например, термин "галогеналкил" включает группу -CF3.
В данном описании "меркапто" группа относится к -SH.
В данном описании "сульфо" группа относится к -SO3H или -SO3Rx, если применяется в конце, или -S(O)3-, если применяется внутри.
В данном описании "сульфамидная" группа относится к структуре -NRx-S(O)2-NRYRz при применении в конце и -NRX -S(O)2-NRY- при применении внутри, где RX, RY и RZ такие, как определено выше.
В данном описании "сульфамоильная" группа относится к структуре -O-S(O)2-NRYRz где RY и RZ такие, как определено выше.
В данном описании "сульфонамидная" группа относится к структуре -S(O)2-NRXRY или -NR-S(O)2-RZ при применении в конце; или -S(O)2-NRX-, или -NRX-S(O)2- при применении внутри, где RX, RY и Rz такие, как определено выше.
В данном описании "сульфанильная" группа относится к -S-RX при применении в конце и -S- при применении внутри, где RX такой, как определен выше. Примеры сульфанилов включают алифатическую группу-S-, циклоалифатическую группу-S-, арил-S- или подобные.
В данном описании "сульфинильная" группа относится к -S(O)-RX при применении в конце и -S(O)- при применении внутри, где RX такой, как определен выше. Примеры сульфинильных групп включают алифатическую группу-S(O)-, арил-S(O)-, (циклоалифатическую группу(алифатическую группу))-S(O)-, циклоалкил-S(O)-, гетероциклоалифатическую группу-S(O)-, гетероарил-S(O)- или подобные.
В данном описании "сульфонильная" группа относится к -S(O)2-RX при применении в конце и -S(O)2- при применении внутри, где RX такой, как определен выше. Примеры сульфонильных групп включают алифатическую группу-S(O)2-, арил-S(O)2-, (циклоалифатическую группу(алифатическую группу))-S(O)2-, циклоалифатическую группу-S(O)2-, гетероциклоалифатическую группу-S(O)2-, гетероарил-S(O)2-, (циклоалифатическую группу(амидо(алифатическую группу)))-S(O)2- или подобные.
В данном описании "сульфокси" группа относится к -O-SO-RX или -SO-O-Rx, при применении в конце, и -O-S(O)- или -S(O)-O- при применении внутри, где RX такой, как определен выше.
В данном описании "галоген" или "гало" группа относится к фтору, хлору, брому или йоду.
В данном описании "алкоксикарбонил," который охвачен термином карбокси, применяемый отдельно в сочетании с другой группой, относится к группе, такой как алкил-O-C(O)-.
В данном описании "алкоксиалкил" относится к алкильной группе, такой как алкил-O-алкил-, где алкил такой, как определен выше.
В данном описании "карбонил" относится к -C(O)-.
В данном описании "оксо" относится к =O.
В данном описании термин "фосфо" относится к фосфинатам или фосфонатам. Примеры фосфинатов и фосфонатов включают -P(O)(RP)2, где RP является алифатической группой, алкокси, арилокси, гетероарилокси, (циклоалифатической группой)окси, (гетероциклоалифатической группой)окси арилом, гетероарилом, циклоалифатической группой или амино.
В данном описании "аминоалкил" относится к структуре (RX)2N-алкил-.
В данном описании "цианоалкил" относится к структуре (NC)-алкил-.
В данном описании "мочевина" относится к структуре -NRX-CO-NRYRZ и "тиомочевина" относится к структуре -NRX-CS-NRYRZ при применении в конце и -NRX-CO-NRY- или -NRX-CS-NRY- при применении внутри, где RX, RY и RZ такие, как определено выше.
В данном описании "гуанидиновая" группа относится к структуре -N=C(N(RXRY))N(RXRY) или -NRX-C(=NRX)NRXRY, где RX и RY такие, как определено выше.
В данном описании термин "амидино" группа относится к структуре -C=(NRX)N(RXRY), где RX и RY такие, как определено выше.
В общем, термин "соседний" относится к положению заместителей в группе, которая включает два или более атомов углерода, где заместители присоединены к соседним атомам углерода.
В общем, термин "присоединенный к одному и тому же атому" относится к положению заместителей в группе, которая включает два или более атомов углерода, где заместители присоединены к одному и тому же атому углерода.
Термины "в конце" и "внутри" относятся к расположению группы внутри заместителя. Группа является концевой, если группа присутствует в конце заместителя и далее не связана с остальной химической структурой. Карбоксиалкил, т.е. RXO(O)C-алкил, является примером карбоксигруппы, применяемой в конце. Группа является внутренней, если группа присутствует в середине заместителя химической структуры. Алкилкарбокси (например, алкил-C(O)O или алкил-OC(O)-) и алкилкарбоксиарил (например, алкил-C(O)O-арил- или алкил-O(CO)-арил-) являются примерами карбоксигрупп, применяемых внутри.
В данном описании "алифатическая цепь" относится к разветвленной или прямой алифатической группе (например, алкильным группам, алкенильным группам или алкинильным группам). Прямая алифатическая цепь имеет структуру -[CH2]V-, где v равно 1 -12. Разветвленная алифатическая цепь представляет собой прямую алифатическую цепь, которая замещена одной или более алифатическими группами. Разветвленная алифатическая цепь имеет структуру -[CQQ]V- где Q независимо является водородом или алифатической группой; однако, Q должен быть алифатической группой по меньшей мере в одном случае. Термин "алифатическая цепь" включает алкильные цепи, алкенильные цепи и алкинильные цепи, где алкил, алкенил и алкинил такие, как определено выше.
Фраза "необязательно замещен" применяется взаимозаменяемо с фразой "замещен или не замещен". В данном описании соединения в соответствии с данным изобретением могут быть необязательно замещены одним или более заместителями, такими как описаны выше или представлены конкретными классами, подклассами и видами в соответствии с данным изобретением. В данном описании переменные R1, R2, R' 2, R3 и R4 и другие переменные, содержащиеся в Формуле I, описанной здесь, охватывают конкретные группы, такие как алкил и арил. Если не указано иначе, каждая из конкретных групп для переменных R1, R2, R'2, R3 и R4 и других переменных, содержащихся здесь, может быть необязательно замещена одним или более заместителями, описанными здесь. Каждый заместитель конкретной группы далее необязательно замещен одним или более галогеном, циано, оксо, алкокси, гидрокси, амино, нитро, арилом, циклоалифатической группой, гетероциклоалифатической группой, гетероарилом, галогеналкилом и алкилом. Например, алкильная группа может быть замещена алкилсульфанилом, и алкилсульфанил может быть необязательно замещен от одного до трех галогеном, циано, оксо, алкокси, гидрокси, амино, нитро, арилом, галогеналкилом и алкилом. В качестве дополнительного примера, циклоалкильная часть (циклоалкил)карбониламино может быть необязательно замещена от одного до трех галогеном, циано, алкокси, гидрокси, нитро, галогеналкилом и алкилом. Если две алкоксигруппы присоединены к одному и тому же атому или соседним атомам, две алкоксигруппы могут образовывать кольцо вместе с атомом(ами), к которому они присоединены.
В общем, термин "замещенный", в сочетании с термином "необязательно" перед ним или нет, относится к замещению водородных радикалов в данной структуре радикалом определенного заместителя. Определенные заместители описаны выше в определениях и ниже в описании соединений и их примеров. Если не указано иначе, необязательно замещенная группа может иметь заместитель в каждом замещаемом положении группы, и если более одного положения в любой данной структуре может быть замещено более чем одним заместителем, выбранным из определенной группы, заместители могут быть одинаковыми или разными в каждом положении. Заместитель кольца, такого как гетероциклоалкил, может быть связан с другим кольцом, таким как циклоалкил, с получением спиро-бициклической кольцевой системы, т.е. оба кольца могут иметь один общий атом. Специалист в данной области техники поймет, что сочетания заместителей, предполагаемые в данном изобретении, включают такие сочетания, которые позволяют получить стабильные или химически подходящие соединения.
Фраза "стабильные или химически подходящие" в данном описании относится к соединениям, которые практически не изменяются в условиях их получения, определения и, предпочтительно, их восстановления, очистки и применения для одной или более описанных здесь целей. В некоторых вариантах стабильным соединением или химически подходящим соединением является соединение, которое практически не изменяется при хранении при температуре 40°C или менее, при отсутствии влаги или других химически реакционноспособных условий, в течение по меньшей мере недели.
В данном описании "эффективное количество" определено как количество, требуемое для достижения терапевтического эффекта у пациента, которого лечат, и обычно определяется на основании возраста, площади поверхности, массы и состояния пациента. Взаимосвязь доз для животных и людей (в миллиграммах на квадратный метр площади поверхности тела) описан у Freireich et al., Cancer Chemother. Rep., 50: 219 (1966). Площадь поверхности тела может быть приблизительно определена из роста и массы пациента. См., например, Scientific Tables, Geigy Pharmaceuticals, Ardsley, New York, 537 (1970). В данном описании "пациент" относится к млекопитающему, включая человека.
Если не указано иначе, изображенные здесь структуры дополнительно включают все изомерные (например, энантиомерные, диастереомерные и геометрические (или конформационные)) формы структуры; например, R- и S-конфигурации для каждого асимметричного центра, (Z)- и (E)-изомеры двойной связи и (Z)- и (E)-конформационные изомеры. Поэтому отдельные стереохимические изомеры, а также энантиомерные, диастереомерные и геометрические (или конформационные) смеси соединений в соответствии с данным изобретением включены в объем данного изобретения. Если не указано иначе, все таутомерные формы соединений в соответствии с данным изобретением включены в объем данного изобретения. Кроме того, если не указано иначе, изображенные здесь структуры дополнительно включают соединения, которые отличаются только присутствием одного или более обогащенного изотопами атомов. Например, соединения, имеющие структуру в соответствии с данным изобретением за исключением замены атома водорода дейтерием или тритием, или замены атома углерода 13C- или 14C-обогащенным атомом углерода, включены в объем данного изобретения. Такие соединения применяются, например, в качестве аналитического инструмента или проб в биологических исследованиях или в качестве терапевтических агентов.
В данном описании "адренергический агонист" относится к любому соединению, имеющему агонистическое действие к любому адренергическому рецептору (например, β1, β2, β3). Необходимо отметить, что термины "бета-адренергический" и "β-адренергический" применяются взаимозаменяемо. Вышесказанное дополнительно относится к подтипам бета агонистов (например, 'бета-1-адренергический агонист' применяют взаимозаменяемо с 'β1-адренергическим агонистом' и/или 'β1-адренергическим агонистом').
В данном описании термин "LDOPA" относится к L-3,4-дигидроксифенилаланину.
В данном описании термин "сокристалл" относится к практически кристаллическому материалу, имеющему два или более отдельных молекулярных компонента (например, соединение формулы I или его соль и ингибитор фосфодиэстеразы) в кристаллической матрице.
Химические структуры и номенклатура определены из ChemDraw, version 11.0.1, Cambridge, MA.
II. ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ
Соединения тиазолидиндиона в соответствии с данным изобретением одинаково эффективны для лечения или предотвращения нейродегенеративных заболеваний (например, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, БАС, РС и УКН) у пациента и обладают пониженным взаимодействием с РАППγ. Следовательно, эти соединения демонстрируют пониженные побочные эффекты в отношении взаимодействия с РАППγ, по сравнению с соединениями, активирующими РАППγ.
A. Соединения формулы I
В данном изобретении представлены фармацевтические композиции, которые применяют для лечения или предотвращения нейродегенеративного расстройства у пациента, содержащие соединение формулы I:
или его фармацевтически приемлемую соль, где
каждый из R1 и R4 независимо выбирают из H, галогена, алифатической группы и алкокси, где алифатическая группа или алкокси необязательно замещены 1-3 галогенами;
R'2 является H и R2 является H, галогеном, гидрокси или необязательно замещенной алифатической группой, -O-ацилом, -O-ароилом, -O-гетероароилом, -O(SO2)NH2, -O-CH(Rm)OC(O)Rn, -O-CH(Rm)OP(O)(ORn)2, -O-P(O)(ORn)2 или 
, где каждый Rm независимо является C1-6алкилом, каждый Rn является независимо C1-12алкилом, C3-8циклоалкилом или фенилом, каждый из которых необязательно замещен; или R2 и R'2 вместе образуют оксо;
R3 является H или C1-3 алкилом; и
кольцо А является фенилом, пиридин-2-илом, пиридин-3-илом или пиридин-4-илом, каждый из которых необязательно замещен.
В нескольких вариантах R1 является H. В некоторых вариантах R1 является галогеном, таким как F или Cl. В некоторых вариантах R1 является алифатической группой, необязательно замещенной 1-3 галогенами. Например, R1 является трифторметилом. В некоторых вариантах R1 является алкокси. Например, R1 является метокси, этокси или -O-изопропилом. В других вариантах R1 является алкокси, замещенным 1-3 галогенами. Например, R1 является -OCHF2 или -OCF3. В каждом из представленных выше вариантов R1 может быть замещен в орто-, мета- или пара-положениях кольца A. В определенных вариантах R1 замещен в пара- или мета-положениях кольца A.
В нескольких вариантах R4 является H. В некоторых вариантах R4 является галогеном, таким как F или Cl. В некоторых вариантах R4 является алифатической группой, необязательно замещенной 1-3 галогенами. Например, R4 является трифторметилом. В некоторых вариантах R4 является алкокси. Например, R4 является метокси, этокси или -O-изопропилом. В других вариантах R4 является алкокси, замещенным 1-3 галогенами. Например, R4 является -OCHF2 или -OCF3. В каждом из представленных выше вариантов R4 может быть замещен в орто-, мета- или пара-положениях кольца A. В определенных вариантах R4 замещен в пара- или мета-положениях кольца A. В некоторых вариантах R1 и R4 являются разными заместителями. В других вариантах R1 и R4 являются одним и тем же заместителем. В некоторых вариантах если R1 является алифатической группой, R4 отличен от H.
В нескольких вариантах каждый из R1 и R4 независимо выбирают из H, галогена, алифатической группы и алкокси, где алифатическая группа и алкокси необязательно замещены 1-3 галогенами.
В нескольких вариантах каждый из R1 и R4 независимо выбирают из H, галогена, алифатической группы и алкокси, где алифатическая группа и алкокси необязательно замещены 1-3 галогенами.
В нескольких вариантах R2 является галогеном, гидрокси, алифатической группой, -O-ацилом, -O-ароилом, -O-гетероароилом, -O(SO2)NH2, -O-CH(Rm)OC(O)Rn, -O-CH(Rm)OP(O)(ORn)2, -O-P(O)(ORn)2 или 
, где каждый Rm является C1-6алкилом, Rn является C1-12алкилом, C3-8циклоалкилом или фенилом и каждый заместитель Rm или Rn необязательно замещен.
В некоторых вариантах R2 является H.
В некоторых вариантах R2 является гидрокси.
В некоторых вариантах R2 является необязательно замещенным прямым или разветвленным C1-6алкилом, необязательно замещенным прямым или разветвленным C2-6алкенилом или необязательно замещенным прямым или разветвленным C2-6алкинилом. В других вариантах R2 является C1-6алифатической группой, необязательно замещенной 1-2 гидрокси, карбокси или галогенами. В других вариантах R2 является С1-6алкилом, необязательно замещенным гидрокси. В других вариантах R2 является C1-6алкилом, необязательно замещенным -O-ацилом, -O-ароилом, -O-гетероароилом. В нескольких других вариантах R2 является метилом, этилом, пропилом, изопропилом, бутилом, трет-бутилом, пентилом или гексилом, каждый из которых необязательно замещен гидрокси. В некоторых других вариантах R2 является метилом или этилом, каждый из которых замещен гидрокси.
В определенных вариантах R2 является -O-ацилом, -O-ароилом или -O-гетероариоилом.
В других вариантах R2 является -O-ацетилом, -O-гексаноилом, -O-бензоилом, -O-пивалоилом, -O-имидазолилом, -O-сукциниолом, -O-тиазолоилом или -O-пиридиноилом, каждый необязательно замещен.
В некоторых вариантах R2 является -O-C(O)-имидазол-1-илом.
В определенных вариантах R2 является -O-CH(Rm)-O-C(O)-Rn.
В некоторых вариантах R2 является -O-CH(Rm)OP(O)(ORn)2.
В некоторых вариантах R2 является -O-P(O)(ORn)2.
В других вариантах R2 является -O-S(O2)NH2.
В некоторых других вариантах R2 является 1,3-диоксолан-2-оном формулы 
, где Rm и Rn такие, как описаны выше.
В нескольких вариантах R'2 является H.
В некоторых вариантах R2 и R'2 вместе образуют оксо.
В некоторых вариантах R'2 является H и R2 имеет R-конфигурацию.
В некоторых вариантах R'2 является H и R2 имеет S-конфигурацию.
В некоторых вариантах R'2 является H и R2 является рацемическим.
В других вариантах кольцо А является фенилом или пиридинилом.
В некоторых вариантах кольцо А является пиридин-2-илом.
В некоторых вариантах кольцо А является пиридин-3-илом.
В некоторых вариантах кольцо А является пиридин-4-илом.
