Глазные капли с дифлупреднатом для лечения отека желтого пятна
Группа изобретений относится к медицине, а именно к офтальмологии, и предназначена для лечения отека желтого пятна. Глазные капли в виде эмульсии для лечения отека желтого пятна содержат эффективное количество дифлупредната в качестве активного ингредиента и фармацевтически приемлемые вещества. Также обеспечиваются способ лечения отека желтого пятна у млекопитающего и применение дифлупредната для получения глазных капель в виде эмульсии. Использование группы изобретений обеспечивает эффективное лечение отека желтого пятна с улучшением остроты зрения и снижением фовеальной толщины сетчатки. 4 н. и 28 з.п. ф-лы, 4 табл., 1 пр.
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к глазным каплям, содержащим дифлупреднат в качестве активного ингредиента для лечения отека желтого пятна.
Предшествующий уровень техники
Отек желтого пятна представляет собой набухание пятна сетчатки, и отек происходит вследствие диапедеза жидкости из кровеносных сосудов сетчатки. Кровь вытекает из слабых стенок кровеносных сосудов и попадает в крайне малые области пятна сетчатки, которыми обогащен конус сетчатки, который представляет собой нервное окончание, обнаруживающее цвет и на котором основано дневное зрение. Далее, изображения становятся смазанными в центре центрального поля или справа рядом с центром. Острота зрения снижается прогрессирующим образом в течение месяцев. Диабетическая ретинопатия, окклюзия кровеносных сосудов сетчатки, глазное воспаление и возрастная дегенерация желтого пятна - все связаны с отеком желтого пятна. Пятно сетчатки иногда повреждается распуханием желтого пятна после удаления хрусталика глаза для лечения катаракты.
В качестве общепринятого лечения отека желтого пятна осуществляли фотокоагуляцию лазерным излучением, операцию стекловидного тела и системное введение, введение в стекловидное тело (интравитреальное введение) и введение в субтеноновое пространство (субтеноновое введение) стероида и т.п. Фотокоагуляция лазерным излучением закрывает кровеносный сосуд, обеспечивающий диапедез жидкости, и уменьшает набухание желтого пятна. Однако при облучении лазером следует быть внимательным, чтобы избежать крайне уязвимой центральной ямки сетчатки. Если центральная ямка будет повреждена при этой операции, центральное поле зрения может быть искажено. Кроме того, часто требуется проведение множественных лазерных операций, чтобы исключить набухание. Когда операцию стекловидного тела применяют в случае, при котором лазерная хирургия является неэффективной, она связана с высоким инвазивным потенциалом для тканей, что иногда вызывает проблемы послеоперационных осложнений. Дополнительно сообщается, что может применяться введение стероида. В то время как системное введение стероида является возможным для лечения глазных заболеваний, в целом, оно часто вызывает побочные эффекты, которые являются слишком тяжелыми для офтальмологических применений. Следовательно, интравитреальное введение и субтеноновое введение, которые являются местными введениями, также исследовались. Несмотря на то, что интравитреальное введение может решить некоторые проблемы, связанные с системным введением, интравитреальное введение существующих офтальмологических композиций может вызывать внутриглазную гипертензию, стероидную глаукому и апостериорную субкапсулярную катаракту, когда вводят стероид. Также интравитреальное введение стероида иногда вызывает послеоперационные осложнения. Субтеноновое введение часто используют в клинической практике для снижения инвазивного для тканей потенциала интравитреального введения и нагрузки на пациентов. В то время как введение стероида снижает инвазивный для тканей потенциал по сравнению с операцией на стекловидном теле, оно все еще связано с проблемами послеоперационных осложнений.
Введение посредством инстилляции (закапывания в глаз) представляет собой способ введения, обладающий большим достоинством, поскольку оно имеет низкий инвазивный для тканей потенциал. Примеры лечения глазных заболеваний посредством закапывания стероида включают применение офтальмологического раствора 0,1% бетаметазона для противовоспалительных заболеваний (блефарит, конъюнктивит, кератит, склерит, эписклерит, передний глазной сегментивит, послеоперационное воспаление) в наружной стороне глаза и переднем глазном сегменте. Кроме того, WO 2007/025275 описывает возможность применения закапывания и т.п. различных стероидов и антагонистов кортикостероидов для лечения различных глазных заболеваний, таких как дегенерация желтого пятна, глаукома, отек желтого пятна, возрастная дегенерация желтого пятна, ангиогенез сетчатки, диабетическая ретинопатия, воспаление радужной оболочки, задний глазной сегментивит и т.п., при снижении побочных эффектов стероида. Однако сообщалось только о нескольких случаях эффективности закапывания для лечения отека желтого пятна сетчатки, и имеется только одно сообщение по объемному снижению отека желтого пятна сетчатки посредством введения офтальмологического раствора 0,1% бетаметазона в течение от 2 недель до одного месяца, 6 раз в день (43-й Ежегодный Конгресс Японского Общества Сетчатки и Стекловидного тела 016-5, 2004). Таким образом, лечение отека желтого пятна глазными каплями не осуществляли.
