Композиция кожного препарата для наружного применения

Изобретение относится к медицине, а именно к дерматологии, и касается кожной терапевтической композиции для лечения дерматита, содержащей натрийуретический пептид С-типа (CNP) или натрийуретический пептид В-типа (BNP) в количестве 1-500 мкг/г. Изобретение обеспечивает средство для лечения дерматита, эффективное и безопасное при наружном применении. 23 з.п. ф-лы, 22 пр., 22 табл., 20 ил.

 

Область изобретения

Настоящее изобретение касается композиции кожного препарата для наружного применения, включающей в качестве активного ингредиента натрийуретический пептид С-типа (CNP) или натрийуретический пептид В-типа (BNP). В частности данное изобретение касается терапевтического средства для кожного заболевания или средства для улучшения структуры кожи, включающего натрийуретический пептид С-типа (CNP) или натрийуретический пептид В-типа (BNP) в качестве активного ингредиента.

Предпосылки создания изобретения

1. Дерматит:

Дерматит представляет собой воспалительную реакцию кожи и является самым распространенным кожным заболеванием. Часто при острых кожных воспалениях, клинически сначала возникает отечная эритема с последующими эритематозными патологическими изменениями с папулами и серозными папулами, формированием пузырьков, гнойничков, изъязвлений, струпьев и чешуек с последующим заживлением. Когда кожное воспаление становится хроническим, кожа утолщается, наблюдается лихенизация и пигментирование, которые часто сопровождаются зудом.

Дерматит включает контактный дерматит, атопический дерматит, себорейный дерматит, монетовидную экзему, псориаз, застойный дерматит, дисгидротическую экзему, астеатозную экзему, аутоаллергизационную экзему и т.д.

Из них атопический дерматит вызывается сверхчувствительной реакцией на инородный белок, антиген, вещество, произведенное от других организмов, такое как домашняя пыль, которая существует в окружающей среде, так же как и различными другими неспецифическими реакциями на стимуляторы и специфическими аллергическими реакциями. Он характеризуется зудящей экземой с широкой областью распространения по телу, сопровождающейся высокой сухостью и атипичной защитной функцией кожи, вызывая у многих пациентов атопический диатез. Атопический дерматит представляет собой не купируемое хроническое воспалительное заболевание, которое рецидивирует между периодами ремиссии и обострения болезни. Известно, что аллергические реакции связаны с инфильтрацией эозинофилов и лимфоцитов и влекут за собой производство различных цитокинов в зоне воспаления при начальном и хроническом атопическом дерматите.

2. Лечение дерматита:

Обычное лечение атопического дерматита включает устранение начальных/обостряющих или рецидивирующих факторов и уход за кожей в комбинации с адекватным симптомам медикаментозным лечением, при этом для лечения дерматита обычно используются наружные стероидные препараты. Недавно для лечения атопического дерматита также был использован такой иммунодепрессант, как такролимус.

Однако, несмотря на их сильную клиническую эффективность, наружные стероидные препараты вызывают многочисленные побочные эффекты. Стероидные препараты для наружного применения не всегда являются удовлетворительными из-за побочных эффектов, включая истончение кожи, атрофию, так называемое "лунообразное лицо", которое является результатом отложения жира на лице, внезапное покраснение кожи, гирсутизм, атрофические полосы кожи и т.д. В частности, так как зоны поражения на лице и шее обладают более высокой всасываемостью лекарств, чем другие области, при применении наружных стероидных препаратов на лице и т.д., имеется более высокая чувствительность к стероидным дерматитам, таким как стероид-индуцированная розацеа (красные угри). Кроме того, дальнейшее применение наружных стероидных препаратов для регулирования покраснения кожи при стероидном дерматите означает, что пациенты страдают от замкнутого цикла непрерывного использования стероидов. Это объясняет, почему многие пациенты избегают применения стероидных препаратов на лице и шее. В дополнение к этим неблагоприятным побочным эффектам и проблемам относительно использования наружных стероидных препаратов, существуют дальнейшие осложнения, связанные с использованием стероидных препаратов пациентами с довольно чувствительной кожей, включая младенцев, детей, женщин и пациентов с сопутствующими заболеваниями, которые часто сопровождаются экземой и дерматитом. Кроме того, повторяющееся и длительное применение наружных стероидных препаратов, которое часто является необходимым благодаря хронической природе воспаления при атопическом дерматите, сопровождающемся атопическим диатезом, может приводить к стероидной невосприимчивости, при которой наружные стероидные препараты становятся менее эффективными при лечении дерматита. Кроме того, пациенты, которые отказываются от длительного применения наружных стероидных препаратов, часто страдают от так называемого "симптома отдачи", характеризующегося агрессивным повторным проявлением симптомов, ухудшенных, чем до лечения.

Другие проблемами, связанными с длительным использованием наружных стероидных препаратов, являются внезапное покраснение и шелушение кожи по всему телу, которые часто встречаются с сопутствующей патологией потери волос и раздутием лимфатических узлов. В таких случаях постэкзематозной эритродермии резко нарушается социальная жизнь пациентов.

В основном, используемые для лечения атопического дерматита стероиды, классифицируются как "сильнейшие", "очень сильные", "сильные", "средние" и "слабые" в порядке их эффективности и их выбор зависит от таких факторов как область тела, тяжесть высыпания, возраста больного и периода использования. Для лечения атопического дерматита с помощью стероидов, рекомендуется, чтобы первоначально был предписан стероид, который достаточно сильно подавляет воспалительные симптомы атопического дерматита, который затем прогрессивно заменяют более слабыми стероидами, одновременно контролируя симптомы и обеспечивая самый ранний отказ от использования стероида.

"Сильнейшие" стероиды включают: пропионат клобетазола и дифлоразон диацетат и "очень сильные" стероиды включают мометазон фуроат, пропионат бетаметазонбутирата, флуоцинонид, бетаметазон дипропионат, дифлупреднат, будесонид, амцинонид, дифлукортолон валерат и пропионат гидрокортизонбутирата. Кроме того, "сильные" стероиды включают: депродон пропионат, дексаметазон пропионат, дексаметазон валерат, хальцинонид, бетаметазон валерат, беклометазон пропионат, флуоцинолон ацетонид и т.д.; и "средние" стероиды включают: ацетат преднизолонвалерата, ацетонид триацинолона, флуметазон пивалат, аклометазон пропионат, клобетазон бутират и бутират гидрокортизона. "Слабые" стероиды включают: преднизолон и гидрокортизон ацетат.

Есть случаи использования множественных стероидов, принадлежащих или к "сильнейшим", или к "очень сильным" стероидам, для пациентов с хроническим атопическим дерматитом из-за повторяющейся рекуррентности (повторное проявление симптомов).

С другой стороны, имеющийся в наличии альтернативный наружный препарат такролимус является иммунодепрессивным средством и, следовательно, не применим к детям 6 летнего возраста или моложе, женщинам, которые являются или могут быть беременными, и пациентам с почечными нарушениями. Применение такролимуса также значительно увеличивает риск инфекционного осложнения вирусом герпеса. Полагают, что это происходит благодаря эффекту нарушения защитной функции страдающей от сухости кожи в комбинации с индуцированным стероидом снижением локальных иммунных функций. Недавно было сообщено о возникновении злокачественных опухолей у младенцев и детей, что вызывает сомнение в безопасности такролимуса. Кроме того, у некоторых пациентов обнаруживают сильные местно раздражающие побочные эффекты, включая нестерпимое ощущение жжения и зуд, которые неизбежно встречаются при наружном применении такролимуса.

По указанным выше причинам необходимы безопасные, эффективные, не имеющие неблагоприятных побочных эффектов терапевтические средства для лечения дерматита, которые могут применяться, не только не вызывая раздражения в области поражения с высокой плотностью волосяных фолликулов, такой как лицо и шея, при обработке препаратами с высокой абсорбционной способностью, но также являются безопасными для пациентов с высокой чувствительностью кожи, таких как женщины и дети.

3. Натрийуретические пептиды:

Натрийуретические пептиды (NPs) классифицируются на три известных семейства, названных предсердный натрийуретический пептид (ANP), мозговой натрийуретический пептид (BNP) и натрийуретический пептид С-типа (CNP); их хорошо известные звенья состоят из 28, 32 и 22 аминокислотных остатков соответственно. (1) ANP и BNP:

ANP и BNP синтезируются, главным образом, предсердием и желудочками соответственно и выделяются из сердца в весь организм. Считается, что почти 100% циркулирующих в крови ANP и BNP происходят из сердца. Сообщается, что эти ANP и BNP активно вовлечены в многочисленные заболевания, включая артериальную гипертензию, кардиомегалию, порок сердца, инфаркт миокарда, порок клапана сердца, сердечную аритмию и легочную гипертензию.

Человеческий ANP представляет собой пептид, воспроизводимый и выделяемый предсердными кардиоцитами, и состоит из 28 аминокислот, из которых 7^-ой цистеин и 23^-ий цистеин связаны дисульфидной связью с образованием кольцевой структуры. Показано, что ANP оказывает мочегонное действие в почках и расслабляет/расширяет гладкомышечные клетки сосудов в кровеносных сосудах. Напротив, человеческий BNP представляет собой пептид, воспроизводимый и выделяемый клетками желудочка, и состоит из 32 аминокислот, из которых 10^-ый цистеин и 26^-ой цистеин связаны дисульфидной связью с образованием кольцевой структуры. BNP также обладает как мочегонными, так и сосудорасширяющими действиями. BNP был первоначально выделен и индентифицирован из головного мозга свиньи в Японии в 1988 и также называется натрийуретическим пептидом В-типа.

Как ANP, так и BNP связываются с NPR-A рецептором (также называемым GC-A), имеющим домен гуанилатциклазы, и оказывают вышеуказанные действия, стимулируя производство cGMP. Фактически, секреция ANP стимулируется в ответ на увеличение предсердного давления за счет его растяжения при застойной сердечной недостаточности и т.д. и посредством вышеизложенного действия ANP облегчает симптомы застойной сердечной недостаточности и т.д. Аналогично, выделение BNP стимулируется при определенных условиях, включая инфаркт миокарда, и BNP, посредством его вышеупомянутого действия, облегчает симптомы, связанные с инфарктом миокарда, и т.д. (Ссылка на непатентную литературу 1). Хотя большая часть циркулирующего BNP выделяется желудочками, некоторое количество BNP выделяется предсердием. При пороке сердца уровень экспрессии как ANP, так и BNP увеличивается в 100 раз выше нормального уровня, но увеличение экспрессии BNP, как сообщают, происходит больше и быстрее, чем увеличение экспрессии ANP. В то время как ANP (hANP) имеется в продаже в Японии как отпускаемое по рецепту лекарство для лечения острого порока сердца, BNP клинически используется в Соединенных Штатах.

(2) CNP:

В отношении CNP, о котором когда-то думали, что он функционирует только как пептид головного мозга, потому что сначала он был найден в головном мозге, теперь установлено, что он находится и на периферии. Было найдено, что в стенках сосудов, в частности в гладкомышечных клетках, широко распространены специфические CNP рецепторы и что CNP воспроизводится клетками клеточных линий моноцит/макрофагов и эндотелиальными клетками. По этой причине предполагают, что CNP функционирует в стенках сосудов как локальный медиатор, вовлеченный в ингибирование роста гладкомышечных клеток сосудов. В настоящее время исследуется его клиническое применение для возможной профилактики рестеноза введением CNP, который встречается с определенной частотой после чрезкожной транслюминальной коронарной ангиопластики (РТСА) у пациентов с ишемической сердечной недостаточностью.

Недавно сообщалось, что внутривенное введение CNP значительно нормализует кардиомегалию и фиброз, связанные с инфарктом миокарда, и улучшает сердечные функции во время экспериментов на животных. Кардиальный фиброз, как известно, вызывает диастолическую желудочковую недостаточность и сердечную аритмию. Так как CNP обладает сильным подавляющим пролиферацию фибробластов действием, исследуется потенциал CNP в качестве сердечного противофиброзного средства. Так как CNP представляет собой естественный гормон, встречающийся в организме человека, наличие у него неблагоприятных побочных эффектов должно быть очень незначительным; соответственно ожидается клиническое применение CNP в качестве терапевтического средства при артериосклеротических заболеваниях. Здесь примеры CNP включают CNP-22, состоящий из 22 аминокислот, и CNP-53, где 31 аминокислотных остатков присоединены к N-терминалу CNP-22.

(3) Рецепторы натрийуретических пептидов:

Рецепторы натрийуретических пептидов классифицируются на три подтипа; NPR-A рецептор (также называемый GC-A) и рецептор NPR-B (также называемый GC-B), оба из которых содержат домен гуанилатциклазы, и NPR-C рецептор, у которого отсутствует домен гуанилатциклазы. Известно, что ANP может связываться с NPR-A и NPR-C рецепторами, BNP может связываться с NPR-A и NPR-C рецепторами, и CNP может связываться с NPR-C и NPR-B рецепторами.

Предлагается, что активация NPR-A рецепторов индуцирует сосудорасширяющее действие, мочегонное действие и ингибирующее рост клеток действие, в то время как NPR-B рецепторы широко распространены в гладкомышечных клетках сосудов и благодаря этому вовлекаются в ингибирование роста гладкомышечных клеток сосудов.

(4) Взаимосвязь между натрийуретическими пептидами и иммунной системой:

Исторически, натрийуретический пептид был сначала обнаружен, как пептид, выделяемый из предсердия, позже названный ANP, и обратили внимание на его сосудорасширяющее и мочегонное действие. Затем были обнаружены BNP и CNP, как пептиды, подобные ANP. Эти исторические предпосылки дают объяснение тому, почему любое внимание к взаимосвязи между натрийуретическими пептидами и иммунной системой было сфокусировано на связи с сердечно-сосудистой системой. Нокаутированные по CNP мыши продемонстрировали ослабленный рост хряща, приводящий к карликово-подобному фенотипу (ссылка на непатентную литературу 2), что вызвало некоторый интерес к взаимосвязи между артритом и натрийуретическими пептидами.

ANP играет некоторую роль при артрите и сепсисе, поскольку ингибирует выделение воспалительных цитокинов, включая фактор некроза опухоли (TNF-α) и интерлейкин Iβ(IL-1β) макрофагами (ссылка на непатентную литературу 3). В этой литературе, однако, не упоминается связь ANP с кожей.

Точно так же концентрация BNP в крови, как сообщается, увеличивается с реакцией отторжения после пересадки сердца, и поэтому предполагается, что это связано с иммунной регуляцией в сердечно-сосудистой системе (ссылка на непатентную литературу 4). Однако в этой литературе не описывается связь между BNP и кожей.

Учитывая, что имеется увеличение концентрации BNP в крови во время отторжения сердечного, Kuroski de Bold et аl. исследовали иммунорегулирующий эффект натрийуретических пептидов и показали, что как ANP, так и BNP ингибируют рост лимфоцита (ссылка на непатентную литературу 5). Однако, в этой литературе нет никакой связи между натрийуретическими пептидами и кожей.

С другой стороны Chiurchiu et al. исследовали иммунорегулирующее действие BNP, обращая внимание на его связь с сердечными заболеваниями и сепсисом, и показали, что BNP промотирует выделение макрофагами провоспалительных цитокинов, таких как арахидоновая кислота, простагландин Е2 (PGE2) и лейкотриен В4 (LTB4), а также способствует выделению противовоспалительных цитокинов, включая интерлейкин 10 (IL10). Таким образом, в то время как BNP упоминается, как имеющий некоторое воздействие на регулирование воспалительных реакций, вопрос действует ли BNP повсюду, подавляя или промотируя воспалительные реакции, остается в литературе нерешенным (ссылка на непатентную литературу 6). Однако, в этой литературе не упоминается о какой-либо связи между BNP и кожей.

Аналогично CNP, как сообщают, выделяется макрофагами (ссылка на непатентную литературу 7) в то время как при исследовании роли CNP в сердечной ишемии и реперфузионном повреждении миокарда Scotland et al. сообщают, что CNP подавляет агрегацию тромбоцитов и миграцию лимфоцитов (ссылка на непатентную литературу 8). Однако, в этой литературе не описывается связь между CNP и кожей.

Аналогично, Obata et al. исследовал роль CNP в миокардите, используя крысиную модель миокардита, генерируемую введением миозина свиньи. Они сообщают, что непрерывное введение CNP в течение 1 недели подавило некроз и воспаление сердечных тканей, при этом в то же самое время промотировало регенерацию кровеносных сосудов, предотвращая тем самым снижение сердечной функции (ссылка на непатентную литературу 9). Однако в этой литературе нет никакого предположения связи между CNP и кожей.

Кроме того, основываясь на наблюдении, что нокаутированные по CNP мыши проявляют карликово-подобный фенотип, внимание было обращено на потенциальную связь между ростом хряща и CNP. Agoston et al. продемонстрировали, что инкубированные с дексаметазоном, первичные культивируемые хондроциты, извлеченные из болыпеберцовых костей мышиных эмбрионов, имели значительное увеличение экспрессии CNP генов (ссылка на непатентную литературу 10). Однако, в этой литературе не описывается никакой связи между CNP и кожей.

Очевидно, что связь между натрийуретическими пептидами и иммунной системой привлекает в последние годы повышенное внимание, но оно ограничивается только воспалением сердечно-сосудистой системы и артритом, а о связи между дерматитом или конкретно атопическим дерматитом и натрийуретическими пептидами никогда не сообщалось.

(5) Информация о применении натрийуретических пептидов:

Далее следуют некоторые примеры множества применений CNP, BNP и ANP.

Toshiko Koide с коллегами предложили препарат для восстановления /регенерации тканей и органов, включающий композицию, которая включает в качестве активного ингредиента ANP, BNP, CNP и уродилатин (Р-Uro) и их предшественники и производные или их комбинации, и который может включать обычно используемые фармацевтически приемлемые разбавители, эксципиенты, наполнители и вспомогательные агенты (ссылка на патентную литературу 1).

Однако специальные примеры восстановления и регенерации тканей и органов относятся только к регенерации миокардиоцитов, гиподермальной ткани, волос и улучшению потрескавшейся и огрубевшей вследствие работы во влажных условиях кожи; все они касаются введения ANP. Однако нет никаких сведений, предполагающих терапевтическое средство для лечения кожи или средства для улучшения структуры кожи путем введения CNP или BNP.

Masaharu Tanaka и его коллеги предложили натрийуретический пептид С-типа, оказывающий ингибирующее действие на рост гладкомышечных клеток сосудов, а так же препарат, ингибирующий рост гладкомышечных клеток сосудов, содержащий такие пептиды в качестве активного ингредиента (ссылка на патентную литературу 2).

Это, однако, касается использования CNP в препарате для ингибирования роста гладкомышечных клеток сосудов, но не подразумевает применения CNP или BNP в качестве терапевтических средств для лечения дерматита.

Katsuhiko Nakada и его коллеги предложили глазные капли для стимулирования слезной секреции или для лечения кератоконъюнктивита, содержащие в качестве активного ингредиента натрийуретический пептид, где в качестве примеров пригодных натрийуретических пептидов указывают ANP, BNP и CNP (ссылка на патентную литературу 3).

Однако это касается только применения ANP, CNP и BNP в глазных каплях для стимулирования слезной секреции или для лечения кератоконъюнктивита и не указано об использовании CNP или BNP в качестве терапевтического средства для лечения дерматита.

Kazuwa Nakao и его коллеги предложили композицию для увеличения длины тела, содержащую как активный ингредиент активатор гуанилциклазы В (GC-B), которая вводится индивидууму без нарушения FGFR3 (ссылка на патентную литературу 4).

Здесь указывается на применение CNP в композиции для увеличения роста на основании того факта, что длина носа - заднего прохода у трансгенных мышей, которые повышенно экспрессировали CNP, была больше, чем у нормальных пометов, но не предполагается применение CNP или BNP в терапевтическом средстве для лечения дерматита.

Kazuwa Nakao и его коллеги также предложили профилактическое или терапевтическое средство для лечения воспаления суставов, содержащее активатор гуанилциклазы В (GC-B), такой как CNP, в качестве активного ингредиента (ссылка на патентную литературу 5).

Однако это относится только к применению CNP в терапевтическом или профилактическом средстве для воспаления суставов, основываясь на изучении того, что при сравнении с особями из одного помета суставные хрящи нарастают толще у трансгенных мышей, которые повышенно экспрессируют CNP, наряду с установлением того, что артрит подавляется непрерывным введением CNP на модели артрита у животных. Таким образом, это не подразумевает применения CNP или BNP в терапевтическом средстве для лечения дерматита.

Кроме того, Masaharu Tanaka и его коллеги сообщали, что CNP отличается от ANP и BNP по структуре и функциональным эффектам, как указано ниже (ссылка на патентную литературу 2).

"В настоящее время, как ANP так и BNP, как предполагают, действуют как гормон, секретируемый сердцем в кровь, а также как фактор нейротрансмиссии, и играют важную роль в поддержании количества жидкости в организме и гомеостаза кровяного давления. Есть много неизвестных вопросов в физиологических функциях CNP как натрийуретического пептида. А именно, так как CNP имеет первичную аминокислотную последовательность, подобную последовательности ANP и BNP, и оказывает натрийуретическое действие и гипотензивное действие при введении in vivo, CNP был отнесен к семейству натрийуретических пептидов. Однако, так как натрийуретическое действие и гипотензивное действие CNP значительно слабее, чем у ANP и BNP (от 1/50 до 1/100), CNP занимает исключительное положение в семействе натрийуретических пептидов, и, как предполагают, играет роль, отличную от поддержания количества жидкости в организме и гомеостаза кровяного давления. Сравнивая структуру CNP со структурой ANP/BNP, CNP отличается от ANP или BNP по следующим моментам. А именно, первичная аминокислотная последовательность CNP отличается от первичной аминокислотной последовательности ANP или BNP экзоциклическим N-терминальным доменом; из 17 аминокислотных остатков в эндоциклическом домене 5 остатков и 4 остатка в CNP отличаются от таковых в ANP и BNP соответственно. Кроме того, структура экзоциклического С-терминального домена CNP в значительной степени отличается от таковой у ANP или BNP, и CNP не имеет хвостовой структуры, которая присутствует у ANP или BNP (в случаях ANP и BNP 5 аминокислотных остатков и 6 аминокислотных остатков, соответственно, присоединены к С-терминалу циклической структуры ANP и BNP; такая структура называется хвостовой структурой). Описанные таким образом структурные различия между CNP и ANP/BNP, очевидно, связаны с проявлением вышеупомянутых характеристических фармакологических эффектов CNP."

