Новое производное октагидротиенохинолина, фармацевтическая композиция, содержащая производное, и их применение

Изобретение относится к соединениям, представленным общей формулой (I) и их фармацевтически приемлемым солям. Соединения изобретения обладают активностью агониста рецептора D₂. В общей формуле (I)

R¹ представляет собой цианогруппу; R² и R³, каждый независимо, представляет собой атом водорода, C_1-6алкильную группу, C_1-7ацильную группу или (C_1-6алкокси)-С(О)-; R⁴ представляет собой атом водорода, C_1-6алкильную группу или галоген-C_1-6алкильную группу, значения остальных радикалов представлены в формуле изобретения. Изобретение также относится к индивидуальным соединениям и к фармацевтическим композициям, содержащим эффективное количество соединения изобретения. Технический результат: получены новые соединения, обладающие активностью агониста рецептора D₂. 5 н. и 9 з.п. ф-лы, 14 табл., 433 пр.

 

Область техники

Настоящее изобретение относится к новым производным октагидротиенохинолина, которые проявляют активность агонистов дофаминовых рецепторов D₂, фармацевтическим композициям, содержащим их, и к их применению.

Болезнь Паркинсона представляет собой прогрессирующее нейродегенеративное заболевание, которым обычно страдают пожилые пациенты, и количество пациентов с паркинсонизмом растет с постепенным старением общества. Патогенез болезни Паркинсона характеризуется нарушением координированной двигательной функции, таким как тремор, ригидность, акинезия, постуральная неустойчивость и т.п. Полагают, что болезнь Паркинсона является результатом дефицита дофамина в полосатом теле, который вызван дегенерацией дофаминовых нейронов в черной субстанции. По этим причинам для лечения болезни Паркинсона используют L-допу или агонисты дофаминовых рецепторов D₂.

L-допа является предшественником дофамина и метаболизируется в дофамин, который проявляет его эффективность в головном мозге. Поскольку L-допа имеет очень короткое время полужизни в сыворотке, L-допу обычно вводят в комбинации с периферическим ингибитором декарбоксилазы ароматических L-аминокислот и/или ингибитором катехол-O-метилтрансферазы, которые являются ингибиторами ферментов, метаболизирующих L-допа.

Агонисты дофаминовых рецепторов D₂ проявляют антипаркинсонический эффект путем прямой стимуляции дофаминовых рецепторов D₂ в полосатом теле. Кроме того, известно, что агонисты дофаминовых рецепторов D₂ пригодны для лечения синдрома усталых ног, гиперпролактинемии или сходных с ними (например, см. непатентные документы 1 или 2).

В качестве агониста дофаминовых рецепторов D₂ известны различные агонисты дофаминовых рецепторов D₂ на основе спорыньи и не на основе спорыньи (например, см. патентные документы 1-3 об агонистах дофаминовых рецепторов D₂ на основе спорыньи, и см. патентную литературу 4-6 об агонисте дофаминовых рецепторов D₂ не на основе спорыньи).

Агонисты дофаминовых D₂ не на основе спорыньи имеют недостаток, состоящий в том, что длительность действия является более короткой, чем у агонистов дофаминовых рецепторов D₂ на основе спорыньи, поскольку их время полужизни в сыворотке короче, чем у агонистов дофаминовых рецепторов D₂ на основе спорыньи (например, см. непатентный документ 3). Более того, с агонистами дофаминовых рецепторов D₂ не на основе спорыньи связаны проблемы, состоящие в побочных эффектах, таких как внезапное засыпание, сонливость и т.п.

Агонисты дофаминовых рецепторов D₂ на основе спорыньи проявляют длительную эффективность по сравнению с агонистами дофаминовых рецепторов D₂ не на основе спорыньи. Однако недавно было описано, что риск возникновения сердечно-сосудистых заболеваний возрастает при длительном приеме высоких доз перголида, который является типичным агонистом дофаминовых рецепторов D₂ на основе спорыньи. Таким образом, в ходе введения агонистов дофаминовых рецепторов D₂ на основе спорыньи требуется периодический эхокардиографический мониторинг и т.п. Поскольку сообщается, что заболевания клапанов сердца вызываются стимуляцией роста клеток сердечных клапанов вследствие стимуляции активности рецептора 5-HT_2B в качестве патогенеза заболевания клапанов сердца, обоснованно предполагается тесная взаимосвязь заболеваний клапанов сердца и активности стимуляции рецептора 5-HT_2B (например, см. непатентный документ 4).

Таким образом, ожидается, что новые агонисты дофаминовых рецепторов D₂ будут проявлять высокую и длительную агонистическую активность в отношении дофаминовых рецепторов D₂ с меньшей активностью стимуляции рецептора 5-HT_2B.

Соединение, представленной формулой:

[Химическая формула 1]

известно как производное 4,4a,5,6,7,8,8a,9-октагидротиено[3,2g]хинолина (см. непатентный документ 5). Однако в патентной литературе 5 абсолютно не раскрыты какие-либо фармакологические эффекты данного соединения.

Список ссылок

Патентные документы

Патентный документ 1: Патент США 4166182

Патентный документ 2: Патент США 3752814

Патентный документ 3: Патент США 4526892

Патентный документ 4: Патент США 4452808

Патентный документ 5: Патент США 3804849

Патентный документ 6: Патент США 4886812

Непатентные документы

Непатентный документ 1: Happe, S. et al, “CNS Drugs”, 2004, vol.18(1), pp.27-36.

Непатентный документ 2: Crosignani, P. G. et al, “Eur. J. Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology”, 2006, vol.125, pp.152-164.

Непатентный документ 3: Prikhojan, A. et al, “J. Neural Transm.”, 2000, vol.107, pp.1159-1164.

Непатентный документ 4: Setola, V. et al, “Mol. Pharmacol.”, 2003, vol.63, pp.1223-1229.

Непатентный документ 5: Bosch, J. et al, “J. Heterocyclic Chem.”, 1980, vol.17, pp.745-747.

Сущность изобретения

Задача, решаемая изобретением

Задачей настоящего изобретения является предоставление нового соединения, обладающего мощной активностью стимуляции дофаминовых рецепторов D₂, и, более предпочтительно, соединения, снижающего активность стимуляции рецепторов 5-HT_2B.

Средства для решения задачи

Авторы настоящего изобретения провели тщательную работу для решения указанной выше задачи и неожиданно обнаружили, что соединения, представленные общей формулой (I), проявляют высокую активность стимуляции дофаминовых рецепторов D₂ по сравнению с активностью стимуляции рецепторов 5-HT_2B. На основе этих открытий было осуществлено настоящее изобретение.

Следовательно, настоящее изобретение, таким образом, относится к соединению, представленному общей формулой (I):

[Химическая формула 2]

или его фармацевтически приемлемой соли,

где

R¹ представляет собой одно из следующих a)-d):

a) цианогруппу,

b) карбамоильную группу,

c) C_2-7алкоксикарбонильную группу или

d) карбоксигруппу;

R² и R³, каждый независимо, представляет собой атом водорода, C_1-6алкильную группу, C_1-7ацильную группу или C_2-7алкоксикарбонильную группу;

R⁴ представляет собой атом водорода, C_1-6алкильную группу или галоген-C_1-6алкильную группу;

R⁵ представляет собой одно из следующих a)-j):

a) C_1-6алкильную группу,

b) галоген-C_1-6алкильную группу,

c) циклоалкильную группу,

d) бензо-конденсированную циклоалкильную группу,

e) циклоалкил-C_1-6алкильную группу,

f) аралкильную группу, где кольцо аралкильной группы является незамещенным или замещено 1-5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из атома галогена, C_1-6алкильной группы, галоген-C_1-6алкильной группы, C_1-6алкоксигруппы и гидрокси-C_1-6алкильной группы,

g) гетероарил-C_1-6алкильную группу, где кольцо гетероарил-C_1-6алкильной группы является незамещенным или замещено 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из C_1-6алкильной группы, галоген-C_1-6алкильной группы и C_1-6алкоксигруппы,

h) C_2-6алкенильную группу,

i) C_1-6алкокси-C_1-6алкильную группу или

j) R¹⁰R¹¹N-C_1-6алкильную группу;

R⁶ и R⁷, каждый независимо, представляет собой любое из следующих a)-k):

a) атом водорода,

b) C_1-6алкильную группу,

c) галоген-C_1-6алкильную группу,

d) гетероциклоалкильную группу,

e) гетероциклоалкил-C_1-6алкильную группу,

f) аралкильную группу, где кольцо аралкильной группы является незамещенным или замещено 1-5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из атома галогена, C_1-6алкильной группы, галоген-C_1-6алкильной группы, C_1-6алкоксигруппы и R¹⁰R¹¹N-C_1-6алкильной группы,

g) гетероарил-C_1-6алкильную группу, где кольцо гетероарил-C_1-6алкильной группы является незамещенным или замещено 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из C_1-6алкильной группы, галоген-C_1-6алкильной группы и C_1-6алкоксигруппы,

h) C_1-6алкокси-C_1-6алкильную группу,

i) R¹²R¹³N-C_1-6алкильную группу,

j) R¹²R¹³N-C_1-6алкокси-C_1-6алкильную группу или

k) R¹²R¹³N-C(O)-C_1-6алкильную группу;

R¹⁰ и R¹¹, каждый независимо, представляет собой атом водорода, C_1-6алкильную группу или гидрокси-C_1-6алкильную группу, или R¹⁰ и R¹¹, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют циклическую аминогруппу, где циклическая аминогруппа является незамещенной или замещена 1 или 2 C_1-6алкильными группами; и

R¹² и R¹³, каждый независимо, представляет собой атом водорода, C_1-6алкильную группу, гидрокси-C_1-6алкильную группу или арильную группу, или R¹² и R¹³, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют циклическую аминогруппу, где циклическая аминогруппа является незамещенной или замещена 1 или 2 C_1-6алкильными группами.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей в качестве активного ингредиента соединение, представленное общей формулой (I), или его фармацевтически приемлемую соль.

В другом аспекте настоящее изобретение относится средству для лечения или профилактики болезни Паркинсона, синдрома усталых ног или гиперпролактинемии, содержащему соединение, представленное общей формулой (I), или его фармацевтически приемлемую соль.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к агонисту дофаминовых рецепторов D₂, содержащему соединение, представленное общей формулой (I), или его фармацевтически приемлемую соль.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтическому средству, содержащему (1) соединение общей формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и (2) по меньшей одно антипаркинсоническое лекарственное средство, выбранное из L-допы, агонистов дофаминовых рецепторов D₂, антихолинергических средств, антагонистов аденозиновых рецепторов A_2A, антагонистов рецепторов NMDA, ингибиторов моноаминоксидазы B, ингибиторов COMT, ингибиторов декарбоксилазы ароматических L-аминокислот, дроксидопы, мелеводопы, тредопса, зонисамида и амантадина гидрохлорида.

Эффекты изобретения

Соединения по настоящему изобретению проявляют высокую активность стимуляции дофаминовых рецепторов D₂. Более того, соединения по настоящему изобретению имеют желаемый профиль безопасности, поскольку соединения по настоящему изобретению обладают крайне невысокой активностью стимуляции рецепторов 5-HT_2B. Таким образом, соединения по настоящему изобретению пригодны в качестве терапевтического или профилактического средства от болезни Паркинсона, синдрома усталых ног или гиперпролактинемии.

Варианты осуществления изобретения

В соединении, представленном общей формулой (I), следующие термины имеют следующие значения, если не указано иное.

Термин “атом галогена” относится к атому фтора, хлора, бром или йода.

Термин “C_1-6алкильная группа” относится к неразветвленной или разветвленной алкильной группе, имеющей 1-6 атомов углерода, такой как метильная группа, этильная группа, пропильная группа, изопропильная группа, бутильная группа, изобутильная группа, втор-бутильная группа, трет-бутильная группа, пентильная группа, изопентильная группа, неопентильная группа, трет-пентильная группа, 1-метилбутильная группа, 2-метилбутильная группа, 1,2-диметилпропильная группа, гексильная группа, изогексильная группа и т.п. Предпочтительными C_1-6алкильными группами для R⁴ являются C_1-3алкильная группа, и более предпочтительно метильная группа. Предпочтительными C_1-6алкильными группами для R¹⁰, R¹¹, R¹² и R¹³ являются C_1-3алкильная группа, и более предпочтительно метильная или этильная группа.

Термин “галоген-C_1-6алкильная группа” относится к алкильной группе, имеющей 1-6 атомов углерода, замещенной одинаковыми или различными 1-3 атомами галогена, такой как фторметильная группа, 2-фторэтильная группа, дифторметильная группа, трифторметильная группа, 2,2,2-трифторэтильная группа, 3,3,3-трифторпропильная группа, 4,4,4-трифторбутильная группа и т.п.

Термин “гидроксил-C_1-6алкильная группа” относится к алкильной группе, имеющей 1-6 атомов углерода, замещенной гидроксигруппой, такой как гидроксиметильная группа, 1-гидроксиэтильная группа, 1-гидрокси-1,1-диметилметильная группа, 2-гидроксиэтильная группа, 2-гидрокси-2-метилпропильная группа, 3-гидроксипропильная группа и т.п.

Термин “C_1-6алкоксигруппа” относится к неразветвленной или разветвленной алкоксигруппе, имеющей 1-6 атомов углерода, такой как метоксигруппа, этоксигруппа, пропоксигруппа, изопропоксигруппа, бутоксигруппа, изобутоксигруппа, втор-бутоксигруппа, трет-бутоксигруппа, пентилоксигруппа, гексилоксигруппа и т.п.

Термин “C_2-7алкоксикарбонильная группа” относится к группе (C_1-6алкокси)-C(O)-, такой как метоксикарбонильная группа, этоксикарбонильная группа, пропоксикарбонильная группа, изопропоксикарбонильная группа, бутоксикарбонильная группа, изобутоксикарбонильная группа, втор-бутоксикарбонильная группа, трет-бутоксикарбонильная группа, пентилоксикарбонильная группа, гексилоксикарбонильная группа и т.п.

Термин “C_1-7ацильная группа” относится к формильной группе или группе, соответствующей (C_1-6алкил)-C(O)-, такой как формильная группа, ацетильная группа, пропионильная группа, бутирильная группа, изобутирильная группа, пивалоильная группа, валерильная группа, изовалерильная группа и т.п.

Термин “циклоалкильная группа” относится к 3-7-членному насыщенному циклическому углеводороду, такой как циклопропильная группа, циклобутильная группа, циклопентильная группа, циклогексильная группа и циклогептильная группа.

Термин “бензо-конденсированная циклоалкильная группа” относится к циклоалкильной группе, конденсированной с бензольным кольцом, такой как индан-1-ильная группа, индан-2-ильная группа, тетрагидронафтален-1-ильная группа и т.п.

Термин “гетероциклоалкильная группа” относится к 4-7-членной насыщенной гетероциклической группе, которая содержит -NH-, -O- или -S- в качестве члена кольца и связана через атом углерода. Примеры гетероциклоалкильных групп включают азетидин-3-ильную группу, тетрагидрофурильную группу, тетрагидротиенильную группу, тетрагидропиранильную группу, пирролидин-2-ильную группу, пирролидин-3-ильную группу, пиперидин-2-ильную группу, пиперидин-3-ильную группу, пиперидин-4-ильную группу и т.п.

Гетероциклоалкильная группа может быть необязательно замещена 1 или 2 C_1-6алкильными группами, как, например, 1-метилазетидин-3-ильная группа, 1-метилпирролидин-3-ильная группа, 1-метилпиперидин-4-ильная группа, 1-метилпиперидин-3-ильная группа и т.п.

Термин “циклоалкил-C_1-6алкильная группа” относится к циклопропилметильной группе, циклопентилметильной группе, циклогексилметильной группе и т.п., предпочтительно циклопропилметильной группе.

Термин “гетероциклоалкил-C_1-6алкильная группа” относится к 1-метилазетидин-3-илметильной группе, 1-метилпиперидин-4-илметильной группе и т.п.

Термин “арильная группа” относится к C_6-10 ароматической углеводородной группе, такой как фенильная группа, 1-нафтильная группа и 2-нафтильная группа, предпочтительно к фенильной группе.

Термин “гетероарильная группа” относится к 5- или 6-членному моноциклическому ароматическому гетероциклу, имеющему 1-5 атомов углерода и 1-4 гетероатома, выбранных независимо из группы, состоящей из атома кислорода, азота и серы, или 8-10-членному бициклическому ароматическому гетероциклу, имеющему 1-9 атомов углерода и 1-4 гетероатома, выбранных независимо из группы, состоящей из атома кислорода, атома азота и атома серы, при условии, что указанные гетероциклы не включают соседние атомы кислорода и/или серы. Примеры моноциклических ароматических гетероарильных групп включают пирролил, фурил, тиенил, имидазолил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, тетразолил, тиазолил, изотиазолил, 1,2,3-тиадиазолил, триазолил, пиридил, пиразинил, пиримидил, пиридазинил и т.п., предпочтительно тиенил, имидазолил, тиазолил или пиридил. Примеры бициклических ароматических гетероарильных групп включают индазолил, бензофуранил, бензотиенил, бензотиазолил, хинолил, изохинолил, фталазинил, бензимидазолил, бензоксазолил и т.п. Гетероциклы включают все позиционные изомеры, такие как 2-пиридил, 3-пиридил или 4-пиридил.

Термин “аралкильная группа” относится к арил-C_1-6алкильной группе, такой как бензильная группа, фенетильная группа, 1-фенилэтильная группа, 3-фенилпропильная группа, 4-фенилбутильная группа, нафтилметильная группа и т.п. Предпочтительными аралкильными группами для R⁵, R⁶ и R⁷ являются фенил-C_1-6алкильная группа, и более предпочтительно бензильная или фенетильная группа.

Термин “гетероарил-C_1-6алкильная группа” относится к 2-пиридилметильной группе, 3-пиридилметильной группе, 4-пиридилметильной группе, 2-пиридилэтильной группе, 3-пиридилэтильной группе, 4-пиридилэтильной группе, 2-тиенилметильной группе, имидазол-1-илметильной группе, 2-имидазол-3-илметильной группе, 2-имидазол-1-илэтильной группе, 3-имидазол-1-илпропильной группе, 2-тиазолилметильной группе и т.п.

Термин “C_2-6алкенильная группа” относится к неразветвленной или разветвленной ненасыщенной углеводородной группе, имеющей 2-6 атомов углерода, такой как CH₂=CHCH₂-, CH₂=CHCH₂CH₂-, CH₃CH=CHCH₂- и т.п.

Термин “C_1-6алкокси-C_1-6алкильная группа” включает 2-метоксиэтильную группу, 3-метоксипропильную группу, 2-этоксиэтильную группу, 3-этоксипропильную группу и т.п.

Термин “циклическая аминогруппа” относится к 5-7-членному насыщенному циклическому амину, который может содержать -NH-, -O- или -S- в качестве члена кольца. Примеры циклических аминогрупп включают 1-пирролидильную группу, пиперидинильную группу, пиперазинильную группу, морфолинильную группу, тиоморфолинильную группу, [1,4]диазепам-1-ильную группу и т.п.

Нумерация атомов кольца соединения, представленного формулой (I), является следующей:

[Химическая формула 3]

В химическом названии в настоящем описании знак “*” обозначает относительную конфигурацию асимметричного атома углерода. Например, 1-{[(4aR*,6R*,8aR*)-2-амино-3-циано-8-метил-4H,4aH,5H,6H,7H,8H,8aH,9H-тиено[3,2-g]хинолин-6-ил]карбонил}-1-бутил-3-[2-(диметиламино)этил]мочевина (соединение 1-24), означает, что асимметричные атомы углерода в положениях 4a, 6 и 8a представляют собой относительные конфигурации.

В случае, когда соединение, представленное общей формулой (I), по настоящему изобретению содержит один или более асимметричных атомов углерода, предусматривается, что в объем настоящего изобретения входят все стереоизомеры в R- или S-конфигурации по каждому из асимметричных атомов и их смесь. В таких случаях, также предусматривается, что в объем настоящего изобретения входят рацемические соединения, рацемические смеси, рацемические твердые растворы, отдельные энантиомеры и смеси диастереомеров. В случае, когда соединение, представленное общей формулой (I), имеет геометрические изомеры, также предусматривается, что все геометрические стереоизомеры входят в объем настоящего изобретения. В случае, когда соединение, представленное общей формулой (I), имеет атропизомеры, также предусматривается, что все атропизомеры входят в объем настоящего изобретения. Соединение, представленное общей формулой (I), или его фармацевтически приемлемая соль включает сольват с фармацевтически приемлемым растворителем, таким как вода, этанол и т.п.

Соединения, представленные общей формулой (I), по настоящему изобретению могут существовать в форме солей. Примеры таких солей включают кислотно-аддитивные соли, образованные с минеральными кислотами, такими как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, йодистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и т.п.; кислотно-аддитивные соли, образованные с органическими кислотами, такими как муравьиная кислота, уксусная кислота, трифторуксусная кислота, метансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, пропионовая кислота, лимонная кислота, янтарная кислота, винная кислота, фумаровая кислота, масляная кислота, щавелевая кислота, малоновая кислота, малеиновая кислота, молочная кислота, яблочная кислота, угольная кислота, глутаминовая кислота, аспарагиновая кислота и т.п.; основные соли, образованные с неорганическими основаниями, такими как литий, натрий, калий, кальций, магний и т.п.; основные соли, образованные с органическими основаниями, такими как триэтиламин, пиперидин, морфолин, лизин и т.п.