Краткое содержание сущности изобретения
Проблемы, решаемые изобретением
Настоящее изобретение нацелено на предоставление глазных капель для лечения отека желтого пятна.
Средства решения проблем
Авторы настоящего изобретения провели интенсивные исследования в попытке решить упомянутые выше проблемы и обнаружили, что введение глазных капель, содержащих дифлупреднат в качестве активного ингредиента, улучшает симптомы сниженной остроты зрения, увеличенной фовеальной толщины сетчатки и т.п. вследствие отека желтого пятна, что привело в результате к завершению настоящего изобретения.
Соответственно, настоящее изобретение предоставляет следующее.
(1) Глазные капли для лечения отека желтого пятна, содержащие дифлупреднат в качестве активного ингредиента.
(2) Глазные капли по п.(1), где отек желтого пятна представляет собой рефрактерный отек желтого пятна.
(3) Глазные капли по п.(1) или (2), которые являются эмульсионными глазными каплями.
(4) Глазные капли по любому из пп. от (1) до (3), где концентрация дифлупредната составляет 0,005-0,1% (м/о).
(5) Глазные капли по любому из пп. от (1) до (4), содержащие 0,005-0,1% (м/о) дифлупредната, и касторовое масло, полисорбат 80, концентрированный глицерин, ацетат натрия, борную кислоту, эдетат натрия и сорбиновую кислоту.
(6) Глазные капли по любому из пп. от (1) до (5), где концентрация дифлупредната составляет 0,005-0,1% (м/о), период дозирования составляет по меньшей мере 1 неделю, частота введения составляет 4 раза в день, и доза составляет 30-50 мкл на введение.
(7) Глазные капли по любому из пп. от (1) до (5), где концентрация дифлупредната составляет 0,005-0,1% (м/о), период дозирования составляет 1-4 недели, частота введения составляет 4 раза в день, и доза составляет 30-50 мкл на введение.
(8) Глазные капли по любому из пп. от (1) до (5), где концентрация дифлупредната составляет 0,005-0,1% (м/о), частота введения составляет 4 раза в день в течение 4 недель от начала введения и дважды в день через 4 недели, и доза составляет 30-50 мкл на введение.
(9) Глазные капли по любому из пп. от (1) до (5), где концентрация дифлупредната составляет 0,005-0,1% (м/о), период дозирования составляет не дольше чем 12 недель, частота введения составляет 4 раза в день в течение 4 недель от начала введения и дважды в день через 4 недели, и доза составляет 30-50 мкл на введение.
(10) Глазные капли по любому из пп. от (1) до (5), где концентрация дифлупредната составляет 0,005-0,1% (м/о), период дозирования составляет по меньшей мере 12 недель, частота введения составляет 4 раза в день в течение 4 недель от начала введения и дважды в день через 4 недели, и доза составляет 30-50 мкл на введение.
(11) Способ лечения отека желтого пятна у млекопитающего, включающий инстилляцию глазных капель, содержащих эффективное количество дифлупредната, млекопитающему.
(12) Способ по п.(11), где отек желтого пятна представляет собой рефрактерный отек желтого пятна.
(13) Способ по п.(11) или (12), где глазные капли представляют собой эмульсионные глазные капли.
(14) Способ по любому из пп. от (11) до (13), где концентрация дифлупредната в глазных каплях составляет 0,005-0,1% (м/о).
(15) Способ по любому из пп. от (11) до (14), где глазные капли содержат 0,005-0,1% (м/о) дифлупредната и касторовое масло, полисорбат 80, концентрированный глицерин, ацетат натрия, борную кислоту, эдетат натрия и сорбиновую кислоту.
(16) Способ по любому из пп. от (11) до (15), где концентрация дифлупредната в глазных каплях составляет 0,005-0,1% (м/о), и глазные капли вводят в течение по меньшей мере 1 недели, 4 раза в день, в дозе, равной 30-50 мкл на введение.
(17) Способ по любому из пп. от (11) до (15), где концентрация дифлупредната в глазных каплях составляет 0,005-0,1% (м/о), и глазные капли вводят в течение 1-4 недель, 4 раза в день, в дозе, равной 30-50 мкл на введение.
(18) Способ по любому из пп. от (11) до (15), где концентрация дифлупредната в глазных каплях составляет 0,005-0,1% (м/о), и глазные капли вводят 4 раза в день в течение 4 недель от начала введения и дважды в день через 4 недели, в дозе, равной 30-50 мкл на введение.
(19) Способ по любому из пп. от (11) до (15), где концентрация дифлупредната в глазных каплях составляет 0,005-0,1% (м/о), и глазные капли вводят в течение не дольше чем 12 недель, 4 раза в день в течение 4 недель от начала введения и дважды в день через 4 недели, в дозе, равной 30-50 мкл на введение.
(20) Способ по любому из пп. от (11) до (15), где концентрация дифлупредната в глазных каплях составляет 0,005-0,1% (м/о), и глазные капли вводят в течение по меньшей мере 12 недель, 4 раза в день в течение 4 недель от начала введения и дважды в день через 4 недели, в дозе, равной 30-50 мкл на введение.
