Ингибиторы ароматазы

Авторы патента:

Орельен ПЮТЕЙ (GB)

Лок Вай Лоренс У. (GB)

Кристиан БУБЕРТ (GB)

Пол Майкл ВУД (GB)

Атул ПЮРОИТ (GB)

Барри Виктор Ллойд ПОТТЕР (GB)

C07D409/12 - связанные цепью, содержащей гетероатомы

C07D405/12 - связанные цепью, содержащей гетероатомы

C07D403/12 - связанные цепью, содержащей гетероатомы

C07D401/12 - связанные цепью, содержащей гетероатомы

C07D249/08 - 1,2,4-триазолы; гидрированные 1,2,4-триазолы

A61P35/00 - Противоопухолевые средства

A61K31/55 - содержащие семичленные кольца, например азеластин, пентиленететразол

A61K31/5355 - не конденсированные оксазины, содержащие дополнительно гетероциклические кольца

A61K31/496 - не конденсированные пиперазины, содержащие дополнительно гетероциклические кольца, например рифампин, тиотиксен

A61K31/4196 - 1,2,4-триазолы

Владельцы патента RU 2572244:

СТЕРИКС ЛИМИТЕД (GB)

Изобретение относится к соединениям формулы V или Va и их фармацевтически приемлемым солям. Соединения изобретения обладают ингибирующим действием в отношении STS и/или ароматазы. В формуле V или Va

D выбран из группы, включающей линейные углеводородные группы, содержащие углеродную цепь, содержащую от 1 до 2 атомов углерода; R₄ обозначает -CN; R₂ и R₅ обозначают Н; каждый из R₃ и R₆ независимо выбран из группы, включающей -Н, галоген, -NR₁₂R₁₃ и -(CH₂)_0-1R₁₄; R₁₂ и R₁₃ вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовать моноциклическое кольцо, содержащее от 5 до 8 элементов кольца; R₁₄ обозначает

каждый из R₁₇-R₂₁ независимо выбран из группы, включающей -Н, галоген, -O-(С₁-С₆)галогеналкил, (С₁-С₆)галогеналкил, -CN, -ОН, -OBn, -OSO₂NR₁₅R₁₆, -O-(С₁-С₆)алкил; R₁₅ и R₁₆ выбраны из Н; каждый из R₇-R₁₁ независимо выбран из группы, включающей -Н, галоген, -ОН, -OBn, -OSO₂NR₁₅R₁₆; R₁₅ и R₁₆ независимо выбраны из группы, включающей Н. Изобретение также относится к фармацевтической композиции. 2 н. и 23 з.п. ф-лы, 2 ил.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Настоящее изобретение относится к соединению.

В частности, настоящее изобретение относится к соединению и к фармацевтической композиции, содержащей это соединение. Настоящее изобретение также относится к применению соединения или композиции, содержащей это соединение, в терапии.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Имеющиеся данные показывают, что эстрогены являются основными митогенами, участвующими в росте опухолей в эндокринно-зависимых тканях, таких как молочная железа и эндометрий. Хотя концентрации эстрогенов в плазме близки у женщин, страдающих и не страдающих раком молочной железы, содержания эстрона и эстрадиола в опухоли молочной железы выше, чем в нормальной ткани молочной железы или крови. Полагают, что синтез эстрогена in situ вносит значительный вклад в высокую концентрацию эстрогенов в опухолях и поэтому ингибиторы, в особенности специфические ингибиторы биосинтеза эстрогена, потенциально обладают значением для лечения эндокринно-зависимых опухолей.

В последние два десятилетия проявляется значительный интерес к разработке ингибиторов пути ароматазы - которая превращает предшественник андрогена андростендион в эстрон. Однако в настоящее время имеются данные о том, что путь эстронсульфатазы (E1-STS), т.е. гидролиз эстронсульфата с образованием эстрона (превращение E1S в Е1) и ароматазы (т.е. превращение андростендиона в эстрон), обеспечивают образование эстрогенов в опухолях молочной железы.

На фиг.1 и 2 представлены схемы, на которых приведены некоторые из ферментов, участвующих в протекающем in situ синтезе эстрона из эстронсульфата, эстрадиола и андростендиона.

На фиг.2, на которой схематично представлено происхождение эстрогенных стероидов у женщин в постменопаузе, "ЭР" обозначает эстрогенный рецептор, "DHA-S" обозначает дегидроэпиандростеронсульфат, "Adiol" обозначает андростендиол, "E1-STS" обозначает эстронсульфатазу, "DHA-STS" обозначает DHA-сульфатазу, "Adiol-STS" обозначает андростендиолсульфатазу и "17B-HSD" обозначает эстрадиол-17В-гидроксистероиддегидрогеназу.

Можно видеть, что двумя главными ферментами, которые участвуют в периферическом синтезе эстрогенов, являются фермент ароматаза и фермент эстронсульфатаза.

При кратком описании фермент ароматаза превращает андростендион, который в больших количествах вырабатывается корой надпочечников, в эстрон. Последние данные свидетельствуют о том, что некоторые флавоны могут ингибировать активность ароматазы.

Однако значительная часть образовавшегося таким образом эстрона превращается в эстронсульфат (E1S) и в настоящее время имеется много данных, показывающих, что в плазме и тканях E1S выступает в качестве резервуара для образования эстрона при воздействии эстронсульфатазы.

В связи с этим в настоящее время полагают, что путь эстронсульфатазы (E1-STS) - т.е. гидролиз эстронсульфата с образованием эстрона (превращение E1S в Е1), является одним из главных источником эстрогена в опухолях молочной железы. В пользу этой теории свидетельствует небольшое уменьшение концентраций эстрогенов у женщин в постменопаузе, страдающих раком молочной железы, которых лечили ингибиторами ароматазы, такими как аминоглютетимид и 4-гидроксиандростендион, и тот факт, что у этих пациентов, которых лечили ингибитором ароматазы, концентрация E1S в плазме остается относительно высокой. В пользу этой теории также свидетельствует большой период полувыведения E1S из крови (10-12 ч) по сравнению с неконъюгированными эстрогенами (20 мин) и высокая активность стероидсульфатазы в печени и нормальных и злокачественных тканях молочной железы.

Таким образом, образование эстрогена в злокачественных тканях молочной железы и эндометрия по пути сульфатазы вносит значительный вклад в высокую концентрацию эстрогенов, находящихся в этих опухолях. Однако ингибирование путей ароматазы и сульфатазы может обеспечить значительные терапевтические преимущества.

В PCT/GB92/01587 описаны новые ингибиторы стероидсульфатазы и содержащие их фармацевтические композиции, предназначенные дл применения для лечения эстрон-зависимых опухолей, в частности рака молочной железы. Эти стероид-ингибиторы стероидсульфатазы являются сульфаматами, такими как N,N-диметилэстрон-3-сульфамат и, предпочтительно, эстрон-3-сульфамат (также известный под обозначением "ЕМАТЕ"). ЕМАТЕ обладает следующей структурой:

Известно, что ЕМАТЕ является активным ингибитором E1-STS, поскольку при 0,1 нМ он обеспечивает составляющее более 99% ингибирование E1-STS в интактных клетках MCF-7. ЕМАТЕ также ингибирует фермент E1-STS зависимым от времени и концентрации образом, это показывает, что он действует, как активный сайт-специфический инактиватор. Хотя ЕМАТЕ первоначально был разработан для ингибирования E1-STS, от также ингибирует дегидроэпиандростеронсульфатазу (DHA-STS), которая является ферментом, который предположительно играет главную роль в регуляции биосинтеза эстрогенного стероида андростендиола. Кроме того, в настоящее время имеются данные, свидетельствующие о том, что андростендиол может быть даже более важным в качестве стимулятора роста опухоли молочной железы. ЕМАТЕ также активен in vivo, почти полностью ингибируя активность E1-STS (99%) и DHA-STS (99%) в печени крыс, что происходит при его пероральном или подкожном введении. Кроме того, показано, что ЕМАТЕ улучшает память у крыс. Исследования на мышах свидетельствуют о наличии взаимосвязи между активностью DHA-STS и регуляцией части иммунного ответа. Полагают, что это может проявляться и у людей. Мостиковый атом О сульфаматного фрагмента ЕМАТЕ важен для ингибирующей активности. Так, если атом 3-O заменить на другие гетероатомы, как в эстрон-3-N-сульфамате и эстрон-3-S-сульфамате, эти аналоги являются более слабыми и не зависящими от времени инактиваторами.

В дополнение к эстрону, другим важным стероидом, обладающим эстрогенными характеристиками, который продуцируется у женщин в постменопаузе, является андростендиол (см. фиг.2).

Андростендиол, хотя и является андрогеном, может связываться с эстрогенным рецептором (ЭР) и может стимулировать ЭР-положительные клетки рака молочной железы и рост индуцированных канцерогеном опухолей молочной железы у крыс. Важно, что у женщин в постменопаузе 90% вырабатываемого андростендиола образуется из андрогена дегидроэпиандростеронсульфата (DHA-S), который в большом количестве вырабатывается корой надпочечников. DHA-S превращается в DHA с помощью DHA-сульфатазы, которая может быть тем же ферментом эстронсульфатазой, который обеспечивает гидролиз E1S, или отличаться от него.

За последние 10-15 лет также проведен значительный объем исследований по разработке активных ингибиторов ароматазы, и некоторые из них в настоящее время имеются в продаже. Однако по данным трех недавних отчетов об исследованиях женщин в постменопаузе, страдающих раком молочной железы, которых лечили ингибиторами ароматазы, концентрации E1S оставались в диапазоне 400-1000 пг/мл.

Поэтому, резюмируя, можно сказать, что синтез эстрогена in situ, видимо, вносит большой вклад в большое содержание эстрогенов в опухолях, и поэтому специфические ингибиторы синтеза эстрогенов могут быть полезными для лечения эндокринно-зависимых опухолей.

Кроме того, хотя образование эстрогена в злокачественных тканях молочной железы и эндометрия по пути сульфатазы вносит большой вклад в большие концентрации эстрогенов, имеются другие ферментативные пути, которые вносят вклад в синтез эстрогенов in vivo.

Настоящее изобретение относится к разработке и получению новых соединений, применимых для ингибирования активности стероидсульфатазы и активности ароматазы.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ОБЪЕКТОВ НАСТОЯЩЕГО ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение основано на неожиданном установлении того, что некоторые полициклические соединения можно использовать в качестве эффективных ингибиторов стероидсульфатазы, и/или ингибиторов ароматазы, и/или средств, которые могут влиять на клеточный цикл, и/или средств, которые могут влиять на апоптоз.

В одном объекте настоящее изобретение основано на неожиданном установлении того, что некоторые полициклические соединения можно использовать в качестве эффективных ингибиторов стероидсульфатазы и/или ингибиторов ароматазы и/или в качестве модуляторов клеточного цикла и/или в качестве модуляторов апоптоза.

Полициклические соединения содержат по меньшей мере центральный трехвалентный или четырехвалентный атом, к которому непосредственно или косвенно с помощью мостика присоединены по меньшей мере три кольцевые системы. По меньшей мере одна из кольцевых систем содержит -CN в качестве заместителя кольцевой системы. Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, могут содержать другие заместители. Эти другие заместители могут, например, дополнительно увеличивать активность соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, и/или увеличивать стабильность (ех vivo и/или in vivo).

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ОБЪЕКТОВ НАСТОЯЩЕГО ИЗОБРЕТЕНИЯ

Одним объектом настоящего изобретения является соединение формулы I

в которой Z выбран из группы, включающей N и CR₂₂, где R₂₂ обозначает Н или связь с D;

в которой D выбран из группы, включающей связь, С=O и линейные или разветвленные углеводородные группы, обладающие углеродной цепью, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, где углеродная цепь необязательно содержит оксигруппу (=O), простой эфирный (-O-) или простой тиоэфирный (-S-) мостик,

в которой R₁ выбран из группы, включающей: триазолильный, имидазолильный, пиримидинильный радикал,

где каждый из R₂-R₆ независимо выбран из группы, включающей -Н, -CN, NO₂, галоген,

-N[(C=O)_0-1R₁₂][(C=O)_0-1R₁₃] и -(CH₂)_0-1R₁₄,

или две соседние группы R₂-R₆ вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют кольцо,

где по меньшей мере один из R₂-R₆ обозначает -CN,

где (i) по меньшей мере один из R₂-R₆ обозначает -(CH₂)_0-1R₁₄, или

(ii) по меньшей мере один из R₂-R₆ обозначает -N[(C=O)_0-1R₁₂][(C=O)_0-1R₁₃], или

(iii) по меньшей мере две соседние группы R₂-R₆ вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют кольцо, или

(iv) по меньшей мере один из R₂-R₆ обозначает -(CH₂)_0-1-O-R'₁₄,

где R₁₂ и R₁₃ независимо выбраны из группы, включающей Н, линейные или разветвленные углеводородные группы, обладающие углеродной цепью, содержащей от 1 до 10 атомов углерода,

или вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовать моно- или бициклическое кольцо, содержащее от 5 до 14 элементов кольца, где R₁₄ выбран из группы, включающей:

- алифатические кольцевые системы;

- незамещенные или замещенные моноциклические алифатические гетероциклы;

- незамещенный или замещенный гетероарильный радикал и

- незамещенную или замещенную фенильную группу;

- группу формулы

где t равно 1 или 2

где R'₁₄ обозначает незамещенную или замещенную фенильную группу; где каждый из R₇-R₁₁ независимо выбран из группы, включающей -Н, NO₂, галоген, -O-(С₁-С₆)галогеналкил, (С₁-С₆)галогеналкил, (С₁-С₆)алкил, -CN, -ОН, -OPh, -OBn, -Ph, -OSO₂NR₁₅R₁₆, -SO₂R₂₆, -SO₂NR₂₇R₂₈, -O-(С₁-С₆)алкил, -(C=O)_0-1NR₂₉R₃₀ и -CO(O)_0-1R₃₁;

где R₁₅ и R₁₆ независимо выбраны из группы, включающей Н, алкил, циклоалкил, алкенил, ацил и арил или их комбинации, или вместе обозначают алкилен, где один или каждый алкил или циклоалкил, или алкенил необязательно содержит один или большее количество гетероатомов или групп, где каждый из R₂₆-R₃₁ независимо выбран из группы, включающей Н, алкил, циклоалкил, алкенил, ацил и арил или их комбинации, или вместе обозначают алкилен, где один или каждый алкил или циклоалкил, или алкенил необязательно содержит один или большее количество гетероатомов или групп;

или любая его фармацевтически приемлемая соль,

и предпочтительно соединение формулы I,

в которой Z выбран из группы, включающей N и CR₂₂, где R₂₂ обозначает Н или связь с D;

в которой D выбран из группы, включающей связь, C=O и линейные или разветвленные углеводородные группы, обладающие углеродной цепью, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, где углеродная цепь необязательно содержит простой эфирный (-O-) или простой тиоэфирный (-S-) мостик, в которой R₁ выбран из группы, включающей: триазолильный, имидазолильный, пиримидинильный радикал

где каждый из R₂-R₆ независимо выбран из группы, включающей -Н, NO₂, галоген, -CN,

-N[(C=O)_0-1R₁₂][(C=O)_0-1R₁₃] и -(CH₂)_0-1R₁₄,

или две соседние группы R₂-R₆ вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют кольцо,

где по меньшей мере один из R₂-R₆ обозначает -CN,

где (i) по меньшей мере один из R₂-R₆ обозначает -(CH₂)_0-1R₁₄, или

(ii) по меньшей мере один из R₂-R₆ обозначает -N[(C=O)_0-1R₁₂][(C=O)_0-1R₁₃],

или

или вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовать моно- или бициклическое кольцо, содержащее от 5 до 14 элементов кольца,

где R₁₄ выбран из группы, включающей:

- алифатические кольцевые системы;

- незамещенные или замещенные моноциклические алифатические гетероциклы;

- незамещенный или замещенный гетероарильный радикал и

- незамещенную или замещенную фенильную группу;

где каждый из R₇-R₁₁ независимо выбран из группы, включающей -Н, NO₂, галоген, -O-(С₁-С₆)галогеналкил, (С₁-С₆)галогеналкил, (С₁-С₆)алкил, -CN, -ОН, -OPh, -OBn, -Ph, -OSO₂NR₁₅R₁₆, -SO₂R₂₆, -SO₂NR₂₇R₂₈, -O-(С₁-С₆)алкил, -(C=O)_0-1NR₂₉R₃₀ и -CO(O)_0-1R₃₁;

В контексте настоящего изобретения фармацевтически приемлемая соль обозначает соль присоединения указанного продукта, предлагаемого в настоящем изобретении, с фармацевтически приемлемыми минеральными, или органическими, или неорганическими кислотами. В качестве солей с фармацевтически приемлемыми неорганическими кислотами можно отметить гидрохлорид, гидробромид, сульфат, фосфат, дифосфат и нитрат. В качестве солей с фармацевтически приемлемыми органическими кислотами можно отметить ацетат, малеат, фумарат, тартрат, сукцинат, цитрат, лактат, метансульфонат, бензолсульфонат, п-толуолсульфонат, памоат и стеарат. Другие примеры фармацевтически приемлемых солей приведены в публикации "Salt selection for basic drugs", Int. J. Pharm. (1986), 33, 201-217.

Одним объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, необязательно в смеси с фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем, инертным наполнителем или вспомогательным веществом.

Одним объектом настоящего изобретения является применение соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, для приготовления лекарственного средства, предназначенного для применения для лечения патологического состояния или заболевания, связанного с сульфатазой (STS), и/или ароматазой, и/или клеточным циклом, и/или апоптозом, и/или ростом клеток.

Одним объектом настоящего изобретения является применение соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, для приготовления лекарственного средства, предназначенного для применения для лечения патологического состояния или заболевания, связанного с нежелательными концентрациями STS, и/или с нежелательными концентрациями ароматазы, и/или клеточным циклом, и/или апоптозом, и/или ростом клеток.

Одним объектом настоящего изобретения является применение соединения для приготовления лекарственного средства, предназначенного для применения для лечения патологического состояния или заболевания, связанного с ароматазой и необязательно связанного с STS, где соединение описывается формулой I

в которой Z выбран из группы, включающей N и CR₂₂, где R₂₂ обозначает Н или связь с D;

в которой D выбран из группы, включающей связь, C=O и линейные или разветвленные углеводородные группы, обладающие углеродной цепью, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, где углеродная цепь необязательно содержит оксигруппу (=O), простой эфирный (-O-) или простой тиоэфирный (-S-) мостик,

в которой R₁ выбран из группы, включающей: триазолильный, имидазолильный, пиримидинильный радикал, где каждый из R₂-R₆ независимо выбран из группы, включающей -Н, -CN, NO₂, галоген,

-N[(C=O)_0-1R₁₂][(C=O)_0-1R₁₃] и -(CH₂)_0-1R₁₄,

или две соседние группы R₂-R₆ вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют кольцо,

где по меньшей мере один из R₂-R₆ обозначает -CN,

где (i) по меньшей мере один из R₂-R₆ обозначает -(CH₂)_0-1R₁₄, или

(ii) по меньшей мере один из R₂-R₆ обозначает -N[(C=O)_0-1R₁₂][(C=O)_0-1R₁₃], или

(iv) по меньшей мере один из R₂-R₆ обозначает -(CH₂)_0-1-O-R'₁₄,

где R₁₄ выбран из группы, включающей:

- алифатические кольцевые системы;

- незамещенные или замещенные моноциклические алифатические гетероциклы;

- незамещенный или замещенный гетероарильный радикал и

- незамещенную или замещенную фенильную группу;

- группу формулы

где t равно 1 или 2

где R'₁₄ обозначает незамещенную или замещенную фенильную группу;

или любая его фармацевтически приемлемая соль,

и предпочтительно соединение формулы I,

в которой Z выбран из группы, включающей N и CR₂₂, где R₂₂ обозначает Н или связь с D;

в которой D выбран из группы, включающей связь, С=O и линейные или разветвленные углеводородные группы, обладающие углеродной цепью, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, где углеродная цепь необязательно содержит простой эфирный (-O-) или простой тиоэфирный (-S-) мостик,

в которой R₁ выбран из группы, включающей: триазолильный, имидазолильный, пиримидинильный радикал,

где каждый из R₂-R₆ независимо выбран из группы, включающей -Н, NO₂, галоген, -CN,

-N[(C=O)_0-1R₁₂][(C=O)_0-1R₁₃] и -(CH₂)_0-1R₁₄,

или две соседние группы R₂-R₆ вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют кольцо,

где по меньшей мере один из R₂-R₆ обозначает -CN,

где (i) по меньшей мере один из R₂-R₆ обозначает -(CH₂)_0-1R₁₄, или

(ii) по меньшей мере один из R₂-R₆ обозначает -N[(C=O)_0-1R₁₂][(C=O)_0-1R₁₃], или

- алифатические кольцевые системы;

- незамещенные или замещенные моноциклические алифатические гетероциклы;

- незамещенный или замещенный гетероарильный радикал и

- незамещенную или замещенную фенильную группу;

Одним объектом настоящего изобретения является применение соединения для приготовления лекарственного средства, предназначенного для применения для лечения патологического состояния или заболевания, связанного с нежелательными концентрациями ароматазы и необязательно связанного с нежелательными концентрациями STS, где соединение описывается формулой I

в которой Z выбран из группы, включающей N и CR₂₂ ,где R₂₂ обозначает Н или связь с D;

в которой D выбран из группы, включающей связь, C=O и линейные или разветвленные углеводородные группы, обладающие углеродной цепью, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, где углеродная цепь необязательно содержит оксигруппу (=O), простой эфирный (-O-) или простой тиоэфирный (-S-) мостик,

в которой R₁ выбран из группы, включающей: триазолильный, имидазолильный, пиримидинильный радикал,

где каждый из R₂-R₆ независимо выбран из группы, включающей -Н, -CN, NO₂, галоген,

-N[(C=O)_0-1R₁₂][(C=O)_0-1R₁₃] и -(CH₂)_0-1R₁₄,

или две соседние группы R₂-R₆ вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют кольцо,

где по меньшей мере один из R₂-R₆ обозначает -CN,

где (i) по меньшей мере один из R₂-R₆ обозначает -(CH₂)_0-1R₁₄, или

(ii) по меньшей мере один из R₂-R₆ обозначает -N[(C=O)_0-1R₁₂][(C=O)_0-1R₁₃], или

(iv) по меньшей мере один из R₂-R₆ обозначает -(CH₂)_0-1-O-R'₁₄,

или вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовать моно-или бициклическое кольцо, содержащее от 5 до 14 элементов кольца,

где R₁₄ выбран из группы, включающей:

- алифатические кольцевые системы;

- незамещенные или замещенные моноциклические алифатические гетероциклы;

- незамещенный или замещенный гетероарильный радикал и

- незамещенную или замещенную фенильную группу;

- группу формулы

где t равно 1 или 2

и предпочтительно соединение формулы I,

в которой Z выбран из группы, включающей N и CR₂₂, где R₂₂ обозначает Н или связь с D;

в которой R₁ выбран из группы, включающей: триазолильный, имидазолильный, пиримидинильный радикал,

где каждый из R₂-R₆ независимо выбран из группы, включающей -Н, NO₂, галоген, -CN,

-N[(C=O)_0-1R₁₂][(C=O)_0-1R₁₃] и -(CH₂)_0-1R₁₄,

или две соседние группы R₂-R₆ вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют кольцо,

где по меньшей мере один из R₂-R₆ обозначает -CN,

где (i) по меньшей мере один из R₂-R₆ обозначает -(CH₂)_0-1R₁₄, или

(ii) по меньшей мере один из R₂-R₆ обозначает -N[(C=O)_0-1R₁₂][(C=O)_0-1R₁₃], или

где R₁₄ выбран из группы, включающей:

- алифатические кольцевые системы;

- незамещенные или замещенные моноциклические алифатические гетероциклы;

- незамещенный или замещенный гетероарильный радикал и

- незамещенную или замещенную фенильную группу;

Одним объектом настоящего изобретения является применение соединения для приготовления лекарственного средства, предназначенного для ингибирования активности ароматазы и необязательно для ингибирования активности STS, где соединение описывается формулой I

в которой Z выбран из группы, включающей N и CR₂₂, где R₂₂ обозначает Н или связь с D;

в которой D выбран из группы, включающей связь, С=O и линейные или разветвленные углеводородные группы, обладающие углеродной цепью, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, где углеродная цепь необязательно содержит оксигруппу (=O), простой эфирный (-0-) или простой тиоэфирный (-S-) мостик,

в которой R₁ выбран из группы, включающей: триазолильный, имидазолильный, пиримидинильный радикал,

где каждый из R₂-R₆ независимо выбран из группы, включающей -Н, -CN, NO₂, галоген,

-N[(C=O)_0-1R₁₂][(C=O)_0-1R₁₃] и -(CH₂)_0-1R₁₄,

или две соседние группы R₂-R₆ вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют кольцо,

где по меньшей мере один из R₂-R₆ обозначает -CN,

где (i) по меньшей мере один из R₂-R₆ обозначает -(CH₂)_0-1R₁₄, или

(ii) по меньшей мере один из R₂-R₆ обозначает -N[(C=O)_0-1R₁₂][(C=O)_0-1R₁₃], или

(iv) по меньшей мере один из R₂-R₆ обозначает -(CH₂)_0-1-O-R'₁₄,

где R₁₄ выбран из группы, включающей:

- алифатические кольцевые системы;

- незамещенные или замещенные моноциклические алифатические гетероциклы;

- незамещенный или замещенный гетероарильный радикал и

- незамещенную или замещенную фенильную группу;

- группу формулы

где t равно 1 или 2

где R'₁₄ обозначает незамещенную или замещенную фенильную группу;

-(C=O)_0-1NR₂₉R₃₀ и -CO(O)_0-1R₃₁;

и предпочтительно соединение формулы I,

в которой Z выбран из группы, включающей N и CR₂₂, где R₂₂ обозначает Н или связь с D;

в которой D выбран из группы, включающей связь, С=O и линейные или разветвленные углеводородные группы, обладающие углеродной цепью, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, где углеродная цепь необязательно содержит простой эфирный (-O-) или простой тиоэфирный (-S-) мостик,

в которой R₁ выбран из группы, включающей: триазолильный, имидазолильный, пиримидинильный радикал,

где каждый из R₂-R₆ независимо выбран из группы, включающей -Н, NO₂, галоген, -CN,

-N[(C=O)_0-1R₁₂][(C=O)_0-1R₁₃] и -(CH₂)_0-1R₁₄,

или две соседние группы R₂-R₆ вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют кольцо,

где по меньшей мере один из R₂-R₆ обозначает -CN,

где (i) по меньшей мере один из R₂-R₆ обозначает -(CH₂)_0-1R₁₄, или

(ii) по меньшей мере один из R₂-R₆ обозначает -N[(C=O)_0-1R₁₂][(C=O)_0-1R₁₃], или

где R₁₄ выбран из группы, включающей:

- алифатические кольцевые системы;

- незамещенные или замещенные моноциклические алифатические гетероциклы;

- незамещенный или замещенный гетероарильный радикал и

- незамещенную или замещенную фенильную группу;

В объем настоящего изобретения также входят новые соединения, предлагаемые в настоящем изобретении (такие как приведенные в настоящем изобретении), а также способы их получения (такие как способы, приведенные в настоящем изобретении) а также новые промежуточные продукты (такие как приведенные в настоящем изобретении), предназначенные для применения в этих способах.

Для удобства использования эти и другие объекты настоящего изобретения будут обсуждены в разделах с соответствующими названиями. Однако данные, приведенные в каждом разделе, не обязательно ограничиваются каждым конкретным разделом.

НЕКОТОРЫЕ ПРЕИМУЩЕСТВА

Одним важным преимуществом настоящего изобретения является то, что соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, могут действовать, как ингибиторы STS.

Одним важным преимуществом настоящего изобретения является то, что соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, могут действовать, как ингибиторы ароматазы.

Одним важным преимуществом настоящего изобретения является то, что соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, могут действовать как ингибиторы STS и ингибиторы ароматазы.

Другим преимуществом соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, является то, что они могут быть активными in vivo.

Некоторые из соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, могут быть неэстрогенными соединениями. В настоящем изобретении термин "неэстрогенный" означает отсутствие или в основном отсутствие эстрогенной активности, такой как определенная по протоколу 4.

Другим преимуществом является то, что некоторые из соединений могут быть не способны путем метаболизма превращаться в соединения, которые проявляют или индуцируют гормональную активность.

Некоторые из соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, также обладают тем преимуществом, что они могут быть активными при пероральном введении.

Некоторые из соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, могут быть применимы для предупреждения и/или лечения рака, такого как рак молочной железы, а также (или альтернативно) незлокачественных патологических состояний, такого как предупреждение и/или лечение воспалительных патологических состояний, таких как патологические состояния, связанные с любым одним или большим количеством следующих: аутоиммунные нарушения, включая, например, ревматоидный артрит, диабет типа I и II, системную красную волчанку, рассеянный склероз, злокачественную миастению, васкулит, язвенный колит и болезнь Крона, кожные нарушения, например, акне, псориаз и контактный дерматит; реакцию трансплантат против хозяина; экзему; астму и отторжение органа после трансплантации. Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, являются особенно подходящими, когда лекарственные средства необходимо вводить с раннего возраста.

Таким образом, некоторые из соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, также предположительно можно использовать для лечения, не являющегося лечением эндокринно-зависимых раковых заболеваний, такого как лечение аутоиммунных заболеваний.

Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, также можно использовать в качестве индуктора апоптоза.

Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, также можно использовать в качестве ингибиторов роста клеток.

ПРЕДПОЧТИТЕЛЬНЫЕ ОБЪЕКТЫ

Как указано в настоящем изобретении, соединение формулы I имеет вид

в которой Z выбран из группы, включающей N и CR₂₂, где R₂₂ обозначает Н или связь с D;

в которой D выбран из группы, включающей связь, C=O и линейные или разветвленные углеводородные группы, обладающие углеродной цепью, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, где углеродная цепь необязательно содержит оксигруппу (=O), простой эфирный (-O-) или простой тиоэфирный (-S-) мостик,

в которой R₁ выбран из группы, включающей: триазолильный, имидазолильный, пиримидинильный радикал

где каждый из R₂-R₆ независимо выбран из группы, включающей -Н, -CN, NO₂, галоген,

-N[(C=O)_0-1R₁₂][(C=O)_0-1R₁₃] и -(СН₂)_0-1R₁₄,

или две соседние группы R₂-R₆ вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют кольцо,

где по меньшей мере один из R₂-R₆ обозначает -CN,

где (i) по меньшей мере один из R₂-R₆ обозначает -(CH₂)_0-1R₁₄, или

(ii) по меньшей мере один из R₂-R₆ обозначает -N[(C=O)_0-1R₁₂][(C=O)_0-1R₁₃], или

(iv) по меньшей мере один из R₂-R₆ обозначает -(CH₂)_0-1-O-R'₁₄,

где R₁₄ выбран из группы, включающей:

- алифатические кольцевые системы;

- незамещенные или замещенные моноциклические алифатические гетероциклы;

- незамещенный или замещенный гетероарильный радикал и

- незамещенную или замещенную фенильную группу;

- группу формулы

где t равно 1 или 2

где R'₁₄ обозначает незамещенную или замещенную фенильную группу;

в которой Z выбран из группы, включающей N и CR₂₂, где R₂₂ обозначает Н или связь с D;

где каждый из R₂-R₆ независимо выбран из группы, включающей -Н, NO₂, галоген, -CN, -N[(C=O)_0-1R₁₂][(C=O)_0-1R₁₃] и -(CH₂)_0-1R₁₄,

или две соседние группы R₂-R₆ вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют кольцо,

где по меньшей мере один из R₂-R₆ обозначает -CN,

где (i) по меньшей мере один из R₂-R₆ обозначает -(CH₂)_0-1R₁₄, или

(ii) по меньшей мере один из R₂-R₆ обозначает -N[(C=O)_0-1R₁₂][(C=O)_0-1R₁₃], или

где R₁₄ выбран из группы, включающей:

- алифатические кольцевые системы;

- незамещенные или замещенные моноциклические алифатические гетероциклы;

- незамещенный или замещенный гетероарильный радикал и

- незамещенную или замещенную фенильную группу;

Специалист в данной области техники должен понимать, что, если D обозначает связь, то Z присоединен непосредственно к соседнему кольцу. Таким образом, в этом объекте соединение описывается формулой

Следует понимать, что, если Z обозначает N, то соединение описывается формулой Ia

Следует понимать, что, если Z обозначает СН, то соединение описывается формулой Ib

Следует понимать, что, если Z обозначает CR₂₂ и R₂₂ обозначает связь с D, в которой D выбран из группы, включающей линейные или разветвленные углеводородные группы, обладающие углеродной цепью, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, где углеродная цепь необязательно содержит оксигруппу (=O), простой эфирный (-O-) или простой тиоэфирный (-S-) мостик, то соединение описывается формулой Ic

Специалист в данной области техники должен понимать, что, если R₂₂ обозначает связь с D, то D должен быть выбран из группы, включающей линейные или разветвленные углеводородные группы, обладающие углеродной цепью, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, где углеродная цепь необязательно содержит оксигруппу (=O), простой эфирный (-O-) или простой тиоэфирный (-S-) мостик. Если R₂₂ обозначает связь с D, то сам D не может обозначать связь или C=O. Углеродную цепь, содержащую оксигруппу (=O), можно проиллюстрировать следующими радикалами: -С(O)-СН₂-, -СН₂-С(O)-СН₂-, -С(O)-СН₂-СН₂-.

В одном предпочтительном объекте D выбран из группы, включающей связь и линейные углеводородные группы, содержащие углеродную цепь, содержащую от 1 до 6 атомов углерода.

Предпочтительно, если D выбран из группы, включающей связь, С=O и -(СН₂)_n-, где n равно от 1 до 6, где -(СН₂)₂- может содержать оксигруппу (=O), простой эфирный (-O-) или простой тиоэфирный (-S-) мостик. Предпочтительно, если D выбран из группы, включающей связь, C=O и -(СН₂)_n-, где n равно от 1 до 6, где -(СН₂)_n- может содержать простой эфирный (-O-) или простой тиоэфирный (-S-) мостик. Предпочтительно, если D выбран из группы, включающей связь, С=O и -(СН₂)_n-, где n равно от 1 до 6, где -(СН₂)_n- может содержать оксигруппу (=O). Более предпочтительно, если D выбран из группы, включающей связь, С=O и -(СН₂)_n- где n равно 1, 2 или 3, где -(СН₂)_n- может содержать простой эфирный (-O-) или простой тиоэфирный (-S-) мостик. Более предпочтительно, если D выбран из группы, включающей -(СН₂)_n-, где n равно 1, 2 или 3, где -(СН₂)_n- может содержать оксигруппу (=O). Более предпочтительно, если D обозначает -(СН₂)_n-, где n равно 1, 2 или 3. Более предпочтительно, если D выбран из группы, включающей связь, С=O и -(СН₂)_n-, где n равно 1 или 2, где -(СН₂)_n- может содержать простой эфирный (-O-) или простой тиоэфирный (-S-) мостик. Более предпочтительно, если D обозначает -(СН₂)_n-, где n равно 1 или 2.

Предпочтительно, если D выбран из группы, включающей связь, С=O и -СН₂-. Предпочтительно, если D выбран из группы, включающей -С(O)-СН₂-СН₂-, -СН₂-СН₂- и -СН₂-. Более предпочтительно, если D обозначает -СН₂-.

Как указано в настоящем изобретении, в формуле I и в каждой из других формул, описанных в настоящем изобретении, R₁ предпочтительно выбран из группы, включающей

где - - - обозначает положение присоединения.

Как указано в настоящем изобретении, в формуле I и в каждой из других формул, описанных в настоящем изобретении, R₁ более предпочтительно выбран из группы, включающей

где - - - обозначает положение присоединения

Как указано в настоящем изобретении, в формуле I и в каждой из других формул, описанных в настоящем изобретении, R₁ более предпочтительно обозначает

где - - - обозначает положение присоединения

Таким образом, этими объектами являются соединения формул

В предпочтительном объекте соединение описывается формулой II или формулой III

и предпочтительно формулой II.

В другом объекте предпочтительные соединения описываются формулой V

формулой Va

и формулой VI

Как указано в настоящем изобретении, каждый из R₂-R₆ независимо выбран из группы, включающей -Н, -CN, NO₂, галоген, -N[(C=O)_0-1R₁₂][(C=O)_0-1R₁₃] и -(CH₂)_0-1R₁₄, или две соседние группы R₂-R₆ вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют кольцо, где по меньшей мере один из R₂-R₆ обозначает -CN. В одном предпочтительном объекте каждый из R₂-R₆ независимо выбран из группы, включающей -Н, NO₂, -Cl, -CN, -N[(C=O)_0-1R₁₂][(C=O)_0-1R₁₃] и -(CH₂)_0-1R₁₄. В другом предпочтительном объекте каждый из R₂-R₆ независимо выбран из группы, включающей -Н, -CN, -N[(C=O)_0-1R₁₂][(C=O)_0-1R₁₃] и -(CH₂)_0-1R₁₄. В одном объекте по меньшей мере один из R₂-R₆ обозначает -N[(C=O)_0-1R₁₂][(C=O)_0-1R₁₃]. В одном объекте по меньшей мере один из R₂-R₆ обозначает -(CH₂)_0-1R₁₄. В одном объекте по меньшей мере две соседние группы R₂-R₆ вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют кольцо.

В объекте, в котором две соседние группы R₂-R₆ вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют кольцо, предпочтительно, если указанное кольцо сконденсировано с фенильным кольцом и содержит от 5 до 6 элементов кольца и где дополнительные элементы кольца, которые является элементами кольца, не относящимися к фенильному кольцу, выбраны из группы, включающей: =C(R₃₂)-, -CR₃₃R₃₄-, -C(O)-, -O-, -S-, -N(R₃₅)-, и =N-; где каждый из R₃₂-R₃₅ независимо означает Н или C₁-С₆ алкил.

Любой из R₂-R₆ можно обозначать необходимый -CN. В одном объекте R₂ обозначает -CN. В одном объекте R₃ обозначает -CN. В одном объекте R₄ обозначает -CN. В одном объекте R₅ обозначает -CN. В одном объекте R₆ обозначает -CN. Предпочтительно R₄ обозначает -CN.

В этом объекте предпочтительно каждый из R₂-R₆ независимо выбран из группы, включающей -Н, -CN, NO₂, галоген, -N[(C=O)_0-1R₁₂][(C=O)_0-1R₁₃] и -(CH₂)_0-1R₁₄, или две соседние группы R₂-R₆ вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют кольцо, где кольцевая система, образованная двумя соседними группами R₂-R₆, вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, выбрана из числа 5- или 6-членных колец, где кольцо содержит атом углерода и необязательно один или большее количество атомов О, N и S.