В одном варианте осуществления соединения, представленного общей формулой (I), по настоящему изобретению,

предпочтительно R¹ представляет собой цианогруппу;

R² и R³ предпочтительно представляют собой атом водорода;

R⁴ предпочтительно представляет собой атом водорода или C_1-6алкильную группу и еще более предпочтительно метильную группу;

R⁵ предпочтительно представляет собой любое из следующих a)-h):

a) C_1-6алкильную группу,

b) галоген-C_1-6алкильную группу,

c) циклоалкил-C_1-6алкильную группу,

d) аралкильную группу, где кольцо аралкильной группы является незамещенным или замещено 1-5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из атома галогена, C_1-6алкильной группы, галоген-C_1-6алкильной группы, C_1-6алкоксигруппы и гидрокси-C_1-6алкильной группы,

e) гетероарил-C_1-6алкильную группу, где кольцо гетероарил-C_1-6алкильной группы является незамещенным или замещено 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из C_1-6алкильной группы, галоген-C_1-6алкильной группы и C_1-6алкоксигруппы,

f) C_2-6алкенильную группу,

g) C_1-6алкокси-C_1-6алкильную группу или

h) R¹⁰R¹¹N-C_1-6алкильную группу;

более предпочтительно R⁵ представляет собой одно из следующих a)-f):

a) C_1-6алкильную группу,

b) циклоалкил-C_1-6алкильную группу,

c) аралкильную группу, где кольцо аралкильной группы является незамещенным или замещено 1-5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из атома галогена, C_1-6алкильной группы, галоген-C_1-6алкильной группы, C_1-6алкоксигруппы и гидрокси-C_1-6алкильной группы,

d) гетероарил-C_1-6алкильную группу, где кольцо гетероарил-C_1-6алкильной группы является незамещенным или замещено 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из C_1-6алкильной группы, галоген-C_1-6алкильной группы и C_1-6алкоксигруппы,

e) C_1-6алкокси-C_1-6алкильную группу или

f) R¹⁰R¹¹N-C_1-6алкильную группу;

еще более предпочтительно R⁵ представляет собой одно из следующих a)-d):

a) C_1-6алкильную группу,

b) циклоалкил-C_1-6алкильную группу,

c) C_1-6алкокси-C_1-6алкильную группу или

d) R¹⁰R¹¹N-C_1-6алкильную группу;

R⁶ предпочтительно представляет собой атом водорода,

R⁷ предпочтительно представляет собой любое из следующих a)-i):

a) C_1-6алкильную группу,

b) галоген-C_1-6алкильную группу,

c) гетероциклоалкил-C_1-6алкильную группу,

d) аралкильную группу, где кольцо аралкильной группы является незамещенным или замещено 1-5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из атома галогена, C_1-6алкильной группы, галоген-C_1-6алкильной группы, C_1-6алкоксигруппы и R¹⁰R¹¹N-C_1-6алкильной группы,

e) гетероарил-C_1-6алкильную группу, где кольцо гетероарил-C_1-6алкильной группы является незамещенным или замещено 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из C_1-6алкильной группы, галоген-C_1-6алкильной группы и C_1-6алкоксигруппы,

f) C_1-6алкокси-C_1-6алкильную группу,

g) R¹²R¹³N-C_1-6алкильную группу,

h) R¹²R¹³N-C_1-6алкокси-C_1-6алкильную группу или

i) R¹²R¹³N-C(O)-C_1-6алкильную группу;

более предпочтительно R⁷ представляет собой одно из следующих a)-f):

a) C_1-6алкильную группу,

b) галоген-C_1-6алкильную группу,

c) аралкильную группу, где кольцо аралкильной группы является незамещенным или замещено 1-5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из атома галогена, C_1-6алкильной группы, галоген-C_1-6алкильной группы, C_1-6алкоксигруппы и R¹⁰R¹¹N-C_1-6алкильной группы,

d) гетероарил-C_1-6алкильную группу, где кольцо гетероарил-C_1-6алкильной группы является незамещенным или замещено 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из C_1-6алкильной группы, галоген-C_1-6алкильной группы и C_1-6алкоксигруппы,

e) C_1-6алкокси-C_1-6алкильную группу или

f) R¹²R¹³N-C_1-6алкильную группу;

еще более предпочтительно R⁷ представляет собой одно из следующих a)-d):

a) C_1-6алкильную группу,

b) аралкильную группу, где кольцо аралкильной группы является незамещенным или замещено 1-5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из атома галогена, C_1-6алкильной группы, галоген-C_1-6алкильной группы, C_1-6алкоксигруппы и R¹⁰R¹¹N-C_1-6алкильной группы,

c) гетероарил-C_1-6алкильную группу, где кольцо гетероарил-C_1-6алкильной группы является незамещенным или замещено 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из C_1-6алкильной группы, галоген-C_1-6алкильной группы и C_1-6алкоксигруппы, или

d) R¹²R¹³N-C_1-6алкильную группу;

особенно предпочтительно R⁷ представляет собой одно из следующих a)-b):

a) C_1-6алкильную группу или

b) R¹²R¹³N-C_1-6алкильную группу; и

предпочтительно R¹⁰ и R¹¹, каждый независимо, представляет собой C_1-6алкильную группу, или R¹⁰ и R¹¹, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют циклическую аминогруппу, где циклическая аминогруппа является незамещенной или замещена 1 или 2 C_1-6алкильными группами; или предпочтительно R¹² и R¹³, каждый независимо, представляет собой C_1-6алкильную группу, или R¹² и R¹³, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют циклическую аминогруппу, где циклическая аминогруппа является незамещенной или замещена 1 или 2 C_1-6алкильными группами.

В одном варианте осуществления соединения, представленного формулой (I),

соединение, представленное общей формулой (I), предпочтительно представляет собой соединение общей формулы (II), где

[Химическая формула 4]

,

и конфигурация в положениях 4a, 6 и 8a кольца хинолина в 4H,4aH,5H,6H,7H,8H,8aH,9H-тиено[3,2-g]хинолине соответствует относительной конфигурации,

более предпочтительно соединение, представленное общей формулой (I), представляет собой соединение общей формулы (III), где

[Химическая формула 5]

,

и конфигурация в положениях 4a, 6 и 8a кольца хинолина 4H,4aH,5H,6H,H,8H,8aH,9H-тиено[3,2-g]хинолина соответствует абсолютной конфигурации.

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения

R¹ представляет собой цианогруппу.

В более предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения

R¹ представляет собой цианогруппу; и

R² и R³ представляют собой атом водорода.

В еще более предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения

R¹ представляет собой цианогруппу;

R² и R³ представляют собой атом водорода; и

R⁴ представляет собой атом водорода или C_1-6алкильную группу.

В еще более предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения

R¹ представляет собой цианогруппу;

R² и R³ представляют собой атом водорода;

R⁴ представляет собой атом водорода или C_1-6алкильную группу;

R⁶ представляет собой атом водорода; и

R⁷ представляет собой одно из следующих a)-i):

a) C_1-6алкильную группу,

b) галоген-C_1-6алкильную группу,

c) гетероциклоалкил-C_1-6алкильную группу,

d) аралкильную группу, где кольцо аралкильной группы является незамещенным или замещено 1-5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из атома галогена, C_1-6алкильной группы, галоген-C_1-6алкильной группы, C_1-6алкоксигруппы и R¹⁰R¹¹N-C_1-6алкильной группы,

e) гетероарил-C_1-6алкильную группу, где кольцо гетероарил-C_1-6алкильной группы является незамещенным или замещено 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из C_1-6алкильной группы, галоген-C_1-6алкильной группы и C_1-6алкоксигруппы,

f) C_1-6алкокси-C_1-6алкильную группу,

g) R¹²R¹³N-C_1-6алкильную группу,

h) R¹²R¹³N-C_1-6алкокси-C_1-6алкильную группу или

i) R¹²R¹³N-C(O)-C_1-6алкильную группу.

В еще более предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения

R¹ представляет собой цианогруппу;

R² и R³ представляют собой атом водорода;

R⁴ представляет собой атом водорода или C_1-6алкильную группу;

R⁵ представляет собой одно из следующих a)-h):

a) C_1-6алкильную группу,

b) галоген-C_1-6алкильную группу,

c) циклоалкил-C_1-6алкильную группу,

d) аралкильную группу, где кольцо аралкильной группы является незамещенным или замещено 1-5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из атома галогена, C_1-6алкильной группы, галоген-C_1-6алкильной группы, C_1-6алкоксигруппы и гидрокси-C_1-6алкильной группы,

e) гетероарил-C_1-6алкильную группу, где кольцо гетероарил-C_1-6алкильной группы является незамещенным или замещено 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из C_1-6алкильной группы, галоген-C_1-6алкильной группы и C_1-6алкоксигруппы,

f) C_2-6алкенильную группу,

g) C_1-6алкокси-C_1-6алкильную группу или

h) R¹⁰R¹¹N-C_1-6алкильную группу;

R⁶ представляет собой атом водорода; и

R⁷ представляет собой одно из следующих a)-i):

a) C_1-6 алкильную группу,

b) галоген-C_1-6алкильную группу,

c) гетероциклоалкил-C_1-6алкильную группу,

d) аралкильную группу, где кольцо аралкильной группы является незамещенным или замещено 1-5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из атома галогена, C_1-6алкильной группы, галоген-C_1-6алкильной группы, C_1-6алкоксигруппы и R¹⁰R¹¹N-C_1-6алкильной группы,

e) гетероарил-C_1-6алкильную группу, где кольцо гетероарил-C_1-6алкильной группы является незамещенным или замещено 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из C_1-6алкильной группы, галоген-C_1-6алкильной группы и C_1-6алкоксигруппы,

f) C_1-6алкокси-C_1-6алкильную группу,

g) R¹²R¹³N-C_1-6алкильную группу,

h) R¹²R¹³N-C_1-6алкокси-C_1-6алкильную группу или

i) R¹²R¹³N-C(O)-C_1-6алкильную группу.

В еще более предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения

R¹ представляет собой цианогруппу;

R² и R³ представляют собой атом водорода;

R⁴ представляет собой атом водорода или C_1-6алкильную группу;

R⁵ представляет собой одно из следующих a)-h):

a) C_1-6алкильную группу,

b) галоген-C_1-6алкильную группу,

c) циклоалкил-C_1-6алкильную группу,

d) аралкильную группу, где кольцо аралкильной группы является незамещенным или замещено 1-5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из атома галогена, C_1-6алкильной группы, галоген-C_1-6алкильной группы, C_1-6алкоксигруппы и гидрокси-C_1-6алкильной группы,

e) гетероарил-C_1-6алкильную группу, где кольцо гетероарил-C_1-6алкильной группы является незамещенным или замещено 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из C_1-6алкильной группы, галоген-C_1-6алкильной группы и C_1-6алкоксигруппы,

f) C_2-6алкенильную группу,

g) C_1-6алкокси-C_1-6алкильную группу или

h) R¹⁰R¹¹N-C_1-6алкильную группу;

R⁶ представляет собой атом водорода; и

R⁷ представляет собой одно из следующих a)-f):

a) C_1-6алкильную группу,

b) галоген-C_1-6алкильную группу,

c) аралкильную группу, где кольцо аралкильной группы является незамещенным или замещено 1-5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из атома галогена, C_1-6алкильной группы, галоген-C_1-6алкильной группы, C_1-6алкоксигруппы и R¹⁰R¹¹N-C_1-6алкильной группы,

d) гетероарил-C_1-6алкильную группу, где кольцо гетероарил-C_1-6алкильной группы является незамещенным или замещено 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из C_1-6алкильной группы, галоген-C_1-6алкильной группы и C_1-6алкоксигруппы,

e) C_1-6алкокси-C_1-6алкильную группу или

f) R¹²R¹³N-C_1-6алкильную группу.

В еще более предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения

R¹ представляет собой цианогруппу;

R² и R³ представляют собой атом водорода;

R⁴ представляет собой метильную группу;

R⁵ представляет собой одно из следующих a)-f):

a) C_1-6алкильную группу,

b) циклоалкил-C_1-6алкильную группу,

c) аралкильную группу, где кольцо аралкильной группы является незамещенным или замещено 1-5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из атома галогена, C_1-6алкильной группы, галоген-C_1-6алкильной группы, C_1-6алкоксигруппы и гидрокси-C_1-6алкильной группы,

d) гетероарил-C_1-6алкильную группу, где кольцо гетероарил-C_1-6алкильной группы является незамещенным или замещено 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из C_1-6алкильной группы, галоген-C_1-6алкильной группы и C_1-6алкоксигруппы,

e) C_1-6алкокси-C_1-6алкильную группу или

f) R¹⁰R¹¹N-C_1-6алкильную группу;

R⁶ представляет собой атом водорода; и

R⁷ представляет собой одно из следующих a)-d):

a) C_1-6алкильную группу,

b) аралкильную группу, где кольцо аралкильной группы является незамещенным или замещено 1-5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из атома галогена, C_1-6алкильной группы, галоген-C_1-6алкильной группы, C_1-6алкоксигруппы и R¹⁰R¹¹N-C_1-6алкильной группы,

c) гетероарил-C_1-6алкильную группу, где кольцо гетероарил-C_1-6алкильной группы является незамещенным или замещено 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из C_1-6алкильной группы, галоген-C_1-6алкильной группы и C_1-6алкоксигруппы, или

d) R¹²R¹³N-C_1-6алкильную группу.

В еще более предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения

R¹ представляет собой цианогруппу;

R² и R³ представляют собой атом водорода;

R⁴ представляют собой метильную группу;

R⁵ представляет собой одно из следующих a)-d):

a) C_1-6алкильную группу,

b) циклоалкил-C_1-6алкильную группу,

c) C_1-6алкокси-C_1-6алкильную группу или

d) R¹⁰R¹¹N-C_1-6алкильную группу;

R⁶ представляет собой атом водорода, и

R⁷ представляет собой одно из следующих a)-b):

a) C_1-6алкильную группу или

b) R¹²R¹³N-C_1-6алкильную группу.

Конкретными примерами предпочтительных вариантов осуществления настоящего изобретения являются соединения, выбранные из группы, состоящей из:

1-{[(4aR,6R,8aR)-2-амино-3-циано-8-метил-4H,4aH,5H,6H,7H,8H,8aH,9H-тиено[3,2-g]хинолин-6-ил]карбонил}-3-[2-(диметиламино)этил]-1-пропилмочевины (соединение 1-1);

1-{[(4aR,6R,8aR)-2-амино-3-циано-8-метил-4H,4aH,5H,6H,7H,8H,8aH,9H-тиено[3,2-g]хинолин-6-ил]карбонил}-1-бутил-3-[2-(диэтиламино)этил]мочевины (соединение 1-3);

1-{[(4aR,6R,8aR)-2-амино-3-циано-8-метил-4H,4aH,5H,6H,7H,8H,8aH,9H-тиено[3,2-g]хинолин-6-ил]карбонил}-3-[3-(диметиламино)-2,2-диметилпропил]-1-этилмочевины (соединение 1-4);

1-{[(4aR,6R,8aR)-2-амино-3-циано-8-метил-4H,4aH,5H,6H,7H,8H,8aH,9H-тиено[3,2-g]хинолин-6-ил]карбонил}-3-этил-1-[2-(пирролидин-1-ил)этил]мочевины (соединение 1-6);

1-{[(4aR*,6R*,8aR*)-2-амино-3-циано-8-метил-4H,4aH,5H,6H,7H,8H,8aH,9H-тиено[3,2-g]хинолин-6-ил]карбонил}-1-бутил-3-[2-(диметиламино)этил]мочевины (соединение 1-24);

1-{[(4aR*,6R*,8aR*)-2-амино-3-циано-8-метил-4H,4aH,5H,6H,7H,8H,8aH,9H-тиено[3,2-g]хинолин-6-ил]карбонил}-3-[2-(диметиламино)этил]-1-(2-фенилэтил)мочевины (соединение 1-30);

1-{[(4aR*,6R*,8aR*)-2-амино-3-циано-8-метил-4H,4aH,5H,6H,7H,8H,8aH,9H-тиено[3,2-g]хинолин-6-ил]карбонил}-3-[2-(диметиламино)этил]-1-(3-метилбутил)мочевины (соединение 1-43);

1-{[(4aR*,6R*,8aR*)-2-амино-3-циано-8-метил-4H,4aH,5H,6H,7H,8H,8aH,9H-тиено[3,2-g]хинолин-6-ил]карбонил}-1-бутил-3-[2-(пиперидин-1-ил)этил]мочевины (соединение 1-46);

1-{[(4aR*,6R*,8aR*)-2-амино-3-циано-8-метил-4H,4aH,5H,6H,7H,8H,8aH,9H-тиено[3,2-g]хинолин-6-ил]карбонил}-3-[2-(диметиламино)этил]-1-(2,2-диметилпропил)мочевины (соединение 1-56);

1-{[(4aR,6R,8aR)-2-амино-3-циано-8-метил-4H,4aH,5H,6H,7H,8H,8aH,9H-тиено[3,2-g]хинолин-6-ил]карбонил}-3-[(2S)-1-(диметиламино)пропан-2-ил]-1-этилмочевины (соединение 1-57);

1-{[(4aR*,6R*,8aR*)-2-амино-3-циано-8-метил-4H,4aH,5H,6H,7H,8H,8aH,9H-тиено[3,2-g]хинолин-6-ил]карбонил}-3-[2-(диметиламино)-2-метилпропил]-1-пропилмочевины (соединение 1-82);

1-{[(4aR*,6R*,8aR*)-2-амино-3-циано-8-метил-4H,4aH,5H,6H,7H,8H,8aH,9H-тиено[3,2-g]хинолин-6-ил]карбонил}-3-[2-(диметиламино)-2-этилбутил]-1-этилмочевины (соединение 1-84);

1-{[(4aR,6R,8aR)-2-амино-3-циано-8-метил-4H,4aH,5H,6H,7H,8H,8aH,9H-тиено[3,2-g]хинолин-6-ил]карбонил}-1-(циклопропилметил)-3-[3-(диметиламино)-2,2-диметилпропил]мочевины (соединение 1-104);

1-{[(4aR,6R,8aR)-2-амино-3-циано-8-метил-4H,4aH,5H,6H,7H,8H,8aH,9H-тиено[3,2-g]хинолин-6-ил]карбонил}-3-[2-(диэтиламино)этил]-1-этилмочевины (соединение 1-105);

1-{[(4aR,6R,8aR)-2-амино-3-циано-8-метил-4H,4aH,5H,6H,7H,8H,8aH,9H-тиено[3,2-g]хинолин-6-ил]карбонил}-3-[1-(диметиламино)-2-метилпропан-2-ил]-1-этилмочевины (соединение 1-106);

1-{[(4aR,6R,8aR)-2-амино-3-циано-8-метил-4H,4aH,5H,6H,7H,8H,8aH,9H-тиено[3,2-g]хинолин-6-ил]карбонил}-3-[2-(диметиламино)-2-этилбутил]-1-этилмочевины (соединение 1-107);

1-{[(4aR,6R,8aR)-2-амино-3-циано-8-метил-4H,4aH,5H,6H,7H,8H,8aH,9H-тиено[3,2-g]хинолин-6-ил]карбонил}-3-[2-(диметиламино)этил]-1-этилмочевины (соединение 1-108) и

1-{[(4aR,6R,8aR)-2-амино-3-циано-8-метил-4H,4aH,5H,6H,7H,8H,8aH,9H-тиено[3,2-g]хинолин-6-ил]карбонил}-1-(циклопропилметил)-3-[2-(диметиламино)этил]мочевины (соединение 1-109),

или их фармацевтически приемлемой соли.

Соединения, представленные общей формулой (I), по настоящему изобретению может быть получено способами, проиллюстрированными на схемах 1 и 2.

[Химическая формула 6]

Схема 1

В формулах R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ имеют такие же значения, как определено выше; и R²⁰ представляет собой C_1-6алкильную группу, R³⁰ представляет собой галоген-C_1-6алкильную группу, X обозначает уходящую группу, такую как атом йода, трифторметансульфонилоксигруппа и т.п., R⁴⁰ представляет собой C_1-6алкильную группу или бензильную группу, Ar обозначает арильную группу, такую как фенильная группа, 2-хлорфенильная группа, 4-нитрофенильная группа и т.п.

Стадия 1-1

Производное карбоновой кислоты может быть получено путем щелочного гидролиза сложноэфирного производного (X) в подходящем растворителе. Примерами растворителей, используемых в реакции, могут быть, например, метанол, этанол, вода, тетрагидрофуран, их смешанный растворитель и т.п. Примерами оснований могут быть, например, гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид лития и т.п. Температура реакции обычно составляет от 0°C до температуры кипения с обратным холодильником, время реакции обычно составляет от 10 минут до 24 часов, варьируя в зависимости от используемых исходных веществ, растворителя, температуры реакции и т.п.

Амидное производное (XII) может быть получено путем конденсации производного карбоновой кислоты с амином (XI) в присутствии конденсирующего реагента в инертном растворителе. Примерами инертных растворителей могут быть, например, ацетонитрил, N,N-диметилформамид, тетрагидрофуран, метиленхлорид, их смешанный растворитель и т.п. Примерами конденсирующих реагентов могут быть, например, дициклогексилкарбодиимид, гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида, дифенилфосфорилазид, гидрохлорид 4-(4,6-диметокси-1,3,5-триазин-2-ил)-4-метилморфолиния и т.п. Температура реакции обычно составляет от -20°C до 100°C, время реакции обычно составляет от 10 минут до 24 часов, варьируя в зависимости от используемых исходных веществ, растворителя, температуры реакции и т.п.

Альтернативно, амидное производное (XII) также может быть получено путем преобразования карбоновой кислоты в ее реакционноспособные производные (например, галогенангидрид, ангидрид кислоты, смешанный ангидрид кислоты, сложный бензотриазол-1-иловый эфир, сложный 4-нитрофениловый эфир, сложный эфир 2,5-диоксопирролидина и т.п.) в соответствии с общепринятыми способами с последующей конденсацией с амином (XI) или его солью в подходящем растворителе в присутствии или в отсутствие основания. Примерами растворителей, используемых в реакции конденсации, могут быть, например, ацетонитрил, N,N-диметилформамид, тетрагидрофуран, метиленхлорид, их смешанный растворитель и т.п. Примерами оснований могут быть, например, карбонат калия, триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин, пиридин, N-метилморфолин, N,N-диметиланилин и т.п. Температура реакции обычно составляет от -20°C до температуры кипения с обратным холодильником, время реакции обычно составляет от 1 часа до 24 часов, варьируя в зависимости от используемых исходных веществ, растворителя, температуры реакции и т.п.

Альтернативно, амидное производное (XII) также может быть получено путем облучения микроволновым излучением смеси сложноэфирного производного (X) и амина (XI) в подходящем растворителе. Примерами растворителей, используемых в реакции, могут быть, например, этанол, 2-пропанол, их смешанный растворитель. Температура реакции обычно составляет от 100°C до 250°C, время реакции обычно составляет от 1 часа до 24 часов, варьируя в зависимости от используемых исходных веществ, растворителя, температуры реакции и т.п.

Стадия 1-2

Арилкарбаматное производное (XIV) может быть получено, путем взаимодействия амидного производного (XII) с арилхлорформиатом (XIII) в инертном растворителе в присутствии основания. Примером инертных растворителей, используемых в данной реакции, может быть, например, тетрагидрофуран и т.п. Примерами оснований могут быть, например, гексаметилдисилазид натрия, гексаметилдисилазид лития, трет-бутоксид калия и т.п. Температура реакции обычно составляет от -78°C до 50°C, время реакции обычно составляет от 15 минут до 24 часов, варьируя в зависимости от используемых исходных веществ, растворителя, температуры реакции и т.п.

Стадия 1-3

Производное ацилмочевины (XVI) может быть получено, путем взаимодействия арилкарбаматного производного (XIV) с амином (XV) или его солью в инертном растворителе в присутствии или в отсутствие основания. Примерами инертных растворителей, используемых в данной реакции, могут быть, например, 2-пропанол, тетрагидрофуран, метиленхлорид, 1,4-диоксан, их смешанный растворитель. Примерами оснований могут быть, например, карбонат калия, триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин, пиридин, N-метилморфолин, N,N-диметиланилин и т.п. Температура реакции обычно составляет от 0°C до 150°C, время реакции обычно составляет от 15 минут до 24 часов, варьируя в зависимости от используемых исходных веществ, растворителя, температуры реакции и т.п.

Стадия 1-4

Производное ацилмочевины (XVI) может быть получено путем взаимодействия амидного производного (XII) с изоцианатом (XVII) в инертном растворителе в присутствии металлсодержащего катализатора, в присутствии или в отсутствие лиганда. Примерами инертных растворителей, используемых в данной реакции, могут быть, например, метиленхлорид, 1,2-дихлорэтан, хлороформ, толуол, ацетонитрил, N,N-диметилформамид, их смешанный растворитель. Примерами металлсодержащих катализаторов могут быть, например, хлорид меди(I), хлорид меди(II), бромид меди(I), йодид меди(I) и т.п. Примерами лигандов могут быть, например, трифенилфосфин, трипаратолилфосфин и т.п. Температура реакции обычно составляет от 0°C до 120°C, время реакции обычно составляет от 15 минут до 24 часов, варьируя в зависимости от используемых исходных веществ, растворителя, температуры реакции и т.п.