(21) Глазные капли, содержащие дифлупреднат, для применения в лечении отека желтого пятна.
(22) Глазные капли по п.(21), где отек желтого пятна представляет собой рефрактерный отек желтого пятна.
(23) Глазные капли по п.(21) или (22), которые представляют собой эмульсионные глазные капли.
(24) Глазные капли по любому из пп. от (21) до (23), где концентрация дифлупредната составляет 0,005-0,1% (м/о).
(25) Глазные капли по любому из пп. от (21) до (24), содержащие 0,005-0,1% (м/о) дифлупредната и касторовое масло, полисорбат 80, концентрированный глицерин, ацетат натрия, борную кислоту, эдетат натрия и сорбиновую кислоту.
(26) Глазные капли по любому из пп. от (21) до (25), где концентрация дифлупредната составляет 0,005-0,1% (м/о), и глазные капли вводят в течение по меньшей мере 1 недели, 4 раза в день, в дозе, равной 30-50 мкл на введение.
(27) Глазные капли по любому из пп. от (21) до (25), где концентрация дифлупредната составляет 0,005-0,1% (м/о), и глазные капли вводят в течение 1-4 недель, 4 раза в день, в дозе, равной 30-50 мкл на введение.
(28) Глазные капли по любому из пп. от (21) до (25), где концентрация дифлупредната составляет 0,005-0,1% (м/о), и глазные капли вводят 4 раза в день в течение 4 недель от начала введения и дважды в день через 4 недели, в дозе, равной 30-50 мкл на введение.
(29) Глазные капли по любому из пп. от (21) до (25), где концентрация дифлупредната составляет 0,005-0,1% (м/о), и глазные капли вводят в течение не дольше чем 12 недель, 4 раза в день в течение 4 недель от начала введения и дважды в день через 4 недели, в дозе, равной 30-50 мкл на введение.
(30) Глазные капли по любому из пп. от (21) до (25), где концентрация дифлупредната составляет 0,005-0,1% (м/о), и глазные капли вводят в течение по меньшей мере 12 недель, 4 раза в день в течение 4 недель от начала введения и дважды в день через 4 недели, в дозе, равной 30-50 мкл на введение.
(31) Применение дифлупредната для получения глазных капель для лечения отека желтого пятна.
(32) Применение по п.(31), где отек желтого пятна представляет собой рефрактерный отек желтого пятна.
(33) Применение по п.(31) или (32), где глазные капли представляют собой эмульсионные глазные капли.
(34) Применение по любому из пп. от (31) до (33), где концентрация дифлупредната в глазных каплях составляет 0,005-0,1% (м/о).
(35) Применение по любому из пп. от (31) до (34), где глазные капли содержат 0,005-0,1% (м/о) дифлупредната и касторовое масло, полисорбат 80, концентрированный глицерин, ацетат натрия, борную кислоту, эдетат натрия и сорбиновую кислоту.
(36) Применение по любому из пп. от (31) до (35), где концентрация дифлупредната в глазных каплях составляет 0,005-0,1% (м/о), период дозирования глазных капель составляет по меньшей мере 1 неделю, частота введения составляет 4 раза в день, и доза составляет 30-50 мкл на введение.
(37) Применение по любому из пп. от (31) до (35), где концентрация дифлупредната в глазных каплях составляет 0,005-0,1% (м/о), период дозирования глазных капель составляет 1-4 недель, частота введения составляет 4 раза в день, и доза составляет 30-50 мкл на введение.
(38) Применение по любому из пп. от (31) до (35), где концентрация дифлупредната составляет 0,005-0,1% (м/о), частота введения составляет 4 раза в день в течение 4 недель от начала введения и дважды в день через 4 недели, и доза составляет 30-50 мкл на введение.
(39) Применение по любому из пп. от (31) до (35), где концентрация дифлупредната составляет 0,005-0,1% (м/о), период дозирования глазных капель составляет не дольше чем 12 недель, частота введения составляет 4 раза в день в течение 4 недель от начала введения и дважды в день через 4 недели, и доза составляет 30-50 мкл на введение.
(40) Применение по любому из п.п. от (31) до (35), где концентрация дифлупредната составляет 0,005-0,1% (м/о), период дозирования глазных капель составляет по меньшей мере 12 недель, частота введения составляет 4 раза в день в течение 4 недель от начала введения и дважды в день через 4 недели, и доза составляет 30-50 мкл на введение.
Эффект изобретения
В соответствии с настоящим изобретением, отек желтого пятна можно лечить с помощью глазных капель. Конкретно, глазные капли настоящего изобретения являются применимыми для лечения рефрактерного отека желтого пятна.
Вариант осуществления изобретения
Настоящее изобретение относится к глазным каплям для лечения отека желтого пятна, которые содержат дифлупреднат в качестве активного ингредиента.
Дифлупреднат (6α, 9α-дифторпреднизолона 17-бутират 21-ацетат) представляет собой стероидное противовоспалительное лекарственное средство, подобное фосфату бетаметазона и триамцинолону, и известен как проявляющий превосходное противовоспалительное действие при чрескожном введении и т.п. В дополнение, глазные капли на его основе применяют для профилактики или лечения воспаления после хирургического вмешательства и для профилактики или лечения глазной боли после хирургического вмешательства.