В других вариантах R3 является H или необязательно замещенным C1-3алкилом.
В некоторых вариантах R3 является H.
В некоторых вариантах R3 является CH3.
В нескольких вариантах композиция дополнительно содержит фармацевтически приемлемый носитель.
В другом аспекте данного изобретения представлена фармацевтическая композиция, включающая соединение формулы II, IIA или IIB
или его фармацевтически приемлемую соль, где R'2 является H; и R1, R3, R4 и кольцо A такие, как определено выше в формуле I.
Примеры композиций в соответствии с данным изобретением включают стандартные лекарственные формы, содержащие от около 1 мг до около 200 мг (например, от около 10 мг до около 120 мг, от около 10 мг до около 100 мг или от около 15 мг до около 60 мг) соединения формулы I, II, IIA, IIB, III, IIIA, IIIΒ, IVA или IVB.
Несколько типовых соединений формулы I, где R2 и R'2 вместе образуют оксо и кольцо А является фенилом, показаны в таблице A, ниже.
Таблица A: Примеры соединений, где R 2 и R' 2 вместе образуют оксо
Таблица B: Примеры соединений, где кольцо А является фенилом, R 2 является -OH, имеющим (R)-конфигурацию, и R' 2 является H
Таблица С: Примеры соединений, где R 2 является -OH, имеющим (S)-конфигурацию, и R' 2 является H
Таблица D: Примеры соединений, где R 2 является рацемическим -OH и R' 2 является H
Таблица Е: Примеры соединений, где R 2 является -O-ацилом, -O-ароилом или -O-гетероилом и R' 2 является H
Таблица F: Примеры соединений, где R 2 является -O-CH(R m )-O-C(O)R n и R' 2 является H
Таблица G: Примеры соединений, где R 2 является -O-CH(R m )OP(O)(OR n ) 2 и R' 2 является H
Таблица H: Примеры соединений, где R 2 является -O-P(O)(OR n ) 2 и R' 2 является H
Таблица I: Примеры соединений, где R 2 является -O-SO 2 NH 2 и R' 2 является H
Таблица J: Примеры соединений, где R
2
является
и R'
2
является H
В другом аспекте, в данном изобретении представлены соединения формулы III:
где Q является ацилом, ароилом, гетероароилом, -SO2NH2, -CH(Rm)OC(O)Rn, -CH(Rm)OP(O)(ORn)2 , -P(O)(ORn)2 или 
, где каждый Rm является C1-6алкилом, Rn является C1-12алкилом, C3-8циклоалкилом или фенилом, где каждый заместитель необязательно замещен.
В некоторых вариантах Q в формуле III является ацилом.
В некоторых вариантах Q в формуле III является -ацетилом, -гексаноилом, -бензоилом, -пивалоилом, -сукциноилом, каждый необязательно замещен.
В определенных вариантах Q в формуле III является ацетилом.
В определенных вариантах Q в формуле III является гексаноилом.
В определенных вариантах Q в формуле III является бензоилом.
В определенных вариантах Q в формуле III является пивалоилом.
В определенных вариантах Q в формуле III является сукциноилом.
В некоторых вариантах соединением формулы I является соединение формулы IIIA или IIIB.
или его фармацевтически приемлемая соль, где каждый из R1, R2, R'2, R3 и R4 такие, как определено выше в формуле I.
В некоторых случаях в соединении формулы IIIA один из R1 и R4 является алкилом или алкокси и другой является водородом. Например, один из R1 и R4 является метилом, этилом или пропилом и другой является водородом. В других случаях один из R1 и R4 является метокси или этокси.
В некоторых случаях в соединении формулы IIIB, один из R1 и R4 является алкилом или алкокси и другой является водородом. Например, один из R1 и R4 является метилом, этилом или пропилом и другой является водородом. В других случаях один из R1 и R4 является метокси или этокси.
Несколько типовых соединений формулы I, где R2 и R'2 вместе образуют оксо и кольцо А является фенилом, показаны в Таблице A выше.
В другом аспекте в данном изобретении представлена фармацевтическая композиция, которая содержит соединения формулы IVA или IVB:
где R'2 является H, R1 и R3 такие, как определено выше в формуле I, кольцо А является пиридин-2-илом или пиридин-3-илом и R2 является H, -OH, -O-ацилом, -O-ароилом или -O-гетероариоилом; или R2 и R'2 вместе образуют оксо.
В других вариантах Q в формуле IVA или IVB является H, -O-ацетилом, -O-гексаноилом, -O-бензоилом, -O-пивалоилом, -O-сукциноилом, каждый необязательно замещен.
В некоторых вариантах Q в формуле IVA или IVB является H.
В определенных вариантах Q в формуле IVA или IVB является -O-ацетилом.
В определенных вариантах Q в формуле IVA или IVB является -O-гексаноилом.
В определенных вариантах Q в формуле IVA или IVB является -O-бензоилом.
В определенных вариантах Q в формуле IVA или IVB является -O-пивалоилом.
В определенных вариантах Q в формуле IVA или IVB является -O-сукциноилом.
Несколько типовых соединений формул IVA и IVB показаны в таблицах K и L ниже.
Таблица K: Соединения пиридин-2-ила
Таблица L: Соединения пиридин-3-ила
В другом аспекте данного изобретения представлено соединение, выбранное из
и ингибитора фосфодиэстеразы (например, кофеина, IBMX или любого их сочетания).
В другом аспекте данного изобретения представлена фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы I, II, IIΑ, IIB, III, IIIA, IIIB, IVA или IVB и LDOPA.
Эта композиция применяется в способах, описанных ниже (например, при лечении болезни Паркинсона).
В некоторых вариантах соединение формулы I выбирают из
В другом аспекте данного изобретения представлена фармацевтическая композиция, содержащая соль щелочноземельного металла соединения формулы I, II, IIA, IIB, III, IIIA, IIIB, IVA или IVB и LDOPA.
B. Сокристаллы соединения формулы I
В одном аспекте в данном изобретении представлен способ лечения или предотвращения нейродегенеративного расстройства у пациента, включающий введение пациенту фармацевтической композиции, содержащей сокристалл, включающий соединение формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, как описано выше, и ингибитор фосфодиэстеразы. В нескольких вариантах, ингибитором фосфодиэстеразы является селективный ингибитор или неселективный ингибитор.
Например, ингибитором фосфодиэстеразы является неселективный ингибитор. В некоторых случаях неселективный ингибитор фосфодиэстеразы включает кофеин (1,3,7-триметилксантин), теобромин (3,7-диметил-2,3,6,7-тетрагидро-1H-пурин-2,6-дион), теофиллин (1,3-диметил-7H-пурин-2,6-дион), IBMX (3-изобутил-1-метилксантин), их сочетания или подобные.
В другом примере ингибитором фосфодиэстеразы является селективный ингибитор. Например, селективный ингибитор фосфодиэстеразы включает милринон (2-метил-6-оксо-1,6-дигидро-3,4'-бипиридин-5-карбонитрил), цилостазол (6-[4-(1-циклогексил-1Н-тетразол-5-ил)бутокси]-3,4-дигидро-2(1Н)-хинолинон), циломиласт (4-циано-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)циклогексан-1-карбоновую кислоту), ролипрам (4-(3-циклопентилокси-4-метокси-фенил)пирролидин-2-он), рофлумиласт (3-(циклопропилметокси)-N-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-4-(дифторметокси)бензамид), их сочетания или подобные.
В некоторых вариантах фармацевтическая композиция включает сокристалл, содержащий соль кислоты соединения формулы I, II, IIA, IIB, III, IIIA, IIIB, IVA или IVB и ингибитор фосфодиэстеразы (например, кофеин, BBMX или любое их сочетание). Например, сокристалл включает HCl соль соединения формулы I, II, IIA, IIB, III, IIIA, IIIB, IVA или IVB и ингибитор фосфодиэстеразы. В другом примере сокристалл включает H2SO4 соль соединения формулы I, II, IIA, IIB, III, IIIA, IIIB, IVA или IVB и ингибитор фосфодиэстеразы (например, кофеин, IBMX или любое их сочетание).
В нескольких вариантах, ингибитор фосфодиэстеразы присутствует в сокристалле в соотношении от около 1:1 до около 1:5 (например, 1:1, 1:2, 1:3 или 1:4) где соотношение представляет собой количество ингибитора фосфодиэстеразы по отношению к количеству соединения формулы I, т.е. количество ингибитора фосфодиэстеразы:количество соединения формулы I. Необходимо отметить, что в некоторых вариантах сокристалл дополнительно содержит артефакты, такие как слабые кислоты, которые применяют для способствования образованию кристалла.
В одном варианте сокристалл содержит кофеин и соединение формулы I, где кофеин присутствует в соотношении от около 1:1,25 до около 1:1,75, где соотношение представляет собой количество ингибитора фосфодиэстеразы по отношению к количеству соединения формулы I. В одном примере сокристалл содержит кофеин и соединение формулы I, где кофеин присутствует в соотношении 1:1,5, т.е. 40%, по отношению к соединению формулы I. В другом примере сокристалл содержит 5-(4-(2-(5-этилпиридин-2-ил)-2-оксоэтокси)бензил)-1,3-тиазолидин-2,4-дион и кофеин, где кофеин присутствует в соотношении от около 1:1,25 до около 1:1,75 (например, около 1:1,5) по отношению к 5-(4-(2-(5-этилпиридин-2-ил)-2-оксоэтокси)бензил)-1,3-тиазолидин-2,4-дион.
В других вариантах в данном изобретении представлен способ лечения или предотвращения нейродегенеративного заболевания у пациента, включающий введение фармацевтической композиции, содержащей сокристалл, включающий соединение формулы II, IIA, IIB, III, IIIA, IIIB, IVA или IVB или его фармацевтически приемлемую соль и ингибитор фосфодиэстеразы.
В одном варианте данного изобретения представлен способ лечения или предотвращения нейродегенеративного расстройства у пациента, включающий введение пациенту сокристалла, содержащего соединение, выбранное из
или его фармацевтически приемлемую соль, и ингибитор фосфодиэстеразы.
В другом аспекте данного изобретения представлен способ лечения или предотвращения нейродегенеративного заболевания у пациента, включающий введение пациенту сокристалла, содержащего соединение, выбранное из
или его фармацевтически приемлемую соль, и ингибитор фосфодиэстеразы.
В нескольких вариантах ингибитором фосфодиэстеразы является селективный ингибитор или неселективный ингибитор.
Например, ингибитором фосфодиэстеразы является неселективный ингибитор. В нескольких случаях неселективный ингибитор фосфодиэстеразы включает кофеин (1,3,7-триметилксантин), теобромин (3,7-диметил-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-2,6-дион), теофиллин (1,3-диметил-7H-пурин-2,6-дион), их сочетания и подобные.
В другом примере ингибитором фосфодиэстеразы является селективный ингибитор. Например, селективный ингибитор фосфодиэстеразы включает милринон (2-метил-6-оксо-1,6-дигидро-3,4'-бипиридин-5-карбонитрил), цилостазол (6-[4-(1-циклогексил-1Н-тетразол-5-ил)бутокси]-3,4-дигидро-2(1Н)-хинолинон), циломиласт (4-циано-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)циклогексан-1-карбоновая кислота), ролипрам (4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)пирролидин-2-он), рофлумиласт (3-(циклопропилметокси)-N-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-4-(дифторметокси)бензамид), их сочетания и подобные.
В других примерах сокристалл включает соединение
или его фармацевтически приемлемую соль, и ингибитор фосфодиэстеразы.
В других примерах сокристалл включает соединение
или его фармацевтически приемлемую соль, и ингибитор фосфодиэстеразы.
В других аспектах в данном изобретении представлена фармацевтическая композиция, содержащая сокристалл, описанный выше, второй агент, который повышает циклический нуклеотид у пациента, и фармацевтически приемлемый носитель.
Агенты, которые повышают цАМФ у пациента, включают, без ограничения, β-адренергические агонисты, гормоны (например, GLP1), любое их сочетание или подобные.
В некоторых вариантах в данном изобретении представлен способ лечения или предотвращения нейродегенеративного заболевания у пациента, включающий введение фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы I, его соль или его сокристалл, и β-адренергический агонист (например, β1-адренергический агонист, β2-адренергический агонист, β3-адренергический агонист или любое их сочетание). Неограничивающие примеры β-адренергических агонистов включают норадреналин, изопреналин, добутамин, сальбутамол, левосальбутамол, тербуталин, пирбутерол, прокатерол, метапротеренол, фенотерол, битолтерол мезилат, салметерол, формотерол, бамбутерол, кленбутерол, индакатерол, L-796568, амибегрон, солабегрон, изопротеренол, албутерол, метапротеренол, арбутамин, бефунолол, бромацетилалпренололментан, брокатерол, циматерол, циразолин, денопамин, допексамин, эпинефрин, этилефрин, гексопреналин, хигенамин, изоэтарин, изоксуприн, мабутерол, метоксифенамин, нилидрин, оксифедрин, преналтерол, рактопамин, репротерол, римитерол, ритодрин, третоквинол, тулобутерол, ксамотерол, зилпатерол, зинтерол или любое их сочетание.
В других вариантах способ лечения или предотвращения нейродегенеративного расстройства у пациента включает введение пациенту сокристалла, содержащего соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль, и ингибитор фосфодиэстеразы; и агент, который повышает уровни цАМФ у пациента (например, β-адренергический агонист или GLP1). Например, композиция содержит сокристалл, включающий соединение формулы II, IIA, IIB, III, IVA или IVB или его фармацевтически приемлемую соль, и ингибитор фосфодиэстеразы; и β-адренергический агонист. Любые из ингибиторов фосфодиэстеразы или их сочетаний подходят для применения в сокристаллах, применяемых для составления фармацевтических композиций в соответствии с данным изобретением, которые дополнительно включают один или более агентов, которые повышают уровни циклического нуклеотида (например, цАМФ) у пациента (например, β-адренергический агонист).
В одном конкретном примере фармацевтическая композиция содержит соединение
или его фармацевтически приемлемую соль, и ингибитор фосфодиэстеразы (например, кофеин и/или IBMX).
В другом конкретном примере фармацевтическая композиция содержит соединение
или его фармацевтически приемлемую соль, и ингибитор фосфодиэстеразы (например, кофеин и/или IBMX).
Некоторые из этих примеров дополнительно включают β-адренергический агонист, такой, как описано выше.
III. СПОСОБЫ
В другом аспекте данного изобретения представлен способ лечения или предотвращения нейродегенеративного расстройства у пациента, включающий введение фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы I, II, IIA, IIB, III, IIIA, IIIB, IVA или IVB.
Некоторые варианты включают стадию введения пациенту соединения формулы I и ингибитора фосфодиэстеразы. Введение этих ингредиентов может быть последовательным (например, сначала вводят соединение формулы I, потом вводят агент) или одновременным, т.е. оба ингредиента вводят практически в одно и то же время.
Несколько вариантов включают стадию введения пациенту фармацевтической композиции, содержащей сокристалл, включающий соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль и ингибитор фосфодиэстеразы. Некоторые варианты дополнительно включают введение агента, который повышает уровень циклического нуклеотида у пациента (например, β-адренергический агонист).
Некоторые способы включают стадию введения пациенту соединения формулы I и агента, который повышает уровень циклического нуклеотида у пациента.
Некоторые способы включают стадию введения пациенту фармацевтической композиции, содержащей сокристалл, включающий соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль, и ингибитор фосфодиэстеразы; и агент, который повышает уровень циклического нуклеотида у пациента (например, β-адренергический агонист).
В другом аспекте данного изобретения представлен способ лечения и/или предотвращения нейродегенеративного расстройства у пациента, включающий введение пациенту фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы I, II, IIA, IIB, III, IIIA, IIIB, IVA или IVB, где указанное соединение имеет чистоту около 70% э.и. или более. Например, способ лечения или предотвращения нейродегенеративного заболевания включает введение фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы I и ингибитор фосфодиэстеразы (например, кофеин и/или IBMX), где соединение формулы I имеет чистоту около 80% э.и. или более (например, 90% э.и. или более, 95% э.и. или более, 97% э.и. или более или 99% э.и. или более).
Согласно еще одному варианту в данном изобретении представлен способ лечения или снижения тяжести болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, БАС, РС, УКН или любого их сочетания.
В другом аспекте данного изобретения представлен способ лечения или предотвращения нейродегенеративного расстройства у пациента, включающий введение пациенту фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы I, II, IIA, IIB, ΙII, IIIA, IIIB, IVA или IVB и ингибитор фосфодиэстеразы (например, кофеин, IBMX или любое их сочетание).
В другом аспекте данного изобретения представлен способ лечения или предотвращения болезни Паркинсона у пациента, включающий введение пациенту соединения формулы I, II, IIA, IIB, III, IIIA, IIIΒ, IVA или IVB или его соль щелочного металла. Некоторые способы дополнительно включают введение пациенту LDOPA. LDOPA может вводиться одновременно с соединением или солью соединения, или LDOPA может вводиться до или после введения соединения или соли соединения. В некоторых случаях пациенту вводят фармацевтическую композицию, содержащую соединение или соль соединения формулы I и LDOPA.
