Суспензии наночастиц, содержащие карбоксивиниловый полимер

Группа изобретений относится к медицине, а именно к офтальмологии, и предназначена для лечения офтальмологических нарушений у пациента. Офтальмологическая композиция суспензии на водной основе для местного применения содержит карбоксивиниловый полимер в концентрации от 0,1 до 0,5% (вес./об.), галактоманнан в концентрации от 0,1 до 0,4% (вес./об.), борат в концентрации от 0,4 до 2,0% (вес./об.) и труднорастворимое соединение в виде частиц, представляющее собой непафенак в концентрации от 0,25 до 0,35% (вес./об.). Вышеуказанное соединение обладает растворимостью в воде при 25°C от 0,001 до 0,1% (вес./об.) и размером частиц от 50 до 700 нм. Использование группы изобретений обеспечивает поддержание вязкости композиции при введении в глаз и хорошую биодоступность труднорастворимых активных веществ. 2 н. и 15 з.п. ф-лы, 2 табл., 5 ил., 4 пр.

 

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННУЮ ЗАЯВКУ

Эта заявка устанавливает приоритет, в соответствии с 35 Сводом законов США, §119, предварительной заявки США, серийный номер 61/266368, поданной 3 декабря 2009 года, все содержание которой включено в данное описание посредством ссылки.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к композициям для доставки офтальмологического лекарственного средства и более конкретно к суспензиям наночастиц, содержащим карбоксивиниловый полимер, галактоманнан и борат.

ПРЕДЫДУЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

При местном применении фармацевтических препаратов по офтальмологическим показаниям обычно отдают предпочтение легкости применения и комфортности для пациента. Водные растворы, обладающие физиологически совместимым pH и осмолярностью, являются типичными представителями систем доставки в этом случае. Однако многие фармацевтические средства относительно мало растворимы в водной среде и должны доставляться в виде суспензии. Часто такие средства не проникают в достаточной мере в ткань роговицы. Суспензии могут разбавляться или смываться с глаза слезной пленкой до того, как средство будет способно проникнуть в ткань роговицы в достаточной концентрации.

В связи с этим, для улучшения общей биодоступности умеренно растворимых фармацевтических средств и повышения концентрации таких средств в тканях-мишенях использовали различные методики. Повышая вязкость наносимых местно растворов, для того чтобы увеличить время удерживания раствора на роговице, не всегда приводит к повышению биодоступности и может, фактически, замедлять проникновение фармацевтического средства в роговицу. См., например, патентную заявку США № 11/429736, поданную 8 мая 2006 года под названием «Рецептуры суспензий непафенака и других офтальмологических лекарственных препаратов для местного применения при офтальмологических нарушениях».

Ранее были описаны композиции для офтальмологического применения, в которых применяли галактоманнан-боратные гелеобразующие системы. Патент США № 6403609 принадлежащий Asgharian, под названием «Композиции для офтальмологического применения, содержащие полимеры галактоманнана и борат», описывает такие системы и введен сюда посредством ссылки во всей своей полноте.

Композиции для офтальмологического применения, которые повышают проникновение в роговицу умеренно растворимых фармацевтических средств, таких как непафенак, раскрыты в патентной заявке США № 11/430239, поданной 8 мая 2006 года под названием «Рецептуры суспензий непафенака и других офтальмологических лекарственных препаратов для местного применения при офтальмологических нарушениях». Заявка '239 описывает применение средства, регулирующего тоничность на основе поверхностно-активного вещества полоксамера или мероксапола и гликоля в композициях, обладающих хорошей проницаемостью для роговицы активного фармацевтического препарата. Эти композиции не содержали карбоксивиниловый полимер.

Патент США № 5188826 раскрывает гелеобразную суспензию для офтальмологического применения для лечения сухого глаза. Композиции суспензий остаются в виде геля в глазу в течение продолжительного периода времени и выделяют воду и одно или несколько офтальмологических средств, уменьшающих раздражение, и сосудосуживающих средств. Композиции суспензий содержат водорастворимый слабо сшитый полимер, содержащий карбоксильные группы, обладающие размером частиц не более чем 50 мкм в эквиваленте сферического диаметра. Средство, уменьшающее раздражение, представляет собой, по меньшей мере, одно из натрий карбоксиметилцеллюлозы, гидроксиэтилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, метилцеллюлозы, декстрана 70, желатина, глицерина, полиэтиленгликоля, полисорбата 80, пропиленгликоля, поливинилового спирта или поливинилпирролидона. Особенно предпочтительным в качестве полимера, содержащего карбоксильную группу, является CARBOPOL^® 976. Композиции суспензий не содержат лекарственного средства, отпускаемого по рецепту.