Более предпочтительно, если каждый из R₂-R₆ независимо выбран из группы, включающей -Н, -CN, NO₂, галоген, -N[(C=O)_0-1R₁₂][(C=O)_0-1R₁₃], -(CH₂)_0-1R и кольцевые системы, образованные двумя соседними группами R₂-R₆ вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, где кольцевая система, образованная двумя соседними группами R₂-R₆ вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, выбрана из группы, включающей

где - - - обозначает положение присоединения этих двух R₂-R₆ и R₂₄ выбран из группы, включающей Н и линейные или разветвленные углеводородные группы, обладающие углеродной цепью, содержащей от 1 до 6 атомов углерода. Еще более предпочтительно, если каждый из R₂-R₆ независимо выбран из группы, включающей -Н, -CN, NO₂, галоген, -NR₁₂R₁₃, --(CH₂)_0-1R₁₄ и кольцевые системы, образованные двумя из R₂-R₆, где эти два R₂-R₆ вместе с фенильным кольцом, с которым они сконденсированы, образуют группу, выбранной из группы, включающей нафтил, бензофуранил и бензотриазолил.

В другом предпочтительном объекте R₂-R₆ независимо выбран из группы, включающей -Н, -CN, NO₂, галоген, -N[(C=O)_0-1R₁₂][(C=O)_0-1R₁₃] и -(CH₂)_0-1R₁₄, и более предпочтительно, если каждый из R₂-R₆ независимо выбран из группы, включающей -Н, -CN, NO₂, галоген, -NR₁₂R₁₃, -(CH₂)_0-1R₁₄.

Любой из R₂-R₆ может обозначать группу -(CH₂)_0-1R₁₄. В одном объекте R₂ обозначает группу -(CH₂)_0-1R₁₄. В одном объекте R₃ обозначает группу -(CH₂)_0-1R₁₄. В одном объекте R₄ обозначает группу -(CH₂)_0-1R₁₄. В одном объекте R₅ обозначает группу -(CH₂)_0-1R₁₄. В одном объекте R₆ обозначает группу -(CH₂)_0-1R₁₄. Предпочтительно, если R₃ обозначает группу -(CH₂)_0-1R₁₄.

Группа -(CH₂)_0-1R₁₄ может содержать или может не содержать фрагмент СН₂. Таким образом, в одном объекте группа представляет собой -R₁₄. В другом объекте группа представляет собой -CH₂R₁₄. В одном предпочтительном объекте фрагмент СН₂ содержится, только если R₁₄ обозначает незамещенный фенил или моноциклические алифатические гетероциклы, выбранные из числа гетероциклов, содержащих по меньшей мере атом азота и от 4 до 6 элементов кольца. В одном предпочтительном объекте фрагмент СН₂ содержится, только если R₁₄ выбран из группы, включающей замещенную или незамещенную фенильную, циклическую аминную, пиперазиновую, морфолиновую, лактамную, пирролидиндионовую, азетидиновую, 1,3-диазетидиновую, 1,3-оксазетидин, 1,3-пиперазиновую, 1,3-оксазинановую и пиперидиндионовую группы. В одном предпочтительном объекте фрагмент СН₂ содержится, только если R₁₄ выбран из группы, включающей

где n равно 1, 2 или 3.

В одном предпочтительном объекте фрагмент CH₂ содержится, только если R₁₄ обозначает фенильную группу. В этом объекте группа CH₂R₁₄ образует бензильную группу (которая может быть замещенной или незамещенной).

В одном предпочтительном объекте R₃ обозначает группу -(CH₂)_0-1R₁₄ и R₄ обозначает -CN. В другом предпочтительном объекте R₃ обозначает -N[(C=O)_0-1R₁₂][(C=O)_0-1R₁₃] и R₄ обозначает -CN.

В одном предпочтительном объекте R₂-R₆ независимо выбран из группы, включающей -Н, -CN, -(CH₂)_0-1R₁₄

В одном предпочтительном объекте R₂ и R₅ обозначают Н. В другом предпочтительном объекте R₂, R₅ и R₆ обозначают Н.

В одном предпочтительном объекте R₂, R₅ и R₆ обозначают Н и R₄ обозначает -CN.

Группа R₁₄ выбрана из группы, включающей алифатические кольцевые системы, незамещенные или замещенные моноциклические алифатические гетероциклы; незамещенный или замещенный гетероарильный радикал и незамещенную или замещенную фенильную группу. В одном объекте R₁₄ обозначает алифатическую кольцевую систему. Алифатическая кольцевая система R₁₄ включает С₃-С₁₂-циклоалкил, такой как циклопропил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, или циклоалкенил, такой как циклогексенил. В одном объекте R₁₄ обозначает незамещенный или замещенный моноциклический алифатический гетероцикл. Алифатический гетероцикл R₁₄ включает алифатический цикл, насыщенный или ненасыщенный, и содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, включающей N, О и S, такой как пирролидин, имидазолидин, пиразолидин, изотиазолидин, тиазолидин, изоксазолидин, оксазолидин, пиперидин, пиперазин, морфолин, дигидрооксазол, дигидроимидазол, дигидрофуран, дигидротиофен. В одном объекте R₁₄ обозначает незамещенный или замещенный гетероар ильный радикал. Гетероарильный радикал R₁₄ представляет собой ароматический радикал, образованный конденсированным кольцом или кольцами, в котором по меньшей мере одно кольцо содержит один или большее количество одинаковых или разных гетероатомов, выбранных из группы, включающей серу, азот или кислород. В качестве примеров гетероарильных радикалов можно отметить следующие радикалы: пирролил, имидазолил, пиразолил, изотиазолил, тиазолил, изоксазолил, оксазолил, оксадиазолил, триазолил, тиадиазолил, пиридил, пиразинил, пиримидил, пиридазинил, хинолил, изохинолил, хиноксалинил, индолил, бензотриазолил, бензотиазолил, бензоксадиазолил, карбазолил, феноксазинил, тиенопиридинил, тиенопиразинил, тиснил, бензотиенил, фурил, бензофурил, дигидробензофурил, тиоксантенил, пиранил, бензопиранил, дибензопиразинил, акридинил. В одном предпочтительном объекте фрагмент СН₂ содержится, только если R₁₄ выбран из группы, включающей замещенную или незамещенную фенильную, циклическую аминную, пиперазиновую, морфолиновую, лактамную, пирролидиндионную и пиперидиндионную группы. В одном объекте R₁₄ обозначает группу, выбранную из группы, включающей

, которая может быть незамещенной или

замещенной и в которой n равно 1, 2 или 3.

В предпочтительном объекте R₁₄ обозначает незамещенную или замещенную фенильную группу. Фенильная группа может содержать один или большее количество одинаковых или разных заместителей, выбранных из группы, включающей: -CN, NO₂, галоген, (C₁-С₆)галогеналкил, (С₁-С₆)алкил, -ОН, -OSO₂NR₁₅R₁₆, -SO₂NR₂₇R₂₈, арил, арилоксигруппу, арилалкилоксигруппу, -O(С₁-С₆)алкил, -O-(С₁-С₆)галогеналкил, -С(O)-O-R₃₁, -NR₄₁R₄₂; -SO₂-R₂₆ и -(C=O)_0-1NR₂₉R₃₀; каждый из R₃₁, R₄₁ и R₄₂ независимо выбран из группы, включающей Н и (С₁-С₆)алкил, R₂₆ выбран из группы, включающей углеводородный радикал или радикал формулы -NR₄₁R₄₂. Предпочтительная незамещенная или замещенная фенильная группа для незамещенной или замещенной фенильной группы для R₁₄ описывается формулой

где - - - обозначает положение присоединения и каждый из R₁₇-R₂₁ независимо выбран из группы, включающей -Н, NO₂, галоген, -O-(С₁-С₆)галогеналкил, (С₁-С₆)галогеналкил, (С₁-С₆)алкил, -CN, -ОН, -OPh, -OBn, -Ph, -OSO₂NR₁₅R₁₆, -SO₂R₂₆, -SO₂NR₂₇R₂₈, -O(С₁-С₆)алкил, -(C=O)_0-1NR₂₉R₃₀ и -CO(O)_0-1R₃₁;

Группа R'₁₄ обозначает незамещенную или замещенную фенильную группу. Группа R'₁₄ может быть незамещенной или фенильная группа может содержать один или большее количество заместителей, выбранных из группы, включающей -Н, NO₂, галоген, -O-(С₁-С₆)галогеналкил, (С₁-С₆)галогеналкил, (С₁-С₆)алкил, -CN, -ОН, -O(С₁-С₆)алкил, и более предпочтительно -O(C₁-С₆)алкил. В предпочтительном объекте -(CH₂)_0-1-O-R'₁₄, представляет собой -O-R'₁₄.

Термин "углеводородная группа" при использовании в настоящем изобретении обозначает любую алкильную группу, алкенильную группу, алкинильную группу или ацильную группу, которые могут быть линейными, разветвленными или циклическими, или арильную группу. Термин "углеводородная" также включает указанные группы, которые необязательно могут быть замещенными. Если углеводород обладает разветвленной структурой, содержащей заместитель (заместители), то замещение может проходить по основной углеводородной цепи или по разветвлению; альтернативно, заместители могут находиться в основной углеводородной цепи и в разветвлении.

В одном предпочтительном варианте осуществления углеводородной группой является оксиуглеводородная группа.

В настоящем изобретении термин "оксиуглеводородная" обозначает любую алкоксигруппу, оксиалкенильную группу, оксиалкинильную группу, которые могут быть линейными, разветвленными или циклическими, или оксиарильную группу. Термин "оксиуглеводородная" также включает указанные группы, которые необязательно могут быть замещенными. Если оксиуглеводород обладает разветвленной структурой, содержащей заместитель (заместители), то замещение может проходить по основной углеводородной цепи или по разветвлению; альтернативно, заместители могут находиться в основной углеводородной цепи и в разветвлении.

Предпочтительно, если оксиуглеводородной группой является алкоксигруппа. Предпочтительно, если оксиуглеводородная группа описывается формулой -O-(С₁-С₆)алкил, такой как -O-(С₁-С₆)алкил.

Предпочтительно, если углеводородной группой является алкильная группа, особенно предпочтительно (С₁-С₆)алкил, например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил и другие изомеры пентила, и н-гексил и другие изомеры гексила. Предпочтительно, если алкильной группой является (С₁-С₃)алкил. Предпочтительно, если алкильной группой является метил или этил, особенно предпочтительно метил.

В одном предпочтительном объекте каждый из R₂₆-R₃₁ независимо выбран из группы, включающей Н, (С₁-С₆)алкил, (С₁-С₆)циклоалкил, (С₁-С₆)алкенил, (С₁-С₆)ацил и (С₁-С₆)арил или их комбинации, или вместе обозначают алкилен, где один или каждый алкил или циклоалкил, или алкенил необязательно содержит один или большее количество гетероатомов или групп.

В предпочтительном объекте группа -O-(С₁-С₆)галогеналкил выбрана из группы, включающей -OCF₃ и -OCF₂CF₃.

Предпочтительная алифатическая кольцевая система для R₁₄ представляет собой алифатическое кольцо, содержащее от 3 до 11 атомов углерода. Эти кольца необязательно могут содержать один или большее количество следующих заместителей: NO₂, галоген, -O-(С₁-С₆)галогеналкил, (C₁-С₆)галогеналкил, (С₁-С₆)алкил, -CN, -ОН, -OPh, -OBn, -Ph, -OSO₂NR₁₅R₁₆, -SO₂R₂₆, -SO₂NR₂₇R₂₈, -O-(С₁-С₆)алкил, -(C=O)_0-1NR₂₉R₃₀ и -CO(O)_0-1R₃₁;

где - - - обозначает положение присоединения, и необязательно содержащие один или большее количество следующих заместителей: NO₂, галоген, -O-(C₁-С₆)галогеналкил, (С₁-С₆)галогеналкил, (С₁-С₆)алкил, -CN, -ОН, -OPh, -OBn, -Ph, -OSO₂NR₁₅R₁₆, -SO₂R₂₆, -SO₂NR₂₇R₂₈, -O-(С₁-С₆)алкил, -(C=O)_0-1NR₂₉R₃₀ и -CO(O)_0-1R₃₁;

Более предпочтительная алифатическая кольцевая система для R₁₄ представляет собой циклоалкильную группу, содержащую от 3 до 6 атомов углерода. Особенно предпочтительными циклоалкильными группами являются

где - - - обозначает положение присоединения, и необязательно содержащие один или большее количество следующих заместителей: NO₂, галоген, -O-(С₁-С₆)галогеналкил, (С₁-С₆)галогеналкил, (С₁-С₆)алкил, -CN, -ОН, -OPh, -OBn, -Ph, -OSO₂NR₁₅R₁₆, -SO₂R₂₆, -SO₂NR₂₇R₂₈, -O-(С₁-С₆)алкил, -(С=O)_0-1R₂₉R₃₀ и -CO(O)_0-1R₃₁;

Предпочтительный моноциклический алифатический гетероцикл для R₁₄ представляет собой кольцо, содержащее 5 или 6 элементов и содержащее атом углерода и один из S, О и N. Кольцо необязательно может содержать следующие заместители: NO₂, оксогруппу, галоген, -O-(С₁-С₆)галогеналкил, (C₁-С₆)галогеналкил, (С₁-С₆)алкил, -CN, -ОН, -OPh, -OBn, -Ph, -OSO₂NR₁₅R₁₆, -SO₂R₂₆, -SO₂NR₂₇R₂₈, -O-(С₁-С₆)алкил, -(C=O)_0-1NR₂₉R₃₀ и -CO(O)_0-1R₃₁;

необязательно содержащие один или большее количество следующих заместителей: NO₂, галоген, -O-(С₁-С₆)галогеналкил, (С₁-С₆)галогеналкил, (C₁-С₆)алкил, -CN, -ОН, -OPh, -OBn, -Ph, -OSO₂NR₁₅R₁₆, -SO₂R₂₆, -SO₂NR₂₇R₂₈, -O-(С₁-С₆)алкил, -(C=O)_0-1NR₂₉R₃₀ и -CO(O)_0-1R₃₁;

где R₁₅ и R₁₆ независимо выбраны из группы, включающей Н, алкил, циклоалкил, алкенил, ацил и арил или их комбинации, или вместе обозначают алкилен, где один или каждый алкил, или циклоалкил, или алкенил необязательно содержит один или большее количество гетероатомов или групп, где каждый из R₂₆-R₃₁ независимо выбран из группы, включающей Н, алкил, циклоалкил, алкенил, ацил и арил или их комбинации, или вместе обозначают алкилен, где один или каждый алкил, или циклоалкил, или алкенил необязательно содержит один или большее количество гетероатомов или групп. Предпочтительно, если эти кольца необязательно могут содержать один или большее количество следующих заместителей: -NO₂, (СН₂)_0-6CF₃, (С₁-С₆)алкил, -CN, -ОН, -F, -Cl, -Br, -I и -O-(С₁-С₆)алкил, где R₂₅ выбран из группы, включающей Н и линейные или разветвленные углеводородные группы, обладающие углеродной цепью, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, где R₂₉ выбран из группы, включающей Н, алкил, циклоалкил, алкенил, ацил и арил или их комбинации, где один или каждый алкил или циклоалкил, или алкенил необязательно содержит один или большее количество гетероатомов или групп. Предпочтительный моноциклический алифатический гетероцикл для R₁₄ выбран из группы, включающей пиперазин, морфолин, дигидрооксазол и дигидроимидазол, каждый из которых необязательно является замещенным. Особенно предпочтительный моноциклический алифатический гетероцикл для R₁₄ выбран из группы, включающей

Предпочтительно, если R₂₉ обозначает Н. Если R₂₉ обозначает алкил, то предпочтительными являются такие значения, когда R₂₉ независимо выбран из группы, включающей низш. алкильные группы, содержащие от 1 до 6 атомов углерода, т.е. метил, этил, пропил и т.п. R₂₉ может обозначать метил. Если R₂₉ обозначает арил, то типичными значениями являются фенил, нафтил и толил, такой как м-толил, п-толил или о-толил. Если R₂₉ обозначает циклоалкил, то типичными значениями являются циклопропил, циклопентил, циклогексил и т.п. В значения алкила, циклоалкила, алкенила, ацила и арила включены замещенные группы, содержащие в качестве заместителей одну или большее количество групп, которые не оказывают мешающего влияния на ингибирующую активность рассматриваемого соединения по отношению к сульфатазе. Типичные не оказывающие мешающего влияния заместители включают гидроксигруппу, аминогруппу, галоген, алкоксигруппу, алкил и арил. Предпочтительный гетероарил для R₁₄ выбран из группы, включающей фуран, бензофуран, тиофен, оксазол и пиридин. Предпочтительный гетероарил для R₁₄ выбран из группы, включающей

Особенно предпочтительный гетероарил для R₁₄ выбран из группы, включающей

Эти кольца могут содержать один или большее количество следующих заместителей: NO₂, галоген, -O-(С₁-С₆)галогеналкил, (С₁-С₆)галогеналкил, (C₁-С₆)алкил, -CN, -ОН, -OPh, -OBn, -Ph, -OSO₂NR₁₅R₁₆, -SO₂R₂₆, -SO₂NR₂₇R₂₈, -O-(С₁-С₆)алкил, -(C=O)_0-1NR₂₉R₃₀ и -CO(O)_0-1R₃₁;

где R₁₅ и R₁₆ независимо выбраны из группы, включающей Н, алкил, циклоалкил, алкенил, ацил и арил или их комбинации, или вместе обозначают алкилен, где один или каждый алкил, или циклоалкил, или алкенил необязательно содержит один или большее количество гетероатомов или групп, где каждый из R₂₆-R₃₁ независимо выбран из группы, включающей Н, алкил, циклоалкил, алкенил, ацил и арил или их комбинации, или вместе обозначают алкилен, где один или каждый алкил, или циклоалкил, или алкенил необязательно содержит один или большее количество гетероатомов или групп. Предпочтительно, если эти кольца необязательно могут содержать один или большее количество следующих заместителей: -NO₂, (CH₂)_0-6CF₃, (С₁-С₆)алкил, -CN, -ОН, -F, -Cl, -Br, -I и -O-(С₁-С₆)алкил, где R₂₅ выбран из группы, включающей Н и линейные или разветвленные углеводородные группы, обладающие углеродной цепью, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, где R₂₉ выбран из группы, включающей Н, алкил, циклоалкил, алкенил, ацил и арил или их комбинации, где один или каждый алкил или циклоалкил, или алкенил необязательно содержит один или большее количество гетероатомов или групп.

Предпочтительный гетероарил для R₁₄ представляет собой один из моноциклических гетероциклов, описанных в настоящем изобретении, содержащий сконденсированное с ним фенильное кольцо. Особенно предпочтительный гетероарил для R₁₄ представляет собой

необязательно содержащий один или большее количество следующих заместителей: NO₂, галоген, -O-(С₁-С₆)галогеналкил, (С₁-С₆)галогеналкил, (С₁-С₆)алкил, -CN, -ОН, -OPh, -OBn, -Ph, -OSO₂NR₁₅R₁₆, -SO₂R₂₆, -SO₂NR₂₇R₂₈, -O-(С₁-С₆)алкил, -(C=O)_0-1NR₂₉R₃₀ и -CO(O)_0-1R₃₁;

Как следует понимать из этих описаний, в предпочтительном объекте группа R₁₄ выбрана из группы, включающей:

(i) группу

где каждый из R₁₇-R₂₁ независимо выбран из группы, включающей -Н, NO₂, галоген, -O-(С₁-С₆)галогеналкил, (С₁-С₆)галогеналкил, (С₁-С₆)алкил, -CN, -ОН, -OPh, -OBn, -Ph, -OSO₂NR₁₅R₁₆, -SO₂R₂₆, -SO₂NR₂₇R₂₈, -O-(С₁-С₆)алкил, -(C=0)_0-1NR₂₉R₃₀ и -CO(O)_0-1R₃₁;

(ii) группы

где - - - обозначает положение присоединения, необязательно содержащие один или большее количество следующих заместителей: NO₂, галоген, -O-(C₁-С₆)галогеналкил, (С₁-С₆)галогеналкил, (С₁-С₆)алкил, -CN, -ОН, -OPh, -OBn, -Ph, -OSO₂NR₁₅R₁₆, -SO₂R₂₆, -SO₂NR₂₇R₂₈, -O-(С₁-С₆)алкил, -(C=O)_0-1NR₂₉R₃₀ и -CO(O)_0-1R₃₁;

(iii) группы

необязательно содержащие один или большее количество следующих заместителей: NO₂, галоген, -O-(С₁-С₆)галогеналкил, (С₁-С₆)галогеналкил, (С₁-С₆)алкил, -CN, -ОН, -OPh, -OBn, -Ph, -OSO₂NR₁₅R₁₆, -SO₂R₂₆, -SO₂NR₂₇R₂₈, -O-(С₁-С₆)алкил, -(C=O)_0-1NR₂₉R₃₀ и -CO(O)_0-1R₃₁;

(iv) группу

необязательно содержащую один или большее количество следующих заместителей: NO₂, галоген, -O-(С₁-С₆)галогеналкил, (С₁-С₆)галогеналкил, (C₁-С₆)алкил, -CN, -ОН, -OPh, -OBn, -Ph, -OSO₂NR₁₅R₁₆, -SO₂R₂₆, -SO₂NR₂₇R₂₈, -O-(С₁-С₆)алкил, -(C=O)_0-1NR₂₉R₃₀ и -CO(O)_0-1R₃₁;

В предпочтительном объекте группа R₁₄ представляет собой

где каждый из R₁₇-R₂₁ независимо выбран из группы, включающей -Н, NO₂, галоген, (С₁-С₆)галогеналкил, (С₁-С₆)алкил, -CN, -ОН, -OSO₂NR₁₅R₁₆, -SO₂R₂₆, -SO₂NR₂₇R₂₈, и -O-(С₁-С₆)алкил; где R₂₆, R₂₇ и R₂₈ независимо выбраны из группы, включающей Н, алкил, циклоалкил, алкенил, ацил и арил, и более предпочтительно где каждый из R₁₇-R₂₁ независимо выбран из группы, включающей -Н, NO₂, галоген, (С₁-С₆)галогеналкил, (С₁-С₆)алкил, -CN, -ОН, -OSO₂NR₁₅R₁₆, -SO₂R₂₆, -SO₂NR₂₇R₂₈, и -O-(С₁-С₆)алкил; и R₂₆, R₂₇ и R₂₈ независимо выбраны из группы, включающей Н и алкил.

В более предпочтительном объекте группа R₁₄ представляет собой

где каждый из R₁₇, R₁₈, R₂₀ и R₂₁ обозначают -Н и R₁₉ выбран из группы, включающей -O-(С₁-С₆)алкил, бензилоксигруппу, -ОН, -CN, -F, -(СН₂)_0-6CF₃ и OSO₂NH₂.

Как указано в настоящем изобретении, R₁₂ и R₁₃ независимо выбраны из группы, включающей Н, линейные или разветвленные углеводородные группы, обладающие углеродной цепью, содержащей от 1 до 10 атомов углерода, или вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовать моно- или бициклическое кольцо, содержащее от 5 до 14 элементов кольца.

Предпочтительно R₁₂ и R₁₃ независимо выбраны из группы, включающей Н, линейные или разветвленные углеводородные группы, обладающие углеродной цепью, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, или вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовать моно- или бициклическое кольцо, содержащее от 5 до 10 элементов кольца. Предпочтительно R₁₂ и R₁₃ независимо выбраны из группы, включающей Н, линейные или разветвленные углеводородные группы, обладающие углеродной цепью, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, или вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовать моно- или бициклическое кольцо, содержащее 5 или 6 элементов кольца.

В объекте, в котором R₁₂ и R₁₃ вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют моно- или бициклическое кольцо, содержащее от 5 до 14 элементов кольца, предпочтительно, если элементы кольца моно- или бициклического кольца выбраны из группы, включающей: =C(R₃₆)-, -CR₃₇R₃₈-, -O-, =N-, -N(R₃₉)- и ; где каждый из R₃₆-R₃₉ независимо обозначает Н или С₁-С₆ алкил.

В одном объекте

- R₁₂ и R₁₃ независимо выбраны из группы, включающей Н, линейные или разветвленные углеводородные группы, обладающие углеродной цепью, содержащей от 1 до 10 атомов углерода, или вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовать моно- или бициклическое кольцо, содержащее от 5 до 14 элементов кольца, или

- R₁₂ и R₁₃ независимо выбраны из группы, включающей Н, линейные или разветвленные углеводородные группы, обладающие углеродной цепью, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, или вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовать моно- или бициклическое кольцо, содержащее от 5 до 10 элементов кольца, или

- R₁₂ и R₁₃ вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовать моно- или бициклическое кольцо, содержащее 5 или 6 элементов кольца.

Специалист в данной области техники должен понимать, что, если R₁₂ и R₁₃ вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовать моно- или бициклическое кольцо, группа -N[(C=O)_0-1R₁₂][(C=O)_0-1R₁₃] включена в кольцо. Таким образом, в этом объекте, если R₁₂ и R₁₃ вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовать моно- или бициклическое кольцо, то кольцом может быть любое кольцо, в которое включена функциональная группа -N[(C=O)_0-1R₁₂][(C=O)_0-1R₁₃]. В этом предпочтительном объекте R₁₂ и R₁₃ вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовать

где --- обозначает положение присоединения и R₂₃ выбран из группы, включающей Н и линейные или разветвленные углеводородные группы, обладающие углеродной цепью, содержащей от 1 до 6 атомов углерода.

В особенно предпочтительном объекте R₃ выбран из группы, включающей

(i) группу

(ii) группы

где --- обозначает положение присоединения, необязательно содержащие один или большее количество следующих заместителей: NO₂, галоген, -O-(C₁-С₆)галогеналкил, (С₁-С₆)галогеналкил, (С₁-С₆)алкил, -CN, -ОН, -OPh, -OBn, -Ph, -OSO₂NR₁₅R₁₆, -SO₂R₂₆, -SO₂NR₂₇R₂₈, -O-(С₁-С₆)алкил, -(C=O)_0-1NR₂₉R₃₀ и -CO(O)_0-1R₃₁;

(iii)группы

(iv) группу

В предпочтительном объекте R₃ обозначает

где R₂₆, R₂₇ и R₂₈ независимо выбраны из группы, включающей Н, алкил, циклоалкил, алкенил, ацил и арил.

В еще более предпочтительном объекте R₃ обозначает

где каждый из R₁₇-R₂₁ независимо выбран из группы, включающей -Н, NO₂, (СН₂)_0-6CF₃, (С₁-С₆)алкил, -CN, -ОН, -OSO₂NR₁₅R₁₆, -SO₂R₂₆, -SO₂NR₂₇R₂₈, -F, -Cl, -Br, -I и -O-(С₁-С₆)алкил.

В предпочтительном объекте R₃ обозначает

где каждый из R₁₇-R₂₁ независимо выбран из группы, включающей -Н, галоген, (С₁-С₆)галогеналкил, -OSO₂NH₂ и -O-(С₁-С₆)алкил.

В одном предпочтительном объекте R₃ обозначает

где каждый из R₁₇-R₂₁ обозначает -Н.

В одном предпочтительном объекте R₁₄ обозначает незамещенную гетероарил группу, и более предпочтительно гетероарил, выбранный из группы, включающей фурил, тиенил и бензофурил.

В одном предпочтительном объекте R₁₄ обозначает моноциклический алифатический гетероцикл и более предпочтительно моноциклический алифатический гетероцикл, выбранный из группы, включающей пирролидин, пиперидин, пиперазин, морфолин или азепан, каждый из которых необязательно замещен оксогруппой или (С₁-С₆)алкилом.

В одном предпочтительном объекте группа R'₁₄ обозначает незамещенную фенильную группу. В другом предпочтительном объекте R'₁₄ обозначает фенильную группу, содержащую один или большее количество заместителей, выбранных из группы, включающей -Н, NO₂, галоген, -O-(С₁-С₆)галогеналкил, (С₁-С₆)галогеналкил, (С₁-С₆)алкил, -CN, -ОН, -O(С₁-С₆)алкил, и более предпочтительно -O(С₁-С₆)алкил. В предпочтительном объекте -(CH₂)_0-1-O-R'₁₄, представляет собой -O-R'₁₄.

В одном предпочтительном объекте R₁₄ обозначает

где t равно 1 или 2. Предпочтительно, если t равно 1.

Как указано в настоящем изобретении, каждый из R₇-R₁₁ независимо выбран из группы, включающей -Н, NO₂, галоген, -O-(С₁-С₆)галогеналкил, (С₁-С₆)галогеналкил, (С₁-С₆)алкил, -CN, -ОН, -OPh, -OBn, -Ph, -OSO₂NR₁₅R₁₆, -SO₂R₂₆, -SO₂NR₂₇R₂₈, -O-(С₁-С₆)алкил, -(С=O)_0-1R₂₉R₃₀ и -CO(O)_0-1R₃₁;

где R₁₅ и R₁₆ независимо выбраны из группы, включающей Н, алкил, циклоалкил, алкенил, ацил и арил или их комбинации, или вместе обозначают алкилен, где один или каждый алкил, или циклоалкил, или алкенил необязательно содержит один или большее количество гетероатомов или групп, где каждый из R₂₆-R₃₁ независимо выбран из группы, включающей Н, алкил, циклоалкил, алкенил, ацил и арил или их комбинации, или вместе обозначают алкилен, где один или каждый алкил, или циклоалкил, или алкенил необязательно содержит один или большее количество гетероатомов или групп. Предпочтительно, если каждый из R₇-R₁₁ независимо выбран из группы, включающей -Н, (С₁-С₆)алкил, -ОН, -OSO₂NR₁₅R₁₆, -F, -Cl, -Br и -I. Предпочтительно, если по меньшей мере один из R₇-R₁₁ выбран из группы, включающей -F, -Cl, -Br и -I. Предпочтительно, если по меньшей мере один из R₇-R₁₁ обозначает C₁-С₃-алкил. Предпочтительно, если по меньшей мере один из R₇-R₁₁ обозначает -OSO₂NR₁₅R₁₆. В одном особенно предпочтительном объекте по меньшей мере один из R₇-R₁₁ выбран из группы, включающей -F, -Cl, -Br и -I и по меньшей мере один из R₇-R₁₁ обозначает -OSO₂NR₁₅R₁₆.

В одном предпочтительном объекте R₇ и R₁₁ обозначают -F. В другом предпочтительном объекте R₈ выбран из группы, включающей -F, -Cl, -Br и -I. В другом предпочтительном объекте R₉ обозначает -ОН, -OSO₂NH₂ или -Br. В другом предпочтительном объекте R₉ обозначает -ОН или -OSO₂NH₂, и предпочтительно R₉ обозначает -OSO₂NH₂.

В группе -OSO₂NR₁₅R₁₆ R₁₅ и R₁₆ независимо выбраны из группы, включающей Н, алкил, циклоалкил, алкенил, ацил и арил или их комбинации, или вместе обозначают алкилен, где один или каждый алкил или циклоалкил, или алкенил необязательно содержит один или большее количество гетероатомов или групп. Предпочтительно по меньшей мере один из R₁₅ и R₁₆ обозначает Н. Предпочтительно R₁₅ обозначает Н и R₁₆ обозначает Н. Следует понимать, что "комбинации" Н, алкила, циклоалкила, алкенила, ацила и арила означают, что две или большее количество групп объединены. Примером такой комбинации является арилалкильная группа.

Термин "ацил" при использовании в настоящем изобретении включает любую группу формулы -(С=O)-алкил. Предпочтительными ацильными группами являются -(С=O)-(С₁-С₂₀)алкил, -(С=O)-(С₁-С₁₀)алкил, -(C=O)-(C₁-С₆)алкил, -(С=O)-(С₁-С₃)алкил и -(С=O)-СН₃. Эти предпочтительные значения в каждом случае относятся к ацилу, использующемуся в настоящем изобретении, и, в частности, к R₁₅, R₁₆ и каждому из R₂₆-R₃₁.

В группе -SO₂R₂₆ R₂₆ выбран из группы, включающей Н, алкил, циклоалкил, алкенил, ацил и арил или их комбинации, или вместе обозначают алкилен, где один или каждый алкил или циклоалкил, или алкенил необязательно содержит один или большее количество гетероатомов или групп. Предпочтительно R₂₆ обозначает Н. Если R₂₆ обозначает алкил, то предпочтительными являются такие значения, когда R₂₆ независимо выбран из группы, включающей низш. алкильные группы, содержащие от 1 до 6 атомов углерода, т.е. метил, этил, пропил и т.п. R₂₆ может обозначать метил. Если R₂₆ обозначает арил, то типичными значениями являются фенил, нафтил и толил, такой как м-толил, п-толил или о-толил. Если R₂₆ обозначает циклоалкил, то типичными значениями являются циклопропил, циклопентил, циклогексил и т.п. В значения алкила, циклоалкила, алкенила, ацила и арила включены замещенные группы, содержащие в качестве заместителей одну или большее количество групп, которые не оказывают мешающего влияния на ингибирующую активность рассматриваемого соединения по отношению к сульфатазе. Типичные не оказывающие мешающего влияния заместители включают гидроксигруппу, аминогруппу, галоген, алкоксигруппу, алкил и арил.

В группе -SO₂NR₂₇R₂₈ R₂₇ и R₂₈ независимо выбраны из группы, включающей Н, алкил, циклоалкил, алкенил, ацил и арил или их комбинации, или вместе обозначают алкилен, где один или каждый алкил или циклоалкил, или алкенил необязательно содержит один или большее количество гетероатомов или групп.Предпочтительно по меньшей мере один из R₂₇ и R₂₈ обозначает Н. Предпочтительно R₂₇ обозначает Н и R₂₈ обозначает H. Будучи замещенными, N-замещенные соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, могут содержать 1 или 2 N-алкильных, N-алкенильных, N-циклоалкильных или N-арильных заместителя, предпочтительно содержащий или все содержащие максимально 10 атомов углерода. Если R₂₇ и/или R₂₈ обозначает алкил, то предпочтительными являются такие значения, когда R₂₇ и R₂₈ все независимо выбраны из группы, включающей низш. алкильные группы, содержащие от 1 до 6 атомов углерода, предпочтительно низш. разветвленные или линейные алкильные группы, содержащие от 1 до 6 атомов углерода, т.е. метил, этил, пропил, изопропил и т.п. R₂₇ и R₂₈ оба могут обозначать метил. Если R₂₇ и/или R₂₈ обозначает арил, то типичными значениями являются фенил и толил, такой как м-толил, п-толил или о-толил. Если R₂₇ и R₂₈ обозначают циклоалкил, то типичными значениями являются циклопропил, циклопентил, циклогексил и т.п. При объединении R₂₇ и R₂₈ обычно образуют алкиленовую группу с образованием цепи, содержащей от 4 до 6 атомов углерода, необязательно включающей один или большее количество гетероатомов или групп, например, образуют 5-членный гетероцикл, например, морфолиновую группу, пирролидиновую группу или пиперидиновую группу. В значения алкила, циклоалкила, алкенила, ацила и арила включены замещенные группы, содержащие в качестве заместителей одну или большее количество групп, которые не оказывают мешающего влияния на ингибирующую активность рассматриваемого соединения по отношению к сульфатазе. Типичные не оказывающие мешающего влияния заместители включают гидроксигруппу, аминогруппу, галоген, алкоксигруппу, алкил и арил.

В одном особенно предпочтительном объекте R₉ обозначает -OSO₂NR₁₅R₁₆. Предпочтительно, если R₁₅ и R₁₆ независимо выбраны из группы, включающей Н, алкил, циклоалкил, алкенил, ацил и арил или их комбинации, или вместе обозначают алкилен, где один или каждый алкил или циклоалкил, или алкенил необязательно содержит один или большее количество гетероатомов или групп.

Термин "сульфамат" при использовании в настоящем изобретении включает сложный эфир сульфаминовой кислоты, или сложный эфир N-замещенного производного сульфаминовой кислоты, или ее соль.

Если в соединении содержится сульфаматная группа, то соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, называется сульфаматом.

Будучи замещенными, N-замещенные соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, могут содержать 1 или 2 N-алкильных, N-алкенильных, N-циклоалкильных или N-арильных заместителя, содержащий или все содержащие максимально 10 атомов углерода. Если R₁₅ и/или R₁₆, обозначает алкил, то предпочтительными являются такие значения, когда R₁₅ и R₁₆ все независимо выбраны из группы, включающей низш. алкильные группы, содержащие от 1 до 6 атомов углерода, т.е. метил, этил, пропил и т.п. R₁₅ и R₁₆ оба могут обозначать метил. Если R₁₅ и/или R₁₆ обозначает арил, то типичными значениями являются фенил и толил, такой как м-толил, п-толил или о-толил. Если R₁₅ и R₁₆ обозначают циклоалкил, то типичными значениями являются циклопропил, циклопентил, циклогексил и т.п. При объединении R₁₅ и R₁₆ обычно образуют алкиленовую группу с образованием цепи, содержащей от 4 до 6 атомов углерода, необязательно включающей один или большее количество гетероатомов или групп, например, образуют 5-членный гетероцикл, например, морфолиновую группу, пирролидиновую группу или пиперидиновую группу.

В значения алкила, циклоалкила, алкенила, ацила и арила включены замещенные группы, содержащие в качестве заместителей одну или большее количество групп, которые не оказывают мешающего влияния на ингибирующую активность рассматриваемого соединения по отношению к сульфатазе. Типичные не оказывающие мешающего влияния заместители включают гидроксигруппу, аминогруппу, галоген, алкоксигруппу, алкил и арил.

В некоторых предпочтительных вариантах осуществления по меньшей мере один из R₁₅ и R₁₆ обозначает Н.

В некоторых других предпочтительных вариантах осуществления каждый из R₁₅ и R₁₆ обозначает Н.

В одном особенно предпочтительном объекте соединение описывается формулой VII

где каждый из R₁₇-R₂₁ независимо выбран из группы, включающей -Н, -CN, -ОН, -OSO₂NR₁₅R₁₆, -SO₂R₂₆, -SO₂NR₂₇R₂₈, -F, -Cl, -Br, -I и -O-(С₁-С₆)алкил.

В одном особенно предпочтительном объекте соединение описывается формулой VIII

В особенно предпочтительном объекте соединение выбрано из числа соединений формул:

ДРУГИЕ ОБЪЕКТЫ

В объем настоящего изобретения также входят новые промежуточные продукты, которые применимы для получения соединений, предлагаемых в настоящем изобретении. Например, в объем настоящего изобретения входят новые спирты-предшественники соединений. В качестве другого примера, в объем настоящего изобретения входят бис-защищенные предшественники соединений. Примеры каждого из этих предшественников приведены в настоящем изобретении. В объем настоящего изобретения также входит способ, включающий любой или оба этих предшественника, синтеза соединений, предлагаемых в настоящем изобретении.