В другом аспекте данного изобретения представлен способ лечения или предотвращения нейродегенеративного расстройства у пациента, включающий введение пациенту фармацевтической композиции, включающей соль соединения формулы I, II, IIA, IIB, III, IIIΑ, IIIB, IVA или IVB и ингибитор фосфодиэстеразы (например, кофеин, IBMX или любое их сочетание). В некоторых примерах солью является натриевая соль соединения формулы I, II, IIA, IIB, III, IIIA, IIIB, IVA или IVB, и в других примерах солью является калиевая соль соединения формулы I, II, IIA, IIB, III, IIIA, IIIB, IVA или IVB.
В другом аспекте данного изобретения представлен способ лечения или предотвращения нейродегенеративного расстройства у пациента, включающий введение пациенту фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы I, II, IIA, IIB, III, IIIA, IIIB, IVA или IVB, где соединение обладает РАППγ активностью 50% или менее по отношению к активности розиглитазона в дозах, обеспечивающих циркулирующие уровни более 3 мкМ, или обладает РАППγ активностью в 10 раз меньше, чем у пиоглитазона в той же дозе.
В другом аспекте данного изобретения представлен способ лечения или предотвращения нейродегенеративного расстройства у пациента, включающий введение пациенту фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы I, ингибитор фосфодиэстеразы и фармацевтически приемлемый носитель.
IV. ОБЩИЕ СХЕМЫ СИНТЕЗА
Соединения формулы I, II, IIA, IIB, III, IIIA, IIIB, IVA или IVB могут быть легко синтезированы из коммерчески доступных или известных исходных материалов известными способами. Примеры способов синтеза для получения соединений формулы I, II, IIA, IIB, III, IIIA, IIIB, IVA или IVB представлены на схеме 1, ниже.
Схема 1
Согласно схеме 1, исходный материал 1а восстанавливают до анилина 1b. Анилин 1b диазотируют в присутствии бромистоводородной кислоты, сложного эфира акриловой кислоты и катализатора, такого как закись меди, с получением сложного эфира альфа-бром кислоты 1c. Сложный эфир альфа-бром кислоты 1c циклизуют с тиомочевиной с получением рацемического тиазолидиндиона 1d. Соединения формулы II могут быть отделены из рацемической смеси с применением любого подходящего способа, такого как ВЭЖХ.
На схеме 2, ниже, R2 и R'2 образуют оксогруппу или -O-Q и R3 является водородом.
Схема 2
Согласно схеме 2 исходный материал 2а подвергают взаимодействию с 4-гидроксибензальдегидом в щелочных условиях (например, водный NaOH) с получением смеси региоизомерных спиртов 2b, который разделяют хроматографией. Региоизомерные спирты 2b подвергают взаимодействию с 2,4-тиазолидиндионом с применением пирролидина в качестве основания с получением соединения 2c. Катализируемое кобальтом восстановление с боргидридом натрия дает соединение 2d, которое окисляют, например, пентаоксидом фосфора в присутствии диметилсульфоксида с получением кетона 2e. Альтернативно, соединения формулы I, где R2 является -O-Q, могут быть получены из гидроксисоединения 2d с применением известных способов алкилирования, ацилирования, сульфонирования или фосфорилирования.
V. ПРИМЕНЕНИЕ, КОМПОЗИЦИИ И ВВЕДЕНИЕ
Как описано выше, в данном изобретении представлены соединения, которые применяют в качестве лекарственного средства для предотвращения или лечения одного или более нейродегенеративных расстройств у пациента.
Следовательно, в другом аспекте данного изобретения представлены фармацевтически приемлемые композиции, где такие композиции содержат любые описанные здесь соединения и необязательно содержат фармацевтически приемлемый носитель, адъювант или наполнитель. В определенных вариантах эти композиции необязательно дополнительно содержат один или более дополнительных терапевтических агентов.
Также понятно, что определенные соединения в соответствии с данным изобретением могут существовать в свободной форме для лечения или, где это применимо, в виде фармацевтически приемлемого производного или пролекарства. В соответствии с данным изобретением фармацевтически приемлемое производное или пролекарство включает, но не ограничено ими, фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры, соли таких сложных эфиров или любой другой продукт присоединения или производное, которое при введении пациенту, нуждающемуся в таковом, способно давать, прямо или косвенно, соединение, описанное здесь, или его метаболит или остаток.
В данном описании термин "фармацевтически приемлемая соль" относится к таким солям, которые при тщательной медицинской оценке были признаны подходящими для применения в контакте с тканями человека и низших животных, не вызывая токсичности, раздражения, аллергической реакции и подобных, и имеет соизмеримое отношение риск/польза. "Фармацевтически приемлемая соль" означает любую нетоксичную соль или соль сложного эфира соединения в соответствии с данным изобретением, которая при введении пациенту способна давать, прямо или косвенно, соединение в соответствии с данным изобретением или его метаболит или остаток, обладающий ингибирующим действием.
Фармацевтически приемлемые соли хорошо известны в данной области техники. Например, S.M. Berge, et al. подробно описывает фармацевтически приемлемые соли в J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19, включенном в настоящее описание в качестве ссылки. Фармацевтически приемлемые соли соединений в соответствии с данным изобретением включают соли, полученные из подходящих неорганических и органических кислот и оснований. Примеры фармацевтически приемлемых нетоксичных кислотно-аддитивных солей включают соли аминогруппы, образованные с неорганическими кислотами, такими как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, фосфорная кислота, серная кислота и перхлорная кислота, или с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота, винная кислота, лимонная кислота, янтарная кислота или малоновая кислота, или с применением других способов, применяемых в данной области техники, таких как ионный обмен. Другие фармацевтически приемлемые соли включают адипат, альгинат, аскорбат, аспартат, бензолсульфонат, бензоат, бисульфат, борат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, цитрат, циклопентанпропионат, диглюконат, додецилсульфат, этансульфонат, формиат, фумарат, глюкогептонат, глицерофосфат, глюконат, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, гидроиодид, 2-гидроксиэтансульфонат, лактобионат, лактат, лаурат, лаурилсульфат, малат, малеат, малонат, метансульфонат, 2-нафталинсульфонат, никотинат, нитрат, олеат, оксалат, пальмитат, памоат, пектинат, персульфат, 3-фенилпропионат, фосфат, пикрат, пивалат, пропионат, стеарат, сукцинат, сульфат, тартрат, тиоцианат, п-толуолсульфонат, ундеканоат, валерат и подобные. Соли, полученные из подходящих оснований, включают соли щелочного металла, щелочноземельного металла, аммониевые и N+(C1-4алкила)4. В данном изобретении дополнительно представлена кватернизация любых щелочных азотсодержащих групп описанных здесь соединений. Вода или растворимые или диспергируемые в масле продукты могут быть получены такой кватернизацией. Типовые соли щелочных или щелочноземельных металлов включают соли натрия, лития, калия, кальция, магния и подобных. Другие фармацевтически приемлемые соли включают, если применимо, нетоксичные катионы аммония, четвертичного аммония и амина, полученные с применением противоионов, таких как галогенид, гидроксид, карбоксилат, сульфат, фосфат, нитрат, низший алкилсульфонат и арилсульфонат.
Как описано выше, фармацевтически приемлемые композиции в соответствии с данным изобретением дополнительно включают фармацевтически приемлемые носитель, адъювант или наполнитель, которые в данном описании включают любые и все растворители, разбавители или другие жидкие носители, диспергирующие или суспендирующие агенты, поверхностно-активные агенты, изотонические агенты, загущающие или эмульгирующие агенты, консерванты, твердые связующие агенты, смазывающие агенты, и подобные, подходящие для конкретных лекарственных форм. В Remington's Pharmaceutical Sciences, Sixteenth Edition, E.W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980) описаны различные носители, применяемые для составления фармацевтически приемлемых композиций, и известные методы их получения. За исключением случаев, когда любой обычный носитель не совместим с соединениями в соответствии с данным изобретением, например, вызывает нежелательное биологическое действие или неблагоприятно взаимодействует с любыми другими компонентами фармацевтически приемлемой композиции, их применение включено в объем данного изобретения. Некоторые примеры материалов, которые могут служить фармацевтически приемлемыми носителями, включают, но не ограничены ими, ионообменные смолы, оксид алюминия, стеарат алюминия, лецитин, белки сыворотки, такие как альбумин человеческой сыворотки, буферные вещества, такие как фосфаты, глицин, сорбиновая кислота или сорбат калия, частичные смеси глицеридов насыщенных растительных жирных кислот, вода, соли или электролиты, такие как сульфат протамина, гидрофосфат динатрия, гидрофосфат калия, хлорид натрия, соли цинка, коллоидный диоксид кремния, трисиликат магния, поливинилпирролидон, полиакрилаты, воски, блок-сополимеры полиэтилена-полиоксипропилена, ланолин, сахара, такие как лактоза, глюкоза и сахароза; крахмалы, такие как кукурузные крахмал и картофельный крахмал; целлюлоза и ее производные, такие как натрий-карбоксиметилцеллюлоза, этилцеллюлоза и ацетат целлюлозы; порошковый трагакант; солод; желатин; тальк; наполнители, такие как масло какао и воски для суппозиториев; масла, такие как арахисовое масло, хлопковое масло; масло сафлора; конопляное масло; оливковое масло; кукурузное масло и соевое масло; гликоли, такие как пропиленгликоль или полиэтиленгликоль; сложные эфиры, такие как этилолеат и этиллаурат; агар; буферные агенты, такие как гидроксид магния и гидроксид алюминия; альгиновая кислота; апирогенная вода; изотонический физиологический раствор; раствор Рингера; этиловый спирт и фосфатные буферные растворы, а также другие нетоксичные совместимые смазывающие агенты, такие как лаурилсульфат натрия и стеарат магния, а также красители, антиадгезивы, покрытия, подсластители, вкусовые добавки и отдушки, консерванты и антиоксиданты, которые также могут присутствовать в композиции, по желанию ее составителя.
В соответствии с данным изобретением "эффективным количеством" соединения или фармацевтически приемлемой композиции является такое количество, которое эффективно для лечения, предотвращения или ослабления тяжести метаболических заболеваний, таких как нейродегенеративные расстройства, например, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, БАС, РС, УКН, любое их сочетание или подобные.
Фармацевтические композиции согласно способу в соответствии с данным изобретением могут вводиться с применением любого количества и любого способа введения, эффективного для лечения или снижения тяжести нейродегенеративных расстройств.
Точное требуемое количество варьируется для каждого пациента в зависимости от вида, возраста и общего состояния субъекта, конкретного агента, способа его введения и подобных факторов. Соединения в соответствии с данным изобретением предпочтительно составляют в стандартные лекарственные формы для простоты введения и однородности дозировки. Выражение "стандартная лекарственная форма" в данном описании относится к физически дискретной единице агента, подходящей для пациента, которого лечат. Однако понятно, что общая суточная доза соединений и композиций в соответствии с данным изобретением будет определяться наблюдающим терапевтом с учетом медицинской практики. Конкретная эффективная доза для конкретного пациента или организма будет зависеть от множества факторов, включая расстройство, которое лечат, и тяжесть расстройства; активность конкретного применяемого соединения; конкретную применяемую композицию; возраст, массу тела, общее состояние здоровья, пол и режим питания пациента; время введения, способ введения и скорость выведения конкретного применяемого соединения; длительность лечения; лекарственные средства, применяемые в сочетании или одновременно с конкретным применяемым соединением, и других подобных факторов, известных в области медицины. Термин "пациент" в данном описании означает животное, например млекопитающее, более конкретно, человека.
Фармацевтически приемлемые композиции в соответствии с данным изобретением могут вводиться человеку и другим животным перорально, ректально, парентерально, интрацистернально, интравагинально, внутрибрюшинно, местно (в виде порошков, мазей или капель), буккально, в виде перорального или назального спрея или подобных, в зависимости от тяжести инфекции, которую лечат. В определенных вариантах соединения в соответствии с данным изобретением могут вводиться перорально или парентерально в дозе от около 0,01 мг/кг до около 50 мг/кг и предпочтительно, от около 1 мг/кг до около 25 мг/кг массы тела пациента в сутки, один или более раз в сутки, для получения желаемого терапевтического эффекта. Альтернативно, соединения в соответствии с данным изобретением могут вводиться перорально или парентерально в дозе от 10 мг/кг до около 120 мг/кг.
Жидкие лекарственные формы для перорального введения включают, но не ограничены ими, фармацевтически приемлемые эмульсии, микроэмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры. В дополнение к активным соединениям жидкие лекарственные формы могут содержать инертные разбавители, обычно применяемые в данной области техники, такие как, например, вода или другие растворители, солюбилизирующие агенты и эмульгаторы, такие как этиловый спирт, изопропиловый спирт, этилкарбонат, этилацетат, бензиловый спирт, бензилбензоат, пропиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль, диметилформамид, масла (в частности, хлопковое, арахисовое, кукурузное, зародышевое, оливковое, касторовое и конопляное масла), глицерин, тетрагидрофурфуриловый спирт, полиэтиленгликоли и сложные эфиры жирной кислоты сорбитана, и их смеси. Кроме инертных разбавителей, пероральные композиции дополнительно могут содержать адъюванты, такие как смачивающие агенты, эмульгирующие и суспендирующие агенты, подсластители, вкусовые добавки и отдушки.
Препараты для инъекций, например стерильные водные или масляные суспензии для инъекций, могут быть составлены в соответствии с принципами данной области техники, с применением подходящих диспергирующих или смачивающих агентов и суспендирующих агентов. Стерильные препараты для инъекций также могут включать стерильный раствор, суспензию или эмульсию для инъекций в не токсичном парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, например, в виде раствора в 1,3-бутандиола. Приемлемые носители и растворители, которые могут применяться, включают воду, раствор Рингера, U.S.P. и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, в качестве растворителя или суспендирующей среды могут применяться стерильные нелетучие масла. Для этой цели может применяться любое мягкое нелетучее масло, включая синтетические моно- или диглицериды. Кроме того, жирные кислоты, такие как олеиновая кислота, применяются для получения форм для инъекций.
Композиции для инъекций могут быть стерилизованы, например, фильтрацией через улавливающий бактерии фильтр, или введением стерилизующих агентов в виде стерильных твердых композиций, которые могут быть растворены или диспергированы в стерильной воде или другой стерильной среде для инъекций до применения.
Для пролонгации действия соединения в соответствии с данным изобретением часто желательно замедлять абсорбцию соединения из подкожной или внутримышечной инъекции. Это может осуществляться применением жидкой суспензии кристаллического или аморфного материала с плохой растворимостью в воде. Скорость абсорбции соединения зависит от скорости его растворения которая, в свою очередь, может зависеть от размера кристалла и кристаллической формы. Альтернативно, замедленная абсорбция парентерально введенного соединения достигается растворением или суспендированием соединения в масляном носителе. Формы депо для инъекций получают образованием микроинкапсулированных матриц соединения в биоразлагаемых полимерах, таких как полилактид-полигликолид. В зависимости от соотношения соединения и полимера и природы конкретного применяемого полимера, скорость выделения соединения может контролироваться. Примеры других биоразлагаемых полимеров включают сложные поли(ортоэфиры) и поли(ангидриды). Композиции депо для инъекций дополнительно получают улавливанием соединения в липосомы или микроэмульсии, которые совместимы с тканями тела.
Композиции для ректального или вагинального введения предпочтительно включают суппозитории, которые могут быть получены смешиванием соединений в соответствии с данным изобретением с подходящими нераздражающими наполнителями или носителями, такими как масло какао, полиэтиленгликоль или воск для суппозиториев, которые являются твердыми при температуре окружающей среды, но становятся жидкими при температуре тела и поэтому плавятся в прямой кишке или влагалище и выделяют активное соединение.
Твердые лекарственные формы для перорального введения включают капсулы, таблетки, пилюли, порошки и гранулы. В таких твердых лекарственных формах активное соединение смешивают с по меньшей мере одним инертным фармацевтически приемлемым наполнителем или носителем, таким как цитрат натрия или дикальцийфосфат и/или a) наполнителями или разбавителями, такими как крахмалы, лактоза, сахароза, глюкоза, маннит и кремниевая кислота, b) связующими агентами, такими как, например, карбоксиметилцеллюлоза, альгинаты, желатин, поливинилпирролидинон, сахароза и аравийская камедь, c) увлажняющими агентами, такими как глицерин, d) разрыхляющими агентами, такими как агар-агар, карбонат кальция, картофельный или тапиоковый крахмал, альгиновая кислота, определенные силикаты и карбонат натрия, e) ингибиторами растворения, такими как воск, f) усилителями абсорбции, такими как соединения четвертичного аммония, g) смачивающими агентами, такими как, например, цетиловый спирт и моностеарат глицерина, h) абсорбентами, такими как каолин и бентонит, и i) смазывающими агентами, такими как тальк, стеарат кальция, стеарат магния, твердые полиэтиленгликоли, лаурилсульфат натрия и их смеси. Для капсул, таблеток и пилюль лекарственная форма дополнительно может содержать буферные агенты.