Отек желтого пятна представляет собой набухание желтого пятна сетчатки, и отек происходит вследствие утечки жидкости из кровеносных сосудов сетчатки. Отек желтого пятна наблюдают как увеличенную фовеальную толщину сетчатки желтого пятна. В то время как фовеальная толщина сетчатки здорового человека изменяется в зависимости от индивидуальных различий и возраста, сообщается, что ее среднее значение составляет 178 мкм (Br J Ophthalmol. 1998 Sep; 82(9): 1003-6). Для лечения отека желтого пятна общепринято используют, как упомянуто выше, фотокоагуляцию посредством облучения лазером, операцию стекловидного тела, системное введение стероида, интравитреальное введение и субтеноновое введение, и обнаружен определенный уровень терапевтического эффекта, достигаемый при применении этих способов лечения в некоторых случаях отека желтого пятна. С другой стороны, известно, что эти общепринятые способы лечения не могут предоставить достаточного эффекта для некоторых случаев отека желтого пятна. В настоящем изобретении рефрактерный отек желтого пятна относится к отеку желтого пятна, для которого достаточный эффект не может быть обеспечен при использовании общепринятых способов лечения (например, любой один или более из фотокоагуляции посредством облучения, хирургического вмешательства на стекловидном теле, системного введения стероида, интравитреального введения и субтенонового введения).
В настоящем изобретении достаточный эффект от лечения означает, что фовеальная толщина сетчатки уменьшается на не менее чем 20%. В дополнение, улучшение значения logMAR на не менее чем 0,2 единицы также считают достаточным эффектом. Это является общим диагностическим критерием для офтальмологических способов лечения (FDA/NEI протокол (NEI/FDA Ophthalmic Clinical Trial Design и Endpoints Meeting, 2006)).
Значение logMAR (логарифм минимального угла разрешения) показывает способность глаза (зрительную активность) различать минимальную разделимую остроту, которая может быть определена посредством логарифмического преобразования значений, измеренных с использованием диаграммы децимальной остроты зрения.
Фовеальная толщина сетчатки представляет собой значение от внутренней ограничивающей мембраны до соединения внутренний сегмент - внешний сегмент визуальной клетки в ямке и может быть измерена посредством Cirrus OCT (зарегистрированное торговое наименование, Carl Zeiss), 3D OCT-1000 (зарегистрированное торговое наименование, TOPCON CORPORATION) и т.п.
Глазные капли, содержащие дифлупреднат в качестве активного ингредиента, относящиеся к настоящему изобретению, могут принимать любую форму эмульсии или суспензии. С учетом тканевой транзитивности дифлупредната особенно предпочтительными являются эмульсионные глазные капли в форме эмульсии. Примеры таких эмульсионных глазных капель включают Дурезол (Дурезол) (зарегистрированное торговое наименование, Sirion Therapeutics, USA). Дурезол представляет собой препарат, полученный эмульгированием смеси дифлупредната и предварительно опрелеленных субкомпонентов с целью обеспечения возможности для дифлупредната, активного ингредиента, соответствующим образом проникать в глазное яблоко и действовать на поврежденную часть.
Когда глазные капли настоящего изобретения представляют собой эмульсию, их можно получить в соответствии с, например, Патентом США № 6114319 (JP-B-3410364).
Когда глазные капли настоящего изобретения представляют собой суспензию, ее можно получить в соответствии с, например, Патентом США № 5556848 (JP-B-3781792).
Концентрация дифлупредната, содержащегося в глазных каплях настоящего изобретения, предпочтительно составляет 0,005-0,1% (м/о), более предпочтительно 0,025-0,1% (м/о), особенно предпочтительно 0,05% (м/о).
Глазные капли настоящего изобретения могут применяться после смешивания с разнообразными известными фармацевтически приемлемыми веществами, соответствующим образом выбранными с целью регулирования тканевой транзитивности при инстилляции и т.п.
Примеры фармацевтически приемлемых компонентов включают масла (например, касторовое масло, арахисовое масло, хлопковое масло, соевое масло, оливковое масло, триглицерид со средней длиной цепи и т.д.), растворители (например, физиологический раствор, стерилизационная очищенная вода и т.д.), стабилизаторы (например, эдетат натрия, лимонная кислота и т.д.), эмульгаторы (например, поливинилпирролидон и т.д.), суспендирующие агенты (например, гидроксипропилметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, гидроксиметилцеллюлоза и т.д.), поверхностно-активные вещества (например, полисорбат 80, полиоксиэтиленовое гидрированное касторовое масло и т.д.), консерванты (например, хлорид бензалкония, парабены, хлорбутанол и т.д.), буферы (например, борная кислота, боракс (борат натрия), ацетат натрия, цитратный буфер, фосфатный буфер и т.д.), средства для изотоничности (например, хлорид натрия, глицерин, маннит и т.д.), регуляторы pH (например, хлористоводородная кислота, гидроксид натрия и т.д.) и т.п. Эти разнообразные известные вещества могут быть соответствующим образом выбраны и использованы в соответствии с целью.