[Список ссылок]

Патентная Литература

Патентная Литература 1: JP А 2008-162987

Патентная Литература 2: JP A 6-9688

Патентная Литература 3: JP A 2000-169387

Патентная Литература 4: WO 2005/094890

Патентная Литература 5: WO 2005/094889

Непатентная Литература

Непатентная Литература 1: European J. Endocrinology, Vol.135, p.265, 1996.

Непатентная Литература 2: Proceedings of National Academy of Sciences of the United States of America, Vol.98, №7, p.4016, 2001. Непатентная Литература 3: Annals of the Rheumatic Disease. Vol.60, Suppi 3, iii, p.68, 2001.

Непатентная Литература 4: The Journal of Heart and Lung Transplantation. Vol.27, p.31, 2008.

Непатентная Литература 5: The Journal of Heart and Lung Transplantation. Vol.29, №3, p.323, 2010.

Непатентная Литература 6: Regulatory Peptides. Vol.148, p.26,2008.

Непатентная Литература 7: Experimental Hematology. Vol.29, p.609, 2001.

Непатентная Литература 8: Proceedings of National Academy of Sciences. Vol 102, №40, p.14452, 2005.

Непатентная Литература 9: Biochemical and Biophysical Research Communications, Vol.356, p.60, 2007.

Непатентная Литература 10: ВМС Musculoskeletal Disorders. Vol.7, p.87, 2006.

Раскрытие изобретения

Краткое описание изобретения

Задачи, на решение которых направлено настоящее изобретение

Хроническая природа дерматита, представляющего собой кожное заболевание, и особенно аллергического дерматита, требует непрерывного применения лекарственных препаратов. В то время как стероидные препараты для наружного применения вызывают, как указано выше, удовлетворительные клинические эффекты, они также оказывают множество неблагоприятных местных эффектов, включая истончение кожи и атрофию, "Лунообразное лицо", внезапное покраснение кожи, гирсутизм и атрофические полосы на коже, что затрудняет их применение в зонах с высокой всасываемостью лекарств, таких как лицо, и у пациентов с чувствительной кожей, детей и женщин. В дополнение к проблемам неблагоприятных местных эффектов повторное и длительное использование местных стероидов, которое во многих случаях необходимо благодаря хронической природе аллергического дерматита, может привести к симптому отдачи, вызванному прекращением наружного применения. Другими словами, резкое прекращение наружного применения вызывает острый приступ заболевания, который тяжелее, чем состояние до применения. Кроме того, при непрерывном неподходящем наружном применение как более серьезные осложнения могут следовать постэкзематозная эритродермия с внезапным покраснением и шелушением по всей поверхности кожи. Эти тяжелые симптомы, вызванные длительным использованием стероидов, представляют собой серьезную проблему.

Таким образом, целью настоящего изобретения является разработка эффективного и безопасного состава наружного препарата для пациентов с дерматитом, в частности атопическим дерматитом, который эффективен не только при тяжелых состояниях, которые не поддаются лечению существующими наружным препаратами, но и безопасен при применении в зонах поражения на лице и шее, а также для пациентов с чувствительной кожей, детей и женщин. Кроме того, изобретение имеет целью предоставить средство, улучшающее структуру кожи, усиливающее функции липидного слоя кожи, важные для предотвращения повторных проявлений, улучшающее структуру кожи и способность к влагоудержанию, обладающее противовоспалительным действием и ухаживающее за клетками рогового слоя, эпидермиса и базальной мембраной.

Методы решения задач

С помощью обширных исследований изобретатели настоящего изобретения обнаружили, что натрийуретический пептид С-типа (CNP) и натрийуретический пептид В-типа (BNP) являются безопасными и эффективными терапевтическими средствами против дерматита, особенно атопического дерматита, применимыми для лица и шеи и могут использоваться пациентами с чувствительной кожей, детьми и женщинами. Таким образом было создано настоящее изобретение.

Данное изобретение включает следующее:

1. Композиция кожного препарата для наружного применения, включающая натрийуретический пептид С-типа (CNP) или натрийуретический пептид В-типа (BNP).

2. Композиция кожного препарата для наружного применения по пункту 1, где натрийуретический пептид С-типа (CNP) или натрийуретический пептид В-типа (BNP) представляют собой гибридный пептид CNP и BNP, где CNP представляет собой CNP-22, CNP-53, или пептид, включающий любую аминокислотную последовательность с 5 или более последовательными аминокислотами в аминокислотной последовательности, имеющей делецию, замещение или добавление любой аминокислоты в аминокислотной последовательности CNP-22 или CNP-53, и где BNP представляет собой BNP-26, BNP-32, BNP-45, или пептид, включающий любую аминокислотную последовательность с 5 или более последовательными аминокислотами в аминокислотной последовательности, имеющей делению, замещение или добавление любой аминокислоты в аминокислотной последовательности BNP-26, BNP-32 или BNP-45, и где гибридный пептид образует кольцевую структуру посредством внутримолекулярной дисульфидной связи, и где гибридный пептид обладает CNP активностью или BNP активностью; или производное (ые) гибридного пептида.

3. Композиция кожного препарата для наружного применения по пункту 1, где натрийуретический пептид С-типа (CNP) представляет собой CNP-22, CNP-53 или производное CNP, в котором любая аминокислота в аминокислотной последовательности CNP-22 или CNP-53 удалена, заменена или добавлена, и которое обладает CNP активностью.

4. Композиция кожного препарата для наружного применения по пункту 3, где натрийуретический пептид С-типа (CNP) представляет собой CNP-22.

5. Композиция кожного препарата для наружного применения по пункту 1, где натрийуретический пептид В-типа (BNP) представляет собой BNP-26, BNP-32, BNP-45 или производное BNP, в котором любая аминокислота в аминокислотной последовательности BNP-26, BNP-32 или BNP-45 удалена, заменена или добавлена, и которое обладает BNP активностью.

6. Композиция кожного препарата для наружного применения по пункту 5, где натрийуретический пептид В-типа (BNP) представляет собой BNP-32.

7. Композиция кожного препарата для наружного применения по пункту 1, включающая 1-500 мкг/г натрийуретического пептида С-типа (CNP) или натрийуретического пептида В-типа (BNP).

8. Композиция кожного препарата для наружного применения по пункту 1, включающая 20-200 мкг/г натрийуретического пептида С-типа (CNP) или натрийуретического пептида В-типа (BNP).

9. Композиция кожного препарата для наружного применения по пункту 1, включающая 30-100 мкг/г натрийуретического пептида С-типа (CNP) или натрийуретического пептида В-типа (BNP).

10. Композиция кожного препарата для наружного применения по пункту 1, где композиция кожного препарата для наружного применения представляет собой терапевтическое средство для дерматита или средство для улучшения структуры кожи.

11. Композиция кожного препарата для наружного применения по пункту 10, где композиция кожного препарата для наружного применения представляет собой терапевтическое средство для дерматита и дерматит представляет собой атопический дерматит, дерматит, который приводит к стероидному дерматиту, стероид-устойчивый дерматит, дерматит, к которому не применим такролимус, хронический дерматит, эритродермию, экзему, контактный дерматит, себорейный дерматит, аутоаллергизационный дерматит, застойный дерматит, крапивницу, лекарственную сыпь, кожный васкулит, почесуху, кожный зуд, эритему, псориаз, розовые угри, розацеа-подобный дерматит, красный плоский лишай или фолликулярный кератоз.

12. Композиция кожного препарата для наружного применения по пункту 11, где дерматит представляет собой атопический дерматит 13. Композиция кожного препарата для наружного применения по пункту 11, где дерматит представляет собой дерматит, который приводит к стероидному дерматиту.

14. Композиция кожного препарата для наружного применения по пункту 11, где дерматит представляет собой стероид-устойчивый дерматит.

15. Композиция кожного препарата для наружного применения по пункту 11, где дерматит представляет собой дерматит, к которому не применим такролимус.

16. Композиция кожного препарата для наружного применения по пункту 11, где дерматит представляет собой хронический дерматит.

17. Композиция кожного препарата для наружного применения по пункту 11, где дерматит представляет собой экзему.

18. Композиция кожного препарата для наружного применения по пункту 11, где дерматит представляет собой эритродермию.

19. Композиция кожного препарата для наружного применения по пункту 11, где дерматит представляет собой розовые угри.

20. Композиция кожного препарата для наружного применения по пункту 11, где дерматит представляет собой розацеа-подобный дерматит,.

21. Композиция кожного препарата для наружного применения по пункту 11, где дерматит представляет собой псориаз.

22. Композиция кожного препарата для наружного применения по пункту 10, где композиция кожного препарата для наружного применения представляет собой терапевтическое средство для дерматита и дерматит представляет собой воспаление, сопровождающееся, по крайней мере, одним симптомом эффлоресценции (сыпь или высыпания), выбранным из эритемы, инфильтрирующей эритемы, лихенизационного поражения, шелушения (чешуйки), адгезией струпьев, экземы, дермабразии, экскориации, узелковой почесухи, папул, эрозии, инфильтрации, пузырьков и водянки.

23. Композиция кожного препарата для наружного применения по пункту 10, где композиция кожного препарата для наружного применения представляет собой терапевтическое средство для дерматита и дерматит проявляет иммунный ответ, по крайней мере, на один аллерген, выбранный из домашней пыли, клещей, кедровой пыльцы, пыльцы ежи сборной, пыльцы амброзии, яичного белка и яичного желтка.

24. Композиция кожного препарата для наружного применения по пункту 10, где композиция кожного препарата для наружного применения представляет собой терапевтическое средство для дерматита, и дерматит наблюдается, по крайней мере, в одной области, выбранной из лица, шеи, спины и рук.

25. Композиция кожного препарата для наружного применения по пункту 1, где лекарственную форму препарата для наружного применения выбирают из мази, геля, крема, лосьона, раствора, аэрозоля и пластыря.

26. Композиция кожного препарата для наружного применения по пункту 25, где лекарственная форма представляет собой мазь, гель, крем или раствор.

27. Композиция кожного препарата для наружного применения по пункту 1, где композиция кожного препарата для наружного применения представляет собой средство для улучшения структуры кожи.

28. Композиция кожного препарата для наружного применения по пункту 27, где композиция кожного препарата для наружного применения представляет собой средство для улучшения структуры кожи, для улучшения сухой кожи, огрубевшей кожи, чувствительной кожи и мелких морщин.

29.Композиция кожного препарата для наружного применения по пункту 27, где улучшающее структуру кожи средство представляет собой средство по уходу за кожей или лечебно-профилактическую косметику.

30. Композиция кожного препарата для наружного применения по пункту 27, где лекарственная форма представляет собой крем, пену, лосьон для кожи, маску для лица, воду для смягчения кожи, эмульсию для кожи, тональный крем, основу для макияжа, эссенцию, мыло, жидкое очищающее средство, средство для ванны, солнцезащитный крем, масло для загара или жидкое средство для распыления.

Осуществление изобретения

Как описано в приведенных ниже примерах, с помощью композиции кожного препарата для наружного применения настоящего изобретения, включающей в качестве активного компонента CNP или BNP, можно значительно улучшить эритему, папулы и шелушение, сопровождающиеся тяжелым отеком/водянкой/инфильтрацией или лихенизацией, достигая при этом ремиссии или облегчения состояния до сухой кожи с легкой эритемой и шелушением или незначительной эффлоресценции (высыпания), со слабыми симптомами воспаления и сухостью кожи как главный симптом. Таким образом терапевтическое средство для дерматита настоящего изобретения, как ожидают, будет применимо и чрезвычайно эффективно против атопического дерматита, при котором развивается резистентность к обычно применяемым наружным стероидным препаратам. В частности, можно резко улучшить эритему, инфильтрацию, шелушение или лихенизацию и чувство жжения на лице, не вызывая симптома раздражения, который мешает многим аспектам социальной жизни. Значительные улучшения также могут быть достигнуты применительно к другим частям тела, включая верхние конечности и спину. Положительные эффекты достигаются не только у взрослых, но также и у детей.

Недостатками традиционно и широко используемых стероидных препаратов для наружного применения являются возврат после прекращения их наружного применения к тяжелому или еще более тяжелому состоянию, чем до лечения, и возобновление симптомов, характеризующихся, главным образом, ухудшением состояния. Настоящее изобретение, напротив, не только полностью устраняет эти проблемы, но также приводит в результате к увлажнению и обеспечению тонкой структуры кожи. Эффект терапевтического средства для дерматита настоящего изобретения длиться от 5 дней до 2 недель после прекращения их применения и улучшенное состояние кожи поддерживается повсюду. Даже в случаях, когда значительный эффект не достигался, было достигнуто существенное улучшение в лечении атопического дерматита, а именно, основные симптомы были улучшены до сухой незначительной или легкой эритемы, шелушения и т.д. Кроме того, незначительная эритема, водянка, папулы и шелушение, которые в некоторых случаях повторялись после лечения, не ухудшались до состояния перед лечением и оставались стабильными. Этого не возможно было достичь стероидными препаратами для наружного применения и поэтому заслуживает специального упоминания. Кроме того, в случае рецидива эффлоресценции при повторном применении препаратов CNP или BNP настоящего изобретения для снижения серьезности симптомов до легкого или незначительного высыпания требуется меньшее число применений, чем вначале применения. С точки зрения проявления эффектов пациенты субъективно ощущали чувство жжения, стихающего приблизительно через 10 минут после применения, и это сопровождалось улучшением наблюдаемых симптомов, включая эритему, инфильтрацию, водянку, папулы, шелушение и экскориацию, приблизительно через 30 минут. При дальнейшем применении в течение от 2-х до 4-х дней значительно улучшается эритема и инфильтрация, и кожа становится во многих случаях почти нормальной с тонкой структурой. Эти явления были удивительны даже для изобретателя данного изобретения, который является дерматологом. Препараты CNP проявляют особенно сильное действие.

Учитывая, что как BNP, так и ANP принадлежат к одному семейству и связываются с одними и теми же рецепторами, прежде предполагалось, что препараты BNP и ANP обладают эквивалентными действиями. Однако, при их фактическом тестировании на пациентах с воспалительным заболеванием, в частности атопическим дерматитом, обнаружено, что препараты BNP оказывают намного более интенсивное фармакологическое действие, чем препараты ANP. То есть, можно сказать, что препараты BNP оказывают более быстрое действие, чем препараты ANP, и приводят к более значительному улучшению клинических симптомов и продлению клинических эффектов. С другой стороны, препараты ANP неожиданно приводят к намного более слабому улучшению в локальных кожных симптомах эритемы, инфильтрации, шелушения и лихенизации по сравнению с препаратами BNP, и во многих случаях, симптомы не показывают улучшения или ухудшаются. В случаях, где наблюдалось небольшое улучшение при использовании препаратов ANP, проявление эффектов было медленным и 7 последовательных дней наружного применения не приводили к полной ремиссии эритемы, при этом и эритема и сухость кожи во всех случаях сохранялись. Обнаружение того, что BNP как композиция кожного препарата для наружного применения, обладает более интенсивным фармакологическим действием, чем принадлежащий к тому же семейству натрийуретических пептидов, является неожиданным.

Активные ингредиенты данного изобретения, CNP и BNP, являются гормонами, которые естественно встречаются в организме. Побочные эффекты мало ожидаются и при соответствующей дозировке, они, как полагают, оказывают только незначительный эффект на гемодинамический статус и, следовательно, безопасны при применении у пациентов с низким или нестабильным кровяным давлением, допуская длительное назначение больным с хроническим дерматитом. Они проявляют активность в отношении дерматита, большую, чем соответствующие стероидные препараты для наружного применения, являются быстро действующими и приводят к более длительному эффекту, более точно, от 5 дневного до 2-недельного периода ремиссии даже в тяжелых случаях. Кроме того, композиция кожного препарата для наружного применения данного изобретения безопасна для применения у пациентов с чувствительной кожей, детей и женщин в области лица, шеи, и т.д. без симптомов раздражения, что делает данное изобретение беспрецедентным, обеспечивая важным терапевтическим средством для дерматита.

Кроме того, при применении улучшающего структуру кожи средства, включающего CNP или BNP настоящего изобретения, были подтверждены такие эффекты, такие как улучшение структуры, сухости и шероховатости кожи при увеличении мягкости и влажности, а так же маскировка мелких морщин. Поэтому данное изобретение обеспечивает средством, которое может использоваться и как терапевтическое средство для дерматита и как средство для улучшения структуры кожи, средство по уходу за кожей и тому подобное для улучшения упругости, влажности кожи и маскировки морщин.

Краткое описание рисунков

Фиг.1 представляет собой фотографию, иллюстрирующую действие препарата CNP настоящего изобретения в виде геля при его применении у пациента с тяжелым отеком, инфильтрацией и эритемой на верхних конечностях. А и В показывают состояние перед применением. С показывает состояние после трех разового применения гелевого препарата CNP с концентрацией 30 мкг/г с интервалом в 20 мин, в то время как D показывает состояние после применения гелевого препарата без добавления CNP 3 раза с интервалом в 20 мин. (Ссылка на гелевый препарат CNP, случай заболевания 10; Субъект 5; Таблицы 3 и 4).

Фиг.2 представляет собой фотографию, иллюстрирующую действие препарата CNP настоящего изобретения в виде водного раствора при его применении пациенту с эффлоресценцией, характеризующейся тяжелым отеком, инфильтрацией, эритемой с лихенизацией, папулами, эрозиями и многочисленными экскориациями на лице. А показывает состояние перед применением и В показывает состояние после применения препарата CNP в виде водного раствора с концентрацией 100 мкг/мл два раза в день в течение 4 дней. (Ссылка на препарат CNP в виде водного раствора, случай заболевания 2; Субъект 6; Таблицы 5 и 6).

Фиг.3 представляет собой фотографию, иллюстрирующую действие препарата CNP настоящего изобретения в виде водного раствора при его применении пациенту с эффлоресценцией (высыпания), характеризующейся эритемой с лихенизацией, папулами, эрозиями, шелушением и многочисленными экскориациями на лице. А показывает состояние перед применением и В показывает состояние после применения препарата CNP в виде водного раствора с концентрацией 100 мкг/мл два раза в день в течение 4 дней. (Ссылка препарат CNP в виде водного раствора, случай заболевания 7; Субъект 7; Таблицы 5 и 6).

Фиг.4 представляет собой фотографию, иллюстрирующую действие препарата CNP настоящего изобретения на гелевой основе при его применении на руке пациента с эритемой, сопровождающейся лихенизацией, инфильтрирующей эритемой, тяжелым шелушением, адгезией струпьев, пузырьками и эрозией по всему телу. А показывает состояние перед применением и В показывает состояние после применения препарата CNP на гелевой основе с концентрацией 30 мкг/г два раза в день в течение 2 дней. (Ссылка на препарат CNP на гелевой основе; Субъект 17; Таблицы 9 и 10).

Фиг.5 представляет собой фотографию, иллюстрирующую действие препарата CNP настоящего изобретения на гелевой основе при его применении у пациента с эффлоресценцией (высыпаниями), сопровождающейся тяжелым отеком/водянкой/инфильтрацией/эритемой на верхних конечностях. А показывает состояние перед применением и В показывает состояние после применения препарата CNP на гелевой основе с концентрацией 50 мкг/г два раза в день в течение 4 дней. (Ссылка на препарат CNP на гелевой основе; Субъект 20; Таблицы 9 и 10).

Фиг.6 представляет собой фотографию, иллюстрирующую действие препарата CNP данного изобретения в виде мази при его применении на лице и шее у пациента с инфильтрирующей эритемой, эритемой, тяжелым шелушением, адгезией струпьев и многочисленными экскориациями по всему телу, особенно выраженными на лице и шее. А показывает состояние перед применением и В показывает состояние после применения препарата CNP в виде мази с концентрацией 30 мкг/г два раза в день в течение 2 дней. (Ссылка на препарат CNP в виде мази; Субъект 21; Таблицы 11 и 12).

Фиг.7 представляет собой фотографию, иллюстрирующую действие препарата CNP данного изобретения в виде мази при его применении на лице у пациента с инфильтрирующей эритемой с сильным зудом, сопровождающейся нарушением сна, эритемой, экскориациями на лице, шее, четырех конечностях и спине, и с эффлоресценцией, характеризующейся, главным образом, тяжелой инфильтрирующей эритемой, чешуйками или шелушением и многочисленными экскориациями, особенно, на лице. А показывает состояние перед применением и В показывает состояние после применения препарата CNP в виде мази с концентрацией 50 мкг/г два раза в день в течение 3 дней. (Ссылка на препарат CNP в виде мази; Субъект 23; Таблицы 11 и 12).

Фиг.8 представляет собой фотографию, иллюстрирующую действие препарата CNP данного изобретения в виде мази при его применении на шее и спине у пациента с инфильтрирующей эритемой, лихенизацией, эритемой, слипанием струпов и многочисленными экскориациями на туловище и эффлоресценцией с формированием бляшек, сопровождающейся эритемой с тяжелой инфильтрацией/лихенизацией, тяжелым шелушением и адгезией струпьев на спине. А показывает состояние перед применением и Б показывает состояние после применения препарата CNP в виде мази с концентрацией 50 мкг/г два раза в день в течение 3 дней. (Ссылка на препарат CNP в виде мази; Субъект 29; Таблицы 13 и 14).

Фиг.9 представляет собой фотографию, иллюстрирующую действие препарата CNP данного изобретения в виде мази при его применении на верхней конечности пациента, страдающего от экзематозной эритродермии с инфильтрирующей эритемой, лихенизацией, эритемой, обширными чешуйками, адгезией струпьев, многочисленными экскориациями по всему телу и эффлоресценцией, характеризующейся эритемой, сопровождающейся тяжелым отеком и инфильтрацией на верхних конечностях. А показывает состояние перед применением и В показывает состояние после применения препарата CNP в виде мази с концентрацией 50 мкг/г два раза в день в течение 2 дней. (Ссылка на препарат CNP в виде мази; Субъект 30; Таблицы 13 и 14).

Фиг.10 представляет собой фотографию, иллюстрирующую действие препарата CNP данного изобретения в виде мази при его применении на лице у пациента с эффлоресценцией (высыпания), состоящей из инфильтрации/обширные чешуйки или шелушения, адгезии струпьев, эрозии и многочисленных экскориаций на лице, а также инфильтрирующей эритемы, лихенизации, эритемы, тяжелых шелушений, адгезии струпьев и многочисленных экскориаций по всему телу. А показывает состояние перед применением и В показывает состояние после применения препарата CNP в виде мази с концентрацией 50 мкг/г два раза в день в течение 3 дней. (Ссылка на препарат CNP в виде мази; Субъект 27; Таблицы 13 и 14).