Патент США 5192535 раскрывает композиции суспензий офтальмологических лекарственных препаратов, которые обладают подходящими низкими вязкостями, для того чтобы обеспечить легкое применение в форме капель, но которые быстро образуют в глазу гель для обеспечения замедленного выделения лекарственного препарата. Композиции суспензии составляли при рН от приблизительно 3 до приблизительно 6,5, и они содержали водонерастворимый полимер, содержащий карбоксильные группы, получаемый полимеризацией одного или нескольких моноэтиленно ненасыщенных мономеров, содержащих карбоксильные группы, и менее приблизительно 5 вес.% сшивающего агента. CARBOPOL^® 976 и поликарбофил определяют как примеры подходящих полимеров, содержащих карбоксильные группы. Эти рецептуры образуют гель в глазу из-за свойств полимеров образовывать гель под действием температуры. Ионообменные смолы можно включить в композиции суспензий в качестве одного из типов вспомогательных средств.

Средства, снимающие раздражение, определяют как одни из многих типов лекарственных средств, пригодных для применения в композициях суспензий.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к водным офтальмологическим суспензиям наночастиц, предназначенных для местного применения, содержащим умеренно растворимое дисперсное вещество (например, фармацевтические средства), карбоксивиниловый полимер, галактоманнан и борат. Предпочтительной композицией по настоящему изобретению является суспензия непафенака, содержащая карбоксивиниловый полимер акриловой кислоты, сшитой аллилсахарозой или аллилпентаэритритолом, гуар и борную кислоту.

Композиции по настоящему изобретению являются физиологически совместимыми и обеспечивают хорошую биодоступность умеренно растворимых дисперсных веществ, таких как непафенак, даже при нечастых интервалах между приемами лекарственного средства, такими как один или два раза в день. Поддерживать вязкость растворов карбоксивиниловых полимеров вообще очень трудно, поскольку вязкость, которой наделен карбоксивиниловый полимер, очень чувствительна к концентрации соли; соответственно, такие растворы часто не содержат хлорид натрия. Однако, поскольку слезная пленка содержит относительно высокую концентрацию хлорида натрия, вязкость раствора карбоксивинилового полимера обычно понижается, как только его местно наносят на глаз. Изобретатели данного изобретения обнаружили, что вязкость растворов карбоксивинилоых полимеров можно поддерживать неизменной, если раствор также содержит галактоманнан и борат. Композиции с карбоксивиниловым полимером, галактоманнаном и боратом по настоящему изобретению обладают стабильной вязкостью при нанесении на глаз и обеспечивают хорошую биодоступность умеренно растворимых дисперсных веществ. Изобретатели данного изобретения также обнаружили, что уменьшенный размер частиц, от 50 до 700 нм, улучшает биодоступность таких соединений в тканях-мишенях при использовании офтальмологических суспензий, предназначенных для местного применения.

Вышеизложенная краткая сущность изобретения широко описывает свойства и технические преимущества определенных вариантов осуществления настоящего изобретения. Дополнительные свойства и технические преимущества будут описаны в подробном описании изобретения, следующего ниже.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ РИСУНКОВ

Более полного понимания настоящего изобретения и его преимуществ можно достичь при обращении к следующему описанию во взаимосвязи с количественными данными на сопровождающих рисунках, в которых номера обозначают рисунки и в которых:

фиг.1 представляет собой график, отражающий концентрацию амфенака (метаболита непафенака) в ресничном теле радужной оболочки глаза кролика в зависимости от применения рецептур непафенака, предназначенных для местного применения;

фиг.2a и 2b являются графиками, показывающими концентрацию амфенака во внутриглазной жидкости и ресничном теле радужной оболочки глаза кролика в различные моменты времени в зависимости от применения рецептур непафенака, предназначенных для местного применения; и