Конкретно, когда глазные капли настоящего изобретения применяют в виде эмульсии они желательно содержат поверхностно-активное вещество в качестве эмульгатора. В качестве поверхностно-активного вещества может быть добавлено неионное поверхностно-активное вещество и т.п. Примеры неионного поверхностно-активного вещества включают полиоксиэтиленовые гидрированные касторовые масла или жирнокислотный сложный эфир полиоксиэтиленсорбитана, предпочтительно полиоксиэтиленсорбитанмоноолеаты, полиоксиэтиленсорбитанмонолаураты, сорбитанполиоксиэтиленмонопальмитаты, сорбитанполиоксиэтиленмоностеараты и т.п. Среди них касторовое масло и полисорбат 80 содержатся предпочтительно. Примеры других компонентов, которые могут содержаться, включают концентрированный глицерин, ацетат натрия, борную кислоту, эдетат натрия и сорбиновую кислоту. Особенно предпочтительными являются концентрированный глицерин, ацетат натрия, борная кислота, эдетат натрия и сорбиновая кислота, которые предпочтительно содержатся по необходимости.
Глазные капли настоящего изобретения могут безопасно вводиться млекопитающим (человеку, собаке, кролику, корове, лошади, обезьяне, кошке, овце и т.д.).
В то время как доза глазных капель настоящего изобретения изменяется в зависимости от уровня состояния, возраста и массы тела пациента, и т.п., например, глазные капли, содержащие 0,005-0,1% (м/о) дифлупредната, предпочтительно вводят взрослому приблизительно 2-4 раза в день посредством инстилляции 1-2 капель (предпочтительно 1 каплю: приблизительно 30-50 мкл) на введение.
В дополнение, в то время как период дозирования глазных капель настоящего изобретения изменяется в зависимости от уровня состояния и т.п., например, он равен, по меньшей мере, приблизительно 1 неделе, предпочтительно приблизительно 1-4 неделям, более предпочтительно приблизительно не менее чем 4 неделям, более предпочтительно не больше чем приблизительно 12 неделям. В зависимости от уровня состояния и т.п., однако, может осуществляться введение, превышающее 12 недель.
При предпочтительном режиме введения, например, период дозирования глазных капель настоящего изобретения с концентрацией дифлупредната, равной 0,005-0,1% (м/о), составляет, по меньшей мере, 1 неделю, частота введения составляет 4 раза в день, и доза составляет приблизительно 30-50 мкл на введение.
В еще одном предпочтительном режиме введения, например, период дозирования глазных капель настоящего изобретения с концентрацией дифлупредната, равной 0,005-0,1% (м/о), составляет 1-4 недели, частота введения составляет 4 раза в день, и доза составляет приблизительно 30-50 мкл на введение.
В еще одном предпочтительном режиме введения частота введения глазных капель настоящего изобретения с концентрацией дифлупредната, равной 0,005-0,1% (м/о), составляет 4 раза в день в течение 4 недель от начала введения, дважды в день через 4 недели, и доза составляет приблизительно 30-50 мкл на введение.
В еще одном предпочтительном режиме введения период дозирования глазных капель настоящего изобретения с концентрацией дифлупредната, равной 0,005-0,1% (м/о), составляет не дольше чем 12 недель, частота введения составляет 4 раза в день в течение 4 недель от начала введения, дважды в день через 4 недели, и доза составляет приблизительно 30-50 мкл на введение.
В другом предпочтительном режиме введения период дозирования глазных капель настоящего изобретения с концентрацией дифлупредната, равной 0,005-0,1% (м/о), составляет, по меньшей мере, 12 недель, частота введения составляет 4 раза в день в течение 4 недель от начала введения, дважды в день через 4 недели, и доза составляет приблизительно 30-50 мкл на введение.
Примеры
(Пример 1)
Следующие результаты были получены в результате клинических тестов (UMIN000001432), одобренных Комитетом по этике Медицинского факультета Университета Ямагата.
Для подтверждения эффективности глазных капель настоящего изобретения глаза 11 пациентов с отеком желтого пятна (16 глаз) лечили посредством инстилляции эмульсионных глазных капель с 0,05% (м/о) дифлупредната (Дурезол). Группа пациентов, которым проводили инстилляцию Дурезолом, включала пациентов, получавших лечение посредством субтенонового введения триамцинолона (n=8), интравитреального введения триамцинолона (n=4), операции стекловидного тела (n=10) или интравитреального введения бевацизумабом (n=2) (с терапевтическим удвоением). В дополнение, фотокоагуляцию применяли к 12 глазам, и внутриглазную линзу имплантировали в 11 глаз. Таким образом, пациенты, подвергнутые лечению, представляли собой пациентов, которые прошли лечение общепринято-известными способами лечения отека желтого пятна, и находились в различных состояниях, особенно вследствие операции стекловидного тела и имплантации внутриглазной линзы. Они являлись пациентами, которым диагностировали рефрактерный отек желтого пятна, и у которых не было выявлено улучшение отека сетчатки рядом с ямкой даже в результате этих способов лечения и которые все еще имели более высокую фовеальную толщину сетчатки, чем здоровые люди. Клинический тест осуществляли посредством инстилляции Дурезола всем пациентам после интервала времени, равного не менее чем 3 месяца от предыдущего лечения. Инстилляцию Дурезола осуществляли 4 раза в день в течение первого 1 месяца, затем дважды в день в течение 2 месяцев. В дополнение, доза на введение составляла 1 каплю (приблизительно 30-50 мкл).