Фиг.11 представляет собой фотографию, иллюстрирующую действие препарата CNP данного изобретения в виде мази при его применении на лице у пациента, страдающего от экзематозной эритродермии с эффлоресценцией, характеризующейся инфильтрирующей эритемой с отеком и эрозией на лице и шее, и инфильтрирующей эритемы, лихенизации, эритемы, тяжелых шелушений и адгезией струпьев по всему телу. А показывает состояние перед применением и В показывает состояние после применения препарата CNP в виде мази с концентрацией 50 мкг/г два раза в день в течение 3 дней. (Ссылка на препарат CNP в виде мази; Субъект 28; Таблицы 13 и 14).

Фиг.12 представляет собой фотографию, иллюстрирующую действие препарата BNP данного изобретения на гелевой основе при его применении пациенту с эффлоресценцией, характеризующейся тяжелой водянкой, инфильтрацией, эритемой, эрозией, шелушением и многочисленными экскориациями на шее. А показывает состояние перед применением и В показывает состояние после применения препарата BNP на гелевой основе с концентрацией 50 мкг/г два раза в день в течение 5 дней. (Ссылка на препарат BNP на гелевой основе, случай заболевания 1; Субъект 41; Таблицы 19 и 20).

Фиг.13 представляет собой фотографию, иллюстрирующую действие препарата BNP данного изобретения на гелевой основе при его применении пациенту с эффлоресценцией на предплечьях, характеризующейся инфильтрацией, эритемой, тяжелым шелушением и струпьями. А показывает состояние перед применением и В показывает состояние после применения препарата BNP на гелевой основе с концентрацией 50 мкг/г два раза в день в течение 5 дней. (Ссылка на препарат BNP на гелевой основе, случай заболевания 4; Субъект 42; Таблицы 19 и 20).

Фиг.14 представляет собой фотографию, иллюстрирующую действие препарата BNP данного изобретения на гелевой основе при его применении пациенту с эффлоресценцией на лице и шее, главным образом характеризующейся эритемой с водянкой, эрозиями, шелушением и многочисленными экскориациями. А показывает состояние перед применением и В показывает состояние после применения препарата BNP на гелевой основе с концентрацией 50 мкг/г два раза в день в течение 2 дней. (Ссылка на препарат BNP на гелевой основе, случай заболевания 5; Субъект 40; Таблицы 17 и 18).

Фиг.15 представляет собой фотографию, иллюстрирующую действие препарата BNP данного изобретения в виде водного раствора при его применении пациенту с эффлоресценцией на лице, характеризующейся главным образом инфильтрирующей эритемой, многочисленными папулами, шелушением и экскориациями. А показывает состояние перед применением и В показывает состояние после применения препарата BNP в виде водного раствора с концентрацией 50 мкг/г два раза в день в течение 5 дней. (Ссылка на препарат BNP в виде водного раствора, случай заболевания 8; Субъект 43; Таблицы 19 и 20).

Фиг.16 представляет собой фотографию, иллюстрирующую сравнительный случай действия препарата ANP данного изобретения на гелевой основе при его применении пациенту с эффлоресценцией на лице, характеризующейся главным образом тяжелой лихенизационной инфильтрацией, эритемой и шелушением. А показывает состояние перед применением и В показывает состояние после применения препарата ANP на гелевой основе с концентрацией 50 мкг/г два раза в день в течение 7 дней. (Ссылка на препарат ANP на гелевой основе, случай заболевания 2; Субъект 46; Таблицы 21 и 22).

Фиг.17 представляет собой фотографию, иллюстрирующую сравнительный случай действия препарата ANP данного изобретения на гелевой основе при его применении у пациента с эффлоресценцией на лице, шее и четырех конечностях, характеризующейся главным образом тяжелым отеком, внезапным покраснением кожи и водянкой. А показывает состояние перед применением и В показывает состояние после применения препарата ANP на гелевой основе с концентрацией 50 мкг/г два раза в день в течение 7 дней. (Ссылка на препарат ANP на гелевой основе, случай заболевания 3; Субъект 45; Таблицы 21 и 22).

Фиг.18 представляет собой фотографию, иллюстрирующую сравнительный случай действия препарата ANP данного изобретения на гелевой основе при его применении пациенту с эффлоресценцией на спине, характеризующейся тяжелой инфильтрацией, эритемой, многочисленными экскориациями, папулами и лихенизацией. А показывает состояние перед применением и В показывает состояние после применения препарата ANP на гелевой основе с концентрацией 50 мкг/г два раза в день в течение 5 дней. (Ссылка на препарат ANP на гелевой основе, случай заболевания 5; Субъект 48; Таблицы 21 и 22).

Фиг.19 представляет собой диаграмму, показывающую изменения тяжести эффлоресценций, оцененных с помощью SCORAD до и после применения композиций кожного препарата для наружного применения, включающих CNP или BNP настоящего изобретения. Белые полосы представляют уровни тяжести до применения, в то время как черные полосы представляют уровни тяжести после применения. Длина полос представляет собой среднее значение, а линии, простирающиеся от конца полос, представляют среднее квадратичное отклонение. Число случаев заболеваний в каждой группе следующее: 5 случаев в группе препарата CNP в форме геля (30 мкг/г), 5 случаев в группе препарата CNP в виде водного раствора (100 мкг/мл), 7 случаев в группе препарата CNP на гелевой основе (30 мкг/г), 3 случая в группе препарата CNP на гелевой основе (50 мкг/г) группа, 1 случай в группе препарата CNP в виде мази (30 мкг/г) группа, 9 случаев в группе препарата CNP в виде мази CNP (50 мкг/г), 5 случаев в группе препарата CNP в виде мази (100 мкг/г), 2 случая в группе препарата BNP на гелевой основе (30 мкг/г), 5 случаев в группе препарата BNP на гелевой основе (50 мкг/г), 3 случая в группе препарата BNP в виде водного раствора (50 мкг/мл) и 5 случаев в группе препарата ANP на гелевой основе (50 мкг/г).

Фиг.20 представляет собой диаграмму, показывающую изменения чувства зуда, субъективно оцененные участниками, используя метод визуальной аналоговой шкалы, до и после применения композиций кожного препарата для наружного применения, включающих CNP или BNP настоящего изобретения. Белые полосы представляют уровни до применения, в то время как черные полосы представляют уровни после применения. Длина полос представляет собой среднее значение, а линии, простирающиеся от конца полос, представляют среднее квадратичное отклонение. Число случаев заболеваний в каждой группе следующее: 5 случаев в группе препарата CNP в виде геля (30 мкг/г), 5 случаев в группе препарата CNP в виде водного раствора (100 мкг/мл), 7 случаев в группе препарата CNP в виде геля (30 мкг/г), 3 случая в группе препарата CNP в виде геля (50 мкг/г), 1 случай в группе препарата CNP в виде мази (30 мкг/г), 9 случаев в группе препарата CNP в виде мази (50 мкг/г), 5 случаев в группе препарата CNP в виде мази (100 мкг/г), 2 случая в группе препарата BNP в виде геля (30 мкг/г), 5 случаев в группе препарата BNP в виде геля (50 мкг/г), 3 случая в группе препарата BNP в виде водного раствора (50 мкг/мл) и 5 случаев в группе препарата ANP в виде геля (50 мкг/г). Варианты осуществления изобретения

Активный ингредиент композиций кожного препарата для наружного применения настоящего изобретения представляет собой натрийуретический пептид С-типа (CNP) или натрийуретический пептид В-типа (BNP).

В настоящем изобретении CNP означает: CNP-22, состоящий из 22 аминокислот, и CNP-53, состоящий из 53 аминокислот, в которых 31 аминокислотных остатков присоединены к N-терминалу CNP-22, или их производные без каких либо особенных ограничений при условии, что они обладают активностью CNP. Эти CNP-22, CNP-53 и их производные все хорошо известны и могут быть получены химическим синтезом или генетическими манипуляциями.

Нет никаких особенных ограничений относительно точки начала репликации CNP-22 и CNP-53 при условии, что они обладают активностью CNP, но производные CNP, полученные от млекопитающих, включая людей или птиц, являются предпочтительными, и более предпочтительными являются производные CNP, полученные от людей, обезьян, мышей, крыс или свиней, и особенно предпочтительно, CNP, произведенные от людей.

Производные CNP означают такие производные, которые имеют в аминокислотных последовательностях CNP-22 или CNP-53, делецию(и), замену(ы) или добавление(я) 1-5 аминокислот, более предпочтительно 1-3 аминокислот, и еще более предпочтительно 1 или 2 аминокислот, обладающие при этом активностью CNP, или альтернативно, те, которые имеют последовательность с гомологией 85% или более, предпочтительно 90% или более, и более предпочтительно 95% или более с аминокислотной последовательностью CNP-22 или CNP-53, обладающие при этом активностью CNP.

Заменяемыми аминокислотами, в идеале, являются такие, которые заменены путем традиционного аминокислотного замещения аминокислотами, имеющими одинаковые полярности и заряды. Например, неполярные, незаряженные аминокислоты включают глицин, аланин, валин, альфа-аминоизокапроновую кислоту, изолейцин, пирролидин-альфа-карбоновую кислоту и т.д.; ароматические аминокислоты включают фенилаланин, тирозин, триптофан; полярные незаряженные аминокислоты включают серин, треонин, цистеин, альфа-амино-гамма-метилтиомасляную кислоту, аспарагин, глютамин и т.д.; отрицательно заряженные аминокислоты включают аспарагиновую кислоту, глутаминовую кислоту; положительно заряженные аминокислоты включают лизин, аргинин, гистидин. Таким образом, предпочтительно замену аминокислот осуществляют между традиционными аминокислотами, принадлежащими к одной и той же группе. При этом, когда пролин следует заменить другой неполярной незаряженной аминокислотой, или когда пролин заменяет другую неполярную незаряженную аминокислоту, следует помнить, что пролин не является гибким в пространственной ориентации. Аналогично, когда цистеин следует заменить другой полярной, незаряженной аминокислотой или когда цистеин должен заменить другую полярную незаряженную аминокислоту, следует помнить, что цистеин может образовывать дисульфидную связь с другим цистеином.

Производные CNP могут включать такие производные, которые амидированы или метоксилированы по С-терминалу, CNP, модифицированные добавлением полиэтиленгликоля или жирных кислот, и гликозилированные или алкилированные CNP, обладающие CNP активностью.

Таким образом, в настоящем изобретении могут использоваться любые прежде известные CNPs, обладающие CNP активностью. Примеры могут включать производные CNP, описанные в JP 6-9688, CNP производные, описанные в патенте США №5583108, и CD-NP, описанные в патенте США №6818619. Наличие/отсутствие CNP активности можно проверить, используя прежде известные процедуры, такие как проверка рост ингибирующего действия на гладкомышечных клетках сосудов или исследование активности продуцирования с GMP в клетках, экспрессирующих рецепторы NPR-B.

В качестве активного ингредиента настоящего изобретения может использоваться любой CNP-22, CNP-53 и их производные, при этом CNP-22 с меньшим молекулярным весом являются более предпочтительными с точки зрения всасываемости. CNP-22 может быть получен химическим синтезом или генетическими манипуляциями, используя человеческие CNP гены, а также может быть получен от, например, Peptide Institute Inc. как CNP-22 (человека).

CNP, который может использоваться в настоящем изобретении, включает: очищенный CNP природного происхождения, генетически сконструированный CNP, изготовленный с использованием известных методов генной инженерии, CNP, изготовленный с использованием известных методов химического синтеза (таких как твердофазный синтез пептидов с помощью машины для пептидного синтеза). Основные методы, включая методы генной инженерии, сайт-специфический мутагенез и ПЦР, являются обычными известными методами и описаны, например, в Molecular Biology; John Wiley & Sons (1998), и JP 5-207891.

В настоящем изобретении BNP означает: BNP-22, состоящий из 26 аминокислот, BNP-32, состоящий из 32 аминокислот, BNP-45, состоящий из 45 аминокислот, или их производные без каких либо особенных ограничений при условии, что они обладают BNP активностью. BNP может также быть высокомолекулярным γ-BNP (молекулярный вес приблизительно 13 000), который получают удалением сигнального пептида от предшественника BNP. Предпочтительными являются BNP-32 и их производные. BNP-26, BNP-32, BNP-45 и их производные хорошо известны и могут быть получены химическим синтезом или генетическими манипуляциями.

Нет никаких особенных ограничений относительно точки начала репликации BNP-26, BNP-32 и BNP-45 при условии, что они обладают активностью BNP, но производные BNP, полученные от млекопитающих, включая людей или птиц, являются предпочтительными, и более предпочтительными являются производные BNP, полученные от людей, обезьян, мышей, крыс или свиней, и особенно предпочтительно, BNP, произведенные от людей.

Производные BNP означают такие производные, которые имеют в аминокислотных последовательностях BNP-26, BNP-32 или BNP-45 делецию(и), замену(ы) или добавление(я) 1-5 аминокислот, более предпочтительно 1-3 аминокислот, и еще более предпочтительно 1 или 2 аминокислот, обладающие при этом активностью BNP, или альтернативно, те, которые имеют последовательность с гомологией 85% или более, предпочтительно 90% или более, и более предпочтительно 95% или более с амиинокислотной последовательностью BNP-26, BNP-32 и BNP-45, обладающие при этом BNP активностью.

Заменяемыми аминокислотами, в идеале, являются такие, которые заменены путем традиционного аминокислотного замещения аминокислотами, имеющими одинаковые полярности и заряды. Например, неполярные, незаряженные аминокислоты включают глицин, аланин, валин, лейцин, изолейцин, пролин и т.д.; ароматические аминокислоты включают фенилаланин, тирозин, триптофан; полярные незаряженные аминокислоты включают серии, треонин, цистеин, метионин, аспарагин, глютамин и т.д.; отрицательно заряженные аминокислоты включают аспарагиновую кислоту, глутаминовую кислоту; положительно заряженные аминокислоты включают лизин, аргинин, гистидин. Таким образом, предпочтительно замену аминокислот осуществляют между традиционными аминокислотами, принадлежащими к одной и той же группе. При этом, когда пролин следует заменить другой неполярной незаряженной аминокислотой, или когда пролин заменяет другую неполярную незаряженную аминокислоту, следует помнить, что пролин не является гибким в пространственной ориентации. Аналогично, когда цистеин следует заменить другой полярной, незаряженной аминокислотой или когда цистеин должен заменить другую полярную незаряженную аминокислоту, следует помнить, что цистеин может образовывать дисульфидную связь с другим цистеином.

Производные BNP могут включать такие производные, которые амидированы или метоксилированы по С-терминалу BNP, BNP, модифицированные добавлением полиэтиленгликоля или жирных кислот, и гликозилированные или алкилированные BNP, обладающие BNP активностью.

Таким образом, в настоящем изобретении могут использоваться любые прежде известные BNPs, обладающие BNP активностью. Примеры могут включать производные BNP, описанные в JP А 2007-525213, BNP производные, описанные в патенте США №6028055, BNP производные, описанные в патенте США №5114923, и BD-NP, описанные в патенте США №6818619.

Наличие/отсутствие BNP активности можно проверить, используя прежде известные процедуры, такие как исследование активности продуцирования с GMP в клетках, экспрессирующих рецепторы NPR-A.

В качестве активного ингредиента настоящего изобретения может использоваться любой BNP-26, BNP-32 и BNP-45 и их производные, при этом BNP-32 являются более предпочтительными с точки зрения эффективности лекарственного средства и доступности.

BNP-22 может быть получен химическим синтезом или генетическими манипуляциями, используя человеческие BNP гены (например, ссылка на JP 5-207891, JP 2007-525957, JP 2007-525213), или коммерчески доступный BNP, так как он уже выпускается. Альтернативно, он доступен от, например, Peptide Institute Inc. как BNP-32 (человека).

BNP, который может использоваться в настоящем изобретении, включает: очищенный BNP природного происхождения, генетически сконструированный BNP, изготовленный с использованием известных методов генной инженерии, BNP, изготовленный с использованием известных методов химического синтеза (таких как твердофазный синтез пептидов с помощью машины для пептидного синтеза). Основные методы, включая методы генной инженерии, сайт-специфический мутагенез и ПЦР, являются обычными известными методами и описаны, например, в Current Protocols in Molecular Biology; John Wiley & Sons (1998) и JP 5-207891.

Используемый здесь термин "CNP или BNP" относится к CNP или к BNP, также к гибридным пептидам CNP и BNP. Таким образом, используемый здесь термин "CNP или BNP" относится к "CNP или BNP", которым может быть: гибридный пептид CNP и BNP, в котором CNP представляет собой CNP-22, CNP-53 или пептид, включающий любую аминокислотную последовательность из 5 или более последовательных аминокислот в аминокислотной последовательности, имеющей делецию, замену или добавление любой аминокислоты в аминокислотной последовательности CNP-22 или CNP-53, и в котором BNP представляет собой BNP-26, BNP-32, BNP-45 или пептид, включающий любую аминокислотную последовательность из 5 или более последовательных аминокислот в аминокислотной последовательности, имеющей делецию, замену или добавление любой аминокислоты в аминокислотной последовательности BNP-26, BNP-32 или BNP-45, и где гибридным пептидом является такой, который образует кольцевую структуру с помощью внутримолекулярной дисульфидной связи, и где гибридным пептидом является такой, который обладает CNP активностью или BNP активностью; или производное гибридного пептида.

Нет никаких особенных ограничений относительно точки начала репликации CNP-22 и CNP-53 при условии, что они обладают CNP активностью, но производные CNP, полученные от млекопитающих, включая людей или птиц, являются предпочтительными, и более предпочтительными являются производные CNP, полученные от людей, обезьян, мышей, крыс или свиней, и особенно предпочтительно, CNP, произведенные от людей. Аналогично нет никаких особенных ограничений относительно точки начала репликации BNP-26, BNP-32 и BNP-45 при условии, что они обладают BNP активностью, но производные BNP, полученные от млекопитающих, включая людей или птиц, являются предпочтительными, и более предпочтительными являются производные BNP, полученные от людей, обезьян, мышей, крыс или свиней, и особенно предпочтительно, BNP, произведенные от людей.

Производные гибридного пептида CNP и BNP означают такие производные, которые имеют в аминокислотных последовательностях гибридного пептида CNP и BNP делецию, замену или добавление преимущественно 1-5 аминокислот, более предпочтительно 1-3 аминокислот, и еще более предпочтительно 1 или 2 аминокислот, обладающие при этом CNP или BNP активностью.

Заменяемыми аминокислотами, в идеале, являются такие, которые заменены путем традиционного аминокислотного замещения аминокислотами, имеющими одинаковые полярности и заряды. Например, неполярные, незаряженные аминокислоты включают глицин, аланин, валин, лейцин, изолейцин, пролин и т.д.; ароматические аминокислоты включают фенилаланин, тирозин, триптофан; полярные незаряженные аминокислоты включают серин, треонин, цистеин, метионин, аспарагин, глютамин и т.д.; отрицательно заряженные аминокислоты включают аспарагиновую кислоту, глутаминовую кислоту; положительно заряженные аминокислоты включают лизин, аргинин, гистидин. Таким образом, предпочтительно замену аминокислот осуществляют между традиционными аминокислотами, принадлежащими к одной и той же группе. При этом, когда пролин следует заменить другой неполярной незаряженной аминокислотой, или когда пролин заменяет другую неполярную незаряженную аминокислоту, следует помнить, что пролин не является гибким в пространственной ориентации. Аналогично, когда цистеин должен быть заменен другой полярной, незаряженной аминокислотой или когда цистеин должен заменить другую полярную незаряженную аминокислоту, следует помнить, что цистеин может образовывать дисульфидную связь с другим цистеином.

Производные гибридного пептида CNP и BNP могут включать такие производные, которые амидированы или метоксилированы по С-терминалу гибридного пептида CNP и BNP, модифицированные добавлением полиэтиленгликоля или жирных кислот в гибридный пептид CNP и BNP, и гликозилированный или алкилированный гибридный пептид CNP и BNP, обладающий CNP или BNP.

Таким образом, в настоящем изобретении могут использоваться любые прежде известные гибридные пептиды CNP и BNP или их производные, при условии, что они обладают CNP или BNP активностью.

Наличие/отсутствие CNP или BNP активности можно проверить, используя прежде известные процедуры, такие как исследование активности продуцирования cGMP в клетках, экспрессирующих рецепторы NPR-A, или в клетках, экспрессирующих NPR-B.

Гибридные пептиды CNP и BNP и их производные могут быть получены химическим синтезом или генетическими манипуляциями.

Дерматит представляет собой воспаление кожи, характеризующееся общими симптомами, такими как эритема, инфильтрирующая эритема, лихенизация, шелушение, адгезия струпьев, экзема, шероховатость, экскориации, узелковая почесуха, папулы, эрозии, инфильтрация, пузырьки, водянка и т.д., и, в частности такими симптомами, как зуд, волдыри, покраснение, раздувание, мокнутие, струпья, образования чешуек и т.д.

Композиция кожного препарата для наружного применения настоящего изобретения может применяться для лечения больных дерматитом с воспалением, предпочтительно страдающим, но не ограничиваясь этим, от: атопического дерматита, дерматита, который приводит к стероидному дерматиту, стероид-устойчивого дерматита, дерматита, к которому не применим такролимус, хронического дерматита, эритродермии, экземы, контактного дерматита, себорейного дерматита, аутоаллергизационного дерматита, застойного дерматита, крапивницы, лекарственной сыпи, кожного васкулита, почесухи, кожного зуда, эритемы, псориаза, розовых угрей, розацеа-подобного дерматита, красного плоского лишая или фолликулярного кератоза, и более предпочтительно от атопического дерматита, дерматита, который приводит к стероидному дерматиту, стероид-устойчивого дерматита, дерматита, к которому не применим такролимус, хронического дерматита, экземы, эритродермии, розовых угрей, розацеа-подобного дерматита и псориаза, и еще более предпочтительно от атопического дерматита, стероид-устойчивого дерматита, хронического дерматита, экземы, эритродермии, розовых угрей, розацеа-подобного дерматита и псориаза, и наиболее предпочтительно от атопического дерматита.