Твердые композиции подобного типа дополнительно могут применяться в качестве наполнителей в мягких и твердых желатиновых капсулах с применением таких наполнителей, как лактоза или молочный сахар, а дополнительно высокомолекулярные полиэтиленгликоли и подобные. Твердые лекарственные формы в виде таблеток, драже, капсул, пилюль и гранул могут быть получены с покрытиями и оболочками, такими как энтеросолюбильные покрытия и другие покрытия, хорошо известные в области фармацевтических композиций. Они необязательно могут содержать опалесцирующие агенты, а дополнительно могут представлять собой композицию, которая выделяет только или предпочтительно активный ингредиент(ы), в определенной части кишечного тракта, необязательно, отложенно. Примеры применяемых заделывающих композиций включают полимерные вещества и воски. Твердые композиции такого типа дополнительно могут применяться в качестве наполнителей в мягких и твердых желатиновых капсулах с применением таких наполнителей, как лактоза или молочный сахар, а дополнительно высокомолекулярные полиэтиленгликоли и подобные.
Активные соединения дополнительно могут быть в микроинкапсулированной форме с одним или более наполнителями, указанными выше. Твердые лекарственные формы в виде таблеток, драже, капсул, пилюль и гранул могут быть получены с покрытиями и оболочками, такими как энтеросолюбильные покрытия, покрытия, контролирующие выделения, и другие покрытия, хорошо известные в области фармацевтики. В таких твердых лекарственных формах активное соединение может быть смешано с по меньшей мере одним инертным разбавителем, таким как сахароза, лактоза или крахмал. Такие лекарственные формы дополнительно могут включать в качестве обычной практики дополнительные вещества, отличные от инертных разбавителей, например, таблетирующие смазывающие агенты и другие таблетирующие добавки, такие как стеарат магния и микрокристаллическая целлюлоза. Для капсул, таблеток и пилюль лекарственные формы дополнительно могут включать буферные агенты. Они необязательно могут содержать опалесцирующие агенты, а дополнительно могут представлять собой композицию, которая выделяет только или предпочтительно активный(е) ингредиент(ы) в определенной части кишечного тракта, необязательно, отложенно. Примеры применяемых заделывающих композиций включают полимерные вещества и воски.
Лекарственные формы для местного или чрескожного введения соединения в соответствии с данным изобретением включают мази, пасты, кремы, лосьоны, гели, порошки, растворы, спреи, ингалянты или пластыри. Активный компонент смешивают в стерильных условиях с фармацевтически приемлемым носителем и любыми необходимыми консервантами или буферами, которые могут потребоваться. Офтальмологические композиции, ушные капли и глазные капли дополнительно включены в объем данного изобретения. Дополнительно в данное изобретение включено применение чрескожных пластырей, которые имеют дополнительное преимущество контролируемой доставки соединения в тело. Такие лекарственные формы получают растворением или диспергированием соединения в подходящей среде. Улучшители абсорбции дополнительно могут применяться для улучшения прохождения соединения через кожу. Скорость может контролироваться либо применением мембраны, контролирующей скорость, или диспергированием соединения в полимерной матрице или геле.
Как описано в общем выше, соединения в соответствии с данным изобретением применяют в качестве лекарственного средства для метаболических заболеваний.
Активность, или более важно, снижение активности РАППγ, соединением, применяемым в соответствии с данным изобретением в качестве лечения или предотвращения нейродегенеративных расстройств, может быть оценена способами, описанными в данной области техники и в примерах, представленных здесь.
Также должно быть понятно, что соединения в соответствии с данным изобретением и фармацевтически приемлемые композиции в соответствии с данным изобретением могут применяться в комбинированной терапии, то есть, соединения и фармацевтически приемлемые композиции могут вводиться одновременно с, до или после введения одного или более других лекарственных средств или медицинских процедур. Конкретное сочетание терапий (лекарственных средств или процедур), применяемых в комбинированном режиме, должно учитывать совместимость желаемых лекарственных средств и/или процедур и желаемого терапевтического эффекта. Также должно быть понятно, что применяемые терапии могут достигать желаемого эффекта для одного и того же расстройства (например, соединение в соответствии с данным изобретением может вводиться одновременно с другим агентом, применяемым для лечения того же заболевания), или они могут достигать различных эффектов (например, контроль каких-либо неблагоприятных эффектов). В данном описании дополнительные терапевтические агенты, которые обычно вводят для лечения или предотвращения конкретного заболевания или состояния, известны как "подходящие для заболевания или состояния, которые лечат".
Количество дополнительного терапевтического агента, присутствующего в композиции в соответствии с данным изобретением, не должно превышать количество, которое обычно вводят в композицию, содержащую такой агент в качестве единственного терапевтического активного агента. Предпочтительно, количество дополнительного терапевтического агента в описанных здесь композициях варьируется от около 50% до 100% от количества, обычно присутствующего в композиции, содержащей такой агент в качестве единственного терапевтически активного агента.
Соединения в соответствии с данным изобретением или их фармацевтически приемлемые композиции дополнительно могут быть введены в композиции для покрытия имплантируемых медицинских устройств, таких как протезы, искусственные клапаны, трансплантаты сосудов, стенты и катетеры. Следовательно, данное изобретение, в другом аспекте, включает композицию для покрытия имплантируемого устройства, содержащую соединение в соответствии с данным изобретением, описанное выше, а дополнительно в классах и подклассах, и носитель, подходящий для покрытия таких имплантируемых устройств. В еще одном варианте данное изобретение включает имплантируемое устройство, покрытое композицией, содержащей соединение в соответствии с данным изобретением, описанное выше и в классах и подклассах, и носитель, подходящий для покрытия такого имплантируемого устройства. Подходящие покрытия и общее получение имплантируемых устройств с покрытием описаны в патентах США 6099562; 5886026 и 5304121, каждый из которых включен в настоящее описание в качестве ссылки. Покрытия обычно являются биосовместимыми полимерными материалами, такими как гидрогелевый полимер, полиметилдисилоксан, поликапролактон, полиэтиленгликоль, полимолочная кислота, этиленвинилацетат и их смеси. Покрытия могут необязательно быть покрыты подходящей оболочкой из фторсиликона, полисахаридов, полиэтиленгликоля, фосфолипидов или их сочетаний для улучшения характеристики контролируемого выделения композиции.
Другой аспект данного изобретения относится к лечению метаболических заболеваний в биологическом образце или у пациента (например, in vitro или in vivo), где способ включает введение пациенту или контакт такого биологического образца с фармацевтической композицией, содержащей соединение формулы I, II, IIΑ, IIB, III, IIIA, IIIB, IVA или IVB. Термин "биологический образец" в данном описании включает, без ограничений, клеточные культуры или их экстракты; биопсированный материал, полученный от млекопитающего, или его экстракты; и кровь, слюну, мочу, фекалии, сперму, слезы или другие жидкости организма или их экстракты.
Для того, чтобы более полно понять описанное здесь изобретение, ниже представлены примеры. Должно быть понятно, что эти примеры даны только в иллюстративных целях и не должны рассматриваться как ограничивающие это изобретение каким-либо образом.
VI. ПРИМЕРЫ
Пример 1: 5-[4-(2-оксо-2-фенилэтокси)бензил]-1,3-тиазолидин-2,4-дион
Стадия 1 : Получение 4-(2-гидрокси-2-фенилэтокси)бензальдегида
К 2-(4-фторфенил)оксирану (6,50 г, 54,0 ммоль) добавляют толуол (85 мл), 4-гидроксибензальдегид (9,89 г, 81,0 ммоль), PEG4000 (полиэтиленгликоль, 1,15 г) и 1M NaOH (85 мл) и перемешиваемую смесь нагревают при 78°C в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь экстрагируют EtOAc и органическую фазу промывают насыщенным раствором соли, сушат (Na2SO4), фильтруют и выпаривают в вакууме. Полученное желтое масло подвергают хроматографии на средней колонке с силикагелем, элюируя 0-10% EtOAc/ДХМ. Фракции, содержащие преимущественно пятно с высоким показателем Rf объединяют и выпаривают в вакууме с получением 1,85 г (14%) указанного в заголовке соединения в виде желтого масла. Фракции, содержащие преимущественно пятно с низким показателем Rf, объединяют и выпаривают в вакууме с получением 0,64 г региоизомера в виде бесцветного вязкого масла. Смешанные фракции объединяют и повторно подвергают хроматографии, элюируя 30% EtOAc/гексанами. Фракции, содержащие материал с высоким показателем Rf объединяют и выпаривают в вакууме с получением дополнительных 2,64 г (20%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла. Фракции, содержащие материал с низким показателем Rf, объединяют и выпаривают в вакууме с получением дополнительных 1,82 г региоизомера в виде бесцветного вязкого масла.
Стадия 2 : Получение 5-[4-(2-гидрокси-2-фенилэтокси)бензилиден]-1,3-тиазолидин-2,4-диона
К перемешиваемому раствору 4-[(2S)-2-гидрокси-2-фенилэтокси]бензальдегида (2,63 г, 10,8 ммоль) в абсолютном EtOH (75 мл) добавляют 2,4-тиазолидиндион (1,27 г, 10,8 ммоль) и пиперидин (0,54 мл, 5,4 ммоль), и полученный раствор нагревают до кипения с обратным холодильником. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры. pH реакционной смеси составляет около 5. Добавляют уксусную кислоту (20 капель), и реакционную смесь выпаривают в вакууме. Материал адсорбируют в силикагель и подвергают хроматографии, элюируя 30-40% EtOAc/гексанами. Фракции, содержащие продукт, объединяют и выпаривают в вакууме с получением 3,18 г (86%) указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества. МС (ИЭР-) для C18H15NO4S m/z 340,1 (M-H)-.
Стадия 3 : Получение 5-[4-(2-гидрокси-2-фенилэтокси)бензил]-1,3-тиазолидин-2,4-диона
К смеси 5-[4-(2-гидрокси-2-фенилэтокси)бензилиден]-1,3-тиазолидин-2,4-диона (1,50 г, 4,39 ммоль) в ТГФ (20 мл) добавляют H2O (20 мл), 1M NaOH (3 мл), гексагидрат хлорида кобальта (II) (0,60 мг, 0,003 ммоль) и диметилглиоксим (15 мг, 0,13 ммоль). Добавляют раствор тетрагидробората натрия (240 мг, 6,33 ммоль) в 0,2M NaOH (3,6 мл). Реакционная смесь сразу же становится темной, но очень скоро становится прозрачной и желтой. Уксусную кислоту добавляют по каплям до тех пор, пока раствор не станет темным (3 капли). Через приблизительно один час реакционная смесь светлеет. Добавляют еще NaBH4, CoCl2 и HOAc с получением темно-синего - фиолетового раствора. После того, как раствор потеряет цвет, добавляют еще NaBH4. Когда анализ ВЭЖХ показывает, что реакция завершена, смесь разделяют между H2O и EtOAc и органическую фазу промывают насыщенным раствором соли, сушат (Na2SO4), фильтруют и выпаривают в вакууме. Полученное пенистое твердое вещество подвергают хроматографии, элюируя 50% EtOAc/гексанами. Фракции, содержащие продукт, объединяют и выпаривают в вакууме с получением 1,15 г (76%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. МС (ИЭР-) для C18H17NO4S m/z 342,1 (M-H)-.
Стадия 4 : Получение 5-[4-(2-оксо-2-фенилэтокси)бензил]-1,3-тиазолидин-2,4-диона
К перемешиваемому раствору 5-[4-(2-гидрокси-2-фенилэтокси)бензил]-1,3-тиазолидин-2,4-диона (1,00 г, 2,91 ммоль) в ДХМ (35 мл) добавляют ДМСО (2 мл) и раствор охлаждают до 0°C. Добавляют пентоксид фосфора (0,83 г, 2,91 ммоль), затем триэтиламин (1,8 мл, 13,1 ммоль). Реакционную смесь медленно нагревают до комнатной температуры. Через 2 часа реакционную смесь разделяют между ДХМ и водой, и органическую фазу промывают насыщенным раствором соли, сушат (Na2SO4), фильтруют и выпаривают в вакууме. Полученное желтое масло подвергают хроматографии на силикагеле, элюируя 25-35% EtOAc/гексанами. Фракции, содержащие продукт объединяют и выпаривают в вакууме с получением 0,40 г (40%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Растирание с простым эфиром дает 245 мг прозрачного продукта. МС (ИЭР-) для C18H15NO4S m/z 340,1 (M-H)-.
Пример 2: Получение 5-{4-[2-(4-фторфенил)-2-оксоэтокси]бензил}-1,3-тиазолидин-2,4-диона
Стадия 1 : Получение 4-[2-(фторфенил)-2-гидроксиэтокси]бензальдегида
К перемешиваемому раствору 2-(4-фторфенил)оксирана (5,60 г, 40,0 ммоль) в толуоле (65 мл) добавляют 4-гидроксибензальдегид (7,40 г, 61,0 ммоль), 1M NaOH (65 мл) и PEG4000 (полиэтиленгликоль, 0,85 г) и реакционную смесь нагревают при 78°C в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры, реакционную смесь экстрагируют EtOAc (2×150 мл) и объединенные экстракты промывают насыщенным раствором соли, сушат (Na2SO4), фильтруют и выпаривают в вакууме. Полученное светло-коричневое масло подвергают хроматографии на силикагеле, элюируя 30-40% EtOAc/гексанами. Фракции, содержащие пятно с высоким показателем Rf, объединяют и выпаривают в вакууме с получением 2,38 г региоизомера продукта в виде белого твердого вещества. Фракции, содержащие пятно с низким показателем Rf, объединяют и выпаривают в вакууме с получением 1,54 г (22%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного вязкого масла.
Стадия 2 : Получение 5-{4-[2-(4-фторфенил)-2-гидроксиэтокси]бензилиден}-1,3-тиазолидин-2,4-диона
К перемешиваемому раствору альдегида (2,36 г, 10,8 ммоль) в абсолютном EtOH (75 мл) добавляют 2,4-тиазолидиндион (1,06 г, 9,07 ммоль) и пиперидин (0,45 мл, 4,50 ммоль) и полученный раствор нагревают до кипения с обратным холодильником. После кипения с обратным холодильником в течение ночи, реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и затем выпаривают в вакууме. Остаток адсорбируют в силикагель и подвергают хроматографии, элюируя 30-40% EtOAc/гексанами. Фракции, содержащие продукт, объединяют и выпаривают в вакууме с получением 0,88 г (27%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. МС (ИЭР-) для C18H14FNO4S m/z 358,1 (M-H)-.
Стадия 3 : Получение 5-{4-[2-(4-фторфенил)-2-гидроксиэтокси]бензил}-1,3-тиазолидин-2,4-диона
К перемешиваемой смеси 5-{4-[2-(4-фторфенил)-2-гидроксиэтокси]бензилиден}-1,3-тиазолидин-2,4-диона (0,87 г, 2,40 ммоль) в ТГФ/H2O (1:1, 20 мл) добавляют 1M NaOH (2 мл), гексагидрат хлорида кобальта (II) (0,30 г, 0,001 ммоль), диметилглиоксим (8,4 мг, 0,073 ммоль) и, наконец, тетрагидроборат натрия (0,13 г, 3,53 ммоль). Реакционный раствор становится темно-синим/пурпурным. Через короткое время темный цвет начинает бледнеть, и HOAc добавляют по каплям для регенерации более темного цвета. Когда цвет бледнеет и добавление HOAc больше не регенерирует цвет, добавляют NaBH4 для регенерации более темного цвета. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разделяют между водой и EtOAc. Органическую фазу промывают насыщенным раствором соли, сушат (Na2SO4), фильтруют и выпаривают в вакууме. Полученное светло-коричневое масло подвергают хроматографии, элюируя 35% EtOAc/гексанами. Фракции, содержащие соединение, объединяют и выпаривают в вакууме с получением 0,77 г (88%) светло-желтого твердого вещества. Желтое твердое вещество растворяют в ТГФ (8 мл) и H2O (8 мл), и полученный раствор обрабатывают CoCl2 (небольшой кристалл) и 2,2'-дипиридилом (5 мг). Наконец, добавляют NaBH4 небольшими порциями до тех пор, пока сохраняется темно-синий цвет. Реакционную смесь разделяют между EtOAc и H2O, и водную фазу экстрагируют EtOAc. Объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором соли, сушат (Na2SO4), фильтруют и выпаривают в вакууме. Полученное слегка окрашенное масло подвергают хроматографии на маленькой колонке с силикагелем, элюируя 25-35% EtOAc/гексанами. Фракции, содержащие продукт, объединяют и выпаривают в вакууме с получением 527 мг (60%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. МС (ИЭР-) для C18H16FNO4S m/z 360,1 (M-H)-.