Настоящее изобретение также относится к

- соединению, описанному в настоящем изобретении, предназначенному для применения в медицине;

- фармацевтической композиции, содержащей соединение, описанное в настоящем изобретении, необязательно в смеси с фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем, инертным наполнителем или вспомогательным веществом;

- соединению, описанному в настоящем изобретении, предназначенному для применения для лечения патологического состояния или заболевания, связанного с STS и ароматазой;

- соединению, описанному в настоящем изобретении, предназначенному для применения для лечения патологического состояния или заболевания, связанного с нежелательными концентрациями STS и с нежелательными концентрациями ароматазы;

- соединению, описанному в настоящем изобретении, предназначенному для ингибирования активности STS и/или для ингибирования активности ароматазы;

- соединению, описанному в настоящем изобретении, предназначенному для ингибирования активности ароматазы;

- соединению, описанному в настоящем изобретении, предназначенному для ингибирования активности STS;

- соединению, описанному в настоящем изобретении, предназначенному для ингибирования активности STS и для ингибирования активности ароматазы;

- соединению, описанному в настоящем изобретении, предназначенному для лечения рака;

- применению соединения, описанного в настоящем изобретении, для приготовления лекарственного средства, предназначенного для применения для лечения патологического состояния или заболевания, связанного с нежелательными концентрациями STS и с нежелательными концентрациями ароматазы;

- применению соединения, описанного в настоящем изобретении, для приготовления лекарственного средства, предназначенного для ингибирования активности STS и/или ингибирования активности ароматазы;

- применению соединения, описанного в настоящем изобретении, для приготовления лекарственного средства, предназначенного для ингибирования активности ароматазы;

- применению соединения, описанного в настоящем изобретении, для приготовления лекарственного средства, предназначенного для ингибирования активности STS;

- применению соединения, описанного в настоящем изобретении, для приготовления лекарственного средства, предназначенного для ингибирования активности STS и ингибирования активности ароматазы;

- применению соединения, описанного в настоящем изобретении, для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения рака;

- применению соединения, описанного в настоящем изобретении, для приготовления лекарственного средства, предназначенного для применения для лечения патологического состояния или заболевания, связанного с STS и/или ароматазой и/или клеточным циклом, и/или апоптозом, и/или ростом клеток;

- применению соединения, описанного в настоящем изобретении, для приготовления лекарственного средства, предназначенного для применения для лечения патологического состояния или заболевания, связанного с нежелательными концентрациями STS и/или с нежелательными концентрациями ароматазы, и/или клеточным циклом, и/или апоптозом, и/или ростом клеток.

СТЕРОИДСУЛЬФАТАЗА

Стероидсульфатаза - которую иногда называют стероидсульфатазой или стерилсульфатазой или, для краткости, "STS" - гидролизует различные сульфаты стероидов, такие как эстронсульфат, дегидроэпиандростеронсульфат и холестеринсульфат. Для STS установлен номер фермента ЕС 3.1.6.2.

STS клонировали и экспрессировали. См., например, Stein et al (J. Biol. Chem. 264:13865-13872 (1989)) и Yen et al (Cell 49:443-454 (1987)).

STS является ферментом, который участвует в целом ряде патологических состояний.

Например, исследователи установили, что полное отсутствие STS приводит к ихтиозу. По данным некоторых исследователей недостаток STS в определенной степени преобладает в Японии. Те же исследователи (Sakura et al, J Inherit Metab Dis 1997 Nov; 20(6):807-10) также сообщали, что аллергические заболевания, такие как бронхиальная астма, аллергический ринит или атопический дерматит, могут быть связаны с недостатком стероидсульфатазы.

В дополнение к патологическим состояниям, обусловленным полным отсутствием активности STS, повышенная активность STS также может привести к патологическим состояниям. Например, и как отмечено выше, имеются убедительные свидетельства в пользу влияния STS на рост рака молочной железы и метастазирование.

STS также участвует в других патологических состояниях. Например, Le Roy et al (Behav Genet 1999 Mar; 29(2):131-6), установили, что может существовать генетическая корреляция между концентрацией стероидсульфатазы и началом изменения поведения у мышей. Эти авторы заключили, что сульфирование стероидов может быть основной движущей силой сложной системы, включая гены, для которых показано, что они участвуют в агрессивном поведении вследствие мутагенеза.

ИНГИБИРОВАНИЕ STS

Полагают, что некоторые патологические состояния, связанные с активностью STS, обусловлены превращением неактивного, сульфированного эстрона в активный, несульфированный эстрон. При патологических состояниях, связанных с активностью STS, желательно ингибировать активность STS.

В настоящем изобретении термин "ингибирование" включает уменьшение и/или исключение, и/или маскирование, и/или предупреждение вредного воздействия STS.

ИНГИБИТОР STS

В некоторых объектах настоящего изобретения соединение может действовать, как ингибитор STS.

Термин "ингибитор" при использовании в настоящем изобретении применительно к соединению, предлагаемому в настоящем изобретении, означает соединение, которое может ингибировать активность STS, например, уменьшать и/или исключать, и/или маскировать, и/или предупреждать вредное воздействия STS. Ингибитор STS может действовать, как антагонист.

Способность соединений ингибировать активность эстронсульфатазы можно оценить с использованием интактных клеток хориокарциномы JEG3 или плацентарных микросом. Кроме того, можно использовать экспериментальную модель на животных. Подробное описание подходящих протоколов исследований приведено в следующих разделах. Следует отметить, что для определения активности STS и тем самым ингибирования STS можно использовать другие методики. Например, можно указано на данные, приведенные в WO-A-99/50453.

В одном объекте в некоторых случаях соединение дополнительно характеризуется тем, что, если сульфаматные группы замещены сульфатной группой с образованием сульфата, то сульфат будет способным к гидролизу ферментом, обладающим активностью стероидсульфатазы (Е.С.3.1.6.2), т.е. при инкубировании со стероидсульфатазой ЕС 3.1.6.2 при pH 7,4 и 37°C.

В одном предпочтительном варианте осуществления, если сульфаматная группа соединения замещена сульфатной группой с образованием сульфата, то этот сульфат будет способным к гидролизу ферментом, обладающим активностью стероидсульфатазы (Е.С.3.1.6.2), и при инкубировании со стероидсульфатазой ЕС 3.1.6.2 при pH 7,4 и 37°C это приведет к значению Km, равному менее 200 ммолей, предпочтительно менее 150 ммолей, более предпочтительно менее 100 ммолей, более предпочтительно менее 75 ммолей, более предпочтительно менее 50 ммолей.

В предпочтительном варианте осуществления соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, не гидролизуется ферментом, обладающим активностью стероидсульфатазы (Е.С.3.1.6.2).

В некоторых случаях предпочтительно соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, характеризуется не менее примерно 100-кратной селективностью по отношению к целевой мишени (например, STS и/или ароматазе), предпочтительно не менее примерно 150-кратной селективностью по отношению к целевой мишени, предпочтительно не менее примерно 200-кратной селективностью по отношению к целевой мишени, предпочтительно не менее примерно 250-кратной селективностью по отношению к целевой мишени, предпочтительно не менее примерно 300-кратной селективностью по отношению к целевой мишени, предпочтительно не менее примерно 350-кратной селективностью по отношению к целевой мишени.

Следует отметить, что соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, в дополнение или альтернативно к его способности ингибировать активность STS и/или ароматазы, может обладать другими полезными характеристиками.

ДРУГИЕ ЗАМЕСТИТЕЛИ

Соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, может содержать заместители, отличающиеся от заместителей, указанных в формуле I. Например, этими другими заместителями могут быть один или большее количество из следующих: одна или большее количество сульфаматных групп, одна или большее количество фосфонатных групп, одна или большее количество тиофосфонатных групп, одна или большее количество сульфонатных групп, одна или большее количество сульфонамидных групп, одна или большее количество галогенидных групп, одна или большее количество групп О, одна или большее количество гидроксигрупп, одна или большее количество аминогрупп, одна или большее количество серусодержащих групп, одна или большее количество гидрокарбильных групп, таких как оксигидрокарбильная группа.

ИССЛЕДОВАНИЕ ДЛЯ ОПРЕДЕЛЕНИЯ АКТИВНОСТИ STS С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ РАКОВЫХ КЛЕТОК

(ПРОТОКОЛ 1)

Ингибирование активности стероидсульфатазы в клетках JEG3

Активность стероидсульфатазы исследуют in vitro с использованием интактных клеток хориокарциномы JEG3. Эту линию клеток можно использовать для исследования борьбы с ростом клеток рака молочной железы человека. Она обладает значительной активностью стероидсульфатазы (Boivin et al., J. Med. Chem., 2000, 43: 4465-4478) и ее можно получить из American Type Culture Collection (ATCC).

Клетки держат в минимальной эссенциальной среде (МЭС), содержащей 20 мМ HEPES (N-2-гидроксиэтилпиперазин-N-2-этансульфоновая кислота), 5% фетальной бычьей сыворотки, 2 мМ глутамина, заменимых аминокислот и 0,075% бикарбоната натрия. В составляющее до 30 количество матрацев для тканевых культур площадью 25 см² высевают примерно 1×10⁵ клеток/матрац с использованием указанной выше среды. Клетки выращивают до слияния, составляющего 80%, и среду заменяют на каждый третий день.

Монослои интактных клеток JEG3 матрацах для тканевых культур площадью 25 см² (исследования проводят трижды) промывают сбалансированным солевым раствором Эрла (ССРЭ) и инкубируют в течение 3-4 ч при 37°C с добавлением 5 пмолей (7(105 распадов/мин) [6,7-3Н]эстрон-3-сульфата (удельная активность равна 60 Ки/ммоль) в бессывороточной среде МЭС (2,5 мл) вместе с эстрон-3-сульфаматом (11 концентраций: 0; 1 фМ; 0,01 пМ; 0,1 пМ; 1 пМ; 0,01 нМ; 0,1 нМ; 1 нМ; 0,01 мМ; 0,1 мМ; 1 мМ). После инкубирования каждый матриц охлаждают и среду (1 мл) пипеткой помещают в отдельные пробирки, содержащие [14С]эстрон (7(103 распадов/мин) (удельная активность равна 97 Ки/ммоль). Смесь тщательно встряхивают в течение 30 с с толуолом (5 мл). Эксперименты показывают, что при этой обработке из водной фазы удаляется >90% [14С]эстрона и <0,1% [3Н]эстрон-3-сульфата. Отбирают порцию (2 мл) органической фазы, выпаривают и с помощью сцинтилляционной спектрометрии определяют содержание 3Н и 14С в остатке. Массу гидролизованного эстрон-3-сульфата рассчитывают по полученному содержанию 3Н (с поправками на объемы использующихся среды и органической фазы и для извлечения добавляют [14С]эстрон) и удельной активности субстрата. Каждая серия экспериментов включает инкубирование микросом, приготовленных из сульфатаза-положительной плаценты человека (положительный контроль) и матрацев без клеток (для оценки кажущегося неферментативного гидролиза субстрата). Количество ядер клеток в каждом матраце определяют с помощью счетчика Coulter после обработки монослоев клеток сапонином. Один матрац из каждой серии используют для оценки состояния и жизнеспособности клеточных мембран по методике исключения с использованием красителя трипанового синего (Phillips, H.J. (1973) In: Tissue culture и applications, [eds: Kruse, D.F. & Patterson, M.K.]; pp.406-408; Academic Press, New York).

Данные по активности стероидсульфатазы выражают в виде среднего значения ±1 СО (стандартное отклонение) для всего продукта (эстрон + эстрадиол), образовавшегося за период инкубации (3-4 ч), рассчитанного для 106 клеток, и для значений, обладающих статистической значимостью, в виде выраженного в процентах уменьшения (ингибирования) по сравнению со значениям, полученными при инкубации без эстрон-3-сульфамата. Для исследования статистической значимости результатов используют неспаренный критерий t Стьюдента.

ИССЛЕДОВАНИЕ ДЛЯ ОПРЕДЕЛЕНИЯ АКТИВНОСТИ STS С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ПЛАЦЕНТАРНЫХ МИКРОСОМ

(ПРОТОКОЛ 2)

Ингибирование активности стероидсульфатазы в плацентарных микросомах

Сульфатаза-положительную плаценту человека, взятую после нормально завершившейся беременности, мелко нарезают ножницами и один раз промывают холодным фосфатным буфером (pH 7,4, 50 мМ), затем суспендируют в холодном фосфатном буфере (5 мл/(г ткани)). Гомогенизацию проводят в гомогенизаторе с использованием 3 импульсов длительностью по 10 с проводимым между ними охлаждением на льду в течение 2 мин. Ядра и остатки клеток удаляют центрифугированием (4°C) при 2000g в течение 30 мин и порции (2 мл) надосадочной жидкости хранят при 20°C. Концентрацию белка в надосадочных жидкостях определяют по методике Bradford (Anal. Biochem., 72, 248-254(1976)).

Инкубацию (1 мл) проводят с использованием белка при концентрации, равной 100 мг/мл, субстрата при концентрации, равной 20 мМ [6,7-3Н]эстрон-3-сульфат (удельная активность равна 60 Ки/ммоль) и инкубацию проводят в течение 20 мин при 37°C. При необходимости используют 8 концентраций соединений: 0 (т.е. контроль); 0,05 мМ; 0,1 мМ; 0,2 мМ; 0,4 мМ; 0,6 мМ; 0,8 мМ; 1,0 мМ. После инкубации каждый образец охлаждают и среду (1 мл) пипеткой помещают в отдельные пробирки, содержащие [14С]эстрон (7×103 распадов/мин) (удельная активность равна 97 Ки/ммоль). Смесь тщательно встряхивают в течение 30 с толуолом (5 мл). Эксперименты показывают, что при этой обработке из водной фазы удаляется >90% [14С]эстрона и <0,1% [3Н]эстрон-3-сульфата. Отбирают порцию (2 мл) органической фазы, выпаривают и с помощью сцинтилляционной спектрометрии определяют содержание 3Н и 14С в остатке. Массу гидролизованного эстрон-3-сульфата рассчитывают по полученному содержанию 3Н (с поправками на объемы использующихся среды и органической фазы и для извлечения добавляют [14С]эстрон) и удельной активности субстрата.

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ МОДЕЛЬ НА ЖИВОТНЫХ ДЛЯ ОПРЕДЕЛЕНИЯ АКТИВНОСТИ STS

(ПРОТОКОЛ 3)

Ингибирование активности эстронсульфатазы in vivo

Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно исследовать с использованием экспериментальной модели на животных, в частности, с использованием крыс с удаленными яичниками. В этой модели соединения, которые являются эстрогенными, стимулируют рост матки.

Соединение (0,1 мг/кг/сутки в течение 5 дней) вводят крысам перорально, а другой группе животных вводят только разбавитель (пропиленгликоль). В конце исследования отбирают образцы ткани печени и активность эстронсульфатазы определяют с использованием 3Н эстронсульфата в качестве субстрата, как это описано ранее (см. PCT/GB95/02638).

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ МОДЕЛЬ НА ЖИВОТНЫХ ДЛЯ ОПРЕДЕЛЕНИЯ ЭСТРОГЕННОЙ АКТИВНОСТИ

(ПРОТОКОЛ 4)

Соединение (0,1 мг/кг/сутки в течение в течение 5 дней) вводят крысам перорально, а другой группе животных вводят только разбавитель (пропиленгликоль). В конце исследования матку отделяют и взвешивают и результаты представляют в виде отношения (масса матки)/(полная масса тела)×100.

Соединения, не оказывающие значительного влияния на рост матки, не являются эстрогенными.

БИОТЕХНОЛОГИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ ДЛЯ ОПРЕДЕЛЕНИЯ АКТИВНОСТИ STS

(ПРОТОКОЛ 5)

Способность соединений ингибировать активность эстронсульфатазы также можно оценить с использованием последовательностей аминокислот или последовательностей нуклеотидов, кодирующей STS, или их активных фрагментов, производных, гомологов или вариантов, например, с помощью высокопроизводительных скринингов.

Любую одну или большее количество подходящих мишеней, таких как последовательность аминокислот и/или последовательность нуклеотидов, можно использовать для выявления средства, способного модулировать STS, по различным методикам скрининга лекарственных средств. Мишень, использующаяся в таком исследовании, должна не содержать растворителя, быть закрепленной на твердой подложке, связанной с поверхностью клетки или расположена внутри клетки. Можно исследовать прекращение активности мишени или образование связанных комплексов мишени с исследуемым средством

Исследование, проводимое в настоящем изобретении, может представлять собой скрининг, при котором исследуют целый ряд средств. В одном объекте, методикой исследования, предлагаемой в настоящем изобретении, является высокопроизводительный скрининг.

Методологии проведения скрининга лекарственных средств могут быть основаны на методике, описанной в публикации Geysen, заявка на Европейский патент 84/03564, опубликованной 13 сентября 1984 г.Вкратце, в нем синтезировано большое количество небольших пептидных исследуемых соединений на твердой подложке, такой как пластмассовые стержни или некоторые другие поверхности. Исследуемые пептидные соединения вводят в реакцию с подходящей мишенью или ее фрагментом и промывают. Затем связанные системы регистрируют, например, с помощью надлежащим образом адаптированных методик, хорошо известных в данной области техники. Очищенную мишень также можно непосредственно нанести на пластины для использования в методиках скрининга лекарственных средств. Альтернативно, для захвата пептида и иммобилизации на твердой подложке можно использовать ненейтрализующие антитела.

Настоящее изобретение также относится к применению конкурентных скрининговых исследований лекарственных средств, в которых ненейтрализующие антитела, способные специфично связывать мишень, конкурируют за связывание с мишенью с исследуемым соединением.

Другая методика скрининга представляет собой высокопроизводительный скрининг (ВПС) средств, обладающих подходящим сродством к веществам, и она основана на методике, подробно описанной в WO 84/03564.

Предполагается, что методики исследования, предлагаемые в настоящем изобретении, будут подходящими для маломасштабного и крупномасштабного скрининга исследуемых соединений, а также для количественных исследований.

В одном предпочтительном объекте настоящее изобретение относится к способу идентификации средств, описывающихся формулой (I), которые селективно модулируют STS.

ИССЛЕДОВАНИЕ ДЛЯ ОПРЕДЕЛЕНИЯ АКТИВНОСТИ АРОМАТАЗЫ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ КЛЕТОК JEG3

(ПРОТОКОЛ 6)

Активность ароматазы исследуют с использованием клеток хориокарциномы JEG3, полученных от АТСС. Эта линия клеток характеризуется значительной активностью ароматазы и широко используется для исследования контроля активности ароматазы человека (Bhatnager et al., J.Steriod Biochem. Molec. Biol. 2001, 76: 199-202). Клетки держат в минимальной эссенциальной среде (МЭС), содержащей 20 мМ HEPES, 10% фетальной бычьей сыворотки, 2 мМ глутамина, заменимых аминокислот и 0,075% бикарбонат натрия. Монослои интактных клеток JEG3 (2,5×10⁶ клеток) в матрацах для тканевых культур площадью 25 см² (исследования проводят трижды) промывают сбалансированным солевым раствором Эрла (ССРЭ) и инкубируют с [1β-³H] андростендионом (2-5 нМ, 26 Ки/ммоль) в течение 30 мин при содержании ингибиторов в диапазоне 10 пМ - 10 мкМ. Во время реакции ароматазы выделяется ³H₂O, содержание которой можно количественно определить с помощью жидкостного сцинтилляционного спектрометра. Это методику с использованием выделения ³H₂O широко применяют для определения активности ароматазы (Newton et al., J. Steriod Biochem. 1986,24: 1033-1039). Количество ядер клеток в каждом матраце определяют с помощью счетчика Coulter после обработки монослоев клеток сапонином.

Данные по активности ароматазы выражают в виде среднего значения ±1 СО для продукта, образовавшегося за время инкубации (30 мин), рассчитанного для 10⁶ клеток, и для значений, обладающих статистической значимостью, в виде выраженного в процентах уменьшения (ингибирования) по сравнению со значениям, полученными при инкубации без ингибитора ароматазы. Для исследования статистической значимости результатов используют неспаренный критерий t Стьюдента. Значения IC₅₀ рассчитывают, как концентрацию ингибитора, необходимую для ингибирования активности ароматазы на 50%.

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ МОДЕЛИ НА ЖИВОТНЫХ ДЛЯ ОПРЕДЕЛЕНИЯ АКТИВНОСТИ АРОМАТАЗЫ

(ПРОТОКОЛ 7)

(i) Ингибирование индуцируемого посредством ГСЖК синтеза эстрогена

Способность соединений ингибировать активность in vivo исследуют по методике изучения синтеза эстрогена, индуцируемого гонадотропином из сыворотки жеребых кобыл (ГСЖК). Для этого самкам крыс (250 г) путем инъекции вводят ГСЖК (200 ME, подкожно). Через 72 ч крысам перорально вводят разбавитель (пропиленгликоль) или исследуемые соединения в разных дозах. Через 2 ч после введения с помощью пункции сердца (при анестезии) отбирают пробы крови. Для животных контрольных групп и групп, получавших лекарственное средство, определяют содержание эстрадиола в плазме. Эффективность ингибирования ароматазы определяют путем измерения концентраций эстрадиола в плазме с помощью радиоиммунологического анализа. Эту методику широко использовали для определения эффективности ингибиторов ароматазы in vivo (Wouters et al., J. Steriod Biochem., 1989, 32: 781-788).

(ii) Ингибирование стимулированного андростендионом роста матки у крыс с удаленными яичниками

У самок крыс (250 г) удаляют яичники и животных используют для определения эффективности влияния ингибирования ароматазы на стимулированный андростендионом рост матки. Введение андростендиона (30 мг/кг/сутки) в течение 2-недельного периода приводит к значительному усилению роста матки у животных с удаленными яичниками. Это усиление роста матки стимулируется эстрогеном, который образуется из введенного андростендиона в результате воздействия фермента ароматазы. Путем введения соединений совместно с андростендионом степень ингибирования ароматазы можно определить путем определения массы матки у подвергавшихся и не подвергавшихся лечению животных.

ЛЕЧЕНИЕ

Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно использовать в качестве терапевтических средств - т.е. применять для лечения.

Термин "лечение" включает излечивающие эффекты, эффекты облегчения и профилактические эффекты.

Лечить можно людей или животных, предпочтительно самцов животных или людей, таких как мужчины.

ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ

Одним объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, которая содержит соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и необязательно фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или инертный наполнитель (включая их комбинации).

Фармацевтические композиции могут быть предназначены для использования людьми иди животными в медицине или ветеринарии и обычно содержат один или большее количество любых фармацевтически приемлемых разбавителей, носителей или инертных наполнителей. Носители или разбавители, приемлемые для использования при лечении, хорошо известны в фармацевтике и описаны, например, в публикации Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co. (A.R.Gennaro edit. 1985). Выбор фармацевтического носителя, инертного наполнителя или разбавителя можно выполнить в соответствии с предполагающимся путем введения и стандартной фармацевтической практикой. Фармацевтические композиции могут содержать в качестве - или в дополнение к - носителю, инертному наполнителю или разбавителю любое подходящее связующее (связующие), смазывающее вещество (вещества), суспендирующий агент(ы), агент(ы) для нанесения покрытия, солюбилизиюующий агент(ы).

В фармацевтическую композицию могут быть включены консерванты, стабилизаторы, красители и даже вкусовые добавки. Примеры консервантов включают бензоат натрия, сорбиновую кислоты и эфиры п-гидроксибензойной кислоты. Также можно использовать антиоксиданты и суспендирующие агенты.

В зависимости от системы доставки к композициям/препаратам могут предъявляться различные требования. Например, фармацевтическую композицию, предлагаемую в настоящем изобретении, можно приготовить для доставки с использованием мини-насоса или через слизистую оболочку, например, в виде назального спрея или аэрозоля для ингаляции или принимаемого внутрь раствора, или для парентеральной доставки, для которой композицию готовят в форме, предназначенной для инъекции, например, для доставки внутривенным, внутримышечным или подкожным путем. Альтернативно, препарат может быть приготовлен для доставки обоими путями.

Если средство необходимо доставить через слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта, он должен оставаться стабильным при перемещении по желудочно-кишечному тракту, например, он должен быть устойчивым по отношению к протеолитическому разложению, стабильным в кислой среде и стойким к моющему воздействию желчи.

Когда это является подходящим, фармацевтические композиции можно вводить путем ингаляции, в виде суппозитория или пессария, местно в виде лосьона, раствора, крема, мази или присыпки, путем использования кожного пластыря, перорально в виде таблеток, содержащих инертные наполнители, такие как крахмал или лактоза, или в капсулах или в вагинальных суппозиториях яйцевидной формы по отдельности или в смеси с инертными наполнителями, или в виде эликсиров, растворов или суспензий, содержащих вкусовые добавки или красители, или их можно вводить парентерально, например, внутривенно, внутримышечно или подкожно. Для парентерального введения композиции лучше использовать в виде стерильного водного раствора, который может содержать другие вещества, например, соли или моносахариды, в количестве, достаточном, чтобы сделать раствор изотоничным с кровью. Для трансбуккального или сублингвального введения можно использовать композиции в форме таблеток или пастилок, которые можно приготовить по обычным методикам.

КОМБИНИРОВАННОЕ ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО

Соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, можно использовать в комбинации с одним или большим количеством других активных средств, таких как одно или большее количество других фармацевтически активных средств.

Например, соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно использовать в комбинации с другими ингибиторами STS и/или другими ингибиторами, такими как ингибитор ароматазы (такой как, например, 4-гидроксиандростендион (4-ОНА)), и/или стероидами - такими как природные нейростероиды, дегидроэпиандростеронсульфат (DHEAS) и прегненолонсульфат (PS) и/или другими структурно сходными органическими соединениями. Примеры других ингибиторов STS можно найти в приведенных выше публикациях.

Кроме того, или альтернативно, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, можно использовать в комбинации с модификатором биологического ответа.

Термин "модификатор биологического ответа" ("МБО") включает цитокины, иимуномодуляторы, факторы роста, факторы, регулирующие гематопоэз, колониестимулирующие факторы, хемотаксические, гемолитические и тромболитические факторы, рецепторы клеточной поверхности, лиганды, молекулы, обеспечивающие адгезию лейкоцитов, моноклональные антитела, предупредительные и терапевтические вакцины, гормоны, компоненты внеклеточного матрикса, фибронектин и т.п.Для некоторых случаев применения предпочтительно, если модификатором биологического ответа является цитокин. Примеры цитокинов включают: интерлейкины (IL) - такие как IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-11, IL-12, IL-19; фактор некроза опухоли (TNF) - такой как TNF-α; интерферон альфа, бета и гамма; TGF-β. Для некоторых случаев применения предпочтительно, если цитокином является фактор некроза опухоли (TNF). В некоторых случаях применения TNF может представлять собой любой тип TNF - такой как TNF-α, TNF-β, включая их производные или смеси. Более предпочтительно, если цитокином является TNF-α. Описание TNF можно найти в данной области техники - например, в WO-A-98/08870 и WO-A-98/13348.

ВВЕДЕНИЕ

Обычно врач определит фактическую дозировку, которая является наиболее подходящей для конкретного субъекта, и она будет меняться в зависимости от возраста, массы тела и реакции конкретного пациента. Указанные ниже дозы являются типичными для среднего случая. Разумеется, могут быть отдельные случаи, когда следует использовать более широкие или более узкие диапазоны доз.

Композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, можно вводить путем прямой инъекции. Композицию можно приготовить для парентерального, проводимого через слизистую оболочку, внутримышечного, внутривенного, подкожного, глазного или чрескожного введения. При необходимости средство можно вводить в дозе, равной от 0,01 до 30 мг/(кг массы тела), такой как равная от 0,1 до 10 мг/кг, более предпочтительно от 0,1 до 1 мг/(кг массы тела).

В частности, средства, предлагаемые в настоящем изобретении, в зависимости от режима можно вводить от 1 до 4 раз в сутки, предпочтительно 1 или 2 раза в сутки. Конкретная доза и частота приема для любого конкретного пациента может меняться и зависит от множества факторов, включая активность конкретного использующегося соединения, метаболической стабильности и длительности действия этого соединения, возраста, массы тела, общего состояния здоровья, пола, диеты, пути и времени введения, скорости выведения, комбинации лекарственных средств, тяжести конкретного патологического состояния и реципиента, подвергающегося лечению.

Кроме типичных путей доставки - указанных выше - термин "введение" также включает доставку с помощью таких средств, как опосредуемая липидом трансфекция, липосомы, иммунолипосомы, липофектин, катионогенные амфифилы, содержащие гидрофильные и гидрофобные группы на противолежащих боковых сторонах (CFA) и их комбинации. Пути доставки по таким методикам включают, но не ограничиваются только ими, через слизистую оболочку, назальный, пероральный, парентеральный, желудочно-кишечный, местный или сублингвальный.

Термин "введение" включает, но не ограничивается только ими, доставку через слизистую оболочку, например, в виде назального спрея или аэрозоля для ингаляции или принимаемого внутрь раствора, парентеральный путь, при котором доставка проводится путем инъекции, такой как внутривенный, внутримышечный или подкожный путь.

Таким образом, для введения в качестве лекарственных ингибиторы STS, предлагаемые в настоящем изобретении, можно приготовить любым подходящим образом с использованием обычных фармацевтических методик приготовления и фармацевтических носителей, вспомогательных веществ, инертных наполнителей, разбавителей и т.п. и обычно для парентерального введения. Примерные эффективные дозы могут находиться в диапазоне от 1 до 1000 мг/сутки, таком как от 10 до 900 мг/сутки или даже от 100 до 800 мг/сутки в зависимости от активности конкретных использующихся соединений и для пациента со средней (70 кг) массой тела. Более подходящие дозы для предпочтительных и более активных соединений находятся в диапазоне от 200 до 800 мг/сутки, более предпочтительно от 200 до 500 мг/сутки, наиболее предпочтительно от 200 до 250 мг/сутки. Их можно вводить в режимах однократных доз, в режимах разделенных доз и/или в режимах нескольких доз в течение нескольких дней. Для перорального введения их можно приготовить в виде таблеток, капсул, раствора или суспензии, содержащих от 100 до 500 мг соединения в разовой дозе. Альтернативно и предпочтительно, соединения готовят для парентерального введения в подходящем для парентерального введения носителе в виде разовых суточных доз, находящихся в диапазоне от 200 до 800 мг, предпочтительно от 200 до 500, более предпочтительно от 200 до 250 мг. Однако величина таких эффективных суточных доз меняется в зависимости от собственной активности активного ингредиента и массы тела пациента и на основании своей профессиональной подготовки соответствующее решение принимает лечащий врач.

КЛЕТОЧНЫЙ ЦИКЛ

Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, могут применяться в способе лечения нарушения клеточного цикла.

Как отмечено в публикации "Molecular Cell Biology" 3rd Ed. Lodish et al. pages 177-181, разные эукариотные клетки могут расти и делиться с совершенно разными скоростями. Например, клетки дрожжей могут делиться каждые 120 мин и для первых делений эмбриональных клеток в оплодотворенной икре морских ежей и яйцах насекомых может потребоваться лишь 1530 мин, поскольку делится одна большая существующая клетка. Однако для удвоения количества клеток большинства растущих растений и животных требуется 10-20 ч, а количество некоторых удваивается с намного меньшей скоростью. Многие клетки взрослых, таких как нервные клетки и клетки поперечно-полосатых мышц, вообще не делятся; другие, такие как фибробласты, которые способствуют заживлению ран, растут при необходимости, а в противном случае не делятся.

Все же каждая эукариотная клетка, которая делится, должна быть готова передавать одинаковый генетический материал двум дочерним клеткам. В эукариотных клетках синтез ДНК во время цикла деления клеток не происходит, он происходит только на протяжении части клеточного цикла до деления.

Взаимосвязь между синтезом эукариотной ДНК и делением клеток тщательно проанализирована в культурах клеток млекопитающих, которые все способны к росту и делению. Обнаружено, что, в отличие от бактерий, в эукариотных клетках только часть времени уходит на синтез ДНК и он завершается за 1 ч до деления клетки (митоза). Таким образом, после синтеза ДНК и до деления клетки имеется промежуток времени; другой промежуток времени обнаружен после деления и перед следующим циклом синтеза ДНК. Этот анализ привел к заключению о том, что цикл эукариотных клеток содержит фазу М (митоза), фазу G₁ (первый промежуток времени), фазу S (синтез ДНК), фазу G₂ (второй промежуток времени) и повторно фазу М. Фазы между митозами (G₁, S и G₂) совместно называют интерфазой.

Многие неделящиеся клети в тканях (например, все не подвергающиеся делению фибробласты) приостанавливают цикл после митоза и непосредственно перед синтезом ДНК; говорят, что такие "покоящиеся" клетки вышли из клеточного цикла и находятся в состоянии G₀

Когда клетки находятся на одной из трех стадий интерфазы клеточного цикла, из можно идентифицировать с помощью активируемого флуоресценцией сортировщика клеток (FACS) и определить в них относительное содержание ДНК: клетки, которые находятся в состоянии G₁ (до синтеза ДНК), содержат определенное количество x ДНК; в фазе S (репликация ДНК) содержание составляет от x до 2x; и в фазе G₂ (или М), содержится 2x ДНК.

В клетках животных протекают следующие стадии митоза и цитокинеза

(a) Интерфаза. Стадия G₂ интерфазы непосредственно предшествует началу митоза. Во время фазы S хромосомные ДНК реплицируются и связываются с белком, однако хромосомы не видны, как отдельные структуры. Ядрышко является единственной ядерной субструктурой, которая видна в оптическом микроскопе. В диплоидной клетке до репликации ДНК имеются две морфологические хромосомы каждого типа и клетка обозначается, как 2n. В фазе G₂ после репликации ДНК клетка обозначается, как 4n. Имеются 4 копии каждой хромосомной ДНК. Поскольку сестринские хромосомы еще не отделены друг от друга, их называют сестринскими хроматидами.

b) Ранняя профаза. Центриолы, каждая вместе с вновь образовавшейся дочерней центриолой, начинают движение по направлению к противоположным полюсам клетки; хромосомы можно видеть, как длинные нити. Ядерная мембрана начинает разделяться на небольшие везикулы.

(c) Средняя и поздняя профаза. Конденсация хромосомы завершена; структура каждой видимой хромосомы состоит из двух хроматид, удерживающихся друг с другом по их центромерам. Каждая хроматида содержит 2 новые реплицированные дочерние молекулы ДНК. Микротрубочка веретена начинает расширяться из областей, непосредственно соседних с центриолами, которые перемещаются ближе к ее полюсам. Некоторые волокна веретена тянутся от полюса до полюса; большая часть подходит к хроматидам и присоединяется к кинетохорам.

(d) Метафаза. Хромосомы движутся по направлению к экватору клетки, где они располагаются в экваториальной плоскости. Сестринские хроматиды еще не разделены.

(e) Анафаза. Эти две сестринские хроматиды разделяются на независимые хромосомы. Каждая содержит центромеру, которая с помощью волокна веретена связана с одним полюсом, к которому она движется. Таким образом, в каждую сестринскую клетку передается одна копия каждой хромосомы. Одновременно клетки удлиняются, как и веретена, идущие от полюса до полюса. Цитогенез начинается, как только начинает образовываться борозда дробления.

(f) Телофаза. Вокруг дочерних ядер образуются новые мембраны; хромосомы раскручиваются и становятся менее четкими, ядрышко повторно становится видимым и вокруг каждого дочернего ядра образуется ядерная мембрана. Цитокинез почти завершается, и веретено исчезает, поскольку деполимеризуются микротрубочки и другие волокна. Во время митоза "дочерняя" центриола на каждом полюсе вырастает до полной длины. Во время телофазы удвоение каждой из исходных центриол завершается и новые дочерние центриолы будут образовываться во время последующей интерфазы.

(g) Интерфаза. После завершения цитокинеза клетки переходят в фазу G₁ клеточного цикла и цикл повторяется.

Следует учитывать, что клеточный цикл является чрезвычайно важным клеточным процессом. Отклонения от нормального клеточного цикла могут привести целому ряду заболеваний внутренних органов. Расширенный и/или неограниченный клеточный цикл может привести к раку. Сокращенный клеточный цикл может привести к дегенеративным патологическим состояниям. Использование соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, может предоставить средства лечения таких нарушений и патологических состояний.

Таким образом, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, может быть подходящим для применения для лечения нарушений клеточного цикла, таких как раковые заболевания, включая гормонозависимые и гормононезависимые раковые заболевания.

Кроме того, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, может быть подходящим для лечения раковых заболеваний, таких как рак молочной железы, рак яичников, эндометриальный рак, саркомы, меланомы, рак предстательной железы, рак поджелудочной железы и т.п. и другие солидные опухоли.

В некоторых случаях применения клеточный цикл ингибируют и/или предупреждают его протекание, и/или останавливают, предпочтительно если протекание цикла предупреждают и/или останавливают. В одном объекте клеточный цикл можно ингибировать и/или предупреждать его протекание, и/или останавливать в фазе G₂/М. В одном объекте можно необратимо предупреждать протекание клеточного цикла и/или ингибировать, и/или останавливать, предпочтительно если протекание клеточного цикла необратимо предупреждают и/или останавливают.

Выражение "необратимое предупреждение протекания и/или ингибирование, и/или остановка" обозначает, что после применения соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, после удаления соединения все еще наблюдается влияние соединения, а именно, предупреждение протекания и/или ингибирование и/или остановка клеточного цикла. Точнее, выражение "необратимое предупреждение протекания и/или ингибирование, и/или остановка" обозначает, что при изучении по протоколу исследования клеточного цикла, представленному в настоящем изобретении, клетки, обработанные исследуемым соединением, после стадии 2 протокола 7 обнаруживают меньший рост, чем контрольные клетки. Подробное описание протокола приведено ниже.

Таким образом, настоящее изобретение относится к соединениям, которые: in vitro приводят к подавлению роста позитивных по отношению к эстрогенному рецептору (ЭР+) и негативных по отношению к ЭР (ЭР-) клеток рака молочной железы вследствие предупреждения протекания и/или ингибирования, и/или остановки клеточного цикла; и/или приводят к регрессии вызванных нитрозометилмочевиной (НММ) опухолей молочной железы у интактных животных (т.е. которым не проводили овариэктомию); и/или предупреждают протекание клеточного цикла и/или ингибируют, и/или останавливают цикл у раковых клетках; и/или воздействуют in vivo путем предупреждения протекания и/или ингибирования, и/или остановки клеточного цикла и/или действуют в качестве агониста клеточного цикла.

ИССЛЕДОВАНИЕ КЛЕТОЧНОГО ЦИКЛА

(ПРОТОКОЛ 7)

Методика

Стадия 1

Клетки MCF-7 рака молочной железы высевают в многолуночные культуральные планшеты при плотности, равной 10⁵ клеток/лунка. Клеткам дают прилипнуть и расти до слияния, составляющего примерно 30%, после чего их обрабатывают следующим образом:

Контроль - без обработки

Исследуемое соединение (ИСС) 20 мкМ

Клетки выращивают в течение 6 дней в среде для выращивания, содержащей ИСС, и систему среда/ИСС заменяют каждые 3 дня. В конце этого периода с помощью счетчика клеток Coulter подсчитывают количество клеток.