фиг.3a и 3b представляют собой столбцовые диаграммы, отражающие площадь под кривой на графиках концентрация/время для непафенака и амфенака во внутриглазной жидкости и ресничном теле радужной оболочки глаза кролика после применения рецептур непафенака, предназначенных для местного применения.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

Композиции по настоящему изобретению содержат карбоксивиниловый полимер. Карбоксивиниловые полимеры обладают приблизительной молекулярной массой от примерно 50000 до примерно 6 миллионов дальтон. Полимеры характеризуются как полимеры, содержащие карбоксильные функциональные группы. Предпочтительные карбоксивиниловые полимеры включают водорастворимые и набухающие в воде карбомеры. Многие такие карбомеры доступны для приобретения под торговым названием CARBOPOL^® у Lubrizol Corporation. Карбомеры представляют собой сшитые полимеры на основе акриловой кислоты. Они сшиты аллилсахалозой или аллилпентаэритритолом. Карбомеры представляют собой полимеры акриловой кислоты, модифицированной C_10-30 алкилакрилатами, и сшитые аллилпентаэритритолом. Предпочтительным карбомером для применения в композициях по настоящему изобретению является полимер акриловой кислоты, сшитой аллилсахарозой или аллилпентаеритритолом, который коммерчески доступен в виде CARBOPOL^® 974P. Количество карбоксивинилового полимера, присутствующего в композициях суспензий по настоящему изобретению лежит в пределах от приблизительно 0,1 до 1,0% (вес./об.), предпочтительно от 0,1 до 0,5% и наиболее предпочтительно 0,4% (вес./об.).

В дополнение к карбоксивиниловому полимеру в композиции по настоящему изобретению применяют галактоманнан-боратную систему в водном растворе. Боратный анион конденсируется на цис-диоловых группах молекулы галактоманнана и может сшиваться со второй молекулой галактоманнана. Сшивание бората с галактоманнаном подвержено, среди прочего, влиянию таких факторов как pH, и такое сшивание, в свою очередь, оказывает влияние на вязкость раствора.

Типы галактоманнанов, которые можно использовать в настоящем изобретении, обычно извлекают из гуаровой камеди, из камеди семян рожкового дерева и из камеди тары. Используемый здесь термин «галактоманнан» относится к полисахаридам, извлекаемым из вышеупомянутых природных камедей или из аналогичных природных или синтетических камедей, содержащих фрагменты маннозы и галактозы или обе эти группы в качестве основных структурных компонентов. Предпочтительные галактоманнаны по настоящему изобретению состоят из линейных цепей элементов (1-4)-P-D-маннопиранозила с элементами α-D-галактопиранозила присоединенными по (1-6) связям.

У предпочтительных галактоманнанов соотношение D-галактозы к D-маннозе варьируется, но обычно находится в пределах приблизительно от 1:2 до 1:4. Галактоманнаны, обладающие соотношением D-галактоза:D-манноза приблизительно 1:2, являются наиболее предпочтительными. Дополнительно в определение «галактоманнан» также включены химически модифицированные варианты полисахаридов. Например, в галактоманнане по настоящему изобретению можно создать гидроксиэтильные, гидроксипропильные и карбоксиметилгидроксипропильные заместители. Варианты неионных галактоманнанов, такие как те, которые содержат алкокси и алкильные (C1-C6) группы, являются особенно предпочтительными, если требуется мягкий гель (например, гидроксилпропильные заместители). Заместители в не-цис положении гидроксилов являются наиболее предпочтительными. Примером неионного замещения галактоманнана по настоящему изобретению является гидроксипропил гуар со степенью молярного замещения приблизительно 0,4. В галактоманнане также можно сделать анионные замещения. Анионное замещение является особенно предпочтительным, если требуются гели с сильной памятью формы. Галактоманнан обычно присутствует в рецептуре по настоящему изобретению в концентрации от приблизительно 0,01 до приблизительно 10% (вес./об.), предпочтительно от приблизительно 0,1% (вес./об.) до приблизительно 2,0% (вес./об.) и наиболее предпочтительно от приблизительно 0,1 до приблизительно 0,4% (вес./об.). Предпочтительными галактоманнанами по настоящему изобретению являются гуар, природный гуар и гидроксипропил гуар. В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения природный гуар присутствует в концентрации приблизительно 0,2% (вес./об.). Природный гуар является особенно предпочтительным, например порошок природного гуара фармацевтической чистоты или обычной чистоты, получаемый на фирме TIC Gums, Inc. Способ получения особенно предпочтительного природного гуара раскрыт в совместной патентной заявке США серийный № 12/701339 под названием «Способ очистки гуара», поданной 5 февраля 2010 года.