Стадия 4 : Получение 5-{4-[2-(4-фторфенил)-2-оксоэтокси]бензил}-1,3-тиазолидин-2,4-диона
К перемешиваемому раствору 5-{4-[2-(4-фторфенил)-2-гидроксиэтокси]бензил}-1,3-тиазолидин-2,4-диона (0,52 г, 1,40 ммоль) в ДХМ (15 мл) добавляют ДМСО (0,5 мл), и раствор охлаждают до 0°C. Добавляют пентоксид фосфора (0,41 г, 1,44 ммоль), затем триэтиламин (0,90 мл, 6,48 ммоль). Реакцию медленно нагревают до комнатной температуры и затем перемешивают в течение 5 часов. Реакционную смесь разделяют между ДХМ и H2O, и водную фазу экстрагируют ДХМ. Объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором соли, сушат (Na2SO4), фильтруют и выпаривают в вакууме. Полученное белое твердое вещество подвергают хроматографии на маленькой колонке с силикагелем, элюируя 10% EtOAc/ДХМ. Фракции, содержащие продукт объединяют и выпаривают в вакууме с получением 0,25 г (48%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. МС (ИЭР+) для C18H14FNO4S m/z 359,9 (M+H)+. МС (ИЭР-) для C18H14FNO4S m/z 358,0 (M-H)-.
Пример 3: Получение 5-{4-[2-(2-фторфенил)-2-оксоэтокси]бензил}-1,3-тиазолидин-2,4-диона
Стадия 1 : Получение 2-(2-фторфенил)оксирана
К раствору o-фторстирола (5,0 г, 41,0 ммоль) и уксусной кислоты (2,33 мл, 40,9 ммоль) в диоксане (33 мл) и H2O (78 мл) при 0°C добавляют N-бромсукцинимид (8,02 г, 45,0 моль) тремя порциями. Реакцию нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Карбонат натрия (8,68 г, 81,9 ммоль) добавляют порциями и затем добавляют 1M NaOH (около 10 мл), и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разделяют между водой и EtOAc, и водную фазу экстрагируют EtOAc. Объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором соли, сушат (Na2SO4), фильтруют и выпаривают в вакууме с получением 5,31 г (94%) указанного в заголовке соединения в виде слегка окрашенного масла, которое применяют без дальнейшей очистки. МС (ИЭР+) для C8H7FO m/z 138,1 (M+H)+.
Стадия 2 : Получение 4-[2-(2-фторфенил)-2-гидроксиэтокси]бензальдегида
К перемешиваемому раствору 2-(2-фторфенил)оксирана (5,30 г, 38,4 ммоль) в толуоле (65 мл) добавляют 4-гидроксибензальдегид (7,0 г, 58,0 ммоль), 1M NaOH (65 мл) и PEG4000 (полиэтиленгликоль, 0,85 г), и перемешиваемую смесь нагревают при 78°C в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и затем экстрагируют EtOAc (2×150 мл). Объединенные экстракты промывают насыщенным раствором соли, сушат (Na2SO4), фильтруют и выпаривают в вакууме. Полученное светло-коричневое масло адсорбируют в силикагель и подвергают хроматографии, элюируя 30-40% EtOAc/гексанами с получением 2 основных пятен. Фракции, содержащие пятно с высоким показателем Rf, объединяют и выпаривают в вакууме с получением 1,10 г (11%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла. Фракции, содержащие пятно с низким показателем Rf, объединяют и выпаривают в вакууме с получением 0,67 г (7%) региоизомера в виде бесцветного масла.
Стадия 3 : Получение 5-{4-[2-(2-фторфенил)-2-гидроксиэтокси]бензилиден}-1,3-тиазолидин-2,4-диона
К перемешиваемому раствору альдегида (2,36 г, 10,8 ммоль) в абсолютном EtOH (40 мл) добавляют 2,4-тиазолидиндион (0,495 г, 4,23 ммоль) и пиперидин (0,21 мл, 2,10 ммоль), и полученный раствор нагревают до кипения с обратным холодильником. После кипения с обратным холодильником в течение ночи, реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и затем выпаривают в вакууме. Остаток растворяют в EtOAc, и этот раствор промывают разбавленным водным HOAc, насыщенным раствором соли, сушат (Na2SO4), фильтруют и выпаривают в вакууме. Полученное желтое твердое вещество промывают ДХМ и ацетоном, и фильтрат выпаривают в вакууме. Этот материал адсорбируют в силикагель и подвергают хроматографии с применением 10-25% EtOAc/ДХМ. Фракции, содержащие соединение объединяют и выпаривают в вакууме с получением 0,51 г указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. МС (ИЭР-) для C18H14FNO4S m/z 358,0 (M-H)-.
Стадия 4 : Получение 5-{4-[2-(2-фторфенил)-2-гидроксиэтокси]бензил}-1,3-тиазолидин-2,4-диона
К перемешиваемой смеси 5-{4-[2-(2-фторфенил)-2-гидроксиэтокси]бензилиден}-1,3-тиазолидин-2,4-диона (0,52 г, 1,40 ммоль) в ТГФ/H2O (1:1, 16 мл) добавляют 1M NaOH (2 мл), гексагидрат хлорида кобальта (II) (0,2 мг, 0,0009 ммоль), 2,2'-бипиридин (50,8 мг, 0,33 ммоль) и, наконец, тетрагидроборат натрия (0,11 г, 2,90 ммоль). Реакционный раствор становится темно-синим/пурпурным. Через короткое время темный цвет начинает бледнеть, и HOAc добавляют по каплям для регенерации более темного цвета. Когда цвет бледнеет и добавление HOAc больше не регенерирует цвет, добавляют NaBH4 для регенерации более темного цвета. Добавляют небольшие порции NaBH4 и HOAc по каплям до тех пор, пока сохраняется темно-синий цвет. После повторения этого несколько раз ВЭЖХ показывает, что реакция завершена несмотря на то, что темно-синий цвет превращается в светло-коричневый раствор. Реакционную смесь разделяют между водой и EtOAc. Органическую фазу промывают насыщенным раствором соли, сушат (Na2SO4), фильтруют и выпаривают в вакууме. Полученное светло-коричневое масло подвергают хроматографии, элюируя 35% EtOAc/гексанами. Фракции, содержащие соединение, объединяют и выпаривают в вакууме с получением 0,32 г указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. МС (ИЭР-) для C18H16FNO4S m/z 360,1 (M-H)-.
Стадия 5 : Получение 5-{4-[2-(2-фторфенил)-2-оксоэтокси]бензил}-1,3-тиазолидин-2,4-диона
К перемешиваемому раствору 5-{4-[2-(2-фторфенил)-2-гидроксиэтокси]бензил}-1,3-тиазолидин-2,4-диона (0,29 г, 0,80 ммоль) в ДХМ (15 мл) добавляют ДМСО (0,5 мл) и раствор охлаждают до 0°C. Добавляют пентоксид фосфора (0,23 г, 0,80 ммоль), затем триэтиламин (0,50 мл, 3,6 ммоль). Реакцию медленно нагревают до комнатной температуры. Через 3 часа добавляют воду, и фазы разделяют. pH водной фазы доводят до около 7, и водную фазу экстрагируют ДХМ. Объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором соли, сушат (Na2SO4), фильтруют и выпаривают в вакууме. Полученное белое твердое вещество подвергают хроматографии на маленькой колонке с силикагелем элюируя 10% EtOAc/ДХМ. Фракции, содержащие продукт, объединяют и выпаривают в вакууме с получением 0,19 г (66%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. МС (ИЭР-) для C18H14FNO4S m/z 358,0 (M-H)-.
Пример 4: Получение 5-{4-[2-(3-фторфенил)-2-оксоэтокси]бензил}-1,3-тиазолидин-2,4-диона
Стадия 1 : Получение 2-(3-фторфенил)оксирана
К раствору м-фторстирола (5,00 г, 41,0 ммоль) и уксусной кислоты (2,33 мл, 40,9 ммоль) в диоксане (33 мл) и H2O (78 мл) при 0°C добавляют N-бромсукцинимид (8,02 г, 45,0 ммоль) тремя порциями. Реакцию нагревают до комнатной температуры. Через 4 часа, добавляют 2н NaOH (60 мл), и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разделяют между водой и EtOAc, и водную фазу экстрагируют EtOAc. Объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором соли, сушат (Na2SO4), фильтруют и выпаривают в вакууме с получением 6,30 г указанного в заголовке соединения в виде слегка окрашенного масла, которое применяют без дальнейшей очистки.
Стадия 2 : Получение 4-[2-(3-фторфенил)-2-гидроксиэтокси]бензальдегида
К перемешиваемому раствору 2-(3-фторфенил)оксирана (5,60 г, 40,5 ммоль) в толуоле (65 мл) добавляют 4-гидроксибензальдегид (7,40 г, 61,0 ммоль), 1M NaOH (65 мл) и PEG4000 (полиэтиленгликоль, 0,85 г), и перемешиваемую смесь нагревают при 78°C в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и затем экстрагируют EtOAc (2×150 мл). Объединенные экстракты промывают насыщенным раствором соли, сушат (Na2SO4), фильтруют и выпаривают в вакууме. Полученное светло-коричневое масло подвергают хроматографии, элюируя 30-40% EtOAc/гексанами с получением 2 основных пятен. Фракции, содержащие пятно с высоким показателем Rf, объединяют и выпаривают в вакууме с получением 1,78 г (17%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Фракции, содержащие пятно с низким показателем Rf, объединяют и выпаривают в вакууме с получением 0,90 г (9%) региоизомера в виде почти бесцветного масла.
Стадия 3 : Получение 5-{4-[2-(3-фторфенил)-2-гидроксиэтокси]бензилиден}-1,3-тиазолидин-2,4-диона
К перемешиваемому раствору альдегида (2,36 г, 10,8 ммоль) в абсолютном EtOH (40 мл) добавляют 2,4-тиазолидиндион (0,90 г, 7,69 ммоль) и пиперидин (0,76 мл, 7,7 ммоль), и полученный раствор нагревают до кипения с обратным холодильником. Через 6 часов реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры. Смесь выпаривают в вакууме, и остаток растворяют в EtOAc. Этот раствор промывают разбавленным водным HOAc, насыщенным раствором соли, сушат (Na2SO4), фильтруют и выпаривают в вакууме. Полученное желтое твердое вещество растворяют в MeOH/ДХМ, адсорбируют в силикагель и подвергают хроматографии, элюируя 30% EtOAc/ДХМ. Фракции, содержащие соединение, объединяют и выпаривают в вакууме с получением 2,17 г (86%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. МС (ИЭР-) для C18H14FNO4S m/z 358,1 (M-H)-.
Стадия 4 : Получение 5-{4-[2-(3-фторфенил)-2-гидроксиэтокси]бензил}-1,3-тиазолидин-2,4-диона
5-{4-[2-(3-Фторфенил)-2-гидроксиэтокси]бензилиден}-1,3-тиазолидин-2,4-дион (1,00 г, 2,78 ммоль) суспендируют в ТГФ (15 мл) и H2O (10 мл). К этому раствору добавляют небольшой кристалл хлорида кобальта с последующим добавлением 2,2'-бипиридина (98 мг, 0,63 ммоль). NaBH4 добавляют порциями, пока сохраняется синий цвет. Цвет постепенно бледнеет и опять восстанавливается при добавлении небольших порций боргидрида и HOAc. Когда анализ ВЭЖХ показывает, что реакция завершена, реакционную смесь разделяют между EtOAc и H2O, добавляют HOAc пока pH водной фазы не станет около 6. Водную фазу экстрагируют EtOAc. Объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором соли, сушат (Na2SO4), фильтруют и выпаривают в вакууме. Остаток подвергают хроматографии на маленькой колонке с силикагелем, элюируя 20% EtOAc/ДХМ. Фракции, содержащие продукт, объединяют и выпаривают в вакууме с получением 0,72 г (72%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Этот продукт повторно подвергают хроматографии на маленькой колонке с диоксидом кремния, элюируя 10-20% EtOAc/ДХМ. МС (ИЭР-) для C18H16FNO4S m/z 360,1 (M-H)-.
Стадия 5 : Получение 5-{4-[2-(3-фторфенил)-2-оксоэтокси]бензил}-1,3-тиазолидин-2,4-диона
К перемешиваемому раствору 5-{4-[2-(3-фторфенил)-2-гидроксиэтокси]бензил}-1,3-тиазолидин-2,4-диона (0,62 г, 1,70 ммоль) в ДХМ (15 мл) добавляют ДМСО (0,5 мл) и раствор охлаждают до 0°C. Добавляют пентоксид фосфора (0,49 г, 1,72 ммоль), затем триэтиламин (1,1 мл, 7,72 ммоль). Реакционную смесь медленно нагревают до комнатной температуры. Через 2 часа ВЭЖХ показала, что реакция завершена. Добавляют воду и фазы разделяют. pH водной фазы доводят до около 7 добавлением 2M NaOH и водную фазу затем экстрагируют EtOAc. Объединенные экстракты промывают насыщенным раствором соли, сушат (Na2SO4), фильтруют и выпаривают в вакууме. Полученное белое твердое вещество подвергают хроматографии на маленькой колонке с силикагелем, элюируя 10% EtOAc/ДХМ. Фракции, содержащие продукт, объединяют и выпаривают в вакууме с получением 0,25 г (40%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. МС (ИЭР-) для C18H14FNO4S m/z 358,0 (M-H)-.
Пример 5: Получение 5-{4-[2-(3-метоксифенил)-2-оксоэтокси]бензил}-1,3-тиазолидин-2,4-диона
Стадия 1 : 2-(3-метоксифенил)оксиран
К раствору 3-виниланизола (5,0 г, 37,0 ммоль) и уксусной кислоты (2,1 мл, 37,0 ммоль) в диоксане (33 мл) и H2O (78 мл) при 0°C добавляют N-бромсукцинимид (7,30 г, 41,0 ммоль) тремя порциями. Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и затем добавляют 2M NaOH (50 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Затем реакционную смесь разделяют между водой и EtOAc и водную фазу экстрагируют EtOAc. Объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором соли, сушат (Na2SO4), фильтруют и выпаривают в вакууме с получением 5,60 г (100%) указанного в заголовке соединения в виде слегка окрашенного масла.
Стадия 2 : 4-[2-гидрокси-2-(3-метоксифенил)этокси]бензальдегид
К перемешиваемому раствору 2-(3-метоксифенил)оксирана (5,60 г, 37,0 ммоль) в толуоле (65 мл) добавляют 4-гидроксибензальдегид (6,80 г, 5,60 ммоль), 1M NaOH (65 мл) и PEG4000 (полиэтиленгликоль, 0,85 г) и перемешиваемую смесь нагревают при 78°C в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и экстрагируют EtOAc (2×150 мл). Объединенные экстракты промывают насыщенным раствором соли, сушат (Na2SO4), фильтруют и выпаривают в вакууме. Полученное светло-коричневое масло подвергают хроматографии, элюируя 30-40% EtOAc/гексанами. Фракции, содержащие пятно с высоким показателем Rf, объединяют и выпаривают в вакууме с получением 1,86 г (18%) указанного в заголовке соединения в виде прозрачного бесцветного масла. Фракции, содержащие пятно с низким показателем Rf, объединяют и выпаривают в вакууме с получением 0,90 г (9%) региоизомера в виде практически бесцветного масла.
Стадия 3 : 5-{4-[2-гидрокси-2-(3-метоксифенил)этокси]бензилиден}-1,3-тиазолидин-2,4-дион
К перемешиваемому раствору 4-[2-гидрокси-2-(3-метоксифенил)этокси]бензальдегида (1,76 г, 6,46 ммоль) в абсолютном EtOH (50 мл) добавляют 2,4-тиазолидиндион (0,83 г, 7,11 ммоль) и пиперидин (0,70 мл, 7,11 ммоль), и полученный раствор нагревают до кипения с обратным холодильником. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение ночи и затем выпаривают в вакууме. Остаток растворяют в EtOAc, и этот раствор промывают водой (pH доводят до около 5-6 добавлением HOAc), насыщенным раствором соли, сушат (Na2SO4), фильтруют и адсорбируют в силикагель. После хроматографии с 20-30% EtOAc/ДХМ фракции, содержащие соединение, объединяют и выпаривают в вакууме с получением 1,38 г (58%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. МС (ИЭР-) для C19H17NO5S m/z 370,1 (M-H)-.
Стадия 4 : 5-{4-[2-гидрокси-2-(3-метоксифенил)этокси]бензил}-1,3-тиазолидин-2,4-дион
5-{4-[2-Гидрокси-2-(3-метоксифенил)этокси]бензилиден}-1,3-тиазолидин-2,4-дион (1,15 г, 3,10 ммоль) растворяют в ТГФ (15 мл). Добавляют H2O (15 мл) и достаточное количество ТГФ для получения прозрачного раствора. Добавляют небольшой кристалл хлорида кобальта, затем 2,2'-бипиридин (109 мг, 0,70 ммоль). Порциями добавляют NaBH4, пока сохраняется синий цвет. Цвет постепенно бледнеет, но восстанавливается многократно при добавлении небольших порций боргидрида и HOAc. Когда ВЭЖХ показывает, что реакция завершена, реакционную смесь разделяют между EtOAc и H2O, HOAc добавляют до тех пор, пока pH водной фазы не станет около 6, и затем водную фазу экстрагируют EtOAc. Объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором соли, сушат (Na2SO4), фильтруют и выпаривают в вакууме. Остаток подвергают хроматографии на маленькой колонке с силикагелем, элюируя 20% EtOAc/ДХМ. Фракции, содержащие продукт, объединяют и выпаривают в вакууме с получением 0,82 г (74%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. МС (ИЭР-) для C19H19NO5S m/z 372,0 (M-H)-.