Стадия 2 После обработки с помощью ИСС в течение 6 дней клетки повторно высевают при плотности, равной 10 клеток/лунка. Дополнительную обработку не проводят. Клеткам дают возможность расти в течение еще 6 дней в присутствии среды для выращивания. В конце этого периода повторно подсчитывают количество клеток.

РАК

Как указано выше, соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, могут быть подходящими для лечения нарушения клеточного цикла. В частности, нарушением клеточного цикла является рак.

Рак остается главной причиной смертей в большинстве западных стран. Разработанные ранее методики лечения рака включают блокирование действия или синтеза гормонов с целью подавления роста гормонозависимых опухолей. Однако для лечения гормононезависимых опухолей в настоящее время используется более агрессивная химиотрапия.

Поэтому главной задачей терапии является разработка лекарственного средства, предназначенного для противоракового лечения гормонозависимых и/или гормононезависимых опухолей с устранением некоторых или всех побочных эффектов, связанных с химиотерапией.

Известно, что после синтеза эстрогены вступают в целый ряд реакций гидроксилирования и конъюгации. До настоящего времени полагали, что такие реакции являются частью метаболического процесса, который в конечном счете делает эстрогены растворимыми в воде и усиливает их выведение из организма. В настоящее время очевидно, что некоторые содержащие гидроксигруппу метаболиты (например, 2-гидрокси- и 16-альфа-гидрокси-) и конъюгаты (например, эстронсульфат, E1S) важны для проявления некоторых из сложных воздействий, которые эстрогены оказывают в организме.

Исследователи изучали образование 2- и 16-гидроксилированных эстрогенов в связи с условиями, которые меняют риск возникновения рака молочной железы. В настоящее время имеются данные о том, что факторы, которые повышают активность 2-гидроксилазы, связаны с уменьшенным риском возникновения рака, тогда как факторы, усиливающие 16-альфа-гидроксилирование, могут увеличить риск возникновения рака молочной железы. Дополнительный интерес к биологической роли метаболитов эстрогенов был стимулирован увеличивающимся объемом данных о том, что 2-метоксиэстрадиол является эндогенным метаболитом, обладающим антимитотической способностью. 2-МеОЕ2 образуется из 2-гидроксиэстрадиола (2-ОНЕ2) с помощью катехолэстрогенметилтрансферазы, фермента, которые широко распространен в организме.

Исследователи показали, что in vivo 2-МеОЕ2 подавляет рост опухоли, образующейся после подкожной инъекции клеток саркомы Мет А, меланомы В 16 или эстрогеннорецептороотрицательного (ЭР-) MDA-MB-435 рака молочной железы. Он также подавляет пролиферацию и миграцию эндотелиальных клеток и in vitro ангиогенез. Предположено, что способность 2-МеОЕ2 подавлять рост опухоли in vivo может быть обусловлена его способностью подавлять индуцированный опухолью ангиогенез, а не прямым подавлением пролиферации опухолевых клеток.

Механизм, по которому 2-МеОЕ2 оказывает значительные антимитогенные и антиангиогенные воздействия, все еще изучается. Имеются данные о том, что при высоких концентрациях он может ингибировать полимеризацию микротрубочек и действовать, как слабый ингибитор связывания колхицина с тубулином. Однако недавно установлено, что при концентрациях, которые блокируют митоз, нити тубулина в клетках не деполимеризуются, а обладают морфологией, идентичной с обнаруживаемой после лечения таксолом. Поэтому возможно, что, как и таксол, лекарственное средство, которое используют для лечения рака молочной железы и яичников, 2-МеОЕ2 воздействует посредством стабилизации динамики микротрубочек.

В то время как идентификация 2-МеОЕ2 в качестве нового средства лечения рака является значительным успехом, биологическая доступность эстрогенов при пероральном введении является низкой. Кроме того, они могут подвергаться значительному метаболизму во время первого прохождения через печень. В качестве части программы исследований по разработке ингибитора стероидсульфатазы, предназначенного для лечения рака молочной железы, эстрон-3-О-сульфамат (ЕМАТЕ) идентифицировали, как активный сайт-специфический ингибитор. Неожиданно установлено, что ЕМАТЕ обладает активной эстрогенной способностью, поскольку его утеротропная активность у крыс в 100 раз выше, чем активность эстрадиола. Его повышенная эстрогенность предположительно обусловлена тем, что его адсорбируют эритроциты, которые защищают его от инактивации при прохождении через печень и выступают в качестве резервуара для его медленного высвобождения в течение увеличенного периода времени. Синтезировали и исследовали целый ряд аналогов с модифицированным кольцом А, включая 2-метоксиэстрон-3-О-сульфамат. Хотя это соединение в качестве ингибитора стероидсульфатазы столь же активно, как ЕМАТЕ, он не проявляет эстрогенности.

Соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, может представлять собой средство лечения раковых заболеваний и в особенности рака молочной железы.

В дополнение к этому или альтернативно, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, можно использовать для блокирования роста рака, включая лейкозы и солидные опухоли, такие как опухоли молочной железы, эндометрия, предстательной железы, яичников и поджелудочной железы.

ЛЕЧЕНИЕ, СВЯЗАННОЕ С ЭСТРОГЕНАМИ

Некоторые из соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, могут быть применимы для регулирования содержания эстрогенов в организме, в особенности у женщин. Таким образом, некоторые из соединений могут быть применимы в качестве средств регулирования оплодотворения, таких как пероральная контрацептивная таблетка, пилюля, раствор или пастилка. Альтернативно, соединение могут использоваться в виде имплантата или пластыря.

Таким образом, соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, могут быть применимы для лечения гормональных патологических состояний, связанных с эстрогеном.

Дополнительно или альтернативно, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, может быть применимо для лечения гормональных патологических состояний в дополнение к связанным с эстрогеном. Следовательно, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, также может влиять на гормональную активность и также может влиять на иммунный ответ.

НЕЙРОДЕГЕНЕРАТИВНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ

Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, могут быть применимы для лечения нейродегенеративных заболеваний и аналогичных патологических состояний.

Например, полагают, что ингибиторы STS могут быть применимы для улучшения функции памяти у пациентов, страдающих такими заболеваниями, как амнезия, травмы головы, болезнь Альцгеймера, эпилептическое слабоумие, предстарческое слабоумие, посттравматическое слабоумие, старческое слабоумие, мультиинфарктное слабоумие и слабоумие после удара или у пациентов, которым по иной причине необходимо улучшение памяти.

ТН1 (Т-хелперы 1)

Некоторые из соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, можно использовать в связи с ТН1.

Например, полагают, что наличие ингибиторов STS в макрофагах или других содержащих антиген клетках может привести к уменьшению способности сенсибилизированных Т-клеток вызывать ответ ТН1 (большое содержание IL-2, IFNγ с низким содержанием IL-4). Поэтому будет преобладать нормальное регуляторное воздействие на другие стероиды, такие как глюкокортикоиды.

ВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ПАТОЛОГИЧЕСКИЕ СОСТОЯНИЯ

Некоторые из соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, могут быть применимы для лечения воспалительных патологических состояний, таких как патологические состояния, связанные с любым одним или большим количеством следующих: аутоиммунные нарушения, включая, например, ревматоидный артрит, диабет типа I и II, системную красную волчанку, рассеянный склероз, злокачественную миастению, васкулит, язвенный колит и болезнь Крона, кожные нарушения, например, псориаз и контактный дерматит; реакцию трансплантат против хозяина; экзему; астму и отторжение органа после трансплантации.

Например, полагают, что ингибиторы STS могут предупреждать нормальное физиологическое воздействие DHEA или родственных стероидов на иммунные и/или воспалительные ответы.

Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, могут быть применимы для приготовления лекарственного средства, предназначенного для эндогенного глюкокортикоидоподобного воздействия.

ДРУГИЕ СРЕДСТВА ЛЕЧЕНИЯ

Также следует понимать, что соединение/композицию, предлагаемую в настоящем изобретении, можно использовать для лечения в других важных случаях.

Например, соединение или композицию, предлагаемую в настоящем изобретении, можно использовать для лечения нарушений, перечисленных в WO-A-99/52890 - а именно:

В дополнение к этому или альтернативно, соединение или композицию, предлагаемую в настоящем изобретении, можно использовать для лечения нарушений, перечисленных в WO-A-98/05635. Для удобства использования ниже приведена часть этого перечня: рак, воспаление или воспалительное заболевание, кожное нарушение, лихорадка, сердечно-сосудистые проявления, кровоизлияние, коагуляция и острофазовая реакция, кахексия, анорексия, острая инфекция, инфицирование посредством ВИЧ (вирус иммунодефицита человека), шоковые состояния, реакция трансплантат против хозяина, аутоиммунное заболевание, реперфузионное поражение, менингит, мигрень и зависимый от аспирина антитромбоз; рост, инвазия и распространение опухоли, ангиогенез, метастазы, злокачественные асциты и злокачественный плевральный выпот; ишемия головного мозга, ишемическая болезнь сердца, остеоартрит, ревматоидный артрит, остеопороз, астма, рассеянный склероз, нейродегенерация, болезнь Альцгеймера, атеросклероз, удар, васкулит, болезнь Крона и язвенный колит; периодонтит, гингивит; псориаз, атопический дерматит, хронические язвы, буллезный эпидермолиз; изъязвление роговицы, ретинопатия и хирургическое излечивание ран; ринит, аллергический конъюнктивит, экзема, анафилаксия; рестеноз, застойная сердечная недостаточность, эндометриоз, атеросклероз или эндосклероз.

В дополнение к этому или альтернативно, соединение или композицию, предлагаемую в настоящем изобретении, можно использовать для лечения нарушений, перечисленных в WO-A-98/07859. Для удобства использования ниже приведена часть этого перечня: активность цитокинов и пролиферации/дифференциации клеток; иммунодепрессивная или иммуностимулирующая активность (например, для лечения иммунодефицита, включая инфицирование вирусом иммунодефицита человека; регулирование роста лимфоцитов; для лечения рака и многих аутоиммунных заболеваний и для предупреждения отторжения трансплантата или для придания иммунитета к опухоли); регулирование гематопоэза, например, для лечения миелоидных или лимфоидных заболеваний; стимулирования роста кости, хряща, сухожилия, связки и нервной ткани, например, для излечивания ран, для лечения ожогов, язв и заболевания периодонта и нейродегенерации; ингибирование или активация фолликулостимулирующего гормона (модулирование фертильности); хемотаксическая/хемокинетическая активность (например, для мобилизации клеток конкретных типов на участках поражения или инфекции); гемостатическая и тромболитическая активность (например, для лечения гемофилии и удара); противовоспалительная активность (для лечения, например, септического шока или болезни Крона); в качестве противомикробных средств; модуляторы, например, метаболизма или динамики; в качестве анальгетиков; для лечения конкретных нарушений, связанных с дефицитом; для лечения, например, псориаза в медицине или ветеринарии.

В дополнение к этому или альтернативно, композицию, предлагаемую в настоящем изобретении, можно использовать для лечения нарушений, перечисленных в WO-A-98/09985. Для удобства использования ниже приведена часть этого перечня: активность при ингибировании макрофагов и/или Т-клеток и тем самым противовоспалительная активность; противоиммунная активность, т.е. ингибирующее воздействие на клеточный и/или гуморальный иммунный ответ, включая ответ, не связанный с воспалением; ингибирование способности макрофагов и Т-клеток прилипать к компонентам внеклеточного матрикса и фибронектину, а также повышающая регуляция экспрессии рецепторов fas в Т-клетках; ингибирование нежелательной иммунной реакции и воспаления, включая артрит, включая ревматоидный артрит, воспаление, связанное с гиперчувствительностью, аллергические реакции, астма, системная красная волчанка, коллагеновые заболевания и другие аутоиммунные заболевания, воспаление, связанное с атеросклерозом, атеросклероз, атеросклеротическая болезнь сердца, реперфузионное поражение, остановка сердца, инфаркт миокарда, воспалительные нарушения сосудов, респираторный дистресс-синдром или другие сердечно-легочные заболевания, воспаление, связанное с пептической язвой, язвенный колит и другие заболевания желудочно-кишечного тракта, фиброз печени, цирроз печени или другие заболевания печени, тиреоидит или другие заболевания желез, гломерулонефрит или другие заболевания почек и мочевых путей, отит или другие отоларингологические заболевания, дерматит или другие заболевания кожи, заболевания периодонта или другие заболевания зубов, орхит или эпидидимальный орхит, бесплодие, травма яичка или другие связанные с иммунным ответом заболевания яичек, плацентарная дисфункция, плацентарная недостаточность, привычный выкидыш, эклампсия, преэклампсия и другие связанные с иммунным ответом и/или воспалением гинекологические заболевания, задний увеит, промежуточный увеит, передний увеит, конъюнктивит, хориоретинит, увеоретинит, неврит зрительного нерва, внутриглазное воспаление, например, ретинит или кистоидный отек желтого пятна, симпатическая офтальмия, склерит, пигментная дегенерация сетчатки, иммунные и воспалительные компоненты дегенеративного заболевания глазного дна, воспалительные компоненты травмы глаза, воспаление глаза, вызванное инфекцией, пролиферативные витреоретинопатии, острая ишемическая невропатия зрительного нерва, избыточное рубцевание, например, после операции по поводу глаукомы, иммунная и/или воспалительная реакция на глазной имплантат и другие связанные с иммунным ответом и воспалением глазные болезни, воспаление, связанное с аутоиммунными заболеваниями или патологическими состояниями или нарушениями, при которых благоприятно подавление иммунного ответа и/или воспаления центральной нервной системы (ЦНС) или любого другого органа, болезни Паркинсона, осложнения и/или побочные эффекты, вызванные лечением болезни Паркинсона, связанный со СПИД (синдром приобретенного иммунодефицита) комплекс слабоумия, связанная с ВИЧ энцефалопатия, болезнь Девика, хорея Сиденгама, болезнь Альцгеймера и другие дегенеративные заболевания, патологические состояния или нарушения ЦНС, воспалительные компоненты при ударе, постполиопийный синдром, иммунные и воспалительные компоненты психических нарушений, миелит, энцефалит, подострый склерозирующий панэнцефалит, энцефаломиелит, острая невропатия, подострая невропатия, хроническая невропатия, синдром Гийена-Барре, хорея Сиденгама, злокачественная миастения, ложная опухоль головного мозга, синдром Дауна, болезнь Гентингтона, боковой амиотрофический склероз, воспалительные компоненты сдавления ЦНС или травмы ЦНС или инфекции ЦНС, воспалительные компоненты атрофии и дистрофий мышц и связанные с иммунным ответом и воспалением заболевания, патологические состояния или нарушения центральной и периферической нервной системы, посттравматическое воспаление, септический шок, инфекционные заболевания, воспалительные осложнения или побочные эффекты после хирургического вмешательства, трансплантации костного мозга или другие осложнения и/или побочные эффекты после трансплантации, воспалительные и/или иммунные осложнения и побочные эффекты генной терапии, например, вследствие инфицирования носителем вируса, или воспаление, связанное со СПИД, подавление или ингибирование гуморального и/или клеточного иммунного ответа, лечение или облегчение протекания моноцитарных или лейкоцитарных пролиферативных заболеваний, например, лейкоза, путем уменьшения количества моноцитов или лимфоцитов, предупреждение и/или лечение отторжения трансплантата в случае трансплантации нативных или искусственных клеток, тканей или органов, таких как роговица, костный мозг, хрусталики, электрокардиостимуляторы, нативная или искусственная кожная ткань.

ПОЛУЧЕНИЕ СОЕДИНЕНИЙ

Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно получить по реакции соответствующего спирта с подходящим хлоридом. Например, сульфаматы, предлагаемые в настоящем изобретении, можно получить по реакции соответствующего спирта с подходящим сульфамоилхлоридом формулы R¹⁵R¹⁶NSO₂Cl.

Типичными условиями проведения этой реакции являются следующие.

Гидрид натрия и сульфамоилхлорид при перемешивании при 0°C добавляют к раствору спирта в безводном диметилформамиде. Затем реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры, затем перемешивание продолжают в течение еще 24 ч. Реакционную смесь выливают в холодный насыщенный раствор бикарбоната натрия и полученную водную фазу экстрагируют дихлорметаном. Объединенные органические экстракты сушат над безводным MgSO₄. Фильтрование с последующим выпариванием растворителя в вакууме и выпариванием вместе с толуолом дает неочищенный остаток, который затем очищают с помощью флэш-хроматографии.

Предпочтительно, если спирт соответствующим образом превращают в производное до проведения реакции с сульфамоилхлоридом. В случае необходимости функциональные группы спирта можно защитить по известным методикам и удалить защитную группу или группы в конце реакции.

Сульфаматы предпочтительно получают в соответствии с методиками, описанными в публикации Page et al (1990 Tetrahedron 46; 2059-2068).

Фосфонаты можно получить по соответствующим образом объединенным методикам, описанным в публикации Page et al (1990 Tetrahedron 46; 2059-2068) и в РСТ/GB92/01586.

Сульфонаты можно получить по соответствующим образом измененным методикам, описанным в публикации Page et al (1990 Tetrahedron 46; 2059-2068) и в РСТ/GB92/01586.

Тиофосфонаты можно получить по соответствующим образом измененным методикам, описанным в публикации Page et al (1990 Tetrahedron 46; 2059-2068) и в PCT/GB91/00270.

Предпочтительные методики получения также представлены в приведенном ниже описании.

Резюме

Резюмируя, можно отметить, что настоящее изобретение относится новым соединениям, предназначенным для применения в качестве ингибиторов стероидсульфатазы и/или ингибиторов ароматазы, и/или модуляторов апоптоза, и/или модуляторов клеточного цикла, и/или роста клеток, и к содержащим их фармацевтическим композициям.

Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно получить в соответствии с приведенными ниже общими схемами синтеза и в соответствии с примерами получения соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, описанными ниже.

Схема 1. Общий путь синтеза для получения производных, содержащих замещенные бифенилы.

Схема 2. Общий путь синтеза для получения производных, содержащих 1-триазолильную или 1-имидазолильную группу.

Схема 3. Общий путь синтеза для получения производных, содержащих алифатическое кольцо.

Схема 4. Общий путь синтеза для получения производных, содержащих линейную или разветвленную алкильную группу.

Схема 5. Общий путь синтеза для получения производных, содержащих замещенный бифенильный фрагмент, в которых Z = атом углерода и D = связь.

Схема 6. Общий путь синтеза для получения производных, содержащих замещенный бифенильный фрагмент, в которых Z = атом углерода и D=(CH₂)_n.

Схема 7. Общий путь синтеза для получения производных, в которых R₁ и R₂ вместе с соседним фенильным кольцом образуют конденсированное бициклическое кольцо.

Схема 8. Общий путь синтеза для получения производных, в которых R₁ обозначает моноциклический или конденсированный бициклический гетероцикл или пактам.

Схема 9. Общий путь синтеза для получения производных, содержащих пиперидин, морфолин, пиперазин и циклический амин.

Схема 10. Общий путь синтеза для получения производных, содержащих 1H-пирролдион, пирролидиндион и пиперидиндион.

ПРИМЕРЫ

Ниже настоящее изобретение будет более подробно описано только в качестве примера со ссылкой на прилагаемые чертежи, на которых представлено следующее:

На фиг.1 представлена схема.

На фиг.2 представлена схема.

Ниже настоящее изобретение будет описано только в качестве примера. Однако следует понимать, что в примерах представлены предпочтительные соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, а также предпочтительные пути их получения и промежуточные продукты, полезные для их получения.

Пути синтеза

Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, синтезировали в соответствии с путями синтеза и схемами.

4-(4Н-1,2,4-Триазол-4-иламино)-2-бромбензонитрил (САВ05094)

К раствору 4Н-1,2,4-триазол-4-амина (4,204 г, 50,0 ммоля) в ДМСО (диметилсульфоксид) (50 мл) добавляли KOtBu (5,51 г, 50,0 ммоля). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 ч, затем добавляли 4-фтор-2-бромбензонитрил (5,00 г, 25,0 ммоля) и перемешивание продолжали в течение 1 ч. Смесь выливали на дробленый лед и нейтрализовывали 2М раствором KHSO₄. Осадок отфильтровывали и перекристаллизовывали из МеОН и получали соединение САВ05094 (4,82 г, 73%) в виде светло-желтого кристаллического твердого вещества. t_пл.=234-236°C; ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 6,66 (dd, J=8,6, 2,4 Гц, 1Н), 6,79 (d, J=2,4 Гц, 1Н), 7,78 (d, J=8,6 Гц, 1Н), 8,86 (s, 2H), 10,45 (s, 1Н); ¹³С ЯМР (ядерный магнитный резонанс) (100,6 МГц, ДМСО-d₆) δ 105,0, 111,5, 115,4, 117,8, 126,0, 136,2, 143,9, 151,8; МСНР (масс-спектрометрия низкого разрешения) (ХИАД - (химическая ионизация при атмосферном давлении)): m/z 261,8 (100%, [C₉H₅ ⁷⁹BrN₅]^-), 263,8 (90%, [C₉H₅ ⁸¹BrN₅]^-); МСВР (масс-спектрометрия высокого разрешения) (ЭР + (электрораспыление в режиме положительных ионов)): рассчитано для C₉H₇ ⁷⁹BrN₅ [M+H]⁺: 263,9879, найдено: 263,9870;

4-((4-(Бензилокси)бензил)(4Н-1,2,4-триазол-4-ил)амино)-2-бромбензонитрил (САВ05114)

К раствору соединения САВ05094 (1,32 г, 5,0 ммоля) в ДМФ (N,N-диметилформамид) (20 мл) при комнатной температуре добавляли NaH (0,200 г, 3,0 ммоля, 60% в минеральном масле). Смесь перемешивали в течение 0,5 ч, затем добавляли бензилоксибензилхлорид (1,16 г, 5,0 ммоля) и перемешивание продолжали в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли с помощью EtOAc (50 мл), промывали водой (3(30 мл) и рассолом (30 мл), сушили (Na₂SO₄) и концентрировали при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывали из 2-пропанола и получали соединение САВ05114 (1,772 г, 77%) в виде бесцветных иголок, tпл.=210-212°C; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) (4,99 (s, 2H), 5,06 (s, 2Н), 6,65 (dd, J=8,6, 2,4 Гц, 1Н), 6,94 (AA'BB', 2H), 7,15 (d, J=2,4 Гц, 1Н), 7,19 (AA'BB', 2H), 7,30-7,46 (m, 5H), 7,81 (d, J=8,6 Гц, 1Н), 8,73 (s, 2H); 13C ЯМР (100,6 МГц, ДМС0-d6) (56,4, 69,2, 105,5, 112,8, 114,8, 116,7, 117,6, 126,0, 126,1, 127,8, 127,9, 128,4, 130,2, 135,9, 136,9, 143,3, 152,3, 158,2; МСНР (ЭР+): m/z 460,1 (100%, [М+Н]+); МСВР (ЭР+): рассчитано для C23H18BrN5ONa [M+Na]+: 482,0587, найдено: 482,0588; Анализ: Рассчитано для C23H18BrN5O: С, 60,01; Н, 3,94; N, 15,21. Найдено: С, 60,1; Н, 3,92; N, 15,3.

5-((4-(Бензилокси)бензил)(4Н-1,2,4-триазол-4-ил)амино)бифенил-2-карбонитрил (САВ06018)

Смесь соединения САВ05114 (1,56 г, 3,39 ммоля), фенилбороновой кислоты (0,61 г, 5,0 ммоля), диметоксиэтана (25 мл) и 2М раствора Na₂CO₃ (25 мл) в атмосфере N₂ кипятили с обратным холодильником, затем добавляли Pd₂(dba)₂ (0,05 г, 0,055 ммоля). Смесь выдерживали при кипячении с обратным холодильником в течение 4 ч (за протеканием реакции следили с помощью ТСХ (тонкослойная хроматография)), затем ее охлаждали до комнатной температуры и фильтровали (через целит) для удаления твердых веществ. Затем смесь экстрагировали с помощью EtOAc (3×50 мл). Объединенные органические экстракты сушили (Na₂SO₄) и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии [SiO₂, CHCl₃/ацетон (4:1)], затем перекристаллизовывали из смеси EtOAc/гексан и получали соединение САВ06018 (0,798 г, 51%) в виде бесцветных мелких кристаллов. t_пл.=171-173°C; ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 5,05 (s, 2H), 5,06 (s, 2H), 6,72 (dd, J=9,0, 2,8 Гц, 1Н), 6,80 (d, J=2,8 Гц, 1Н), 6,96 (AA'BB', 2H), 7,23 (AA'BB', 2H), 7,30-7,53 (m, 10Н), 7,86 (d, J=9,0 Гц, 1Н), 8,78 (s, 2H); ¹³C ЯМР (100,6 МГц, ДМСО-d₆) δ 56,5, 69,2, 101,9, 112,7, 114,0, 114,8, 118,8, 126,6, 127,8, 127,9, 128,5, 128,6, 128,8, 128,9, 130,1, 135,5, 136,9, 137,8, 143,4, 146,3, 151,5, 158,2; МСНР (ЭР+): m/z 458,4 (60%, [M+H]⁺); 389,3 (100%); MCBP (ЭР+): рассчитано для C₁₉H₂₄N₅O [M+H]⁺: 458,1975, найдено: 458,1971; Анализ: Рассчитано для C₂₉H₂₃N₅O: С, 76,13; Н, 5,07; N, 15,31. Найдено: С, 76,2; Н, 5,07; N, 15,4.

5-((4-Гидроксибензил)(4Н-1,2,4-триазол-4-ил)амино)бифенил-2-карбонитрил (САВ06021)

К раствору соединения САВ06018 (0,458 г, 1,00 ммоля) в ТГФ (тетрагидрофуран) и МеОН добавляли Pd-C (0,05 г, 5% Pd). Смесь перемешивали в атмосфере Н2 в течение 18 ч, затем катализатор отфильтровывали (через целит) и летучие вещества удаляли при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовали из EtOAc и получали соединение САВ06021 (0,206 г, 56%) в виде белого твердого вещества. t_пл.>180°C (с разложением); ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 4,98 (s, 2HO, 6,68 (AA'BB', 2H), 6,70-6,82 (m, 2H), 7,06 (AA'BB', 2H), 7,45-7,54 (m, 5H), 7,86 (d, J=8,6 Гц, 1H), 8,73 (s, 2H), 9,50 (s, 1H); ¹³C ЯМР (100,6 МГц, ДМСО-d₆) δ 56,6, 101,8, 112,7, 114,0, 115,4, 118,8, 124,4, 128,6, 128,8, 128,9, 130,2, 135,5, 137,9, 143,5, 146,3, 151,6, 157,3; МСНР (ЭР+): m/z 368,2 (100%, [M+H]⁺); MCBP (ЭР+): рассчитано для C₂₂H₁₇N₅O [М+Н]⁺: 368,1506, найдено: 368,1499.

4-(((6-Цианобифенил-3-ил)(4Н-1,2,4-триазол-4-ил)амино)метил)фенилсульфамат (САВ06025)

К раствору сульфамоилхлорида (0,520 г, 4,5 ммоля) в ДМА (N,N-диметилацетамид) (1 мл) при 0°C добавляли раствор соединения САВ06021 (0,146 г, 0,397 ммоля) в ДМА (5 мл). Раствор перемешивали при 0°C в течение 2 ч и при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли EtOAc (60 мл) и воду (30 мл), органический слой отделяли, промывали водой (3×20 мл) и рассолом (20 мл), сушили (Na₂SO₄) и концентрировали при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовали из EtOAc и получали соединение САВ06025 (0,132 г, 75%) в виде белого твердого вещества. t_пл.>200°C (с разложением); Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 5,18 (s, 2H), 6,69 (dd, J=8,6, 2,7 Гц, 1H), 6,77 (d, J=2,7 Гц, 1H), 7,23 (AA'BB', 2H), 7,42 (AA'BB', 2H), 7,46-7,55 (m, 5H), 7,87 (d, J=8,6 Гц, 1H), 8,04 (s, 2H), 8,86 (s, 2H); ¹³С ЯМР (100,6 МГц, ДМСО-d₆) δ 56,6, 102,0, 112,6, 113,9, 118,8, 122,3, 128,6, 128,8, 129,0, 129,8, 133,3, 135,6, 137,8, 143,4, 146,4, 149,9, 151,4; МСНР (ЭР- (электрораспыление в режиме отрицательных ионов)): m/z 445,7 (100%, [М-Н]⁺); MCBP (ЭР+): рассчитано для C₂₂H₁₉N₆O₃S [M+H]⁺: 447,1234, найдено: 447,1223.

5-Фторбифенил-2-карбонитрил (САВ06020)

Смесь 2-бром-4-фторбензонитрила (5,6 г, 28,0 ммоля), фенилбороновой кислоты (4,27 г, 35,0 ммоля), диметоксиэтана (25 мл) и 2М раствора Na₂CO₃ (40 мл) кипятили с обратным холодильником, затем добавляли Pd₂(dba)₃ (0,10 г, 0,11 ммоля) и нагревание продолжали в течение 5 ч. После охлаждения до комнатной температуры добавляли CHCl₃ (50 мл) и смесь фильтровали (через целит). Смесь экстрагировали с помощью EtOAc (3×50 мл). Объединенные органические экстракты сушили (Na₂SO₄) и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии [SiO₂, CHCl₃/гексан (1:10)], затем перекристаллизовывали из гексана и получали соединение САВ06020 (4,29 г, 78%) в виде бесцветных иголок. t_пл.=79-80°C; ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,14 (dt, J=8,6, 2,7 Гц, 1Н), 7,22 (dd, J=9,4, 2,7 Гц, 1Н), 7,46-7,57 (m, 5H), 7,77 (dd, J=8,6, 5,5 Гц, 1Н); МСНР (ЭР+): m/z 197,9 (100%, [M+Hf); MCBP (ЭР+): рассчитано для C₁₃H₉FN [M+H]⁺: 198,0714, найдено: 198,0706; Анализ: Рассчитано для C₁₃H₈FN: С, 79,17; Н, 4,09; N, 7,10. Найдено: С, 79,3; Н, 4,08; N, 7,04.

5-(4Н-1,2,4-Триазол-4-иламино)бифенил-2-карбонитрил (САВ06022)

К раствору 4-амино-4Н-1,2,4-триазола (3,29 г, 39,14 ммоля) в ДМСО (40 мл) добавляли KOtBu (4,39 г, 39,14 ммоля). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 ч, затем добавляли соединение САВ06020 (3,86 г, 19,57 ммоля) и перемешивание продолжали в течение 1 ч. Смесь выливали на дробленый лед и нейтрализовывали 2М раствором KHSO₄. Белый осадок отфильтровывали, промывали водой и перекристаллизовывали из 2-пропанола и получали соединение САВ06022 (3,62 г, 71%) в виде светло-желтых кристаллов. W=181-182°C; ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 6,51 (d, J=2,5 Гц, 1Н), 6,60 (dd, J=8,5, 2,5 Гц, 1Н), 7,42-7,58 (m, 5H), 7,81 (d, J=8,5 Гц, 1Н), 8,89 (s, 2H), 10,34 (s, 1Н); ¹³C ЯМР (100,6 МГц, ДМСО-d₆) 8 101,3, 111,4, 112,6, 119,0, 128,4, 128,8, 128,9, 135,7, 137,8, 144,1, 146,4, 150,9; МСНР (ЭР+): m/z 262,0 (100%, [M+H]⁺); МСВР (ЭР+): рассчитано для C₁₅H₁₁N₅ [M+H]⁺: 262,1087, найдено: 262,1080.

4-Бензилокси-3-фторбензальдегид (САВ06038).

Смесь 3-фтор-4-гидроксибензальдегида (4,264 г, 30,0 ммоля), бензилбромида (5,986 г, 35,0 ммоля, 4,16 мл) и K₂CO₃ (8,20 г, 59,0 ммоля) в ДМФ (50 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч, затем добавляли EtOAc (100 мл) и воду (50 мл). Органический слой отделяли, промывали водой (2×50 мл), рассолом (30 мл) и сушили (Na₂SO₄). Концентрирование в вакууме давало белый твердый остаток. Перекристаллизация из смеси CH₂Cl₂/н-гексан давала соединение САВ06038 в виде бесцветных иголок (5,59 г, 81%). 1пл.=94-95°C; ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 5,24 (s, 2Н), 7,12 (dd, J=8,2, 8,2 Гц, 1Н), 7,34-7,48 (m, 5H), 7,59-7,66 (m, 2H), 9,85 (d, J=2,0 Гц, 1Н); МСНР (ЭР+): m/z 231,1 (100%, [M+H]⁺).

(4-(Бензилокси)-3-фторфенил)метанол (САВ06039).

К раствору соединения САВ06038 (2,30 г, 10,0 ммоля) в МеОН (10 мл) и ТГФ (10 мл) при 0°C добавляли NaBH₄ (0,20 г, 5,28 ммоля). Смесь перемешивали в течение 1 ч, затем добавляли EtOAc (50 мл) и воду (20 мл). Органический слой отделяли, промывали 2М раствором KHSO₄ (30 мл) и рассолом (30 мл), сушили (MgSO₄) и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии [5Юз, EtOAc/петролейный эфир (1:4)] и получали соединение САВ06038 (2,19 г, 94%) в виде бесцветного кристаллического твердого вещества. t_пл.=56-57°C; ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 1,71 (s, 1Н - обмен с D₂O), 4,61 (s, 2H), 5,15 (s, 2H), 6,97 (dd, J=8,6, 8,6 Гц, 1Н), 7,02 (dd, J=8,6, 1,9 Гц, 1Н), 7,13 (dd, J=11,7 Гц, 1,9 Гц, 1Н), 7,30-7,46 (m, 5H); МСНР (ББА + (бомбардировка быстрыми атомами)): m/z 232,1 (55%, [M]⁺), 215,1 (40%), 91,1 (100%).

1-(Бензилокси)-4-(хлорметил)-2-фторбензол (САВ06040)

К раствору соединения САВ06039 (2,00 г, 8,61 ммоля) в CH₂Cl₂ (20 мл) при комнатной температуре добавляли тионилхлорид (2,0 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем растворители и избыток тионилхлорида удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии [SiO₂, CHCl₃] и получали белое твердое вещество, которое перекристаллизовали из петролейного эфира, и получали соединение САВ06040 (2,01 г, 93%) в виде бесцветных мелких иголок. t_пл.=67-69°C; ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 4,52 (s, 2H), 5,15 (s, 2H), 6,96 (dd, J=8,2, 8,2 Гц, 1Н), 7,04-7,06 (m, 1H), 7,15 (dd, J=11,7, 2,4 Гц, 1Н), 7,31-7,45 (m, 5H); МСНР (ББА+): m/z 250,0 (16%, [M]⁺), 215,0 (10%), 91,0 (100%).

5-((4-(Бензилокси)-3-фторбензил)(4Н-1,2,4-триазол-4-ил)амино)бифенил-2-карбонитрил (САВ06041)

К раствору соединения САВ06022 (0,522 г, 1,99 ммоля) в ДМФ (10 мл) при комнатной температуре добавляли NaH (0,080 г, 2,0 ммоля). Смесь перемешивали в течение 0,5 ч до прекращения выделения водорода, затем добавляли соединение САВ06040 (0,501 г, 2,0 ммоля) и перемешивание продолжали в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли с помощью EtOAc (50 мл), промывали водой (3×30 мл) и рассолом (30 мл), сушили (Na₂SO₄) и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии [SiO₂, CHCl₃/ацетон (4:1)] и получали соединение САВ06041 в виде белого твердого вещества (0,879 г, 92%), которое перекристаллизовывали из смеси EtOAc/циклогексан, и получали бесцветные мелкие иголки. t_пл.=166-168°C; ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 5,06 (s, 2H), 5,14 (s, 2H), 6,70 (dd, J=8,6, 2,7 Гц, 1Н), 6,79 (d, J=2,7 Гц, 1Н), 7,01-7,06 (m, 1Н), 7,15-7,20 (m, 1Н), 7,24 (dd, J=12,1, 2,3 Гц, 1Н), 7,32-7,45 (m, 5H), 7,47-7,55 (m, 5H), 7,86 (d, J=8,6 Гц, 1Н), 8,83 (s, 2H); МСНР (ЭР+): m/z 476,3 (100%, [M+H]⁺); МСВР (ЭР+): рассчитано для C₂₉H₂₃FN₅O [М+Н]⁺: 476,1881, найдено: 476,1896; Анализ: Рассчитано для C₂₉H₂₂FN₅O: С, 73,25; Н, 4,66; N, 14,73. Найдено: С, 73,2; Н, 4,63; N, 14,4.

5-((3-Фтор-4-гидроксибензил)(4Н-1,2,4-триазол-4-ил)амино)бифенил-2-карбонитрил (САВ06043)

К раствору соединения САВ06041 (0,798 г, 1,678 ммоля) в ТГФ (20 мл) и метаноле (20 мл) добавляли Pd-C (0,10 г, 5% Pd). Смесь перемешивали в атмосфере Н2 в течение 48 ч, затем катализатор отфильтровывали (через целит) и летучие вещества удаляли при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывали из EtOAc и получали бесцветные мелкодисперсные кристаллы. t_пл.>210°C (с разложением); ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 5,00 (s, 2H), 6,71 (dd, J=8,6, 2,7 Гц, 1Н), 6,79 (d, J=2,7 Гц, 1Н), 6,83-6,91 (m, 2H), 7,11 (dd, J=12,5, 2,0 Гц, 1Н), 7,46-7,55 (m, 5H), 7,86 (d, J=8,6 Гц, 1Н), 8,78 (s, 2H), 9,94 (s, 1Н); МСНР (ЭР+): m/z 386,4 (100%, [М+Н]⁺); МСВР (ЭР+): рассчитано для C₂₂H₁₆FN₅ONa [M+Na]⁺: 402,1231, найдено: 402,1211.

4-(((6-Цианобифенил-3-ил)(4Н-1,2,4-триазол-4-ил)амино)метил)-2-фторфенилсульфамат (САВ06044)

К раствору сульфамоилхлорида (0,399 г, 3,45 ммоля) в ДМА (1 мл) добавляли раствор соединения САВ06043 (0,161 г, 0,418 ммоля) в ДМА (5 мл) при 0°C. Прозрачный раствор перемешивали при 0°C в течение 2 ч и затем при комнатной температуре в течение 4 ч. Добавляли EtOAc (50 мл) и воду (20 мл), органический слой отделяли, промывали водой (2×30 мл) и рассолом (30 мл), сушили (Na₂SO₄) и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии [SiO₂, CHCl₃/ацетон (1:1)] и получали соединение САВ06044 (0,126 г, 65%) в виде белого твердого вещества. t_пл.=198-200°C; ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 5,20 (s, 2H), 6,65 (d, J=8,6 Гц, 1Н), 6,75 (s, 1Н), 7,22 (d, J=8,6 Гц, 1Н), 7,30-7,58 (m, 7H), 7,86 (dd, J=8,6 Гц, 2,3 Гц, 1Н), 8,29 (s, 2H), 8,92 (s, 2H); МСНР (ЭР+): m/z 465,2 (100%, [M+H]⁺); МСВР (ЭР+): рассчитано для C₂₂H₁₈FN₆O₃S [M+H]⁺: 465,1140, найдено: 465,1118.