Боратные соединения, которые можно использовать в композиции по настоящему изобретению включают, но не ограничиваются, борную кислоту и другие фармацевтически приемлемые соли, такие как борат натрия (боракс) или борат калия. Борат обычно присутствует в концентрации от 0,2 до 2,0% (вес./об.), более предпочтительно в концентрации от 0,4 до 0,6% (вес./об.) и наиболее предпочтительно приблизительно 0,5% (вес./об.). Используемый здесь термин «борат» относится ко всем фармацевтически подходящим формам боратов, включая, но не ограничиваясь, борную кислоту и бораты щелочных металлов, такие как борат натрия и борат калия. Борная кислота является предпочтительным боратом, используемым в вариантах осуществления настоящего изобретения.

Определенные водные композиции по настоящему изобретению содержат фармацевтически эффективное количество непафенака или другого умеренно растворимого дисперсного вещества. Используемый здесь термин «умеренно растворимое дисперсное вещество» или «умеренно-растворимое дисперсное вещество» означает соединение или фармацевтическое средство, которое обладает пределом растворимости в воде при 25°C в диапазоне от 0,001 до 0,1% (вес./об.). Непафенак представляет собой известное нестероидное противовоспалительное соединение, и его можно получить известными способами. См., например, патенты США №№ 5475034 и 4313949, полное содержимое которых введено сюда по ссылке. Непафенак также известен как 2-амино-3-бензоилфенилуксусная кислота. Местное применение непафенака и других аминных и сложноэфирных производных 3-бензоилфенилуксусной кислоты для лечения офтальмологического воспаления и боли раскрыто в патенте США № 5475034. Композиции непафенака по настоящему изобретению будут обычно содержать от 0,1 до 1,0% (вес./об.), предпочтительно от 0,25 до 0,35% (вес./об.) и наиболее предпочтительно приблизительно 0,3% (вес./об.) непафенака.

Изобретатели настоящего изобретения обнаружили, что уменьшение размера частиц непафенака в определенных композициях по настоящему изобретению повышает биодоступность непафенака. Предпочтительные композиции, соответственно, обладают средним размером частиц от 50 до 700 нм, более предпочтительно средним размером частиц от 100 до 600 нм и наиболее предпочтительно средним размером частиц 400 нм. Способы получения нанметровых и субмикронных частиц лекарственных средств известны, включая, но не ограничиваясь, перемалывание, гомогенизацию под высоким давлением, или формирование мелких кристаллов из растворов.

Другие умеренно растворимые дисперсные соединения, которые можно использовать в вариантах осуществления по настоящему изобретению, включают, но не ограничиваются, нестероидные противовоспалительные средства, ингибиторы карбоангидразы, противогрибковые средства, ингибиторы фосфодиэстеразы IV, ингибиторы рецепторной тирозинкиназы, ингибиторы rho киназы, агонисты брадикинина, агонисты CNP, ингибиторы H1/syk киназы, ингибиторы VEGF, антитела и их фрагменты, ингибиторы TNF-α, галогенированные соединения, такие как галогенированные аминокислоты, и стероиды.

Композиции по настоящему изобретению являются офтальмологически подходящими для нанесения на глаза пациента. Эти капли можно наносить из ампулы с однократной дозировкой, которая предпочтительно может быть стерильной, и, таким образом, помещать в рецептуру бактериостатические компоненты становится необязательным. Альтернативно капли можно наносить из флакона для многократного дозирования, которая предпочтительно содержит устройство, которое экстрагирует какой бы то ни было консервант из рецептуры при нанесении, такие устройства известны в данной области.

Композиции по настоящему изобретению могут необязательно содержать один или несколько дополнительных наполнителей и/или один или несколько дополнительных активных ингредиентов (например, фармацевтические средства). Наполнители, обычно применяемые в фармацевтических композициях, включают, но не ограничиваются, средства снижающие раздражение, тонические агенты, консерванты, консервирующие добавки, хелатирующие агенты, забуферивающие агенты и поверхностно-активные вещества. Другие наполнители включают солюбилизаторы, средства, контролирующие вязкость, стабилизаторы, средства, повышающие комфортность применения, полимеры, смягчители, средства, контролирующие pH и/или смазочные средства.