Стадия 1-5

Октагидро-1H-хинолиновое производное (XVIII) может быть получено, удаляя бензильную группу из производного ацилмочевины (XVI), где R⁴⁰ представляет собой бензильную группу, в подходящем растворителе в атмосфере водорода в присутствии металлсодержащего катализатора. Примерами растворителей, используемых в реакции, могут быть, например, метанол, этанол, N,N-диметилформамид, тетрагидрофуран и т.п. Примерами металлсодержащих катализаторов могут быть, например, палладий на углероде, диоксид платины и т.п. Температура реакции обычно составляет от комнатной температуры до 80°C, время реакции обычно составляет от 30 минут до 12 часов, варьируя в зависимости от используемых исходных веществ, растворителя, температуры реакции и т.п.

Стадия 1-6

6-оксодекахинолиновое производное (XIX), где R⁴ представляет собой C_1-6алкильную группу, и 6-оксодекахинолиновое производное (XIX), где R⁴ представляет собой атом водорода, могут быть получены гидролизом кислотой кетального производного (XVI), где R⁴⁰ представляет собой C_1-6алкильную группу, и кетального производного (XVIII) в подходящем растворителе. Примерами растворителей, используемых в реакции, могут быть, например, тетрагидрофуран, диметоксиэтан, 1,4-диоксан, метиленхлорид, 1,2-дихлорэтан, хлороформ, вода, их смешанный растворитель и т.п. Примерами кислот могут быть, например, серная кислота, хлористоводородная кислота, фосфорная кислота, уксусная кислота, метансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота и т.п. Температура реакции обычно составляет от -50°C до 100°C, время реакции обычно составляет от 10 минут до 24 часов, варьируя в зависимости от используемых исходных веществ, растворителя, температуры реакции и т.п.

Альтернативно, 6-оксодекахинолин (XIX), где R⁴ представляет собой галоген-C_1-6алкильную группу, может быть получено, путем взаимодействия кетального производного (XVIII) с алкилирующим реагентом (R³⁰-X) в инертном растворителе в присутствии основания, и последующего гидролиза кетального кольца способом, как определено выше. Примерами инертных растворителей, используемых в реакции алкилирования, могут быть, например, ацетонитрил, тетрагидрофуран, N,N-диметилформамид, диметоксиэтан, 1,4-диоксан, метиленхлорид и т.п. Примерами оснований могут быть, например, карбонат калия, карбонат цезия, триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин и т.п. Температура реакции обычно составляет от 0°C до температуры кипения с обратным холодильником, время реакции обычно составляет от 1 часа до 24 часов, варьируя в зависимости от используемых исходных веществ, растворителя, температуры реакции и т.п.

Стадия 1-7

Октагидротиенохинолиновое производное (Ia) может быть получено путем взаимодействия 6-оксодекахинолинового производного (XIX) с соединением (XX) и серой в инертном растворителе в присутствии или в отсутствие основания. Примерами инертных растворителей, используемых в данной реакции, могут быть, например, этанол, метанол, 1,4-диоксан и т.п. Примером основания может быть, например, морфолин, пиперидин, триэтиламин и т.п. Температура реакции обычно составляет от 0°C до температуры кипения с обратным холодильником, время реакции обычно составляет от 15 минут до 24 часов, варьируя в зависимости от используемых исходных веществ, растворителя, температуры реакции и т.п.

Стадия 1-8

Ациламидное производное (I) может быть получено, путем взаимодействия октагидротиенохинолинового производного (Ia) с ацилирующим реагентом в инертном растворителе в присутствии или в отсутствие основания. Примерами инертных растворителей, используемых в данной реакции, могут быть, например, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, метиленхлорид, бензол и т.п. Примерами ацилирующих реагентов, например, могут быть галогенангидрид, ангидрид кислоты, смешанный ангидрид кислоты и т.п. Примерами оснований могут быть, например, карбонат калия, триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин, пиридин, N-метилморфолин, N,N-диметиланилин и т.п. Температура реакции обычно составляет от 0°C до температуры кипения с обратным холодильником, время реакции обычно составляет от 15 минут до 24 часов, варьируя в зависимости от используемых исходных веществ, растворителя, температуры реакции и т.п.

Альтернативно, октагидротиенохинолиновое производное (I), где R² представляет собой атом водорода, и R³ представляет собой R_2-7алкоксикарбонильную группу, может быть получено путем взаимодействия октагидротиенохинолинового производного (Ia) с 1,1'-карбонилдиимидазолом в инертном растворителе и затем с C_1-6спиртом. Примерами инертных растворителей, используемых в данной реакции, могут быть, например, метиленхлорид и т.п. Температура реакции обычно составляет от -20°C до 60°C, время реакции обычно составляет от 1 часа до 48 часов, варьируя в зависимости от используемых исходных веществ, растворителя, температуры реакции и т.п.

[Химическая формула 7]

Схема 2

В формулах R²⁰ и R⁴⁰ имеют такие же значения, как определено выше.

Стадия 2-1

Соединение (XXIV) может быть получено проведением реакции сочетания 1,4-циклогександионмоноэтиленкеталя (XXI), амина (XXII) и сложного эфира 2-(бромметил)акриловой кислоты (XXIII) в инертном растворителе. Примерами инертных растворителей, используемых в данной реакции, могут быть, например, толуол, бензол и т.п. Температура реакции обычно составляет от -50°C до температуры кипения с обратным холодильником, время реакции обычно составляет от 1 часа до 24 часов, варьируя в зависимости от используемых исходных веществ, растворителя, температуры реакции и т.п.

Стадия 2-2

Соединение (X) может быть получено путем восстановления соединения (XXIV) в подходящем растворителе в присутствии кислоты с использованием восстановителя, такого как цианоборгидрид натрия, боргидрид натрия, триацетоксиборгидрид натрия и т.п. Примерами растворителей, используемых в реакции, могут быть, например, тетрагидрофуран, метанол, этанол, этилацетат, 1,4-диоксан, их смешанный растворитель и т.п. Примерами кислот могут быть, например, серная кислота, хлористоводородная кислота, уксусная кислота и т.п. Температура реакции обычно составляет от -50°C до 50°C, время реакции обычно составляет от 10 минут до 12 часов, варьируя в зависимости от используемых исходных веществ, растворителя, температуры реакции и т.п.

Стадия 2-3

Оптически активные соединения (Xa) и (Xb) могут быть получены, подвергая соединение (X) разделению путем оптического разделения кристаллизацией, такой как избирательная кристаллизация, образование диастереомерных солей, образование комплексов включения, избирательное обогащение и т.п., ферментативного оптического разделения или прямого оптического разделения с использованием хиральной колоночной хроматографии.

Примером хиральной колонки, используемой в прямом оптическом разделении хиральной колоночной хроматографией, могут быть, например, колонка AY-H, колонка AD-H, колонка IA и т.п. CHIRALPAK (зарегистрированный торговый знак Daicel Chemical Industries). Примерами элюирующих растворителей могут быть гексан, метанол, этанол, 2-пропанол, диэтиламин, их смешанный растворитель. Скорость потока при элюировании составляет от 0,5 мл/мин до 10 мл/мин. Температура элюирования обычно составляет от 10°C до 60°C, и детекцию длины волны проводят при от 200 нм до 270 нм.

Приведенные выше схемы являются иллюстративными для получения соединений по настоящему изобретению и их синтетических промежуточных соединений. Специалистам в данной области будет понятно, что можно проводить различные изменения и модификации приведенных выше схем без отклонения от объема изобретения.

Соединения, представленные общей формулой (I), по настоящему изобретению и промежуточные соединения для получения соединений по настоящему изобретению можно выделять и очищать, при необходимости, в соответствии с общепринятыми способами выделения и очистки, хорошо известными специалистам в данной области, такими как экстракция растворителем, кристаллизация, перекристаллизация, хроматография, препаративная высокоэффективная жидкостная хроматография и т.п.

Соединения по настоящему изобретению, полученные по приведенным выше схемам, проявляют превосходную активность стимуляции дофаминовых рецепторов D₂ и, таким образом, пригодны в качестве средства для лечения или профилактики различных заболеваний, опосредуемых дофаминовыми рецепторами D₂. Например, соединения по настоящему изобретению пригодны в качестве средства для лечения или профилактики заболевания, такого как болезнь Паркинсона, синдром усталых ног, гиперпролактинемия и т.п., и особенно пригодны в качестве средства для лечения или профилактики заболевания, такого как болезнь Паркинсона.

Соединения по настоящему изобретению можно использовать, при необходимости, в комбинации с другими антипаркинсоническими лекарственными средствами. Другие антипаркинсонические лекарственные средства включают, например, L-допу; агонисты дофаминовых рецепторов D₂, такие как каберголин, бромкриптин мезилат, тергурид, талипексола гидрохлорид, ропинирола гидрохлорид, перголида мезилат, прамипексола гидрохлорид, ротиготин, апоморфин и т.п.; антихолинергические средства, такие как профенамин, тригексилфенидила гидрохлорид, мазатикола гидрохлорид, пипериден, пирогептина гидрохлорид, метиксена гидрохлорид и т.п.; антагонисты аденозиновых рецепторов A_2A, такие как истрадефиллин и т.п.; антагонисты рецепторов NMDA, такие как будипин и т.п.; ингибиторы моноаминоксидазы B, такие как селегилина гидрохлорид, расагилина мезилат, сафинамида мезилат и т.п.; ингибиторы COMT, такие как энтакапон и т.п.; ингибиторы декарбоксилазы ароматических L-аминокислот, такие как карбидопа, бенсеразид и т.п.; дроксидопу, мелеводопу, треодопс; зонисамид; амантадина гидрохлорид и т.п.

Фармацевтические композиции, содержащие соединение, представленное общей формулой (I), по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента, можно вводить в различных дозированных формах, в зависимости от их введения. Иллюстративные дозированные формы включают порошки, гранулы, тонкоизмельченные гранулы, сухие сиропы, таблетки, капсулы, инъекции, жидкости, мази, суппозитории, припарки и т.п., которые вводят перорально или парентерально.

Фармацевтические композиции, содержащие соединение, представленное общей формулой (I), по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемую соль, можно составлять с использованием соединения, представленного общей формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли и по меньшей мере одной фармацевтической добавки. Такие фармацевтические композиции можно составлять путем смешивания, разведения или растворения соответствующими фармацевтическими добавками, такими как эксципиенты, дезинтегрирующие вещества, связующие вещества, лубриканты, разбавители, буферы, обеспечивающие тоничность средства, консерванты, смачивающие вещества, эмульгаторы, диспергирующие вещества, стабилизаторы, солюбилизаторы и т.п., в соответствии с общепринятой методикой составления, в зависимости от их дозированных форм.

Дозировку соединения, представленного общей формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли соответствующим образом определяют, в зависимости от возраста, пола или массы тела конкретного пациента, тяжести заболевания, состояния, подвергаемого лечению, и т.п., и она приближенно находится в диапазоне приблизительно от 0,1 мг до приблизительно 300 мг в сутки на взрослого человека, предпочтительно приблизительно от 0,5 мг до приблизительно 30 мг, в случае перорального введения, и приблизительно в диапазоне приблизительно от 0,01 мг до приблизительно 50 мг в сутки на взрослого человека, предпочтительно приблизительно от 0,05 мг до приблизительно 10 мг, в случае парентерального введения. Дозировки могут быть введены в однократной или разделенных дозах, например от одного до нескольких раз в сутки.

Фармацевтическую комбинацию, содержащую соединение, представленное общей формулой (I), по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемую соль и другие антипаркинсонические лекарственные средства можно вводить в виде единой фармацевтической композиции, содержащей все активные ингредиенты, или в виде по отдельности составленных фармацевтических композиций, каждая из которых содержит один активный ингредиент. Когда составленные фармацевтические композиции применяют по отдельности, композиции можно вводить отдельно, одновременно или с различными интервалами. Альтернативно, когда применяют составленные по отдельности фармацевтические композиции, данные композиции могут быть смешаны вместе в соответствующем разбавителе и введены одновременно.

Фармацевтическую комбинацию, содержащую соединение, представленное общей формулой (I), по настоящему изобретению или ее фармацевтически приемлемую соль и любые другие антипаркинсонические лекарственные средства предпочтительно применяют для лечения или профилактики болезни Паркинсона, синдрома усталых ног, гиперпролактинемии и т.п., особенно их применяют для лечения или профилактики болезни Паркинсона.

В фармацевтической комбинации, содержащей соединение, представленное общей формулой (I), или его фармацевтически приемлемую соль и другие антипаркинсонические лекарственные средства, соотношение для составления лекарственного средства может быть соответствующим образом определено, в зависимости от возраста, пола или массы тела отдельного пациента, тяжести заболевания, времени введения, дозированной формы, способа введения, комбинации лекарственных средств и т.п.

Настоящее изобретение далее будет более подробно проиллюстрировано с помощью следующих справочных примеров, примеров и примеров испытания. Однако настоящее изобретение не ограничивается ими.

ПРИМЕРЫ

Справочный пример 1-1

Этил 1'-метил-2',3',4',5',7',8'-гексагидро-1'H-спиро[1,3-диоксолан-2,6'-хинолин]-3'-карбоксилат

К смеси этил 2-(бромметил)акрилата (20,42 г) и толуола (320 мл) по каплям добавляли смесь 40% раствора метиламина в метаноле (24,1 мл) и толуол (80 мл) при охлаждении льдом при перемешивании. Смесь перемешивали в течение 3 минут. К смеси добавляли смесь 1,4-циклогександионмоноэтиленкеталя (14,00 г) и толуола (100 мл) в тех же условиях. Смесь кипятили с обратным холодильником в аппарате Дина-Старка в течение 4,5 часов. После охлаждения до комнатной температуры смесь пропускали через слой целита (зарегистрированный торговый знак). Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Осадок очищали колоночной хроматографией на аминопропилсиликагеле (элюент: 0%-40% этилацетат/гексан, градиентное элюирование), с получением указанного в заголовке соединения (22,92 г).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ м.д.: 1,20-1,35 (4H, м), 1,70-1,85 (2H, м), 1,95-2,10 (1H, м), 2,15-2,35 (4H, м), 2,60 (3H, c), 2,75-3,00 (2H, м), 3,10-3,20 (1H, м), 3,85-4,05 (4H, м), 4,15 (2H, кв, J=7,1 Гц).

Соединения справочных примеров (1-2)-(1-3) получали по методике, аналогично описанной для справочного примера 1-1, с использованием соответствующих аминов вместо метиламина. Они проиллюстрированы в таблице 1.

Физические данные соединений справочных примеров (1-2)-(1-3) представлены ниже.

Справочный пример 1-2

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ м.д.: 1,15-1,35 (4H, м), 1,80-1,90 (2H, м), 1,95-2,10 (1H, м), 2,15-2,50 (5H, м), 2,65-2,80 (1H, м), 2,90-3,00 (1H, м), 3,05-3,20 (1H, м), 3,90-4,20 (7H, м), 7,20-7,40 (5H, м).

Справочный пример 1-3

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ м.д.: 0,86 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,26 (3H, т, J=7,1 Гц), 1,35-1,60 (2H, м), 1,70-1,90 (2H, м), 1,90-2,05 (1H, м), 2,10-2,40 (5H, м), 2,65-2,90 (3H, м), 2,90-3,05 (1H, м), 3,15-3,25 (1H, м), 3,90-4,05 (4H, м), 4,14 (2H, кв, J=7,1 Гц).

Справочный пример 2-1

Этил (3'R*,4'aR*,8'aR*)-1'-метилоктагидро-1'H-спиро[1,3-диоксолан-2,6'-хинолин]-3'-карбоксилат

К смеси этил 1'-метил-2',3',4',5',7',8'-гексагидро-1'H-спиро[1,3-диоксолан-2,6'-хинолин]-3'-карбоксилата (справочный пример 1-1) (22,92 г), тетрагидрофурана (260 мл) и метанола (65 мл) добавляли раствор хлористоводородной кислоты в диоксане при концентрации 4 моль/л (21,4 мл) и затем цианоборгидрид натрия (6,14 г) при охлаждении на ледяной бане при перемешивании. Смесь перемешивали в течение 10 минут. Смесь концентрировали при пониженном давлении, добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Отделенный органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: 0%-22% метанол/этилацетат, градиентное элюирование), с получением указанного в заголовке соединения (8,33 г). Структура проиллюстрирована в таблице 2.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ м.д.: 1,10-1,30 (4H, м), 1,30-1,75 (6H, м), 1,75-1,85 (1H, м), 1,85-2,00 (1H, м), 2,00-2,10 (1H, м), 2,17 (1H, т, J=11,6 Гц), 2,30 (3H, c), 2,60-2,75 (1H, м), 3,05-3,15 (1H, м), 3,93 (4H, c), 4,12 (2H, кв, J=7,1 Гц).

Соединения справочных примеров (2-2)-(2-3) получали по методике, аналогично описанной для справочного примера 2-1, с использованием соответствующих энаминов вместо этил 1'-метил-2',3',4',5',7',8'-гексагидро-1'H-спиро[1,3-диоксолан-2,6'-хинолин]-3'-карбоксилата. Эти структуры проиллюстрированы в таблице 2.

Физические данные соединений справочных примеров (2-2)-(2-3) представлены ниже.

Справочный пример 2-2

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ м.д.: 1,15-1,30 (4H, м), 1,35-1,95 (8H, м), 2,05-2,25 (2H, м), 2,50-2,65 (1H, м), 3,00-3,10 (1H, м), 3,25 (1H, д, J=13,9 Гц), 3,95 (4H, c), 4,00-4,15 (3H, м), 7,15-7,40 (5H, м).

Справочный пример 2-3

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ м.д.: 0,85 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,17 (1H, дд, J=24,9, 12,5 Гц), 1,25 (3H, т, J=7,1 Гц), 1,30-1,70 (7H, м), 1,75-1,85 (2H, м), 1,85-1,95 (1H, м), 1,95-2,10 (1H, м), 2,31 (1H, т, J=11,4 Гц), 2,40-2,55 (1H, м), 2,55-2,70 (2H, м), 3,10-3,20 (1H, м), 3,93 (4H, c), 4,12 (2H, кв, J=7,1 Гц).

Справочный пример 2-4

Этил (3'R*,4'aR*,8'aR*)-1'-этилоктагидро-1'H-спиро[1,3-диоксолан-2,6'-хинолин]-3'-карбоксилат

К смеси этил (3'R*,4'aR*,8'aR*)-1'-бензилоктагидро-1'H-спиро[1,3-диоксолан-2,6'-хинолин]-3'-карбоксилата (справочный пример 2-2) (200 мг) и этанола (4,0 мл) добавляли 10% палладий на углероде (86 мг). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов в атмосфере водорода. Смесь пропускали через слой целита (зарегистрированный торговый знак), и фильтрат концентрировали при пониженном давлении, с получением этил (3'R*,4'aR*,8'aR*)октагидро-1'H-спиро[1,3-диоксолан-2,6'-хинолин]-3'-карбоксилата (154 мг).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ м.д.: 1,25 (3H, т, J=7,1 Гц), 1,25-1,55 (4H, м), 1,55-1,70 (2H, м), 1,70-1,85 (2H, м), 1,90-2,00 (1H, м), 2,10-2,20 (1H, м), 2,40-2,55 (1H, м), 2,73 (1H, т, J=12,0 Гц), 3,25-3,35 (1H, м), 3,94 (4H, с), 4,12 (2H, кв, J=7,1 Гц).

К смеси этил (3'R*,4'aR*,8'aR*)октагидро-1'H-спиро[1,3-диоксолан-2,6'-хинолин]-3'-карбоксилата (154 мг) и N,N-диметилформамида (2,8 мл) добавляли карбонат калия (184 мг) и затем йодэтан (0,053 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. К реакционной смеси добавляли насыщенный раствор соли и экстрагировали этилацетатом. После сушки отделенного органического слоя над безводным сульфатом натрия, его концентрировали при пониженном давлении, с получением указанного в заголовке соединения (157 мг). Структура проиллюстрирована в таблице 2.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ м.д.: 0,99 (3H, т, J=7,2 Гц), 1,17 (1H, дд, J=24,9, 12,4 Гц), 1,25 (3H, т, J=7,1 Гц), 1,30-1,50 (2H, м), 1,50-1,75 (3H, м), 1,75-1,95 (3H, м), 2,00-2,10 (1H, м), 2,32 (1H, т, J=11,6 Гц), 2,55-2,75 (2H, м), 2,75-2,90 (1H, м), 3,05-3,20 (1H, м), 3,93 (4H, с), 4,12 (2H, кв, J=7,2 Гц).

В структурах соединений справочных примеров (2-1)-(2-4) в таблице 2 указана относительная конфигурация.

Справочный пример 3

Этил (3'R,4'aR,8'aR)-1'-метилоктагидро-1'H-спиро[1,3-диоксолан-2,6'-хинолин]-3'-карбоксилат

Этил (3'R*,4'aR*,8'aR*)-1'-метилоктагидро-1'H-спиро[1,3-диоксолан-2,6'-хинолин]-3'-карбоксилат (справочный пример 2-1) (14,4 г) подвергали повторной хроматографии с использованием колонки AY-H CHIRALPAK (зарегистрированный торговый знак) (Daicel Chemical Industries) (в.д. 250 мм×20 мм) в следующих условиях:

Система растворителей: гексан:этанол:диэтиламин=50:50:0,1 (об./об.)

Длина волны детекции: 220 нм

Скорость потока: 5,0 мл/мин

Температура термостата колонки: 40°C.

Элюированный компонент второго пика собирали и концентрировали, с получением указанного в заголовке соединения (6,9 г).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ м.д.: 1,10-1,30 (4H, м), 1,30-1,75 (6H, м), 1,75-1,85 (1H, м), 1,85-2,00 (1H, м), 2,00-2,10 (1H, м), 2,17 (1H, т, J=11,6 Гц), 2,30 (3H, c), 2,60-2,75 (1H, м), 3,05-3,15 (1H, м), 3,93 (4H, c), 4,12 (2H, кв, J=7,1 Гц).

[α]_D ²⁹=-11,50° (c=1,06, MeOH).

Справочный пример 4-1

(3'R,4'aR,8'aR)-1'-метил-N-пропилоктагидро-1'H-спиро[1,3-диоксолан-2,6'-хинолин]-3'-карбоксамид

К смеси этил (3'R,4'aR,8'aR)-1'-метилоктагидро-1'H-спиро[1,3-диоксолан-2,6'-хинолин]-3'-карбоксилата (справочный пример 3) (1,995 г) и этанола (35 мл) добавляли водной раствор гидроксида натрия 5 моль/л (7,06 мл) при перемешивании при комнатной температуре. Смесь нагревали при 80°C и перемешивали в течение 1,5 часов. После охлаждения на ледяной бане, смесь нейтрализовали добавлением хлористоводородной кислоты при концентрации 6 моль/л (5,88 мл). Смесь концентрировали при пониженном давлении, с получением (3'R,4'aR,8'aR)-1'-метилоктагидро-1'H-спиро[1,3-диоксолан-2,6'-хинолин]-3'-карбоновой кислоты.

К смеси (3'R,4'aR,8'aR)-1'-метилоктагидро-1'H-спиро[1,3-диоксолан-2,6'-хинолин]-3'-карбоновой кислоты, 1-пропиламина (0,638 мл), триэтиламина (2,16 мл) и метиленхлорида (54 мл) добавляли 1-гидроксибензотриазол (1,19 г) и затем гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (1,49 г) при перемешивании при комнатной температуре. Смесь перемешивали в течение 11 часов. Смесь пропускали через слой целита (зарегистрированный торговый знак), и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Осадок очищали колоночной хроматографией на аминопропилсиликагеле (элюент: 0%-5% метанол/этилацетат, градиентное элюирование), с получением указанного в заголовке соединения (1,812 г).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ м.д.: 0,91 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,25-1,70 (9H, м), 1,70-1,85 (2H, м), 2,00-2,10 (1H, м), 2,20-2,35 (4H, м), 2,40-2,50 (1H, м), 2,90-3,05 (1H, м), 3,15-3,25 (2H, м), 3,85-4,00 (4H, м), 5,30-5,50 (1H, м).