2-Хлор-4-гидроксиметилфенол (САВ06028)

К раствору 3-хлор-4-гидроксибензальдегида (4,697 г, 30,0 ммоля) и триметоксибората (0,5 мл) в ТГФ (20 мл) и EtOH (20 мл) в течение 8 ч небольшими порциями добавляли NaBH₄ (2,0 г, 52,87 ммоля). Смесь перемешивали в течение ночи и добавляли EtOAc (100 мл) и воду (50 мл). Органический слой отделяли и промывали 2М раствором KHSO₄ (30 мл) и рассолом (30 мл), сушили (MgSO₄) и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии [SiO₂, CHCl₃/ацетон (3:1)], затем перекристаллизовывали из смеси EtOAc/гексан и получали соединение САВ06028 (3,82 г, 80%) в виде бесцветных мелких иголок: t_пл.=126-127°C; ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 4,36 (d, J=6,5 Гц, 2H), 5,11 (t, J=6,5 Гц, 1Н), 6,90 (d, J=8,2 Гц, 1Н), 7,06 (dd, J=8,2, 2,0 Гц, 1Н), 7,25 (d, J=2,0 Гц, 1Н), 9,99 (s, 1Н); ¹³С ЯМР (100,6 МГц, ДМСО-d₆) δ 62,1, 116,3, 119,2, 126,4, 128,1, 134,5, 151,7; МСНР (ЭР-): m/z 156,9 (100%, [М-Н]^-).

5-((3-Хлор-4-гидроксибензил)(4Н-1,2,4-триазол-4-ил)амино)бифенил-2-карбонитрил (САВ06047)

Раствор 2-хлор-4-(гидроксиметил)фенола (САВ06028, 0,317 г, 2,0 ммоля) в SOCl₂ (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 ч. Избыток SOCl₂ удаляли при пониженном давлении и остаток растворяли в ДМФ (5 мл). Затем добавляли соединение САВ06022 (0,523 г, 2,0 ммоля) и K₂CO₃ (1,38 г, 10 ммолей) и смесь энергично перемешивали в течение ночи. Добавляли EtOAc (60 мл) и 2М раствор KHSO₄ (30 мл), органический слой отделяли, промывали водой (10 мл) и рассолом (20 мл), сушили (Na₂SO₄) и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии [SiO₂, ацетон/хлороформ (1:2)] и получали соединение САВ06047 (0,490 г, 61%) в виде белого твердого вещества: t_пл.=226-228°C; ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 5,00 (s, 2H), 6,70 (dd, J=8,6, 2,7 Гц, 1Н), 6,80 (d, J=2,4 Гц, 1Н), 6,87 (d, J=8,6 Гц, 1Н), 7,02 (dd, J=8,6, 2,4 Гц, 1Н), 7,46-7,56 (m, 5H), 7,29 (d, J=2,7 Гц, 1Н), 7,85 (d, J=8,6 Гц, 1Н), 8,78 (s, 2H), 10,28 (s, 1Н); ¹³С ЯМР (100,6 МГц, ДМСО-d₆) δ 56,1,101,9, 112,7, 114,1, 116,6, 118,7, 119,6, 126,1, 128,5, 128,6, 128,8, 128,9, 130,4, 135,5, 137,8, 143,4, 146,3, 151,4, 152,9; МСНР (ЭР+): m/z 402,3 (100%, [М+Н]⁺; МСВР (ЭР+): рассчитано для C₂₂H₁₇ClN₅P [M+H]⁺: 402,1116, найдено: 402,1105.

2-Хлор-4-(((6-цианобифенил-3-ил)(4Н-1,2,4-триазол-4-ил)амино)метил)фенилсульфамат (САВ06049)

К раствору сульфамоилхлорида (0,399 г, 3,45 ммоля) в ДМА (1 мл) при 0°C добавляли раствор соединения САВ06047 (0,20 г, 0,498 ммоля) в ДМА (5 мл). Прозрачный раствор перемешивали при 0°C в течение 2 ч и затем при комнатной температуре в течение 4 ч. Добавляли EtOAc (50 мл) и воду (20 мл), органический слой отделяли, промывали водой (2×30 мл) и рассолом (30 мл), сушили (Na₂SO₄) и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии [SiO₂, CHCl₃/ацетон (2:1)] и получали соединение САВ06045 (0,158 г, 66%) в виде белого твердого вещества. t_пл.=201-204°C; ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 5,16 (s, 2H), 6,66 (dd, J=8,6, 2,4 Гц, 1Н), 6,77 (d, J=2,4 Гц, 1Н), 7,38 (dd, J=8,6, 2,3 Гц, 1Н), 7,44 (d, J=8,6 Гц, 1Н), 7,46-7,53 (m, 5H), 7,59 (d, J=2,3 Гц, 1Н), 7,83 (d, J=8,6 Гц, 1Н), 8,29 (s, 2H), 8,89 (s, 2Н); ¹³С ЯМР (100,6 МГц, ДМСО-d₆) δ 56,2, 102,2, 112,6, 114,0, 118,7, 123,7, 126,5, 128,1, 128,6, 128,8, 129,0, 130,3, 134,9, 135,6, 137,7, 143,4, 145,8, 146,3, 151,2; МСНР (ЭР+): m/z 481,2 (100%, [М+Н]+); МСВР (ЭР+): рассчитано для C₂₂H₁₈ClN₆O₃S [М+Н]⁺: 481,0844, найдено: 481,0830.

5-((3-Бром-4-гидроксибензил)(4Н-1,2,4-триазол-4-ил)амино)бифенил-2-карбонитрил (САВ06026)

Раствор 2-бром-4-(гидроксиметил)фенола (0,305 г, 1,5 ммоля) в SOCl₂ (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 ч. Избыток SOCl₂ удаляли при пониженном давлении и остаток растворяли в ДМФ (5 мл). Затем добавляли соединение САВ06022 (0,392 г, 1,5 ммоля) и K₂CO₃ (1,38 г, 10 ммолей) и смесь энергично перемешивали в течение ночи. Добавляли EtOAc (60 мл) и 2М раствор KHSO₄ (30 мл), органический слой отделяли, промывали водой (10 мл) и рассолом (20 мл), сушили (Na₂SO₄) и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии [SiO₂, ацетон/хлороформ (1:2)] и получали соединение САВ06026 (0,288 г, 43%) в виде белого твердого вещества: t_пл.=218-220°C; ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 5,00 (s, 2Н), 6,70 (dd, J=8,6, 2,4 Гц, 1Н), 6,82 (d, J=2,4 Гц, 1Н), 6,86 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,07 (dd, J=8,2, 2,0 Гц, 1Н), 7,44 (d, J=2,0 Гц,1Н), 7,48-7,58 (m, 5H), 7,86 (d, J=8,2 Гц, 1Н), 8,79 (s, 2Н), 10,38 (s, 1Н); ¹³С ЯМР (100,6 МГц, ДМСО-d₆) δ 56,0, 101,9, 109,2, 112,7, 114,2, 116,3, 118,8, 126,5, 128,6, 128,8, 129,0, 129,3, 133,4, 135,6, 137,8, 143,5, 146,3, 151,4, 154,0; МСНР (ЭР+): m/z 446,2 (100%, [М+Н]⁺; МСВР (ЭР+): рассчитано для C₂₂H₁₇BrN₅O [M+H]⁺: 446,0624, найдено: 446,0617.

2-Бром-4-(((6-цианобифенил-3-ил)(4Н-1,2,4-триазол-4-ил)амино)метил)фенилсульфамат (САВ06045)

К раствору сульфамоилхлорида (0,399 г, 3,45 ммоля) в ДМА (1 мл) при 0°C добавляли раствор соединения САВ06026 (0,103 г, 0,231 ммоля) в ДМА (5 мл). Прозрачный раствор перемешивали при 0°C в течение 2 ч и затем при комнатной температуре в течение 4 ч. Добавляли EtOAc (50 мл) и воду (20 мл), органический слой отделяли, промывали водой (2×30 мл) и рассолом (30 мл), сушили (Na₂SO₄) и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии [SiO₂, CHCl₃/ацетон (1:1)] и получали соединение САВ06045 (0,073 г, 60%) в виде белого твердого вещества. t_пл.>200°C (с разложением); ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 5,18 (s, 2H), 6,67 (dd, J=8,6, 2,4 Гц, 1Н), 6,79 (d, J=2,4 Гц, 1Н), 7,40-7,56 (m, 7H), 7,74 (d, J - 1,6 Гц, 1H), 7,87 (d, J=8,6 Гц, 1Н), 8,31 (s, 2H), 8,91 (s, 2H); ¹³C ЯМР (100,6 МГц, ДМСО-d₆) δ 56,1, 102,1, 112,6, 114,0, 115,8, 118,7, 123,2, 128,5, 128,8, 129,0, 133,4, 135,0, 135,6, 137,7, 143,4, 146,3, 147,1, 151,2; МСНР (ЭР+): m/z 527,2 (100%, [C₂₂H₁₈ ⁸¹BrN₆O₃S]), 525,2 (90%, C₂₂H₁₈ ⁷⁹BrN₆O₃S]⁺); МСВР (ЭР+): рассчитано для C₂₂H₁₈ ⁷⁹BrN₆O₃S [М+Н]⁺: 525,0339, найдено: 525,0320.

5-Фтор-4'-метоксибифенил-2-карбонитрил (САВ06042)

Смесь 2-бром-4-фторбензонитрила (5,0 г, 25,0 ммоля), 4-метоксифенилбороновой кислоты (4,56 г, 30 ммолей), диметоксиэтана (25 мл) и 2М раствора Na₂CO₃ (40 мл) кипятили с обратным холодильником, затем добавляли Pd₂(dba)₃ (0,10 г) и нагревание продолжали в течение 5 ч. После охлаждения до комнатной температуры добавляли CHCl₃ (50 мл) для растворения продукта, который кристаллизовался из органического слоя. Смесь фильтровали через целит, органический слой отделяли, сушили (Na₂SO₄) и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии [SiO₂, CHCl₃], затем перекристаллизовывали из EtOH и получали соединение САВ06042 в виде белого твердого вещества (4,03 г, 71%). t_пл.=145-147°C; ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 3,87 (s, 3Н), 7,02 (AA'BB', 2H), 7,07-7,13 (m, 1H), 7,19 (dd, J=9,4, 2,7 Гц, 1Н), 7,51 (AA'BB', 2H), 7,75 (dd, J=8,6, 5,5 Гц, 1H); МСНР (ЭР+): m/z 228,2 (100%, [М+Н]⁺); МСВР (ЭР+): рассчитано для C₁₄H₁₁FNO [M+H]⁺: 228,0819, найдено: 228,0816; Анализ: Рассчитано для C₁₄H₁₀FNO: С, 74,00; Н, 4,44; N, 6,16. Найдено: С, 73,7; Н, 4,40; N, 6,09.

5-(4Н-1,2,4-Триазол-4-иламино)-4'-метоксибифенил-2-карбонитрил (САВ06046)

К раствору 4Н-1,2,4-триазол-4-амина (3,441 г, 40,928 ммоля) в ДМСО (40 мл) добавляли KOtBu (4,593 г, 40,928 ммоля). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 ч, затем добавляли соединение САВ06042 (4,65 г, 20,468 ммоля) и перемешивание продолжали в течение 1 ч. Смесь выливали на дробленый лед и нейтрализовывали 2М раствором KHSO₄. Осадок отфильтровывали и перекристаллизовывали из смеси ацетон/Et₂O и получали соединение САВ06046 (5,07 г, 85%) в виде светло-желтого кристаллического твердого вещества, t_пл.=176-177°C; ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 3,81 (s, ЗН), 6,47 (d, J=2,4 Гц, 1H), 6,54 (dd, J=8,6, 2,4 Гц, 1H), 7,07 (AA'BB', 2H), 7,43 (AA'BB', 2H), 7,77 (J=8,6 Гц, 1H), 8,86 (s, 2H), 10,28 (s, 1H); ¹³С ЯМР (100,6 МГц, ДМСО-d₆) δ 55,3, 101,2, 111,0, 112,3, 114,2, 119,1, 129,7, 130,0, 135,6, 144,1, 146,1, 150,8, 159,8; МСНР (ЭР+): m/z 292,3 (100%, [M+Hf); MCBP (ЭР+): рассчитано для C₁₆H₁₄N₅O [М+Н]⁺: 292,1193, найдено: 292,1180; Анализ: Рассчитано для C₁₆H₁₃N₅O: С, 65,97; Н, 4,50; N, 24.04. Найдено: С, 65,9; Н, 4,56; N, 23,8.

5-((4-(Бензилокси)бензил)(4Н-1,2,4-триазол-4-ил)амино)-4'-метоксибифенил-2-карбонитрил (САВ06065)

К раствору соединения САВ06046 (0,874 г, 3,0 ммоля) в ДМФ (20 мл) при комнатной температуре добавляли NaH (0,120 г, 3,0 ммоля, 60% в минеральном масле). Смесь перемешивали в течение 0,5 ч, затем добавляли бензилоксибензилхлорид (0,698 г, 3,0 ммоля) и перемешивание продолжали в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли с помощью EtOAc (50 мл), промывали водой (3×30 мл) и рассолом (30 мл), сушили (Na₂SO₄) и концентрировали при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывали из 2-пропанола и получали соединение САВ06065 (1,112 г, 76%) в виде бесцветных иголок. t_пл.=219-221°C; ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 3,81 (s, 3Н), 5,04 (s, 2H), 5,06 (s, 2H), 6,69 (dd, J=8,6, 2,4 Гц, 1Н), 6,74 (d, J=2,4 Гц, 1Н), 6,95 (AA'BB', 2H), 7,07 (AA'BB', 2H), 7,23 (AA'BB', 2H), 7,30-7,44 (m, 5H), 7,47 (AA'BB', 2H), 7,82 (d, J=8,6 Гц, 1Н), 8,77 (s, 2H); ¹³С ЯМР (100,6 МГц, ДМСО-d₆) δ 55,3, 56,5, 69,2, 101,7, 112,3, 113,8, 114,2, 114,8, 119,0, 126,6, 127,8, 127,9, 128,4, 129,9, 130,0, 130,1, 135,5, 136,9, 143,4, 146,0, 151,5, 158,2, 159,9; MCHP (ЭР+): m/z 488,2 (100%, [M+H]⁺); MCBP (ЭР+): рассчитано для C₃₀H₂₆N₅O₂ [M+H]⁺: 476,1881, найдено: 488,2063; Анализ: Рассчитано для C₃₀H₂₅N₅O₂: С, 73,90; Н, 5,17; N, 14,36. Найдено: С, 73,7; Н, 5,10; N, 14,3.

5-((4-Гидроксибензил)(4Н-1,2,4-триазол-4-ил)амино)-4'-метоксибифенил-2-карбонитрил (САВ06073)

К раствору соединения САВ06065 (0,95 г, 1,95 ммоля) в ТГФ (20 мл) и метаноле (20 мл) добавляли Pd-C (0,10 г, 5% Pd). Смесь перемешивали в атмосфере H₂ в течение 48 ч, затем катализатор отфильтровывали (через целит) и летучие вещества удаляли при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывали из EtOH и получали соединение САВ06073 (0,69 г, 89%) в виде бесцветных кристаллов. t_пл.=ххх-ххх°C; ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 3,81 (s, 3Н), 4,96 (s, 2H), 6,65-6,71 (m, 3H), 6,74 (d, J=8,6 Гц, 1Н), 7,04-7,10 (m, 4H), 7,46 (AA'BB', 2H), 7,81 (d, J=8,6 Гц, 1Н), 8,71 (s, 2H), 9,49 (s, 1Н); ¹³С ЯМР (100,6 МГц, ДМСО-d₆) δ 55,3, 56,6, 101,6, 112,3, 113,8, 114,2, 115,4, 119,0, 124,5, 129,9, 130,0, 130,2, 135,5, 143,5, 146,0, 151,5, 157,2, 159,9; МСНР (ЭР+): m/z 398,2 (100%, [M+H]⁺); MCBP (ЭР+): рассчитано для C₂₃H₁₉N₅O₂Na [M+Na]⁺: 420,1431, найдено: 420,1410; Анализ: Рассчитано для C₂₃H₁₉N₅O₂: С, 69,51; Н, 4,82; N, 17,62. Найдено: С, 69,3; Н, 4,80; N, 17,65.

4-(((6-Циано-4'-метоксибифенил-3-ил)(4Н-1,2,4-триазол-4-ил)амино)метил)фенилсульфамат (САВ06077)

К раствору сульфамоилхлорида (0,399 г, 3,45 ммоля) в ДМА (1 мл) при 0°C добавляли раствор соединения САВ06073 (0,200 г, 0,503 ммоля) в ДМА (5 мл). Прозрачный раствор перемешивали при 0°C в течение 2 ч и затем при комнатной температуре в течение 4 ч. Добавляли EtOAc (50 мл) и воду (20 мл), органический слой отделяли, промывали водой (2×30 мл) и рассолом (30 мл), сушили (Na₂SO₄) и концентрировали при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывали из EtOAc и получали соединение САВ06077 (0,194 г, 81%) в виде белого твердого вещества. t_пл.=184-186°C; ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 3,81 (s, 3Н), 6,65 (dd, J=8,6, 2,3 Гц. 1Н), 6,71 (d, J=2,3 Гц, 1Н), 7,07 (AA'BB', 2H), 7,24 (AA'BB', 2H), 7,43 (AA'BB', 2H), 7,45 (AA'BB', 2H), 7,83 (d, J=8,6 Гц, 1Н), 8,03 (s, 2H), 8,85 (s, 2H); ¹³C ЯМР (100,6 МГц, ДМСО-d₆) δ 55,3, 56,6, 101,8, 112,2, 113,7, 114,2, 118,9, 122,2, 129,7, 129,9, 130,0, 133,3, 135,5, 143,4, 146,0, 149,8, 151,3, 159,9; МСНР (ЭР+): m/z 477,3 (100%, [M+H]⁺); MCBP (ЭР+): рассчитано для C₂₃H₂₁N₆O₄S [М+Н]⁺: 477,1340, найдено: 477,1328.

5,4'-Дифторбифенил-2-карбонитрил (САВ06058)

Смесь 2-бром-4-фторбензонитрила (5,0 г, 25,0 ммоля), 4-фторфенилбороновой кислоты (3,85 г,27,5 ммоля), диметоксиэтана (30 мл) и 2М раствора Na₂CO₃ (40 мл) кипятили с обратным холодильником, затем добавляли Pd₂(dba)₃ (0,10 г) и нагревание продолжали в течение 5 ч. После охлаждения до комнатной температуры добавляли СНС1з (50 мл) и смесь фильтровали (через целит). Органический слой отделяли, сушили (Na₂SO₄) и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии [SiO₂, CHCl₃], затем перекристаллизовывали из смеси CHCl₃/н-гексан и получали соединение САВ06058 (4,03 г, 71%) в виде бесцветных иголок. t_пл.=111-113°C; ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,12-7,23 (m, 4H), 7,50-7,56 (m, 2H), 7,76 (dd, J=8,6, 5,4 Гц, 1Н); MCHP (ЭР+): m/z 416,0 (100%, [M+H]⁺); MCBP (ЭР+): рассчитано для C₁₃H₈F₂N [M+H]⁺: 216,0619, найдено: 216,0613; Анализ: Рассчитано для C₁₃H₇F₂N: С, 72,56; Н, 3,28; N, 6,51. Найдено: С, 72,4; Н, 3,28; N, 6,55.

5-(4Н-1,2,4-Триазол-4-иламино)-4'-фторбифенил-2-карбонитрил (САВ06062)

К раствору 4Н-1,2,4-триазол-4-амина (1,711 г, 20,35 ммоля) в ДМСО (30 мл) добавляли KOtBu (2,28 г, 20,35 ммоля). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 ч, затем добавляли соединение САВ06058 (2,19 г, 10,17 ммоля) и перемешивание продолжали в течение 1 ч. Смесь выливали на дробленый лед и нейтрализовывали 2М раствором KHSO₄. Осадок отфильтровывали, промывали водой и перекристаллизовывали из смеси EtOAc/н-гексан и получали соединение САВ06062 (2,07 г, 73%) в виде светло-желтого кристаллического твердого вещества. t_пл.=231-234°C; ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 6,50 (d, J=2,4 Гц, 1Н), 6,58 (dd, J=8,6, 2,4 Гц, 1Н), 7,32-7,38 (m, 2H), 7,51-7,58 (m, 2H), 7,80 (d, J=8,6 Гц, 1Н), 8,86 (s, 2H), 10,32 (s, 1Н); МСНР (ЭР+): m/z 280,1 (100%, [M+H]⁺); МСВР (ЭР+): рассчитано для C₁₅H₁₀FN₅ [М+Н]⁺: 280,0993, найдено: 280,0982; Анализ: Рассчитано для C₁₅H₁₀FN₅: С, 64,51; Н, 3,61; N, 25,08. Найдено: С, 64,4; Н, 3,57; N, 24,8.

5-((4-(Бензилокси)бензил)(4Н-1,2,4-триазол-4-ил)амино)-4'-фторбифенил-2-карбонитрил (САВ06064)

К раствору соединения САВ06062 (0,838 г, 3,0 ммоля) в ДМФ (20 мл) при комнатной температуре добавляли NaH (0,120 г, 3,0 ммоля, 60% в минеральном масле). Смесь перемешивали в течение 0,5 ч, затем добавляли бензилоксибензилхлорид (0,698 г, 3,0 ммоля) и перемешивание продолжали в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли с помощью EtOAc (50 мл), промывали водой (3×30 мл) и рассолом (30 мл), сушили (Каз804) и концентрировали при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывали из 2-пропанола и получали соединение САВ06064 (1,127 г, 79%) в виде бесцветных кристаллов. t_пл.=211-213°C; ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 5,05 (s, 2H), 5,06 (s, 2H), 6,70 (dd, J=8,6 Гц, 2,3 Гц, 1Н), 6,83 (d, J=2,3 Гц, 1Н), 6,88 (AA'BB', 2H), 7,21 (AA'BB', 2H), 7,30-7,44 (m, 7H), 7,55-7,60 (m, 2H), 7,85 (d, J=8,6 Гц, 1Н), 8,75 (s, 2H); МСНР (ЭР+): m/z 476,3 (100%, [M+H]⁺); МСВР (ЭР+): рассчитано для C₂₉H₂₃FN₅O [М+Н]⁺: 476,1881, найдено: 476,1860; Анализ: Рассчитано для C₂₉H₂₂FN₅O: С, 73,25; Н, 4,66; N, 14,73. Найдено: С, 73,3; Н, 4,64; N, 14,8.

4'-Фтор-5-((4-гидроксибензил)(4Н-1,2,4-триазол-4-ил)амино)бифенил-2-карбонитрил (САВ06069)

К раствору соединения САВ06064 (0,93 г, 1,96 ммоля) в ТГФ (20 мл) и метаноле (20 мл) добавляли Pd-C (0,10 г, 5% Pd). Смесь перемешивали в атмосфере Н₂ в течение 48 ч, затем катализатор отфильтровывали (через целит) и летучие вещества удаляли при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывали из EtOH и получали соединение САВ06069 (0,68 г, 90%) в виде светло-желтых кристаллов. t_пл.=205-208°C; ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 4,97 (s, 2Н), 6,67 (AA'BB', 2H), 6,70 (dd, J=8,6, 2,4 Гц, 1Н), 6,82 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,06 (AA'BB', 2H), 7,34-7,40 (m, 2H), 7,55-7,60 (m, 2H), 7,84 (d, J=8,6 Гц, 1Н), 8,71 (s, 2H), 9,49 (s, 1H); МСНР (ЭР+): m/z 386,1 (100%, [M+H]⁺); MCBP (ЭР+): рассчитано для C₂₂H₁₇FN₅O [М+Н]⁺: 386,1412, найдено: 386,1397; Анализ: Рассчитано для C₂₂H₁₆FN₅O: С, 68,56; Н, 4,18; N, 18,17. Найдено: С, 68,6; Н, 4,18; N, 18,3.

4-(((6-Циано-4'-фторбифенил-3-ил)(4Н-1,2,4-триазол-4-ил)амино)метил)фенилсульфамат (САВ06078)

К раствору сульфамоилхлорида (0,399 г, 3,45 ммоля) в ДМА (1 мл) при 0°C добавляли раствор соединения САВ06069 (0,207 г, 0,503 ммоля) в ДМА (5 мл). Прозрачный раствор перемешивали при 0°C в течение 2 ч и затем при комнатной температуре в течение 4 ч. Добавляли EtOAc (50 мл) и воду (20 мл), органический слой отделяли, промывали водой (2×30 мл) и рассолом (30 мл), сушили (Na₂SO₄) и концентрировали при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывали из EtOAc и получали соединение САВ06078 (0,197 г, 79%) в виде белого твердого вещества. t_пл.=197-199°C; ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 5,17 (s, 2H), 6,67 (dd, J=8,6, 2,4 Гц, 1Н), 6,80 (d, J=2,4 Гц, 1Н), 7,23 (AA'BB', 2H), 7,31-7,44 (m, 4H), 7,52-7,60 (m, 2H), 7,86 (d, J=8,6 Гц, 1Н), 8,03 (s, 2H), 8,84 (s, 2H); МСНР (ЭР+): m/z 465,4 (100%, [M+H]⁺); MCBP (ЭР+): рассчитано для C₂₂H₁₈FN₆O₃S [M+H]⁺: 477,1140, найдено: 465,1123.

5-((4-(Бензилокси)бензил)(4Н-1,2,4-триазол-4-ил)амино)бифенил-2,4'-дикарбонитрил (САВ06075)

Смесь 4-((4-(бензилокси)бензил)(4Н-1,2,4-триазол-4-ил)амино)-2-бромбензонитрила (САВ05114, 0,460 г, 1,0 ммоля), 4-цианофенилбороновой кислоты (0,184 г, 1,25 ммоля), диметоксиэтана (20 мл) и 2М раствора Na₂CO₃ (20 мл) кипятили с обратным холодильником, затем добавляли Pd₂(dba)₃ (0,05 г) и нагревание продолжали в течение 5 ч. После охлаждения до комнатной температуры добавляли EtOAc (50 мл) и смесь фильтровали (через целит). Органический слой отделяли, сушили (Na₂SO₄) и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии [SiO₂, CHCl₃/ацетон (2:1)] и получали соединение САВ06075 (4,03 г, 71%) в виде белого твердого вещества. t_пл.=234-237-113°C; ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 5,02 (s, 4Н), 6,72 (dd, J=8,6, 2,7 Гц, 1Н), 6,91 (d, J=2,7 Гц, 1Н), 6,95 (AA'BB', 2H), 7,21 (AA'BB', 2H), 7,30-7,45 (m, 5H), 7,75 (AA'BB', 2Н), 7,90 (d, J=8,6 Гц, 1Н), 8,02 (AA'BB', 2H), 8,75 (s, 2H); ¹³C ЯМР (100,6 МГц, ДМСО-d₆) δ 56,5, 69,2, 101,7, 111,7, 113,4, 113,7, 114,1, 114,8, 118,3, 118,4, 126,4, 127,8, 127,9, 128,4, 129,7, 130,0, 130,1, 132,7, 135,6, 136,9, 142,3, 143,3, 144,5, 145,9, 151,5, 158,2; МСНР (ЭР+): m/z 483,3 (100%, [М+Н]⁺; МСВР (ЭР+): рассчитано для C₃₀H₂₃N₆O [M+H]⁺: 483,1928, найдено: 483,1918.

5-((4-Гидроксибензил)(4Н-1,2,4-триазол-4-ил)амино)бифенил-2,4'-дикарбонитрил (САВ06076)

К раствору соединения САВ06075 (0,201 г, 0,417 ммоля) в ТГФ (20 мл) и метаноле (20 мл) добавляли Pd-C (0,05 г, 5% Pd). Смесь перемешивали в атмосфере Н₂ в течение 48 ч, затем катализатор отфильтровывали (через целит) и летучие вещества удаляли при пониженном давлении. Остаток суспендировали в EtOAc и кипятили с обратным холодильником в течение 5 мин. После охлаждения до комнатной температуры осадок отфильтровывали и сушили в высоком вакууме и получали соединение САВ06076 (0,146 г, 89%) в виде белого твердого вещества. t_пл.=221-223°C; ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 4,98 (s, 2H), 6,67 (AA'BB', 2H), 6,73 (dd, J=8,6, 2,4 Гц, 1Н), 6,91 (d, J=2,4 Гц, 1Н), 7,06 (AA'BB', 2H), 7,75 (AA'BB', 2H), 7,89 (d, J=8,6 Гц, 1Н), 8,01 (d, J=8,6 Гц, 1Н), 8,70 (s, 2H), 9,51 (s, 1Н); ¹³С ЯМР (100,6 МГц, ДМСО-d₆) δ 56,5, 101,6, 111,7, 113,4, 114,1, 115,4, 118,4, 118,5, 124,3, 129,7, 130,2, 132,7, 135,6, 142,3, 143,4, 144,5, 151,6, 157,3; МСНР (ЭР+): m/z 393,1 (100%, [М+Н]⁺); МСВР (ЭР+): рассчитано для C₂₃H₁₇N₆O [М+Н]⁺: 393,1458, найдено: 393,1450.

4-(((4',6-Дицианобифенил-3-ил)(4Н-1,2,4-триазол-4-ил)амино)метил)фенилсульфамат (САВ06088)

К раствору сульфамоилхлорида (0,399 г, 3,45 ммоля) в ДМА (1 мл) при 0°C добавляли раствор соединения САВ06076 (0,102 г, 0,26 ммоля) в ДМА (5 мл). Прозрачный раствор перемешивали при 0°C в течение 2 ч и затем при комнатной температуре в течение 4 ч. Добавляли EtOAc (50 мл) и воду (20 мл), органический слой отделяли, промывали водой (2×30 мл) и рассолом (30 мл), сушили (Na₂SO₄) и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии [8Юз, CHCl₃/ацетон (1:1)] и получали соединение САВ06088 (0,065 г, 53%) в виде белого твердого вещества, t_пл.>140°C (с разложением); ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 5,17 (s, 2H), 6,60 (dd, J=8,6, 2,4 Гц, 2H), 6,87 (d, J=2,4 Гц, 2H), 7,22 (AA'BB', 2H), 7,40 (AA'BB', 2H), 7,71 (AA'BB', 2H), 7,89 (d, J=8,6 Гц, 1Н), 7,99 (AA'BB', 2H), 8,02 (s, 2H), 8,83 (s,2H); ¹³С ЯМР (100,6 МГц, ДМСО-d₆) δ 56,5, 101,9, 111,8, 113,3, 114,0, 118,3, 118,5, 122,3, 129,7, 129,8, 132,7, 133,1, 135,7, 142,2, 143,4, 144,6, 149,9, 151,4; МСНР (ЭР+): m/z 471,2 (100%, [М+Н]⁺; МСВР (ЭР+): рассчитано для C₂₃H₁₈N₇O₃S [M+H]⁺: 472,1186, найдено: 472,1180.

4'-(Бензилокси)-5-фторбифенил-2-карбонитрил (САВ06048)

Смесь 2-бром-4-фторбензонитрила (4,50 г, 22,5 ммоля), 4-бензилоксифенилбороновой кислоты (5,19 г, 22,76 ммоля), диметоксиэтана (25 мл) и 2М раствора Na₂CO₃ (40 мл) кипятили с обратным холодильником, затем добавляли Pd₂(dba)₃ (0,05 г, 0,055 ммоля) и нагревание продолжали в течение 5 ч. После охлаждения до комнатной температуры добавляли CHCl₃ (примерно 100 мл) для растворения продукта, который кристаллизовался из органического слоя. Смесь фильтровали через целит, органический слой отделяли, сушили (Na₂SO₄) и концентрировали при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовали из смеси CHCl₃/гексан и получали соединение САВ06048 (5,32 г, 78%) в виде бесцветных иголок. t_пл.=94-96°C; ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 5,12 (s, 2Н), 7,06-7,12 (m, 3H), 7,18 (dd, J=9,4, 2,7 Гц, 1Н), 7,33-7,53 (m, 7H), 7,74 (dd, J=8,6, 5,7 Гц, 1Н); МСНР (ЭР+): m/z 326,4 (100%, [M+Na]⁺), 304,3 (60%, [M+H]⁺); MCBP (ЭР+): рассчитано для C₂₀H₁₅FNO [M+H]⁺: 304,1132, найдено: 304,1125.

5-(4Н-1,2,4-Триазол-4-иламино)-4'-(бензилокси)бифенил-2-карбонитрил (САВ06050)

К раствору 4Н-1,2,4-триазол-4-амина (2,439 г, 29,01 ммоля) в ДМСО (50 мл) добавляли KOtBu (3,36 г, 30,0 ммоля). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 ч, затем добавляли соединение САВ06048 (4,40 г, 14,51 ммоля) и перемешивание продолжали в течение 1 ч. Смесь выливали на дробленый лед и нейтрализовывали 2М раствором KHSO₄. Осадок отфильтровывали и перекристаллизовывали из смеси EtOAc/н-гексан и получали соединение САВ06050 (5,07 г, 85%) в виде бесцветных мелких иголок. t_пл.=180-182°C; ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 5,17 (s, 2H), 6,47 (d, J=2,4 Гц, 1Н), 6,54 (dd, J=8,6, 2,4 Гц, 1Н), 7,15 (AA'BB', 2H), 7,32-7,50 (m, 7H), 7,78 (d, J=8,6 Гц, 1Н), 8,86 (s, 2H), 10,28 (s, 1Н); ¹³C ЯМР (100,6 МГц, ДМСО-d₆) δ 69,4, 101,2, 111,0, 112,3, 115,0, 119,1, 127,8, 127,9, 128,5, 129,7, 130,2. 135,6, 136,8, 144,1, 146,0, 150,8, 158,9; МСНР (ЭР+): m/z 368,2 (100%, [М+Н]⁺); МСВР (ЭР+): рассчитано для C₂₂H₁₈N₅O [M+H]⁺: 368,1506, найдено: 368,1494.

4'-(Бензилокси)-5-((4-бромбензил)(4Н-1,2,4-триазол-4-ил)амино)бифенил-2-карбонитрил (САВ06051)

К раствору соединения САВ06050 (2,20 г, 5,99 ммодя) в ДМФ (20 мл) при комнатной температуре добавляли NaH (0,240 г, 6,0 ммоля). Смесь перемешивали в течение 0,5 ч до прекращения выделения водорода, затем добавляли 4-бромбензилбромид (1,497 г, 5,99 ммоля) и перемешивание продолжали в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли с помощью EtOAc (60 мл), промывали водой (3×30 мл) и рассолом (30 мл), сушили (Na₂SO₄) и концентрировали при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовали из EtOH и получали соединение САВ06051 (2,65 г, 82%) в виде светло-желтых мелких иголок. t_пл.=186-188°C; ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 5,12 (s, 2H), 5,18 (s, 2H), 6,64 (dd, J=8,6, 2,4 Гц, 1Н), 6,75 (d, J=2,4 Гц, 1Н), 7,14 (AA'BB', 2H), 7,28 (AA'BB', 2H), 7,30-7,50 (m, 5H), 7,53 (AA'BB', 2H), 7,82 (AA'BB', 2H), 8,79 (s, 2H); ¹³С ЯМР (100,6 МГц, ДМСО-d₆) δ 56,5, 69,3, 101,9, 112,3, 113,8,115,0, 118,9, 121,3, 127,7, 127,9, 128,5, 129,9, 130,1, 130,7, 131,6, 134,2, 135,5, 136,8, 149,4, 146,0, 151,3, 159,0; МСНР (ЭР+): m/z 536,2 (100%, [M+H]⁺); MCBP (ЭР+): рассчитано для C₂₉H₂₃BrN₅O [M+H]⁺: 536,1080, найдено: 536,1064.

5-(Бензил-[1,2,4]триазол-4-иламино)-4'-гидроксибифенил-2-карбонитрил (САВ06052)

К раствору соединения САВ06051 (0,536 г, 1,00 ммоля) в ТГФ (20 мл) и метанол (20 мл) добавляли Pd-C (0,050 г, 5% Pd). Смесь перемешивали в атмосфере Н₂ в течение 48 ч, затем катализатор отфильтровывали (через целит) и летучие вещества удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии [SiO₂, CHCl₃/ацетон (3:1) и получали соединение САВ06052 (0,297 г, 81%) в виде белого твердого вещества. t_пл.=229-230°C; ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 5,12 (s, 2H), 6,65 (dd, J=8,6, 2,4 Гц, 1Н), 6,70 (d, J=2,4 Гц, 1Н), 6,88 (AA'BB', 2H), 5,28-7,36 (m, 7H), 7,80 (d, J=8,6 Гц, 1Н), 8,81 (s, 2H), 9,82 (s, 1Н); ¹³С ЯМР (100,6 МГц, ДМСО-d₆) δ 57,2, 101,7, 112,0, 113,6, 115,5, 119,1, 128,0, 128,4, 128,5, 128,7, 129,8, 134,8, 135,8, 143,4, 146,4, 151,5, 158,3; МСНР (ЭР+): m/z 368,4 (100%, [М+Н]⁺); МСВР (ЭР+): рассчитано для C₂₂H₂₈N₅O [M+H]⁺: 368,1506, найдено: 368,1490.

5'-(Бензил(4Н-1,2,4-триазол-4-ил)амино)-2'-цианобифенил-4-илсульфамат (САВ06054)

К раствору сульфамоилхлорида (0,399 г, 3,45 ммоля) в ДМА (1 мл) при 0°C добавляли раствор соединения САВ06052 (0,152 г, 0,414 ммоля) в ДМА (5 мл). Прозрачный раствор перемешивали при 0°C в течение 2 ч и затем при комнатной температуре в течение 4 ч. Добавляли EtOAc (50 мл) и воду (20 мл), органический слой отделяли, промывали водой (2×30 мл) и рассолом (30 мл), сушили (Na₂SO₄) и концентрировали при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывали из смеси ацетон/гексан и получали соединение САВ06054 (0,127 г, 69%) в виде белого твердого вещества. t_пл.=157-160°C; ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 5,15 (s, 2H), 6,72-6,78 (m, 2H), 7,26-7,35 (m, 5H), 7,42 (AA'BB', 2H), 7,61 (AA'BB', 2H), 7,88 (d, J=8,6 Гц, 1Н), 8,13 (s, 2H), 8,81 (s,2H); ¹³С ЯМР (100,6 МГц, ДМСО-d₆) δ 57,2, 101,8, 112,7, 113,9, 118,7, 122,5, 128,1, 128,5, 128,7, 130,1, 134,7, 135,6, 136,0, 143,4, 145,2, 150,6, 151,5; МСНР (ЭР+): m/z 447,3 (100%, [М+Н]⁺; МСВР (ЭР+): рассчитано для C₂₂H₁₉N₆O₃S [M+H]⁺: 447,1234, найдено: 447,1221.