Готовая форма Дурезола является следующей:
| дифлупреднат | 0,05 г |
| касторовое масло | 5,0 г |
| полисорбат 80 | 4,0 г |
| концентрированный глицерин | 2,2 г |
| ацетат натрия | 0,05 г |
| борная кислота | 0,1 г |
| эдетат натрия | 0,02 г |
| сорбиновая кислота | 0,1 г |
| стерильная очищенная вода | полное количество 100 мл |
В качестве контрольной группы были приняты 17 глаз от 9 пациентов из числа пациентов с наступлением диабетического отека желтого пятна, которые были сравнимы с группой введения Дурезола по возрасту, полу, продолжительности диабета и уровню ретинопатии. Контрольная группа состояла из пациентов, ранее проходивших через лечение отека желтого пятна, такое как субтеноновое введение стероида, интравитреальное введение стероида, хирургическое вмешательство на стекловидном теле и т.п. Этой контрольной группе вводили 0,1% (м/о) офтальмологический раствор бетаметазона натрия фосфата (Риндерон A, зарегистрированное торговое наименование) 6 раз в день в течение 1 месяца. Глазные капли бетаметазона фосфата представляют собой стероидный препарат, обычно применяемый в качестве противовоспалительного средства для верхнего глазного сегмента таким же образом, как глазные капли, содержащие дифлупреднат.
Указанные выше условия введения Риндерона А представляют собой условия для введения Риндерона в тесте (респондерный тест со стероидом), прежде подтверждающем уровень увеличения внутриглазного давления, вызванный посредством субтенонового введения или интравитреального введения стероида, такого как триамцинолон и т.п. для лечения отека желтого пятна. Респондерный тест со стероидом проводится с целью тестирования чувствительности индивидуального пациента к стероиду посредством измерения уровня увеличения внутриглазного давления в результате действия внутри глазного яблока фосфата бетаметазона, вводимого инстилляцией, и он проясняет, может или нет отек желтого пятна излечиваться посредством интравитреального введения и т.п. стероида.
Пациентов в Примерах настоящего изобретения и пациентов в контрольной группе подвергали тесту на остроту зрения и измерению степени снижения фовеальной толщины сетчатки, используя Cirrus OCT (Carl Zeiss), в соответствии с протоколом FDA/NEI (NEI/FDA Ophthalmic Clinical Trial Design и Endpoints Meeting, 2006). Для заключения об эффективности инстилляционного лечения улучшение не менее чем на 0,2 единицы значения logMAR при инстилляции считали эффективным для улучшения остроты зрения, или не менее чем 20% степень снижения фовеальной толщины сетчатки считали эффективным. В дополнение, степень эффективности рассчитывали как долю (%) числа случаев, эффективных для улучшения остроты зрения и степени снижения фовеальной толщины сетчатки от общего числа случаев.
Таблица 1 показывает эффекты от инстилляции Дурезола и инстилляции Риндерона А на степень снижения фовеальной толщины сетчатки при отеке желтого пятна. Степень эффективности снижения фовеальной толщины сетчатки составляет 37,5% в группе введения Дурезола при временной отметке в 1 месяц от начала введения, что ясно показывает, что симптом отека желтого пятна улучшился. Напротив, в группе введения Риндерона А (контрольная группа) (Риндерон А применяют в качестве противовоспалительного средства для верхнего глазного сегмента подобно Дурезолу), снижение фовеальной толщины сетчатки было обнаружено у небольшой части пациентов; однако степень эффективности по отношению к общему числу пациентов была крайне низкой по сравнению с группой введения Дурезола. Учитывая то, что у пациентов группы введения Дурезола трудно лечить отек по сравнению с пациентами группы введения Риндерона А, становится ясным, что глазные капли дифлупредната настоящего изобретения показывают эффективность, которую нельзя получить при использовании глазных капель с фосфатом бетаметазона, который является аналогичным стероидным препаратом. В дополнение, ясно, что глазные капли с дифлупреднатом являются также эффективными в случае с рефрактерным отеком желтого пятна, который трудно лечить общепринятыми способами лечения.