Композиции по настоящему изобретению необязательно содержат соли, представляющие собой хлориды металлов (такие как хлорид натрия) или неионные средства, регулирующие тоничность (такие как пропиленгликоль или гидроксильные соединения) в качестве дополнительных средств, регулирующих тоничность. Подходящие забуферивающие агенты включают, но не ограничиваются, фосфаты, ацетаты и т.п., и аминоспирты, такие как 2-амино-2-метил-1-пропанол (AMP). В предпочтительной композиции хлорид металла, такой как хлорид натрия, присутствует в концентрации от 0,15 до 0,5% (вес./об.) и наиболее предпочтительно 0,4% (вес./об.).

Описанные здесь композиции могут содержать один или несколько консервантов. Многие необязательные приемлемые консерванты известны и включают, но не ограничиваются, галогениды бензалкония и поликватерниум-1. Наиболее предпочтительными консервантами являются хлорид бензалкония («BAC») и поликватерниум-1. В случае хлорида бензалкония консервант предпочтительно присутствует в количестве от 0,001 до 0,02%, и наиболее предпочтительно 0,005%.

Композиции по настоящему изобретению являются предпочтительно изотоническими или слабо гипотоническими, для того чтобы противодействовать гипертоничности слез, вызываемой испарением и/или заболеванием. Это может потребовать присутствия тонического средства для доведения осмолярности рецептуры до уровня, точно равного или примерно равного 250-350 миллиосмолей на килограмм (мОсмоль/кг). Композиции по настоящему изобретению вообще обладают осмолярностью в диапазоне от 250 до 350 мОсмоль/кг. Композиции для офтальмологического применения будут вообще составляться в виде стерильных водных растворов. Термин «водный» обычно означает водную рецептуру, в которой рецептура состоит на >50 вес.%, более предпочтительно на >75 вес.% и, в частности, на >90 вес.% из воды.

Водные композиции по настоящему изобретению необязательно содержат один или несколько забуферивающих агентов, таких как фосфатные буферы (например, динатрий фосфат и мононатрий фосфат) и цитратные буферы. Забуферивающие агенты подбирают исходя из конечного pH композиции, который обычно лежит в интервале от pH 5,0 до 8,5. Конечный pH композиции зависит от выбранного офтальмологического лекарственного средства. В случае непафенака требуемый pH составляет предпочтительно от 5,0 до 7,2, и наиболее предпочтительно 6,0. Офтальмологически приемлемые pH регулирующие агенты известны и включают, но не ограничиваются, соляную кислоту (HCl) и гидроксид натрия (NaOH). В одном особенно предпочтительном варианте осуществления pH композиции составляет от 5,8 до 6,8.

Неионные измельчающие средства, такие как тилоксапол, полисорбат 80 и натрий карбоксиметилцеллюлозу, можно включить в определенные варианты осуществления по настоящему изобретению. Если они присутствуют, такие измельчающие средства содержатся в композиции по настоящему изобретению в концентрации от 0,005 до 0,1% (вес./об.).

Подходящие хелатирующие агенты включают динатрий этилендиаминтетраацетат; тринатрий этилендиаминтетраацетат; тетранатрий этилендиаминтетраацетат и диэтиленамин пентаацетат. Наиболее предпочтительным является динатрий этилендиаминтетраацетат. Если он включен, хелатирующий агент будет обычно присутствовать в количестве от 0,001 до 0,1% (вес./об.). В случае динатрий этилендиаминтетраацетата, хелатирующий агент предпочтительно присутствует в концентрации 0,01%.

Композиции по настоящему изобретению можно применять для лечения многих офтальмологических нарушений. Эти нарушения включают, но не ограничиваются, нарушения поверхности глаза и сетчатки, глаукому, синдром сухого глаза, боль поверхности глаза, воспаление сосудистой оболочки глаза (увеит), воспаление склеры (склерит), воспаление эписклеральной соединительной ткани (эписклерит), воспаление роговицы (кератит), воспаление, вызванное хирургическим вмешательством, воспаление тканей глаза (эндофтальмит), воспаление радужной оболочки глаза, атрофическую дегенерацию желтого пятна, пигментную дистрофию сетчатки, ятрогенную ретинопатию, разрывы и дыры в сетчатке, макулярный отек (например, цистозный макулярный отек), диабетический макулярный отек, диабетическую ретинопатию, серповидно-клеточную ретинопатию, закупорку вен и артерий сетчатки, невропатии зрительного нерва, эксудативную макулярную дистрофию, неоваскулярную глаукому, воспаление ресничного тела глаза (циклит), серповидно-клеточную ретинопатию и птеригий глаза.