[α]_D ²⁸=-8,00° (c=0,30, MeOH).

Справочный пример 4-4

(3'R,4'aR,8'aR)-N-[(1S)-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил]-1'-метилоктагидро-1'H-спиро[1,3-диоксолан-2,6'-хинолин]-3'-карбоксамид

К смеси этил (3'R,4'aR,8'aR)-1'-метилоктагидро-1'H-спиро[1,3-диоксолан-2,6'-хинолин]-3'-карбоксилата (справочный пример 3) (100 мг) и этанола (35 мл) добавляли водный раствор гидроксида натрия 1 моль/л (0,42 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь нейтрализовали добавлением хлористоводородной кислоты 1 моль/л (0,42 мл). Смесь концентрировали при пониженном давлении, с получением (3'R,4'aR,8'aR)-1'-метилоктагидро-1'H-спиро[1,3-диоксолан-2,6'-хинолин]-3'-карбоновой кислоты.

К смеси (3'R,4'aR,8'aR)-1'-метилоктагидро-1'H-спиро[1,3-диоксолан-2,6'-хинолин]-3'-карбоновой кислоты, (1S)-2,3-дигидро-1H-инден-1-амина (64 мг) и метиленхлорида (1 мл) добавляли 1-гидроксибензотриазол (60 мг) и затем гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (85 мг) при перемешивании при комнатной температуре, и смесь перемешивали в течение 12 часов. Смесь пропускали через слой целита (зарегистрированный торговый знак), и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Осадок очищали колоночной хроматографией на аминопропилсиликагеле (элюент: 0%-7% метанол/этилацетат, градиентное элюирование), с получением указанного в заголовке соединения (105 мг).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ м.д.: 1,30-1,50 (3H, м), 1,50-1,85 (7H, м), 2,00-2,10 (1H, м), 2,25-2,35 (4H, м), 2,45-2,55 (1H, м), 2,55-2,70 (1H, м), 2,80-3,05 (3H, м), 3,90-4,00 (4H, м), 5,45-5,55 (1H, м), 5,55-5,65 (1H, м), 7,20-7,30 (4H, м).

[α]_D ²⁹=-75,00° (c=0,21, MeOH).

После растворения смеси (3'R,4'aR,8'aR)-N-[(1S)-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил]-1'-метилоктагидро-1'H-спиро[1,3-диоксолан-2,6'-хинолин]-3'-карбоксамида (справочный пример 4-4) (3 мг) и ацетонитрила (1,2 мл) путем нагревания при 50°C, смесь оставляли при комнатной температуре в течение 6 суток до получения монокристалла. Абсолютную конфигурацию соединения справочного примера 4-4 определяли рентгеновским кристаллографическим анализом полученного монокристалла.

При определении абсолютной конфигурации (3'R,4'aR,8'aR)-N-[(1S)-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил]-1'-метилоктагидро-1'H-спиро[1,3-диоксолан-2,6'-хинолин]-3'-карбоксамида (справочный пример 4-4) была продемонстрирована такая же конфигурация, как у этил (3'R,4'aR,8'aR)-1'-метилоктагидро-1'H-спиро[1,3-диоксолан-2,6'-хинолин]-3'-карбоксилата (справочный пример 3) в качестве исходного вещества.

Справочный пример 4-5

(3'R*,4'aR*,8'aR*)-1'-метил-N-пропилоктагидро-1'H-спиро[1,3-диоксолан-2,6'-хинолин]-3'-карбоксамид

К смеси этил (3'R*,4'aR*,8'aR*)-1'-метилоктагидро-1'H-спиро[1,3-диоксолан-2,6'-хинолин]-3'-карбоксилата (справочный пример 2-1) (16,67 г) и этанола (39 мл) добавляли водный раствор гидроксида натрия 5 моль/л (58,8 мл) при охлаждении на водяной бане, и смесь перемешивали при этой же температуре в течение 1 часа. После охлаждения на ледяной солевой бане, смесь нейтрализовали добавлением хлористоводородной кислоты при концентрации 6 моль/л (49 мл). Смесь концентрировали при пониженном давлении, с получением (3'R*,4'aR*,8'aR*)-1'-метилоктагидро-1'H-спиро[1,3-диоксолан-2,6'-хинолин]-3'-карбоновой кислоты.

К смеси (3'R*,4'aR*,8'aR*)-1'-метилоктагидро-1'H-спиро[1,3-диоксолан-2,6'-хинолин]-3'-карбоновой кислоты, 1-пропиламина (5,32 мл), триэтиламина (9,01 мл) и метиленхлорида (131 мл) добавляли 1-гидроксибензотриазол (9,9 г) и затем гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (12,4 г) при перемешивании при комнатной температуре, и смесь перемешивали в течение 14 часов. Смесь пропускали через слой целита (зарегистрированный торговый знак), и фильтрат промывали водным раствором гидроксида натрия при концентрации 1 моль/л, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Осадок очищали колоночной хроматографией на аминопропилсиликагеле (элюент: 0%-5% метанол/этилацетат, градиентное элюирование), с получением указанного в заголовке соединения (16,18 г).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ м.д.: 0,91 (3H, т, J=7,6 Гц), 1,25-1,90 (11H, м), 2,00-2,15 (1H, м), 2,20-2,35 (4H, м), 2,35-2,50 (1H, м), 2,90-3,05 (1H, м), 3,15-3,25 (2H, м), 3,85-4,00 (4H, м), 5,35-5,50 (1H, м).

Соединения справочных примеров (4-2)-(4-3) и соединения справочных примеров (4-6)-(4-33) получали по методике, аналогично описанной для справочного примера 4-1 или справочного примера 4-5, с использованием соответствующих сложных декагидрохинолин-3-карбоксилатных эфиров и аминов вместо этил (3'R,4'aR,8'aR)-1'-метилоктагидро-1'H-спиро[1,3-диоксолан-2,6'-хинолин]-3'-карбоксилата и 1-пропиламина. Они проиллюстрированы в таблице 3.

В структурах соединений справочных примеров (4-1)-(4-4) и 4-33 в таблице 3 указана абсолютная конфигурация, и в структурах соединения справочных примеров (4-5)-(4-32) в таблице 3 указана относительная конфигурация.

Физические данные соединений справочных примеров (4-2)-(4-3) и справочных примеров (4-6)-(4-33) представлены ниже.

Справочный пример 4-2

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ м.д.: 0,92 (3H, т, J=8 Гц), 1,20-1,90 (11H, м), 2,00-2,15 (1H, м), 2,20-2,50 (6H, м), 2,90-3,05 (1H, м), 3,15-3,35 (3H, м), 3,85-4,00 (4H, м), 5,30-5,50 (1H, м).

Справочный пример 4-3

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ м.д.: 1,13 (3H, т, J=7,2 Гц), 1,25-1,90 (9H, м), 2,00-2,10 (1H, м), 2,20-2,35 (4H, м), 2,35-2,50 (1H, м), 2,90-3,10 (1H, м), 3,20-3,40 (2H, м), 3,85-4,00 (4H, м), 5,39 (1H, ушир.с).

[α]_D ²⁷=-20,25° (c=0,32, MeOH).

Справочный пример 4-6

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ м.д.: 1,08-1,17 (3H, м), 1,20-1,90 (9H, м), 2,00-2,10 (1H, м), 2,20-2,35 (4H, м), 2,38-2,50 (1H, м), 2,90-3,10 (1H, м), 3,20-3,41 (2H, м), 3,93 (4H, с), 5,38 (1H, ушир.с).

Справочный пример 4-7

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ м.д.: 0,92 (3H, т, J=8 Гц), 1,20-1,90 (11H, м), 2,00-2,15 (1H, м), 2,20-2,50 (6H, м), 2,90-3,05 (1H, м), 3,15-3,35 (3H, м), 3,85-4,00 (4H, м), 5,30-5,50 (1H, м).

Справочный пример 4-8

МС (ESI, m/z): 295(M+H)+.

Справочный пример 4-9

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ м.д.: 1,21-1,87 (11H, м), 2,01-2,10 (1H, м), 2,19-2,33 (4H, м), 2,39-2,51 (1H, м), 2,92-3,04 (1H, м), 3,28-3,40 (5H, м), 3,44-3,51 (2H, м), 3,93 (4H, с), 6,14 (1H, ушир.с).

Справочный пример 4-10

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ м.д.: 1,30-1,90 (8H, м), 2,00-2,10 (1H, м), 2,25-2,40 (4H, м), 2,40-2,60 (1H, м), 2,95-3,10 (1H, м), 3,10-3,30 (1H, м), 3,85-4,00 (4H, м), 4,30-4,55 (2H, м), 5,65-5,80 (1H, м), 7,20-7,40 (5H, м).

Справочный пример 4-11

МС (ESI, m/z): 359(M+H)+.

Справочный пример 4-12

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ м.д.: 0,90 (6H, д, J=6,8 Гц), 1,25-1,46 (3H, м), 1,48-1,85 (7H, м), 2,00-2,15 (1H, м), 2,20-2,35 (4H, м), 2,40-2,54 (1H, м), 2,90-3,03 (1H, м), 3,03-3,12 (2H, м), 3,90-3,98 (4H, м), 5,35-5,55 (1H, м).

Справочный пример 4-13

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ м.д.: 0,10-0,25 (2H, м), 0,40-0,60 (2H, м), 0,85-1,00 (1H, м), 1,20-1,90 (9H, м), 1,95-2,15 (1H, м), 2,20-2,35 (4H, м), 2,40-2,55 (1H, м), 2,90-3,05 (1H, м), 3,05-3,20 (2H, м), 3,80-4,00 (4H, м), 5,40-5,60 (1H, м).

Справочный пример 4-14

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ м.д.: 1,25-1,45 (3H, м), 1,45-1,70 (4H, м), 1,70-1,85 (2H, м), 2,00-2,10 (1H, м), 2,25-2,35 (4H, м), 2,40-2,55 (1H, м), 2,95-3,05 (1H, м), 3,90-4,00 (4H, м), 4,50-4,70 (2H, м), 5,75-5,90 (1H, м), 6,90-7,00 (2H, м), 7,20-7,25 (1H, м).

Справочный пример 4-15

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ м.д.: 1,30-1,50 (3H, м), 1,50-1,70 (4H, м), 1,75-1,85 (2H, м), 2,00-2,10 (1H, м), 2,25-2,35 (4H, м), 2,50-2,65 (1H, м), 3,00-3,10 (1H, м), 3,90-4,00 (4H, м), 4,75 (2H, ддд, J=18,4, 16,3, 5,6 Гц), 6,25-6,35 (1H, м), 7,30 (1H, d, J=3,3 Гц), 7,71 (1H, д, J=3,3 Гц).

Справочный пример 4-16

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ м.д.: 1,20-1,90 (9H, м), 2,00-2,10 (1H, м), 2,20-2,40 (4H, м), 2,40-2,60 (1H, м), 2,90-3,10 (1H, м), 3,80-4,00 (6H, м), 5,00-5,30 (2H, м), 5,40-5,60 (1H, ушир.с), 5,70-6,00 (1H, м).

Справочный пример 4-17

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ м.д.: 0,89 (3H, т, J=7,0 Гц), 1,20-1,70 (12H, м), 1,70-1,85 (3H, м), 2,00-2,10 (1H, м), 2,20-2,35 (4H, м), 2,40-2,50 (1H, м), 2,90-3,05 (1H, м), 3,15-3,30 (2H, м), 3,85-4,00 (4H, м), 5,35-5,50 (1H, м).

Справочный пример 4-18

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ м.д.: 0,80 (2H, м), 1,05-1,90 (18H, м), 2,00-2,10 (1H, м), 2,20-2,35 (4H, м), 2,40-2,55 (1H, м), 2,90-3,15 (3H, м), 3,85-4,00 (4H, м), 5,35-5,55 (1H, м).

Справочный пример 4-19

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ м.д.: 1,20-1,90 (9H, м), 2,00-2,10 (1H, м), 2,20-2,40 (7H, м), 2,40-2,60 (1H, м), 2,90-3,10 (1H, м), 3,80-4,00 (4H, м), 4,30-4,50 (2H, м), 5,40-5,60 (1H, м), 7,10-7,30 (4H, м).

Справочный пример 4-20

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ м.д.: 0,91 (6H, д, J=6,6 Гц), 1,20-1,70 (10H, м), 1,70-1,85 (2H, м), 2,00-2,15 (1H, м), 2,20-2,35 (4H, м), 2,35-2,55 (1H, м), 2,90-3,05 (1H, м), 3,20-3,30 (2H, м), 3,85-4,00 (4H, м), 5,30-5,45 (1H, м).

Справочный пример 4-21

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ м.д.: 1,20 (3H, т, J=7,0 Гц), 1,25-1,90 (9H, м), 2,00-2,10 (1H, м), 2,20-2,35 (4H, м), 2,40-2,55 (1H, м), 2,95-3,05 (1H, м), 3,35-3,55 (6H, м), 3,85-4,00 (4H, м), 5,75-5,95 (1H, м).

Справочный пример 4-22

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ м.д.: 1,20-1,46 (3H, м), 1,46-1,90 (6H, м), 2,00-2,15 (1H, м), 2,15-2,55 (7H, м), 2,90-3,05 (1H, м), 3,50 (2H, кв, J=6,4 Гц), 3,85-4,00 (4H, м), 5,65-5,80 (1H, м).

Справочный пример 4-23

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ м.д.: 1,15-1,90 (11H, м), 2,00-2,10 (1H, м), 2,22 (1H, т, J=11,2 Гц), 2,28 (3H, с), 2,33-2,46 (1H, м), 2,64 (2H, т, J=7,2 Гц), 2,85-3,00 (1H, м), 3,28 (2H, кв, J=6,8 Гц), 3,85-4,05 (4H, м), 5,30-5,50 (1H, м), 7,14-7,24 (3H, м), 7,24-7,34 (2H, м).

Справочный пример 4-24

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ м.д.: 0,89 (9H, с), 1,25-1,85 (9H, м), 2,00-2,15 (1H, м), 2,20-2,35 (4H, м), 2,40-2,55 (1H, м), 2,90-3,05 (1H, м), 3,05 (2H, д, J=6,3 Гц), 3,94 (4H, с), 5,35-5,50 (1H, м).

Справочный пример 4-25

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ м.д.: 1,25-1,47 (3H, м), 1,47-1,70 (4H, м), 1,70-1,90 (4H, м), 2,00-2,20 (3H, м), 2,20-2,35 (4H, м), 2,40-2,55 (1H, м), 2,90-3,05 (1H, м), 3,25-3,40 (2H, м), 3,85-4,00 (4H, м), 5,50-5,75 (1H, м).

Справочный пример 4-26

МС (ESI, m/z): 313(M+H)+.

Справочный пример 4-27

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ м.д.: 1,25-1,70 (7H, м), 1,70-1,85 (2H, м), 2,00-2,10 (1H, м), 2,20-2,35 (4H, м), 2,40-2,55 (1H, м), 2,80 (3H, д, J=4,8 Гц), 2,90-3,05 (1H, м), 3,90-4,00 (4H, м), 5,35-5,50 (1H, м).

Справочный пример 4-28

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ м.д.: 0,89 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,19-1,77 (11H, м), 1,78-1,93 (2H, м), 2,13-2,24 (2H, м), 2,27-2,39 (1H, м), 2,87-2,97 (1H, м), 3,06-3,25 (3H, м), 3,88-4,01 (4H, м), 4,04-4,13 (1H, м), 5,20-5,36 (1H, м), 7,17-7,36 (5H, м).

Справочный пример 4-29

МС (ESI, m/z): 311(M+H)+.

Справочный пример 4-30

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ м.д.: 0,90-1,05 (3H, м), 1,05-1,20 (3H, м), 1,25-1,50 (3H, м), 1,50-1,90 (6H, м), 2,00-2,10 (1H, м), 2,30-2,50 (2H, м), 2,60-2,90 (2H, м), 2,95-3,05 (1H, м), 3,20-3,35 (2H, м), 3,85-4,00 (4H, м), 5,41 (1H, ушир.с).

Справочный пример 4-31

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ м.д.: 0,86 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,20-1,95 (11H, м), 2,10-2,25 (2H, м), 2,25-2,40 (1H, м), 2,90-3,00 (1H, м), 3,05-3,25 (3H, м), 3,90-4,00 (4H, м), 4,10 (1H, д, J=13,8 Гц), 5,25-5,40 (1H, м), 7,15-7,35 (5H, м).

Справочный пример 4-32

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ м.д.: 1,07 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,25-1,78 (7H, м), 1,79-1,93 (2H, м), 2,13-2,25 (2H, м), 2,27-2,39 (1H, м), 2,88-2,99 (1H, м), 3,10-3,31 (3H, м), 3,87-4,00 (4H, м), 4,05-4,15 (1H, м), 5,17-5,39 (1H, м), 7,16-7,36 (5H, м).

Справочный пример 4-33

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ м.д.: 0,10-0,25 (2H, м), 0,40-0,60 (2H, м), 0,80-1,00 (1H, м), 1,20-1,48 (3H, м), 1,48-1,70 (4H, м), 1,70-1,90 (2H, м), 2,00-2,15 (1H, м), 2,20-2,35 (4H, м), 2,40-2,55 (1H, м), 2,90-3,05 (1H, м), 3,05-3,14 (2H, м), 3,90-4,00 (4H, м), 5,49 (1H, ушир.с).

[α]_D ²⁷=-18,52° (c=0,30, MeOH).

Справочный пример 5-1

(3'R,4'aR,8'aR)-1'-метил-N-[2-(пирролидин-1-ил)этил]октагидро-1'H-спиро[1,3-диоксолан-2,6'-хинолин]-3'-карбоксамид

Смесь этил (3'R,4'aR,8'aR)-1'-метилоктагидро-1'H-спиро[1,3-диоксолан-2,6'-хинолин]-3'-карбоксилата (справочный пример 3) (100 мг) и 1-(2-аминоэтил)пирролидина (0,22 мл) перемешивали при микроволновом облучении при 210°C в течение 12 часов. Смесь очищали колоночной хроматографией на аминопропилсиликагеле (элюент: 0%-10% метанол/этилацетат, градиентное элюирование), с получением указанного в заголовке соединения (73 мг).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ м.д.: 1,24-1,46 (3H, м), 1,48-1,70 (4H, м), 1,70-1,86 (6H, м), 2,01-2,11 (1H, м), 2,23-2,33 (1H, м), 2,29 (3H, с), 2,43-2,53 (5H, м), 2,53-2,60 (2H, м), 2,94-3,01 (1H, м), 3,28-3,37 (2H, м), 3,90-3,97 (4H, м), 6,05-6,18 (1H, м).

Справочный пример 5-2

(3'R*,4'aR*,8'aR*)-N-[3-(диметиламино)пропил]-1'-метилоктагидро-1'H-спиро[1,3-диоксолан-2,6'-хинолин]-3'-карбоксамид

Смесь этил (3'R*,4'aR*,8'aR*)-1'-метилоктагидро-1'H-спиро[1,3-диоксолан-2,6'-хинолин]-3'-карбоксилата (справочный пример 2-1) (2,053 г) и (3-аминопропил)диметиламина (4,44 мл) перемешивали при микроволновом облучении при 210°C в течение 10 часов. Смесь очищали колоночной хроматографией на аминопропилсиликагеле (элюент: 0%-10% метанол/этилацетат, градиентное элюирование), с получением указанного в заголовке соединения (2,557 г).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ м.д.: 1,20-1,90 (11H, м), 2,00-2,15 (1H, м), 2,15-2,55 (13H, м), 2,95-3,05 (1H, м), 3,25-3,40 (2H, м), 3,85-4,00 (4H, м), 7,35-7,50 (1H, м).

Соединения справочных примеров (5-3)-(5-8) получали по методике, аналогично описанной для справочного примера 5-2 с использованием соответствующих сложных декагидрохинолин-3-карбоксилатных эфиров и аминов вместо этил (3'R*,4'aR*,8'aR*)-1'-метилоктагидро-1'H-спиро[1,3-диоксолан-2,6'-хинолин]-3'-карбоксилата (справочный пример 2-1) и (3-аминопропил)диметиламина. Они проиллюстрированы в таблице 4.

В структуре соединения справочного примера 5-1 в таблице 4 указана абсолютная конфигурация, и в структурах соединений справочных примеров (5-2)-(5-8) в таблице 4 указана относительная конфигурация.

Физические данные соединений справочных примеров (5-3)-(5-8) представлены ниже.

Справочный пример 5-3

МС (ESI, m/z): 368(M+H)+.

Справочный пример 5-4

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,20-1,90 (8H, м), 2,00-2,10 (1H, м), 2,15-2,35 (11H, м), 2,38 (2H, т, J=6,4 Гц), 2,42-2,55 (1H, м), 2,90-3,05 (1H, м), 3,20-3,35 (2H, м), 3,90-4,01 (4H, м), 6,00-6,15 (1H, м).

Справочный пример 5-5

МС (ESI, m/z): 354(M+H)+.

Справочный пример 5-6

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,24-1,87 (13H, м), 2,01-2,11 (1H, м), 2,22-2,35 (1H, м), 2,29 (3H, с), 2,41-2,62 (7H, м), 2,94-3,02 (1H, м), 3,27-3,37 (2H, м), 3,89-3,98 (4H, м), 6,05-6,18 (1H, м).

Справочный пример 5-7

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 0,84 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,20-1,70 (9H, м), 1,70-1,90 (3H, м), 1,95-2,10 (1H, м), 2,20-2,25 (7H, м), 2,30-2,55 (5H, м), 2,55-2,70 (1H, м), 3,00-3,10 (1H, м), 3,25-3,40 (2H, м), 3,85-4,00 (4H, м), 7,35-7,45 (1H, м).

Справочный пример 5-8

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 0,98 (3H, т, J=7,1 Гц), 1,20-1,50 (3H, м), 1,50-1,70 (4H, м), 1,70-1,90 (3H, м), 2,00-2,10 (1H, м), 2,15-2,30 (7H, м), 2,30-2,50 (4H, м), 2,60-2,75 (1H, м), 2,75-2,90 (1H, м), 3,00-3,10 (1H, м), 3,25-3,40 (2H, м), 3,85-4,00 (4H, м), 7,30-7,45 (1H, м).

Справочный пример 6-1

Фенил N-{[(3'R,4'aR,8'aR)-1'-метилоктагидро-1'H-спиро[1,3-диоксолан-2,6'-хинолин]-3'-ил]карбонил}-N-пропилкарбамат

К смеси (3'R,4'aR,8'aR)-1'-метил-N-пропилоктагидро-1'H-спиро[1,3-диоксолан-2,6'-хинолин]-3'-карбоксамида (справочный пример 4-1) (1,816 г) и тетрагидрофурана (31 мл) добавляли раствор гексаметилдисилазида натрия в тетрагидрофуране при концентрации 1 моль/л (7,97 мл) при -42°C. После перемешивания при этой же температуре в течение 20 минут, к смеси добавляли фенилхлорформиат (0,999 мл) и затем перемешивали в течение 1,5 часов. После нагревания до комнатной температуры добавляли воду и этилацетат. Отделенный органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: 0%-15% метанол/этилацетат, градиентное элюирование), с получением указанного в заголовке соединения (2,402 г).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 0,95 (3H, т, J=7,5 Гц), 1,15-1,50 (3H, м), 1,50-1,85 (7H, м), 1,90-2,10 (2H, м), 2,29 (3H, с), 2,38 (1H, т, J=11,3 Гц), 2,95-3,05 (1H, м), 3,65-3,80 (1H, м), 3,80-3,95 (6H, м), 7,10-7,20 (2H, м), 7,25-7,35 (1H, м), 7,35-7,50 (2H, м).