Стадия 5 : Получение 5-{4-[2-(3-метоксифенил)-2-оксоэтокси]бензил}-1,3-тиазолидин-2,4-диона
К перемешиваемому раствору 5-{4-[2-гидрокси-2-(3-метоксифенил)этокси]бензил}-1,3-тиазолидин-2,4-диона (0,62 г, 1,7 ммоль) в ДХМ (15 мл) добавляют ДМСО (0,5 мл) и раствор охлаждают до 0°C. Добавляют пентоксид фосфора (0,52 г, 1,8 ммоль), затем триэтиламин (1,2 мл, 8,3 ммоль). Реакцию медленно нагревают до комнатной температуры. Через 2 часа добавляют воду и фазы разделяют. pH водной фазы доводят до около 7 добавлением 2M NaOH. Водную фазу экстрагируют EtOAc. Объединенные экстракты промывают насыщенным раствором соли, сушат (Na2SO4), фильтруют и выпаривают в вакууме. Полученное белое твердое вещество подвергают хроматографии на маленькой колонке с силикагелем, элюируя 10% EtOAc/ДХМ. Фракции, содержащие продукт, объединяют и выпаривают в вакууме с получением 0,33 г (54%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. МС (ИЭР+) для C19H17NO5S m/z 372,0 (M+H)+. МС (ИЭР-) для C19H17NO5S m/z 370,1 (M-H)-.
Пример 6: Получение 5-{4-[2-(2-метоксифенил)-2-оксоэтокси]бензил}-1,3-тиазолидин-2,4-диона
Стадия 1 : Получение 2-(2-метоксифенил)оксирана
К раствору 2-виниланизола (5,0 г, 0,037 моль) и уксусной кислоты (2,1 мл, 37 ммоль) в диоксане (33 мл) и H2O (78 мл) при 0°C добавляют N-бромсукцинимид (7,30 г, 40,1 ммоль) тремя порциями. Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и через 1 час добавляют 2M NaOH (50 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разделяют между водой и EtOAc и водную фазу экстрагируют EtOAc. Объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором соли, сушат (Na2SO4), фильтруют и выпаривают в вакууме с получением 7,56 г слегка окрашенного масла. Масло растворяют в диоксане, добавляют 2н NaOH и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Неоднократная водная обработка дает 5,60 г указанного в заголовке соединения в виде почти бесцветного масла.
Стадия 2 : Получение 4-[2-гидрокси-2-(2-метоксифенил)этокси]бензальдегида
К перемешиваемому раствору 2-(2-метоксифенил)оксирана (5,60 г, 37,3 ммоль) в толуоле (65 мл) добавляют 4-гидроксибензальдегид (6,80 г, 56,0 ммоль), 1M NaOH (65 мл) и PEG4000 (полиэтиленгликоль, 0,85 г) и перемешиваемую смесь нагревают при 78°C в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и затем экстрагируют EtOAc (2×150 мл). Объединенные экстракты промывают насыщенным раствором соли, сушат (Na2SO4), фильтруют и выпаривают в вакууме. Полученное светлое масло адсорбируют в силикагель и подвергают хроматографии, элюируя 30-40% EtOAc/гексанами с получением 2 основных пятен. Фракции, содержащие пятно с высоким показателем Rf, объединяют и выпаривают в вакууме с получением 1,71 г (17%) региоизомера в виде коричневого масла. Фракции, содержащие пятно с низким показателем Rf, объединяют и выпаривают в вакууме с получением 2,05 г (20%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.
Стадия 3 : Получение (5Z)-5-{4-[2-гидрокси-2-(2-метоксифенил)этокси]бензилиден}-1,3-тиазолидин-2,4-диона
К перемешиваемому раствору 4-[2-гидрокси-2-(2-метоксифенил)этокси]бензальдегида (1,71 г, 6,28 ммоль) в абсолютном EtOH (50 мл) добавляют 2,4-тиазолидиндион (0,81 г, 6,91 ммоль) и пиперидин (0,68 мл, 6,9 ммоль) и полученный раствор нагревают до кипения с обратным холодильником. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение ночи и затем выпаривают в вакууме. Остаток растворяют в EtOAc, и этот раствор промывают водным HOAc (pH 5-6), насыщенным раствором соли, сушат (Na2SO4), фильтруют и выпаривают в вакууме. Остаток адсорбируют в силикагеле и подвергают хроматографии на силикагеле, элюируя 20-40% EtOAc/ДХМ. Фракции, содержащие продукт, объединяют и выпаривают в вакууме с получением 1,87 г (80%) указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества. МС (ИЭР-) для C19H17NO5S m/z 370,1 (M-H)-.
Стадия 4 : 5-{4-[2-гидрокси-2-(2-метоксифенил)этокси]бензил}-1,3-тиазолидин-2,4-дион
(5Z)-5-{4-[2-гидрокси-2-(2-метоксифенил)этокси]бензилиден}-1,3-тиазолидин-2,4-дион (1,00 г, 2,69 ммоль) растворяют в ТГФ (20 мл). Добавляют воду (20 мл) и затем дополнительное количество ТГФ с получением прозрачного раствора. Добавляют небольшой кристалл хлорида кобальта, затем 2,2'-бипиридин (95 мг, 0,61 ммоль). Реакционную смесь охлаждают до 0°C. Порциями добавляют NaBH4, пока сохраняется синий цвет. Цвет постепенно бледнеет, но восстанавливается многократно при добавлении небольших порций боргидрида и HOAc. Когда ВЭЖХ показывает, что реакция завершена, реакционную смесь разделяют между EtOAc и H2O. HOAc добавляют до тех пор, пока pH водной фазы не станет около 6, и затем водную фазу экстрагируют EtOAc. Объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором соли, сушат (Na2SO4), фильтруют и выпаривают в вакууме. Остаток подвергают хроматографии на маленькой колонке с силикагелем, элюируя 20% EtOAc/ДХМ. Фракции, содержащие продукт, объединяют и упаривают в вакууме с получением 0,63 г (63%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. МС (ИЭР-) для C19H19NO5S m/z 372,1 (M-H)-.
Стадия 5 : Получение 5-{4-[2-(2-метоксифенил)-2-оксоэтокси]бензил}-1,3-тиазолидин-2,4-диона
К перемешиваемому раствору пентоксида фосфора (0,30 г, 1,10 ммоль) в ДХМ (8 мл) при 0°C добавляют раствор 5-{4-[2-гидрокси-2-(2-метоксифенил)этокси]бензил}-1,3-тиазолидин-2,4-диона (0,20 г, 0,54 ммоль) в ДХМ (8 мл), затем диметилсульфоксид (0,20 мл, 2,80 ммоль). После перемешивания в течение 15 минут добавляют N,N-диизопропилэтиламин (0,28 мл, 1,60 ммоль). Через 45 минут реакционную смесь выливают в холодный насыщенный NaHCO3 и экстрагируют EtOAc (×2). Объединенные экстракты промывают насыщенным раствором соли, сушат (Na2SO4), фильтруют и выпаривают в вакууме. Остаток подвергают хроматографии на маленькой колонке с силикагелем, элюируя 0-10% EtOAc/ДХМ. Фракции, содержащие продукт, объединяют и выпаривают в вакууме с получением 175 мг (88%) указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества. МС (ИЭР-) для C19H17NO5S m/z 370,1 (M-H)-.
Пример 7: Получение 5-{4-[2-(3-хлорфенил)-2-оксоэтокси]бензил}-1,3-тиазолидин-2,4-диона
Стадия 1 : 2-(3-хлорфенил)оксиран
К раствору m-хлорстирола (5,70 г, 41,0 ммоль) и уксусной кислоты (2,33 мл, 40,9 ммоль) в диоксане (33 мл) и H2O (78 мл) при 0°C добавляют N-бромсукцинимид (8,02 г, 45,0 ммоль) тремя порциями. Реакцию нагревают до комнатной температуры. Через 4 часа добавляют 2н NaOH (60 мл) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разделяют между водой и EtOAc и водную фазу экстрагируют EtOAc. Объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором соли, сушат (Na2SO4), фильтруют и выпаривают в вакууме с получением 6,20 г слегка окрашенного масла, которое применяют без дальнейшей очистки.
Стадия 2 : 4-[2-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтокси]бензальдегид
К перемешиваемому раствору 2-(3-хлорфенил)оксирана (6,20 г, 40,0 ммоль) в толуоле (65 мл) добавляют 4-гидроксибензальдегид (7,30 г, 60,0 ммоль), 1M NaOH (65 мл) и PEG4000 (полиэтиленгликоль, 0,85 г) и перемешиваемую смесь нагревают при 78°C в течение трех часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и затем экстрагируют EtOAc (2×150 мл). Объединенные экстракты промывают насыщенным раствором соли, сушат (Na2SO4), фильтруют и выпаривают в вакууме. Полученное светло-коричневое масло адсорбируют в силикагель и подвергают хроматографии, элюируя 25-40% EtOAc/гексанами. Имеется 2 основных пятна. Фракции, содержащие пятно с высоким показателем Rf, объединяют и выпаривают в вакууме с получением 1,08 г (10%) желаемого продукта в виде бесцветного масла. Фракции, содержащие пятно с низким показателем Rf, объединяют и выпаривают в вакууме с получением 0,95 г (8%) региоизомера в виде бесцветного масла, 44B. Также выделяют некоторое количество исходного эпоксида (2,85 г).
Стадия 3: 5-{4-[2-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтокси]бензилиден}-1,3-тиазолидин-2,4-дион
К перемешиваемому раствору 4-[2-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтокси]бензальдегида (1,08 г, 3,90 ммоль) в абсолютном EtOH (50 мл) добавляют 2,4-тиазолидиндион (0,50 г, 4,29 ммоль) и пиперидин (0,42 мл, 4,3 ммоль) и полученный раствор затем нагревают до кипения с обратным холодильником и затем перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь выпаривают в вакууме и остаток растворяют в EtOAc. Этот раствор промывают водным HOAc (pH 5-6), насыщенным раствором соли, сушат (Na2SO4), фильтруют и выпаривают в вакууме. Остаток адсорбируют в силикагель и подвергают хроматографии, элюируя 10-20% EtOAc/ДХМ. Фракции, содержащие продукт, объединяют и выпаривают в вакууме с получением 1,31 г (89%) продукта в виде светло-желтого твердого вещества. МС (ИЭР+) для C18H14ClNO4S m/z 375,0 (M+H)+. МС (ИЭР-) для C18H14ClNO4S m/z 374,1 (M-H)-.
Стадия 4 : 5-{4-[2-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтокси]бензил}-1,3-тиазолидин-2,4-дион
5-{4-[2-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтокси]бензилиден}-1,3-тиазолидин-2,4-дион (0,74 г, 2,00 ммоль) растворяют в ТГФ (20 мл). Добавляют воду (20 мл) и затем добавляют еще ТГФ до растворения всех твердых веществ. Добавляют небольшой кристалл хлорида кобальта, затем 2,2'-бипиридин (69 мг, 0,44 ммоль). Реакционную смесь охлаждают до 0°C. Порциями добавляют NaBH4, пока сохраняется синий цвет. Цвет постепенно бледнеет, но восстанавливается многократно при добавлении небольших порций боргидрида и HOAc. Когда ВЭЖХ показывает, что реакция завершена, реакционную смесь разделяют между EtOAc и H2O. HOAc добавляют до тех пор, пока pH водной фазы не станет около 6, и затем водную фазу экстрагируют EtOAc. Объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором соли, сушат (Na2SO4), фильтруют и выпаривают в вакууме. Остаток подвергают хроматографии на маленькой колонке с силикагелем, элюируя 0-10% EtOAc/ДХМ. Фракции, содержащие продукт, объединяют и выпаривают в вакууме с получением 0,44 г (59%) липкого желтого твердого вещества. МС (ИЭР-) для C18H16ClNO4S m/z 376,1 (M-H)-.
Стадия 5 : Получение 5-{4-[2-(3-хлорфенил)-2-оксоэтокси]бензил}-1,3-тиазолидин-2,4-диона
К перемешиваемому раствору пентоксида фосфора (0,38 г, 1,30 ммоль) в ДХМ (8 мл) при 0°C добавляют раствор 5-{4-[2-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтокси]бензил}-1,3-тиазолидин-2,4-диона (0,25 г, 0,66 ммоль) в ДХМ (8 мл), затем диметилсульфоксид (0,23 мл, 3,30 мл). После перемешивания в течение 15 минут добавляют N,N-диизопропилэтиламин (0,34 мл, 2,00 ммоль). Через 45 минут реакционную смесь выливают в холодный насыщенный NaHCO3 и экстрагируют EtOAc (×2). Объединенные экстракты промывают насыщенным раствором соли, сушат (Na2SO4), фильтруют и выпаривают в вакууме. Остаток подвергают хроматографии на маленькой колонке с силикагелем, элюируя 0-15% EtOAc/ДХМ. Фракции, содержащие продукт, объединяют и выпаривают в вакууме с получением 117 мг (47%) белого твердого вещества. МС (ИЭР-) для C18H14ClO4S m/z 374,1 (M-H)-.
Пример 8: Получение 5-{4-[2-(2-хлорфенил)-2-оксоэтокси]бензил}-1,3-тиазолидин-2,4-диона
Указанное в заголовке соединение получают по методике примера 7 с применением подходящих исходных материалов, таких как 2-(2-хлорфенил)оксиран.
Пример 9: Получение 5-{4-[2-(4-метоксифенил)-2-оксоэтокси]бензил}-1,3-тиазолидин-2,4-диона
Указанное в заголовке соединение получают по методике примеров 5 и 6 с применением подходящих исходных материалов, таких как 2-(4-метоксифенил)оксиран. МС (ИЭР-) для C19H17NO5S 370,2 m/z (M-1).
Физические данные для типовых соединений
1 Н-ЯМР данные (400 МГц)
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 12,00 (с, 1H), 7,50 (с, 1H), 7,42-7,32 (м, 3H), 7,13 (д, J=8,5 Гц, 2H), 6,87 (д, J=8,5 Гц, 2H), 5,77 (д, J=5,0 Гц, 1H), 4,92 (д, J=6,2 Гц, 1H), 4,86 (дд, J=8,9, 4,3 Гц, 1H), 4,00 (м, 2H), 3,29 (дд, J=14,3, 4,3 Гц, 1H), 3,05 (дд, J=14,2, 9,0 Гц, 1H).
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 12,52 (с, 1H), 7,75 (с, 1H), 7,54 (м, 3H), 7,44-7,33 (м, 3H), 7,11 (д, J=8,91 Гц, 2H), 5,84 (д, J=4,77 Гц, 1H), 4,97 (м, 1H), 4,12 (м, 2H).
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8,32 (ушир.с, 1H), 7,50 (д, J=8,50 Гц, 2H), 7,26 (м, 2H), 7,17 (м, 2H), 6,88 (м, 2H), 5,15 (дд, J=8,71, 3,11 Гц, 1H), 4,51 (дд, J=9,23, 4,04 Гц, 1H), 4,09 (дд, J=9,64, 3,21 Гц, 1H), 3,45 (дд, J=14,1, 3,94 Гц, 1H), 3,13 (дд, J=14,2, 9,23 Гц, 1H), 2,87 (ушир.с, 1H).
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8,35 (ушир.с, 1H), 7,23 (т, J=8,09, 1H), 7,07 (д, J=8,71 Гц, 2H), 6,94 (м, 2H), 6,81 (м, 3H), 5,03 (дд, J=8,60, 2,80 Гц, 1H), 4,42 (дд, J=9,33, 3,94 Гц, 1H), 4,02 (м, 1H), 3,93 (т, J=9,23 Гц, 1H), 3,76 (с, 3H), 3,36 (дд, J=14,20, 3,84 Гц, 1H), 3,04 (дд, J=14,10, 9,33 Гц, 1H), 2,75 (ушир.с, 1H).
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8,42 (ушир.с, 1H), 7,23 (т, J=7,98 Гц, 1H), 7,07 (д, J=8,71 Гц, 2H), 6,94 (м, 2H), 6,82-6,78 (м, 3H), 5,03 (дд, J=8,71, 2,90 Гц, 1H), 4,41 (дд, J=9,33, 3,94 Гц, 1H), 4,02 (м, 1H), 3,93 (т, J=9,12 Гц, 1H), 3,76 (с, 3H), 3,36 (дд, J=14,10, 3,94 Гц, 1H), 3,03 (дд, J=14,31, 9,33 Гц, 1H), 2,77 (ушир.с, 1H).
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 12,03 (ушир.с, 1H), 7,62 (д, J=7,67 Гц, 1H), 7,49 (м, 2H), 7,27 (дд, J=8,19, 2,38 Гц, 1H), 7,16 (д, J=8,50 Гц, 2H), 6,91 (д, J=8,50 Гц, 2H), 5,55 (с, 2H), 4,88 (дд, J=9,12, 4,35 Гц, 1H), 3,84 (с, 3H), 3,33-3,29 (м, 1H), 3,05 (дд, J=14,31, 9,12 Гц, 1H).