В предпочтительных вариантах осуществления композицию по настоящему изобретению применяют один раз в день. Повышенная биодоступность определенных композиций по настоящему изобретению делает возможным однократное дозирование композиций, содержащих непафенак. Этот режим дозировки повышает комфортность для пациента и шансы на успешное лечение. Однако можно также составить композиции для применения с любой частотой, включая один раз в неделю, один раз в 5 дней, один раз в 3 дня, один раз в 2 дня, дважды в день, три раза в день, четыре раза в день, пять раз в день, шесть раз в день, восемь раз в день, каждый час или с большей частотой. Такая частота дозировки также поддерживается для варьирования продолжительности периодов времени в зависимости от терапевтического режима. Продолжительность отдельного терапевтического режима может варьироваться от однократной дозировки до режима, который распространяется на месяцы и годы. Обычный специалист в данной области был бы хорошо знаком с определением терапевтического режима при конкретном показании.

Определенные аспекты настоящего изобретения обладают многочисленными преимуществами. Гелеобразующие композиции формируют прозрачные и бесцветные гели и не мешают зрению. Гели активируются небольшими изменениями рН при нанесении на глаз. Кроме того, гуар и карбомер полимеры не обладают точкой помутнения, если их автоклавировать, и, соответственно, предусматривают легкую стерилизацию. Эти полимеры также совместимы со многими обычно применяемыми наполнителями.

Нижеследующие примеры приведены, для того чтобы дополнительно проиллюстрировать избранные варианты осуществления настоящего изобретения.

Пример 1

Ингредиент	Количество (вес./об.%)
Непафенак	0,3
Натрий карбоксиметилцеллюлоза	0,06
Карбопол 974р	0,4
Природная гуаровая камедь	0,2
Борная кислота	0,5
Хлорид натрия	0,4
Пропиленгликоль	0,5
Бензалкониум хлорид	0,005
Динатрий ЭДТА (динатрий этилендиаминтетраацетат)	0,01
Гидроксид натрия/соляная кислота	кол-во, достаточное до рН 7,0
Очищенная вода	кол-во, достаточное до 100%

Пример 2

Ингредиент	Количество (вес./об.%)
Римексолон	0,01-3,0
Тилоксапол	0,01-0,1
Карбопол 974р	0,2-0,6
Гуаровая камедь	0,1-0,3
Борная кислота	0,25-1,0
Хлорид натрия	0,2-0,5
Пропиленгликоль	0,5-1,5
Динатрий ЭДТА	0-0,01
Бензалкониум хлорид	0,003-0,01
Гидроксид натрия	кол-во, достаточное до рН 7,0
Соляная кислота	кол-во, достаточное до рН 7,0
Очищенная вода	кол-во, достаточное до 100%

Пример 3

Фиг.1 представляет собой график, отражающий концентрацию амфенака (метаболита непафенака) в ресничном теле радужной оболочки (iris ciliary body, ICB) глаза кролика в зависимости от дозы коммерческой 0,1% (вес./об.) суспензии непафенака (NEVANAC^®) в сравнении с рецептурами 0,3% (вес./об.) непафенака в карбополе (FID114971) и карбопол/гуар/борате (FID114949). График демонстрирует, что карбопол/гуар/боратная рецептура обеспечивает лучшую биодоступность, чем аналогичная рецептура, содержащая только карбопол. Рецептуры NEVANAC содержали меньшие количества амфенака в ICB по сравнению с карбопол/гуар/боратной рецептурой.