Справочный пример 6-5

Фенил N-{[(3'R*,4'aR*,8'aR*)-1'-метилоктагидро-1'H-спиро[1,3-диоксолан-2,6'-хинолин]-3'-ил]карбонил}-N-пропилкарбамат

К смеси (3'R*,4'aR*,8'aR*)-1'-метил-N-пропилоктагидро-1'H-спиро[1,3-диоксолан-2,6'-хинолин]-3'-карбоксамида (справочный пример 4-5) (539 мг) и тетрагидрофурана (3,6 мл) добавляли раствор гексаметилдисилазида натрия в тетрагидрофуране при концентрации 1 моль/л (2,4 мл) при -20°C. После перемешивания при этой же температуре в течение 20 минут, к смеси добавляли фенилхлорформиат (0,298 мл) и затем перемешивали в течение 1 часа. После нагревания до комнатной температуры добавляли воду и этилацетат. Отделенный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: 0%-9% метанол/этилацетат, градиентное элюирование), с получением указанного в заголовке соединения (622 мг).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 0,95 (3H, т, J=7,6 Гц), 1,10-1,50 (3H, м), 1,50-1,85 (7H, м), 1,85-2,10 (2H, м), 2,28 (3H, с), 2,38 (1H, т, J=10,8 Гц), 2,90-3,10 (1H, м), 3,65-4,00 (7H, м), 7,10-7,20 (2H, м), 7,20-7,35 (1H, м), 7,35-7,50 (2H, м).

Соединения справочных примеров (6-2)-(6-4) и справочных примеров (6-6)-(6-40) получали по методике, аналогично описанной для справочного примера 6-1 или справочного примера 6-5, с использованием соответствующих амидов и арилхлорформиатов вместо (3'R,4'aR,8'aR)-1'-метил-N-пропилоктагидро-1'H-спиро[1,3-диоксолан-2,6'-хинолин]-3'-карбоксамида и фенилхлорформиата. Они проиллюстрированы в таблице 5.

В структурах соединений справочных примеров (6-1)-(6-4) и (6-39)-(6-40) в таблице 5 указана абсолютная конфигурация, и в структурах соединений справочных примеров (6-5)-(6-38) в таблице 5 указана относительная конфигурация.

Физические данные соединений справочных примеров (6-2)-(6-4) и справочных примеров (6-6)-(6-40) представлены ниже.

Справочный пример 6-2

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 0,96 (3H, т, J=7,2 Гц), 1,20-1,90 (11H, м), 2,00-2,15 (2H, м), 2,20-2,40 (4H, м), 2,95-3,10 (1H, м), 3,65-3,80 (1H, м), 3,80-4,00 (6H, м), 7,30-7,40 (2H,м), 8,25-8,35 (2H, м).

Справочный пример 6-3

МС (ESI, m/z): 448(M+H)+.

Справочный пример 6-4

МС (ESI, m/z): 536(M+H)+.

Справочный пример 6-6

МС (ESI, m/z): 462(M+H)+.

Справочный пример 6-7

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,10-1,50 (6H, м), 1,50-1,85 (5H, м), 1,85-2,10 (2H, м), 2,29 (3H, с), 2,38 (1H, т, J=11,2 Гц), 2,90-3,05 (1H, м), 3,65-3,85 (1H, м), 3,85-4,00 (6H, м), 7,12-7,20 (2H, м), 7,25-7,32 (1H, м), 7,38-7,46 (2H, м).

Справочный пример 6-8

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,20-1,75 (10H, м), 1,75-1,85 (1H, м), 1,85-1,95 (1H, м), 1,95-2,10 (1H, м), 2,30 (3H, с), 2,37 (1H, т, J=11,2 Гц), 2,95-3,05 (1H, м), 3,65-3,80 (1H, м), 3,85-4,00 (6H, м), 7,30-7,40 (2H, м), 8,25-8,35 (2H, м).

Справочный пример 6-9

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,15-1,50 (6H, м), 1,50-1,85 (5H, м), 1,90-2,10 (2H, м), 2,29 (3H, s), 2,38 (1H, т, J=11,3 Гц), 2,85-3,10 (1H, м), 3,70-3,85 (1H, м), 3,85-3,95 (4H, м), 3,97 (2H, кв, J=7,1 Гц), 7,20-7,30 (2H, м), 7,30-7,40 (1H, м), 7,45-7,50 (1H, м).

Справочный пример 6-10

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 0,95 (3H, т, J=7,2 Гц), 1,15-1,50 (6H, м), 1,50-1,88 (6H, м), 1,88-2,10 (2H, м), 2,29 (3H, с), 2,38 (1H, т, J=11,2 Гц), 2,95-3,05 (1H, м), 3,65-3,80 (1H, м), 3,80-4,00 (6H, м), 7,12-7,18 (2H, м), 7,26-7,32 (1H, м), 7,38-7,46 (2H, м).

Справочный пример 6-11

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 0,96 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,20-1,50 (6H, м), 1,50-1,75 (5H, м), 1,75-1,85 (1H, м), 1,85-1,95 (1H, м), 1,95-2,10 (1H, м), 2,30 (3H, с), 2,37 (1H, т, J=11,2 Гц), 2,95-3,10 (1H, м), 3,65-3,80 (1H, м), 3,80-3,95 (6H, м), 7,30-7,40 (2H, м), 8,25-8,35 (2H, м).

Справочный пример 6-12

МС (ESI, m/z): 415(M+H)+.

Справочный пример 6-13

МС (ESI, m/z): 447(M+H)+.

Справочный пример 6-14

МС (ESI, m/z): 465(M+H)+.

Справочный пример 6-15

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,20-1,50 (4H, м), 1,50-1,70 (2H, м), 1,75-1,85 (1H, м), 1,95-2,10 (1H, м), 2,20-2,40 (4H, м), 2,80-3,20 (6H, м), 3,75-4,00 (6H, м), 6,95-7,05 (2H, м), 7,15-7,35 (6H, м), 7,35-7,45 (2H, м).

Справочный пример 6-16

МС (ESI, m/z): 431(M+H)+.

Справочный пример 6-17

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 0,30-0,40 (2H, м), 0,45-0,60 (2H, м), 1,15-1,50 (4H, м), 1,50-1,85 (5H, м), 1,90-2,10 (2H, м), 2,29 (3H, с), 2,38 (1H, т, J=11,2 Гц), 2,95-3,10 (1H, м), 3,70-3,85 (3H, м), 3,85-3,95 (4H, м), 7,10-7,20 (2H, м), 7,25-7,35 (1H, м), 7,35-7,50 (2H, м).

Справочный пример 6-18

МС (ESI, m/z): 471(M+H)+.

Справочный пример 6-19

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,20-1,50 (3H, м), 1,50-1,85 (5H, м), 1,95-2,10 (2H, м), 2,30 (3H, с), 2,42 (1H, т, J=11,2 Гц), 3,00-3,15 (1H, м), 3,80-4,00 (5H, м), 5,41 (2H, дд, J=17,3, 16,0 Гц), 7,05-7,10 (2H, м), 7,20-7,30 (1H, м), 7,31 (1H, д, J=3,3 Гц), 7,35-7,45 (2H, м), 7,75 (1H, д, J=3,3 Гц).

Справочный пример 6-20

МС (ESI, m/z): 415(M+H)+.

Справочный пример 6-21

МС (ESI, m/z): 445(M+H)+.

Справочный пример 6-22

МС (ESI, m/z): 471(M+H)+.

Справочный пример 6-23

МС (ESI, m/z): 479(M+H)+.

Справочный пример 6-24

МС (ESI, m/z): 445(M+H)+.

Справочный пример 6-25

МС (ESI, m/z): 447(M+H)+.

Справочный пример 6-26

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,16 (3H, т, J=7,0 Гц), 1,20-1,50 (3H, м), 1,50-1,75 (4H, м), 1,75-1,85 (1H, м), 1,85-2,10 (2H, м), 2,30 (3H, c), 2,37 (1H, т, J=11,2 Гц), 3,00-3,10 (1H, м), 3,45-3,55 (2H, м), 3,55-3,75 (3H, м), 3,85-3,95 (4H, м), 4,05-4,15 (2H, м), 7,30-7,40 (2H, м), 8,25-8,35 (2H, м).

Справочный пример 6-27

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,10-1,50 (3H, м), 1,50-1,85 (5H, м), 1,85-2,10 (2H, м), 2,29 (3H, с), 2,33-2,42 (1H, м), 2,42-2,55 (2H, м), 2,95-3,05 (1H, м), 3,70-3,85 (1H, м), 3,85-4,00 (4H, м), 4,10-4,25 (2H, м), 7,10-7,20 (2H, м), 7,25-7,35 (1H, м), 7,40-7,50 (2H, м).

Справочный пример 6-28

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,10-1,50 (3H, м), 1,50-1,85 (5H, м), 1,85-2,10 (4H, м), 2,28 (3H, c), 2,37 (1H, т, J=9,2 Гц), 2,68 (2H, т, J=6,4 Гц), 2,95-3,05 (1H, м), 3,70-3,80 (1H, м), 3,85-3,95 (6H, м), 7,08-7,14 (2H, м), 7,14-7,22 (3H, м), 7,24-7,32 (3H, м), 7,38-7,46 (2H, м).

Справочный пример 6-29

МС (ESI, m/z): 490(M+H)+.

Справочный пример 6-30

МС (ESI, m/z): 485(M+H)+.

Справочный пример 6-31

МС (ESI, m/z): 433(M+H)+.

Справочный пример 6-32

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,20-1,50 (3H, м), 1,50-1,75 (4H, м), 1,75-1,85 (1H, м), 1,85-2,10 (2H, м), 2,30 (3H, с), 2,37 (1H, т, J=11,3 Гц), 3,00-3,10 (1H, м), 3,35 (3H, с), 3,58 (2H, т, J=5,4 Гц), 3,60-3,75 (1H, м), 3,85-3,95 (4H, м), 4,05-4,15 (2H, м), 7,30-7,40 (2H, м), 8,25-8,35 (2H, м).

Справочный пример 6-33

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,20-1,75 (7H, м), 1,75-1,85 (1H, м), 1,85-2,10 (2H, м), 2,30 (3H, c), 2,38 (1H, т, J=11,2 Гц), 2,95-3,10 (1H, м), 3,37 (3H, c), 3,70-3,85 (1H, м), 3,85-3,95 (4H, м), 7,30-7,40 (2H, м), 8,25-8,35 (2H, м).

Справочный пример 6-34

МС (ESI, m/z): 389(M+H)+.

Справочный пример 6-35

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 0,92 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,20-2,00 (13H, м), 2,10-2,20 (1H, м), 2,24 (1H, т, J=11,2 Гц), 2,95-3,05 (1H, м), 3,18 (1H, д, J=13,8 Гц), 3,55-3,70 (1H, м), 3,70-3,85 (2H, м), 3,85-4,00 (4H, м), 4,05-4,20 (1H, м), 7,15-7,35 (7H, м), 8,25-8,35 (2H, м).

Справочный пример 6-36

МС (ESI, m/z): 431(M+H)+.

Справочный пример 6-37

МС (ESI, m/z): 417(M+H)+.

Справочный пример 6-38

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 0,90 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,20-1,35 (1H, м), 1,37 (1H, т, J=12,8 Гц), 1,40-1,85 (7H, м), 1,85-2,00 (2H, м), 2,05-2,20 (1H, м), 2,28 (1H, т, J=11,1 Гц), 2,90-3,05 (1H, м), 3,21 (1H, д, J=13,9 Гц), 3,65-3,80 (3H, м), 3,85-3,95 (4H, м), 4,08 (1H, д, J=13,9 Гц), 7,00-7,10 (2H, м), 7,15-7,35 (6H, м), 7,35-7,45 (2H, м).

Справочный пример 6-39

МС (ESI, m/z): 474(M+H)+.

Справочный пример 6-40

МС (ESI, m/z): 403(M+H)+.

Справочный пример 7-1

1-{[(3'R,4'aR,8'aR)-1'-метилоктагидро-1'H-спиро[1,3-диоксолан-2,6'-хинолин]-3'-ил]карбонил}-3-этил-1-[2-(пирролидин-1-ил)этил]мочевина

К смеси (3'R,4'aR,8'aR)-1'-метил-N-[2-(пирролидин-1-ил)этил]октагидро-1'H-спиро[1,3-диоксолан-2,6'-хинолин]-3'-карбоксамида (справочный пример 5-1) (73 мг) и 1,2-дихлорэтана (1 мл) добавляли хлорид меди(I) (21 мг) и этилизоцианат (0,049 мл) при комнатной температуре, и смесь перемешивали в течение 2,5 часов. Смесь очищали колоночной хроматографией на аминопропилсиликагеле (элюент: 0%-5% метанол/этилацетат, градиентное элюирование), с получением указанного в заголовке соединения (46 мг).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,16 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,28-1,48 (3H, м), 1,51-1,73 (4H, м), 1,74-1,91 (6H, м), 2,00-2,10 (1H, м), 2,29 (3H, c), 2,30-2,39 (1H, м), 2,52-2,75 (6H, м), 2,90-3,01 (1H, м), 3,14-3,33 (3H, м), 3,55-4,00 (6H, м), 9,28-9,65 (1H, м).

Справочный пример 7-2

1-{[(3'R*,4'aR*,8'aR*)-1'-метилоктагидро-1'H-спиро[1,3-диоксолан-2,6'-хинолин]-3'-ил]карбонил}-1-[3-(диметиламино)пропил]-3-этилмочевина

К смеси (3'R*,4'aR*,8'aR*)-N-[3-(диметиламино)пропил]-1'-метилоктагидро-1'H-спиро[1,3-диоксолан-2,6'-хинолин]-3'-карбоксамида (справочный пример 5-2) (2,512 г) и 1,2-дихлорэтана (25 мл) добавляли хлорид меди(I) (732 мг) и этилизоцианат (1,75 мл) при комнатной температуре, и смесь перемешивали в течение 1 часа. Смесь очищали колоночной хроматографией на аминопропилсиликагеле (элюент: 2% метанол/этилацетат), с получением указанного в заголовке соединения (2,309 г).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,16 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,30-1,50 (3H, м), 1,50-1,90 (8H, м), 2,00-2,15 (1H, м), 2,15-2,40 (12H, м), 2,85-3,00 (1H, м), 3,05-3,35 (3H, м), 3,55-3,90 (2H, м), 3,90-4,00 (4H, м), 9,37 (1H, ушир).

Соединения справочных примеров (7-3)-(7-9) получали по методике, аналогично описанной для справочного примера 7-2, с использованием соответствующих амидов и изоцианатов вместо (3'R,4'aR,8'aR)-1'-метил-N-[2-(пирролидин-1-ил)этил]октагидро-1'H-спиро[1,3-диоксолан-2,6'-хинолин]-3'-карбоксамида и этилизоцианата. Они проиллюстрированы в таблице 6.

В структуре соединения справочного примера 7-1 в таблице 6 указана абсолютная конфигурация, и в структурах соединений справочных примеров (7-2)-(7-9) в таблице 6 указана относительная конфигурация.

Физические данные соединений справочных примеров (7-3)-(7-9) представлены ниже.

Справочный пример 7-3

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,01 (6H, т, J=7,2 Гц), 1,10-1,30 (6H, м), 1,30-1,50 (3H, м), 1,50-1,90 (5H, м), 2,00-2,10 (1H, м), 2,29 (3H, c), 2,34 (1H, т, J=11,2 Гц), 2,40-2,65 (5H, м), 2,85-3,00 (1H, м), 3,10-3,35 (4H, м), 3,65-3,85 (2H, м), 3,90-4,00 (4H, м), 9,33 (1H, ушир.с).

Справочный пример 7-4

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,10-1,25 (7H, м), 1,25-1,50 (3H, м), 1,50-1,90 (7H, м), 2,00-2,10 (1H, м), 2,15-2,40 (12H, м), 2,85-3,00 (1H, м), 3,05-3,25 (1H, м), 3,50-4,05 (7H, м), 9,33 (1H, ушир.с).

Справочный пример 7-5

MS(ESI, m/z):397(М+H)+.

Справочный пример 7-6

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,02 (6H, т, J=7,2 Гц), 1,16 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,23-1,49 (3H, м), 1,50-1,74 (4H, м), 1,75-1,95 (2H, м), 1,99-2,09 (1H, м), 2,29 (3H, c), 2,31-2,41 (1H, м), 2,44-2,65 (6H, м), 2,88-3,00 (1H, м), 3,16-3,39 (3H, м), 3,42-3,66 (1H, м), 3,68-3,84 (1H, м), 3,87-4,00 (4H, м), 9,47-9,96 (1H, м).

Справочный пример 7-7

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,16 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,29-1,49 (3H, м), 1,51-1,91 (10H, м), 2,00-2,10 (1H, м), 2,29 (3H, c), 2,29-2,40 (1H, м), 2,50-2,78 (6H, м), 2,90-3,00 (1H, м), 3,11-3,34 (3H, м), 3,56-4,02 (6H, м), 9,33-9,64 (1H, м).

Справочный пример 7-8

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 0,84 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,16 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,25-1,85 (12H, м), 1,85-1,95 (1H, м), 1,95-2,10 (1H, м), 2,22 (6H, c), 2,25-2,40 (2H, м), 2,40-2,55 (2H, м), 2,55-2,70 (1H, м), 2,95-3,05 (1H, м), 3,05-3,20 (1H, м), 3,20-3,35 (2H, м), 3,60-3,90 (2H, м), 3,94 (4H, c), 9,36 (1H, ушир.с).

Справочный пример 7-9

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 0,98 (3H, т, J=7,1 Гц), 1,16 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,25-1,50 (3H, м), 1,50-1,70 (3H, м), 1,70-1,85 (4H, м), 1,85-1,95 (1H, м), 2,00-2,10 (1H, м), 2,22 (6H, c), 2,25-2,40 (2H, м), 2,49 (1H, т, J=11,2 Гц), 2,65-2,85 (2H, м), 2,90-3,00 (1H, м), 3,05-3,20 (1H, м), 3,20-3,35 (2H, м), 3,60-3,90 (2H, м), 3,94 (4H, c), 9,37 (1H, ушир.с).

Справочный пример 8-1

1-{[(3'R,4'aR,8'aR)-1'-метилоктагидро-1'H-спиро[1,3-диоксолан-2,6'-хинолин]-3'-ил]карбонил}-3-[2-(диметиламино)этил]-1-пропилмочевина

К смеси фенил N-{[(3'R,4'aR,8'aR)-1'-метилоктагидро-1'H-спиро[1,3-диоксолан-2,6'-хинолин]-3'-ил]карбонил}-N-пропилкарбамата (справочный пример 6-1) (2,401 г) и 2-пропанола (30 мл) добавляли N,N-диметилэтилендиамин (1,26 мл) при перемешивании при комнатной температуре. Смесь нагревали при 53°C и перемешивали в течение 13 часов. После охлаждения до комнатной температуры, реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Осадок очищали колоночной хроматографией на аминопропилсиликагеле (элюент: 0%-100% этилацетат/гексан, градиентное элюирование), с получением указанного в заголовке соединения (2,383 г).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 0,92 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,35-1,50 (3H, м), 1,50-1,90 (8H, м), 2,00-2,15 (1H, м), 2,26 (6H, с), 2,31 (3H, с), 2,37 (1H, т, J=11,2 Гц), 2,46 (2H, т, J=6,4 Гц), 2,85-3,10 (2H, м), 3,35-3,45 (2H, м), 3,60-3,70 (1H, м), 3,70-3,80 (1H, м), 3,90-4,00 (4H, м), 9,33 (1H, ушир).

[α]_D ²⁸=-6,62° (c=0,31, MeOH).

Справочный пример 8-6

1-{[(3'R*,4'aR*,8'aR*)-1'-метилоктагидро-1'H-спиро[1,3-диоксолан-2,6'-хинолин]-3'-ил]карбонил}-3-[2-(диметиламино)этил]-1-пропилмочевина

К смеси фенил N-{[(3'R*,4'aR*,8'aR*)-1'-метилоктагидро-1'H-спиро[1,3-диоксолан-2,6'-хинолин]-3'-ил]карбонил}-N-пропилкарбамата (справочный пример 6-5) (2,025 г) и 2-пропанола (26 мл) добавляли N,N-диметилэтилендиамин (1,06 мл) при перемешивании при комнатной температуре, и смесь нагревали при 50°C и перемешивали в течение 12 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Осадок очищали колоночной хроматографией на аминопропилсиликагеле (элюент: 0%-75% этилацетат/гексан, градиентное элюирование), с получением указанного в заголовке соединения (1,984 г).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 0,80-1,00 (3H, м), 1,30-1,90 (11H, м), 2,00-2,20 (1H, м), 2,25 (6H, с), 2,31 (3H, с), 2,32-2,50 (3H, м), 2,80-3,10 (2H, м), 3,30-3,50 (2H, м), 3,60-3,85 (2H, м), 3,90-4,00 (4H, м), 9,32 (1H, ушир.с).

Соединения справочных примеров (8-2)-(8-5), справочных примеров (8-7)-(8-83), справочных примеров (8-85)-(8-89) и справочных примеров (8-91)-(8-96) получали по методике, аналогично описанной для справочного примера 8-1 или справочного примера 8-6, с использованием соответствующих фенилкарбаматов и аминов вместо фенил N-{[(3'R,4'aR,8'aR)-1'-метилоктагидро-1'H-спиро[1,3-диоксолан-2,6'-хинолин]-3'-ил]карбонил}-N-пропилкарбамата и N,N-диметилэтилендиамина. Они проиллюстрированы в таблице 7.

Справочный пример 8-84

1-{[(3'R*,4'aR*,8'aR*)-1'-метилоктагидро-1'H-спиро[1,3-диоксолан-2,6'-хинолин]-3'-ил]карбонил}-1-[3-(диметиламино)пропил]-3-(2-фторэтил)мочевина

К смеси (3'R*,4'aR*,8'aR*)-N-[3-(диметиламино)пропил]-1'-метилоктагидро-1'H-спиро[1,3-диоксолан-2,6'-хинолин]-3'-карбоксамида (справочный пример 5-2) (300 мг) и тетрагидрофурана (10 мл) добавляли раствор гексаметилдисилазида натрия в тетрагидрофуране при концентрации 1 моль/л (1,2 мл) при -40°C. После перемешивания при этой же температуре в течение 35 минут, к смеси добавляли смесь 4-нитрофенилхлорформиата (232 мг) и тетрагидрофурана (1 мл) и затем перемешивали в течение 1,5 часов. После нагревания до комнатной температуры и перемешивания в течение 20 минут, в реакционную смесь добавляли гидрохлорид 2-фторэтиламина (176 мг) и триэтиламин (0,246 мл) и затем перемешивали при этой же температуре в течение 4 часов. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. После сушки отделенного органического слоя над безводным сульфатом натрия, осадок очищали колоночной хроматографией на аминопропилсиликагеле (элюент: 0%-10% метанол/этилацетат, градиентное элюирование), с получением указанного в заголовке соединения (195 мг). Структура проиллюстрирована в таблице 7.

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,30-1,90 (11H, м), 2,00-2,10 (1H, м), 2,16-2,39 (3H, м), 2,22 (6H, с), 2,30 (3H, с), 2,88-2,99 (1H, м), 3,12-3,32 (1H, м), 3,44-3,86 (4H, м), 3,88-3,97 (4H, м), 4,46 (1H, т, J=4,8 Гц), 4,58 (1H, т, J=4,8 Гц), 9,88-10,09 (1H, м).