5-((4-Бромбензил)(4Н-1,2,4-триазол-4-ил)амино)-4'-гидроксибифенил-2-карбонитрил (САВ06056)

Раствор соединения САВ06051 (0,536 г, 1,00 ммоля) в АсОН (4 мл) и концентрированной HCl (2 мл) нагревали при 100°C в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры добавляли EtOAc (50 мл) и смесь промывали водой (2(30 мл) и концентрированным раствором NaHCO₃ (30 мл). Органический слой сушили (Na₂SO₄) и концентрировали при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывали из смеси EtOAc/петролейный эфир (40-60°C) и получали соединение САВ06056 (0,433 г, 97%) в виде белого твердого вещества. tпл.=222-224°C; ₁Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 5,11 (s, 2H), 6,63 (dd, J=8,6, 2,7 Гц, 2H), 6,70 (d, J=2,7 Гц, 1Н) 6,87 (AA'BB', 2H), 7,27 (AA'BB', 2H), 7,33 (AA'BB', 2H), 7,52 (AA'BB', 2H), 8,82, (s, 2H), 9,82 (s, 1Н); ¹³С ЯМР (100,6 МГц, ДМСО-d₆) δ 56,5, 101,8, 112,1, 113,6,115,5,119,0, 121,3, 128,3, 129,9, 130,7, 131,6, 134,3, 135,5, 143,4, 146,4, 151,3, 158,3; МСНР (ЭР+): m/z 446,0 (100%, [C₂₂H₁₇ ⁸¹BrN₅O]⁺), 444,0 (95%, [C₂₂H₁₇ ⁷⁹BrN₅O]⁺); МСВР (ЭР+): рассчитано для C₂₂H₁₇ ⁸¹BrN₅O [М+Н]⁺: 446,0611, найдено: 446,0596.

5'-((4-Бромбензил)(4Н-1,2,4-триазол-4-ил)амино)-2'-цианобифенил-4-илсульфамат (САВ06059)

К раствору сульфамоилхлорида (0,399 г, 3,45 ммоля) в ДМА (1 мл) при 0°C добавляли раствор соединения САВ06056 (0,223 г, 0,50 ммоля) в ДМА (5 мл). Прозрачный раствор перемешивали при 0°C в течение 2 ч и затем при комнатной температуре в течение 4 ч. Добавляли EtOAc (50 мл) и воду (20 мл), органический слой отделяли, промывали водой (2×30 мл) и рассолом (30 мл), сушили (Na₂SO₄) и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии [SiO₂, CHCl₃/ацетон (2:1)] и получали соединение САВ06059 (0,199 г, 76%) в виде белого твердого вещества. t_пл.=122-123°C; ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 5,13 (s, 2H), 6,72-6,77 (m, 2H), 7,29 (AA'BB', 2H), 7,42 (AA'BB', 2H), 7,53 (AA'BB', 2H), 7,61 (AA'BB', 2H), 7,88 (d, J=8,6 Гц, 1H), 8,13 (s, 2H), 8,83 (s, 2H); ¹³C ЯМР (100,6 МГц, ДМСО-d₆) δ 56,5, 102,0, 112,8, 114,0, 118,6, 121,4, 122,5, 130,1, 130,7, 131,6, 134,2, 135,7, 135,9, 143,4, 145,2, 150,6, 151,4; МСНР (ЭР+): m/z 525,1 (100%, [C₂₂H₁₈ ⁷⁹BrN₆O₃S]⁺), 527,1 (80%, [C₂₂H₁₈ ⁸¹BrN₆O₃S]⁺); MCBP (ЭР+): рассчитано для C₂₂H₁₈ ⁷⁹BrN₆O₃S [М+Н]⁺: 525,0339, найдено: 525,0318.

(Е/Z)-N-(4-(Бензилокси)бензилиден)-1Н-1,2,4-триазол-1-амин (САВ06086)

К раствору 1,2,4-триазола (1,38 г, 20,0 ммоля) и NaOH (1,60 г, 40,0 ммоля) в воде небольшими порциями добавляли гидроксиламин-0-сульфоновую кислоту (2,26 г, 20,0 ммоля). Розовый раствор нагревали при 70°C в течение 1 ч и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток суспендировали в EtOH (50 мл) и твердые вещества отфильтровывали. К фильтрату добавляли 4-бензилоксибензальдегид (2,12 г, 10,0 ммоля) и p-TsOH·H₂O (0,05 г) и полученную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 15 мин. Прозрачный раствор выдерживали при комнатной температуре в течение ночи. Продукт кристаллизовался из раствора и его собирали фильтрованием и получали соединение САВ06086 (2,39 г, 86%) в виде бесцветных пластинок. t_пл.=121-123°C; ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 5,20 (s,2H), 7,18 (AA'BB', 2H), 7,30-7,48 (m, 5H), 7,91 (AA'BB', 2H), 8,15 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 9,17 (s, 1H); ¹³C ЯМР (100,6 МГц, ДМСО-d₆) δ 69,5, 115,4, 124,7, 127,8, 128,0, 128,5, 130,6, 136,5, 142,0, 149,5, 153,4, 161,5; МСНР (ЭР+): m/z 279,1 (100%, [M+H]⁺); МСВР (ЭР+): рассчитано для C₁₆H₁₅N₄O [М+Н]⁺: 279,1240, найдено: 279,1245.

N-(4-(Бензилокси)бензил)-1Н-1,2,4-триазол-1-амин (САВ06089)

К раствору соединения САВ06086 (1,392 г, 5,0 ммоля) в ТГФ (20 мл) и МеОН (20 мл) при 0°C добавляли NaBH₄ (0,20 г 5,28 ммоля). Смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч и при комнатной температуре затем в течение 12 ч (за протеканием реакции следили с помощью ТСХ). Смесь выливали в воду (50 мл) и продукты экстрагировали с помощью EtOAc (3×40 мл). Объединенные органические фракции сушили (Na₂SO₄) и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии [SiO₂, ацетон/CHCl₃ (1:1)] и получали соединение САВ06089 (1,163 г, 83%) в виде белого твердого вещества. t_пл.=123-124°C; ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 4,16 (d, J=3,5 Гц, 2Н), 5,06 (s, 2Н), 6,93 (AA'BB', 2H), 7,16 (АА'ВВ', 2Н), 7,29-7,46 (m, 6H), 7,89 (s, 1H), 8,14 (s, 1H); ¹³С ЯМР (100,6 МГц, ДМСО-d₆) δ 54,0, 69,1, 114,5, 127,7, 127,8, 128,4, 128,9, 129,9, 137,1, 142,7, 149,5, 157,7; МСНР (ЭР+): m/z 281,0 (100%, [M+H]⁺); МСВР (ЭР+): рассчитано для C₁₆H₁₇N₄O [М+H]⁺: 281,1397, найдено: 281,1401; Анализ: Рассчитано для C₁₆H₁₆FN₄O: С, 68,55; Н, 5,75; N, 19,99. Найдено: С, 68,2; Н, 5,80; N, 20,0.

5-((4-(Бензилокси)бензил)(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)амино)бифенил-2-карбонитрил (САВ06090)

К раствору соединения САВ06089 (0,280 г, 1,00 ммоля) в ДМСО (10 мл) добавляли KOtBu (0,123 г, 1,10 ммоля). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 ч, затем добавляли соединение САВ06020 (0,197 г, 1,00 ммоля) и перемешивание продолжали в течение ночи. Затем добавляли воду (30 мл) и смесь экстрагировали с помощью EtOAc (3×30 мл). Объединенные органические экстракты сушили (Na₂SO₄) и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии [SiO₂, ацетон/CHCl₃ (1:6)] и получали соединение САВ06090 (0,362 г, 79%) в виде бесцветного масла, которое кристаллизовали из МеОН (бесцветные кристаллы). t_пл.=112-113°C; ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 5,02 (s, 2H), 5,06 (s, 2H), 6,68 (dd, J=8,6, 2,3 Гц, 1Н), 6,84 (d, J=2,4 Гц, 1Н), 6,95 (AA'BB', 2H), 7,25 (AA'BB', 2H), 7,30 7,52 (m, ЮН), 7,84 (d, J=8,6 Гц, 1Н), 8,16 (s, 1Н), 8,56 (s, 1Н); ¹³C ЯМР (100,6 МГц, ДМСО-d₆) δ 56,3, 69,2, 102,5, 113,6, 114,7, 115,0, 118,7, 126,7, 127,7, 127,8, 128,4, 128,5, 128,7, 128,9, 130,1, 135,3, 136,9, 137,8, 145,1, 146,1, 151,1, 151,4, 158,1; МСНР (ЭР+): m/z 458,3 (100%, [М+Н]⁺); МСВР (ЭР+): рассчитано для C₂₉H₂₄N₅O [М+Н]⁺: 458,1975, найдено: 458,1972; Анализ: Рассчитано для C₂₉H₂₃N₅O: С, 76,13; Н, 5,07; N, 15,31. Найдено: С, 76,0; Н, 5,04; N, 15,2.

5-((4-Гидроксибензил)(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)амино)бифенил-2-карбонитрил (САВ06093)

К раствору соединения САВ06090 (0,273 г, 0,597 ммоля) в ТГФ (10 мл) и метаноле (10 мл) добавляли Pd-C (0,05 г, 5% Pd). Смесь перемешивали в атмосфере Н₂ в течение 18 ч, затем катализатор отфильтровывали (через целит) и летучие вещества удаляли при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовали из смеси EtOAc/н-гексан и получали соединение САВ06093 (0,210 г, 96%) в виде бесцветных кристаллов. t_пл.=169-170°C; ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 4,93 (s, 2H), 6,67 (AA'BB', 2H), 6,69 (dd, J=8,6, 2,3 Гц, 1Н), 6,83 (d, J=2,3 Гц, 1Н), 7,10 (AA'BB', 2H), 7,45-7,56 (m, 5H), 7,84 (d, J=8,6 Гц, 1), 8,48 (s, 1Н), 9,46 (s, 1Н); ¹³С ЯМР (100,6 МГц, ДМСО-d₆) δ 56,4, 102,4, 113,7, 115,0, 115,2, 118,8, 124,5, 128,6, 128,7, 128,9, 130,2, 135,3, 137,8, 145,1, 146,1, 151,1, 151,4, 157,1; МСНР (ЭР+): m/z 368,2 (100%, [M+H]⁺); МСВР (ЭР+): рассчитано для C₂₂H₁₈N₅O [M+H]⁺: 368,1506, найдено: 368,1495.

4-(((6-Цианобифенил-3-ил)(1H-1,2,4-триазол-1-ил)амино)метил)фенилсульфамат (САВ06094)

К раствору сульфамоилхлорида (0,399 г, 3,45 ммоля) в ДМА (1 мл) при 0°C добавляли раствор соединения САВ06093 (0,100 г, 0,272 ммоля) в ДМА (5 мл). Прозрачный раствор перемешивали при 0°C в течение 2 ч и затем при комнатной температуре в течение 4 ч. Добавляли EtOAc (50 мл) и воду (20 мл), органический слой отделяли, промывали водой (2×30 мл) и рассолом (30 мл), сушили (Na₂SO₄) и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии [SiO₂, CHCl₃/ацетон (1:2)] и получали соединение САВ06094 (0,103 г, 85%) в виде бесцветного вспененного вещества. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 4,92 (s, 2H), 5,30 (s, 2H), 6,65 (dd, J=8,6, 2,3 Гц, 1Н), 6,73 (d, J=2,3 Гц, 1Н), 7,20-7,34 (m, 5H), 7,40-7,48 (m,4H), 7,66 (d, J=8,6 Гц, 1Н), 7,85 (s, 1Н), 7,98 (s, 1Н); ¹³С ЯМР (100,6 МГц, CDCl₃) δ 57,6, 105,2, 113,9, 116,0, 118,5, 122,7, 128,6, 128,8, 129,1, 130,1, 133,0, 135,3, 137,7, 144,1, 147,4, 150,2, 151,0, 151,5; МСНР (ЭР+): m/z 447,2 (80%, [M+H]⁺), 378,1 (100%); MCBP (ЭР+): рассчитано для C₂₂H₁₉N₆O₃S [M+H]⁺: 447,1234, найдено: 447,1230.

2-(Бензофуран-2-ил)-4-фторбензонитрил (AUP01158-1)

Смесь 2-бром-4-фторбензонитрила (5,15 г, 25,65 ммоля), бензофуран-2-илбороновой кислоты (5,0 г, 30,8 ммоля), 1,2-диметоксиэтана (25 мл) и 2М раствора Na₂CO₃ (40 мл) кипятили с обратным холодильником, затем добавляли Pd₂(dba)₃ (100 мг) и нагревание продолжали в течение 5 ч. После охлаждения до КТ (комнатная температура) для растворения продукта добавляли EtOAc (20 мл). Смесь фильтровали через целит, органический слой отделяли, сушили (Na₂SO₄) и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в минимальном количестве CHCl₃ и пропускали через диоксид кремния. Растворитель выпаривали и остаток очищали сначала с помощью кристаллизации из смеси CHCl₃/ПЭ (петролейный эфир) (98/2). Фильтрат очищали с помощью хроматографии Combiflash (колонка 40 г, диоксид кремния 13 г, элюирование в градиентном режиме от ПЭ до смеси ПЭ/EtOAc состава 9/1) и получали искомое соединение в виде светло-желтого твердого вещества, которое очищали путем промывки с помощью ПЭ, и в заключение получали белое твердое вещество (5,15 г). Это твердое вещество было необходимо последний раз очистить путем сушки в вакууме при 80°C в течение ночи. В заключение чистое ожидаемое соединение получали в виде почти белого твердого вещества с выходом 59% (3,6 г); t_пл.=123-124°C; ¹Н ЯМР (270 МГц, CDCl₃) δ 7,13 (1Н, td, J=2,5 и 7,3 Гц, ArH), 7,30 (1Н, t, J=7,7 Гц, ArH), 7,40 (1Н, t, J=7,7 Гц, ArH), 7,56 (1Н, d, J=7,7 Гц, ArH), 7,69 (1Н, d,J=7,7 Гц, АгН), 7,76-7,86 (3H, m, ArH); Анализ: Рассчитано для C₁₅H₈FNO: С 75,94, Н 3,40, N 5,90. Найдено: С 75,70, Н 3,37, N 5,97%.

4-(4Н-1,2,4-Триазол-4-иламино)-2-(бензофуран-2-ил)бензонитрил (AUP01171-1)

К раствору 4Н-1,2,4-триазол-4-амина (0,709 г, 8,435 ммоля) в ДМСО (10 мл) добавляли KOtBu (0,946 г, 8,435 ммоля). Смесь перемешивали при КТ в течение 30 мин, затем добавляли соединение AUP01158-1 (1,0 г, 4,22 ммоля) и перемешивание продолжали в течение 1 ч. Смесь выливали на дробленый лед и нейтрализовывали 2М раствором KHSO₄ (4 мл). Осадок отфильтровывали, промывали водой (5×20 мл) и сушили (P₂O₅). Твердое вещество промывали ацетоном (20 мл) и фильтрат очищали с помощью хроматографии Combiflash (колонка 24 г, диоксид кремния 5 г, элюирование в градиентном режиме от смеси CHCl₃/ацетон состава 6/4 до ацетона за 25 мин) и получали искомое соединение в виде белого твердого вещества (990 мг, 78%); t_пл.=278-279°C; ¹Н ЯМР (270 МГц, ДМСО-d₆) δ 6,55 (1Н, dd, J=2,2 и 8,7 Гц, ArH), 7,11 (1Н, d, J=2,2 Гц, ArH), 7,32 (1Н, t, J=7,5 Гц, ArH), 7,41 (1Н, t, J=7,0 Гц, ArH), 7,66 (1Н, d, J=8,3 Гц, ArH), 7,68 (1Н, s, ArH), 7,80 (1Н, d, J=7,4 Гц, ArH), 7,85 (1Н, d, J=8,5 Гц, ArH), 8,90 (2Н, s, ArH), 10,40 (1Н, широкий s, NH); Анализ: Рассчитано для CpHnNsO: С 67,77, Н 3,68, N 23,24. Найдено: С 67,90, Н 3,64, N 22,80%.

2-(Бензофуран-2-ил)-4-((4-(бензилокси)бензил)(4Н-1,2,4-триазол-4-ил)амино)бензонитрил (AUP01174-1)

К раствору соединения AUP01171-1 (603 мг, 2,0 ммоля) в ДМФ (10 мл) при 0°C добавляли NaH (82 мг, 2,04 ммоля) и смесь перемешивали при КТ в течение 30 мин. Затем добавляли 4-бензилоксибензилхлорид (466 мг, 2,0 ммоля) и перемешивание продолжали в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли с помощью EtOAc (30 мл), промывали водой (3×30 мл) и рассолом (30 мл), сушили (Na₂SO₄) и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии Combiflash (колонка 24 г, диоксид кремния 5 г, элюирование в градиентном режиме от CHCl₃ до смеси CHCl₃/ацетон состава 8/2 за 25 мин) и после промывки с помощью МеОН получали искомое соединение в виде белого твердого вещества (825 мг, 83%); t_пл.=200-201°C; ¹Н ЯМР (270 МГц, ДМСО-d₆) δ 5,06 (2Н, s, СН₂), 5,08 (2Н, s, CH₂), 6,76 (1Н, dd, J=2,2 и 8,5 Гц, ArH), 6,97 (2Н, d, J=8,8 Гц, ArH), 7,24-7,42 (10Н, m, ArH), 7,64 (1Н, d, J=8,0 Гц, ArH), 7,71 (1Н, s, ArH), 7,79 (1Н, d, J=7,4 Гц, ArH), 7,91 (1Н, d, J=8,8 Гц, ArH), 8,81 (2Н, s, ArH); MCBP (ИЭР (ионизация электрораспылением)): рассчитано для C₃₁H₂₄N₅O₂ (М+Н)⁺ 498,1925, найдено: 498,1920.

2-(Бензофуран-2-ил)-4-((4-гидроксибензил)(4Н-1,2,4-триазол-4-ил)амино)бензонитрил (AUP01176-1)

Палладий на древесном угле (5%, 20 мг) добавляли к раствору соединения AUP01174-1 (746 мг, 1,50 ммоля) в ТГФ (25 мл) и МеОН (25 мл). Раствор перемешивали в атмосфере Н₂ (подавали из баллона) в течение ночи. Избыток Н₂ удаляли и реакционную смесь фильтровали через целит, промывая смесью CH₂Cl₂/МеОН (8/2), затем растворитель удаляли в вакууме. Твердое вещество промывали с помощью МеОН (10 мл) и получали искомое соединение в виде белого твердого вещества (527 мг, 86%); t_пл.=222-223°C; ¹Н ЯМР (270 МГц, ДМСО-d₆) δ 5,01 (2Н, s, СН₂), 6,68 (2Н, d, J=8,5 Гц, ArH), 6,77 (1Н, dd, J=2,5 и 8,8 Гц, ArH), 7,10 (2Н, d, J=8,5 Гц, ArH), 7,29-7,41 (3Н, m, ArH), 7,64 (1Н, d, J=8,0 Гц, ArH), 7,71 (1Н, s, ArH), 7,80 (1Н, d, J=7,7 Гц, ArH), 7,91 (1Н, d, J=8,8 Гц, ArH), 8,76 (2Н, s, ArH), 9,53 (1Н, широкий s, ОН); МСВР (ИЭР): рассчитано для C₂₄H₁₈N₅O₂ (M+H)⁺ 408,1455, найдено: 408,1450.

4-(((3-(Бензофуран-2-ил)-4-цианофенил)(4Н-1,2,4-триазол-4-ил)амино)метил)фенилсульфамат (AUP01181-1)

Раствор сульфамоилхлорида в толуоле (0,5 M, 4,0 мл) концентрировали в вакууме при 30°C и получали желтое масло, которое затвердевало при охлаждении в бане со льдом. Затем добавляли ДМА (2,0 мл) и соединение AUP01176-1 (203 мг, 0,5 ммоля) и смеси давали нагреться до комнатной температуры и ее перемешивали в течение ночи. Полученный раствор добавляли к рассолу (20 мл) и продукт экстрагировали с помощью EtOAc (20 мл×5). Органические слои объединяли, промывали рассолом (20 мл×3), сушили (Na₂SO₄) и растворитель удаляли в вакууме. Очистка неочищенного вещества путем промывки холодным МеОН давала искомое соединение в виде белого твердого вещества (210 мг, 86%); t_пл.=202-203°C; ¹Н ЯМР (270 МГц, ДМСО-d₆) δ 5,21 (2Н, s, СН₂), 6,75 (1Н, dd, J=2,8 и 8,8 Гц, ArH), 7,24-7,47 (7Н, т, ArH), 7,64 (1Н, d, J=8,0 Гц, ArH), 7,70 (1Н, s, ArH), 7,80 (1Н, d, J=7,7 Гц, ArH), 7,93 (1Н, d, J=8,8 Гц, ArH), 8,05 (2Н, широкий s, NH₂), 8,90 (2Н, s, ArH_{триазол}); MCBP (ИЭР): рассчитано для C₂₄H₁₉N₆O₄S (M+H)⁺ 487,1183, найдено: 487,1167.

2-(Бензофуран-2-ил)-4-((3-хлор-4-гидроксибензил)(4Н-1,2,4-триазол-4-ил)амино)бензонитрил (AUP01177-1)

Раствор 2-хлор-4-(гидроксиметил)фенола (САВ06028) (317 мг, 2,00 ммоля) в SOCl₂ (7 мл) перемешивали при КТ в течение 30 мин. Избыток SOCl₂ удаляли при пониженном давлении (в роторном испарителе) и остаток растворяли в ДМФ (7 мл). Затем добавляли соединение AUP01171-1 (603 мг, 2,00 ммоля) и K₂CO₃ (1,84 г, 13,37 ммоля) и смесь перемешивали в течение ночи. Добавляли EtOAc (30 мл) и 2М раствор KHS04 (10 мл до pH=4-5), органический слой отделяли, промывали водой (20 мл) и рассолом (30 мл), сушили (Na₂SO₄) и концентрировали при пониженном давлении. Твердое вещество очищали путем промывки горячим ИПС (пропан-2-ол, изопропиловый спирт) (6 мл) и тщательно обрабатывали ультразвуком и получали искомое соединение в виде белого твердого вещества (651 мг). Фильтрат очищали с помощью хроматографии Combiflash (колонка 12 г, диоксид кремния 3 г, элюирование в градиентном режиме от смеси CHCl₃/ацетон состава 9/1 до ацетона за 15 мин) и получали искомое соединение в виде белого твердого вещества (40 мг). В заключение соединение AUP01177-1 получали с выходом 78% (691 мг); t_пл.=196-197°C; ¹Н ЯМР (270 МГц, ДМСО-d₆) δ 5,03 (2Н, s, CH₂), 6,75 (1Н, dd, J=2,5 и 8,8 Гц, ArH), 6,88 (1Н, d, J=8,3 Гц, ArH), 7,07 (1Н, dd, J=1,9 и 8,3 Гц, ArH), 7,26-7,45 (4Н, m, ArH), 7,64 (1Н, d, J=8,0 Гц, ArH), 7,71 (1Н, s, ArH), 7,80 (1Н, d, J=7,7 Гц, ArH), 7,92 (1Н, d, J=8,8 Гц, ArH), 8,83 (2H, s, ArH), 10,33 (1Н, широкий s, ОН); МСВР (ИЭР): рассчитано для C₂₄H₁₇ClN₅O2 (M+H)⁺ 442,1065, найдено: 442,1059.

4-(((3-(Бензофуран-2-ил)-4-цианофенил)(4Н-1,2,4-триазол-4-ил)амино)метил)-2-хлорфенилсульфамат (AUP01184-1)

Раствор сульфамоилхлорида в толуоле (0,5 М, 4,0 мл) концентрировали в вакууме при 30°C и получали желтое масло, которое затвердевало при охлаждении в бане со льдом. Затем добавляли ДМА (2,0 мл) и соединение AUP01177-1 (221 мг, 0,5 ммоля) и смеси давали нагреться до комнатной температуры и ее перемешивали в течение ночи. Полученный раствор добавляли к рассолу (20 мл) и продукт экстрагировали с помощью EtOAc (20 мл×10). Органические слои объединяли, повторно промывали рассолом (20 мл×3) и растворитель удаляли в вакууме. Очистка неочищенного вещества путем промывки холодным МеОН давала искомое соединение в виде белого твердого вещества (226 мг, 87%); t_пл.=214-215°C; ¹Н ЯМР (270 МГц, ДМСО-d₆) δ 5,21 (2H, s, CH₂), 6,74 (1Н, dd, J=2,7 и 8,8 Гц, ArH), 7,25 (1Н, d, J=2,5 Гц, ArH), 7,33 (1Н, t, J=7,2 Гц, ArH), 7,39-7,49 (3H, m, ArH), 7,63 (1Н, d, J=8,5 Гц, ArH), 7,65 (1Н, s, ArH), 7,70 (1Н, s, ArH), 7,80 (1Н, d, J=7,7 Гц, ArH), 7,94 (1Н, d, J=8,8 Гц, ArH), 8,32 (2H, широкий s, NH₂), 8,96 (2H, s, ArH_{триазол}); МСВР (ИЭР): рассчитано для C₂₄H₁₈ClN₆O₄S (M+H)⁺ 521,0793, найдено: 521,0788.

2-(Бензофуран-2-ил)-4-((3-бром-4-гидроксибензил)(4Н-1,2,4-триазол-4-ил)амино)бензонитрил (AUP01189-1)

Раствор 2-бром-4-(гидроксиметил)фенола (203 мг, 1,00 ммоля) в SOCl₂ (3,5 мл) перемешивали при КТ в течение 30 мин. Избыток SOCl₂ удаляли при пониженном давлении (с помощью вакуумного насоса) и остаток растворяли в ДМФ (3,5 мл). Затем добавляли соединение AUP01171-1 (301 мг, 1,00 ммоля) и K₂CO₃ (921 мг, 6,67 ммоля) и смесь перемешивали в течение ночи. Добавляли EtOAc (30 мл) и 2М раствор KHSO₄ (5 мл до pH=4-5), органический слой отделяли, промывали водой (20 мл) и рассолом (30 мл), сушили (Na₂SO₄) и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали с помощью хроматографии Combiflash (колонка 24 г, диоксид кремния 8 г, элюирование в градиентном режиме от CHCl₃ до ацетона за 30 мин) и получали искомое соединение в виде белого твердого вещества (211 мг после промывки холодным МеОН, 43%) и исходное вещество извлекали в виде белого твердого вещества (88 мг, 29%); t_пл.=147-148°C; ¹Н ЯМР (270 МГц, ДМСО-d₆) δ 5,03 (2Н, s, СН₂), 6,75 (1Н, dd, J=2,8 и 8,7 Гц, ArH), 6,87 (1Н, d, J=8,3 Гц, ArH), 7,11 (1Н, dd, J=1,9 и 8,2 Гц, ArH), 7,30-7,48 (4Н, m, ArH), 7,64 (1Н, d, J=8,3 Гц, ArH), 7,71 (1Н, s, ArH), 7,80 (1Н, d, J=7,7 Гц, ArH), 7,92 (1Н, d, J=8,8 Гц, ArH), 8,83 (2Н, s, ArH_{триазол}), 10,40 (1Н, широкий s, ОН); МСВР (ИЭР): рассчитано для C₂₄H₁₇BrN₅O₂ (M+H)⁺ 486,0560, найдено: 4486,0562.

4-(((3-(Бензофуран-2-ил)-4-цианофенил)(4Н-1,2,4-триазол-4-ил)амино)метил)-2-бромфенилсульфамат (AUP01185-1)

Раствор сульфамоилхлорида в толуоле (0,5 M, 7,73 мл) концентрировали в вакууме при 30°C и получали желтое масло, которое затвердевало при охлаждении в бане со льдом. Затем добавляли ДМА (4,0 мл) и соединение AUP01189-1 (470 мг, 0,97 ммоля) и смеси давали нагреться до комнатной температуры и ее перемешивали в течение ночи. Полученный раствор добавляли к рассолу (20 мл) и продукт экстрагировали с помощью EtOAc (20 мл×5). Органические слои объединяли, промывали рассолом (20 мл×3), сушили (Na₂SO₄) и растворитель удаляли в вакууме. Неочищенное вещество очищали с помощью хроматографии Combiflash (колонка 24 г, диоксид кремния 5 г, элюирование в градиентном режиме от CHCl₃ до ацетона за 30 мин) и получали искомое соединение в виде светло-желтого твердого вещества, которое очищали путем промывки холодным МеОН, и получали искомое соединение в виде белого твердого вещества (198 мг, 36%); t_пл.=199-200°C; ¹H ЯМР (270 МГц, ДМСО-d₆) δ 5,21 (2Н, s, СН₂), 6,73 (1Н, dd, J=2,7 и 8,8 Гц, ArH), 7,26 (1Н, d, J=2,5 Гц, ArH), 7,33 (1Н, t, J=7,2 Гц, ArH), 7,42 (1Н, t, J=7,7 Гц, ArH), 7,44-7,47 (2Н, m, ArH), 7,64 (1Н, d, J=8,0 Гц, ArH), 7,70 (1Н, s, ArH), 7,78 (1Н, s, ArH), 7,80 (1Н, d, J=8,5 Гц, ArH), 7,94 (1Н, d, J=8,8 Гц, ArH), 8,32 (2Н, широкий s, NH₂), 8,96 (2Н, s, ArH_{триазол}); МСВР (ИЭР): рассчитано для C₂₄H₁₈BrN₆O₄S (M+H)⁺: 565,0288, найдено: 565,0296.

4-Фтор-2-(фуран-2-ил)бензонитрил (AUP01160-1)

По методике, аналогичной описанной для получения соединения AUP01158-1, соединение AUP01160-1 получали из 2-бром-4-фторбензонитрила (5,0 г, 25,0 ммоля), фуран-2-илбороновой кислоты (3,36 г, 30,0 ммоля), Pd₂(dba)₃ (100 мг), 1,2-диметоксиэтана (25 мл) и 2М раствора Na₂CO₃ (40 мл). Неочищенное вещество очищали с помощью хроматографии Combiflash (колонка 24 г, диоксид кремния 8 г, элюирование в градиентном режиме от ПЭ до смеси ПЭ/EtOAc состава 9/1) и получали искомое соединение в виде светло-желтого твердого вещества. Это твердое вещество было необходимо последний раз очистить путем сушки в вакууме при 40°C в течение 5 дней. В заключение, предположительно чистое соединение получали в виде почти белого твердого вещества с выходом 35% (1,65 г); t_пл.=55-56°C; ¹Н ЯМР (270 МГц, CDCl₃) δ 6,58-6,59 (1Н, m, ArH), 7,02 (1Н, td, J=2,7 и 8,0 Гц, ArH), 7,40 (1Н, d, J=3,6 Гц, ArH), 7,57 (1Н, s, ArH), 7,62 (1Н, d, J=2,7 Гц, ArH), 7,70 (1Н, dd, J=5,5 и 7,7 Гц, ArH); МСВР (ИЭР): рассчитано для C₁₁H₇FNO (M+H)⁺ 188,0506, найдено: 188,0513.

4-(4Н-1,2,4-Триазол-4-иламино)-2-(фуран-2-ил)бензонитрил (AUPO 1173-1)

По методике, аналогичной описанной для получения соединения AUP01171-1, соединение AUP01173-1 получали из 4Н-1,2,4-триазол-4-амина (1,66 г, 19,8 ммоля), KOtBu (2,22 г, 19,8 ммоля), соединения AUP01160-1 (1,85 г, 9,88 ммоля) и ДМСО (23 мл). Смесь выливали на дробленый лед и нейтрализовывали 2М раствором KHSO₄ (6 мл). Осадок отфильтровывали, промывали водой (5×20 мл) и сушили (P₂O₅). Твердое вещество промывали ацетоном (10 мл) и фильтрат очищали с помощью хроматографии Combiflash (колонка 24 г, диоксид кремния 5 г, элюирование в градиентном режиме от CH₂Cl₂ до МеОН за 25 мин) и получали искомое соединение в виде светло-коричневого твердого вещества (1,70 г, 68%); t_пл.=217-218°C; ¹Н ЯМР (270 МГц, ДМСО-d₆) δ 6,52 (1Н, dd, J=2,2 и 8,5 Гц, ArH), 6,69-6,71 (1Н, m, ArH), 6,84 (1Н, d, J=2,2 Гц, ArH), 7,22 (1Н, d, J=3,6 Гц, ArH), 7,77 (1Н, d, J=8,5 Гц, ArH), 7,89 (1Н, d, J=2,0 Гц, ArH), 8,89 (2H, s, ArH), 10,35 (1Н, широкий s, NH); ¹³C ЯМР (100 МГц, ДМСО-d₆) δ 97,12 (C), 107,87 (CH), 110,58 (CH), 111,38 (CH), 112,51 (CH), 119,12 (С), 133,79 (С), 136,35 (CH), 144,11 (CH×2), 144,60 (CH), 148,86 (С), 151,12 (С); МСВР (ИЭР): рассчитано для C₁₃H₁₀N₅O (M+H)⁺ 252,0880, найдено: 252,0876.

4-((4-(Бензилокси)бензил)(4Н-1,2,4-триазол-4-ил)амино)-2-(фуран-2-ил)бензонитрил (AUP02004-1)

К раствору соединения AUP01173-1 (502 мг, 2,0 ммоля) в ДМФ (10 мл) при 0°C добавляли NaH (82 мг, 2,04 ммоля) и смесь перемешивали при КТ в течение 30 мин. Затем добавляли 4-бензилоксибензилхлорид (466 мг, 2,0 ммоля) и перемешивание продолжали в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли с помощью EtOAc (30 мл), промывали водой (3×30 мл) и рассолом (30 мл), сушили (Na₂SO₄) и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии Combiflash (колонка 24 г, диоксид кремния 5 г, элюирование в градиентном режиме от CHCl₃ до смеси СНС1з/ацетон состава 8/2 за 25 мин) и после промывки смесью ПЭ/EtOAc состава 2/8 получали искомое соединение в виде белого твердого вещества (661 мг, 74%); t_пл.=181-182°C; ¹Н ЯМР (270 МГц, ДМСО-d₆) δ 5,04 (2Н, s, CH₂), 5,06 (2Н, s, СН₂), 6,70-6,76 (2Н, m, ArH), 6,95 (2Н, d, J=8,5 Гц, ArH), 7,00 (1Н, d, J=2,5 Гц, ArH), 7,21-7,26 (3Н, m, ArH), 7,30-7,45 (5Н, m, ArH), 7,84 (1Н, d, J=8,8 Гц, ArH), 7,89 (1Н, d, J=1,6 Гц, ArH), 8,78 (2Н, s, ArH_{триазол}); МСВР (ИЭР): рассчитано для C₂₇H₂₂N₅O₂ (M+H)⁺ 448,1768, найдено: 448,1760.

2-(Фуран-2-ил)-4-((4-гидроксибензил)(4Н-1,2,4-триазол-4-ил)амино)бензонитрил (AUP02005-1)

Палладий на древесном угле (5%, 20 мг) добавляли к раствору соединения AUP02004-1 (600 мг, 1,34 ммоля) в ТГФ (20 мл) и МеОН (20 мл). Раствор перемешивали в атмосфере Н₂ (подавали из баллона) в течение ночи. Избыток Н₂ удаляли и реакционную смесь фильтровали через целит, промывая смесью CH₂Cl₂/MeOH (8/2), затем растворитель удаляли в вакууме. Твердое вещество промывали с помощью МеОН (5 мл) и получали искомое соединение в виде белого твердого вещества (275 мг, 57%); t_пл.=218-219°C; ¹Н ЯМР (270 МГц, ДМСО-d₆) δ 4,96 (2Н, s, CH2), 6,67 (2Н, d, J=8,3 Гц, ArH), 6,70-6,75 (2Н, m, ArH), 7,00 (1Н, d, J=2,5 Гц, ArH), 7,07 (2Н, d, J=8,5 Гц, АгН), 7,25 (1Н, d, J=3,6 Гц, ArH), 7,83 (1Н, d, J=8,8 Гц, ArH), 7,89 (1Н, d, J=1,1 Гц, ArH), 8,73 (2Н, s, ArH_{триазол}), 9,50 (1Н, широкий s, ОН); МСВР (ИЭР): рассчитано для C₂₀H₁₆N₅O₂ (M+H)⁺ 358,1299, найдено: 358,1292.

4-(((4-Циано-3-(фуран-2-ил)фенил)(4Н-1,2,4-триазол-4-ил)амино)метил)фенилсульфамат (AUP02011-1)

Раствор сульфамоилхлорида в толуоле (0,5 М, 6,7 мл) концентрировали в вакууме при 30°C и получали желтое масло, которое затвердевало при охлаждении в бане со льдом. Затем добавляли ДМА (1,8 мл) и соединение AUP02005-1 (150 мг, 0,42 ммоля) и смеси давали нагреться до комнатной температуры и ее перемешивали в течение ночи. Полученный раствор добавляли к рассолу (20 мл) и продукт экстрагировали с помощью EtOAc (20 мл×5). Органические слои объединяли, промывали рассолом (20 мл×3), сушили (Na₂SO₄) и растворитель удаляли в вакууме. Неочищенное вещество очищали с помощью хроматографии Combiflash (колонка 12 г, диоксид кремния 3 г, элюирование в градиентном режиме от CHCl₃ до ацетона за 30 мин) и получали искомое соединение в виде светло-желтого твердого вещества, которое очищали путем промывки холодным МеОН, и получали искомое соединение в виде белого твердого вещества (134 мг, 73%); t_пл.=177-178°C; ¹Н ЯМР (270 МГц, ДМСО-d₆) δ 5,16 (2Н, s, СН₂), 6,70-6,72 (2Н, т, ArH), 6,97 (1Н, d, J=2,8 Гц, ArH), 7,23 (1Н, d, J=5,2 Гц, ArH), 7,25 (2Н, s, ArH), 7,43 (2Н, d, J=8,5 Гц, АгН), 7,85 (1Н, d, J=8,5 Гц, ArH), 7,90 (1Н, d, J=1,7 Гц, ArH), 8,01 (2Н, широкий s, NH₂), 8,87 (2Н, s, ArH_{триазол}); МСВР (ИЭР): рассчитано для C₂₀H₁₇N₆O₄S (М+Н)+ 437,1027, найдено: 437,1028.