Композиция кожного препарата для наружного применения означает композицию для наружного применения, применяемую непосредственно на кожу, более конкретно терапевтическое средство для дерматита или средство для улучшения структуры кожи. Его лекарственная форма практически не имеет никаких особенных ограничений, но предпочтительно оно представляет собой мазь, гель, крем, лосьон, раствор, аэрозоль или пластырь, и более предпочтительно, мазь, гель, крем или раствор. Эти лекарственные формы особенно пригодны для терапевтических средств для лечения дерматита. Когда композиция кожного препарата для наружного применения настоящего изобретения должна использоваться в качестве средства для улучшения структуры кожи, предпочтительными лекарственными формами являются следующие: крем, пена, лосьон для кожи, маска для лица, вода для смягчения кожи, кожная эмульсия, тональный крем, основа для макияжа, эссенция, мыло, жидкое очищающее средство, средство для ванны, солнцезащитный крем, масло для загара или жидкое средство для распыления. Когда композиция кожного препарата для наружного применения настоящего изобретения используется в качестве средства для улучшения структуры кожи, это может быть косметическое средство по уходу за кожей или лечебно-профилактическая косметика.

Композиция кожного препарата для наружного применения настоящего изобретения в качестве терапевтического средства для дерматита может применяться для лечения дерматита, сопровождающегося, по крайней мере, одним из симптомов эффлоресценции, выбранным из: эритемы, лихенизационного поражения, шелушения, адгезии струпьев, экземы, дермабразии, экскориации, узелковой почесухи, папул, эрозии, инфильтрации, пузырьков и водянки. Эти симптомы представляют собой симптомы, наблюдаемые у больных атопическим дерматитом.

Упомянутый выше атопический дерматит определяется Дерматологической Ассоциацией Японии как дерматит, для которого характерны "рецидивы обострения и ремиссии, характеризующиеся в основном зудящей экземой, при этом у большинства пациентов наблюдается атопический диатез".

То есть атопический дерматит представляет собой хроническую экзему, сопровождающуюся зудом, который встречается у тех, у кого есть аллергическая предрасположенность. Он представляет собой типичное воспалительное кожное заболевание, где симптомы сопровождаются зудом, эффлоресценции представляют собой экзематозные поражения, которые окрашены в красный цвет, как острое патологическое изменение (эритема), происходит формирование мокнущих высыпаний (папулы и серозные папулы), затем отслоение кожи и образование струпьев (струпья и чешуйки). Хронические патологические поражения включают утолщение и затвердевание кожи (лихенизация) и формирование твердых узлов или шишек (почесуха). У эффлоресценции есть тенденция развиваться на лбу, вокруг глаз, вокруг рта, на шее, вокруг суставов, таких как локтевые суставы, коленные суставы и запястья, в области живота на дорсальных областях, и они часто характеризуются симметричным распространением. При детском атопическом дерматите поражения в основном появляются сначала на голове и лице и иногда распространяются на туловище и обе конечности, тогда как в период половой зрелости и во взрослом состоянии, тяжелые эффлоресценции имеют тенденцию встречаться в верхней части тела (лицо, шея, грудная клетка и спина). Атопический дерматит имеет тенденцию быть хроническим или повторяться через 6 месяцев или 2 месяца у детей.

Кожный препарат для наружного применения настоящего изобретения, в частности терапевтическое средство для дерматита, представляет собой безопасное и эффективное терапевтическое средство для такого атопического дерматита, который традиционно расценивался как трудноизлечимое заболевание.

Дерматит, который приводит к стероидному дерматиту, относится к дерматиту, при котором, благодаря длительному непрерывному использованию стероидных препаратов для наружного применения, обнаруживается группа неблагоприятных побочных эффектов. В частности дерматит, при котором наблюдается "симптом отдачи" в результате отказа от использования стероидных препаратов для наружного применения, называют стероидным дерматитом и стероидные розовые угри представляют собой типичный пример стероидного дерматита.

Стероид-устойчивый дерматит относится к дерматиту, характеризующемуся пониженной чувствительностью к стероидным препаратам для наружного применения, являющейся результатом длительного использования стероидных препаратов для наружного применения. Стероид-устойчивый дерматит имеет тенденцию возникать при длительном применении для лечения атопического дерматита стероидных препаратов для наружного применения.

Дерматит, к которому не применим такролимус, означает дерматит, которым страдают беременные женщины, младенцы до 2-летнего возраста, пациенты с мокнущими язвами и экскориациями и кормящие грудью женщины. В случаях дерматита у пациентов с нарушенным иммунитетом и заболеванием почек такролимус следует применять с осторожностью. Следовательно, такой дерматит может также быть расценен как дерматит, к которому такролимус не применим.

Хронический дерматит - это дерматит, который стал хроническим и не поддающимся лечению и включает атопический дерматит и контактный дерматит, вызванный аллергией или раздражением кожи при контакте с веществами.

Псориаз представляет собой хроническое и неоднократно рецидивирующее кожное заболевание, характеризующееся одним или несколькими эритематозными высыпаниями (эритема) и серебристо-белыми чешуйчатыми отложениями.

Эритродермия, также называемая эксфолиативный или шелушащийся дерматит, обычно развивается из атопического дерматита или экземы у пожилых пациентов, и она представляет собой дерматит, характеризующийся внезапным покраснением по всему телу, сопровождающимся десквамацией или шелушением. Диффузная эритема наблюдается по всему телу или на обширных участках кожи. Эритродермия включает постэкзематозную эритродермию и эритродермию на фоне дерматоза, токсическую эритродермию, начальную десквамативную или шелушащуюся эритродермию и паранепластическую эритродермию. Из них постэкзематозная Эритродермия относится к состоянию, называемому Эритродермия, которая проявляется внезапным покраснением и десквамацией по всему телу, вызванным распространением экземы из-за длительного наружного применения неподходящих стероидов или возрастания тяжести заболевания. Эритродермия представляет собой в значительной степени трудно излечимое заболевание с системными симптомами, которое обычно сопровождается зудом, и, как системные симптомы, сопровождающееся нарушением терморегуляции, таким как лихорадка, озноб и тремор, гипопротеинемией и водянкой, с одновременной десквамацией и электролитными нарушениями, связанными с потерей воды с отслаивающейся кожей, набуханием лимфатических узлов, общим недомоганием и потерей веса. Для лечения используют внутреннее или наружное применение стероидов; однако, из-за ее в значительной степени трудно поддающейся лечению природы, симптомы могут немедленно возвратиться или даже ухудшиться как симптом отдачи на прекращение лечения.

Розовые угри представляют собой устойчивое кожное заболевание, при котором обычно возникают окрашенные в красный цвет небольшие гнойнички на центральной области лица, при котором довольно видны кровеносные сосуды.

Розацеа-подобный дерматит характеризуется многочисленными красными папулами, диффузным внезапным покраснением кожи и десквамацией и часто встречается у взрослых женщин. Основным фактором его развития является длительное наружное применение стероидов и он представляет собой один из типичных побочных эффектов стероидных препаратов для наружного применения; при его лечении имеет место тяжелое возобновление симптомов и для их преодоления требуется терапевтические процедуры и терпение пациентов.

Почесуха в дополнение к зуду часто вызывает как симптомы эффлоресценции. Основными причинами почесухи являются паразиты, такие как Sarcoptes scabiei, клещи и вши, укусы насекомых, крапивница, атопический дерматит, аллергический дерматит и контактный дерматит и т.д.

Экссудативная эритема - это неоднократно рецидивирующий дерматоз, характеризующийся красными выпуклыми повреждениями кожи, представляющими собой высыпания, которые похожи на стрельбу по мишени. Симптомы экссудативной эритемы часто появляются в результате инфекции вирусами простого герпеса. Во многих случаях экссудативная эритема развивается внезапно и характеризуется такими симптомами, как красные высыпания (эритема) на руках, ногах и лице. При эритеме симптомы проявляются концентрическим образом, которые похожи на стрельбу по мишеням и иногда сопровождаются волдырями.

Узелковая эритема представляет собой воспалительное заболевание с болезненными красными узелками под кожей. Часто она возникает как симптом других заболеваний или как повышенная чувствительность к лекарственным препаратам. К узелковой эритеме склонны молодые совершеннолетние люди, в особенности женщины. Она неоднократно повторяется в течение нескольких месяцев до нескольких лет. Узелковая эритема может возникать из-за инфекции бактериями, грибами или вирусами.

Красный плоский лишай является кожным заболеванием с рецидивирующим зудом. Его симптомы включают возникновение небольших красных или пурпурных возвышающихся высыпаний. Сначала высыпания индивидуально отделяются друг от друга, но во многих случаях множественные высыпания сливаются вместе с формированием папул, сопровождающихся шероховатостью, чешуйками и сухостью кожи.

Волосяной лишай также часто называют фолликулярный кератоз. Это заболевание, при котором отверстие волосяного фолликула забивается омертвевшими клетками (кутикула), которые сходят с верхнего слоя кожи.

Контактный дерматит включает раздражающий контактный дерматит и аллергический контактный дерматит. Он представляет собой кожное воспаление, вызванное прямым контактом кожи со специфическим раздражителем, таким как кислота, щелочь, растворитель и т.д. Высыпание сопровождается сильным зудом, а поврежденные области ограничены, часто имея четкую границу с нормальной кожей.

Композиции терапевтических агентов для лечения дерматита настоящего изобретения могут быть сформированы в составы, используя широко известные технологии. Примеры таких составов включают препараты для наружного применения, инъекционные препараты, пероральные препараты и назальные препараты. В случае пероральных препаратов предпочтительны препараты с энтеросолюбильным покрытием, чтобы избежать разложения пептида в желудке. Примеры препаратов с энтеросолюбильным покрытием включают препараты, где энтеральное покрытие покрывает капсулы, таблетки или гранулы. В основном, так как пептидные препараты быстро метаболизируются и легко выводятся из организма, они могут быть модифицированы полиэтиленгликолем (PEGylation) для пролонгации периода их полураспада, не изменяя их биологической активности, и уменьшения антигенности.

Предпочтительные лекарственные формы композиций терапевтических агентов для лечения дерматита настоящего изобретения представляют собой препараты для наружного применения (трансдермальные абсорбциионные препараты), такие как гелевые препараты, мазевые препараты, жидкие препараты и т.д.

Препараты для наружного применения практически не ограничены, при условии, пока агент настоящего изобретения может применяться напрямую, распыляться или фиксироваться на желаемой области кожи (зоне поражения). Лекарственная форма композиции терапевтического агента для лечения дерматита настоящего изобретения предпочтительно представляет собой препарат для наружного применения, такой как препарат в виде мази, гелевый препарат, препарат в виде крема, препарат в виде лосьона, жидкий препарат, препарат для распыления (спрей) или препарат в виде пластыря, особенно предпочтительно, с точки зрения простоты применения, мазевый препарат, гелевый препарат, препарат в виде крема или жидкий препарат, и более предпочтительно гелевый препарат, мазевый препарат или жидкий препарат, состоящий из водного раствора.

Эти препараты для наружного применения могут быть легко получены в соответствии с хорошо известными методами путем смешивания фармацевтически приемлемой основы и, в случае необходимости, различных добавок с CNP или BNP в качестве активного ингредиента или основного средства.

Гелевый препарат (суспендирующая основа) может быть водным гелем, безводным гелем или гелем с низким содержанием воды, включающим гель-формирующий материал, который может разбухать. Это также может быть гидрогелевая основа или лиогелевая основа и, предпочтительно, прозрачный гидрогель, содержащий неорганический или органический полимер в качестве основы. В аналогичных им препаратах, включающих масляную или жировую составляющую, сам гель не абсорбируется кожей. Гидрогелевые основы не содержат жира, имеют консистенцию, подобную мази, и предназначены для увеличения трансдермальной всасываемости лекарственных средств. Лиогелевые основы гелируются путем суспендирования стеарилового спирта и т.д. в пропиленгликоле и обладают превосходной трансдермальной всасываемостью и гигроскопичностью.

Гелевый препарат настоящего изобретения может быть гелевым препаратом, полученным путем гомогенного диспергирования CNP или BNP в качестве активного ингредиента в гидрофильной гелевой основе, включающей карбоксивиниловый полимер, полиакрилат натрия, сополимер винил-метилового эфира и этилмалеата, полиметакрилат, пропиленгликоль и т.д. Примеры таких гелевых препаратов включают гелевые препараты, где ингредиенты гомогенно диспергированы в коммерчески доступном стойком влагопоглощающем агенте, таком как Lubrajel NP, Lubrajel CG, Lubrajel DV, Lubrajel MS, Lubrajel OIL, Lubrajel TW, Lubrajel DS, которые являются коммерчески доступными продуктами, производимым ISP Japan, Ltd., и т.д.

Используемый здесь термин "гелевый препарат" относится к гелевым препаратам, полученным в соответствии с Примером 2, включающим ди-натрий глицирризинат, аллантоин, пиридоксин гидрохлорид, ксантановую камедь и витамин Е. Используемый здесь термин "препарат на гелевой основе" относится к гелевым препаратам, полученным в соответствии с Примерами 7, 13 или 14, которые отличаются от "гелевого препарата" тем, что препарат на гелевой основе не включает динатрий глицирризинат, аллантоин, пиридоксин гидрохлорид, ксантановую камедь и витамин Е. "Гелевые препараты" настоящего изобретения включают как "гелевые препараты", так и "препараты на гелевой основе".

Жидкий препарат означает такой препарат, в котором активный ингредиент CNP или BNP растворен в основании, таком как спирт, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль или вода. Предпочтительно, он означает жидкий препарат, состоящий из водного раствора, где CNP или BNP растворен в физиологическом растворе. Дополнительно к физиологическому раствору в водных растворах может содержаться небольшое количество примеси органического основания, такого как спирт, пропиленгликоль, полиэтилен-гликоль и т.д.

В то же время, чтобы гарантировать достаточную степень биодоступности и создать более эффективные жидкие препараты, другими словами, для того, чтобы повысить степень биодоступности при подкожной инъекции биоактивного пептида, включающего CNP или BNP, необходимо, чтобы величина рН раствора составляла 3,0-7,0 за счет создания кислого раствора, где одна или более кислота, выбранная из группы, состоящей из масляной кислоты, молочной кислоты, фосфорной кислоты, глицина, лимонной кислоты, соляной кислоты, пропионовой кислоты, бензойной кислоты, и ее соль смешана с биоактивным пептидом CNP или BNP в качестве активного ингредиента, или приготовить полярный органический раствор, в котором один или более компонент, выбранный из группы, состоящей из спиртов, и/или метил-2-пирролидина, диметилформамида, диметилсуль-фоксида и метилпарабена, смешан с биоактивным пептидом CNP или BNP в качестве активного ингредиента.

Препарат в виде мази может быть или на жировой основе, или на водорастворимой основе, и обе могут быть легко получены в соответствии с известными методами. Жировая основа, такая как вазелин, оказывает слабое раздражающее действие и не имеет запаха, который обладает прекрасным защитным действием на кожу, смягчающим действием, удаляет струпья, способствует грануляции ткани и оказывает стимулирующее эпителизацию действие. Водорастворимая основа представляет собой мазь, содержащую макрогол в качестве главного ингредиента, оказывает сильное абсорбирующее действие и удаляет водянистые выделения.

Препарат в виде крема (эмульсионная основа) может иметь основу типа масло-в-воде (O/W) (быстро впитывающийся крем) или типа вода-в-масле (кольдкрем). Основа масло-в-воде содержит меньшее количество маслорастворимого компонента, чем водорастворимого компонента. У нее есть то преимущество, что белый цвет крема при применении исчезает. Она хорошо ложится на потную кожу, что делает ее пригодной для косметических целей. Кроме того, она хорошо впитывается кожей и таким образом применима к хроническим гипертрофическим поражениям. Основа вода-в-масле содержит меньшее количество водорастворимого компонента, чем маслорастворимого компонента, и также называется кольдкремом, потому что оказывает охлаждающее действие при нанесении на кожу.

Препарат в виде лосьона означает жидкий препарат для наружного применения, в котором CNP или BNP растворен или гомогенно диспергирован в жидкости. Так как мази и кремы имеют тенденцию прилипать к волосам, лосьоны являются пригодными для использования в области волосистой части головы и т.д. Лосьоны могут иметь любую форму на суспензионной основе, быть эмульсионными лосьонам и лосьонами в виде раствора.

В препарате в виде пластыря компонент, включающий CNP или BNP, адсорбирован на пластыре и таким образом стимулирует впитывание лекарственного средства кожей за счет герметических характеристик пластыря. При использовании пластыря предотвращается расчесывание и царапание.

Препарат для распыления или аэрозольный препарат относится к таким препаратам, где CNP или BNP находится в виде раствора, который затем распыляется под давлением газа. Аэрозоли удобны при применении для обширных областей тела.

Таким образом, терапевтическая композиция лекарственного средства для дерматита настоящего изобретения представляет собой трансдермальный препарат для наружного применения, включающий соответствующее количество CNP или BNP и различных основ, так же как и различных добавок по мере необходимости. Для оказания воздействия лекарственного средства как препарата для наружного применения, важно, чтобы концентрация наносимого на поверхность кожи активного ингредиента (CNP или BNP) могла достигать эффективной для поврежденных областей концентрации и чтобы эта концентрация могла поддерживаться. Таким образом, соответствующие лекарственные формы должны выбираться в зависимости от симптомов и состояния пациента.

Добавки могут использоваться соответственно в зависимости от целей. В качестве добавок могут использоваться следующие:

Вазелин: Вазелин может использоваться в качестве основы для мазевых препаратов. Вязкость и консистенция вазелина меняются в зависимости от температуры, и поэтому его твердость летом и зимой разная. Вазелин - это одна из самых безопасных основ. Есть желтый вазелин и белый вазелин с более высокой чистотой; могут использоваться оба вида вазелина.

Пропиленгликоль: Пропиленгликоль может использоваться в качестве растворителя, растворяющего лекарственное средство или основу для лекарственного средства.

Парафин: Парафин может использоваться для регулирования вязкости/консистенции мазевых препаратов. Так как он довольно легко эмульгируется, парафин может также использоваться в качестве масляной основы для производства кремов.

Пчелиный воск (белый пчелиный воск): Пчелиный воск представляет собой обработанный сотовый воск, который может использоваться "Japanese Pharmacopoeia" в качестве обычной мази при смешивании с растительными жирами или маслами. Белый пчелиный воск представляет собой отбеленный для улучшения цвета и запаха пчелиный воск.

Макрогол: Макрогол представляет собой смесь полиэтиленгликолей с различными молекулярными весами. Он обладает хорошей растворяющей способностью и смешиваемостью с лекарственными средствами и хорошо абсорбирует воду; вследствие этого он подходит для адсорбции и удаления элюата из слизистой оболочки и зоны поражения.

Стеариловый спирт: Стеариловый спирт может использоваться для эмульсионных лосьонов.

Изопропанол: Изопропанол может использоваться в качестве растворителя или солюбилизирующего агента и т.д.

Бензиловый спирт: Бензиловый спирт может использоваться в качестве солюбилизирующего агента и консервирующего средства и т.д.

Парагидроксибензоатные сложные эфиры (парабены): Парагидрокси-бензоатные сложные эфиры могут использоваться в качестве антисептика, консервирующего средства и стабилизатора.

Гелеобразный углеводород: Гелеобразный углеводород, как правило, называемый "Пластибаз", получаемый переработкой вазелинового масла в гелеобразное (полутвердое) состояние, используя полиэтилен.

Лимонная кислота, цитрат натрия: Лимонная кислота и цитрат натрия могут использоваться в качестве буферных агентов или регуляторов рН.

Сквален: Сквален используется в качестве основы и является менее маслянистым и менее вязким, чем вазелиновое масло. Подобно кремам сквален.

Ланолины: Ланолины представляют собой жиры и масла, полученные из шерсти овец; хотя у ланолинов есть недостатки с точки зрения цвета и запаха, они эффективны для улучшения мягкости кожи.

Глицерин: Глицерин может подмешиваться в кремы и т.д. как увлажняющее средство.

Полиоксиэтилированное касторовое масло: Оно может использоваться в качестве эмульгатора, солюбилизатора и т.д.

Сложный эфир жирной кислоты и сорбитана, сложный эфир жирной кислоты и глицерина. Они могут использоваться в качестве эмульгаторов и т.д.

Терапевтическое средство для дерматита настоящего изобретения может далее включать увлажняющие средства (смягчающие кожу средства), снимающие симптомы средства и т.д. как описано ниже.

Увлажняющее средство (смягчающее кожу средство): Увлажняющие средства увлажняют кожу и обеспечивают содержание масла в коже. Увлажняющие средства наиболее эффективны при использовании, когда кожа уже увлажнена, например, сразу после принятия ванны или душа. Содержащиеся в увлажняющих средствах компоненты включают глицерин, минеральное масло, вазелин и т.д. Форма и тип увлажняющих средств включают лосьоны, кремы, мази, масла для ванн и т.д. Наиболее сильным увлажняющим действием обладают те, которые включают мочевину, молочную кислоту и гликолевую кислоту.

Снимающее симптомы средство: Кожные заболевания часто сопровождаются зудом. Зуд и слабую боль можно снизить путем смешивания с седативным препаратом, например, ромашкой, эвкалиптом, камфорой, ментолом, окисью цинка, тальком, глицерином, каламином и т.д. Для подавления аллергического зуда могут включаться антигистаминные средства, такие как дифенгидрамин.

По существу, при производстве терапевтических средств для лечения дерматита настоящего изобретения в комбинации могут произвольно смешиваться различные следующие агенты: основа, увлажняющее средство, ультрафиолетовый абсорбент, спирты, хелатные соединения, регулятор рН, антисептик, загуститель, краситель, ароматизатор, наполнитель, эксципиент, дезинтегрирующий агент, связующий агент, покровный агент, солюбилизатор, суспендирующий агент, буфер, стабилизатор, консервирующее средство, поверхностно-активное вещество, антиоксидант, диспергатор, эмульгатор, растворитель, солюбилизирующий агент и т.д. В дополнение к CNP или BNP, которые являются главными агентами, соответственно могут подмешиваться различные агенты, такие как противовоспалительные анальгезирующие средства, стерилизующие средства, витамины, смягчающие кожу агенты и т.д.

Когда композиция кожного препарата для наружного применения настоящего изобретения используется в качестве средства для улучшения структуры кожи, она может использоваться в качестве косметического средства по уходу за кожей или как лечебно-профилактическая косметика; конкретные используемые формы включают крем, пену, лосьон для кожи, маску для лица, смягчающую кожу воду, кожную эмульсию, тональный крем, основу для макияжа, отдушку, мыло, жидкое очищающее средство, средство для ванны, солнцезащитный крем, масло для загара или жидкое средство для распыления (спрей). Они могут быть легко получены путем использования хорошо известных методов приготовления лекарственных форм.

Далее, как типичные примеры приготовления композиции терапевтического средства для дерматита настоящего изобретения, будут приведены примеры приготовления водных растворов препаратов в качестве жидкого препарата и гелевого препарата.