Соединение справочного примера 8-90 получали по методике, аналогично описанной для справочного примера 8-84, с использованием соответствующего нитрофенилкарбамата и амина вместо (3'R*,4'aR*,8'aR*)-N-[3-(диметиламино)пропил]-1'-метилоктагидро-1'H-спиро[1,3-диоксолан-2,6'-хинолин]-3'-карбоксамида и гидрохлорида 2-фторэтиламина. Оно проиллюстрировано в таблице 7.

Справочный пример 8-97

1-{[(3'R*,4'aR*,8'aR*)-1'-(2-фторэтил)октагидро-1'H-спиро[1,3-диоксолан-2,6'-хинолин]-3'-ил]карбонил}-3-[2-(диметиламино)этил]-1-пропилмочевина

К смеси 1-{[(3'R*,4'aR*,8'aR*)октагидро-1'H-спиро[1,3-диоксолан-2,6'-хинолин]-3'-ил]карбонил}-3-[2-(диметиламино)этил]-1-пропилмочевины (справочный пример 9-4) (111 мг) и N,N-диметилформамида (1,0 мл) добавляли карбонат калия (85 мг) и затем 1-фтор-2-йодэтан (124 мг), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. К реакционной смеси добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. После сушки отделенного органического слоя над безводным сульфатом натрия, его концентрировали при пониженном давлении. Осадок очищали колоночной хроматографией на аминопропилсиликагеле (элюент: 10%-100% этилацетат/гексан, градиентное элюирование), с получением указанного в заголовке соединения (23 мг).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 0,94 (3H, т, J=7,2 Гц), 1,30-1,90 (10H, м), 1,90-2,10 (2H, м), 2,25 (6H, с), 2,45 (2H, т, J=6,4 Гц), 2,66 (1H, т, J=10,8 Гц), 2,75-3,15 (4H, м), 3,3-3,45 (2H, м), 3,60-3,80 (2H, м), 3,85-4,00 (4H, м), 4,40-4,53 (1H, м), 4,53-4,65 (1H, м), 9,28 (1H, ушир.с).

Соединения справочных примеров (8-98)-(8-100) получали по методике, аналогично описанной для справочного примера 8-97, с использованием соответствующих декагидрохинолинов и алкилгалогенидов или алкилтрифлатов вместо 1-{[(3'R*,4'aR*,8'aR*)октагидро-1'H-спиро[1,3-диоксолан-2,6'-хинолин]-3'-ил]карбонил}-3-[2-(диметиламино)этил]-1-пропилмочевины и 1-фтор-2-йодэтана. Они проиллюстрированы в таблице 7.

В структурах соединений справочных примеров (8-1)-(8-5), 8-48 и (8-91)-(8-96) в таблице 7 указана абсолютная конфигурация, и в структурах соединений справочных примеров (8-6)-(8-47), (8-49)-(8-90) и (8-97)-(8-100) в таблице 7 указана относительная конфигурация.

Физические данные соединений справочных примеров (8-2)-(8-5), справочных примеров (8-7)-(8-83), справочных примеров (8-85)-(8-96) и справочных примеров (8-98)-(8-100) представлены ниже.

Справочный пример 8-2

МС (ESI, m/z): 497(M+H)+.

Справочный пример 8-3

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 0,94 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,02 (6H, т, J=7,2 Гц), 1,26-1,48 (5H, м), 1,51-1,88 (8H, м), 2,02-2,13 (1H, м), 2,31 (3H, c), 2,33-2,41 (1H, м), 2,49-2,60 (6H, м), 2,87-3,07 (2H, м), 3,30-3,39 (2H, м), 3,61-3,86 (2H, м), 3,90-4,01 (4H, м), 9,15-9,38 (1H, м).

Справочный пример 8-4

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 0,91 (6H, c), 1,22 (3H, т, J=7,2 Гц), 1,35-1,50 (3H, м), 1,50-1,90 (6H, м), 2,00-2,20 (3H, м), 2,25-2,45 (10H, м), 2,90-3,15 (2H, м), 3,15-3,25 (2H, м), 3,75-4,00 (6H, м), 9,30-9,50 (1H, м).

Справочный пример 8-5

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,30-1,75 (7H, м), 1,75-1,85 (1H, м), 2,00-2,10 (7H, м), 2,10-2,25 (3H, м), 2,29 (3H, c), 2,30-2,45 (1H, м), 2,45-2,60 (1H, м), 2,85-3,00 (1H, м), 3,00-3,20 (5H, м), 3,90-3,95 (4H, м), 6,05-6,20 (1H, м) 7,10-7,25 (4H, м).

Справочный пример 8-7

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,17-1,27 (3H, м), 1,34-1,49 (3H, м), 1,51-1,87 (8H, м), 2,03-2,13 (1H, м), 2,21 (6H, c), 2,27-2,41 (6H, м), 2,89-3,10 (2H, м), 3,27-3,36 (2H, м), 3,76-3,90 (2H, м), 3,91-4,00 (4H, м), 9,28 (1H, ушир.с).

Справочный пример 8-8

МС (ESI, m/z): 397(M+H)+.

Справочный пример 8-9

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,02 (6H, т, J=7,2 Гц), 1,22 (3H, т, J=7,1 Гц), 1,35-1,50 (3H, м), 1,50-1,90 (6H, м), 2,00-2,15 (1H, м), 2,32 (3H, c), 2,37 (1H, т, J=11,3 Гц), 2,50-2,65 (6H, м), 2,85-3,10 (2H, м), 3,30-3,40 (2H, м), 3,70-4,00 (6H, м), 9,29 (1H, ушир.с).

Справочный пример 8-10

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 0,94 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,15-1,30 (4H, м), 1,35-1,50 (3H, м), 1,50-1,90 (7H, м), 2,00-2,15 (1H, м), 2,32 (3H, c), 2,36 (1H, т, J=11,3 Гц), 2,90-3,10 (2H, м), 3,15-3,30 (2H, м), 3,75-4,00 (6H, м), 9,15-9,35 (1H, м).

Справочный пример 8-11

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,23 (3H, т, J=6,9 Гц), 1,32-1,49 (3H, м), 1,51-1,88 (6H, м), 2,02-2,12 (1H, м), 2,27-2,40 (1H, м), 2,32 (3H, c), 2,79-3,09 (4H, м), 3,46-3,58 (2H, м), 3,75-3,90 (2H, м), 3,92-3,98 (4H, м), 7,16-7,35 (5H, м), 9,24-9,39 (1H, м).

Справочный пример 8-12

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,22 (3H, т, J=7,0 Гц), 1,35-1,50 (3H, м), 1,50-1,90 (8H, м), 2,00-2,15 (1H, м), 2,25-2,45 (4H, м), 2,90-3,10 (2H, м), 3,30-3,40 (5H, м), 3,44 (2H, т, J=6,2 Гц), 3,75-4,00 (6H, м), 9,32 (1H, ушир.с).

Справочный пример 8-13

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,24 (3H, т, J=7,0 Гц), 1,33-1,88 (9H, м), 2,01-2,13 (1H, м), 2,32 (3H, c), 2,33-2,43 (1H, м), 2,87-3,10 (2H, м), 3,37 (3H, c), 3,43-3,54 (4H, м), 3,75-4,00 (6H, м), 9,33-9,48 (1H, м).

Справочный пример 8-14

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,24 (3H, т, J=7,0 Гц), 1,33-1,88 (9H, м), 2,03-2,14 (1H, м), 2,28-2,41 (1H, м), 2,32 (3H, c), 2,85 (3H, д, J=4,8 Гц), 2,88-3,11 (2H, м), 3,74-4,02 (6H, м), 9,06-9,26 (1H, м).

Справочный пример 8-15

МС (ESI, m/z): 425(M+H)+.

Справочный пример 8-16

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,26 (3H, т, J=7,0 Гц), 1,35-1,90 (9H, м), 2,00-2,15 (1H, м), 2,32 (3H, c), 2,41 (1H, т, J=11,4 Гц), 2,90-3,00 (1H, м), 3,00-3,15 (1H, м), 3,80-4,00 (6H, м), 4,63 (2H, д, J=5,0 Гц), 7,15-7,25 (1H, м), 7,25-7,30 (1H, м), 7,60-7,70 (1H, м), 8,55-8,65 (1H, м), 9,98 (1H, ушир.c).

Справочный пример 8-17

МС (ESI, m/z): 409(M+H)+.

Справочный пример 8-18

МС (ESI, m/z): 441(M+H)+.

Справочный пример 8-19

МС (ESI, m/z): 459(M+H)+.

Справочный пример 8-20

МС (ESI, m/z): 398(M+H)+.

Справочный пример 8-21

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,20-1,65 (8H, м), 1,75-1,85 (1H, м), 2,00-2,10 (1H, м), 2,20-2,35 (10H, м), 2,46 (2H, т, J=6,5 Гц), 2,75-2,85 (1H, м), 2,85-3,00 (3H, м), 3,35-3,45 (2H, м), 3,85-4,05 (6H, м), 7,20-7,40 (5H, м), 9,31 (1H, ушир).

Справочный пример 8-22

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,22 (3H, т, J=7,0 Гц), 1,31-1,48 (3H, м), 1,51-1,88 (6H, м), 2,02-2,14 (1H, м), 2,28-2,39 (1H, м), 2,31 (3H, c), 2,81-3,07 (4H, м), 3,47-3,58 (2H, м), 3,74-4,01 (6H, м), 7,19-7,29 (1H, м), 7,51-7,58 (1H, м), 8,43-8,52 (2H, м), 9,34-9,44 (1H, м).

Справочный пример 8-23

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,23 (3H, т, J=7,1 Гц), 1,33-1,48 (5H, м), 1,50-1,87 (10H, м), 2,01-2,13 (1H, м), 2,28-2,52 (7H, м), 2,32 (3H, c), 2,88-3,09 (2H, м), 3,33-3,45 (2H, м), 3,73-4,00 (6H, м), 9,16-9,40 (1H, м).

Справочный пример 8-24

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,26 (3H, т, J=7,1 Гц), 1,35-1,49 (3H, м), 1,50-1,91 (6H, м), 2,00-2,14 (1H, м), 2,29-2,42 (1H, м), 2,32 (3H, c), 2,90-3,13 (2H, м), 3,78-4,05 (6H, м), 4,48 (2H, д, J=5,8 Гц), 7,10-7,32 (2H, м), 8,48-8,64 (2H, м), 9,69-9,88 (1H, м).

Справочный пример 8-25

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,23 (3H, т, J=7,1 Гц), 1,33-1,89 (13H, м), 2,02-2,12 (1H, м), 2,20 (6H, c), 2,23-2,29 (2H, м), 2,29-2,39 (1H, м), 2,32 (3H, c), 2,88-3,08 (2H, м), 3,22-3,33 (2H, м), 3,75-4,01 (6H, м), 9,19-9,35 (1H, м).

Справочный пример 8-26

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 0,90 (6H, д, J=6,4 Гц), 1,30-1,95 (10nH, м), 2,00-2,15 (1H, м), 2,20-2,40 (10H, м), 2,40-2,55 (2H, м), 2,85-2,95 (1H, м), 3,00-3,15 (1H, м), 3,30-3,45 (2H, м), 3,55-3,75 (2H, м), 3,90-4,00 (4H, м), 9,32 (1H, ушир.c).

Справочный пример 8-27

МС (ESI, m/z): 423(M+H)+.

Справочный пример 8-28

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,30-1,50 (3H, м), 1,50-1,65 (5H, м), 1,75-1,90 (1H, м), 2,00-2,10 (1H, м), 2,25 (6H, c), 2,27 (3H, c), 2,35 (1H, т, J=11,3 Гц), 2,45 (2H, т, J=6,3 Гц), 2,80-2,95 (1H, м), 3,15-3,30 (1H, м), 3,35-3,50 (2H, м), 3,90-4,00 (4H, м), 5,19 (2H, дд, J=34,2, 16,4 Гц), 6,90-7,05 (2H, м), 7,15-7,25 (1H, м), 9,24 (1H, ушир).

Справочный пример 8-29

МС (ESI, m/z): 466(M+H)+.

Справочный пример 8-30

МС (ESI, m/z): 409(M+H)+.

Справочный пример 8-31

МС (ESI, m/z): 439(M+H)+.

Справочный пример 8-32

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 0,85-1,30 (5H, м), 1,30-1,50 (3H, м), 1,50-1,90 (12H, м), 2,00-2,15 (1H, м), 2,25 (6H, c), 2,25-2,40 (4H, м), 2,44 (2H, т, J=6,4 Гц), 2,85-2,95 (1H, м), 3,00-3,15 (1H, м), 3,30-3,45 (2H, м), 3,55-3,65 (1H, м), 3,65-3,80 (1H, м), 3,90-4,05 (4H, м), 9,30 (1H, ушир).

Справочный пример 8-33

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,20-1,70 (6H, м), 1,70-1,85 (1H, м), 1,90-2,05 (1H, м), 2,10-2,55 (16H, м), 2,75-2,95 (2H, м), 3,35-3,50 (2H, м), 3,80-4,00 (4H, м), 5,01 (2H, c), 6,85-6,95 (1H, м), 7,10-7,25 (3H, м).

Справочный пример 8-34

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 0,93 (6H, д, J=6,6 Гц), 1,30-1,90 (12H, м), 2,00-2,15 (1H, м), 2,26 (6H, c), 2,31 (3H, c), 2,38 (1H, т, J=11,3 Гц), 2,47 (2H, т, J=6,4 Гц), 2,85-2,95 (1H, м), 2,95-3,10 (1H, м), 3,35-3,45 (2H, м), 3,60-3,75 (1H, м), 3,75-3,85 (1H, м), 3,90-4,00 (4H, м), 9,33 (1H, ушир.c).

Справочный пример 8-35

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,23 (3H, т, J=7,0 Гц), 1,33-1,49 (3H, м), 1,52-1,88 (6H, м), 2,01-2,14 (1H, м), 2,25-2,39 (1H, м), 2,32 (6H, c), 2,32 (3H, c), 2,43-2,52 (2H, м), 2,77-3,09 (6H, м), 3,43-3,54 (2H, м), 3,77-3,99 (6H, м), 7,10-7,22 (4H, м), 9,28-9,42 (1H, м).

Справочный пример 8-36

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 0,94 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,02 (6H, т, J=7,2 Гц), 1,26-1,48 (5H, м), 1,51-1,88 (8H, м), 2,02-2,13 (1H, м), 2,31 (3H, c), 2,33-2,41 (1H, м), 2,49-2,60 (6H, м), 2,87-3,07 (2H, м), 3,30-3,39 (2H, м), 3,61-3,86 (2H, м), 3,90-4,01 (4H, м), 9,15-9,38 (1H, м).

Справочный пример 8-37

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 0,94 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,28-1,48 (7H, м), 1,50-1,88 (12H, м), 2,01-2,13 (1H, м), 2,28-2,51 (7H, м), 2,31 (3H, c), 2,87-3,09 (2H, м), 3,32-3,45 (2H, м), 3,61-3,86 (2H, м), 3,89-4,02 (4H, м), 9,13-9,37 (1H, м).

Справочный пример 8-38

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 0,94 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,28-1,48 (5H, м), 1,50-1,88 (12H, м), 2,01-2,12 (1H, м), 2,31 (3H, c), 2,31-2,42 (1H, м), 2,47-2,58 (4H, м), 2,58-2,67 (2H, м), 2,88-3,08 (2H, м), 3,36-3,47 (2H, м), 3,61-3,86 (2H, м), 3,90-4,00 (4H, м), 9,17-9,42 (1H, м).

Справочный пример 8-39

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 0,92 (3H, т, J=7,2 Гц), 1,02 (6H, т, J=7,2 Гц), 1,30-1,50 (3H, м), 1,50-1,90 (8H, м), 2,00-2,15 (1H, м), 2,31 (3H, c), 2,33-2,41 (1H, м), 2,45-2,65 (6H, м), 2,85-3,10 (2H, м), 3,25-3,40 (2H, м), 3,55-3,85 (2H, м), 3,88-4,02 (4H, м), 9,27 (1H, ушир.c).

Справочный пример 8-40

МС (ESI, m/z): 451(M+H)+.

Справочный пример 8-41

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,16 (3H, т, J=7,0 Гц), 1,25-1,50 (3H, м), 1,50-1,90 (6H, м), 2,00-2,10 (1H, м), 2,20-2,40 (10H, м), 2,45 (2H, т, J=6,5 Гц), 2,90-3,00 (1H, м), 3,30-3,60 (7H, м), 3,80-4,05 (6H, м), 9,14 (1H, ушир).

Справочный пример 8-42

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,23 (3H, т, J=7,1 Гц), 1,34-1,48 (3H, м), 1,51-1,87 (6H, м), 2,02-2,12 (1H, м), 2,28-2,42 (1H, м), 2,31 (3H, c), 2,75-2,83 (2H, м), 2,89-3,07 (2H, м), 3,51-3,59 (2H, м), 3,63 (3H, c), 3,75-3,99 (6H, м), 6,65-6,70 (1H, м), 7,30-7,35 (1H, м), 9,17-9,41 (1H, м).

Справочный пример 8-43

МС (ESI, m/z): 465(M+H)+.

Справочный пример 8-44

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,23 (3H, т, J=7,1 Гц), 1,33-1,48 (3H, м), 1,51-1,88 (6H, м), 2,02-2,12 (1H, м), 2,27-2,39 (1H, м), 2,31 (3H, c), 2,88-3,07 (2H, м), 3,55-3,64 (2H, м), 3,74-4,01 (6H, м), 4,08-4,17 (2H, м), 6,91-6,96 (1H, м), 7,04-7,11 (1H, м), 7,40-7,50 (1H, м), 9,38-9,50 (1H, м).

Справочный пример 8-45

МС (ESI, m/z): 487(M+H)+.

Справочный пример 8-46

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 0,96 (3H, д, J=6,8 Гц), 1,23 (3H, т, J=6,9 Гц), 1,33-1,90 (9H, м), 2,01-2,13 (1H, м), 2,25 (6H, c), 2,26-2,43 (1H, м), 2,31 (3H, c), 2,62-2,75 (1H, м), 2,87-3,08 (2H, м), 3,14-3,24 (1H, м), 3,27-3,39 (1H, м), 3,74-4,02 (6H, м), 9,18-9,43 (1H, м).

Справочный пример 8-47

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 0,91 (9H, c), 1,30-1,50 (3H, м), 1,50-1,90 (6H, м), 2,00-2,10 (1H, м), 2,20-2,35 (10H, м), 2,44 (2H, т, J=6,4 Гц), 2,85-2,95 (1H, м), 3,10-3,25 (1H, м), 3,30-3,40 (2H, м), 3,78 (2H, ушир.c), 3,90-4,00 (4H, м), 8,89 (1H, ушир).

Справочный пример 8-48

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,19 (3H, д, J=6,6 Гц), 1,23 (3H, т, J=7,0 Гц), 1,33-1,49 (3H, м), 1,51-1,94 (6H, м), 2,03-2,12 (1H, м), 2,13-2,20 (1H, м), 2,24 (6H, c), 2,29-2,43 (2H, м), 2,31 (3H, c), 2,89-3,08 (2H, м), 3,67-4,03 (7H, м), 9,13-9,27 (1H, м).

Справочный пример 8-49

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 0,94 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,29-1,49 (5H, м), 1,49-1,88 (10H, м), 2,01-2,12 (1H, м), 2,21 (6H, c), 2,25-2,41 (3H, м), 2,31 (3H, c), 2,87-3,09 (2H, м), 3,25-3,36 (2H, м), 3,60-3,85 (2H, м), 3,89-4,01 (4H, м), 9,20-9,38 (1H, м).

Справочный пример 8-50

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 0,94 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,26-1,90 (17H, м), 2,01-2,13 (1H, м), 2,20 (6H, c), 2,22-2,39 (3H, м), 2,31 (3H, c), 2,87-3,07 (2H, м), 3,22-3,33 (2H, м), 3,61-3,86 (2H, м), 3,90-4,01 (4H, м), 9,21-9,36 (1H, м).

Справочный пример 8-51

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 0,94 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,00 (12H, д, J=6,5 Гц), 1,24-1,88 (13H, м), 2,02-2,14 (1H, м), 2,30-2,42 (1H, м), 2,31 (3H, c), 2,50-2,61 (2H, м), 2,86-3,08 (4H, м), 3,21-3,31 (2H, м), 3,61-3,86 (2H, м), 3,88-4,00 (4H, м), 9,11-9,37 (1H, м).

Справочный пример 8-52

МС (ESI, m/z): 479(M+H)+.

Справочный пример 8-53

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 0,93 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,30-1,50 (3H, м), 1,50-1,90 (10H, м), 2,00-2,15 (1H, м), 2,21 (6H, c), 2,25-2,40 (6H, м), 2,85-3,10 (2H, м), 3,25-3,35 (2H, м), 3,60-3,85 (2H, м), 3,90-4,00 (4H, м), 9,30 (1H, c).

Справочный пример 8-54

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 0,93 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,30-1,90 (15H, м), 2,00-2,15 (1H, м), 2,15-2,40 (12H, м), 2,85-3,10 (2H, м), 3,20-3,35 (2H, м), 3,60-3,85 (2H, м), 3,90-4,00 (4H, м), 9,20-9,35 (1H, м).

Справочный пример 8-55

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 0,93 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,29-1,88 (13H, м), 2,01-2,12 (1H, м), 2,30 (6H, c), 2,34-2,47 (5H, м), 2,88-3,08 (2H, м), 3,35-3,47 (2H, м), 3,59-3,86 (4H, м), 3,89-4,00 (4H, м), 4,07-4,15 (2H, м), 9,73-10,02 (1H, м).

Справочный пример 8-56

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,02 (6H, c), 1,24 (3H, т, J=6,9 Гц), 1,35-1,89 (9H, м), 2,01-2,12 (1H, м), 2,22 (6H, c), 2,31 (3H, c), 2,35-2,46 (1H, м), 2,90-3,10 (2H, м), 3,26 (2H, д, J=4,8 Гц), 3,75-4,01 (6H, м), 9,16-9,46 (1H, м).

Справочный пример 8-57

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 0,94 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,28-1,89 (14H, м), 2,00-2,12 (1H, м), 2,22-2,74 (10H, м), 2,29 (3H, c), 2,31 (3H, c), 2,85-3,10 (2H, м), 3,33-3,46 (2H, м), 3,60-3,87 (2H, м), 3,88-4,02 (4H, м), 9,13-9,42 (1H, м).

Справочный пример 8-58

МС (ESI, m/z): 455(M+H)+.

Справочный пример 8-59

МС (ESI, m/z): 467(M+H)+.

Справочный пример 8-60

МС (ESI, m/z): 441(M+H)+.

Справочный пример 8-61

МС (ESI, m/z): 455(M+H)+.

Справочный пример 8-62

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,02 (6H, т, J=7,2 Гц), 1,29-1,48 (3H, м), 1,51-1,87 (6H, м), 2,02-2,12 (1H, м), 2,26-2,38 (1H, м), 2,31 (3H, c), 2,49-2,63 (6H, м), 2,89-2,98 (1H, м), 3,03-3,16 (1H, м), 3,31-3,40 (2H, м), 3,34 (3H, c), 3,86-4,02 (4H, м), 9,16-9,36 (1H, м).

Справочный пример 8-63

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,23 (3H, т, J=6,9 Гц), 1,35-1,49 (3H, м), 1,51-1,88 (6H, м), 2,01-2,13 (1H, м), 2,26 (6H, c), 2,30-2,41 (1H, м), 2,31 (3H, c), 2,48-2,55 (2H, м), 2,88-3,08 (2H, м), 3,44-3,51 (2H, м), 3,52-3,61 (4H, м), 3,75-4,02 (6H, м), 9,30-9,45 (1H, м).