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 12,02 (ушир.с, 1H), 8,05 (т, J=1,66 Гц, 1H), 7,96 (д, J=7,88 Гц, 1H), 7,77 (м, 1H), 7,61 (т, J=7,88 Гц, 1H), 7,16 (д, J=8,71 Гц, 2H), 6,93 (д, J=8,71 Гц, 2H), 5,57 (с, 2H), 4,88 (дд, J=9,12, 4,35 Гц, 1H), 3,31 (м, 1H), 3,06 (дд, J=14,20, 9,23 Гц, 1H).
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 12,02 (ушир.с, 1H), 7,83 (м, 2H), 7,59 (м, 2H), 7,16 (д, J=8,71 Гц, 2H), 6,93 (д, J=8,71 Гц, 2H), 5,56 (с, 2H), 4,88 (дд, J=9,12, 4,35 Гц, 1H), 3,33-3,29 (м, 1H), 3,06 (дд, J=14,10, 9,12 Гц, 1H).
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 12,02 (с, 1H), 8,03 (д, J=8,71 Гц, 2H), 7,65 (д, J=8,50 Гц, 2H), 7,15 (д, J=8,50 Гц, 2H), 6,92 (д, J=8,71 Гц, 2H), 5,54 (с, 2H), 4,88 (дд, J=9,12, 4,35 Гц, 1H), 3,33-3,29 (м, 1H), 3,05 (дд, J=14,10, 9,12 Гц, 1H).
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8,08 (м, 3H), 7,34 (д, J=8,09 Гц, 2H), 7,17 (д, J=8,71 Гц, 2H), 6,90 (д, J=8,71 Гц, 2H), 5,23 (с, 2H), 4,51 (дд, J=9,43, 3,84 Гц, 1H), 3,46 (дд, J=14,10, 3,94 Гц, 1H), 3,13 (дд, J=14,20, 9,43 Гц, 1H), 1,60 (ушир.с, 1H).
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 12,20 (с, 1H), 8,30 (м, 2H), 8,07 (д, J=7,88 Гц, 1H), 7,82 (т, J=7,88 Гц, 1H), 7,16 (д, J=8,71 Гц, 2H), 6,95 (д, J=8,71 Гц, 2H), 5,64 (с, 2H), 4,88 (дд, J=9,33, 4,35 Гц, 1H), 3,34-3,29 (м, 1H), 3,06 (дд, J=14,10, 9,12 Гц, 1H).
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8,42 (ушир.с, 1H), 7,38 (м, 5H), 7,15 (д, J=8,50 Гц, 2H), 6,88 (д, J=8,50 Гц, 2H), 5,14 (дд, J=8,81, 3,01 Гц, 1H), 4,50 (дд, J=9,33, 3,94 Гц, 1H), 4,11 (м, 1H), 4,01 (т, J=9,23 Гц, 1H), 3,45 (дд, J=14,20, 3,84 Гц, 1H), 3,12 (дд, J=14,20, 9,43 Гц, 1H), 2,84 (ушир.с, 1H).
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8,35 (ушир.с, 1H), 7,23 (т, J=8,09, 1H), 7,07 (д, J=8,71 Гц, 2H), 6,94 (м, 2H), 6,81 (м, 3H), 5,03 (дд, J=8,60, 2,80 Гц, 1H), 4,42 (дд, J=9,33, 3,94 Гц, 1H), 4,02 (м, 1H), 3,93 (т, J=9,23 Гц, 1H), 3,76 (с, 3H), 3,36 (дд, J=14,20, 3,84 Гц, 1H), 3,04 (дд, J=14,10, 9,33 Гц, 1H), 2,75 (ушир.с, 1H).
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8,42 (ушир.с, 1H), 7,23 (т, J=7,98 Гц, 1H), 7,07 (д, J=8,71 Гц, 2H), 6,94 (м, 2H), 6,82-6,78 (м, 3H), 5,03 (дд, J=8,71, 2,90 Гц, 1H), 4,41 (дд, J=9,33, 3,94 Гц, 1H), 4,02 (м, 1H), 3,93 (т, J=9,12 Гц, 1H), 3,76 (с, 3H), 3,36 (дд, J=14,10, 3,94 Гц, 1H), 3,03 (дд, J=14,31, 9,33 Гц, 1H), 2,77 (ушир.с, 1H).
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 12,03 (ушир.с, 1H), 8,02 (м, 2H), 7,69 (т, J=7,36 Гц, 1H), 7,57 (т, J=7,67 Гц, 2H), 7,15 (д, J=8,50 Гц, 2H), 6,91 (д, J=8,50 Гц, 2H), 5,56 (с, 2H), 4,88 (дд, J=9,23, 4,25 Гц, 1H), 3,31 (м, 2H), 3,05 (дд, J=14,02, 9,23 Гц, 1H).
1H-ЯМР (CDCl3): δ=8,57 (ушир.с, 1H), 7,28 (м, 1H), 7,16 (м, 1H), 6,99 (м, 2H), 6,87 (м, 3H), 6,12 (дд, J=7,8, 3,6 Гц, 1H), 4,49 (дд, J=9,3, 3,9 Гц, 1H), 4,25 (м, 1H), 4,13 (дд, J=10,5, 3,6 Гц, 1H), 3,83 (с, 3H), 3,45 (дд, J=14,2, 3,8 Гц, 1H), 3,10 (дд, J=14,0, 9,6 Гц, 1H), 2,14 (с, 3H).
1H-ЯМР (CDCl3): δ=8,31 (ушир.с, 1H), 7,29 (м, 1H), 7,17 (м, 1H), 6,99 (м, 2H), 6,88 (м, 3H), 6,12 (дд, J=7,8, 3,4 Гц, 1H), 4,50 (дд, J=9,4, 3,8 Гц, 1H), 4,25 (м, 1H), 4,13 (дд, J=10,4, 3,7 Гц, 1H), 3,83 (с, 3H), 3,45 (дд, J=14,2, 3,8 Гц, 1H), 3,11 (дд, J=14,1, 9,3 Гц, 1H), 2,14 (с, 3H).
1H-ЯМР (CDCl3): δ=8,65 (м, 1H), 7,29 (м, 1H), 7,13 (м, 1H), 6,97 (м, 2H), 6,86 (м, 3H), 6,13 (м, 1H), 4,49 (дд, J=9,1, 3,9 Гц, 1H), 4,24 (м, 1H), 4,14 (м, 1H), 3,82 (с, 3H), 3,40 (м, 1H), 3,12 (дд, J=14,2, 9,0 Гц, 1H), 2,69 (м, 4H).
1H-ЯМР (CDCl3): δ=8,78 (ушир.с, 1H), 7,29 (м, 1H), 7,13 (м, 1H), 6,97 (м, 2H), 6,85 (м, 3H), 6,12 (м, 1H), 4,47 (дд, J=8,8, 3,8 Гц, 1H), 4,20 (м, 2H), 3,81 (с, 3H), 3,36 (м, 1H), 3,13 (м, 1H), 2,68 (м, 4H).
1H-ЯМР (CDCl3): δ=8,74 (ушир.с, 1H), 7,42 (с, 1H), 7,31 (м, 2H), 7,15 (д, J-8,7 Гц, 2H), 6,85 (д, J=8,7 Гц, 2H), 6,10 (дд, J=7,4, 4,0 Гц, 1H), 4,50 (дд, J=9,3, 3,9 Гц, 1H), 4,24 (м, 1H), 4,13 (дд, J=10,4, 4,2 Гц, 1H), 3,45 (дд, J=14,1, 3,7 Гц, 1H), 3,10 (дд, J=14,0, 9,4 Гц, 1H), 2,15 (с, 3H).
1H-ЯМР (CDCl3): δ=8,67 (ушир.с, 1H), 7,42 (с, 1H), 7,30 (м, 2H), 7,15 (д, J=7,2 Гц, 2H), 6,85 (д, J=8,5 Гц, 2H), 6,10 (дд, J=7,4, 4,0 Гц, 1H), 4,50 (дд, J=9,3, 3,9 Гц, 1H), 4,24 (м, 1H), 4,13 (дд, J=10,4, 4,2 Гц, 1H), 3,45 (дд, J=14,2, 3,8 Гц, 1H), 3,11 (дд, J=14,2, 9,4 Гц, 1H), 2,15 (с, 3H).
1H-ЯМР (CDCl3): δ=8,94, (д, J=4,8 Гц, 1H), 7,40 (с, 1H), 7,30 (м, 3H), 7,14 (д, J=8,5 Гц, 2H), 6,84 (д, J=8,5 Гц, 2H), 6,1l (м, 1H), 4,49 (дд, J=9,0, 3,8 Гц, 1H), 4,23 (м, 1H), 4,13 (м, 1H), 3,40 (дд, J=14,1, 3,5 Гц, 1H), 3,13 (дд, J=14,1, 9,1 Гц, 1H), 2,71 (м, 4H).
1H-ЯМР (CDCl3): δ=8,88 (д, J=6,4 Гц, 1H), 7,40 (с, 1H), 7,30 (м, 3H), 7,14 (д, J=8,5 Гц, 2H), 6,84 (д, J=7,7 Гц, 2H), 6,1l (м, 1H), 4,49 (дд, J=9,1, 3,9 Гц, 1H), 4,24 (м, 1H), 4,14 (м, 1H), 3,40 (дд, J=14,3, 3,7 Гц, 1H), 3,13 (дд, J=14,2, 9,0 Гц, 1H), 2,70 (м, 4H).
1H-ЯМР (CDCl3): δ=9,34 (ушир.с, 1H), 8,46 (с, 1H), 7,56 (дд, J=8,0, 2,0 Гц, 1H), 7,36 (д, J=8,0, 1H), 7,13 (д, J=7,1 Гц, 2H), 6,86 (дд, J=8,6, 1,8 Гц, 2H), 6,18 (дд, J=6,4, 4,1 Гц, 1H), 4,48 (м, 1H), 4,41 (м, 1H), 3,44 (м, 1H), 3,09 (м, 1H), 2,67 (кв, J=7,6 Гц, 2H), 2,15 (с, 3H), 1,26 (т, J=7,6 Гц, 3H).
1H-ЯМР (CDCl3): δ=8,85 (ушир.с, 1H), 8,46 (д, J=1,7 Гц, 1H), 7,56 (дд, J=8,0, 2,0 Гц, 1H), 7,37 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,13 (д, J=8,7 Гц, 2H), 6,86 (д, J=7,1 Гц, 2H), 6,19 (дд, J=6,4, 4,2 Гц, 1H), 4,49 (дд, J=9,1, 3,5 Гц, 1H), 4,41 (м, 2H), 3,44 (м, 1H), 3,10 (м, 1H), 2,67 (кв, J=7,5 Гц, 2H), 2,16 (с, 3H), 1,26 (т, 3H).
1H-ЯМР (CDCl3): δ=8,63 (ушир.с, 1H), 8,45 (с, 1H), 7,77 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,56 (дд, J=7,9, 1,9 Гц, 1H), 7,10 (д, J=8,3 Гц, 2H), 6,83 (д, J=8,5 Гц, 2H), 6,19 (т, J=5,1 Гц, 1H), 4,46 (дд, J=9,0, 3,8 Гц, 1H), 4,39 (м, 2H), 3,38 (дд, J=14,2, 3,8 Гц, 1H), 3,10 (дд, J=14,2, 9,2 Гц, 1H), 2,68 (м, 6H), 1,24 (т, J=7,6 Гц, 3H).
1H-ЯМР (CDCl3): δ=9,20 (ушир.с, 1H), 8,48 (с, 1H), 7,60 (д, J=1,7 Гц, 1H), 7,40 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,12 (дд, J=8,5, 1,7 Гц, 2H), 6,84 (дд, J=8,7, 2,7 Гц, 2H), 6,20 (м, 1H), 4,49 (дд, J=8,3, 4,2 Гц, 1H), 4,40 (м, 2H), 3,33 (м, 1H), 3,18 (м, 1H), 2,7l (м, 6H), 1,25 (т, J=7,6 Гц), 3H).
Масс-спектр
Пример 10: Синергия между РАПП-спаринговыми соединениями и норэпинефрином в отношении экспрессии PGC-1α
Другой пример способности увеличенной подачи сигналов между циклическими нуклеотидами и соединениями формулы I демонстрируется через действие на экспрессию PGC-1α, известного регулятора митохондриального биогенеза. Повышенное количество митохондрий является показанием для снижения массы тела. На фиг.3 показано, что три соединения формулы I увеличивает способность норэпинефрина повышать экспрессию PGC-1α.
Предшественник клеток BAT выделяют, как описано выше, и обрабатывают с или без 3 мкМ соединений: 1.] Соединение X: 5-(4-(2-(5-этилпиридин-2-ил)-2-оксоэтокси)бензил)-1,3-тиазолидин-2,4-дион; 2.] Соединение Y: 5-(4-(2R)-2-(5-этилпиридин-2-ил)-2-гидроксиэтокси)бензил)-1,3-тиазолидин-2,4-дион; или 3.]
Соединение Z: 5-(4-(2-(3-метоксифенил)-2-оксоэтокси)бензил)-1,3-тиазолидин-2,4-дион в течение семи дней, затем обрабатывают 1 мкМ норэпинефрина в течение 2 часов. Полную РНК выделяют из клеток, и единицу РНК (мРНК) для PGC-1α измеряют реакциями количественной полимеразной цепи. При отсутствии соединения (контроль) только норэпинефрин не вызывает повышение в мРНК PGC-la; однако в присутствии соединений X, Y или Z, повышение единицы PGC-1α наблюдают в присутствии норэпинефрина (сплошные столбики), что подтверждает применение соединений формулы I, солей соединений формулы I, сокристаллов соединений формулы I или их сочетаний.
Пример 11: Получение солей кислоты
Соединение формулы I может быть превращено в соль растворением соединения в растворителе, в котором кислая соль органического соединения является нерастворимой или только слегка растворимой; добавлением одного или более молярных эквивалентов кислоты, такой как HCl, HBr, уксусная кислота, трифторуксусная кислота или H2SO4, метансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, трифторметансульфоновая кислота или подобные, в растворитель, содержащий растворенное соединение формулы I, с получением осадка соли органического соединения; и сбором осадка с применением фильтрации, декантирования или подобного способа, с получением соли органического соединения формулы I в чистой форме.
Альтернативно, соединение формулы I может быть превращено в соль растворением соединения в растворителе, в котором соль органического соединения дополнительно является растворимой; добавлением одного или более молярных эквивалентов кислоты с относительно низкой температурой кипения, такой как HCl, H2SO4, уксусная кислота, трифторуксусная кислота или подобные, к растворителю, содержащему растворенное соединение формулы I; затем выпариванием растворителя и любого избытка кислоты, содержащегося в растворе, с получением соли органического соединения в чистой форме.
Получение натриевой соли 5-(4-(2-(5-этилпиридин-2-ил)-2-оксоэтокси)бензил)-1,3-тиазолидин-2,4-диона
5-(4-(2-(5-этилпиридин-2-ил)-2-оксоэтокси)бензил)-1,3-тиазолидин-2,4-дион (100 мг, 0.27 ммол) суспендируют в безводном абсолютном этиловом спирте (3 мл) и смесь нагревают с помощью фена д полного растворения твердого вещества. Затем добавляют этоксид натрия (18 мг, 0.27 ммол). Перемешивают 1 час.Выпаривают в вакууме и сушат при высоком вакууме (са. 50°C) в течение 2 час. с получением белого твердого вещества (110 мг, 100%).
Аналитические данные:
вычислено для C19H17N2NaO4S плюс 2.38% H2O: С, 56.77; Н, 4.53; N, 6.97.
найдено: С, 57.08; Н, 4.33; N, 6.85.
Пример 12: Получение сокристаллов
Сокристалл А:
К кофеину (0,194 г, 1 ммоль) и 5-(4-(2-(5-этилпиридин-2-ил)-2-оксоэтокси)бензил)-1,3-тиазолидин-2,4-диону (0,370 г, 1 ммоль) добавляют ацетонитрил (20 мл). Смеси нагревают на масляной бане с температурой 75°C до растворения твердых веществ. Нагревание продолжают в течение около 10 минут, затем раствор фильтруют и охлаждают до комнатной температуры. Растворитель выпаривают до завершения кристаллизации. Сокристаллическое твердое вещество выделяют фильтрацией и сушат в вакууме. Температуру плавления полученного кристаллического продукта определяют от 123°C до около 131°C. Необходимо отметить, что температура плавления для чистого кофеина составляет от около 234°C до около 236°C и температура плавления для чистого 5-(4-(2-(5-этилпиридин-2-ил)-2-оксоэтокси)бензил)-1,3-тиазолидин-2,4-диона составляет от около 140°C до около 142°C.