В данном изобретении одним из предпочтительных препаратов для наружного применения является водный раствор препарата.

Такой водный раствор препарата может быть получен, например, в виде жидкого препарата с концентрацией CNP или BNP 1-1000 мкг/г растворением 0,01-10 мг человеческого CNP-22 (Peptide Institute, Inc.) или человеческого BNP-32 (Peptide Institute, Inc.) в качестве главного агента в 10 мл физиологического раствора. Здесь, так как удельный вес воды равен 1, концентрация CNP или BNP в этом случае равна 1-ЮООмкг/г в весовом соотношении. При соотношении смеси 1 мкг/г или меньше, эффекты не достаточны, достаточные эффекты могут быть получены смешиванием при соотношении не более 500 мкг/г.Концентрации CNP или BNP в водном растворе препарата предпочтительно составляют 1-500 мкг/г, более предпочтительно 10-500 мкг/г, еще более предпочтительно 20-200 мкг/г и особенно предпочтительно 30-100 мкг/г.

Гелевые препараты могут быть получены в соответствии с известными методами путем растворения соответствующего количества CNP или BNP в дистиллированной воде или физиологическом растворе с получением водного раствора и смешиванием полученного раствора с известным гелирующим агентом. Конечная концентрация CNP или BNP в гелевом препарате должна составлять предпочтительно 1-500 мкг/г, более предпочтительно 10-500 мкг/г, еще более предпочтительно 20-200 мкг/г и особенно предпочтительно 30-100 мкг/г.

Примеры гелирующего агента, состоящего из высокомолекулярных неорганических компонентов включают водные или водопоглощающие гигроскопические силикаты, такие как силикат алюминия, бентонит, алюмосиликат магния и коллоидная двуокись кремния. В качестве гелирующего агента, состоящего из высокомолекулярных органических соединений могут использоваться природные, полусинтетические или синтетические полимеры. Примеры природных и полусинтетических полимеров включают полисахариды, такие как целлюлоза и т.д., крахмал, трагант, гуммиарабик, ксантановую камедь, агар, желатин, альгиновую кислоту и ее соли, например альгинат натрия и его производные, низший алкил целлюлозу, например метилцеллюлозу или этилцеллюлозу, карбокси- или гидрокси-низший алкил целлюлозу, например карбоксиметилцеллюлозу или гидроксипропилцеллюлозу, и т.д. Примеры синтетических гелирующих агентов включают поливиниловые спирты, поливинилпирролидоны, полиакриловые кислоты или полиметакриловые кислоты и т.д. Может использоваться только один вид этих гелирующих агентов или смесь двух или более видов.

В случае необходимости может быть добавлена трансдермальная абсорбирующая добавка. Примеры трансдермальной абсорбирующей добавки включают, например, уксусную кислоту, уксуснокислый натрий, лимонен, ментол, салициловую кислоту, гиалуроновую кислоту, олеиновую кислоту, N,N-диэтил-m-толуамид, н-бутилстеарат, бензиловый спирт, изопро-пилмиристат, изопропилпальмитат, полипропиленгликоль, кротамитон, ди-этилсебацинат, N-метилпирролидон, N-этилпирролидон, лауриловый спирт и т.д. Кроме того, по мере необходимости могут быть добавлены антисептик и антиоксидант.

Концентрация CNP или BNP в композиции терапевтического средства для лечения дерматита настоящего изобретения может быть выбрана в соответствии с симптомами, возрастом, лекарственной формой и т.д. Предпочтительная концентрация CNP или BNP в препаратах для наружного применения, таких как жидкие препараты, гелевые препараты, препараты в виде лосьонов и т.д., составляет 1-500 мкг/г, более предпочтительно 10-500 мкг/г, еще более предпочтительно 20-200 мкг/г и особенно предпочтительно 30-100 мкг/г. Для младших пациентов или пациентов с чувствительной кожей предпочтительной концентрацией при использовании является 20-100 мкг/г.Концентрация CNP или BNP в гелевом препарате и препарате в виде мази предпочтительно составляет 1-500 мкг/г, более предпочтительно 10-500 мкг/г, еще более предпочтительно 20-200 мкг/г и особенно предпочтительно 30-100 мкг/г. Концентрация CNP или BNP в жидком препарате предпочтительно составляет 1-500 мкг/мл, более предпочтительно 10-500 мкг/мл, еще более предпочтительно 20-200 мкг/мл и особенно предпочтительно 30-100 мкг/мл. Здесь, так как удельный вес раствора, используемого в жидком препарате настоящего изобретения, составляет почти 1, когда концентрация CNP или BNP в жидком препарате выражена в единицах мкг/г, это эквивалентно выражению в единицах мкг/мл для концентрации CNP или BNP.

Назначение композиции терапевтического средства для лечения дерматита настоящего изобретения отличается в зависимости от симптомов, возраста, лекарственной формы и т.д.; однако, обычно назначение составляет один или два раза в день и длится от 1 до 10 дней.

Пример 1

Диагностика и обследование субъектов

До назначения препарата CNP или препарата BNP настоящего изобретения, проводилось обследование и диагностика субъектов, и им ставился диагноз. Использовались следующие методы обследования и диагностики.

1. Диагностика субъекта

Все субъекты были пациентами, для которых назначение существующих в настоящее время препаратов для наружного применения, таких как стероиды, и т.д. было неэффективно. Диагностика и лечение этих субъектов осуществлялись изобретателем настоящего изобретения, который является врачом. 2. Оценка симптомов:

Оценка симптомов атопического дерматита выполнялась в соответствии с "2005 Guideline for the Treatment of Atopic Dermatitis by the Scientific Research Division of the Health and Welfare Ministry of Japan" (в дальнейшем, просто называемый "Guideline 2005") классификацией их на четыре уровня, как показано в Таблице 1.

Таблица 1
Оценка симптомов
Слабый	Наблюдается только слабое высыпание независимо от размера.
Умеренный	Высыпание с тяжелым воспалением наблюдается меньше чем на 10% площади поверхности тела.
Тяжелый	Высыпание с тяжелым воспалением наблюдается более чем на 10% или более и менее чем на 30% площади поверхности тела.
Очень тяжелый	Высыпание с тяжелым воспалением наблюдается более чем на 30% или более площади поверхности тела.
"Слабое высыпание": означает поражения, характеризующиеся, главным образом, слабой эритемой, сухостью и десквамацией.
"Высыпание с тяжелым воспалением": означает поражения, сопровождающиеся эритемой, папулами, эрозиями, инфильтрацией, лихенизацией и т.д.

Кроме того, уровень тяжести эффлоресценции (высыпания) в каждой области определяли в соответствии с "Guideline for Management of Atopic Dermatitis by the Japanese Dermatological Association" (в дальнейшем, просто "Dermatological Association Guideline"), как показано в Таблице 2

Уровень тяжести высыпания в каждой области определяли, используя SCORAD (SCORing Atopic Dermatitis) индекс, который был предложен European Task Force on Atopic Dermatitis и широко используется во всем мире. В соответствии с SCORAD индексом уровень тяжести определяли суммированием оценочных показателей для каждого показателя - (А) величина %, (В) интенсивность высыпания, (С) субъективные симптомы. В оценке данного исследования интенсивность высыпания (В) оценивалась по следующим 4 уровням: 0: нет высыпаний, 1: слабый, 2: средний, 3: тяжелый, по 6 пунктам: эритема, водянка/образование папул, мокнутие/образование струпа, экскориация, лихенизация и сухость. Так как области применения были ограничены частями тела вместо всего тела, общий показатель в соответствии с определенной расчетной формулой классификации уровня тяжести по SCORAD не определялся. Вместо этого использовался показатель, который является простым суммированием оценочных показателей по 6 пунктам интенсивности высыпания в области применения до и после применения. Так как выбор терапевтического метода для наружного применения, который является основной терапией, определяется на основании тяжести каждого высыпания, уровень тяжести каждого высыпания является наиболее важным фактором в выборе наружной или местной терапии, так же как и в прогнозировании терапевтических результатов. Детально индекс SCORAD описывается, например, в С.Gelmetti and С.Colonna, Allergy. Vol.59, Supplement 78, p.61, 2004.

3. Метод исследования:

В основном, для оценки эффективности препаратов для наружного применения в частных случаях пригоден сравнительный метод право/лево. Это метод, при котором терапевтическая эффективность активных ингредиентов идентифицируется, например, путем применения наружного препарата, включающего активный ингредиент, который следует протестировать, на левой стороне поврежденной области и применения наружного препарата, не содержащего активного ингредиента, на правой стороне поврежденной области. Препараты настоящего изобретения были протестированы с помощью сравнительного метода право/лево в предварительных исследованиях. Однако, учитывая медицинскую этику, предварительные исследования с помощью сравнительного метода право/лево были ограничены до минимальной степени, и когда предварительные исследования не осуществлялись, терапевтическую эффективность оценивали путем сравнения состояния до и после применения.

Пример 2

1.Получение гелевого препарата CNP

В 75,72 г очищенной воды растворяют 0,1 г метилпарагидроксибензоата (название продукта: М. Mekkins, Ueno Fine Chemicals Industry), 0,2 г феноксиэтанола, 3,0 г 1,2-пентандиона, 6,0 г концентрированного глицерина, 0,1 г динатрийглицирризината, 0,1 г аллантоина и 0,05 г пиридоксин гидрохлорида. Затем к полученному раствору при перемешивании добавляют 6,0 г Lubrajel от Showa Denko K.K. (смесь, состоящая из 4,674 г очищенной воды, 0,12 г винилкарбоксилатного полимера, 0,006 г полиакрилата натрия и 1,2 г глицерина), 0.44 г винилкарбоксилатного полимера (название продукта: Карбопол 940, Lubrisol Advanced Materials, Inc.) и 8,00 г 1% раствора ксантановой камеди (название продукта: Keltrol Т, СР Keico) и смешивают, затем добавляют 0,04 г природного витамина Е с получением гомогенного смешанного раствора. В конце добавляют 0,25 г гидроокиси калия для нейтрализации и раствор дополнительно перемешивают до загустения с получением гелевого препарата.

Гелевый препарат CNP был получен следующим образом: 3 мг человеческого CNP-22 (Peptide Institute, Inc.) в качестве главного агента растворяют в 3 мл физиологического раствора и 100 мкл полученного раствора разбавляют 400 мкл физиологического раствора до концентрации 200 мкг/мл, затем 1,5 мл полученного раствора смешивают с 8,5 г указанного выше гелевого препарата и перемешивают. Концентрация полученного таким образом гелевого препарата CNP составляет 30 мкг/г.

Пример 3

2. Получение препарата CNP в виде водного раствора

Препарат CNP в виде водного раствора получали следующим образом: 3 мг человеческого CNP-22 (Peptide Institute, Inc.) в качестве главного агента растворяют в 3 мл физиологического раствора и 100 мкл полученного раствора разбавляют 900 мкл с получением водного раствора препарата с концентрацией CNP 100 мкг/мл. Аналогично получают препараты CNP в виде водного раствора с концентрацией CNP 50 мкг/мл и 200 мкг/мл.

Пример 4

3. Диагностика субъектов:

До назначения гелевого препарата CNP и препарата CNP в виде водного раствора настоящего изобретения был проведен анамнез субъектов, тестирование на экскориацию (расчесывание) от аллергенов и постановка диагноза. В Таблице 3 (субъекты 1-5) и Таблице 5 (субъекты 6-10) показаны результаты анамнеза субъектов и диагноз, то есть, пол, возраст, начало и течение болезни, семейный анамнез, анамнез, результаты тестирования на экскориацию, данные обследования и оценка симптомов на основе " Guideline 2005" у субъекта в каждом случае.

Пример 5

4. Терапевтическое действие на субъекты

Терапевтическое действие гелевого препарата CNP и препарата CNP в виде водного раствора настоящего изобретения показано в Таблице 4 (субъекты 1-5) и Таблице 6 (субъекты 6-10). В Таблицах 4 и 6 "ощущение зуда" представляет сравнение ощущения зуда, оцененного с помощью метода визуальной аналоговой шкалы до и после лечения. Точно так же "период отсутствия рецидива" относится к периоду после прекращения лечения препаратом настоящего изобретения, следующего за улучшением симптомов, в котором симптомы не повторялись. Для объективной оценки приведены фотографии до и после применения препаратов CNP для всех случаев. Из них фотографии некоторых случаев показаны на фигурах.

Пример 6

Далее приведены детали примеров тестирования гелевого препарата CNP и препарата CNP в виде водного раствора, суммированные в Таблицах 3-6.

Гелевый препарат CNP, испытательный пример 1 (Случай 1; Субъект 1: см. Таблицы 3 и 4):

Предварительное исследование:

У субъекта Случая 1 наблюдались эритема, инфильтрирующая эритема и шелушение на лице и шее. Наружные стероидные препараты не оказывали каких-либо эффектов на эту эритему, инфильтрирующую эритему и шелушение.

Поэтому гелевый препарат CNP настоящего изобретения применялся только к правой стороне лица и шеи субъекта и гелевый препарат, не содержащий CNP в качестве активного ингредиент, применялся к левой стороне два раза в день и следили за симптомами. Используемый гелевый препарат CNP представлял собой гелевый препарат CNP (30 мкг/г), полученный в Примере 2.

Результаты предварительного исследования:

Через десять минут после применения, как субъективный симптом, ощущение жжения стихало на правой стороне, на которую был применен гелевый препарат CNP, и 30 минут спустя, эритема также начала становиться отчасти менее тяжелой. Кроме того, благодаря применению гелевого препарата CNP не было никаких симптомов раздражения.

Лечение и его результат:

На основе вышеупомянутых результатов предварительного исследования гелевый препарат CNP настоящего изобретения был оценен в данном случае как эффективный без побочных эффектов; поэтому началось его применение на обеих сторонах лица и шеи два раза в день. В результате эритема явно улучшилась на 4-й день после начала лечения, при этом исчезло шелушение, кожа стала мягкой и ее структура стала тоньше. Кроме того, учитывая, что уровень ощущения зуда перед применением гелевого препарата CNP оценивался как 10, после применения уровень ощущения зуда составил 0, то есть оно полностью исчезло. Оценку уровня ощущения зуда проводили с помощью метода визуальной аналоговой шкалы.

Последующее клиническое наблюдение показало, что при прекращении применения гелевого препарата CNP в течение 4 или 5 дней наблюдается рецидив незначительной эритемы и шелушения, но симптомы не ухудшались остро и симптомы улучшались без пролонгации применения гелевого препарата CNP в течение нескольких дней. Препарат был также эффективен при обострении перед началом менструального цикла и симптомы улучшались до почти нормального состояния с небольшим воспалительным симптомом к следующему утру путем применения препарата два раза в день утром и вечером.

Гелевый препарат CNP, испытательный пример 2 (Случай 6: Субъект 2: см. Таблицы 3 и 4):

Лечение и его результат:

У субъекта Случая 6 наблюдалась инфильтрирующая эритема с зудом, сопровождающаяся нарушением сна, лихенизационные поражения и эритема по всему телу, а также инфильтрирующая эритема с тяжелым шелушением и сильным ощущением жжения на лице. Кроме того, субъект был в состоянии постэкзематозной эритродермии, по-видимому, благодаря длительной наружной терапии с помощью стероидов, проявляя внезапное покраснение кожи и десквамацию по всему телу. Уровень тяжести высыпания на лице характеризовался, главным образом, тяжелой инфильтрацией, эритемой и многочисленными экскориациями.

В таких условиях, используя сравнительный метод право/лево, сначала гелевый препарат CNP с концентрацией 30 мкг/г, полученный в Примере 2, был применен только на правой стороне лица, а только гель сам по себе был применен на левой стороне лица. В результате, сразу после применения гелевого препарата CNP ощущение жжения на правой стороне субъективно стихало и эритема начала улучшаться. Кроме того, никакие симптомы раздражения благодаря применению гелевого препарата CNP не наблюдались.

Впоследствии, гелевый препарат CNP с концентрацией 30 мкг/г применялся к обеим сторонам лица и шеи два раза в день. В результате наблюдались значительные эффекты улучшения; через 3 дня эритема почти исчезла, исчезли шелушения и чешуйки и текстура кожи стала более тонкой.

Уровень тяжести высыпания на лице был улучшен путем применения гелевого препарата CNP данного изобретения от тяжелого до слабого, на основании классификации Dermatological Association Guideline. Кроме того, применением гелевого препарата CNP данного изобретения уровень ощущения зуда был улучшен от 10 до 1 согласно методу визуальной аналоговой шкалы.

Последующее клиническое наблюдение показало, что, спустя приблизительно 3 дня после прекращения применения гелевого препарата CNP, слабая эритема повторялась, но дальнейшего ухудшения не было. В этом случае, после того как гелевый препарат CNP был повторно использован, эти симптомы исчезли через 3 или 4 дня.

Гелевый препарат CNP, испытательный пример 3 (Случай 5: Субъект 3: см. Таблицы 3 и 4):

Лечение и его результат:

Этот тест, главным образом, был направлен на оценку абсорбционной способности (впитываемости) гелевого препарата CNP в дорсальной или спиной области.

У субъекта Случая 5 наблюдалась от умеренной до тяжелой эритема, шелушения и экскориациям по всему телу и уровень тяжести высыпания на спине характеризовался, главным образом, тяжелым отеком, эритемой с водянкой и шелушением.

В таких условиях, используя сравнительный метод право/лево, гелевый препарат CNP с концентрацией 30 мкг/г, полученный в Примере 2, был дважды применен только на левой стороне спины субъекта с интервалом 20 минут, а только гель сам по себе был применен на правой стороне спины. В результате, через 45 минут эритема с отеком заметно улучшилась на левой стороне до слабого симптома, характеризующегося, главным образом, слабой эритемой. В Таблице 4 приведены результаты оценки терапевтических эффектов гелевого препарата CNP с этой позиции.

Вышеупомянутый гелевый препарат (концентрация 30 мкг/г) был применен на лице и шее того же самого субъекта без сравнений право/лево два раза в день в течение 3 дней. В результате эритема и шелушение на лице и шее заметно улучшились и диагностировались, как являющиеся слабой степени. А именно, уровень тяжести на лице и шее был улучшен от тяжелого до слабого на основании классификации Dermatological.

Эти результаты испытаний продемонстрировали, что гелевый препарат CNP данного изобретения обладает превосходной трансдермальной впитываемостью не только на лице, шее и предплечьях, но также и на дорсальной области.

Гелевый препарат CNP, испытательный пример 4 (Случай 9: Субъект 4: см. Таблицы 3 и 4):

Лечение и его результат:

Субъект Случая 9 был ребенком женского пола, страдающим от рекуррентной экземы с зудом по всему телу; эритема, папулы, шелушения и многочисленные экскориации наблюдались по всему телу. Кроме того, эритема, папулы, шелушение и многочисленные экскориации наблюдались на обоих предплечьях.

В таких условиях гелевый препарат CNP с концентрацией 30 мкг/г, полученный в Примере 2, был применен только на правом предплечье субъекта. Применение осуществлялось дважды с интервалом 20 минут. В результате шелушащаяся эритема и инфильтрация на правой локтевой ямке уменьшились, и эритема, папулы и шелушение на предплечье также улучшились.

Особенно важно в этом случае то, что улучшенное состояние сохранялось в течение 2 недель или более после только двухразового применения во время посещения клиники. Результат этого теста показал, что шелушение и чешуйки исчезли и текстура кожи стала более тонкой и мягкой, и таким образом эффективность препарата для детей была также очевидна.

Гелевый препарат CNP. испытательный пример 5 (Случай 10: Субъект 2: см. Таблицы 3 и 4):

Лечение и его результат:

У субъекта Случая 10 атопический дерматит возник в детстве; страдает от рецидивирующей экземы с зудом; имеется инфильтрирующая эритема с зудом, сопровождающаяся нарушением сна, лихенизационными повреждениями и чешуйками по всему телу; чувство озноба; у субъекта была диагностирована постэкзематозная эритродермия. На верхних конечностях наблюдалась инфильтрирующая эритема с сильным ощущением жжения, что указывает на ее трудно поддающуюся лечению природу. Высыпание на обеих верхних конечностях характеризуется, главным образом, тяжелым отеком, инфильтрацией, эритемой и эрозиями с многочисленными экскориациями.

У этого субъекта, используя сравнительный метод право/лево, гелевый препарат CNP с концентрацией 30 мкг/г, полученный в Примере 2, был применен только на правой верхней конечности с интервалом 20 минут, а только гель сам по себе был применен на левой верхней конечности. В результате, чувство жжения на правой стороне, где был применен гелевый препарат CNP, стихало через 60 минут как субъективный симптом и инфильтрация, чешуйки и эритема на правой стороне были заметно улучшены по сравнению с правой рукой до применения и по сравнению с левой рукой, где три раза был применен гелевый препарат без CNP с интервалом 20 минут. Фигура 1 представляет собой фотографию, показывающую результат применения гелевого препарата CNP данного изобретения у субъекта.

Препарат CNP в виде водного раствора, испытательный пример 1 (Случай 2; Субъект 6; см. Таблицы 5 и 6):

Предварительное исследование:

У субъекта Случая 2 наблюдалось высыпание на лице, характеризующееся, главным образом, эритемой с тяжелым отеком, инфильтрацией и лихенизацией, папулами, эрозиями и многочисленными экскориациями. Субъект страдал от ощущения жжения как субъективный симптом. Кроме того, у субъекта в анамнезе была рецидивирующая герпесная вирусная инфекция, поэтому в этом случае не может использоваться наружная терапия с помощью такролимуса.

Как и в случае испытательного примера 1, препарат CNP в виде водного раствора концентрацией 100 мкг/мл, полученный в Примере 3, был применен только на правой стороне лица субъекта, а на левой стороне был применен только физиологический раствор.

Результаты предварительного исследования:

Через десять минут после применения ощущение жжения стихало на правой стороне лица, на которую был применен препарат CNP в виде водного раствора, и через 30 минут спустя эритема на правой стороне лица также начала медленно улучшаться. Кроме того, симптомы раздражения, сопутствующие применению водного раствора препарата CNP, полностью отсутствовали.

Так как субъект чувствовал, что ощущение жжения и тяжести на коже понизились и что препарат проникает в кожу, препарат настоящего изобретения является эффективным средством для снижения субъективных симптомов. Кроме того, наблюдалось очевидное улучшение инфильтрации и эритемы.