Справочный пример 8-64

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,23 (3H, т, J=6,9 Гц), 1,33-1,49 (3H, м), 1,49-1,88 (6H, м), 2,01-2,13 (1H, м), 2,28 (3H, c), 2,29-2,40 (1H, м), 2,31 (3H, c), 2,56-2,68 (1H, м), 2,84-3,09 (4H, м), 3,30-3,38 (2H, м), 3,41-3,49 (2H, м), 3,75-4,01 (6H, м), 9,27-9,38 (1H, м).

Справочный пример 8-65

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,30-1,87 (15H, м), 2,03-2,12 (1H, м), 2,28-2,52 (7H, м), 2,31 (3H, c), 2,89-2,99 (1H, м), 3,04-3,16 (1H, м), 3,34 (3H, c), 3,36-3,45 (2H, м), 3,88-4,00 (4H, м), 9,18-9,33 (1H, м).

Справочный пример 8-66

МС (ESI, m/z): 482(M+H)+.

Справочный пример 8-67

МС (ESI, m/z): 453(M+H)+.

Справочный пример 8-68

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 0,91 (6H, c), 1,29-1,89 (8H, м), 2,03-2,12 (1H, м), 2,15 (2H, c), 2,24-2,40 (2H, м), 2,28 (6H, c), 2,32 (3H, c), 2,91-3,01 (1H, м), 3,07-3,20 (1H, м), 3,19 (2H, д, J=5,5 Гц), 3,33 (3H, c), 3,88-4,00 (4H, м), 9,39-9,51 (1H, м).

Справочный пример 8-69

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,17 (3H, т, J=7,0 Гц), 1,23-1,88 (11H, м), 1,99-2,11 (1H, м), 2,22 (6H, c), 2,25-2,36 (3H, м), 2,29 (3H, c), 2,91-3,01 (1H, м), 3,23-3,62 (7H, м), 3,77-4,06 (6H, м), 8,28-9,94 (1H, м).

Справочный пример 8-70

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,17 (3H, т, J=7,0 Гц), 1,25-1,88 (13H, м), 2,00-2,10 (1H, м), 2,21 (6H, c), 2,23-2,38 (3H, м), 2,29 (3H, c), 2,89-3,00 (1H, м), 3,20-3,62 (7H, м), 3,75-4,10 (6H, м), 8,55-9,77 (1H, м).

Справочный пример 8-71

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 0,30-0,55 (4H, м), 0,90-1,05 (1H, м), 1,35-1,90 (11H, м), 2,00-2,15 (1H, м), 2,24 (6H, c), 2,30-2,45 (6H, м), 2,90-3,00 (1H, м), 3,10-3,25 (1H, м), 3,25-3,35 (2H, м), 3,75 (2H, д, J=6,7 Гц), 3,90-4,00 (4H, м), 9,32 (1H, ушир.c).

Справочный пример 8-72

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,02 (6H, c), 1,29-1,49 (3H, м), 1,50-1,88 (6H, м), 1,98-2,10 (1H, м), 2,22 (6H, c), 2,28-2,40 (1H, м), 2,30 (3H, c), 2,91-3,02 (1H, м), 3,16-3,39 (3H, м), 3,33 (3H, c), 3,46-3,58 (2H, м), 3,76-4,07 (6H, м), 8,26-9,55 (1H, м).

Справочный пример 8-73

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 0,93 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,02 (6H, c), 1,33-1,87 (11H, м), 2,02-2,12 (1H, м), 2,23 (6H, c), 2,31 (3H, c), 2,35-2,45 (1H, м), 2,85-3,10 (2H, м), 3,25 (2H, д, J=4,8 Гц), 3,60-3,84 (2H, м), 3,88-4,01 (4H, м), 9,09-9,47 (1H, м).

Справочный пример 8-74

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 0,86-0,97 (3H, м), 0,91 (6H, c), 1,34-1,50 (3H, м), 1,51-1,88 (8H, м), 2,02-2,12 (1H, м), 2,14 (2H, c), 2,28 (6H, c), 2,31 (3H, c), 2,33-2,42 (1H, м), 2,88-3,11 (2H, м), 3,19 (2H, д, J=5,5 Гц), 3,59-3,83 (2H, м), 3,88-4,02 (4H, м), 9,29-9,52 (1H, м).

Справочный пример 8-75

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 0,87 (6H, т, J=7,4 Гц), 1,23 (3H, т, J=7,0 Гц), 1,34-1,88 (13H, м), 2,01-2,13 (1H, м), 2,31 (3H, c), 2,32 (6H, c), 2,35-2,43 (1H, м), 2,90-3,10 (2H, м), 3,30 (2H, д, J=5,0 Гц), 3,75-4,01 (6H, м), 9,10-9,45 (1H, м).

Справочный пример 8-76

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 0,91 (6H, c), 1,22 (3H, т, J=7,1 Гц), 1,34-1,50 (3H, м), 1,51-1,89 (6H, м), 2,01-2,12 (1H, м), 2,14 (2H, c), 2,28 (6H, c), 2,32 (3H, c), 2,33-2,42 (1H, м), 2,90-3,12 (2H, м), 3,19 (2H, д, J=5,8 Гц), 3,75-4,00 (6H, м), 9,33-9,47 (1H, м).

Справочный пример 8-77

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,22 (3H, т, J=7,1 Гц), 1,30-1,47 (3H, м), 1,51-1,75 (5H, м), 1,79-1,88 (1H, м), 2,00-2,12 (1H, м), 2,24-2,37 (1H, м), 2,31 (3H, c), 2,85-2,93 (1H, м), 2,94-3,05 (1H, м), 2,96 (3H, c), 3,41-3,56 (4H, м), 3,73-4,00 (6H, м), 6,63-6,78 (3H, м), 7,17-7,25 (2H, м), 9,30-9,41 (1H, м).

Справочный пример 8-78

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 0,93 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,28-1,89 (13H, м), 2,02-2,13 (1H, м), 2,27 (3H, c), 2,31 (3H, c), 2,33-2,43 (1H, м), 2,52-2,63 (4H, м), 2,86-3,08 (2H, м), 3,34-3,45 (2H, м), 3,55-3,87 (4H, м), 3,89-4,01 (4H, м), 9,45-9,69 (1H, м).

Справочный пример 8-79

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 0,92 (3H, т, J=7,3 Гц), 0,99 (6H, т, J=7,2 Гц), 1,22-1,36 (2H, м), 1,38-2,02 (11H, м), 2,12-2,26 (2H, м), 2,46-2,59 (6H, м), 2,82-2,95 (2H, м), 3,14-3,22 (1H, м), 3,25-3,34 (2H, м), 3,48-3,66 (2H, м), 3,91-4,03 (4H, м), 4,07-4,19 (1H, м), 7,17-7,35 (5H, м), 9,10-9,34 (1H, м).

Справочный пример 8-80

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 0,92 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,22-2,01 (19H, м), 2,12-2,26 (2H, м), 2,28-2,49 (6H, м), 2,81-2,94 (2H, м), 3,14-3,22 (1H, м), 3,28-3,40 (2H, м), 3,47-3,65 (2H, м), 3,90-4,03 (4H, м), 4,08-4,19 (1H, м), 7,16-7,34 (5H, м), 9,07-9,34 (1H, м).

Справочный пример 8-81

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 0,92 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,21-1,36 (2H, м), 1,39-2,01 (11H, м), 2,12-2,26 (2H, м), 2,22 (6H, c), 2,36-2,44 (2H, м), 2,80-2,95 (2H, м), 3,13-3,22 (1H, м), 3,29-3,38 (2H, м), 3,48-3,66 (2H, м), 3,90-4,03 (4H, м), 4,08-4,19 (1H, м), 7,17-7,35 (5H, м), 9,18-9,36 (1H, м).

Справочный пример 8-82

МС (ESI, m/z): 425(M+H)+.

Справочный пример 8-83

МС (ESI, m/z): 411(M+H)+.

Справочный пример 8-85

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,23 (3H, т, J=7,0 Гц), 1,33-1,87 (11H, м), 1,90-2,00 (2H, м), 2,03-2,20 (3H, м), 2,27 (3H, c), 2,31-2,41 (1H, м), 2,32 (3H, c), 2,60-2,82 (2H, м), 2,91-3,10 (2H, м), 3,59-4,02 (7H, м), 9,16-9,40 (1H, м).

Справочный пример 8-86

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 0,94 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,28-1,49 (8H, м), 1,45 (9H, c), 1,51-1,96 (9H, м), 2,02-2,12 (1H, м), 2,27-2,40 (1H, м), 2,31 (3H, c), 2,86-3,08 (4H, м), 3,61-4,05 (9H, м), 9,30-9,45 (1H, м).

Справочный пример 8-87

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,15-1,30 (3H, м), 1,33-1,50 (3H, м), 1,50-1,95 (6H, м), 2,00-2,13 (1H, м), 2,25-2,40 (7H, м), 2,80-2,91 (2H, м), 2,91-2,98 (1H, м), 2,98-3,08 (1H, м), 3,65-3,75 (2H, м), 3,75-3,90 (2H, м), 3,90-4,00 (4H, м), 4,35-4,50 (1H, м), 9,59 (1H, д, J=6,4 Гц).

Справочный пример 8-88

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 0,92 (3H, т, J=7,2 Гц), 1,30-1,50 (3H, м), 1,50-1,95 (8H, м), 2,00-2,15 (1H, м), 2,25-2,45 (7H, м), 2,80-2,96 (3H, м), 2,97-3,10 (1H, м), 3,50-3,80 (4H, м), 3,90-4,00 (4H, м), 4,30-4,50 (1H, м), 9,59 (1H, д, J=6,4 Гц).

Справочный пример 8-89

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 0,87 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,35-1,90 (10H, м), 1,90-2,00 (1H, м), 2,10-2,30 (8H, м), 2,44 (2H, т, J=6,5 Гц), 2,80-2,95 (2H, м), 3,21 (1H, д, J=13,5 Гц), 3,30-3,40 (2H, м), 3,45-3,60 (2H, м), 3,90-4,05 (4H, м), 4,13 (1H, д, J=13,5 Гц), 7,15-7,35 (5H, м), 9,30 (1H, ушир).

Справочный пример 8-90

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 0,85-0,90 (6H, м), 1,12 (3H, т, J=7,0 Гц), 1,35-2,05 (10H, м), 2,11 (2H, c), 2,15-2,35 (7H, м), 2,85-3,00 (2H, м), 3,05-3,20 (2H, м), 3,21 (1H, д, J=13,7 Гц), 3,60-3,75 (2H, м), 3,90-4,00 (4H, м), 4,14 (1H, д, J=13,7 Гц), 7,15-7,35 (5H, м), 9,34 (1H, ушир).

Справочный пример 8-91

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 0,35-0,42 (2H, м), 0,44-0,52 (2H, м), 0,91 (6H, c), 0,93-1,05 (1H, м), 1,35-1,50 (3H, м), 1,50-1,73 (4H, м), 1,74-1,88 (2H, м), 2,00-2,11 (1H, м), 2,15 (2H, c), 2,20-2,44 (10H, м), 2,90-3,00 (1H, м), 3,10-3,30 (3H, м), 3,76 (2H, д, J=6,4 Гц), 3,90-4,00 (4H, м), 9,42 (1H, ушир.c).

[α]_D ²⁸=-10,39° (c=0,28, MeOH).

Справочный пример 8-92

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,20 (6H, т, J=7,2 Гц), 1,22 (3H, т, J=6,8 Гц), 1,34-1,90 (8H, м), 2,00-2,15 (1H, м), 2,25-2,45 (4H, м), 2,45-2,65 (7H, м), 2,85-3,10 (2H, м), 3,30-3,40 (2H, м), 3,70-3,91 (2H, м), 3,91-4,00 (4H, м), 9,27 (1H, ушир.c).

Справочный пример 8-93

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,21 (3H, т, J=7,2 Гц), 1,34 (6H, c), 1,35-1,90 (9H, м), 2,00-2,15 (1H, м), 2,20-2,45 (10H, м), 2,49 (2H, c), 2,90-3,10 (2H, м), 3,70-3,88 (2H, м), 3,88-4,00 (4H, м), 9,35 (1H, ушир.c).

Справочный пример 8-94

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 0,87 (6H, т, J=7,6 Гц), 1,23 (3H, т, J=7,0 Гц), 1,30-1,90 (13H, м), 2,00-2,15 (1H, м), 2,20-2,45 (10H, м), 2,90-3,10 (2H, м), 3,30 (2H, д), 3,75-4,00 (6H, м), 9,15-9,45 (1H, м).

Справочный пример 8-95

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,24 (3H, т), 1,35-1,50 (3H, м), 1,50-1,90 (6H, м), 2,00-2,15 (1H, м), 2,20-2,50 (12H, м), 2,85-3,10 (2H, м), 3,30-3,45 (2H, м), 3,75-4,00 (6H, м), 9,20-9,40 (1H, м).

[α]_D ²⁷=-12,97° (c=0,33, MeOH).

Справочный пример 8-96

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 0,35-0,45 (2H, м), 0,45-0,55 (2H, м), 0,90-1,05 (1H, м), 1,30-1,90 (9H, м), 2,00-2,15 (1H, м), 2,25 (6H, c), 2,31 (3H, c), 2,38 (1H, т, J=11,2 Гц), 2,44 (2H, т, J=6,8 Гц), 2,90-3,00 (1H, м), 3,10-3,25 (1H, м), 3,33-3,45 (2H, м), 3,76 (2H, д, J=6,8 Гц), 3,90-4,00 (4H, м), 9,29 (1H, ушир.с).

Справочный пример 8-98

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 0,95 (3H, т, J=7,2 Гц), 1,30-1,90 (8H, м), 1,90-2,02 (1H, м), 2,10-2,22 (1H, м), 2,25 (6H, c), 2,44 (2H, т, J=7,2 Гц), 2,70-3,32 (6H, м), 3,33-3,45 (2H, м), 3,60-3,80 (2H, м), 3,90-4,00 (5H, м), 9,23 (1H, ушир.с).

Справочный пример 8-99

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 0,91 (6H, c), 1,23 (3H, т, J=7,0 Гц), 1,35-1,50 (3H, м), 1,50-1,90 (6H, м), 1,95-2,10 (2H, м), 2,15 (2H, c), 2,28 (6H, c), 2,60-2,70 (1H, м), 2,75-3,15 (3H, м), 3,19 (2H, д, J=5,6 Гц), 3,70-4,00 (6H, м), 4,40-4,65 (2H, м), 9,38 (1H, ушир.с).

Справочный пример 8-100

МС (ESI, m/z): 507(M+H)+.

Справочный пример 9-1

1-{[(3'R*,4'aR*,8'aR*)-октагидро-1'H-спиро[1,3-диоксолан-2,6'-хинолин]-3'-ил]карбонил}-1-бутил-3-[2-(диэтиламино)этил]мочевина

К смеси 1-{[(3'R*,4'aR*,8'aR*)-1'-бензилоктагидро-1'H-спиро[1,3-диоксолан-2,6'-хинолин]-3'-ил]карбонил}-1-бутил-3-[2-(диэтиламино)этил]мочевины (справочный пример 8-79) (177 мг) и этанола (6,0 мл) добавляли 10% палладий на углероде (70 мг), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов в атмосфере водорода. Смесь пропускали через слой целита (зарегистрированный торговый знак), и фильтрат концентрировали при пониженном давлении, с получением указанного в заголовке соединения (142 мг).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 0,95 (3H, т, J=7,5 Гц), 1,02 (6H, т, J=7,2 Гц), 1,29-1,86 (13H, м), 2,18-2,30 (1H, м), 2,48-2,62 (6H, м), 2,76-2,95 (2H, м), 3,13-3,22 (1H, м), 3,28-3,38 (2H, м), 3,62-3,83 (2H, м), 3,90-4,01 (4H, м), 9,05-9,40 (1H, м).

Соединения справочных примеров (9-2)-(9-5) получали по методике, аналогично описанной для справочного примера 9-1, с использованием соответствующих бензиламинов вместо 1-{[(3'R*,4'aR*,8'aR*)-1'-бензилоктагидро-1'H-спиро[1,3-диоксолан-2,6'-хинолин]-3'-ил]карбонил}-1-бутил-3-[2-(диэтиламино)этил]мочевины. Они представлены в таблице 8.

Структуры соединений справочных примеров (9-1)-(9-5) в таблице 8 указаны в относительной конфигурации.

Физические данные соединений справочных примеров (9-2)-(9-5) представлены ниже.

Справочный пример 9-2

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 0,95 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,29-1,87 (19H, м), 2,17-2,53 (7H, м), 2,74-2,95 (2H, м), 3,12-3,22 (1H, м), 3,33-3,44 (2H, м), 3,62-3,83 (2H, м), 3,90-4,01 (4H, м), 8,98-9,47 (1H, м).

Справочный пример 9-3

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 0,95 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,27-1,87 (13H, м), 2,17-2,29 (1H, м), 2,25 (6H, c), 2,39-2,48 (2H, м), 2,73-2,97 (2H, м), 3,12-3,23 (1H, м), 3,31-3,42 (2H, м), 3,63-3,84 (2H, м), 3,91-4,02 (4H, м), 9,14-9,46 (1H, м).

Справочный пример 9-4

МС (ESI, m/z): 397(M+H)+.

Справочный пример 9-5

МС (ESI, m/z): 425(M+H)+.

Справочный пример 10-1

1-{[(3R,4aR,8aR)-1-метил-6-оксодекагидрохинолин-3-ил]карбонил}-3-[2-(диметиламино)этил]-1-пропилмочевина

К 1-{[(3'R,4'aR,8'aR)-1'-метилоктагидро-1'H-спиро[1,3-диоксолан-2,6'-хинолин]-3'-ил]карбонил}-3-[2-(диметиламино)этил]-1-пропилмочевине (справочный пример 8-1) (2,366 г) добавляли хлористоводородную кислоту при концентрации 2 моль/л (30 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. После добавления к реакционной смеси диэтилового эфира и промывания, водный слой ощелачивали карбонатом калия. Смесь экстрагировали смешанным растворителем метиленхлорид/метанол (метиленхлорид:метанол=9:1). После сушки органического слоя над безводным сульфатом натрия, его концентрировали при пониженном давлении, с получением указанного в заголовке соединения (1,605 г).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 0,94 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,45-1,90 (6H, м), 1,95-2,05 (1H, м), 2,10-2,55 (17H, м), 2,90-3,10 (2H, м), 3,30-3,45 (2H, м), 3,60-3,80 (2H, м), 9,22 (1H, ушир.c).

[α]_D ²⁸=-37,56° (c=0,38, MeOH).

Справочный пример 10-7

1-{[(3R*,4aR*,8aR*)-1-метил-6-оксодекагидрохинолин-3-ил]карбонил}-1-[3-(диметиламино)пропил]-3-этилмочевина

К 1-{[(3'R*,4'aR*,8'aR*)-1'-метилоктагидро-1'H-спиро[1,3-диоксолан-2,6'-хинолин]-3'-ил]карбонил}-1-[3-(диметиламино)пропил]-3-этилмочевине (справочный пример 7-2) (2,305 г) добавляли хлористоводородную кислоту при концентрации 2 моль/л (103 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь ощелачивали карбонатом калия. Смесь экстрагировали смешанным растворителем метиленхлорид/метанол (метиленхлорид:метанол=9:1). После сушки органического слоя над безводным сульфатом натрия, его концентрировали при пониженном давлении, с получением указанного в заголовке соединения (2,084 г).

МС (ESI, m/z): 367(M+H)+.

Соединения справочных примеров (10-2)-(10-6) и справочных примеров (10-8)-(10-108) получали по методике, аналогично описанной для справочного примера 10-1 или справочного примера 10-7, с использованием соответствующих кеталей вместо 1-{[(3'R,4'aR,8'aR)-1'-метилоктагидро-1'H-спиро[1,3-диоксолан-2,6'-хинолин]-3'-ил]карбонил}-3-[2-(диметиламино)этил]-1-пропилмочевины. Они проиллюстрированы в таблице 9.

В структурах соединений справочных примеров (10-1)-(10-6), 10-57 и (10-102)-(10-107) в таблице 9 указана абсолютная конфигурация, и в структурах соединений справочных примеров (10-7)-(10-56), (10-58)-(10-101) и 10-108 в таблице 9 указана относительная конфигурация.

Физические данные соединений справочных примеров (10-2)-(10-6) и справочных примеров (10-8)-(10-108) представлены ниже.

Справочный пример 10-2

МС (ESI, m/z): 353(M+H)+.

Справочный пример 10-3

МС (ESI, m/z): 409(M+H)+.

Справочный пример 10-4

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 0,91 (6H, c), 1,23 (3H, т, J=7,2 Гц), 1,50-1,65 (2H, м), 1,70-1,90 (2H, м), 1,95-2,10 (1H, м), 2,10-2,60 (17H, м), 2,95-3,15 (2H, м), 3,20 (2H, д, J=5,6 Гц), 3,75-3,90 (2H, м), 9,35 (1H, ушир.c).

Справочный пример 10-5

МС (ESI, m/z): 441(M+H)+.

Справочный пример 10-6

МС (ESI, m/z): 379(M+H)+.

Справочный пример 10-8

МС (ESI, m/z): 395(M+H)+.

Справочный пример 10-9

МС (ESI, m/z): 381(M+H)+.

Справочный пример 10-10

МС (ESI, m/z): 353(M+H)+.

Справочный пример 10-11

МС (ESI, m/z): 381(M+H)+.

Справочный пример 10-12

МС (ESI, m/z): 379(M+H)+.

Справочный пример 10-13

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 0,86 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,16 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,40-1,65 (4H, м), 1,65-1,95 (4H, м), 2,10-2,25 (7H, м), 2,25-2,60 (9H, м), 2,60-2,75 (1H, м), 3,00-3,10 (1H, м), 3,10-3,35 (3H, м), 3,60-3,85 (2H, м), 9,40 (1H, ушир.с).

Справочный пример 10-14

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,03 (3H, т, J=7,1 Гц), 1,17 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,40-1,65 (2H, м), 1,65-1,95 (4H, м), 2,10-2,25 (7H, м), 2,25-2,50 (7H, м), 2,55 (1H, т, J=11,1 Гц), 2,70-2,90 (2H, м), 2,95-3,10 (1H, м), 3,10-3,35 (3H, м), 3,60-3,85 (2H, м), 9,41 (1H, ушир.с).

Справочный пример 10-15

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 0,94 (3H, т, J=7,6 Гц), 1,40-1,70 (4H, м), 1,70-1,90 (2H, м), 1,90-2,10 (1H, м), 2,10-2,60 (17H, м), 2,90-3,10 (2H, м), 3,30-3,50 (2H, м), 3,60-3,80 (2H, м), 9,22 (1H, ушир.с).

Справочный пример 10-16

МС (ESI, m/z): 367(M+H)+.

Справочный пример 10-17

МС (ESI, m/z): 353(M+H)+.

Справочный пример 10-18

МС (ESI, m/z): 381(M+H)+.

Справочный пример 10-19

МС (ESI, m/z): 324(M+H)+.

Справочный пример 10-20

МС (ESI, m/z): 386(M+H)+.

Справочный пример 10-21

МС (ESI, m/z): 354(M+H)+.

Справочный пример 10-22

МС (ESI, m/z): 340(M+H)+.

Справочный пример 10-23

МС (ESI, m/z): 296(M+H)+.