Метил-2,6-дифтор-4-гидроксибензоат (PMW03136)

SOCl₂ (4,16 г, 30,1 ммоля) добавляли к раствору 2,6-дифтор-4-гидроксибензойной кислоты (1,50 г, 8,62 ммоля) в МеОН (20 мл) и полученную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 24 ч. После охлаждения растворитель удаляли в вакууме и получали искомое соединение (1,62 г, 99%) в виде белого кристаллического твердого вещества; t_пл.=177,5-180°C; ¹Н ЯМР (270 МГц, ДМСО-d₆) δ 3,80 (3Н, s, СН₃), 6,50-6,60 (2Н, т, ArH), 11,16 (1Н, s, ОН).

3,5-Дифтор-4-(гидроксиметил)фенол (PMW03144)

Раствор соединения PMW03136 (1,70 г, 9,14 ммоля) в ТГФ (10 мл) медленно добавляли к суспензии LiAlH₄ (1,39 г, 36,6 ммоля) в ТГФ (20 мл). Через 45 мин реакцию останавливали путем осторожного добавления EtOAc (10 мл), Н₂О (20 мл) и ЗМ раствора HCl (10 мл). Продукт экстрагировали с помощью EtOAc (2×40 мл) и объединенные органические вещества промывали насыщенным водным раствором NaHCO₃ (50 мл), сушили (MgSO₄) и растворитель удаляли в вакууме. Неочищенный продукт очищали с использованием Flashmaster II (EtOAc/гексан) и получали искомое соединение (1,03 г, 70%) в виде белого твердого вещества; t_пл.=160°C (с разложением); ¹Н ЯМР (270 МГц, ДМСО-d₆) δ 4,36 (1Н, d, J=5,4, CH₂), 5,03 (1Н, d, J=5,4, ОН), 6,39-6,50 (2Н, m, ArH), 10,43 (1Н, s, ОН); ЖХ/МС (жидкостная хроматография/масс-спектрометрия) (ЭР-) t_r (время удерживания) = 0,90 мин, m/z 158,9 (M^--1, 100%), 140,9 (60).

5-((2,6-Дифтор-4-гидроксибензил)(4Н-1,2,4-триазол-4-ил)амино)бифенил-2-карбонитрил (PMW04146)

Раствор соединения PMW03144 (0,45 г, 2,81 ммоля) в смеси, содержащей SOCl₂ (5 мл)/ДМФ (0,3 мл), перемешивали в течение 2 ч. Растворитель удаляли в вакууме и полученный остаток растворяли в ДМФ (10 мл). Добавляли 5-(4Н-1,2,4-триазол-4-иламино)бифенил-2-карбонитрил (соединение САВ06022) (0,77 г, 2,95 ммоля) и K₂CO₃ (1,94 г, 14,1 ммоля) и реакционную смесь перемешивали в течение 48 ч. Смесь выливали в Н₂О (50 мл) и продукт экстрагировали с помощью EtOAc (2(50 мл). Объединенные органические вещества промывали с помощью Н₂О (4(50 мл) и рассолом (50 мл), затем сушили (MgSO₄) и растворитель удаляли в вакууме. Неочищенный продукт очищали с использованием системы Combiflash (ДХМ (дихлорметан)/ацетон) и получали искомое соединение в виде белого твердого вещества (0,60 г, 53%); ¹Н ЯМР (270 МГц, ДМСО-d₆) δ 5,06 (2Н, s, CH₂), 6,38-6,49 (2Н, m, ArH), 6,71 (1Н, dd, J=8,6, 2,2, ArH), 6,83 (1Н, d, J=2,2, ArH), 7,48-7,61 (5H, т, ArH), 7,87 (1Н, d, J=8,6, ArH), 8,75 (2Н, s, NCHN), 10,58 (1Н, s, ОН); МСВР (ЭР+): рассчитано для C₂₂H₁₆F₂N₅O (M++1) 404,1317, найдено: 404,1311; ЖХ/МС (ЭР+) t_r=1,40 мин, m/z 404,1 (M⁺-1, 100%).

4-(((6-Цианобифенил-3-ил)(4Н-1,2,4-триазол-4-ил)амино)метил)-3,5-дифторфенилсульфамат (PMW04153)

В роторном испарителе при 30°C из раствора ClSO₂NH₂ в толуоле (0,57 М, 6,2 мл) удаляли растворитель и получали желтое масло, которое затвердевало при охлаждении в бане со льдом. Затем добавляли ДМА (1 мл) и раствор соединения PMW04146 (0,21 г, 0,52 ммоля) в ДМА (1 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Раствор выливали в Н₂О (15 мл) и продукт экстрагировали с помощью EtOAc (2×15 мл). Органические слои объединяли, промывали с помощью Н₂О (4×15 мл) и рассолом (15 мл), сушили (MgSO₄) и растворитель удаляли в вакууме. Неочищенный продукт очищали с использованием системы Combiflash (CHCl₃/ацетон) и получали искомое соединение (0,22 г, 88%) в виде белого твердого вещества; ¹Н ЯМР (270 МГц, ДМСО-d₆) δ 5,24 (2Н, s, СН₂), 6,71 (1Н, dd, J=8,8, 2,8, ArH), 6,88 (1Н, d, J=2,8, ArH), 7,05-7,14 (2Н, m, ArH), 7,50-7,62 (5Н, m, ArH), 7,89 (1Н, d, J-8,8, ArH), 8,33 (2Н, s, NH₂), 8,82 (2Н, s, NCHN); MCBP (ЭР+): рассчитано для C₂₂H₁₇F₂N₆O₃S (M⁺+1) 483,1045, найдено: 483,1031; ЖХ/МС (ЭР+) t_r=1,06 мин, m/z 483,3 (M⁺+1, 100%).

4-Фтор-2-(фуран-3-ил)бензонитрил (AUP01162-1)

По методике, аналогичной описанной для получения соединения AUP0115 8-1, соединение AUP01162-1 получали из 2-бром-4-фторбензонитрила (5,0 г, 25,0 ммоля), фуран-3-илбороновой кислоты (3,36 г, 30,0), Pd₂(dba)₃ (100 мг), 1,2-диметоксиэтана (25 мл) и 2М раствора Na₂CO₃ (40 мл). Неочищенное вещество очищали с помощью хроматографии Combiflash (колонка 24 г, диоксид кремния 8 г, элюирование в градиентном режиме от ПЭ до смеси ПЭ/EtOAc состава 9/1) и получали искомое соединение в виде светло-желтого твердого вещества. Это твердое вещество было необходимо последний раз очистить путем сушки в вакууме при 60°C в течение 3 дней. В заключение, предположительно чистое соединение получали в виде почти белого твердого вещества с выходом 32% (1,47 г); t_пл.=42-68°C (с разложением); ¹Н ЯМР (270 МГц, CDCl₃) δ 6,81 (1Н, d, J=2,0 Гц, ArH), 7,07 (1Н, td, J=2,5 и 8,0 Гц, ArH), 7,24 (1Н, dd, J=2,5 и 8,7 Гц, ArH), 7,52-7,55 (1Н, m, ArH), 7,72 (1Н, dd, J=5,8 и 8,7 Гц, ArH), 8,06 (1Н, s, ArH); MCBP (ИЭР): рассчитано для C₁₁H₇FNO (M+H)⁺ 188,0506, найдено: 188,0513.

4-(4Н-1,2,4-Триазол-4-иламино)-2-(фуран-3-ил)бензонитрил (AUP01172-1)

По методике, аналогичной описанной для получения соединения AUP01171-1, соединение AUP01172-1 получали из 4Н-1,2,4-триазол-4-амина (1,79 г, 21,4 ммоля), KOtBu (2,40 г, 21,4 ммоля), соединения AUP01162-1 (2,0 г, 10,70 ммоля) и ДМСО (25 мл). Смесь выливали на дробленый лед и нейтрализовывали 2М раствором KHSO₄ (6 мл). Осадок отфильтровывали, промывали водой (5×20 мл) и сушили (P₂O₅). Твердое вещество промывали ацетоном (10 мл) и фильтрат очищали с помощью хроматографии Combiflash (колонка 24 г, диоксид кремния 5 г, элюирование в градиентном режиме от CH₂Cl₂ од МеОН за 25 мин) и получали искомое соединение в виде светло-коричневого твердого вещества (2,05 г, 76%); t_пл.=199-200°C; ¹Н ЯМР (270 МГц, ДМСО-d₆) δ 6,45 (1Н, dd, J=2,2 и 8,5 Гц, ArH), 6,66 (1Н, d, J=2,2 Гц, ArH), 6,83-6,84 (1Н, m, ArH), 7,75 (1Н, d, J=8,5 Гц, ArH), 7,84 (1Н, s, ArH), 8,14 (1Н, s, ArH), 8,85 (2H, s, ArH), 10,24 (1Н, широкий s, NH); MCBP (ИЭР): рассчитано для C₁₃H₁₀N₅O (M+H)⁺ 252,0880, найдено: 258,0872; Анализ: Рассчитано для C₁₃H₉N₅O: С 62,15, Н 3,61, N 27,87. Найдено: С 61,90, Н 3,57, N 27,40%.

4-((4-(Бензилокси)бензил)(4Н-1,2,4-триазол-4-ил)амино)-2-(фуран-3-ил)бензонитрил (AUP02018-1)

К раствору соединения AUP01172-1 (502 мг, 2,0 ммоля) в ДМФ (10 мл) при 0°C добавляли NaH (82 мг, 2,04 ммоля) и смесь перемешивали при КТ в течение 30 мин. Затем добавляли 4-бензилоксибензилхлорид (466 мг, 2,0 ммоля) и перемешивание продолжали в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли с помощью EtOAc (30 мл), промывали водой (3×30 мл) и рассолом (30 мл), сушили (Na₂SO₄) и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии Combiflash (колонка 24 г, диоксид кремния 5 г, элюирование в градиентном режиме от CHCl₃ до смеси CHCl₃/ацетон состава 8/2 за 25 мин) и после промывки смесью ПЭ/EtOAc состава 2/8 получали искомое соединение в виде белого твердого вещества (580 мг, 65%); tnn.=155-156°C; ¹Н ЯМР (270 МГц, ДМСО-d₆) δ 5,04 (2H, s, СН₂), 5,06 (2H, s, СНз), 6,49 (1Н, dd, J=2,8, 8,7 Гц, ArH), 6,93-6,97 (3H, m, ArH), 7,05 (1Н, d, J=2,5 Гц, ArH), 7,22 (2H, d, J=8,5 Гц, ArH), 7,29-7,46 (5Н, m, ArH), 7,79 (1Н, d, J=8,8 Гц, ArH), 7,85-7,87 (1Н, m, ArH), 8,21 (1Н, s, ArH), 8,75 (2H, s, ArH_{триазол}); МСВР (ИЭР): рассчитано для C₂₇H₂₂N₅O₂ (M+H)⁺ 448,1768, найдено: 448,1770; Анализ: Рассчитано для C₂₇H₂₁N₅O₂: С 72,47, Н 4,73, N 15,65. Найдено: С 72,40, Н 4,73, N 15,70%.

2-(Фуран-3-ил)-4-((4-гидроксибензил)(4Н-1,2,4-триазол-4-ил)амино)бензонитрил (AUP02023-1)

Палладий на древесном угле (5%, 20 мг) добавляли к раствору соединения AUP02018-1 (510 мг, 1,14 ммоля) в ТГФ (15 мл) и МеОН (15 мл). Раствор перемешивали в атмосфере Н₂ (подавали из баллона) в течение 5 ч. Избыток Н₂ удаляли и реакционную смесь фильтровали через целит, промывая смесью CH₂Cl₂/MeOH (8/2), затем растворитель удаляли в вакууме. Твердое вещество промывали с помощью CH₂Cl₂ (5 мл) и получали искомое соединение в виде белого твердого вещества (383 мг, 94%); t_пл.=217-218°C; ¹Н ЯМР (270 МГц, ДМСО-d₆) δ 4,97 (2H, s, CH₂), 6,48 (1Н, dd, J=2,5 и 8,5 Гц, ArH), 6,67 (2H, d, J=8,5 Гц, ArH), 6,94 (1Н, d, J=1,9 Гц, ArH), 7,03-7,09 (3H, m, ArH), 7,78 (1Н, d, J=8,8 Гц, ArH), 7,84-7,87 (1Н, m, ArH), 8,20 (1Н, s, ArH), 8,70 (2H, s, ArH_{триазол}), 9,51 (1Н, широкий s, ОН); МСВР (ИЭР): рассчитано для C₂₀H₁₆N₅O₂ (M+H)⁺ 358,1299, найдено: 358,1290; Анализ: Рассчитано для C₂₀H₁₅N₅O₂: С 67,22, Н 4,23, N 19,60. Найдено: С 67,40, Н 4,25, N 19,60%.

4-(((4-Циано-3-(фуран-3-ил)фенил)(4Н-1,2,4-триазол-4-ил)амино)метил)фенилсульфамат (AUP02026-1)

Раствор сульфамоилхлорида в толуоле (0,5 M, 5,8 мл) концентрировали в вакууме при 30°C и получали желтое масло, которое затвердевало при охлаждении в бане со льдом. Затем добавляли ДМА (1,8 мл) и соединение AUP02023-1 (130 мг, 0,36 ммоля) и смеси давали нагреться до комнатной температуры и ее перемешивали в течение ночи. Полученный раствор добавляли к рассолу (20 мл) и продукт экстрагировали с помощью EtOAc (20 мл×5). Органические слои объединяли, промывали рассолом (20 мл×3), сушили (Na₂SO₄) и растворитель удаляли в вакууме. Неочищенное вещество очищали с помощью хроматографии Combiflash (колонка 12 г, диоксид кремния 3 г, элюирование в градиентном режиме от CHCl₃ до ацетона за 30 мин) и получали искомое соединение в виде светло-желтого твердого вещества, которое очищали путем промывки холодным CH₂Cl₂, и получали искомое соединение в виде белого твердого вещества (129 мг, 81%); t_пл.=195-196°C; ¹H ЯМР (270 МГц, ДМСО-d₆) δ 5,16 (2Н, s, СН₂), 6,48 (1Н, dd, J=2,5 и 8,8 Гц, ArH), 6,92 (1Н, s, ArH), 6,99 (1Н, d, J=2,5 Гц, ArH), 7,23 (2Н, d, J=8,5 Гц, ArH), 7,42 (2Н, d, J=8,5 Гц, ArH), 7,80 (1Н, d, J=8,5 Гц, ArH), 7,84-7,86 (1Н, m, ArH), 8,03 (2Н, широкий s, NH₂), 8,20 (1Н, s, ArH), 8,84 (2Н, s, ArH_{триазол}); MCBP (ИЭР): рассчитано для C₂₀H₁₇N₆O₄S (М+Н)⁺ 437,1027, найдено: 437,1018.

4-((3-Хлор-4-гидроксибензил)(4Н-1,2,4-триазол-4-ил)амино)-2-(фуран-3-ил)бензонитрил (AUP02020-1)

Раствор 2-хлор-4-(гидроксиметил)фенола (соединение САВ06028) (317 мг, 2,00 ммоля) в SOCl₂ (7 мл) перемешивали при КТ в течение 30 мин. Избыток SOC12 удаляли при пониженном давлении (в роторном испарителе) и остаток растворяли в ДМФ (7 мл). Затем добавляли соединение AUP01172-1 (502 мг, 2,00 ммоля) и K₂CO₃ (1,84 г, 13,37 ммоля) и смесь перемешивали в течение ночи. Добавляли EtOAc (30 мл) и 2М раствор KHSO₄ (10 мл до pH=4-5), органический слой отделяли, промывали водой (20 мл) и рассолом (30 мл), сушили (Na₂SO₄) и концентрировали при пониженном давлении. Остаток дважды очищали с помощью хроматографии Combiflash (колонка 24 г, диоксид кремния 8 г, элюирование в градиентном режиме от СНС1з до ацетона за 40 мин) и после промывки смесью ПЭ/EtOAc состава 2/8 получали искомое соединение в виде белого твердого вещества (355 мг, 45%); t_пл.=192-193°С; ¹Н ЯМР (270 МГц, ДМСО-d₆) δ 4,99 (2Н, s, CH₂), 6,48 (1H, dd, J=2,5 и 8,8 Гц, ArH), 6,87 (1Н, d, J=8,5 Гц, ArH), 6,94-7,05 (3Н, m, ArH), 7,29 (1H, d, J=1,9 Гц, ArH), 7,79 (1H, d, J=8,8 Гц, ArH), 7,85-7,87 (1H, m, ArH), 8,21 (1H, s, ArH), 8,77 (2Н, s, ArH_{триазол}), 10,34 (1H, широкий s, ОН); МСВР (ИЭР): рассчитано для C₂₀H₁₅ClN₅O₂ (M+H)⁺ 392,0909, найдено: 392,0899.

2-Хлор-4-(((4-циано-3-(фуран-3-ил)фенил)(4Н-1,2,4-триазол-4-ил)амино)метил)йенилсульфамат (AUP02024-1)

Раствор сульфамоилхлорида в толуоле (0,5 M, 4,50 мл) концентрировали в вакууме при 30°C и получали желтое масло, которое затвердевало при охлаждении в бане со льдом. Затем добавляли ДМА (1,2 мл) и соединение AUP02020-1 (110 мг, 0,28 ммоля) и смеси давали нагреться до комнатной температуры и ее перемешивали в течение ночи. Полученный раствор добавляли к рассолу (20 мл) и продукт экстрагировали с помощью EtOAc (20 мл×5). Органические слои объединяли, промывали рассолом (20 мл×3), сушили (Na₂SO₄) и растворитель удаляли в вакууме. Неочищенное вещество очищали с помощью хроматографии Combiflash (колонка 12 г, диоксид кремния 3 г, элюирование в градиентном режиме от CHCl₃ до ацетона за 30 мин) и получали искомое соединение в виде светло-желтого твердого вещества, которое очищали путем промывки холодным CH₂Cl₂, и получали искомое соединение в виде белого твердого вещества (88 мг, 67%); t_пл.=154-155°C; ¹Н ЯМР (270 МГц, ДМСО-d₆) δ 5,17 (2Н, s, СН₂), 6,48 (1H, dd, J=2,8 и 8,8 Гц, ArH), 6,92 (1H, s, ArH), 6,99 (1H, d, J=2,5 Гц, ArH), 7,38-7,47 (2Н, m, ArH), 7,60 (1H, s, ArH), 7,81 (1H, d, J=8,8 Гц, ArH), 7,86 (1H, s, ArH), 8,19 (1H, s, ArH), 8,31 (2Н, широкий s, NH₂), 8,90 (2H, s, ArH_{триазол}); МСВР (ИЭР): рассчитано для C₂₀H₁₆ClN₆O₄S (М+Н)+ 471,0637, найдено: 471,0638.

4-((3-Бром-4-гидроксибензил)(4Н-1,2,4-триазол-4-ил)амино)-2-(фуран-3-ил)бензонитрил (AUP02028-1)

Раствор 2-бром-4-(гидроксиметил)фенола (406 мг, 2,00 ммоля) в SOCl₂ (7 мл) перемешивали при КТ в течение 30 мин. Избыток SOC^ удаляли при пониженном давлении (с помощью вакуумного насоса) и остаток растворяли в ДМФ (7 мл). Затем добавляли соединение AUP01172-1 (502 мг, 2,00 ммоля) и K₂CO₃ (1,84 г, 13,33 ммоля) и смесь перемешивали в течение ночи. Добавляли EtOAc (30 мл) и 2М раствор KHSO₄ (10 мл до pH=4-5), органический слой отделяли, промывали водой (20 мл) и рассолом (30 мл), сушили (Na₂SO₄) и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали с помощью хроматографии Combiflash (колонка 40 г, диоксид кремния 15 г, элюирование в градиентном режиме от CHCl₃ до ацетона за 30 мин) и получали искомое соединение в виде светло-оранжевого твердого вещества (AUP02028-1: 340 мг после промывки холодным ДХМ, 39%) и исходное вещество в виде оранжевого твердого вещества (AUP02028-2: 220 мг, 44%); t_пл.=200-201°C; ¹Н ЯМР (270 МГц, ДМСО-d₆) δ 4,99 (2H, s, СН₂), 6,48 (1Н, dd, J=2,5 и 8,8 Гц, ArH), 6,86 (1Н, d, J=8,3 Гц, ArH), 6,94 (1Н, s, ArH), 7,04-7,10 (2H, m, ArH), 7,43 (1Н, s, ArH), 7,79 (1Н, d, J=8,5 Гц, ArH), 7,86 (1Н, s, ArH), 8,21 (1Н, s, ArH), 8,76 (2H, s, ArH_{триазол}), 10,37 (1Н, широкий s, ОН); МСВР (ИЭР): рассчитано для C₂₀H₁₅BrN₅O₂ (M+H)⁺ 436,0404, найдено: 436,0398.

2-Бром-4-(((4-циано-3-(фуран-3-ил)фенил)(4Н-1,2,4-триазол-4-ил)амино)метил)фенилсульфамат (AUP02030-1)

Раствор сульфамоилхлорида в толуоле (0,5 М, 5,1 мл) концентрировали в вакууме при 30°C и получали желтое масло, которое затвердевало при охлаждении в бане со льдом. Затем добавляли ДМА (1,5 мл) и соединение AUP02028-1 (140 мг, 0,32 ммоля) и смеси давали нагреться до комнатной температуры и ее перемешивали в течение ночи. Полученный раствор добавляли к рассолу (20 мл) и продукт экстрагировали с помощью EtOAc (20 мл×5). Органические слои объединяли, промывали рассолом (20 мл×3), сушили (Na₂SO₄) и растворитель удаляли в вакууме. Неочищенное вещество очищали с помощью хроматографии Combiflash (колонка 12 г, диоксид кремния 3 г, элюирование в градиентном режиме от CHCl₃ до ацетона за 30 мин) и получали искомое соединение в виде светло-желтого твердого вещества, которое очищали путем промывки холодным CH₂Cl₂, и получали искомое соединение в виде белого твердого вещества (114 мг, 69%); t_пл.=167-177°C (с разложением); ¹Н ЯМР (270 МГц, ДМСО-d₆) δ 5,17 (2Н, s, CH₂), 6,47 (1Н, dd, J=2,5 и 8,8 Гц, ArH), 6,92 (1Н, s, ArH), 6,99 (1Н, d, J=2,5 Гц, ArH), 7,44 (2Н, s, ArH), 7,74 (1Н, s, ArH), 7,81 (1Н, d, J=8,8 Гц, ArH), 7,86 (1Н, s, ArH), 8,19 (1Н, s, ArH), 8,32 (2Н, широкий s, NHa), 8,89 (2Н, s, ArH_{триазол}); МСВР (ИЭР): рассчитано для C₂₀H₁₆BrN₆O₄S (M+H)⁺ 515,0132, найдено: 515,0139; ВЭЖХ (высокоэффективная жидкостная хроматография) (90% CH₃CN в H₂O) t_r=1,33 мин (100%); Анализ: Рассчитано для C₂₀H₁₅BrN₆O₄S: С 46,61, Н 2,93, N 16,31. Найдено: С 47,00, Н 3,10, N 16,00%.

2-(2,6-Дифтор-4-метоксифенил)малоновая кислота (PMW04138)

3М Водный раствор NaOH (80 мл) добавляли к раствору диэтил-2-(2,6-дифтор-4-метоксифенил)малоната (6,30 г, 20,85 ммоля) в Et₂O (5 мл). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником до полного растворения твердого вещества. После охлаждения смесь подкисляли 3М водным раствором HCl и продукт экстрагировали с помощью EtOAc (2×100 мл). Объединенные органические слои сушили (MgSO₄) и растворитель удаляли в вакууме и получали искомое соединение в виде желтовато-коричневого твердого вещества (4,50 г, 88%); t_пл.=157°C (с разложением); ¹Н ЯМР (270 МГц, ДМСО-d₆) δ 3,78 (3Н, s, СН₃), 4,72 (1Н, s, СН), 6,70-6,79 (2Н, m, ArH).

2-(2,6-Дифтор-4-метоксифенил)уксусная кислота (PMW04140)

Соединение PMW04138 (4,49 г, 18,3 ммоля) нагревали при 160°C до завершения плавления и прекращения вспенивания. После охлаждения продукт перекристаллизовывали из смеси ПЭ/EtOAC и получали искомое соединение в виде белого кристаллического твердого вещества (3,43 г, 93%); t_пл.=137-139°C; ¹Н ЯМР (270 МГц, ДМСО-d₆) δ 3,52 (2Н, s, CH₂, 3,77 (3Н, s, СН₃), 6,68-6,79 (2Н, m, ArH); МСВР (ЭР+): рассчитано для C₉H₉F₂O₂: 203,0514, найдено: 203,0508.

Метил-2-(2,6-дифтор-4-метоксифенил)ацетат (PMW04141)

Раствор соединения PMW04140 (3,37 г, 16,7 ммоля) в МеОН (70 мл), содержащем концентрированную HCl (15 капель) кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Смеси давали охладиться и ее нейтрализовывали насыщенным водным раствором NaHCO₃. Растворитель удаляли в вакууме и остаток растворяли в EtOAc (100 мл) и промывали с помощью Н₂О (100 мл), насыщенным водным раствором NaHCO₃ (100 мл) и рассолом (100 мл), затем сушили (MgSO₄) и растворитель удаляли в вакууме. Искомое соединение (3,30 г, 92%) получали в виде бледно-желтого масла; Н ЯМР (270 МГц, ДМСО-d₆) δ 3,61 (2Н, s, CH₂), 3,69 (3Н, s, СН₃), 3,76 (3Н, s, СН₃), 6,40-6,49 (2Н, m, ArH); ¹⁹F ЯМР (376,4 МГц, ДМСО-d₆) -114,4 (d); MCBP (ЭР+): рассчитано для C₁₀H₁₁F₂O₃ (М⁺+Н) 217,0657, найдено: 217,0663; ЖХ/МС (ЭР+) t_r=1,69 мин, m/z 216,8 (М⁺, 100%).

Метил-2-(2,6-дифтор-4-гидроксифенил)ацетат (PMW04148)

BBr₃ (1М раствор в ДХМ, 55 мл, 55 ммолей) добавляли к охлажденному (-78°C) раствору соединения PMW04141 (2,87 г, 13,3 ммоля) в ДХМ (25 мл). Реакционную смесь перемешивали при -78°C в течение 10 мин, затем ей давали нагреться до комнатной температуры и ее перемешивали в течение 3 ч 30. Реакцию останавливали насыщенным водным раствором NaHCO₃ и продукт экстрагировали с помощью ДХМ (2×150 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом (150 мл), сушили (MgSO₄) и растворитель удаляли в вакууме. Неочищенный продукт очищали с использованием системы Combiflash (ПЭ/EtOAc) и получали искомое соединение (2,07 г, 77%) в виде белого кристаллического твердого вещества; t_пл.=75,5-77,5°C; ¹Н ЯМР (270 МГц, ДМСО-d₆) δ 3,58 (2Н, s, CH₂), 3,61 (3Н, s, СН₃), 6,41-6,51 (2Н, m, ArH), 10,34 (1H, s, OH); ¹⁹F ЯМР (376,4 МГц, ДМСО-d₆) -115,4 (d); MCBP (ЭР+): рассчитано для C₉H₉F₂O₃ (М⁺+Н) 203,0514, найдено: 203,0511; ЖХ/МС (ЭР+) t_r=1,45 мин, m/z 202,8 (М⁺+Н, 100%).

Метил-2-(2,6-дифтор-4-(триизопропилсилилокси)фенил)ацетат (PMW04151)

Имидазол (1,43 г, 21,0 ммоля) и TIPS-Cl (TIPS = триизопропилсилил, 2,24 г, 11,6 ммоля) последовательно добавляли к бледно-желтому раствору соединения PMW041448 (2,13 г, 10,5 ммоля) в ДМФ (10 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи, затем выливали в Н₂О (40 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (3(50 мл). Объединенные органические вещества промывали с помощью Н₂О (3(100 мл) и рассолом (100 мл), затем сушили (MgSO₄) и растворитель удаляли в вакууме. Неочищенный продукт очищали с использованием системы Combiflash (ПЭ/EtOAc) и получали искомое соединение в виде бесцветного масла (3,43 г, 91%); ¹Н ЯМР (270 МГц, CDCl₃) δ 1,04-1,32 (21Н, m, 6×CH₃, 3×СН), 3,60 (2Н, s, CH₂), 3,69 (3Н, s, СН₃), 6,36-6,48 (2Н, m, ArH); ¹³С ЯМР (100 МГц, ДМСО-d₆) δ 12,5 (3×СН), 17,8 (6×СН₃), 27,4 (СН₂), 52,2 (СН₃), 103,3 (С, t), 103,4 (2×СН, dd), 156,7 (С, t), 161,6 (2×C, dd), 170,6 (С); ¹⁹F ЯМР (376 МГц, ДМСО-d₆) -117,9 (d).

2-(2,6-Дифтор-4-(триизопропилсилилокси)фенил)этанол (PMW04155)

Раствор соединения PMW04151 (2,98 г, 8,30 ммоля) в ТГФ (15 мл) добавляли к охлажденной (0°C) суспензии LiAlH₄ (0,79 г, 20,8 моля) в ТГФ (50 мл). После перемешивания в течение 15 мин реакцию останавливали путем добавления EtOAc (25 мл), H₂O (25 мл) и ЗМ раствора HCl (25 мл). Продукт экстрагировали с помощью EtOAc (2×75 мл) и объединенные органические вещества промывали насыщенным водным раствором НаНСОз (2×100 мл), сушили (MgSO₄) и растворитель удаляли в вакууме. Неочищенный продукт очищали с использованием системы Combiflash (EtOAc/ПЭ) и получали искомое соединение (1,70 г, 62%) в виде бесцветного масла; ¹Н ЯМР (270 МГц, CDCl₃) δ 1,02-1,31 (21Н, m, 6×СН₃, 3×СН), 1,61 (1Н, s, ОН), 2,85 (2H, t, J=6,9, CH₂), 3,76 (2Н, t, J=6,9, CH₂), 6,34-6,48 (2H, m, ArH); ¹⁹F ЯМР (376 МГц, ДМСО-d₆) -116,0 (d); MCBP (ЭР+): рассчитано для C₁₇H₂₉F₂O₂Si (M⁺+1) 331,1899, найдено: 331,1887; ЖХ/МС (ЭР+) t_r=2,23 мин, m/z 353,4 (M⁺+Na, 100%), 331,3 (M⁺+1, 80).

(4-(2-Бромэтил)-3,5-дифторфенокси)триизопропилсилан (PMW04158)

PPh₃ (1,11 г, 4,24 ммоля) добавляли к охлажденному (0°C) раствору СВг4 (0,92 г, 2,77 ммоля) в ДХМ (15 мл). После перемешивания в течение 15 мин добавляли раствор соединения PMW04155 (0,70 г, 2,12 ммоля) в ДХМ (5 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч, затем ей давали нагреться до комнатной температуры и ее перемешивали в течение 2 ч. Растворитель удаляли в вакууме и остаток очищали с использованием системы Combiflash (EtOAc/ПЭ) и получали искомое соединение (0,56 г, 67%) в виде бесцветного масла; ¹H ЯМР (270 МГц, CDCl₃) δ 1,05-1,32 (21Н, m, 6×СР₃, 3×СР), 3,13 (2H, t, J=7,7, CH₂), 3,48 (2H, t, J=7,7, CH₂), 6,34-6,45 (2H, m, ArH).

5-((2,6-Дифтор-4-гидроксифенетил)(4Н-1,2,4-триазол-4-ил)амино)бифенил-2-карбонитрил (PMW04165)

NaH (60% дисперсия в минеральном масле, 0,039 г, 0,98 ммоля) добавляли к раствору 5-(4Н-1,2,4-триазол-4-иламино)бифенил-2-карбонитрила (соединение САВ06022) (0,23 г, 0,88 ммоля) в ДМФ (5 мл). После перемешивания в течение 30 мин добавляли раствор соединения PMW04158 (0,38 г, 0,97 ммоля) в ДМФ (3 мл) и перемешивание продолжали в течение 48 ч. Добавляли ТБАФ (тетрабутиламмонийфторид) (1М раствор в ТГФ, 1,35 мл) и через 30 мин реакционную смесь выливали в H₂O (15 мл) и подкисляли ЗМ водным раствором АсОН. Продукт экстрагировали с помощью EtOAc (3×25 мл) и объединенные органические вещества промывали с помощью Н₂О (4×50 мл) и рассолом (50 мл), затем сушили (MgSO₄) и растворитель удаляли в вакууме. Неочищенный продукт очищали с использованием системы Combiflash (CHCl₃/ацетон) и получали искомое соединение (0,18 г, 50%) в виде белого твердого вещества; ¹Н ЯМР (270 МГц, ДМСО-d₆) δ 2,81 (2Н, t, J=7,5, CH₂), 4,01 (2Н, t, J=7,5, СН₂), 6,41-6,51 (3Н, m, ArH), 6,61 (1Н, d, J=2,2, ArH), 7,45-7,56 (5H, m, ArH), 7,83 (1H, d, J=8,8, ArH), 8,93 (2Н, s, NCHN), 10,40 (1H, s, ОН); МСВР (ЭР+): рассчитано для C₁₃H₁₈F₂N₅O₁ (M⁺+1) 418,1474, найдено: 418,1466; ЖХ/МС (3P+) t_r=1,39 мин, m/z 418,0 (M⁺+1, 100%).

4-(2-((6-Цианобифенил-3-ил)(4Н-1,2,4-триазол-4-ил)амино)этил)-3,5-дифторфенилсульфамат (PMW04169)

В роторном испарителе при 30°C из раствора ClSO₂NH₂ в толуоле (0,45 M, 3,0 мл) удаляли растворитель и получали желтое масло, которое затвердевало при охлаждении в бане со льдом. Затем добавляли ДМА (1 мл) и раствор соединения PMW04165 (0,10 г, 0,24 ммоля) в ДМА (1 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Раствор выливали в Н₂О (15 мл) и продукт экстрагировали с помощью EtOAc (2×15 мл). Органические слои объединяли, промывали с помощью Н₂О (4×15 мл) и рассолом (15 мл), сушили (MgSO₄) и растворитель удаляли в вакууме. Неочищенный продукт очищали с использованием системы Combiflash (CHCl₃/ацетон) и получали искомое соединение (0,072 г, 61%) в виде белого твердого вещества; ¹Н ЯМР (270 МГц, ДМСО-d₆) δ 2,94 (2Н, t, J=7,4, СН₂), 4,10 (2Н, t, J=7,4, СН₂), 6,51 (1Н, dd, J=8,8, 2,5, ArH), 6,68 (1Н, d, J=2,5, ArH), 7,05-7,13 (2Н, m, ArH), 7,46-7,56 (5Н, m, ArH), 7,85 (1Н, d, J=8,8, ArH), 8,25 (2Н, s, NH₂), 8,98 (2Н, s, NCHN); MCBP (ЭР+): рассчитано для C₂₃H₁₉F₂N₆O₃S (M⁺+1) 497,1202, найдено: 497,1200; ЖХ/МС (ЭР+) t_r=1,31 мин, m/z 497,3 (M⁺+1, 100%).

5-Фтор-4'-(трифторметил)бифенил-2-карбонитрил (САВ06081)

Смесь 2-бром-4-фторбензонитрила (4,0 г, 20,0 ммоля), 4-(трифторметил)фенилбороновой кислоты (4,178 г, 22,0 ммоля), диметоксиэтана (30 мл) и 2М раствора Na₂CO₃ (40 мл) кипятили с обратным холодильником, затем добавляли Pd₂(dba)₃ (0,10 г) и нагревание продолжали в течение 5 ч. После охлаждения до комнатной температуры добавляли CHCl₃ (50 мл) и смесь фильтровали (через целит). Органический слой отделяли, сушили (Na₂SO₄) и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии [SiO₂, CHCl₃], затем перекристаллизовывали из смеси CHCl₃/н-гексан и получали соединение САВ06081 (4,03 г, 71%) в виде бесцветных иголок, t_пл.=106-107°С; ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 7,53 (dt, J=8,6, 2,7 Гц, 1Н), 7,62 (dd, J=9,8, 2,7 Гц, 1Н), 7,84 (d, J=8,2 Гц, 2Н), 7,91 (d, J=8,2 Гц, 2Н), 8,11 (dd, J=8,6, 5,5 Гц, 1Н); МСНР (ЭР+): m/z 266,1 (100%, [M+H]⁺); MCBP (ЭР+): рассчитано для C₁₄H₈F₄N [M+H]⁺: 266,0587, найдено: 266,0577; Анализ: Рассчитано для C₁₄H₈F₄N: С, 63,40; Н, 2,66; N, 5,28. Найдено: С, 63,5; Н, 2,66; N, 5,28.

5-(4Н-1,2,4-Триазол-4-иламино)-4'-(трифторметил)бифенил-2-карбонитрил (САВ06082)

К раствору 4Н-1,2,4-триазол-4-амина (1,332 г, 15,84 ммоля) в ДМСО (30 мл) добавляли KOtBu (1,778 г, 15,84 ммоля). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 ч, затем добавляли соединение САВ06081 (2,10 г, 7,92 ммоля) и перемешивание продолжали в течение 1 ч. Смесь выливали на дробленый лед и нейтрализовывали 2М раствором KHSO₄. Осадок отфильтровывали, промывали водой и перекристаллизовывали из смеси EtOAc/н-гексан и получали соединение САВ06082 (1,80 г, 69%) в виде белого кристаллического твердого вещества. t_пл.=140-143°С; ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 6,59 (d, J=2,4 Гц, 1Н), 6,64 (dd, J=8,6, 2,4 Гц, 1Н), 7,72 (AA'BB', 2H), 7,85 (d, J=8,6 Гц, 1Н), 7,89 (AA'BB', 2H), 8,87 (s, 2H), 10,39 (s, 1Н); MCHP (ЭР+): m/z 329,1 (100%, [М+Н]⁺); МСВР (ЭР+): рассчитано для C₁₆H₁₀F₃N₅ [M+H]⁺: 330,0961, найдено: 330,0950

5-((4-(Бензилокси)бензил)(4Н-1,2,4-триазол-4-ил)амино)-4'-(трифторметил)-бифенил-2-карбонитрил (САВ06097)

К раствору соединения САВ06082 (0,660 г, 2,0 ммоля) в ДМФ (10 мл) при комнатной температуре добавляли NaH (0,0,80 г, 2,0 ммоля, 60% в минеральном масле). Смесь перемешивали в течение 0,5 ч, затем добавляли бензилоксибензилхлорид (0,465 г, 3,0 ммоля) и перемешивание продолжали в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли с помощью EtOAc (50 мл), промывали водой (3×30 мл) и рассолом (30 мл), сушили (Na₂SO₄) и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии [SiO₂, EtOAc (неразбавленный)] и получали соединение САВ06097 (0,798 г, 76%) в виде белого твердого вещества. t_пл.=173-175°С; ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 5,06 (s, 4H), 6,73 (dd, J=8,2 Гц, 2,7 Гц, 1Н), 6,92 (d, J=2,7 Гц, 1Н), 6,96 (AA'BB', 2H), 7,21 (AA'BB', 2H), 7,30-7,45 (m, 5H), 7,76 (AA'BB', 2H), 7,89 (d, J=8,2 Гц, 1Н), 7,92 (AA'BB', 2H), 8,75 (s, 2H); MCHP (ЭР+): m/z 526,2 (100%, [М+Н]⁺); МСВР (ЭР+): рассчитано для C₃₀H₂₃F₃N₅O [M+H]⁺: 526,1849, найдено: 526,1835; Анализ: Рассчитано для C₃₀H₂₂F₃N₅O: С, 68,56; Н, 4,22; N, 18,33. Найдено: С, 68,3; Н, 4,23; N, 18,3.