Таблица 2 показывает изменения с течением времени эффекта инстилляции Дурезола на степень снижения фовеальной толщины сетчатки. Непрерывная инстилляция Дурезола пациентам с отеком желтого пятна предоставляет непрерывное увеличение степени эффективности, непрерывное снижение средней толщины сетчатки у пациентов, и введение в течение 3 месяцев может дать в результате крайне высокую степень эффективности, равную 61,5%. В то время как пациенты группы введения Дурезола имели опыт применения разнообразных общепринято известных способов лечения перед лечением инстилляцией Дурезола, сходная эффективность достигалась посредством введения Дурезола независимо от истории лечения, такого как хирургическое вмешательство на стекловидном теле и т.п. Это указывает на то, что закапываемый препарат дифлупредната непосредственно действует на участок отека части желтого пятна. Эффект глазных капель настоящего изобретения не ограничен рефрактерным отеком желтого пятна, и подобный эффект, улучшающий состояние отека, также ожидают, в целом, у пациентов с отеком желтого пятна, состояние которых может быть улучшено более просто.
Таблица 3 показывает эффект Дурезола на улучшение остроты зрения при отеке желтого пятна. Таблица 4 показывает изменения с течением времени степени эффективности при введении Дурезола на улучшение остроты зрения. Улучшение остроты зрения при лечении отека желтого пятна требует сравнительно длительного времени после улучшения состояния отека в части желтого пятна, и, следовательно, в целом, трудно подтвердить улучшение остроты зрения во время кратковременного лечения. Однако явное улучшение остроты зрения было обнаружено через короткое время у части группы введения Дурезола, таким образом, показывая эффективность глазных капель с дифлупреднатом в качестве способа лечения отека желтого пятна. С другой стороны, степень эффективности относительно улучшения остроты зрения не подтвердилась в контрольной группе введения Риндерона А. Риндерон А представляет собой стероид, применяемый при инстилляции в качестве противовоспалительного средства для верхнего глазного сегмента, а также для респондерного теста со стероидом у пациентов с отеком желтого пятна, как указано выше, и результаты соответствуют отсутствию улучшения остроты зрения в респондерном тесте со стероидом.
| Таблица 1 | |
| Степень эффективности через 1 месяц от начала введения | |
| Риндерон А | 5,9% |
| Дурезол | 37,5% |
| Таблица 2 | ||
| После введения | Степень эффективности | Среднее значение (мкм) фовеальной толщины сетчатки |
| 1 неделя | 37,5% | 407,69 |
| 1 месяц | 37,5% | 376,13 |
| 2 месяца | 53,3% | 327,38 |
| 3 месяца | 61,5% | 302,23 |
| Таблица 3 | |
| Степень эффективности через 1 месяц от начала введения | |
| Риндерон А | 0,0% |
| Дурезол | 31% |
| Таблица 4 | |
| После введения | Степень эффективности |
| 1 неделя | 13% |
| 1 месяц | 31% |
| 2 месяца | 13% |
| 3 месяца | 31% |
Промышленная применимость
Глазные капли, содержащие дифлупреднат настоящего изобретения в качестве активного ингредиента, обеспечивали улучшение состояния отека у пациентов с отеком желтого пятна при инстилляции, которая представляет собой способ введения с низкой инвазивностью к тканям по сравнению с общепринятыми способами, используемыми в клинической практике. Эффекты на фовеальную толщину сетчатки и остроту зрения превосходят эффекты от глазных капель с фосфатом бетаметазона, для которых был представлен экспериментальный пример инстилляционного введения. Кроме того, эффективные результаты могут также быть получены у пациентов с рецидивирующим рефрактерным отеком желтого пятна, которым проводили субтеноновое введение или интравитреальное введение триамцинолона, хирургическое вмешательство на стекловидном теле или интравитреальное введение бевацизумаба в прошлом.
Настоящее изобретение основано на патентной заявке JP 2009-165924 (дата подачи: 14 июля, 2009), поданной в Японии, содержание которой включено в данный документ посредством ссылки.
1. Глазные капли в виде эмульсии для лечения отека желтого пятна, содержащие эффективное количество дифлупредната в качестве активного ингредиента и фармацевтически приемлемые вещества.
2. Глазные капли по п. 1, где фармацевтически приемлемые вещества включают масло, поверхностно-активное вещество, средство для изотоничности, буфер, стабилизатор и консервант.
3. Глазные капли по п. 1, где отек желтого пятна представляет собой рефрактерный отек желтого пятна.
4. Глазные капли по п. 1, где эффективное количество дифлупредната составляет 0,005-0,1% (м/о).
5. Глазные капли по п. 1, содержащие 0,005-0,1% (м/о) дифлупредната и касторовое масло, полисорбат 80, концентрированный глицерин, ацетат натрия, борную кислоту, эдетат натрия и сорбиновую кислоту.
6. Способ лечения отека желтого пятна у млекопитающего, включающий инстилляцию глазных капель по любому из пп. 1-5 млекопитающему.
7. Способ по п. 6, где отек желтого пятна представляет собой рефрактерный отек желтого пятна.
8. Способ по п. 6, где концентрация дифлупредната в глазных каплях составляет 0,005-0,1% (м/о).
9. Способ по п. 6, где глазные капли содержат 0,005-0,1% (м/о) дифлупредната и касторовое масло, полисорбат 80, концентрированный глицерин, ацетат натрия, борную кислоту, эдетат натрия и сорбиновую кислоту.