1Н ЯМР спектр 5-(4-(2-(5-этилпиридин-2-ил)-2-оксоэтокси)бензил)-1,3-тиазолидин-2,4-диона, кофеина и сокристалла представлены на фиг. 4-6. Эти спектры получают с применением спектрометра Bruker 400 МГц, где анализируемое вещество растворяют в D6-ДМСО.
Сокристалл В:
К кофеину (0,194 г, 1 ммоль) и 5-(4-(2-(3-метоксифенил)-2-оксоэтокси)бензил)тиазолидин-2,4-диону, имеющему структуру:
(0,371 г, 1 ммоль) добавляют ацетонитрил (20 мл). Смесь нагревают на масляной бане с температурой 75°C до растворения твердых веществ. Нагревание продолжают около 10 минут, затем раствор фильтруют и охлаждают до комнатной температуры. Растворитель выпаривают до завершения кристаллизации. Сокристаллическое твердое вещество выделяют фильтрацией и сушат в вакууме.
Пример 13: Анализы
Анализы для измерения пониженной активации рецептора РАППγ
Так как полагают, что активация рецептора РАППγ является критерием для отбора молекул, которые могут иметь антидиабетическую и инсулин-сенсибилизирующую фармакологию, в данном изобретении обнаружено, что активация этого рецептора может быть критерием отрицательной селекции. Молекулы будут выбраны из этого химического пространства, так как они обладают пониженной, не только селективной, активацией РАППγ. Оптимальные соединения имеют по меньшей мере в 10 раз пониженную способность по сравнению с пиоглитазоном, и менее чем 50% всей активации, вызванной розиглитазоном в анализах, проводимых in vitro для трансактивации рецептора РАППγ. Анализы проводят, сначала оценивая непосредственное взаимодействие молекул со связывающим лиганд доменом РАППγ. Оценка может быть проведена с применением коммерческого набора для взаимодействия, который измеряет непосредственное взаимодействие через флуоресценцию с применением розиглитазона в качестве положительного контроля.
Связывание РАППγ измеряют с применением TR-FRET конкурентно-связывающего анализа, используя Invitrogen LanthaScreen™ TR-FRET РАППγ Competitive Binding Assay (Invitrogen #4894). В этом анализе применяют меченное тербием анти-GST антитело для мечения меченного GST связывающего лиганд домена человеческого РАППγ (СЛД, LBD). Флуоресцентная маленькая молекула меченного пан-РАПП лиганда связывается с СЛД, вызывая перенос энергии из антитела в лиганд, что дает высокое соотношение TR-FRET. Конкурентное связывание лигандами РАППγ замещает меченое вещество из СЛД, вызывая низкий FRET сигнал между антителом и меченым веществом. Соотношение TR-FRET определяют считыванием эмиссии флуоресценции при 490 и 520 нм с применением планшетного ридера Synergy2 (BioTek). Способность нескольких типовых соединений в соответствии с данным изобретением связываться с РАППγ дополнительно измеряют с применением анализа коммерческого связывания (Invitrogen Corporation, Carlsbad, СА), в котором измеряется способность тестируемого соединения связываться с комплексом РАПП-СЛД/Fluormone РАПП Green. Эти анализы проводят трижды, для каждого анализа применяя четыре отдельных лунки (в четырех экземплярах) для каждой концентрации тестируемого соединения. Данные, являющиеся средними, и СОС значений получают из трех экспериментов. Розиглитазон применяют в качестве положительного контроля в каждом эксперименте. Соединения добавляют в указанных концентрациях, которые варьируются 0,1-100 микромолей.
Активацию РАППγ в здоровых клетках можно измерить анализом по гену-репортеру клеток с применением Invitrogen GeneBLAzer РАППγ Assay (Invitrogen #1419). В этом анализе по гену-репортеру применяется связывающий лиганд домен человеческого РАППγ (СЛД), слитый с ДНК связывающим доменом GAL4 (СДД), стабильно трансфицированным в клетки НЕК 293 Н, содержащие стабильно экспрессированный ген-репортер бета-лактамазы под контролем расположенной против хода транскрипции последовательности активатора. Когда агонист РАППγ связывается с СЛД GAL4/РАПП слитого белка, белок связывается с расположенной против хода транскрипции последовательностью активатора, активирующей экспрессию бета-лактамазы. Через 16 часов инкубирования с аногистами клетки загружают с FRET субстратом в течение 2 часов, и соотношения флуоресценции эмиссии FRET получают при 460 и 530 нм на планшетном ридере Synergy2 (BioTek).
Кроме того, что они показывают пониженную активацию рецептора РАППγ in vitro, соединения не вызывают значительной активации рецептора у животных. Соединения, вводимые до полного эффекта для инсулин-сенсибилизирующих действий in vivo (см. ниже), не повышают активацию РАППγ в печени при измерении через экспрессию Р2, биомаркера для эктопического адипогенеза в печени [Matsusue К, Haluzik М, Lambert G, Yim S-H, Oksana Gavrilova О, Ward JM, Brewer B, Reitman ML, Gonzalez FJ. (2003) Специфическое к печени разрушение РАПП у не имеющих лептин мышей улучшает стеатоз печени, но усиливает диабетические фенотипы. J. Clin. Invest.; 111: 737] по сравнению с пиоглитазоном и розиглитазоном, которые не повышают экспрессию Р2 в этих условиях.
Анализ конкурентного связывания поперечного сшивания митохондриальной мембраны
Кросс-линкер фотоаффинности синтезируют сочетанием аналога карбоновой кислоты пиоглитазона с п-азидобензильной группой, содержащей этиламин, как описано в Amer. J. Physiol 256:Е252-Е260. Кросс-линкер освобождают от иодированного носителя с применением модификации методики Iodogen (Pierce) и очищают с применением открытой хроматографии на колонке (PerkinElmer). Специфическое поперечное сшивание определяют как мечение, которое предотвращается присутствием конкурирующего лекарственного средства. Анализы конкурентного связывания проводят в 50 мМ Tris, pH 8,0. Все реакции поперечного сшивания проводят трижды с применением 8 концентраций конкурента, варьирующихся от 0-25 мкМ. Каждая пробирка для реакции поперечного сшивания содержит 20 мкг неочищенных насыщенных митохондриями мембран печени крысы, 0,1 мкКи 125I-MSDC-1101, и -/+ конкурирующее лекарственное средство с конечной концентрацией 1% ДМСО. Реакцию связывания нутируют при комнатной температуре в темноте в течение 20 минут и останавливают облучением 180000 мкДжоулями. После поперечного сшивания мембраны осаждают центрифугированием при 20000 xg в течение 5 минут, лепешку повторно суспендируют в буфере для образцов Laemmli, содержащем 1% ВМЕ и запускают на гелях 10-20% Tricine. После электрофореза гели сушат в вакууме и проявляют на пленке Kodak BioMax PC при -80°C.Плотность полученных специфически меченных ауторадиографических полос количественно оценивают с применением программы ImageJ (NIH) и значения IC50 определяют не линейным анализом с применением GraphPad PrismTM. Выбранные соединения в этих исследованиях демонстрируют IC50 менее 20 мкМ, менее 5 мкМ или менее 1 мкМ. Поперечное сшивание с этими белковыми полосами является показательным для способности РАПП-спаринговых соединений связываться с митохондрией, ключевой органеллой, ответственной за эффективность этих соединений для их применения.
Пример 14: Дополнительные биологические свойства
Мышам 5XFAD, имеющим 5 наследственных мутаций (3 в амилоидном белке-предшественнике; 2 в пресенилине 1) и развивают патологию здоровых тромбоцитов не позднее 6 недель. Этим мышам дают, начиная с 2-месячного возраста, в течение 4 недель контрольный корм или корм, содержащий Соединение X в общей дозе 390 мг/кг в течение 4 недель.
Согласно фиг. 7, тромбоциты, окрашенные тиофлавином S, считывают в гиппокампе мышей 5XFAD. Данные показывают, что размер и количество тромбоцитов у мышей, которым вводили Соединение X, меньше, чем в контрольной группе. Необходимо отметить, что тромбоциты, имеющие размер менее 100 микронов, были исключены из графика, и они составляют до около 7 0% всех тромбоцитов в обеих группах, где лечение проводят Контролем и Соединением X.
Согласно фиг. 8, срезы, взятые у контрольных и мышей, которых лечат митоглитазоном, окрашивают маркером астроцитов GFAP; данные показывают среднее количество положительно окрашенных GFAP клеток на срез. Р=0,012.
Неожиданные свойства натриевой соли соединения X
Биодоступность натриевой соли метаболита и исходного соединения X является улучшенной по сравнению с биодоступностью метаболита или исходного соединения X в виде свободной кислоты. Это является неожиданным свойством, а именно, улучшенной биодоступностью натриевой соли соединения X, что показано на Фигуре 9.
На Фигуре 9 представлены результаты оценки биодоступности натриевой соли соединения X, которая была выполнена в перекрестном эксперименте с использованием 4 самцов обезьян-циномолгус (яванский макак) с массой тела от 4,52 до 5,12 кг. Обезьяны голодали в течение ночи, затем им через желудочный зонд промывали желудок 10 мл воды, и перорально вводили соединения. Пробы крови отбирали через 0,25, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 9, 12, 24 и 48 часов после введения отдельной дозы, и они были подвергнуты анализу с помощью LCMS, используя внутренний стандарт, для количественного определения активного вещества и его метаболитов. Доза 90 мг лекарственного препарата была представлена в желатиновых капсулах, и она была эквивалентна 90 мг соединения в форме свободной кислоты. Эта дозированная форма сравнивалась с внутривенной (в/в) инъекцией 2 мл/кг, при дозировке 4 5 мг раствора соединения в виде свободной кислоты в 50%-ом растворе гидроксипропил-β-циклодекстрана. Для исходного соединения и для главного метаболита определяли абсолютную биодоступность по отношению к в/в инъекции. Установлено, что у исходного соединения и метаболита натриевой соли соединения X была значительно более высокая биодоступность, чем в случае использования соединения в виде свободной кислоты.
Биологическая эффективность соединения X:
Ниже преставлены результаты и данные, демонстрирующие биологическую эффективность соединения X для лечения болезни Альцгеймера и болезни Паркинсона.
А. Болезнь Альцгеймера
Мыши 5XFAD имеют 5 семейных мутаций (3 в амилоидном белке-предшественнике; 2 в пресенилине 1), и, поэтому, имеют в возрасте 6 недель устойчивую патологию в виде бляшек. Эти мыши, начиная с 2-х месячного возраста, получали в течение 4 недели вместе с едой соединение-контроль или соединение X (митоглитазон) из расчета 390 мг/кг.
В целом считается, что основная причина болезни Альцгеймера включает рост амилоидных бляшек и связанное с этой патологией местное воспаление в мозге. Мыши 5XFAD, у которых имеется дефект в процессинге амилоида, считаются хорошими моделями для изучения болезни Альцгеймера и ее лечения. Факт, что лечение соединением X (митоглитазон) в состоянии уменьшить как размер бляшек, так и местное воспаление у этих мышей, что показано на Фигурах 10 и 11 ниже, доказывает, что митоглитазон является эффективным терапевтическим средством для лечения болезни Альцгеймера у человека.
На Фигуре 10 показаны результаты подсчета окрашенных тиофлавином S бляшек в гиппокампе мышей 5XFAD. Результаты показывают, что размер и число бляшек у мышей, получавших соединение X (митоглитазон), меньше, чем в контрольной группе. При этом бляшки, имеющие размеры менее 100 мкм были исключены из графика, и их количество составляло приблизительно 70% от общего количества бляшек у мышей группы контроля и у мышей, получавших соединение X (митоглитазон).
На Фигуре 11 показаны результаты окрашивания срезов, полученных из мышей группы контроля и группы, получавшей митоглитазон, где окрашивание было выполнено в отношении маркера астроцитов GFAP. Представленные данные показывают среднее количество клеток, положительно окрашенных GFAP, на один срез, Р=0,012. Полученные результаты показывают, что соединение X является эффективным средством для лечения болезни Альцгеймера или снижения ее симптомов.
Срезы, полученные от мышей группы контроля и мышей, получавших соединение, окрашенные в отношении маркера астроцитов GFAP. Показано среднее количество клеток, положительно окрашенных в отношении GFAP, из расчета на один срез, Р=0,012
Соответственно, фармакологические результаты и данные, представленные выше, подтверждают эффективность соединения X для лечения болезни Альцгеймера или снижения ее симптомов.
В. Болезнь Паркинсона - дискинезия
С целью количественного определения степени дискинезии использовали модель индуцированной L-DOPA дискинезии на крысах. Эта модель была создана в течение первых 3 месяцев исследований в лаборатории Научно-исследовательского института Ван Анделя (VARI), и две группы наблюдателей оценивали амбулаторно наблюдаемые непреднамеренные движения (AIM). Односторонние поражения 6-ОН допамином были подтверждены гистологией, и как только модельная система была получена, проводили тесты на вращение под действием амфетамина, на основании которых были выбраны крысы с наибольшими поражениями.
Отобранных животных использовали для оценки соединения X для лечения, предотвращения или для реверсии дискинезии, индуцированной ежедневным введением L-DOPA и бенсеразида. Мыши получали соединение X в составе корма, в дозировках и режимах, по аналогии с антидиабетическими соединениями. Ранее проведенные клинические исследования показали, что такие дозировки, установленные в модели на грызунах, будут эффективны в качестве сенсибилизатора инсулина на фазе 2b клинических испытаний с привлечением пациентов с диабетом.
На первой стадии исследований (см. ниже), через 4 недели после одностороннего поражения, вызванного нейротоксином, выполнили отбор животных с помощью теста по вращению, индуцированного амфетамином, и затем животным вводили контрольное соединение или соединение X (30 мг/кг) в течение 4 недель, и при этом животные ежедневно также получали L-DOPA/бенсеразид.
Амбулаторно наблюдаемые непреднамеренные движения (AIM) регистрировали наблюдателями слепым методом, и индивидуальные признаки дискинезии (связанные с дискинезии конечностей, осевой дискинезией и оролингвальной дискинезией) были усреднены для включения в комбинированную оценку. Лечение с использованием соединения X значительно уменьшало развитие дискинезии (фигуры 12 и 13).
Результаты исследований на модели болезни Паркинсона, выполненные в лаборатории Научно-исследовательского института Ван Анделя (VARI)
Исследования в отношении профилактики выполняли по аналогичной схеме, за исключением того, что два измерения уровня дискинезии были сделаны во время стадии лечения, одно измерение было выполнено после 4-х недель лечения, и дополнительную оценку выполнили через 2 недели после завершения стадии лечения.
Установлено, что фармакотерапия с использованием соединения X значительно снижала дискинезию с похожими результатами, зарегистрированными на 4-й и 6-й неделях эксперимента: протокол представлен ниже. Когда оценки дискинезии были выполнены повторно через 3 дня после отмены приема соединения X (см. стрелку на схеме, приведенной ниже, фигура 14), эффекты действия соединения X на тяжесть заболевания уже не были выраженными.
Для оценки способности соединения X к реверсии имеющейся дискинезии выполняли следующие исследования. Лечение соединением X с целью снижения симптоматики дискинезии осуществляли после развития дискинезии. Слепую оценку признаков дискинезии (оценка AIM) выполняли через две недели после приема лекарственного препарата (соединения X) или соединения-контроля. Результаты показали значительное снижение оценки AIM. Правый график на Фиг. 15 показывает результаты оценки AIM у отдельных мышей, получавших соединение X (первый столбец у номера животного; при этом второй столбец у номера - контроль). Полученные данные отражают определенную вариабельность ответа. При этом у четырех животных наблюдали полную реверсию дискинезии.
Результаты исследований на модели болезни Паркинсона, выполненные в лаборатории Научно-исследовательского института Ван Анделя (VARI).
Полученные результаты исследований, представленные выше, показывают, что соединение X эффективно для лечения болезни Паркинсона. Эти данные показывают, что при лечении с использованием соединения X, имеет место значительное снижение показателя оценки амбулаторно наблюдаемых непреднамеренных движений (AIM) у крыс, имеющих повреждения за счет воздействия 6-ОН DOPA (6-OHDA крысы), которым одновременно вводили L-DOPA/бенсеразид, и имеет место значительное снижение AIM у 6-OHDA крыс, которые предварительно получали L-DOPA в течение четырех недель. Кроме того, специалисту ясно, что снижение AIM у 6-0HDA крыс доказывает также эффективность соединения X при лечении болезнь Паркинсона, за счет предотвращения дискинезии или снижения уровня имеющейся дискинезии.
ДРУГИЕ ВАРИАНТЫ
Должно быть понятно, что хотя данное изобретение описано с помощью подробного описания, представленное выше описание предназначено для иллюстрации и не ограничивает объем данного изобретения, который определен формулой изобретения. Другие аспекты, преимущества и модификации включены в объем формулы изобретения.
1. Способ лечения или снижения тяжести нейродегенеративного расстройства, выбранного из болезни Альцгеймера или болезни Паркинсона у пациента, включающий введение пациенту натриевой соли Соединения X
2. Способ по п. 1, где нейродегенеративное расстройство представляет собой болезнь Альцгеймера.
3. Способ по п. 1, где нейродегенеративное расстройство представляет собой болезнь Паркинсона.