5-((4-Гидроксибензил)(4Н-1,2,4-триазол-4-ил)амино)-4'-(трифторметил)-бифенил-2-карбонитрил (САВ06100).

К раствору соединения САВ06097 (0,585 г, 1,10 ммоля) в ТГФ (20 мл) и метаноле (20 мл) добавляли Pd-C (0,10 г, 5% Pd). Смесь перемешивали в атмосфере Н2 в течение 18 ч, затем катализатор отфильтровывали (через целит) и летучие вещества удаляли при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовали из EtOAc и получали соединение САВ06100 (0,410 г, 85%) в виде бесцветных мелких иголок. t_пл.>215°C (с разложением); ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 4,99 (s, 2H), 6,67 (AA'BB', 2H), 6,73 (dd, J=8,6, 2,3 Гц, 1Н, 6,82 (d, J=2,3 Гц, 1Н), 7,06 (AA'BB', 2H), 7,76 (d, J=8,6 Гц, 1Н), 7,91 (d, J=8,2 Гц, 2H), 8,71 (s, 2H), 9,49 s, 1Н); MCHP (ЭР+): m/z 436,0 (100%, [M+Hf); МСВР (ЭР+): рассчитано для C₂₃H₁₇F₃N₅O [M+H]⁺: 436,1380, найдено: 436,1371; Анализ: Рассчитано для C₂₃H₁₆F₃N₅O: С, 63,45; Н, 3,70; N, 16,08. Найдено: С, 63,2; Н, 3,66; N, 15,8.

4-(((6-Циано-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)(4Н-1,2,4-триазол-4-ил)амино)-метил)фенилсульфамат (САВ06102)

К раствору сульфамоилхлорида (0,399 г, 3,45 ммоля) в ДМА (1 мл) при 0°C добавляли раствор соединения САВ06100 (0,103 г, 0,237 ммоля) в ДМА (5 мл). Прозрачный раствор перемешивали при 0°C в течение 2 ч и затем при комнатной температуре в течение 4 ч. Добавляли EtOAc (50 мл) и воду (20 мл), органический слой отделяли, промывали водой (2×30 мл) и рассолом (30 мл), сушили (Na₂SO₄) и концентрировали при пониженном давлении. Остаток кристаллизовали из этилацетата и получали соединение САВ06102 (0,107 г, 88%) в виде белого твердого вещества. t_пл.=177-180°C; ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 5,18 (s, 2Н), 6,70 (dd, J=8,6, 2,4 Гц, 1Н), 6,89 (d, J=2,4 Гц, 1Н), 7,23 (AA'BB', 2Н), 7,41 (AA'BB, 2Н), 7,64 (AA'BB', 2Н) 7,88-7,94 (m, 2Н), 8,02 (s, 2Н), 8,84 (s, 2Н); МСНР (ЭР+): m/z 515,2 (60%, [M+H]⁺), 446,2 (100%); МСВР (ЭР+): рассчитано для C₂₃H₁₈F₃N₆O₃S [М+H]⁺: 515,1108, найдено: 515,1098.

Представленные ниже соединения также получали в соответствии с приведенными выше общими схемами синтеза и в соответствии с примерами получения соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, описанными выше.

Соединение 1	Соединение 2

молекулярная масса (ММ) 430,31, бесцветные кристаллы, температура плавления (t_пл.)=185-186°C	MM 430,31, t_пл.=195-197°C
Соединение 3	Соединение 4

MM 446,49, t_пл.=209-211°C	MM 383,25

Соединение 5	Соединение 6

MM 462,33	MM 407,88, белое твердое вещество
Соединение 7	Соединение 8

MM 486,96, белое твердое вещество	ММ 452,33, светло-оранжевое твердое вещество
Соединение 9	Соединение 10

MM 531,41, белое твердое вещество	MM 481,53, белое твердое вещество
Соединение 11	Соединение 12

MM 481,53	MM 381,44, белое твердое вещество
Соединение 13	Соединение 14

MM 460,52, белое твердое вещество	MM 360,42, белое твердое вещество
Соединение 15	Соединение 16

MM 439,5, почти белое твердое вещество	MM 374,45, почти белое твердое вещество

Соединение 17	Соединение 18

MM 453,52, почти белое твердое вещество	MM 388,47, светло-желтое твердое вещество
Соединение 19	Соединение 20

MM 467,55, почти белое твердое вещество	MM 376,42, белое твердое вещество
Соединение 21	Соединение 22

ММ 455,5	MM 389,46
Соединение 23	Соединение 24

MM 468,54	MM 341,327
Соединение 25	Соединение 26

MM 420,4	MM 341,3
Соединение 27	Соединение 28

MM 420,45	MM 409,45

Соединение 29	Соединение 30

MM 488,63	MM 385,4
Соединение 31	Соединение 32

MM 468,48	MM 445,5 светло-желтое аморфное вещество
Соединение 33	Соединение 34

MM 403,39	MM 482,47
Соединение 35	Соединение 36

MM 433;42	MM 512,5
Соединение 37	Соединение 38

MM 352,4	MM 390,44, белое твердое вещество
Соединение 39	Соединение 40

MM 469,52, белое твердое вещество	MM 374,45, белое порошкообразное вещество

Соединение 41	Соединение 42

MM 453,52, белое порошкообразное вещество	MM 388,47, белое порошкообразное вещество
Соединение 43	Соединение 44

MM 467,17, белое порошкообразное вещество	MM 411,46, белое твердое вещество
Соединение 45	Соединение 46

MM 490,14, белое твердое вещество	MM 421,38
Соединение 47	Соединение 48

MM 500,46
Соединение 49	Соединение 50

Соединение 51	Соединение 52

Соединение 53	Соединение 54

Соединение 55	Соединение 56

Соединение 57	Соединение 58

Соединение 59	Соединение 60

Соединение 61	Соединение 62

Соединение 63	Соединение 64

Соединение 65

Биологические характеристики

Ингибирование ароматазы исследовали в соответствии с протоколом 6. Ингибирование стероидсульфатазы исследовали в соответствии с протоколом 1.

Соединение	Клетки JEG3, IC₅₀ (нМ) для ароматазы	Клетки JEG3, IC₅₀ (нМ) для STS
САВ06022	0,39±0,09	ДН
САВ06021	<0,1	ДН
САВ06025	0,14±0,01	17±2
САВ06026	3,6±0,4	ДН
САВ06043	1,6±0,6	ДН
САВ06044	0,15±0,03	2,3±0,9
САВ06045	0,018±0,01	0,13±0,01
САВ06046	0,26±0,12	ДН
САВ06049	0,015±0,005	0,83±0,15
САВ06052	0,33±0,01	ДН
САВ06054	0,1±0,02	2900±180
САВ06059	0,05±0,01	2900±100
САВ06077	0,015±0,001	22±6
САВ06078	0,47±0,18	55±6
САВ06088	0,75±0,18	240±60
PMW04153	<0,1	0,12±0,02
Соединение 1	<0,1	ДН
Соединение 2	960±53	ДН
Соединение 3	0,25±0,03	3±0,5
Соединение 9	2,6±0,2	3,9±0,8
Соединение 11	850±104	1300±265
Соединение 12	<0,1	ДН
Соединение 13	<0,1	41±3
Соединение 15	<0,1	60±7
Соединение 17	3,4±0,2	43±6
Соединение 19	3,2±0,1	181±8
Соединение 21	44±5	ДН
Соединение 22	13,77±4,51	ДН
Соединение 23	89,0±10,15	2800±984,9
Соединение 24	0,14±0,03	ДН
Соединение 25	3,97±0,72	485±50,7
Соединение 27	200±5	5700±1307
Соединение 29	<0,1	1150±50
Соединение 30	0,35±0,06	ДН
Соединение 31	1,43±0,55	0,15±0,03
Соединение 32	<0,1	9,7±4,2
Соединение 33	1,0±0,3	ДН
Соединение 34	0,8±0,3	2,8±0,9
Соединение 35	<0,1	ДН
Соединение 36	<0,1	0,1

Соединение	Клетки JEG3, IC₅₀ (нМ) для ароматазы	Клетки JEG3, IC₅₀ (нМ) для STS
Соединение 37	0,23±0,04	ДН
Соединение 40	8±1,7	ДН
Соединение 41	97±2,7	4363±554
Соединение 44	3,1±0,4	ДН
Соединение 45	40,7±4,5	292±80
Соединение 46	4,1±0,2	ДН
Соединение 47	5,60±0,10	14,0±0,87
Соединение 50	4,03±0,29	ДН
Соединение 51	36±1,7	198±37
Соединение 56	1,82±0,03	ДН
Соединение 57	12,5±2,3	62±13
Соединение 66	0,77±0,21	6350±650
ДН = данных нет

Все публикации, патенты и заявки на патенты, указанные в приведенном выше описании, включены в настоящее изобретение в качестве ссылки. Для специалистов в данной области техники должно быть очевидно, что без отклонения от объема и сущности настоящего изобретения в него можно внести различные модификации и изменения. Хотя настоящее изобретение описано с помощью конкретных предпочтительных вариантов осуществления, следует понимать, что настоящее изобретение в том виде, в котором оно заявлено в формуле изобретения, не ограничивается такими конкретными вариантами осуществления. В действительности, различные модификации описанных способов осуществления настоящего изобретения, которые очевидны для специалистов в химии, биологии или родственных областях техники, предполагаются включенными в объем приведенной ниже формулы изобретения.

1. Соединение формулы V или Va

в которой
D выбран из группы, включающей линейные углеводородные группы, содержащие углеродную цепь, содержащую от 1 до 2 атомов углерода;
R₄ обозначает -CN;
R₂ и R₅ обозначают Н;
каждый из R₃ и R₆ независимо выбран из группы, включающей -Н, галоген, -NR₁₂R₁₃ и -(CH₂)_0-1R₁₄;
где R₁₂ и R₁₃ вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовать моноциклическое кольцо, содержащее от 5 до 8 элементов кольца;
где R₁₄ обозначает

где каждый из R₁₇-R₂₁ независимо выбран из группы, включающей -Н, галоген, -O-(С₁-С₆)галогеналкил, (С₁-С₆)галогеналкил, -CN, -ОН, -OBn, -OSO₂NR₁₅R₁₆, -O-(С₁-С₆)алкил;
где R₁₅ и R₁₆ выбраны из Н;
где каждый из R₇-R₁₁ независимо выбран из группы, включающей -Н, галоген, -ОН, -OBn, -OSO₂NR₁₅R₁₆;
где R₁₅ и R₁₆ независимо выбраны из группы, включающей Н;
или любая его фармацевтически приемлемая соль.

2. Соединение по п. 1, в котором D обозначает -(СН₂)_n-, где n равно 1 или 2.

3. Соединение по п. 2, в котором D обозначает -СН₂-.

4. Соединение по п. 1, в котором R₂, R₅ и R₆ обозначают Н.

5. Соединение по п. 1, в котором R₃ обозначает -(CH₂)_0-1R₁₄.

6. Соединение по п. 1, в котором R₃ обозначает

где каждый из R₁₇-R₂₁ независимо выбран из группы, включающей -Н, галоген, (С₁-С₆)галогеналкил, -CN, -ОН, -OSO₂NR₁₅R₁₆ и -O-(С₁-С₆)алкил.

7. Соединение по п. 1, в котором R₃ обозначает

где каждый из R₁₇-R₂₁ независимо выбран из группы, включающей -Н, галоген, (С₁-С₆)галогеналкил, -OSO₂NH₂ и -O-(С₁-С₆)алкил.

8. Соединение по п. 1, в котором R₃ обозначает

где каждый из R₁₇-R₂₁ обозначает -Н.

9. Соединение по п. 1, в котором каждый из R₇-R₁₁ независимо выбран из группы, включающей -Н, -ОН, -OSO₂NR₁₅R₁₆ и галоген.

10. Соединение по п. 1, в котором по меньшей мере один из R₇-R₁₁ обозначает галоген.

11. Соединение по п. 1, в котором по меньшей мере один из R₇-R₁₁ обозначает -OSO₂NR₁₅R₁₆.

12. Соединение по п. 1, в котором по меньшей мере один из R₇-R₁₁ обозначает галоген и по меньшей мере один из R₇-R₁₁ обозначает -OSO₂NR₁₅R₁₆.

13. Соединение по п. 1, в котором R₈ обозначает галоген.

14. Соединение по п. 1, в котором R₉ обозначает -OSO₂NR₁₅R₁₆.

15. Соединение по п. 1, в котором R₁₅ обозначает Н и R₁₆ обозначает Н.

16. Соединение по п. 1, описывающееся формулой VIII

в которой каждый из R₁₇-R₂₁ независимо выбран из группы, включающей -Н, -CN, -ОН, -OSO₂NR₁₅R₁₆, -F, -Cl, -Br, -I и -O-(С₁-С₆)алкил, и где каждая из этих групп определена в п. 1.

17. Соединение по п. 1, в котором группа -(CH₂)_0-1R₁₄ представляет собой -R₁₄.

18. Соединение по любому из пп. 1-17, предназначенное для приготовления лекарственного средства для лечения патологического состояния или заболевания, связанного с STS и ароматазой.

19. Соединение по любому из пп. 1-17, предназначенное для приготовления лекарственного средства для лечения патологического состояния или заболевания, связанного с нежелательными концентрациями STS и с нежелательными концентрациями ароматазы.

20. Соединение по любому из пп. 1-17, предназначенное для ингибирования активности STS и/или для ингибирования активности ароматазы.

21. Соединение по любому из пп. 1-17, предназначенное для ингибирования активности ароматазы.

22. Соединение по любому из пп. 1-17, предназначенное для ингибирования активности STS.

23. Соединение по любому из пп. 1-17, предназначенное для ингибирования активности STS и для ингибирования активности ароматазы.

24. Соединение по любому из пп. 1-17, предназначенное для приготовления лекарственного средства для лечения рака молочной железы.

25. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующим действием в отношении STS и/или ароматазы, содержащая эффективное количество соединения по любому из пп. 1-17 необязательно в смеси с фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем, инертным наполнителем или вспомогательным веществом.

Изобретение относится к соединениям формулы (I), где Y и Z независимо выбраны из группы а) или b) таким образом, что один из Y или Z выбран из группы а), а другой - из группы b); группа а) представляет собой i) замещенный C6-10арил; ii) C3-8циклоалкил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, представляющими собой фтор; iii) трифторметил; или iv) гетероарил, выбранный из группы, состоящей из тиенила, фуранила, тиазолила, изотиазолила, оксазолила, пирролила, пиримидинила, изоксазолила, бензотиенила, тиено[3,2-b]тиофен-2-ила, пиразолила, триазолила и [1,2,3]тиадиазолила; где C6-10арил замещен, а гетероарил необязательно замещен одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из фтора, хлора, брома, C1-4алкила, C1-4алкокси и C1-4алкилкарбониламино; группа b) представляет собой i) C6-10арил; ii) гетероарил, выбранный из группы, состоящей из тиазолила, пиридинила, индолила, индазолила, бензоксазолила, бензотиазолила, бензофуранила, бензотиенила, 1Н-пирроло[3,2-b]пиридин-5-ила, 1Н-тиено[2,3-c]пиразол-5-ила, 1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ила, 1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ила, фуро[2,3-b]пиридин-2-ила, фуранила, [1,2,3]триазолила, тиенила, оксазолила, [1,3,4]оксадиазол-2-ила, пирролила, пиразолила и бензимидазолила; iii) 2,3-дигидро-1Н-индолил; vi) 1-(2,4-дихлорфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-3-ил; или ix) дифенил-1Н-пиразол-3-ил; в котором каждый фенил необязательно замещен одним или двумя заместителями, представляющими собой хлор, и в котором указанный пиразолил необязательно замещен одним заместителем, представляющим собой метил; где C6-10арил, 2,3-дигидро-1Н-индолил и гетероарил из группы b) необязательно независимо замещены одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из брома, хлора, фтора, йода, C1-4алкила, C1-4алкокси и трифторметила; а также где C6-10арил и гетероарил замещены одним дополнительным заместителем, выбранным из группы, состоящей из i) С6-10арила; ii) гетероарила, выбранного из группы, состоящей из тиенила, хинолинила, пиридинила, изоксазолила, бензимидазолила, пирролила, фуранила и пиразолила; где указанный гетероарил необязательно замещен одним фенильным заместителем, при этом указанный фенильный заместитель необязательно замещен одним или двумя хлорными заместителями или трифторметилом; и где фенил C6-10арила и гетероарил необязательно независимо замещены одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из C1-4алкила; цианометила; C1-4алкокси; от одного до трех заместителями, представляющими собой фтор или хлор; трифторметила; трифторметокси; C1-4алкилкарбонила; C1-4алкоксикарбонил(C2-4)алкенила; циано(C2-4)алкенила; (2-циано)этиламинокарбонила; циано; карбокси; аминокарбонила; формила; нитро; брома; гидрокси; и NRcRd, в котором Rc представляет собой водород или C1-6алкил и в котором Rd представляет собой водород, C1-6алкил, ди(C1-4алкил)аминосульфонил и C1-4алкилсульфонил; s равно 0, 1 или 2; R1 представляет собой C6-10арил, C1-3алкил; или его фармацевтически приемлемым солям.

N-(3-циано-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиен-2-ил)амид 1-(4-бромбензоил)-5-гидрокси-3-(4-метилфенил)-4,5-дигидро-1h-пиразол-5-карбоновой кислоты, обладающий анальгетической активностью // 2564413

Изобретение относится к новым биологически активным веществам класса N-ацилпроизводных 2-аминотиофена, а именно к N-(3-циано-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиен-2-ил)амиду 1-(4-бромбензоил)-5-гидрокси-3-(4-метилфенил)-4,5-дигидро-1H-пиразол-5-карбоновой кислоты, имеющему приведенную ниже формулу.

Сульфонамидные соединения, обладающие антагонистической активностью в отношении trpm8 // 2563030

Изобретение относится к новым сульфонамидным соединениям указанной ниже струтуры или к его фармацевтически приемлемой соли, где : бициклический ароматический гетероцикл, состоящий из пиридина, конденсированного с бензолом; один из Y и Z является CR2d, а другой - химической связью; кольцо В является (а) моно- или бициклическим ароматическим углеводородом, имеющим 6-11 атомов углерода в качестве кольцевых атомов; (b) 5-11-членным моно- или бициклическим ароматическим гетероциклом, содержащим атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из атомов кислорода, серы и азота; или (с) 4-12-членным моно- или бициклическим неароматическим гетероциклом, содержащим атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из атомов кислорода, серы и азота; кольцо С: бензол, R1: (а) Н; (b) C1-С6алкил, который необязательно может быть замещен 1-3 группами, выбранными из галогена, оксо и гидрокси; (с) С3-С7циклоалкил; (d) C1-С6алкокси-группу; или (е) галоген, каждый из R2a, R2b, R2c и R2d независимо представляет собой (а) Н; (b) C1-С6 алкил, который необязательно может быть замещен 1-3 группами, выбранными из C1-С6алкокси-группы, галогена и гидрокси; (с) С3-С7циклоалкил; (d) C1-С6алкокси-группу; (е) фенил; (f) 6-членную моноциклическую ароматическую гетероциклическую группу, содержащую атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из атомов кислорода, серы и азота; (g) 5-членную моноциклическую неароматическую гетероциклическую группу, содержащую атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из атомов кислорода, серы и азота; или (h) галоген, каждый из R3a, R3b, R3c и R3d независимо означает (а) Н; (b) C1-С6алкил, который необязательно может быть замещен 1-7 группами, выбранными из С3-С7циклоалкила (в котором циклоалкил необязательно может быть замещен 1 группой, выбранной из C1-С6алкила и C1-С6галогеноалкила), C1-С6алкокси-группы, C1-С6галогеноалкокси, галогена и гидрокси; (с) С3-С7циклоалкил; (d) C1-С6алкокси-группу, которая необязательно может быть замещена 1-3 группами, выбранными из С3-С7циклоалкила, C1-С6алкокси-группы и галогена; (е) С3-С7циклоалкокси-группу; (f) фенил, который необязательно может быть замещен 1 группой, выбранной из галогена; (g) 6-членную моноциклическую ароматическую гетероциклическую группу, содержащую атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из атомов кислорода, серы и азота; (h) фенокси-группу; (j) галоген; или (k) гидрокси, каждый из R5 и R6: Н, n означает 0 или 1, X является (а) карбокси-группой; (b) C1-С6алкоксикарбонилом; (с) гидрокси-C1-С6-алкилом, (d) аминокарбонилом, где атом азота необязательно может быть замещен одной группой, выбранной из C1-С6алкила, C1-С6алкокси-группы и нитрила; или (е) С2-С7алканоила.

Новое производное никотинамида или его соль // 2560163

Изобретение относится к производным никотинамида формулы (I), обладающим свойством ингибитора Syk-киназы, и к фармацевтической композиции на их основе. В общей формуле (I) R1 обозначает атом галогена; R2 обозначает заместитель, представленный следующей формулой (II-1) , в R3 обозначает пиридильную группу, представленную следующими формулами (VIII-1) или (VIII-2), R4 и R5 обозначают атом водорода.

Гетероароматические и ароматические пиперазинилазетидиниламиды в качестве ингибиторов моноацилглицеринлипазы // 2558141

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новым гетероциклическим соединениям общей формулы (I) или к их энантиомерам, диастереомерам или фармацевтически приемлемым солям, где Y: фенил или гетероарил, выбранный из тиазолила, пиридила, пиримидинила, 1,3,5-триазинила, бензоксазолила, бензизоксазолила, бензотиазолила и 1,3,4-тиадиазолила; при этом фенил или гетероарил необязательно замещены 1 заместителем, выбранным из фтора, хлора, брома, йода, С1-4алкила, трифторметила, С1-4алкокси, С1-4алкилтио, нитро и циано; r = 1-2; R2 отсутствует или является оксо-группой; Z: (а) фенил, замещенный NRaRb; где Ra: Н или С1-4алкилом; где Rb: С1-4алкил, циклоалкил, фенил, фуранилметил или фенил(С1-2алкил); и где фенил или фуранил необязательно замещены йодом; альтернативно, Ra и Rb вместе с атомом азота, с которым они соединены, образуют 5-8-членный гетероциклил, который необязательно конденсирован с бензольным кольцом; (b) бифенил-3-ил или бифенил-4-ил; где внутреннее фенильное кольцо, соединенное с карбонилом в формуле (I), необязательно замещено атомом фтора, и где концевое фенильное кольцо необязательно замещено заместителем, выбранным из трифторметила, С1-4алкокси, хлора, дихлора, фтора и йода; (c) фенил, замещенный заместителем, выбранным из С5-8циклоалкила, -NHC(=O)циклогексила, фенилокси, фенилкарбонила, фенил(С1-3)алкила, фенил(С1-3)алкокси, пирролила, пиразолила, имидазолила, изоиндол-2-ил-1,3-диона, 2,3-дигидроизоиндол-2-ила; 1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-илокси и 1-(трет-бутокси-карбонил)пиперидин-4-ила; (d) фенил, замещенный 1-2 заместителями, независимо выбранными из: С1-6алкила, С1-4алкокси, йода, хлора и нитро; (e) фенил(C1-2)алкил; где фенил необязательно замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из йода, фтора, С1-6алкила, фенила и NRcRd; где Rc: Н или С1-4алкил; где Rd: С1-4алкил или С3-6циклоалкил(С1-4)алкил; и где С1-2алкил группы фенил(C1-2)алкила необязательно замещен фенилом; (f) фенил(С2-4)алкенил; где фенил необязательно замещен заместителем, выбранным из С1-4алкила, С1-4алкокси, трифторметила, трифторметилтио и фенила; (g) нафтил; где нафтил необязательно замещен одним С1-4алкокси-заместителем; (h) флуоренил или ксантенил; где флуоренил или ксантенил необязательно замещены оксо-группой; (i) С5-8циклоалкил; где С5-8циклоалкил необязательно замещен одним C1-6алкильным заместителем; (j) конденсированный с бензольным кольцом С5-8циклоалкил или конденсированный с бензольным кольцом С5-8циклоалкил(C1-4)алкил, где указанный С5-8циклоалкильный фрагмент необязательно замещен 1-4 метильными группами; (k) бицикло[2.2.2]октил-1-ил; где бицикло[2.2.2]октил-1-ил необязательно замещен С1-6алкилом; (l) гетероарил или гетероарил, конденсированный с бензольным кольцом, выбранные из бензоксазолила, хинолинила, бензимидазолила, пиридинила, индолила, тиенила, фуранила, пиразолила, оксазолила, бензотиенила и бензофуранила; где гетероарил или гетероарил, конденсированный с бензольным кольцом, необязательно замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из C1-4алкила, трифторметила, С5-8циклоалкила, фенила, фенил(С1-2)алкокси, фенил(С2-4)алкинила и дихлорфенокси; и где фенильный заместитель в составе гетероарила дополнительно необязательно замещен С1-4алкилом, С1-4алкокси или трифторметилом; (m) 1,5-бифенил-1Н-пиразол-3-ил; где пиразол-3-ил необязательно замещен метильной группой; и где каждая из фенильных групп 1,5-бифенильных заместителей также необязательно замещена заместителями, выбранными из хлора, дихлора или аминосульфонила; (n) 1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил, где 1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил необязательно замещен фенилом или трифторметилзамещенным фенилом; и (о) гетероциклил(С2-4)алкенил, конденсированный с бензольным кольцом; где конденсированный с бензолом гетероциклил соединен с С2-4алкенилом через бензольное кольцо; и где гетероциклил, конденсированный с бензольным кольцом, дополнительно необязательно замещен С5-6циклоалкилом; с учетом ограничительных условий, указанных в п.1.

Модуляторы транспортеров атф-связывающей кассеты // 2556984

Изобретение относится к соединениям формулы A-I, где G1 означает атом водорода или R′; G2 означает атом галогена, CN, CF3, изопропил или фенил, где вышеуказанный изопропил или фенил необязательно замещен вплоть до трех заместителями, независимо выбранными из WRW; G3 означает изопропил или (C3-C10)циклоалифатическое кольцо, где вышеуказанный G3 необязательно замещен вплоть до трех заместителями, независимо выбранными из WRW; W означает связь или (C1-C6)алкилиденовую цепь, где вплоть до двух метиленовых групп остатка W необязательно и независимо заменены на -CO2- или -O-; RW означает R′; и R′ независимо выбирают из атома водорода или (C1-C8)алкильной группы.

Способы модулирования активности мс5 рецептора и лечение состояний, относящихся к данному рецептору // 2555343

Изобретение относится к области фармацевтики, а именно предусматривает соединения формулы (I), которые применимы для понижения регуляции биологической активности меланокортин-5 рецептора (MC5R).

4-замещенные-2-феноксифениламиновые модуляторы дельта-опиоидных рецепторов // 2553453

Изобретение относится к новым соединениям формулы I, обладающим способностью связывания с дельта-опиоидными рецепторами. Соединения могут быть использованы при лечении боли в диапазоне от умеренной до сильной, вызванных заболеваниями или состояниями, такими как остеоартрит, мигрень, ожог, фибромиалгия, цистит, ренит, невропатическая боль, идиопатическая невралгия, зубная боль и др.

Модуляторы атф-связывающих транспортеров // 2552353

Изобретение относится к способу лечения способу лечения или ослабления тяжести кистозного фиброза у пациента, где у пациента имеется трансмембранный рецептор кистозного фиброза (CFTR) с R117H мутацией, включающий стадию введения указанному пациенту эффективного количества N-(5-гидрокси-2,4-дитрет-бутил-фенил)-N-метил-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамида.

Синтез замещенных производных пиразолин карбоксамидина // 2550694

Настоящее изобретение относится к способу получения производных пиразолин карбоксамидина формулы (I). Данные соединения известны в качестве мощных антагонистов 5-HT6.

Производные 3-ациламинопиридин-2(1h)-она, применимые как ингибиторы серин-треониновой протеинкиназы gsk3b в качестве лекарственных препаратов для лечения диабета ii типа. // 2570907

Изобретение относится к 3-ациламинопиридин-2(1H)-ону и его новым производным, которые могут являться потенциальными лекарственными препаратами для лечения диабета II типа. где X - -(СН2)n-n=0-2, -СН(ОСН3)-, -СН=СН-; Y - 1-адамантил, 4-изопропилфенил, 3-(метоксиметил)-4-метоксифенил, 3-(4-метил-1H-пиразол-1-ил)метил-4-метоксифенил, 4-(дифторметокси)фенил, 3,5-диметилизоксазол-4-ил, 3,5-диметил-4-нитро-1H-пиразол-1-ил, 3-трифторметил-1H-пиразол-1-ил, 1-этил-3-трифторметил-1H-пиразол-5-ил, 1-бензил-5-метил-1H-1,2,3-триазол-4-ил; Z - 4-пиридил, бром.

Способ получения циклоалкилкарбоксамидо-индольных соединений // 2569678

Настоящее изобретение относится к способу получения (R)-1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N-(1-(2,3-дигидроксипропил)-6-фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1H-индол-5-ил)циклопропанкарбоксамида (соединение I), полезного для лечения заболеваний, опосредованных CFTR, таких как кистозный фиброз, а также к способам получения промежуточных соединений.

Азетидинилдиамиды в качестве ингибиторов моноацилглицерин-липазы // 2569298

Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью // 2565073

Изобретение относится к соединениям формулы (VIII) и их фармацевтически приемлемым солям. Соединения изобретения обладают антагонистическим эффектом в отношении P2X3 и/или P2X2/3 рецептора. В формуле (VIII) Z1 и Z2, каждый независимо, представляют собой атом кислорода или атом серы; кольцо D представляет собой бензольное кольцо, пиридиновое кольцо, пиримидиновое кольцо, пиразиновое кольцо или пиридазиновое кольцо; кольцо В представляет собой 6-членное ароматическое гетероциклическое кольцо с 1-3 атомами азота, 5-членное ароматическое гетероциклическое кольцо с одним атомом азота и одним атомом кислорода, одним атомом серы, одним атомом азота и одним атомом серы, одним атомом кислорода, двумя атомами азота, одним атомом кислорода и двумя атомами азота, одним атомом серы и двумя атомами азота, четырьмя атомами азота или тремя атомами азота, или незамещенное 9-членное конденсированное ароматическое гетероциклическое кольцо с одним атомом азота и одним атомом кислорода или двумя атомами азота.

Производное циклопентилакриламида // 2565070

Изобретение относится к соединению, представленному общей формулой (1), или его фармацевтически приемлемой соли, в которой R1 и R2 независимо представляют атом водорода, C1-С6алкилсульфонильную группу, включающую циклопропилсульфонильную группу, или C1-С6алкокси-C1-С6алкилсульфонильную группу, а А - выбран из группы включающей: тиазолильную группу, 1,2,4-тиадиазолильную группу, пиразолильную группу, пиридильную группу, пиразинильную группу, изооксазолильную группу, бензотиазолильную группу и тиазоло[5,4-b]пиридильную группу, и А - может быть монозамещена заместителем, выбранным из группы, включающей атом галогена; C1-С6алкильные группы, необязательно замещенные атомом галогена или гидроксильной группой; C1-С6алкоксильные группы, необязательно замещенные атомом галогена или гидроксильной группой; C1-С3алкокси-C1-С2алкоксильные группы; C1-С3алкоксикарбонил-C1-С2алкоксильные группы; C1-С6алкилсульфанильные группы; C1-С6амино-алкилсульфанильную группу, необязательно замещенную C1-С3алкильной группой; C1-С6алкилсульфанил-C1-С6алкоксильные группы; фенильную группу; 1,3-диоксолан, замещенный двумя C1-С6алкильными группами; пиперазинсульфонил замещен метильной группой; 1,3-диоксоланметил, замещенный двумя метильными группами; пиперазинметил, замещенный метильной группой; тетрагидропиранилокси-C1-С3алкокси группу; аминосульфонильные группы, необязательно замещенные C1-С3алкильной группой; C1-С6 гидроксиалкилсульфанильные группы; -(О)(СН2)С(O)O-C1-С6алкильную группу; -C(O)O-C1-С6 алкильную группу; а также группы, представленные общей формулой -(СН2)mP(O)R4R5 (где R4 и R5 независимо представляют собой C1-С3алкоксильную группу; m - целое число от 0 до 1).

Сульфонамидные соединения, обладающие антагонистической активностью в отношении trpm8 // 2563030

Позитивные аллостерические модуляторы (рам) // 2561920

Настоящее изобретение относится к новым производным фенилэтинила формулы (I) или к их фармацевтически приемлемым кислотно-аддитивным солям возможно в виде рацемической смеси, или ей соответствующему энантиомеру, и/или оптическому изомеру, и/или стереоизомеру.

Аналоги tofa, применимые при лечении дерматологических расстройств или состояний // 2561729

Изобретение описывает аналоги 5-(тетрадецилокси)-2-фуранкарбоновой кислоты (TOFA) формулы I, где R1 представляет собой -O-R2, R2 независимо представляет собой гетероциклилалкил или галогеналкил; или R1 представляет собой -O-R3-C(O)N(R5)R6, каждый R3 представляет собой алкиленовую цепь и R4 представляет собой необязательно замещенный алкил или необязательно замещенный фенил, каждый R5 независимо представляет собой водород, алкил или циклоалкил и каждый R6 представляет собой алкил, циклоалкил, бензил или -R3-C(О)OR4; или любые R5 и R6 вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, образуют необязательно замещенный N-гетероциклил, или его фармацевтически приемлемым соли.

Кислородзамещенные производные 3-гетероароиламинопропионовых кислот и их применение в качестве фармацевтических средств // 2561126

Изобретение относится к соединениям формулы I и их фармацевтически приемлемым солям, где А представляет собой C(R1); D представляет собой N(R2); Е представляет собой N; G выбирают из группы, состоящей из R71-O-C(O)- и R72-N(R73)-С(O)-; R1 выбирают из водорода, галогена и (С1-С6)-алкила; R2 выбирают из (C1-C7)-алкила, (С3-С7)-циклоалкил-CsH2s- и Ar-CsH2s-, где s равен 0, 1, 2 и 3; R10 выбирают из R11-O-, R12-N(R13)-С(О)-О- и Het2-C(O)-О-; R11 выбирают из водорода, R14, (С3-С7)-циклоалкила и Ar; R12 и R13 независимо друг от друга выбирают из водорода, R15 и Ar; R14 представляет собой (C1-С10)-алкил, который необязательно замещен 1-3 одинаковыми или различными заместителями, выбранными из галогена, НО-, R16-O-, оксо, (С3-С7)-циклоалкила, необязательно замещенного 1-3 атомами фтора, Ar, Het1, Het3, ди((C1-C4)-алкил)N-С(О)- и Het1-C(O)-; R15 представляет собой (С1-С6)-алкил; R16 представляет собой (C1-C6)-алкил, который необязательно замещен (С1-С4)-алкил-О-; R30 выбирают из группы, состоящей из R31, R32-CuH2u- и Het3-CuH2u-, где u равен 0; R31, R32 и R33 являются такими, как указано в формуле изобретения; R40 представляет собой водород; R30 и R40 вместе представляют собой (СН2)x, при этом х равен 2, 3, 4 или 5; R50 выбирают из группы, состоящей из водорода и НО-; R60 представляет собой водород; R71, R72 и R73 являются такими, как указано в формуле изобретения; Ar выбирают из группы, состоящей из фенила и ароматического 6-членного моноциклического гетероцикла, который включает один атом азота, при этом фенил и гетероцикл являются необязательно замещенными 1-3 одинаковыми или различными заместителями, выбранными из галогена, (С1-С6)-алкила, необязательно замещенного 1-3 атомами фтора, (C1-C6)-алкил-О-, (C1-C6)-алкил-S(О)m-, H2N-S(O)2- и NC-; Het1, Het2, Het3 и Het4 являются такими, как указано в формуле изобретения; m равен 0, 1 и 2.

Производные продукты бензимидазол-4-амида, способы их получения, фармацевтические композиции на их основе и их применение в качестве средств для борьбы с вирусом коксаки // 2558328

Изобретение относится к области органической химии, а именно к производным бензимидазол-4-карбоксамида формулы (I), где X означает алкенильную группу С2-С7, замещенную двумя метилами, однозамещенный нитро-радикалом тиенил, незамещенный хинолинил, незамещенный индолил, незамещенный пиридазинил, незамещенный пиперазинил, дизамещенный C1-С6-алкилом пиперазинил, незамещенный пиперидинил, незамещенный пиразинил, незамещенный имидазолил, незамещенный пиримидинил, однозамещенный фенилом пиримидинил, пиримидинил, дизамещенный аминовым радикалом и радикалом, выбранным из группы, включающей -F, -Cl, -Br или -I, тризамещенный гидроксилом фенил, тризамещенный метокси-радикалом фенил, дизамещенный гидроксилом и метокси-радикалом фенил, пиразолил, дизамещенный радикалом, выбранным из группы, включающей C1-С6-алкил, и радикалом, выбранным из группы, включающей -F, -С1, -Br или -I; Y обозначает аминофенил, однозамещенный радикалом из -F, -Cl, -Br или -I фенил, гидроксиэтил, дизамещенный гидроксиметилом или C1-С6-алкилом и однозамещенным нитрогруппой, аминогруппой или атомом галогена фенилом, незамещенный пиперазинил, незамещенный пиридил, незамещенный пиразинил, однозамещенный C1-С6-алкилом тиазол, незамещенный пиримидинил, незамещенный пуринил.

Циклопропановые соединения // 2571414

Изобретение относится к соединению структурной формулы (IV), обладающему антагонистической активностью в отношении орексинового рецептора. В формуле (IV) Q представляет -СН- или атом азота, каждый из R1a и R1b независимо представляет С1-6алкильную группу, галоген-С1-6алкильную группу, гидрокси-С1-6алкильную группу или С1-6алкокси-С1-6алкильную группу, R1c представляет атом водорода или гидроксильную группу, каждый из R2a, R2b, R2c и R2d независимо представляет атом водорода, атом галогена, гидроксильную группу, C1-6алкильную группу, C1-6алкоксигруппу или галоген-С1-6алкильную группу или циано-группу, и каждый из R3a, R3b, R3c и R3d независимо представляет атом водорода, атом галогена, гидроксильную группу, C1-6алкильную группу, C1-6алкоксигруппу, галоген-С1-6алкильную группу, C1-6алкокси-С1-6алкильную группу, циано-группу или циано-С1-6алкильную группу.