10. Способ по п. 6, где концентрация дифлупредната в глазных каплях составляет 0,005-0,1% (м/о), и глазные капли вводят в течение по меньшей мере 1 недели, 4 раза в день, в дозе 30-50 мкл на введение.
11. Способ по п. 6, где концентрация дифлупредната в глазных каплях составляет 0,005-0,1% (м/о), и глазные капли вводят в течение 1-4 недель, 4 раза в день, в дозе 30-50 мкл на введение.
12. Способ по п. 6, где концентрация дифлупредната в глазных каплях составляет 0,005-0,1% (м/о), и глазные капли вводят 4 раза в день в течение 4 недель от начала введения и дважды в день через 4 недели, в дозе 30-50 мкл на введение.
13. Способ по п. 6, где концентрация дифлупредната в глазных каплях составляет 0,005-0,1% (м/о), и глазные капли вводят в течение не более чем 12 недель, 4 раза в день в течение 4 недель от начала введения и дважды в день через 4 недели, в дозе 30-50 мкл на введение.
14. Способ по п. 6, где концентрация дифлупредната в глазных каплях составляет 0,005-0,1% (м/о), и глазные капли вводят в течение по меньшей мере 12 недель, 4 раза в день в течение 4 недель от начала введения и дважды в день через 4 недели, в дозе 30-50 мкл на введение.
15. Применение глазных капель по любому из пп. 1-5, для лечения отека желтого пятна.
16. Применение по п. 15, где отек желтого пятна представляет собой рефрактерный отек желтого пятна.
17. Применение по п. 15, где концентрация дифлупредната составляет 0,005-0,1% (м/о).
18. Применение по п. 15, где глазные капли содержат 0,005-0,1% (м/о) дифлупредната и касторовое масло, полисорбат 80, концентрированный глицерин, ацетат натрия, борную кислоту, эдетат натрия и сорбиновую кислоту.
19. Применение по п. 15, где концентрация дифлупредната составляет 0,005-0,1% (м/о), и глазные капли вводят в течение по меньшей мере 1 недели, 4 раза в день, в дозе 30-50 мкл на введение.
20. Применение по п. 15, где концентрация дифлупредната составляет 0,005-0,1% (м/о), и глазные капли вводят в течение 1-4 недель, 4 раза в день, в дозе 30-50 мкл на введение.
21. Применение по п. 15, где концентрация дифлупредната составляет 0,005-0,1% (м/о), и глазные капли вводят 4 раза в день в течение 4 недель от начала введения и дважды в день через 4 недели, в дозе 30-50 мкл на введение.
22. Применение по п. 15, где концентрация дифлупредната составляет 0,005-0,1% (м/о), и глазные капли вводят в течение не более чем 12 недель, 4 раза в день в течение 4 недель от начала введения и дважды в день через 4 недели, в дозе 30-50 мкл на введение.
23. Применение по п. 15, где концентрация дифлупредната составляет 0,005-0,1% (м/о), и глазные капли вводят в течение по меньшей мере 12 недель, 4 раза в день в течение 4 недель от начала введения и дважды в день через 4 недели, в дозе 30-50 мкл на введение.
24. Применение дифлупредната для получения глазных капель в виде эмульсии по любому из пп. 1-5 для лечения отека желтого пятна.
25. Применение по п. 24, где отек желтого пятна представляет собой рефрактерный отек желтого пятна.
26. Применение по п. 24, где концентрация дифлупредната в глазных каплях составляет 0,005-0,1% (м/о).
27. Применение по п. 24, где глазные капли содержат 0,005-0,1% (м/о) дифлупредната и касторовое масло, полисорбат 80, концентрированный глицерин, ацетат натрия, борную кислоту, эдетат натрия и сорбиновую кислоту.
28. Применение по п. 24, где концентрация дифлупредната в глазных каплях составляет 0,005-0,1% (м/о), период дозирования глазных капель составляет по меньшей мере 1 неделю, частота введения составляет 4 раза в день, и доза составляет 30-50 мкл на введение.
29. Применение по п. 24, где концентрация дифлупредната в глазных каплях составляет 0,005-0,1% (м/о), период дозирования глазных капель составляет 1-4 недель, частота введения составляет 4 раза в день, и доза составляет 30-50 мкл на введение.
30. Применение по п. 24, где концентрация дифлупредната составляет 0,005-0,1% (м/о), частота введения составляет 4 раза в день в течение 4 недель от начала введения и дважды в день через 4 недели, и доза составляет 30-50 мкл на введение.
31. Применение по п. 24, где концентрация дифлупредната составляет 0,005-0,1% (м/о), период дозирования глазных капель составляет не более чем 12 недель, частота введения составляет 4 раза в день в течение 4 недель от начала введения и дважды в день через 4 недели, и доза составляет 30-50 мкл на введение.
32. Применение по п. 24, где концентрация дифлупредната составляет 0,005-0,1% (м/о), период дозирования глазных капель составляет по меньшей мере 12 недель, частота введения составляет 4 раза в день в течение 4 недель от начала введения и дважды в день через 4 недели, и доза составляет 30-50 мкл на введение.