Лечение и его результат:

Так как указанные выше результаты предварительного исследования показали, что препарат CNP в виде водного раствора настоящего изобретения является в данном случае эффективным средством без побочных эффектов, то начали его применять на обе стороны лица и шеи два раза в день. В результате, после 4 дней эритема явно улучшалась, в то время как чешуйки или шелушение исчезли и текстура кожи стала тоньше. Кроме того, в то время как уровень ощущения зуда до применения водного раствора препарата CNP был отмечен как 10 на основе метода визуальной аналоговой шкалы, после применения он был улучшен до 1.

Последующее клиническое наблюдение показало, что, при прекращении применения водного раствора препарата CNP на 4-5 дней слабая эритема повторялась, но дальнейшего ухудшения симптомов не было. Кроме того, при дальнейшем применении водного раствора препарата CNP в течение 3-4 дней этот рецидив слабой эритемы снова улучшался. Фигура 2 представляет собой фотографию, иллюстрирующую результаты применения водного раствора препарата CNP настоящего изобретения у субъекта.

Кроме того, при непрерывном применении этим субъектом препарата CNP в виде водного раствора симптомы были заметно улучшены; соответственно, субъект смог пользоваться макияжем. Кроме того, этот тест демонстрирует безопасность и эффективность настоящего препарата, как средства для наружного применения пациентами, имеющими осложнения в виде герпесной вирусной инфекции, которым противопоказана наружная терапия с помощью такролимуса.

Определение доз:

Определение дозы осуществлялось с тем же самым субъектом. При использовании раствора препарата CNP с концентрацией CNP 50 мкг/мл лечебный процесс протекал немного медленнее по сравнению с этим же препаратом, но с концентрацией 100 мкг/мл, и обработанная кожа была слегка шероховатой на ощупь. Хотя водные растворы препарата CNP с концентрацией CNP 200 мкг/мл не вызывали раздражение, это не удваивало их эффективность.

Препарат CNP в виде водного раствора, испытательный пример 2 (Случай 7: Субъект 7: см. Таблицы 5 и б):

Лечение и его результат:

У субъекта Случая 7 наблюдалась инфильтрирующая эритема, лихенизационные повреждения, эритема, обширные чешуйки, адгезия струпьев и многочисленные экскориации на четырех конечностях и лице, и высыпание на лице характеризовалось, главным образом, эритемой с лихенизацией, папулами, эрозиями, чешуйкам и многочисленными экскориациями.

В таких условиях, используя сравнительный метод право/лево, сначала водный раствор препарата CNP с концентрацией 100 мкг/г, полученный в Примере 3, был применен только на правой стороне лица, а на левой стороне лица был применен один физиологический раствор.

В результате через 20 минут после применения субъективный симптом ощущения жжения на правой стороне лица стихал и эритема начала немного улучшаться. Никакие симптомы раздражения, обусловленные применением препарата CNP в виде водного раствора, не наблюдались вообще. На 4-ый день после начала применения препарата CNP в виде водного раствора заметно улучшились инфильтрирующая эритема, лихенизационные поражения, эритема, обширные чешуйки или шелушения, адгезия струпьев и многочисленные экскориации на лице. Применением препарата CNP в виде водного раствора данного изобретения уровень ощущения зуда был улучшен от 10 до 0 на основе метода визуальной аналоговой шкалы, то есть до субъективного отсутствия зуда. Кроме того, благодаря применению препарата CNP в виде водного раствора, уровень тяжести высыпания на лице был улучшен от тяжелого до слабого в соответствии с классификацией Dermatological Association Guideline. Впоследствии, наблюдения не показали рецидивирующую эритему даже после прекращения назначения водного раствора препарата CNP. Фигура 3 представляет собой фотографию, иллюстрирующую применение препарата CNP в виде водного раствора настоящего изобретения у субъекта.

Препарат CNP в виде водного раствора, испытательный пример 3 (Случай 8: Субъект 8: см. Таблицы 5 и 6):

Лечение и его результат:

У субъекта Случая 8 наблюдалась инфильтрирующая эритема с зудом, сопровождающаяся нарушением сна, лихенизационными повреждениями и эритемой по всему телу; тяжелая инфильтрация и эритема благодаря рецидивирующей экземе с зудом по всему телу; без лечения сильнейшими наружными стероидными препаратами выступает экссудат.

При таких условиях мы попытались применить препарат CNP в виде водного раствора с концентрацией 100 мкг/мл, полученный в Примере 3, к эритеме, инфильтрирующей эритеме и чешуйкам на лице и шее, то есть в областях, в которых стероидные наружные препараты не давали никакого терапевтического эффекта. Число применений составило два раза в день.

Используя сравнительный метод право/лево, сначала водный раствор препарата CNP был дважды применен на правой стороне лица и шеи с интервалом 20 минут, а на левой стороне был применен только физиологический раствор. В результате инфильтрация и эритема начали немного улучшаться на правой стороне. Никаких симптомов раздражения, сопутствующий применению водного раствора препарат CNP, не наблюдался вообще.

Затем водный раствор препарата CNP был применен к обеим сторонам лица и шеи два раза в день. В результате эритема и инфильтрация улучшились, и эрозия ослабла через 3 дня. Применение препарата CNP в виде водного раствора снижало зуд, и уровень ощущения зуда был улучшен от 10 до 4 в соответствии методом визуальной аналоговой шкалы. Уровень тяжести высыпания спустя 3 дня после начала применения был улучшен от очень тяжелого до умеренного согласно стандартам Guideline 2005. Последующее дальнейшее непрерывное применение препарата CNP в виде водного раствора два раза в день в течение 7 дней помогло избавиться от высыпания, а умеренная инфильтрирующая эритема была улучшена до слабой эритемы.

Препарат CNP в виде водного раствора, испытательный пример 4 (Случай 3: Субъект 9: см. Таблицы 5 и 6):

Лечение и его результат:

У субъекта Случая 3 наблюдалась инфильтрирующая эритема, лихенизационные повреждения, эритема, обширные чешуйки и шелушение, адгезия струпьев и многочисленные экскориации по всему телу, и высыпание на лице, характеризовались, главным образом, эритемой с лихенизацией, папулами, эрозиями, чешуйками и многочисленными экскориациями.

Препарат CNP в виде водного раствора с концентрацией 100 мкг/мл был применен к обеим сторонам лица субъекта. В результате субъективный симптом ощущения туго растянутой кожи был улучшен через 10 минут. Затем, через 30 минут улучшилась эритема и кожа стала мягкой на ощупь с более тонкой текстурой. Никакие симптомы раздражения при наружном применении не наблюдались, и эффективность для эпитализации эрозии и экскориации стала очевидной. Кроме того, были достигнуты некоторые полезные изменения, такие как ослабление чешуек и утоньшение текстуры кожи. После 4 дней применения препарата CNP в виде водного раствора с концентрацией 100 мкг/мл заметно улучшилась инфильтрирующая эритема, лихенизационные поражения, эритема, обширные чешуйки, адгезия корок и многочисленные экскориации. В то время как уровень ощущения зуда перед применением был оценен как 10, субъективный зуд полностью исчез после применения до уровня 0.

Что касается тяжести эритемы на лице после применения водного раствора препарата CNP, то наблюдались незначительные воспалительные симптомы при почти полном отсутствии сухости, при этом уровень тяжести высыпания в соответствии с Dermatological Association Guideline был заметно улучшен от тяжелого до легкого.

Результаты этих исследований водного раствора препарата CNP показали его высокую эффективность в данном случае. Последующее врачебное наблюдение не показало рецидивов эритемы после прекращения применения настоящего препарата.

Препарат CNP в виде водного раствора, испытательный пример 5 ("Случай 4: Субъект 10; см. Таблицы 5 и 6):

Лечение и его результат:

Этот тест, главным образом, направлен на оценку абсорбции или впитываемости препаратов CNP настоящего изобретения на предплечьях, где абсорбция или впитываемость, как предполагают, является ниже, чем на лице.

У субъекта Случая 4 наблюдалась умеренная эритема, чешуйки и экскориации по всему телу, высыпание на предплечьях характеризовалось, главным образом, эритемой с тяжелым отеком, чешуйками и экскориациями.

В таких условиях на правом предплечье было 3 раза применено 100 мкл водного раствора препарата CNP с концентрацией 100 мкг/мл с интервалом 20 минут, на левом предплечье был применен только физиологический раствор. В результате, через 60 минут субъективный зуд на правом предплечье, к которому был применен водный раствор препарата CNP, ослаб; эритема также была заметно улучшена; воспаление и симптомы сухости также большей частью исчезли. Никаких симптомов раздражения, связанных с применением водного раствора препарата, не наблюдалось. Таким образом, препарат CNP в виде водного раствора настоящего изобретения в этом случае также показал значительные эффекты на предплечьях субъекта. Эти исследования показали, что препарат настоящего изобретения также эффективен в других, нежели лицо, где впитываемость лекарственного средства, как предполагают, относительно высока, областях, а именно, на предплечьях. Путем назначения препарата CNP в виде водного раствора было улучшено высыпание на предплечьях от тяжелого до легкого уровня согласно классификации Dermatological Association Guideline. Кроме того, применение водного раствора препарата CNP улучшило уровень ощущения зуда от 10 до 1, согласно методу визуальной анналоговой шкалы.

Далее были протестированы препараты CNP на гелевой основе. "Препарат на гелевой основе" отличается от "гелевого препарата" тем, что не включает динатрий глицирризинат, аллантоин, пиридоксин гидрохлорид, ксантановую камедь и витамин Е. Действие этих препаратов CNP ясно демонстрирует непосредственное действие самого CNP, подтверждая активность CNP в препаратах, не содержащих этих компонентов, которые потенциально могут обладать некоторой собственной эффективностью.

Пример 7

1.Получение препарата CNP на гелевой основе

Получение геля осуществляли следующим образом. В одну и ту же емкость помещают 0,1 г метилпарагидроксибензоата (название продукта: М. Mekkins, Ueno Fine Chemicals Industry), 0,2 г феноксиэтанола и 3,0 г 1,2-пентандиола, растворяют при 60-70°С и переносят в смеситель. Добавляют 6,0 г концентрированного глицерина и смесь 0,44 г карбоксивинилового полимера (название продукта: Карбопол 940, Lubrisol Advanced Materials, Inc.) и 0,08 г ксантановой камеди (название продукта: Keltrol Т, СР Keico) и перемешивают лопастной мешалкой со скоростью 15 об/мин до достаточного диспергирования. Затем, при перемешивании со скоростью лопастной мешалки 15 об/мин постепенно вводят 83,95 г очищенной воды и смесь растворяют перемешиванием при температуре в смесителе 70-80°С, скорости мешалки 20 об/мин и диспергируют при 1500-2000 об/мин. После остановки диспергатора полученный раствор сразу охлаждают; когда температура в смесителе достигнет 40°С, добавляют 6,0 г Lubrajel NP от ISP Japan, Ltd. (2,7 г глицерина, 0,06 г карбоксивинилового полимера, 0,018 г полиакрилата натрия, 3,222 г воды) и смесь гомогенизируют при скорости лопастной мешалки 20 об/мин, затем добавляют для нейтрализации 0,230 г гидроокиси калия, когда температура в смесителе достигнет 25°С, перемешивание прекращают с получением гелевой основы.

Затем 3 мг человеческого CNP-22 (Peptide Institute, Inc.) как главного агента растворяют в 3 мл физиологического раствора с получением раствора CNP с концентрацией 1000 мкг/мл и 1 мл этого раствора CNP гомогенно смешивают и перемешивают с 19 г полученной выше гелевой основы с получением препарата на гелевой основе с концентрацией 50 мкг/г.

Аналогично 600 мкл вышеупомянутого раствора CNP с концентрацией 1000 мкг/мл разбавляют 400 мкл физиологического раствора до концентрации 600 мкг/мл, затем 1 мл полученного раствора гомогенно смешивают и перемешивают с 19 г полученной выше гелевой основы с получением препарата на гелевой основе с концентрацией 30 мкг/г.

Пример 8

2.Диагностика субъектов

До назначения препарата CNP на основе геля настоящего изобретения был проведен анамнез субъектов, тестирование на экскориацию (расчесывание) от аллергенов и постановка диагноза. В Таблице 7 (субъекты 11-15) и Таблице 9 (субъекты 16-20) показаны результаты анамнеза субъектов и диагноз, то есть, пол, возраст, начало и течение болезни, семейный анамнез, анамнез, результаты тестирования на экскориацию, данные обследования и оценка симптомов на основе " Guideline 2005" у субъекта в каждом случае.

Пример 9

3.Терапевтическое действие на субъекты

Терапевтическое действие препарата CNP на гелевой основе настоящего изобретения показано в Таблице 8 (субъекты 11-15) и Таблице 10 (субъекты 16-20). В Таблицах 8 и 10 "ощущение зуда" представляет сравнение ощущения зуда, оцененного с помощью метода визуальной аналоговой шкалы до и после лечения. Точно так же "период отсутствия рецидива" относится к периоду после прекращения лечения препаратом настоящего изобретения, следующего за улучшением симптомов, в котором симптомы не повторялись. Для объективной оценки приведены фотографии до и после применения препаратов CNP для всех случаев. Из них фотографии некоторых случаев показаны на фигурах.

Как показано в таблицах 7-10, простое применение препаратов CNP на гелевой основе настоящего изобретения в зонах поражения атопическим дерматитом два раза в день в течение 2-4 дней приводит к почти полному исчезновению ощущения зуда и уровни тяжести высыпания с точки зрения внешнего вида были заметно улучшены согласно Dermatological Association Guideline и SCORAD.

Препараты CNP на гелевой основе настоящего изобретения практически одинаково эффективны с обеими концентрациями 30 мкг/г и 50 мкг/г и проявляют свою эффективность независимо от пола в широком возрастном диапазоне - от 21 до 39 лет. Кроме того, препараты были эффективны в любых областях, включая лицо, шею и верхние конечности. Кроме того, был улучшен атопический дерматит у пациентов, у которых имеется иммунореактивность на широкий диапазон аллергенов, от пациентов с иммунореактивностью на домашнюю пыль и клещей до пациентов с иммунореактивностью на домашнюю пыль, клещей, кедровую пыльцу, ежу сборную и амброзию.

Препараты CNP на гелевой основе настоящего изобретения заметно улучшили атопический дерматит у пациентов с семейным аллергическим диатезом. Кроме того, препараты CNP на гелевой основе настоящего изобретения заметно улучшили симптомы атопического дерматита у субъектов 11-18, у которых заболевание возникло в детстве, и неоднократно имелись рецидивы. Кроме того, препараты CNP на гелевой основе настоящего изобретения заметно улучшили симптомы трудноизлечимого, часто рецидивирующего атопического дерматита. Более того, неожиданно препараты CNP на гелевой основе настоящего изобретения заметно улучшили симптомы атопического дерматита, который не могла облегчить наружная терапия с помощью стероидов. Кроме того, заслуживает специального внимания тот факт, что рецидивирование атопического дерматита не наблюдалось в течение, по крайней мере, 5 дней, а для более длинных случаев - 2 недели или больше после прекращения применения препаратов CNP на гелевой основе настоящего изобретения.

Приведенные выше терапевтические действия на атопический дерматит ясно демонстрируют эффективность самого CNP непосредственно, так как прпарат CNP на гелевой основе настоящего изобретения отличается от "гелевого препарата" тем, что он не включает динатрий глицирризинат, алантоин, пиридоксин гидрохлорид, ксантановую камедь и витамин Е.

Пример 10

1. Получение препарата CNP в виде мази

Мази получали следующим образом: 3 мг человеческого CNP-22 (Pep-tide Institute, Inc.) в качестве главного агента растворяли в 3 мл физиологического раствора с получением раствора CNP с концентрацией 1000 мкг/мл; 1 мл этого раствора CNP гомогенно смешивали с 9 г белого вазелина Japanese Pharmacopoeis с помощью высокоскоростной мешалки, доводя концентрацию до 100 мкг/г.

Аналогично 500 мкл вышеупомянутого раствора CNP с концентрацией 1000 мкг/мл разбавляли 500 мкл физиологического раствора, доводя его концентрацию до 500 мкг/мл, и 1 мл этого раствора гомогенно смешивали с 9 г белого вазелина Japanese Pharmacopoeis с помощью высокоскоростной мешалки, доводя концентрацию до 50 мкг/г.

Кроме того, 300 мкл вышеупомянутого раствора CNP с концентрацией 1000 мкг/мл разбавляли 700 мкл физиологического раствора, доводя его концентрацию до 300 мкг/мл, и 1 мл этого раствора гомогенно смешивали с 9 г белого вазелина Japanese Pharmacopoeis с помощью высокоскоростной мешалки, доводя концентрацию до 30 мкг/г.

Пример 11

2. Диагностика субъектов

До назначения препарата CNP в виде мази настоящего изобретения был проведен анамнез субъектов, тестирование на экскориацию (расчесывание) от аллергенов и постановлен диагноз. В Таблице 11 (субъекты 21-25), Таблице 13 (субъекты 26-30) и Таблице 15 (субъекты 31-35) показаны результаты анамнеза субъектов и диагноз, то есть, пол, возраст, начало и течение болезни, семейный анамнез, анамнез, результаты тестирования на экскориацию, данные обследования и оценка симптомов на основе "Guideline 2005" у субъекта в каждом случае.

Пример 12

3. Терапевтическое действие на субъекты

Терапевтическое действие препарата CNP в виде мази настоящего изобретения показано в Таблице 12 (субъекты 21-25), Таблице 14 (субъекты 26-30) и Таблице 16 (субъекты 31-35). В Таблицах 12, 14 и 10 "ощущение зуда" представляет сравнение ощущения зуда, оцененного с помощью метода визуальной аналоговой шкалы, до и после лечения. Точно так же "период отсутствия рецидива" относится к периоду после прекращения лечения препаратом настоящего изобретения, следующего за улучшением симптомов, в котором симптомы не повторялись.

Как показано в таблицах 11-16, простое применение препарата CNP в виде мази настоящего изобретения в зонах поражения атопическим дерматитом два раза в день в течение 2-3 дней приводит к почти полному исчезновению ощущения зуда и заметному улучшению уровня тяжести высыпания с точки зрения внешнего вида, согласно Dermatological Association Guideline и SCORAD. Здесь, для объективной оценки были сделаны фотографии до и после применения препаратов CNP для всех случаев. Из них фотографии для некоторых случаев показаны на фигурах.

Препараты CNP в виде мази настоящего изобретения практически одинаково эффективны при концентрациях 30 мкг/г, 50 мкг/г и 100 мкг/г и проявляют свою эффективность независимо от пола в широком возрастном диапазоне - от 3 до 56 лет. Кроме того, препараты были эффективны в любых областях, включая лицо, шею, спину и верхние конечности. Кроме того, был улучшен атопический дерматит у пациентов, у которых имеется иммунореактивность на широкий диапазон аллергенов - от пациентов с иммунореактивностью на домашнюю пыль, клещей и ежу сборную до пациентов с иммунореактивностью на домашнюю пыль, клещей, кедровую пыльцу, ежу сборную и амброзию.

Препараты CNP в виде мази настоящего изобретения заметно улучшают атопический дерматит у пациентов с семейным аллергическим диатезом. Кроме того, препараты CNP в виде мази настоящего изобретения заметно улучшают симптомы атопического дерматита у субъектов, у которых заболевание возникло в детстве, и неоднократно имелись рецидивы. Кроме того, препараты CNP в виде мази настоящего изобретения заметно улучшают симптомы трудноизлечимого, часто рецидивирующего атопического дерматита. Более того, неожиданно препараты CNP в виде мази настоящего изобретения заметно улучшают симптомы атопического дерматита, который не могла облегчить наружная терапия с помощью стероидов. Кроме того, заслуживает специального внимания тот факт, что рецидивирование атопического дерматита не наблюдалось в течение, по крайней мере, 5 дней, а для более длинных случаев - 2 недели или больше после прекращения применения препаратов CNP в виде мази настоящего изобретения.

Приведенные выше терапевтические действия на атопический дерматит ясно демонстрируют эффективность самого CNP непосредственно, так как препарат CNP в виде мази настоящего изобретения не включает никакого другого, нежели CNP компонента, у которого потенциально могла бы быть некоторая терапевтическая эффективность.

Суммирование терапевтических эффектов гелевого препарата CNP. препарата CNP в виде водного раствора, препарата CNP на основе геля и препарата CNP в виде мази:

Результаты исследования вышеупомянутых случаев показали следующее.

Применяя наружные препараты, включающие CNP, можно заметно улучшить эритему с тяжелым отеком/водянкой/инфильтрацией, эритему с лихенизацией, папулами и чешуйками, или они могут быть улучшены до слабых симптомов, которые характеризуются, главным образом, сухостью, слабой эритемой, чешуйками и т.д., или до легкого высыпания, характеризующегося, главным образом, сухостью с небольшим воспалением. В частности, применяя наружные препараты, включающие CNP, на лице взрослых пациентов можно резко улучшить внезапное покраснение кожи, инфильтрацию, чешуйки или шелушение, лихенизацию и ощущение жжения, которые трудно поддаются лечению и поэтому могут нарушить общественную жизнь пациентов, до состояния без каких-либо симптомов раздражения. Кроме того, значительное улучшение наблюдается и в других областях, таких как верхние конечности и спина; аналогичные эффекты наблюдаются также для детей и не ограничиваются только взрослыми пациентами. Любые из этих кожных препаратов для наружного применения, включающие CNP, такие как гелевый препарат CNP, препарат CNP в виде водного раствора, препарат CNP на основе геля и препарат CNP в виде мази, демонстрируют почти идентичные терапевтические эффекты.

Действие этих кожных наружных препаратов, включающих CNP, следующее: приблизительно через 10 минут после применения стихает субъективное ощущение жжения и приблизительно через 30 минут после применения объективно наблюдается улучшение эритемы и инфильтрации. Кроме того, продолжение применения в течение 3 или 4 дней очевидно ослабляет Эритему и инфильтрацию и приводит к почти нормальной коже с тонкой текстурой. Это может быть большим облегчением для пациентов с тяжелым атопическим дерматитом.

Кроме того, при применении наружных кожных препаратов, включающих CNP, наблюдаются полезные изменения в расширении сосудов и воспалении при эритеме, обнаруженные в сосочковом слое дермы с помощью дерматоскопии. Кроме того, было показано, что при применении наружных кожных препаратов, включающих CNP, текстура поверхности кожи становится тоньше, уменьшаются чешуйки и кожа становится мягкой на ощупь. Эти обнаружения были также подтверждены исследованиями сосочкового слоя дермы путем дерматоскопии. То, что "текстура поверхности кожи становится тоньше, уменьшаются чешуйки и кожа становится мягкой на ощупь", важно в качестве компенсации за сухость кожи и ухудшение защитной функции кожи, так же как и предотвращение рецидивов воспаления. Такие же эффекты наблюдались при псориазе; наблюдалось также исчезновение чешуек и ослабление инфильтрации. При применении CNP вообще не наблюдались ни локальные симптомы раздражения, ни системные побочные эффекты. Аналогично, применение CNP при розовых угрях улучшает дилатацию капилляров и эритему.