Пример 4

Распределение непафенака и его метаболита амфенака исследовали на новозеландских белых кроликах. Кроликам вводили дозы попарно, затем умерщвляли и анализировали ткани внутриглазной жидкости (aqueous humor, AFT) и ресничного тела радужной оболочки глаза (iris ciliary body, ICB), используя метод жидкостной хроматографии с тандемной масс-спектрометрией. Данные для каждой временной точки, показанные на Фиг.2a и 2b, представляют собой среднее по концентрации, измеренное для 6 глаз кроликов. Животные, которым вводили TID, получали три дозы за 8 часов в течение 4 дней и однократную дозу утром 5 дня. Животные, которым вводили QD, получали одну дозу в течение 5 дней.

Фиг.2a и 2b являются графиками, показывающими концентрацию амфенака во внутриглазной жидкости и ресничном теле радужной оболочки глаза кролика в различные моменты времени в зависимости от применения рецептур непафенака. Фиг.3a и 3b представляют собой столбцовые диаграммы, отражающие площадь под кривой на графиках концентрация/время для непафенака и амфенака во внутриглазной жидкости и ресничном теле радужной оболочки глаза кролика после местного нанесения рецептур непафенака. Рисунки отмечают, что систематически тестируемые карбопол/гуаровые рецептуры непафенака давали более высокую биодоступность, чем присутствующие в настоящее время на рынке рецептуры непафенака и рецептуры, содержащие только карбопол. При местном нанесении на глаз, карбопол/гуаровая рецептура непафенака (FID 1 14949) демонстрировала более высокую биодоступность, чем рецептура только с карбополом (FID 104045). Когда частицы непафенака уменьшили до приблизительно 400 нм, карбопол/гуаровая рецептура из наночастиц (FID 115535) демонстрировала повышенную биодоступность по отношению к рецептурам, обладающим более крупным размером частиц. Все карбопол/гуаровые рецептуры давали более высокие концентрации амфенака во внутриглазной жидкости и ресничном теле радужной оболочки глаза во все периоды времени, как показано на Фиг.2a и 2b.

Карбопол/гуаровую наносуспензию непафенака изготавливали следующим образом. В 2000 мл стеклянный сосуд отбирали 200 г 2% исходного раствора CARBOPOL^® 974P. К нему последовательно добавляли 5 г борной кислоты, 4 г хлорида натрия и приблизительно 200 г очищенной воды. Хорошо перемешивали до растворения и доводили рН до 7,0. К этому добавляли 400 г 0,5% исходного раствора гуара и тщательно перемешивали. К этому раствору добавляли 5 г пропиленгликоля, 5 г 1% исходного раствора бензалкониум хлорида и 10 г 1% исходного раствора динатрий ЭДТА. Проверяли pH раствора и доводили его до 950 г путем добавления очищенной воды. Этот раствор автоклавировали при 121°C в течение 35 минут. После охлаждения добавляли 60 г 5% исходного раствора непафенака в CMC. Получившийся в результате раствор хорошо перемешивали и доводили очищенной водой до 100% от размера загрузки.

Суспензию непафенака изготавливали следующим образом. В 1000 мл стеклянном сосуде оставляли для гидратации 10 г натрий карбоксиметилцеллюлозы (CMC) 7LF PH в течение 2 часов и затем автоклавировали в течение 35 минут при 121°C. В вышеупомянутом растворе CMC асептическим образом готовили 3-5% суспензию непафенака. Суспензию гомогенизировали, используя портативный гомогенизатор в течение 10 мин при 5000-10000 об./мин. Суспензию затем асептически перемалывали на высокоенергетической мельнице (High Energy Mill, HEM) Netszch Minicer, используя 140 мл 0,2 мм Zr шарики, в чистом помещении в течение 30 мин при 3000 об./мин до достижения планируемого размера частиц. Получившуюся в результате суспензию проверяли в отношении размера частиц.

Настоящее изобретение и его варианты осуществления были описаны подробно. Однако объем настоящего изобретения не собирается быть ограниченным отдельными вариантами осуществления любого процесса, изготовления, композиции, соединений, средств, способов и стадий, описанных в спецификации. Разнообразные модификации, замещения и изменения можно получить из раскрытого материала без отступления от сущности и/или существенных характеристик настоящего изобретения. Таким образом, нижеследующая формула изобретения предназначена для того, чтобы охватить, в пределах их объема, раскрываемые здесь модификации, замещения и изменения в процессах, изготовлениях, композициях, соединениях, средствах, способах и/или стадиях. Все патенты и публикации, упомянутые в спецификации, введены в данное описание посредством ссылки в той же степени, как если бы каждая отдельная публикация была специфически и индивидуально отмечена, как введенная по ссылке.