Эти терапевтические эффекты хорошего состояния кожи сохраняются в течение от 5 дней до, приблизительно, 2 недель после прекращения применения. После того, даже когда эритема вновь возвращалась, она не ухудшалась, чем до применения, и симптомы были просто слабыми, что демонстрирует сохранение стабильного состояния. Заслуживает специального упоминания тот факт, что такие эффекты не достигались с помощью обычной терапии, то есть наружным применением стероидов. Кроме того, даже когда симптомы вновь возвращались, было очевидно, что повторное применение при высыпании или эффлоресценции может привести к слабому или легкому высыпанию меньшим числом применений, чем при начальном применении.

Основная цель лечения атопического дерматита состоит в том, чтобы достичь следующих состояний у пациента.

(1) Отсутствие симптомов; если таковые имеются, то они должны быть слабыми симптомами без каких-либо проблем в повседневной жизни, с требованием низкой степени медикаментозного лечения.

(2) При сохранении слабых или легких симптомов существует незначительная возможность острого ухудшения; даже когда симптомы ухудшаются, они не будут сохраняться в течение долгого времени.

Вышеупомянутые примеры ясно продемонстрировали, что кожные препараты для наружного применения, включающие CNP настоящего изобретения, в состоянии обеспечить достижение этих состояний у пациентов.

Затем были исследованы кожные препараты для наружного применения, включающие BNP.

Пример 13

1. Получение препарата BNP на гелевой основе

Получение препаратов BNP на гелевой основе осуществляли следующим образом.

В одну и ту же емкость помещают 0,1 г метилпарагидроксибензоата (название продукта: М. Mekkins, Ueno Fine Chemicals Industry), 0,2 г феноксиэтанола и 3,0 г 1,2-пентандиола, растворяют при 60-70°С и переносят в смеситель. Добавляют 6,0 г концентрированного глицерина и смесь 0,44 г карбоксивинилового полимера (название продукта: Карбопол 940, Lubrisol Advanced Materials, Inc.) и 0,08 г ксантановой камеди (название продукта: Keltrol Т, СР Ке1-со) и перемешивают лопастной мешалкой со скоростью 15 об/мин для диспергирования. Затем, при перемешивании со скоростью лопастной мешалки 15 об/мин постепенно вводят 83,95 г очищенной воды и смесь растворяют перемешиванием при температуре в смесителе 70-80°С, скорости мешалки 20 об/мин и диспергируют при 1500-2000 об/мин. После остановки диспергатора полученный раствор сразу охлаждают; когда температура в смесителе достигнет 40°С, добавляют 6,0 г Lubrajel NP от ISP Japan, Ltd. (2,7 г глицерина, 0,06 г карбоксивинилового полимера, 0,018 г полиакрилата натрия, 3,222 г воды) и смесь гомогенизируют при скорости лопастной мешалки 20 об/мин, затем добавляют для нейтрализации 0,230 г гидроокиси калия и, когда температура в смесителе достигнет 25°С, перемешивание прекращают с получением гелевой основы.

Затем 3 мг человеческого BNP-32 (Peptide Institute, Inc.) как главного агента растворяют в 3 мл физиологического раствора с получением раствора BNP с концентрацией 1000 мкг/мл и 1 мл этого раствора BNP гомогенно смешивают и перемешивают с 19 г полученной выше гелевой основы с получением препарата на гелевой основе с концентрацией 50 мкг/г.

Аналогично 600 мкл вышеупомянутого раствора CNP с концентрацией 4000 мкг/мл разбавляют 400 мкл физиологического раствора до концентрации 600 мкг/мл, затем 1 мл полученного раствора гомогенно смешивают и перемешивают с 19 г полученной выше гелевой основы с получением препарата на гелевой основе с концентрацией 30 мкг/г.

Пример 14

2. Получение препарата BNP в виде водного раствора

3 мг человеческого BNP-32 (Peptide Institute, Inc.) как главного агента растворяют в 3 мл физиологического раствора с получением раствора BNP и 1 мл этого раствора разбавляют 19 мл физиологического раствора с получением водного раствора препарата с концентрацией BNP 50 мкг/мл.

Пример 15

3. Диагностика субъектов

Диагноз пациентов, оценка симптомов, подбор наружной терапии, методы тестирования и наблюдения за кожей были выполнены аналогично методам Примера 1.

Кроме того, аналогично методам Примера 1, до назначения препарата BNP на гелевой основе или препарата BNP в виде водного раствора настоящего изобретения, был проведен анамнез субъектов, тест на расчесывание от аллергенов и установлен диагноз. В Таблице 17 (субъекты 36-40) и Таблице 19 (субъекты 41-45) показаны результаты анамнеза субъектов и диагноз, то есть, пол, возраст, начало и течение болезни, семейный анамнез, анамнез, результаты тестирования на экскориацию или расчесывание, данные обследования и оценка симптомов на основе " Guideline 2005" у субъекта в каждом случае.

Пример 16

4. Терапевтическое действие на субъекты

Терапевтическое действие препарата BNP на гелевой основе и препарата BNP в виде водного раствора настоящего изобретения показано в Таблице 18 (субъекты 36-40) и Таблице 20 (субъекты 41-45). В Таблицах 18 и 20 "ощущение зуда" представляет сравнение ощущения зуда, оцененного с помощью метода визуальной аналоговой шкалы до и после лечения. Точно так же "период отсутствия рецидива" относится к периоду после прекращения лечения препаратом настоящего изобретения, следующего за улучшением симптомов, в котором симптомы не повторялись. Для объективной оценки приведены фотографии до и после применения препаратов BNP для всех случаев. Из них фотографии некоторых случаев показаны на фигурах.

Пример 17

Детали испытательных примеров препаратов BNP на гелевой основе и препаратов BNP в виде водного раствора, приведенные в Таблицах 17-20, описаны ниже. Для ссылки, фотографии Случая 1 (субъект 41), Случая 4 (субъект 42) и Случая 5 (субъект 40) как примеры наиболее тяжелых пациентов до и после применения показаны на Фиг.12, 13 и 14 соответственно.

BNP, испытательный пример 1 (Случай 1; субъект 41):

У субъекта Случая 1 имелся отек, инфильтрирующая эритема, эритема, обширные чешуйки и многочисленные экскориации по всему телу, и диагностировано состояние постэкзематозной эритродермии. Кроме того, высыпание на шее характеризовалось, главным образом, сильной водянкой, инфильтрацией, эритемой, эрозиями, чешуйками и многочисленными экскориациями и уровень тяжести, согласно "Dermatological Association Guideline", был тяжелый. Между тем оценка симптома согласно "Guideline 2005" была очень тяжелой. Применение стероидных наружных препаратов у этого субъекта симптомов не улучшало.

Лечение и его результат:

На шее субъекта Случая 1 два раза в день был применен препарат BNP на гелевой основе с концентрацией 50 мкг/г, полученный в Примере 13; через 5 дней водянка, эритема, экскориации, инфильтрация, чешуйки, ощущение жжения и зуд были заметно улучшены. Уровень ощущения зуда был улучшен с 10 перед применением, до 2 после применения. На фигуре 12 приведена фотография до и после 5 дней применения; А показывает состояние до применения и В показывает состояние после применения.

BNP. испытательный пример 2 (Случай 2: субъект 38)

У субъекта Случая 2 имелась инфильтрирующая эритема, эритема и чешуйки на лице, шее и туловище; высыпание на лице и шее характеризовалось, главным образом, тяжелой инфильтрацией, эритемой и чешуйками и уровень тяжести, согласно "Dermatological Association Guideline", был тяжелый. Между тем оценка симптома согласно "Guideline 2005" была очень тяжелой. Субъекту проводилась наружная стероидная терапия, но вскоре после прекращения наружной терапии у субъекта были рецидивы.

Лечение и его результат:

На лице субъекта Случая 2 два раза в день был применен препарат BNP на гелевой основе с концентрацией 50 мкг/г, полученный в Примере 13; через 3 дня эритема, инфильтрация, ощущение жжения и зуд были заметно улучшены. Уровень ощущения зуда был улучшен с 10 перед применением, до 0 после применения.

BNP, испытательный пример 3 (Случай 3; субъект 39):

У субъекта Случая 3 имелась инфильтрирующая эритема, эритема, многочисленные папулы, адгезия струпьев и экскориации на лице, четырех конечностях и спине и высыпание на лице характеризовалось, главным образом, инфильтрирующей эритемой, многочисленными папулами и экскориациями. Кроме того, высыпание на лице и шее характеризовалось, в основном, тяжелой инфильтрацией, эритемой и чешуйками и уровень тяжести, согласно "Der-matological Association Guideline", был тяжелый. Между тем оценка симптома согласно "Guideline 2005" была тяжелой. Субъекту проводилась наружная стероидная терапия, но вскоре после прекращения наружной терапии у субъекта были рецидивы.

Лечение и его результат:

На лице субъекта Случая 3 два раза в день был применен препарат BNP на гелевой основе с концентрацией 50 мкг/г, полученный в Примере 13; через 3 дня эритема, инфильтрация и зуд были заметно улучшены. Уровень ощущения зуда был улучшен с 10 перед применением, до 0 после применения в течение 3 дней.

BNP, испытательный пример 4 (Случай 4; субъект 42):

У субъекта Случая 4 имелась инфильтрирующая эритема, эритема, водянка, чешуйки и адгезия струпьев на четырех конечностях, туловище, шее и лице и высыпание на верхних конечностях состояло из инфильтрирующей эритемы, эритемы, папул, обширных чешуек и струпьев. Кроме того, высыпание на верхних конечностях состояло из инфильтрации, эритемы, водянки, обширных чешуек и струпьев и уровень тяжести, согласно "Dermatological Association Guideline", был тяжелый. Между тем оценка симптома согласно "Guideline 2005" была очень тяжелой и наружные стероидные препараты не улучшали симптомов.

Лечение и его результат:

На верхних конечностях субъекта Случая 4 два раза в день был применен препарат BNP на гелевой основе с концентрацией 50 мкг/г, полученный в Примере 13; через 3 дня, хотя слабая эритема сохранилась, инфильтрация, папулы, чешуйки, струпья и зуд были улучшены с 10 перед применением, до 1 после применения в течение 3 дней. На фигуре 13 приведена фотография до и после 5 дней применения; А показывает состояние до применения и В показывает состояние после применения.

BNP, испытательный пример 5 (Случай 5; субъект 40):

У субъекта Случая 5 имелась инфильтрирующая эритема, эритема, водянка, чешуйки, адгезия струпьев и многочисленные экскориации на лице, шее, четырех конечностях и туловище и высыпание на лице и шее характеризовалось, в основном, эритемой с водянкой, эрозиями, чешуйками и многочисленными экскориациями. Кроме того, высыпание на лице и шее характеризовалось, в основном, эритемой с водянкой, эрозиями, чешуйками и многочисленными экскориациями и уровень тяжести, согласно "Dermatological Association Guideline", был тяжелый. Между тем оценка симптома согласно "Guideline 2005" была очень тяжелой и наружные стероидные препараты не улучшали симптомов.

Лечение и его результат:

На лице и шее субъекта Случая 5 два раза в день был применен препарат BNP на гелевой основе с концентрацией 50 мкг/г, полученный в Примере 13; эрозии улучшились через 1 день, а эритема, инфильтрация, экскориации и зуд были значительно улучшены через 2 дня. Уровень ощущения зуда был улучшен с 10 перед применением, до 1 после применения в течение 3 дней. На фигуре 14 приведена фотография до и после 1 дня применения. А показывает состояние до применения и В показывает состояние после применения.

BNP, испытательный пример 6 (Случай 6; субъект 37):

У субъекта Случая 6 имелась водянка, инфильтрирующая эритема, эритема, обширные чешуйки и многочисленные экскориации по всему телу и субъект был в состоянии постэкзематозной эритродермии. Высыпание на лице и шее характеризовалось, в основном, тяжелой водянкой, инфильтрацией, Эритемой, эрозиями, чешуйками и многочисленными экскориациями и уровень тяжести, согласно "Dermatological Association Guideline", был тяжелый. Между тем оценка симптома согласно "Guideline 2005" была очень тяжелой и наружные стероидные препараты не улучшали симптомов.

Лечение и его результат:

На лице и шее субъекта Случая 6 два раза в день был применен препарат BNP на гелевой основе с концентрацией 30 мкг/г, полученный в Примере 13; через 5 дней водянка, эритема, экскориация, инфильтрация, чешуйки, ощущение жжения и зуд были значительно улучшены. Уровень ощущения зуда был улучшен с 10 перед применением до 2.

BNP, испытательный пример 7 (Случай 7; субъект 36):

У субъекта Случая 7 имелась инфильтрирующая эритема, водянка и эритема на лице и шее и папулы и эритема диссеминировали на четырех конечностях. Высыпание на лице и шее характеризовалось, в основном, тяжелой инфильтрацией, эритемой и отеком. Уровень тяжести, согласно "Dermatological Association Guideline", был тяжелый и оценка симптома согласно "Guideline 2005" была также тяжелой. Субъекту проводилась наружная стероидная терапия, но вскоре после прекращения наружной терапии у субъекта были рецидивы.

Лечение и его результат:

У субъекта Случая 7 был применен препарат ANP на гелевой основе с концентрацией 50 мкг/г, полученный в Примере 18, но как эритема, так и зуд ухудшились при сушке. Поэтому на лице был применен два раза в день препарат BNP на гелевой основе с концентрацией 30 мкг/г, полученный в Примере 13; через 2-3 дня эритема, водянка, сухость и зуд были значительно улучшены. Уровень ощущения зуда был улучшен с 10 перед применением до 0.

BNP, испытательный пример 8 (Случай 8: субъект 43):

У субъекта Случая 8 имелась инфильтрирующая эритема с лихенизацией, эритема, многочисленные папулы и экскориации на теле и инфильтрирующая эритема, эритема и многочисленные папулы на лице; высыпание на лице характеризовалось, в основном, инфильтрирующей эритемой, многочисленными папулами, чешуйками и экскориациями. Уровень тяжести, согласно "Dermatological Association Guideline", был тяжелый, а оценка симптома согласно "Guideline 2005" была очень тяжелой. Субъекту проводилась наружная стероидная терапия, но вскоре после прекращения наружной терапии у субъекта были рецидивы.

Лечение и его результат:

У субъекта Случая 8 два раза в день был применен препарат BNP в виде водного раствора с концентрацией 50 мкг/г, полученный в Примере 14; через 2 дня эритема, инфильтрация, чешуйки и зуд значительно улучшились. Уровень ощущения зуда был улучшен с 10 перед применением, до 3. На фигуре 15 приведены фотографии до и после 5 дней применения. А показывает состояние до применения и В показывает состояние после применения.

BNP, испытательный пример 9 (Случай 9; субъект 44):

У субъекта Случая 9 имелась инфильтрирующая эритема, эритема, водянка, чешуйки и многочисленные экскориации на четырех конечностях, туловище, шее и лице и высыпание на лице состояло из инфильтрации, эритемы, обширных чешуек и струпьев. Уровень тяжести, согласно "Dermatological Association Guideline", был тяжелый и оценка симптома согласно "Guideline 2005" была также тяжелой. Субъекту проводилась наружная стероидная терапия, но вскоре после прекращения наружной терапии у субъекта были рецидивы.

Лечение и его результат:

У субъекта Случая 9 был применен препарат ANP на гелевой основе с концентрацией 50 мкг/г, полученный в Примере 18; в то время как покраснение на лице примерно через 3 дня немного исчезло, эритема не ослабла даже после 7 дней дальнейшего применения и чешуйки или шелушение также сохранились. Поэтому на лице и шее был применен два раза в день препарат BNP в виде водного раствора с концентрацией 50 мкг/г, полученный в Примере 14; на следующий день эритема, сухость и зуд были значительно улучшены. Уровень ощущения зуда был улучшен с 10 перед применением до 0.

BNP, испытательный пример 10 (Случай 10: субъект 45):

У субъекта Случая 10 имелось внезапное покраснение кожи с ознобом, водянка и инфильтрирующая эритема почти по всему телу и высыпание на лице, шее и четырех конечностях состояло из тяжелого отека, покраснения кожи и водянки. Уровень тяжести, согласно "Dermatological Association Guideline", был тяжелый, а оценка симптома согласно "Guideline 2005" была очень тяжелой. В результате побочных эффектов, вызванных длительным периодом применения наружных стероидных препаратов, и их избыточному применению у субъекта развилось состояние эритродермии.

Лечение и его результат:

Субъект Случая 10 был субъектом сравнительного Случая 3 в сравнительном испытательном примере, в котором был применен ниже описанный препарат ANP на гелевой основе. На лице и шее этого субъекта был применен два раза в день препарат BNP в виде водного раствора с концентрацией 50 мкг/г, полученный в Примере 14; на следующий день значительно улучшились отек, эритема, зуд и ощущение туго натянутой кожи, а через 3 дня заметно улучшились инфильтрирующая эритема, отек, экскориации и зуд, но чешуйки и сухость сохранились. Уровень ощущения зуда был улучшен с 10 перед применением до 1.

Затем был применен два раза в день водный раствор ANP с концентрацией 50 мкг/г, после чего зона эритемы расширилась за один день и зуд ухудшился до субъективно ощущаемого уровня.

Суммирование терапевтических эффектов препарата BNP на гелевой основе и препарата BNP в виде водного раствора:

При применении наружных кожных препаратов, включающих BNP, значительно улучшаются эритема с тяжелым отеком/водянкой/инфильтрацией, эритема с лихенизацией, папулы и чешуйки или они улучшаются до слабых симптомов, характеризующихся, главным образом, сухостью, слабой эритемой, чешуйками и т.д., или до легкого высыпания, характеризующегося, главным образом, сухостью с небольшим воспалением. В частности, применяя наружные препараты, включающие BNP, можно заметно улучшить внезапное покраснение кожи, инфильтрацию, чешуйки или шелушение, лихенизацию и ощущение жжения на лице взрослых пациентов, которые трудно поддаются лечению и поэтому могут нарушить общественную жизнь пациентов, до состояния без каких-либо симптомов раздражения. Любые из этих кожных препаратов для наружного применения, включающие BNP, такие как препарат BNP в виде водного раствора или препарат BNP на основе геля, демонстрируют почти идентичные терапевтические эффекты.

Благодаря таким эффектам кожных наружных препаратов, включающих BNP, продолжение применения в течение 3 или 4 дней очевидно ослабляет эритему и инфильтрацию и приводит к почти нормальной коже с тонкой текстурой. Это может быть большим облегчением для пациентов с тяжелым атопическим дерматитом.

Кроме того, при применении наружных кожных препаратов, включающих BNP, наблюдаются полезные изменения в расширении сосудов и воспалении при эритеме, обнаруженные в сосочковом слое дермы с помощью дерматоскопии. Кроме того, было показано, что при применении наружных кожных препаратов, включающих BNP, текстура поверхности кожи становится тоньше, уменьшаются чешуйки и кожа становится мягкой на ощупь. Эти обнаружения были также подтверждены исследованиями сосочкового слоя дермы путем дерматоскопии. То, что "текстура поверхности кожи становится тоньше, уменьшаются чешуйки и кожа становится мягкой на ощупь", важно в качестве компенсации за сухость кожи и ухудшение защитной функции кожи, так же как и предотвращение рецидивов воспаления. Такие же эффекты наблюдались при псориазе; наблюдалось также исчезновение чешуек и ослабление инфильтрации. При применении BNP вообще не наблюдались ни локальные симптомы раздражения, ни системные побочные эффекты. Аналогично, применение BNP при розовых угрях улучшает дилатацию капилляров и Эритему.

Эти эффекты терапевтических препаратов BNP для дерматита были почти аналогичны эффектам препаратов CNP, которые включают следующее: субъективное ощущение жжения и ощущение тяжести были улучшены приблизительно через 20 минут после применения, и приблизительно через 40 минут после применения объективно наблюдалось улучшение эритемы, инфильтрации и отека. Кроме того, после 2-3 дней применения, эритема с тяжелой инфильтрацией/водянкой/отеком, эритема с лихенизацией, папулы и чешуйки были заметно улучшены до симптомов, характеризующихся, главным образом, сухостью, слабой или легкой эритемой и чешуйками, и т.д.

Наблюдалось также продолжение этих эффектов и хорошее состояние кожи сохранялось в течение от 5 дней до, приблизительно, 2 недель после прекращения применения.

После того, даже когда эритема вновь возвращалась, она не ухудшалась, чем до применения, и симптомы были просто слабыми, что демонстрирует сохранение стабильного состояния. Заслуживает специального упоминания тот факт, что такие эффекты не достигались с помощью обычной терапии, то есть наружным применением стероидов. Кроме того, даже когда симптомы вновь возвращались, было очевидно, что повторное применение при высыпании или эффлоресценции может привести к слабому или легкому высыпанию меньшим числом применений, чем при начальном применении.

Уровень тяжести высыпания, согласно "Dermatological Association Guideline", был улучшен от тяжелого до слабого или легкого. Соответственно, уровень тяжести локальных симптомов, согласно всемирно используемому "SCO-RAD index: Clinical Evaluation", уровни тяжести для большинства наименований "Эритема", "Водянка/образование папул", "Мокнутие/образование струпа", "Экскориация" и "Лихенизация" были улучшены от 3 стадии до 1 стадии, то есть, до самого слабого состояния.

Основная цель лечения атопического дерматита состоит в том, чтобы достичь следующих состояний у пациента.

(1) Отсутствие симптомов; если таковые имеются, то они должны быть слабыми симптомами без каких-либо проблем в повседневной жизни, с требованием низкой степени медикаментозного лечения.

(2) При сохранении слабых или легких симптомов существует незначительная возможность острого ухудшения; даже когда симптомы ухудшаются, они не будут сохраняться в течение долгого времени.

Вышеупомянутые примеры ясно продемонстрировали, что кожные препараты для наружного применения, включающие BNP настоящего изобретения, в состоянии обеспечить достижение этих состояний у пациентов.

Пример 18

Сравнительный тест

1. Получение препарата ANP на гелевой основе

Для сравнительного теста препараты ANP на гелевой основе были получены следующим образом.

В одной и той же емкости смешивают 0,1 г метилпарагидроксибензоата (название продукта: М. Mekkins, Ueno Fine Chemicals Industry), 0,2 г феноксиэтанола и 3,0 г 1,2-пентандиола, растворяют при 60-70°С и переносят в смеситель. К этому раствору добавляют 6,0 г концентрированного глицерина и смесь 0,44 г карбоксивинилового полимера (название продукта: Карбопол 940, Lubrisol Advanced Materials, Inc.) и 0,08 г ксантановой камеди (название продукта: Keltrol Т, СР Kelco) и перемешивают лопастной мешалкой со скоростью 15 об/мин для диспергирования. Затем, при перемешивании со скоростью лопастной мешалки 15 об/мин постепенно вводят 83,95 г очищенной воды и смесь растворяют перемешиванием при температуре в смесителе 70-80°С, скорости мешалки 20 об/мин и диспергируют при 1500-2000 об/мин. После остановки диспергатора полученный раствор сразу охлаждают; когда температура в смесителе достигнет 40°С, добавляют 6,0 г Lubrajel NP от ISP Japan, Ltd. (2,7 г глицерина, 0,06 г карбоксивинилового полимера, 0,018 г полиакрилата натрия, 3,222 г воды) и смесь гомогенизируют при скорости лопастной мешалки 20 об/мин, затем добавляют для нейтрализации 0,230 г гидроокиси калия и, когда температура в смесителе достигнет 25°С, перемешивание прекращают с получением гелевой основы.

Затем 1000 мкг инъекционного hANP (карперитид для инъекций; предсердный натрийуретический пептид) как главного агента растворяют в 10 мл инъекцонного раствора с получением раствора ANP с концентрацией 100 мкг/мл и 10 мл этого раствора ANP разбавляют 10 г полученной выше гелевой основы с получением препарата на гелевой основе с концентрацией ANP 50 мкг/г.

Кроме того, чтобы провести сравнение в тех же условиях, что и BNP, для исследований был также использован человеческий ANP-28 (Peptide Institute, Inc.). В этом случае 0,5 мг человеческого ANP-28A растворяли в 1 мл очищенной воды с получением раствора ANP с концентрацией 500 мкг/мл, затем 1,0 мл этого раствора гомогенно смешивали и перемешивали с 9 г полученной выше гелевой основы с получением препарата ANP на гелевой основе. Концентрация ANP в этом препарате на гелевой основе составляет 50 мкг/г.

Пример 19

2. Получение препарата ANP в виде водного раствора

0,5 мг человеческого ANP-28 (Peptide Institute, Inc.) как главного агента растворяли в 1 мл очищенной воды с получением раствора ANP и 1,0 мл этого раствора разбавляли 9 мл очищенной воды с получением препарата в виде водного раствора с концентрацией ANP 50 мкг/мл.

Пример 20

3. Диагностика субъектов

Диагноз пациентов, оценка симптомов, выбор наружной терапии, методы тестирования и наблюдения за кожей были выполнены аналогично методам Примера 1.

Кроме того, аналогично методам Примера 1, до назначения препарата ANP на гелевой основе настоящего изобретения был проведен анамнез субъектов, тест на расчесывание от аллергенов и установлен диагноз. В Таблице 21 (субъекты 45-49) показаны результаты анамнеза субъектов и диагноз, то есть, пол, возраст, начало и течение болезни, семейный анамнез, анамнез, результаты тестирования на экскориацию или расчесывание, данные обследования и оценка симптомов на основе " Guideline 2005" у субъекта в каждом случае.

Пример 21

4. Терапевтическое действие на субъекты

Терапевтическое действие препарата ANP на гелевой основе настоящего изобретения показано в Таблице 22 (субъекты 45-49). В Таблице 22 "ощущение зуда" представляет сравнение ощущения зуда, оцененного с помощью метода визуальной аналоговой шкалы до и после лечения. Точно так же "период отсутствия рецидива" относится к периоду после прекращения лечения препаратом настоящего изобретения, следующего за улучшением симптомов, в котором симптомы не повторялись. Для объективной оценки приведены фотографии до и после применения препаратов ANP для всех случаев. Из них фотографии некоторых случаев показаны на фигурах.

Пример 22

Для сравнения был выполнен тест на использование препарата ANP на гелевой основе с концентрацией 50 мкг/г, полученного в Примере 18. Для ссылки приведены фотографии до и после применения, фиг.16 показывает фотографии Сравнительного испытательного примера 2 (Случай 2; субъект 46), фиг.17 показывает фотографии Сравнительного испытательного примера 3 (Случай 3; субъект 45) и фиг.18 показывает фотографии Сравнительного испытательного примера 5 (Случай 5; субъект 48).

Сравнительный испытательный пример 1 (Случай 1: субъект 49):

У субъекта Сравнительного случая 1 была эритема с сильным зудом, сопровождающимся нарушением сна, обширные чешуйки и многочисленные экскориации по всему телу. Кроме того, высыпание на спине характеризовалось, главным образом, обширными чешуйками, эритемой и многочисленными экскориациями и уровень тяжести согласно "Dermatological Association Guideline" был тяжелый. Оценка симптомов у этого субъекта согласно "Guideline 2005" была очень тяжелой; при наружной стероидной терапии симптомы временно ослабевали, но они быстро вновь возвращались, и кожа становилась сухой.

Лечение и его результат:

На спине у субъекта Сравнительного Случая 1 дважды в день в течение 7 дней был применен препарат ANP на гелевой основе с концентрацией 50 мкг/г, полученный в Примере 18, но обширные чешуйки, эритема и многочисленные экскориации остались неизменными по сравнению с состоянием до применения. Уровень ощущения зуда перед применением был 10, после применения он также остался 10.

Сравнительный испытательный пример 2 (Случай 2: субъект 46):

У субъекта Сравнительного случая 2 была инфильтрирующая эритема с лихенизацией, эритема и обширные чешуйки на лице и шее и инфильтрирующая эритема на четырех конечностях и туловище. Высыпание на спине характеризовалось, главным образом, тяжелой инфильтрацией с лихенизацией, эритемой и чешуйками и уровень тяжести согласно "Dermatological Association Guideline" был тяжелый. Оценка симптомов у этого субъекта согласно "Guideline 2005" была очень тяжелой и удовлетворительный эффект наружной стероидной терапии для инфильтрирующей эритемы на лице не наблюдался.

Лечение и его результат:

На спине у субъекта Сравнительного Случая 2 дважды в день в течение 7 дней был применен препарат ANP на гелевой основе с концентрацией 50 мкг/г, полученный в Примере 18, но покраснение кожи не исчезло и как Эритема, так и чешуйки ухудшились. Фиг.16 показывает фотографии до и после 5 дней применения. А показывает состояние до применения и В показывает состояние после применения. Уровень ощущения зуда перед применением был 10, после применения он также остался 10; уровень тяжести после применения остался тяжелым.

Сравнительный испытательный пример 3 (Случай 3; субъект 45):

У субъекта Сравнительного случая 3 было внезапное покраснение кожи с ознобом, водянка и инфильтрирующая эритема почти по всему телу. Высыпание на лице, шее и четырех конечностях состояло из тяжелого отека, внезапного покраснения кожи и водянки и уровень тяжести согласно "Dermatological Association Guideline" был тяжелый. Оценка симптомов у этого субъекта согласно "Guideline 2005" была очень тяжелой; из-за побочных эффектов, вызванных длительным периодом наружной стероидной терапии, и ее чрезмерным применением субъект находился в состоянии эритродермии.

Лечение и его результат:

На лице и верхних конечностях субъекта Сравнительного Случая 3 дважды в день был применен препарат ANP на гелевой основе с концентрацией 50 мкг/г, полученный в Примере 18, после чего водянка немного ослабла, но как внезапное покраснение кожи, так и эритема не улучшились даже после 7 дней применения. Фиг.17 показывает фотографии до и после 7 дней применения. А показывает состояние до применения и В показывает состояние после применения. Уровень ощущения зуда перед применением был 10, после применения он также остался 10; уровень тяжести после применения остался тяжелым.

Сравнительный испытательный пример 4 (Случай 4; субъект 47):

У субъекта Сравнительного случая 4 была инфильтрирующая эритема, эритема, обширные чешуйки, адгезия струпьев и многочисленные экскориации по всему телу, особенно тяжелыми они были на лице и шее. Высыпание на лице характеризовалось, в основном, тяжелой инфильтрацией, отеком, эритемой, папулами, струпьями и экскориациями и уровень тяжести согласно "Dermatological Association Guideline" был тяжелый. Оценка симптомов у этого субъекта согласно "Guideline 2005" была тяжелой; несмотря на использование стероидов, симптомы на лице вскоре повторялись и имели тенденцию ухудшаться по сравнению с состоянием до применения.

Лечение и его результат:

На лице субъекта Сравнительного Случая 4 дважды в день был применен препарат ANP на гелевой основе с концентрацией 50 мкг/г, полученный в Примере 18, но как эритема, так и инфильтрация не ослабли даже после 5 дней применения. Уровень ощущения зуда перед применением был 10, после применения он также остался 10; уровень тяжести после применения остался тяжелым.

Сравнительный испытательный пример 5 (Случай 5; субъект 48):

У субъекта Сравнительного случая 5 была инфильтрирующая эритема, эритема, многочисленные экскориации и папулы, особенно на спине. Высыпание на спине состояло из тяжелой инфильтрации, эритемы, многочисленных экскориаций, папул и лихенизации и уровень тяжести согласно "Dermatological Association Guideline" был тяжелый. Оценка симптомов у этого субъекта согласно "Guideline 2005" была тяжелой; удовлетворительный эффект наружной стероидной терапии не наблюдался, симптомы вскоре повторялись и сильный зуд не ослабевал.

Лечение и его результат:

На спине субъекта Сравнительного Случая 5 дважды в день был применен препарат ANP на гелевой основе с концентрацией 50 мкг/г, полученный в Примере 18, но эффект не наблюдался как ни в отношении эритемы, так ни в отношении зуда даже после 3 дней применения. Фиг.18 показывает фотографии до и после 5 дней применения. А показывает состояние до применения и В показывает состояние после применения. Уровень ощущения зуда перед применением был 10, после применения он также остался 10; уровень тяжести после применения остался тяжелым.

Суммирование сравнительных испытательных примеров:

В соответствии со сравнительными испытательными примерами, использующими наружные препараты, включающие ANP, наружные препарата ANP с той же концентрацией, что и CNP или BNP, показали в некоторых случаях незначительные эффекты; однако, проявление эффектов требовало приблизительно 3 дней применения, и эритема не исчезала полностью; даже когда применение было продолжено в течение 7 дней или больше, эритема не исчезала, как в случаях терапевтических средств для лечения дерматита, включающих CNP или BNP; в некоторых случаях эритема даже ухудшалась. Кроме того, после прекращения наружного применения, симптомы вскоре возвращались и увеличивалась сухость с сильным зудом. Практически, эти эффекты совпадают с наиболее слабыми эффектами терапевтических средств для лечения дерматита, включающих CNP или BNP. Во многих случаях, наружные препараты ANP не улучшали состояний или даже ухудшали состояние субъекта и улучшение высыпания в показателях уровня тяжести высыпания согласно "Derma-tological Association Guideline", было от тяжелого до тяжелого, оставаясь на том же уровне. Соответственно, уровень тяжести локальных симптомов, согласно всемирно используемому "SCORAD index: Clinical Evaluation", включающему термины "Эритема", "Водянка/образование папул", "Мокнутие/образование струпа", "Экскориация" и "Лихенизация", уровни тяжести для "Водянки/образования папул" и "Мокнутия/образования струпа" в некоторых случаях были улучшены от 3 стадии до 2 стадии; однако показатели для "Экскориации", "Лихенизации и "Эритемы" остались на том же уровне, то есть на 3 стадии.

Основная цель лечения атопического дерматита состоит в том, чтобы достичь следующих состояний у пациента.

(1) Отсутствие симптомов; если таковые имеются, то они должны быть слабыми симптомами без каких-либо проблем в повседневной жизни, с требованием низкой степени медикаментозного лечения.

(2) При сохранении слабых или легких симптомов существует незначительная возможность острого ухудшения; даже когда симптомы ухудшаются, они не будут сохраняться в течение долгого времени.

Изучение вышеупомянутых сравнительных случаев ясно продемонстрировало, что кожные препараты для наружного применения, включающие ANP, не в состоянии обеспечить достижение этих состояний у пациентов

Комплексное суммирование эффектов настоящего изобретения:

Чтобы подтвердить эффективность композиции кожного препарата для наружного применения настоящего изобретения, для каждого препарата было проведено сравнение комплексных показателей, полученных путем оценки тяжести высыпания в областях высыпания согласно SCORAD до и после применения, и результаты сравнения были приведены на гистограмме, приведенной на Фиг.19.

Сравнение уровней тяжести высыпания в областях высыпания согласно SCORAD до и после применения препаратов ANP на гелевой основе, как сравнительные испытательные примеры, почти не показало различий. Напротив, когда использовались композиции кожного препарата для наружного применения, включающие CNP или BNP, уровень тяжести высыпания в областях высыпания согласно SCORAD, был резко улучшен после применения.

Аналогично для подтверждения эффективности композиций кожного препарата для наружного применения настоящего изобретения панорамным методом, для каждого препарата было проведено сравнение ощущения зуда, оцененное с использованием метода визуальной аналоговой шкалы, до и после применения и результат сравнения был выражен на гистограмме, как показано Фиг.20.

Не было никаких изменений в ощущении зуда до и после применения препаратов ANP на гелевой основе, как сравнительные испытательные примеры. Напротив, при использовании композиций кожного препарата для наружного применения, включающих CNP или BNP, уровень ощущения зуда был резко улучшен после применения.

Таким образом, результаты, приведенные на Фигурах 19 и 20, продемонстрировали, что композиции кожного препарата для наружного применения, включающие CNP или BNP настоящего изобретения, резко улучшили симптомы атопического дерматита. Промышленная применимость

Композиции кожного препарата для наружного применения, включающие CNP или BNP, в частности, терапевтические препараты для лечения дерматита настоящего изобретения высоко эффективны при лечении атопического дерматита, который имеет трудноизлечимую природу. Препараты настоящего изобретения имеют широкое применение. Поскольку CNP и BNP изначально представляют собой врожденные гормоны, возможны незначительные системные побочные эффекты, однако, так как количество дней наружного применения составляет, приблизительно, только 3 дня и используемая в настоящем изобретении концентрация CNP или BNP составляет, приблизительно, всего лишь 30 мкг/г, то введенное в организм путем абсорбции через кожу количество медикамента чрезвычайно мало. Препараты настоящего изобретения резко понижают субъективное ощущение зуда, не вызывая локальных симптомов раздражения. Следовательно, препараты настоящего изобретения могут использоваться пациентами, у которых обычные стероиды и такролимус не оказывают эффекта, так же как и пациентами и молодыми субъектами, которые не могут использовать стероиды и такролимус из-за побочных эффектов. Кроме того, может быть улучшено качество жизни (QOL) больных псориазом, которые страдают от многочисленных чешуек и шелушения.

Поэтому может ожидаться большое научно-исследовательское, а также практическое применение новых терапевтических препаратов настоящего изобретения для лечения дерматита.

Кроме того, препараты настоящего изобретения эффективны в качестве косметических средств по уходу за кожей, которые улучшают текстуру кожи, при этом такие эффекты препаратов настоящего изобретения, как "текстура поверхности кожи становится тоньше, уменьшаются чешуйки и кожа становится мягкой на ощупь", важны в качестве компенсации за сухость кожи и ухудшение защитной функции кожи, также как и предотвращение рецидивов воспаления. При этом препараты настоящего изобретения проявляют свою эффективность независимо от лекарственной формы.

Наблюдаются противовоспалительные эффекты, воздействие на роговой слой кожи, эпидермис и базальную мембрану, а с точки зрения клинических эффектов - улучшение упругости кожи, морщин и увлажнение кожи. Учитывая вышесказанное, предполагается практическое использование терапевтических препаратов BNP для лечения дерматита настоящего изобретения также и в качестве средств для улучшения структуры кожи.

1. Кожная терапевтическая композиция для наружного применения, содержащая 1-500 мкг/г натрийуретического пептида С-типа (CNP) или натрийуретического пептида В-типа для (BNP) для лечения дерматита.

2. Кожная терапевтическая композиция для наружного применения по п. 1, где дерматит представляет собой
атопический дерматит,
экзему,
дерматит, который приводит к стероидному дерматиту,
розацеаподобный дерматит,
стероид-устойчивый дерматит, эритродермию,
постэкзематозную эритродермию,
розацеа или
дерматит с иммунным ответом по крайней мере на один аллерген, выбранный из домашней пыли, клещей, кедра, ежи сборной, амброзии, яичного белка и яичного желтка, или
любой из перечисленных выше видов дерматита, к которому не применим такролимус.

3. Кожная терапевтическая композиция для наружного применения по п. 1, где натрийуретический пептид С-типа (CNP) или натрийуретический пептид В-типа (BNP) представляют собой гибридный пептид CNP и BNP, образующий кольцевую структуру посредством внутримолекулярной дисульфидной связи,
причем CNP представляет собой CNP-22, CNP-53 или пептид, включающий любую аминокислотную последовательность с 5 или более последовательными аминокислотами в аминокислотной последовательности CNP-22 или CNP-53, имеющей делецию (делеции), замену (замены) или добавление (добавления) любой аминокислоты (аминокислот),
и при этом BNP представляет собой BNP-26, BNP-32, BNP-45 или пептид, включающий любую аминокислотную последовательность с 5 или более последовательными аминокислотами в аминокислотной последовательности BNP-26, BNP-32 или BNP-45, имеющей делецию (делеции), замену (замены) или добавление (добавления) любой аминокислоты (аминокислот),
и где гибридный пептид обладает активностью CNP или активностью BNP; или
производное указанного химерного пептида.

4. Кожная терапевтическая композиция для наружного применения по п. 1, причем указанный натрийуретический пептид С-типа (CNP) представляет собой CNP-22, CNP-53 или производное CNP, в котором любая аминокислота (аминокислоты) в аминокислотной последовательности CNP-22 или CNP-53 удалена, заменена или добавлена, и которое обладает активностью CNP.

5. Кожная терапевтическая композиция для наружного применения по п. 1, причем указанный натрийуретический пептид С-типа (CNP) представляет собой CNP-22.

6. Кожная терапевтическая композиция для наружного применения по п. 1, где натрийуретический пептид В-типа (BNP) представляет собой BNP-26, BNP-32, BNP-45 или производное BNP, в котором любая аминокислота (аминокислоты) в аминокислотной последовательности BNP-26, BNP-32 или BNP-45 удалена, заменена или добавлена, и которое обладает активностью BNP.

7. Кожная терапевтическая композиция для наружного применения по п. 1, причем натрийуретический пептид В-типа (BNP) представляет собой BNP-32.

8. Кожная терапевтическая композиция для наружного применения по п. 1, которая улучшает текстуру кожи.

9. Кожная терапевтическая композиция для наружного применения по п. 1, причем дерматит представляет собой воспаление, сопровождающееся по крайней мере одним симптомом эффлоресценции (высыпания), выбранным из группы, состоящей из эритемы, инфильтрирующей эритемы, лихенизационного поражения, чешуек (шелушения), адгезии струпьев, экземы, дермабразии, экскориации, узелковой почесухи, папул, эрозии, инфильтрации, пузырьков и отека.

10. Кожная терапевтическая композиция для наружного применения по п. 8, причем дерматит представляет собой воспаление, сопровождающееся по крайней мере одним симптомом эффлоресценции (высыпания), выбранным из группы, состоящей из эритемы, инфильтрирующей эритемы, лихенизационного поражения, чешуек (шелушения), адгезии струпьев, экземы, дермабразии, экскориации, узелковой почесухи, папул, эрозии, инфильтрации, пузырьков и отека.

11. Кожная терапевтическая композиция для наружного применения по п. 1, причем дерматит наблюдается, по крайней мере, в одной области, выбранной из лица, шеи, спины и руки (рук).

12. Кожная терапевтическая композиция для наружного применения по п. 8, причем дерматит наблюдается, по крайней мере, в одной области, выбранной из лица, шеи, спины и руки (рук).

13. Кожная терапевтическая композиция для наружного применения по п. 9, причем дерматит наблюдается, по крайней мере, в одной области, выбранной из лица, шеи, спины и руки (рук).

14. Кожная терапевтическая композиция для наружного применения по п. 10, причем дерматит наблюдается, по крайней мере, в одной области, выбранной из лица, шеи, спины и руки (рук).

15. Кожная терапевтическая композиция для наружного применения по п. 1, причем лекарственная форма представляет собой препарат для наружного применения, выбранный из мази, геля, крема, лосьона, жидкости, аэрозоля и пластыря.

16. Кожная терапевтическая композиция для наружного применения по п. 8, причем лекарственная форма представляет собой препарат для наружного применения, выбранный из мази, геля, крема, лосьона, жидкости, аэрозоля и пластыря.

17. Кожная терапевтическая композиция для наружного применения по п. 9, причем лекарственная форма представляет собой препарат для наружного применения, выбранный из мази, геля, крема, лосьона, жидкости, аэрозоля и пластыря.

18. Кожная терапевтическая композиция для наружного применения по п. 10, причем лекарственная форма представляет собой препарат для наружного применения, выбранный из мази, геля, крема, лосьона, жидкости, аэрозоля и пластыря.

19. Кожная терапевтическая композиция для наружного применения по п. 11, причем лекарственная форма представляет собой препарат для наружного применения, выбранный из мази, геля, крема, лосьона, жидкости, аэрозоля и пластыря.

20. Кожная терапевтическая композиция для наружного применения по п. 12, причем лекарственная форма представляет собой препарат для наружного применения, выбранный из мази, геля, крема, лосьона, жидкости, аэрозоля и пластыря.

21. Кожная терапевтическая композиция для наружного применения по п. 13, причем лекарственная форма представляет собой препарат для наружного применения, выбранный из мази, геля, крема, лосьона, жидкости, аэрозоля и пластыря.

22. Кожная терапевтическая композиция для наружного применения по п. 14, причем лекарственная форма представляет собой препарат для наружного применения, выбранный из мази, геля, крема, лосьона, жидкости, аэрозоля и пластыря.

23. Кожная терапевтическая композиция для наружного применения по п. 1, включающая 20-200 мкг/г натрийуретического пептида С-типа (CNP) или натрийуретического пептида В-типа (BNP).

24. Кожная терапевтическая композиция для наружного применения по п. 1, включающая 30-100 мкг/г натрийуретического пептида С-типа (CNP) или натрийуретического пептида В-типа (BNP).