1. Офтальмологическая композиция суспензии на водной основе для местного применения, содержащая:
карбоксивиниловый полимер в концентрации от 0,1 до 0,5% (вес./об.);
галактоманнан в концентрации от 0,1 до 0,4% (вес./об.);
борат в концентрации от 0,4 до 2,0% (вес./об.); и
труднорастворимое соединение в виде частиц, причем вышеупомянутое соединение обладает растворимостью в воде при 25°C от 0,001 до 0,1% (вес./об.) и размером частиц от 50 до 700 нм, где указанное труднорастворимое соединение в виде частиц представляет собой непафенак в концентрации от 0,25 до 0,35% (вес./об).

2. Композиция по п. 1, дополнительно содержащая средство, для регулирования pH, в количестве, достаточном для того, чтобы композиция имела pH от 5,0 до 7,2.

3. Композиция по п. 1, дополнительно содержащая средство, для регулирования тоничности, в количестве достаточном, чтобы композиция имела осмолярность от 250 до 350 мОсмоль/кг.

4. Композиция по п. 1, в которой вышеуказанное труднорастворимое соединение в виде частиц представляет собой непафенак в концентрации от 0,1 до 1,0% (вес./об).

5. Композиция по п. 1, в которой вышеуказанный карбоксивиниловый полимер представляет собой карбомер в концентрации 0,4% (вес./об.).

6. Композиция по п. 1, дополнительно содержащая измельчающее средство в концентрации от 0,005 до 0,1% (вес./об.).

7. Композиция по п. 6, в которой вышеуказанное измельчающее средство представляет собой поверхностно-активное вещество или полимер.

8. Композиция по п. 7, в которой вышеуказанное измельчающее средство представляет собой натрий карбоксиметилцеллюлозу.

9. Композиция по п. 1, дополнительно содержащая средство, регулирующее тоничность, представляющее собой соль хлорида металла.

10. Композиция по п. 9, в которой вышеуказанная соль хлорида металла, является хлоридом натрия в концентрации 0,4% (вес./об.).

11. Композиция по п. 1, дополнительно содержащая неионное гидроксильное соединение в качестве средства, регулирующего тоничность.

12. Композиция по п. 1, дополнительно содержащая как консервант, так и хелатирующий агент.

13. Композиция по п. 12, в которой консервант представляет собой хлорид бензалкония в концентрации 0,005% (вес./об.) и хелатирующий агент представляет собой эдетат динатрия в концентрации 0,01% (вес./об.).

14. Композиция по п. 1, в которой вышеуказанный карбоксивиниловый полимер представляет собой карбомер, вышеуказанный галактоманнан представляет собой гуар, вышеупомянутый борат представляет собой борную кислоту и вышеупомянутое труднорастворимое соединение в виде частиц представляет собой непафенак в концентрации от 0,1 до 1,0% (вес./об.).

15. Композиция по п. 14, содержащая 0,4% (вес./об.) карбомера, 0,2% (вес./об.) гуара, 0,5% (вес./об.) борной кислоты и 0,3% (вес./об.) непафенака.

16. Композиция по п. 15, в которой вышеуказанный непафенак обладает средним размером частиц 400 нм.

17. Способ лечения офтальмологических нарушений у пациента, включающий местное введение пациенту композиции по п. 1, в котором вышеуказанное офтальмологическое нарушение выбирают из группы, состоящей из нарушения поверхности глаза и сетчатки, глаукомы, синдрома сухого глаза, боли поверхности глаза, увеита, склерита, воспаления эписклеральной соединительной ткани (эписклерита), кератита, воспаления, вызванного хирургическим вмешательством, эндофтальмита, воспаления радужной оболочки глаза, атрофической дегенерации желтого пятна, пигментной дистрофии сетчатки, ятрогенной ретинопатии, разрывов и дыр в сетчатке, макулярного отека, цистозного макулярного отека, диабетического макулярного отека, диабетической ретинопатии, серповидно-клеточной ретинопатии, закупорки вен и артерий сетчатки, невропатии зрительного нерва, эксудативной макулярной дистрофии, неоваскулярной глаукомы, неоваскуляризации роговицы, (циклита), серповидно-клеточной ретинопатии и птеригии глаза.