Справочный пример 10-24

МС (ESI, m/z): 381(M+H)+.

Справочный пример 10-25

МС (ESI, m/z): 373(M+H)+.

Справочный пример 10-26

МС (ESI, m/z): 365(M+H)+.

Справочный пример 10-27

МС (ESI, m/z): 397(M+H)+.

Справочный пример 10-28

МС (ESI, m/z): 415(M+H)+.

Справочный пример 10-29

МС (ESI, m/z): 354(M+H)+.

Справочный пример 10-30

МС (ESI, m/z): 429(M+H)+.

Справочный пример 10-31

МС (ESI, m/z): 387(M+H)+.

Справочный пример 10-32

МС (ESI, m/z): 393(M+H)+.

Справочный пример 10-33

МС (ESI, m/z): 373(M+H)+.

Справочный пример 10-34

МС (ESI, m/z): 381(M+H)+.

Справочный пример 10-35

МС (ESI, m/z): 381(M+H)+.

Справочный пример 10-36

МС (ESI, m/z): 379(M+H)+.

Справочный пример 10-37

МС (ESI, m/z): 421(M+H)+.

Справочный пример 10-38

МС (ESI, m/z): 422(M+H)+.

Справочный пример 10-39

МС (ESI, m/z): 365(M+H)+.

Справочный пример 10-40

МС (ESI, m/z): 395(M+H)+.

Справочный пример 10-41

МС (ESI, m/z): 421(M+H)+.

Справочный пример 10-42

МС (ESI, m/z): 429(M+H)+.

Справочный пример 10-43

МС (ESI, m/z): 395(M+H)+.

Справочный пример 10-44

МС (ESI, m/z): 457(M+H)+.

Справочный пример 10-45

МС (ESI, m/z): 409(M+H)+.

Справочный пример 10-46

МС (ESI, m/z): 421(M+H)+.

Справочный пример 10-47

МС (ESI, m/z): 407(M+H)+.

Справочный пример 10-48

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 0,94 (3H, т, J=6,0 Гц), 1,02 (6H, т, J=5,6 Гц), 1,45-1,90 (6H, м), 1,95-2,10 (1H, м), 2,15-2,25 (1H, м), 2,30-2,65 (14H, м), 2,90-3,10 (2H, м), 3,30-3,40 (2H, м), 3,60-3,80 (2H, м), 9,17 (1H, ушир.с).

Справочный пример 10-49

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 0,94 (3H, т, J=6,0 Гц), 1,29-1,90 (12H, м), 1,95-2,05 (1H, м), 2,10-2,25 (1H, м), 2,25-2,55 (14H, м), 2,90-3,10 (2H, м), 3,30-3,45 (2H, м), 3,60-3,80 (2H, м), 9,14 (1H, ушир.с).

Справочный пример 10-50

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,16 (3H, т, J=7,0 Гц), 1,40-1,65 (2H, м), 1,65-2,05 (4H, м), 2,10-2,55 (16H, м), 2,95-3,10 (1H, м), 3,30-3,65 (7H, м), 3,85-4,10 (2H, м), 9,09 (1H, ушир).

Справочный пример 10-51

МС (ESI, m/z): 390(M+H)+.

Справочный пример 10-52

МС (ESI, m/z): 421(M+H)+.

Справочный пример 10-53

МС (ESI, m/z): 376(M+H)+.

Справочный пример 10-54

МС (ESI, m/z): 443(M+H)+.

Справочный пример 10-55

МС (ESI, m/z): 367(M+H)+.

Справочный пример 10-56

МС (ESI, m/z): 395(M+H)+.

Справочный пример 10-57

МС (ESI, m/z): 367(M+H)+;

[α]_D ²⁸=-8,96° (c=0,43, MeOH).

Справочный пример 10-58

МС (ESI, m/z): 395(M+H)+.

Справочный пример 10-59

МС (ESI, m/z): 409(M+H)+.

Справочный пример 10-60

МС (ESI, m/z): 437(M+H)+.

Справочный пример 10-61

МС (ESI, m/z): 435(M+H)+.

Справочный пример 10-62

МС (ESI, m/z): 381(M+H)+.

Справочный пример 10-63

МС (ESI, m/z): 395(M+H)+.

Справочный пример 10-64

МС (ESI, m/z): 450(M+H)+.

Справочный пример 10-65

МС (ESI, m/z): 381(M+H)+.

Справочный пример 10-66

МС (ESI, m/z): 436(M+H)+.

Справочный пример 10-67

МС (ESI, m/z): 411(M+H)+.

Справочный пример 10-68

МС (ESI, m/z): 423(M+H)+.

Справочный пример 10-69

МС (ESI, m/z): 397(M+H)+.

Справочный пример 10-70

МС (ESI, m/z): 411(M+H)+.

Справочный пример 10-71

МС (ESI, m/z): 367(M+H)+.

Справочный пример 10-72

МС (ESI, m/z): 397(M+H)+.

Справочный пример 10-73

МС (ESI, m/z): 365(M+H)+.

Справочный пример 10-74

МС (ESI, m/z): 379(M+H)+.

Справочный пример 10-75

МС (ESI, m/z): 438(M+H)+.

Справочный пример 10-76

МС (ESI, m/z): 409(M+H)+.

Справочный пример 10-77

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 0,92 (6H, с), 1,45-1,65 (2H, м), 1,70-1,95 (2H, м), 1,95-2,10 (1H, м), 2,10-2,55 (17H, м), 2,95-3,05 (1H, м), 3,10-3,25 (3H, м), 3,34 (3H, с), 9,30-9,50 (1H, м).

Справочный пример 10-78

МС (ESI, m/z): 411(M+H)+.

Справочный пример 10-79

МС (ESI, m/z): 425(M+H)+.

Справочный пример 10-80

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 0,35-0,45 (2H, м), 0,45-0,55 (2H, м), 0,90-1,05 (1H, м), 1,45-1,65 (2H, м), 1,65-1,90 (4H, м), 1,95-2,10 (1H, м), 2,15-2,30 (7H, м), 2,30-2,55 (10H, м), 2,95-3,05 (1H, м), 3,15-3,40 (3H, м), 3,65-3,85 (2H, м), 9,25 (1H, ушир.с).

Справочный пример 10-81

МС (ESI, m/z): 411(M+H)+.

Справочный пример 10-82

МС (ESI, m/z): 395(M+H)+.

Справочный пример 10-83

МС (ESI, m/z): 409(M+H)+.

Справочный пример 10-84

МС (ESI, m/z): 409(M+H)+.

Справочный пример 10-85

МС (ESI, m/z): 395(M+H)+.

Справочный пример 10-86

МС (ESI, m/z): 415(M+H)+.

Справочный пример 10-87

МС (ESI, m/z): 411(M+H)+.

Справочный пример 10-88

МС (ESI, m/z): 395(M+H)+.

Справочный пример 10-89

МС (ESI, m/z): 407(M+H)+.

Справочный пример 10-90

МС (ESI, m/z): 367(M+H)+.

Справочный пример 10-91

МС (ESI, m/z): 381(M+H)+.

Справочный пример 10-92

МС (ESI, m/z): 367(M+H)+.

Справочный пример 10-93

МС (ESI, m/z): 385(M+H)+.

Справочный пример 10-94

МС (ESI, m/z): 379(M+H)+.

Справочный пример 10-95

МС (ESI, m/z): 393(M+H)+.

Справочный пример 10-96

МС (ESI, m/z): 351(M+H)+.

Справочный пример 10-97

МС (ESI, m/z): 365(M+H)+.

Справочный пример 10-98

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 0,95 (3H, т, J=7,6 Гц), 1,40-1,90 (6H, м), 2,10-2,60 (14H, м), 2,60-2,80 (1H, м), 2,80-3,15 (4H, м), 3,30-3,45 (2H, м), 3,60-3,80 (2H, м), 4,40-4,80 (2H, м), 9,19 (1H, ушир.с).

Справочный пример 10-99

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 0,95 (3H, т, J=7,2 Гц), 1,40-1,90 (4H, м), 2,10-2,27 (7H, м), 2,27-2,70 (8H, м), 2,80-3,05 (2H, м), 3,05-3,34 (4H, м), 3,34-3,45 (2H, м), 3,60-3,80 (2H, м), 9,14 (1H, ушир.с).

Справочный пример 10-100

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 0,92 (6H, c), 1,24 (3H, т, J=7,0 Гц), 1,45-1,70 (2H, м), 1,70-1,90 (2H, м), 2,10-2,55 (14H, м), 2,65-2,80 (1H, м), 2,85-3,15 (4H, м), 3,20 (2H, д, J=5,5 Гц), 3,75-3,90 (2H, м), 4,40-4,75 (2H, м), 9,31 (1H, ушир.с)

Справочный пример 10-101

МС (ESI, m/z): 463(M+H)+.

Справочный пример 10-102

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 0,30-0,45 (2H, м), 0,45-0,55 (2H, м), 0,70-1,10 (7H, м), 1,45-1,65 (3H, м), 1,70-1,95 (2H, м), 1,95-2,10 (1H, м), 2,10-2,55 (16H, м), 2,90-3,10 (1H, м), 3,10-3,30 (3H, м), 3,60-3,85 (2H, м), 9,35 (1H, ушир.с).

[α]_D ²⁸=-21,70° (c=0,39, MeOH).

Справочный пример 10-103

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,02 (6H, т, J=7,2 Гц), 1,24 (3H, т, J=7,2 Гц), 1,45-1,65 (2H, м), 1,70-1,90 (2H, м), 1,95-2,10 (1H, м), 2,10-2,25 (1H, м), 2,28-2,65 (14H, м), 2,90-3,10 (2H, м), 3,30-3,40 (2H, м), 3,80-3,90 (2H, м), 9,18 (1H, ушир.с).

[α]_D ²⁸=-31,40° (c=0,28, MeOH).

Справочный пример 10-104

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,22 (3H, т, J=7,2 Гц), 1,34 (6H, с), 1,45-1,70 (2H, м), 1,70-1,90 (2H, м), 1,95-2,10 (1H, м), 2,10-2,26 (1H, м), 2,27-2,55 (16H, м), 2,90-3,10 (2H, м), 3,70-3,90 (2H, м), 9,27 (1H, ушир.с).

[α]_D ²⁸=-20,69° (c=0,29, MeOH).

Справочный пример 10-105

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 0,87 (6H, т, J=7,5 Гц), 1,24 (3H, т, J=7,0 Гц), 1,35-2,55 (24H, м), 2,95-3,15 (2H, м), 3,29 (2H, д, J=4,8 Гц), 3,75-3,90 (2H, м), 9,00-9,50 (1H, м).

[α]_D ²⁸=-21,47° (c=0,44, MeOH).

Справочный пример 10-106

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,25 (3H, т, J=7,1 Гц), 1,40-2,55 (22H, м), 2,90-3,10 (2H, м), 3,30-3,45 (2H, м), 3,80-3,90 (2H, м), 9,00-9,45 (1H, м).

[α]_D ²⁷=-35,33° (c=0,42, MeOH).

Справочный пример 10-107

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 0,30-0,45 (2H, м), 0,45-0,60 (2H, м), 0,90-1,05 (1H, м), 1,45-1,65 (2H, м), 1,70-1,90 (3H, м), 1,95-2,10 (1H, м), 2,10-2,55 (16H, м), 2,90-3,05 (1H, м), 3,10-3,25 (1H, м), 3,30-3,45 (2H, м), 3,65-3,85 (2H, м), 9,19 (1H, ушир.с).

[α]_D ²⁸=-20,70° (c=0,28, MeOH).

Справочный пример 10-108

МС (ESI, m/z): 353(M+H)+.

Пример 1-1

1-{[(4aR,6R,8aR)-2-амино-3-циано-8-метил-4H,4aH,5H,6H,7H,8H,8aH,9H-тиено[3,2-g]хинолин-6-ил]карбонил}-3-[2-(диметиламино)этил]-1-пропилмочевина (соединение 1-1)

К смеси 1-{[(3R,4aR,8aR)-1-метил-6-оксодекагидрохинолин-3-ил]карбонил}-3-[2-(диметиламино)этил]-1-пропилмочевины (справочный пример 10-1) (1,602 г) и этанола (44 мл) добавляли малононитрил (435 мг), морфолин (0,572 мл) и затем элементарную серу (282 мг) при перемешивании при комнатной температуре. Смесь нагревали при 55°C и перемешивали в течение 1,5 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Осадок очищали колоночной хроматографией на аминопропилсиликагеле (элюент: 0%-5% метанол/этилацетат, градиентное элюирование), с получением указанного в заголовке соединения (1,479 г) в виде твердого вещества.

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 0,94 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,45-1,85 (4H, м), 1,95-2,15 (2H, м), 2,15-2,30 (7H, м), 2,30-2,55 (7H, м), 2,60-2,75 (1H, м), 2,90-3,00 (2H, м), 3,00-3,10 (1H, м), 3,35-3,45 (2H, м), 3,60-3,85 (2H, м), 4,65 (2H, c), 9,27 (1H, ушир).

[α]_D ²⁹⁼-105,54° (c=0,30, MeOH).

Пример 1-7

1-{[(4aR*,6R*,8aR*)-2-амино-3-циано-8-метил-4H,4aH,5H,6H,7H,8H,8aH,9H-тиено[3,2-g]хинолин-6-ил]карбонил}-1-[3-(диметиламино)пропил]-3-этилмочевина (соединение 1-7)

К смеси 1-{[(3R*,4aR*,8aR*)-1-метил-6-оксодекагидрохинолин-3-ил]карбонил}-1-[3-(диметиламино)пропил]-3-этилмочевины (справочный пример 10-7) (216 мг) и этанола (6 мл) добавляли малононитрил (71 мг), морфолин (0,077 мл) и затем элементарную серу (39 мг) при перемешивании при комнатной температуре, и смесь нагревали при 55°C и перемешивали в течение 2 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Осадок очищали колоночной хроматографией на аминопропилсиликагеле (элюент: 0%-5% метанол/этилацетат, градиентное элюирование), с получением указанного в заголовке соединения (201 мг) в виде твердого вещества.

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,17 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,40-1,55 (1H, м), 1,65-1,90 (3H, м), 1,95-2,15 (2H, м), 2,15-2,25 (7H, м), 2,25-2,45 (7H, м), 2,60-2,70 (1H, м), 2,85-3,05 (2H, м), 3,20-3,40 (3H, м), 3,65-3,85 (2H, м), 4,64 (2H, c), 9,44 (1H, ушир.c).

Соединения (1-2)-(1-6) и соединения (1-8)-(1-110) получали по методике, аналогично описанной для соединений примера 1-1 или примера 1-7 с использованием соответствующих октагидрохинолинов и метил-2-цианоацетата или 2-цианоацетамида вместо 1-{[(3R,4aR,8aR)-1-метил-6-оксодекагидрохинолин-3-ил]карбонил}-3-[2-(диметиламино)этил]-1-пропилмочевины и малононитрила. Они проиллюстрированы в таблице 10.

В структурах соединений (1-1)-(1-6), 1-57 и (1-104)-(1-109) в таблице 10 указана абсолютная конфигурация, и в структурах соединений (1-7)-(1-56), (1-58)-(1-103) и 1-110 в таблице 10 указана относительная конфигурация.

Физические данные соединений (1-2)-(1-6) и соединений (1-8)-(1-110) представлены ниже.

Соединение 1-2

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 0,95 (3H, т, J=7,5 Гц), 1,40-1,90 (4H, м), 1,95-2,15 (2H, м), 2,15-2,30 (1H, м), 2,30-2,55 (8H, м), 2,60-2,75 (1H, м), 2,77 (2H, т, J=6,1 Гц), 2,90-3,15 (3H, м), 3,41 (2H, кв, J=5,8 Гц), 3,60-3,85 (2H, м), 4,60-4,70 (2H, м), 9,37 (1H, ушир.с).

[α]_D ²⁶⁼-103,02° (c=0,24, MeOH).

Соединение 1-3

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 0,94 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,02 (6H, т, J=7,2 Гц), 1,27-1,43 (2H, м), 1,46-1,64 (3H, м), 1,68-1,86 (1H, м), 1,95-2,11 (2H, м), 2,16-2,28 (1H, м), 2,31-2,72 (9H, м), 2,34 (3H, с), 2,87-3,12 (3H, м), 3,28-3,41 (2H, м), 3,63-3,89 (2H, м), 4,64 (2H, с), 9,01-9,42 (1H, м).

Соединение 1-4

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 0,92 (6H, с), 1,25 (3H, т, J=7,2 Гц), 1,50-1,65 (1H, м), 1,70-1,90 (1H, м), 1,95-2,55 (16H, м), 2,60-2,75 (1H, м), 2,90-3,17 (3H, м), 3,21 (2H, д, J=5,2 Гц), 3,75-3,95 (2H, м), 4,65 (2H, с), 9,38 (1H, ушир.с).

[α]_D ²⁸=-88,997° (c=0,33, MeOH).

Соединение 1-5

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,65-1,85 (4H, м), 1,95-2,25 (11H, м), 2,25-2,40 (4H, м), 2,40-2,45 (1H, м), 2,50-2,65 (2H, м), 2,85-3,00 (2H, м), 3,00-3,25 (5H, м), 4,60-4,75 (2H, м),6,15-6,35 (1H, м) 7,10-7,30 (4H, м).

[α]_D ²⁸=-123,09° (c=0,45, MeOH).

Соединение 1-6

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,17 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,37-1,51 (1H, м), 1,65-1,89 (5H, м), 1,93-2,23 (3H, м), 2,25-2,47 (2H, м), 2,31 (3H, c), 2,54-2,78 (7H, м), 2,84-2,97 (1H, м), 2,97-3,08 (1H, м), 3,16-3,43 (3H, м), 3,53-3,96 (2H, м), 4,90 (2H, c), 9,36-9,79 (1H, м).

[α]_D ²⁹⁼-112,38° (c=0,25, MeOH).

Соединение 1-8

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,02 (6H, т, J=7,2 Гц), 1,17 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,40-1,55 (1H, м), 1,65-1,90 (3H, м), 1,95-2,10 (2H, м), 2,15-2,25 (1H, м), 2,30-2,50 (7H, м), 2,54 (4H, кв, J=7,2 Гц), 2,60-2,70 (1H, м), 2,85-3,05 (2H, м), 3,15-3,35 (3H, м), 3,60-3,85 (2H, м), 4,60-4,70 (2H, м), 9,39 (1H, ушир).

Соединение 1-9

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,18 (6H, д, J=6,6 Гц), 1,35-1,55 (1H, м), 1,70-1,90 (3H, м), 1,95-2,25 (9H, м), 2,25-2,45 (7H, м), 2,55-2,70 (1H, м), 2,85-3,05 (2H, м), 3,15-3,45 (1H, м), 3,55-3,85 (2H, м), 3,85-4,00 (1H, м), 4,60-4,75 (2H, м), 9,38 (1H, ушир.c).

Соединение 1-10

¹Н ЯМР (ДМСО-d₆) δ (м.д.): 1,20-1,90 (8H, м), 2,00-2,10 (1H, м), 2,15-2,35 (11H, м), 2,38 (2H, т, J=6,4 Гц), 2,42-2,55 (1H, м), 2,90-3,05 (1H, м), 3,20-3,35 (2H, м), 3,90-4,01 (4H, м), 6,00-6,15 (1H, м).

Соединение 1-11

¹Н ЯМР (ДМСО-d₆) δ (м.д.): 1,03 (6H, т, J=7,2 Гц), 1,17 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,34-1,50 (1H, м), 1,69-1,87 (1H, м), 1,92-2,25 (3H, м), 2,27-2,45 (2H, м), 2,31 (3H, c), 2,46-2,72 (7H, м), 2,86-3,08 (2H, м), 3,16-3,88 (5H, м), 4,63 (2H, c), 9,59-10,00 (1H, м).

Соединение 1-12

¹Н ЯМР (ДМСО-d₆) δ (м.д.): 1,17 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,36-1,51 (1H, м), 1,51-1,90 (5H, м), 1,93-2,13 (2H, м), 2,13-2,25 (1H, м), 2,25-2,48 (2H, м), 2,31 (3H, c), 2,49-2,81 (7H, м), 2,83-3,11 (2H, м), 3,18-3,45 (3H, м), 3,57-3,93 (2H, м), 4,65 (2H, c), 9,31-9,79 (1H, м).

Соединение 1-13

¹Н ЯМР (ДМСО-d₆) δ (м.д.): 0,87 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,17 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,40-1,55 (3H, м), 1,65-1,90 (3H, м), 2,00-2,10 (1H, м), 2,15-2,55 (13H, м), 2,55-2,70 (2H, м), 2,85-3,00 (1H, м), 3,00-3,10 (1H, м), 3,10-3,35 (3H, м), 3,65-3,85 (2H, м), 4,68 (2H, ушир.c), 9,42 (1H, ушир).

Соединение 1-14

¹Н ЯМР (ДМСО-d₆) δ (м.д.): 1,01 (3H, т, J=7,1 Гц), 1,17 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,35-1,55 (1H, м), 1,65-1,90 (3H, м), 2,00-2,10 (1H, м), 2,15-2,45 (11H, м), 2,53 (1H, т, J=11,1 Гц), 2,60-2,75 (2H, м), 2,75-3,10 (3H, м), 3,15-3,35 (3H, м), 3,65-3,85 (2H, м), 4,60-4,70 (2H, м), 9,42 (1H, ушир.c).

Соединение 1-15

¹Н ЯМР (ДМСО-d₆) δ (м.д.): 0,75-0,90 (3H, м), 1,20-1,40 (1H, м), 1,40-1,70 (3H, м), 1,80-2,25 (14H, м), 2,25-2,50 (3H, м), 2,80-2,95 (2H, м), 2,95-3,10 (1H, м), 3,15-3,30 (2H, м), 3,45-3,65 (2H, м), 7,01 (2H, c), 8,67 (1H, ушир.c).

Соединение 1-16

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,18-1,35 (5H, м), 1,45-1,88 (3H, м), 1,95-2,12 (2H, м), 2,14-2,29 (7H, м), 2,29-2,50 (6H, м), 2,60-2,72 (1H, м), 2,90-3,16 (3H, м), 3,27-3,38 (2H, м), 3,77-3,92 (2H, м), 4,67 (2H, c), 9,25 (1H, ушир.c).

Соединение 1-17

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,26 (3H, т, J=7,1 Гц), 1,50-1,65 (1H, м), 1,65-1,90 (1H, м), 1,95-2,15 (2H, м), 2,15-2,55 (14H, м), 2,60-2,75 (1H, м), 2,90-3,15 (3H, м), 3,35-3,45 (2H, м), 3,75-4,00 (2H, м), 4,60-4,75 (2H, м), 9,28 (1H, ушир.c).

Соединение 1-18

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,03 (6H, т, J=7,2 Гц), 1,26 (3H, т, J=7,1 Гц), 1,56 (1H, кв, J=12,3 Гц), 1,70-1,85 (1H, м), 1,95-2,15 (2H, м), 2,15-2,30 (1H, м), 2,30-2,45 (4H, м), 2,46 (1H, т, J=11,2 Гц), 2,50-2,75 (7H, м), 2,90-3,15 (3H, м), 3,30-3,40 (2H, м), 3,75-3,95 (2H, м), 4,60-4,70 (2H, м), 9,24 (1H, ушир.c).

Соединение 1-19

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 0,95 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,26 (3H, т, J=7,1 Гц), 1,45-1,65 (3H, м), 1,70-1,90 (1H, м), 1,95-2,15 (2H, м), 2,15-2,30 (1H, м), 2,30-2,50 (5H, м), 2,60-2,75 (1H, м), 2,90-3,15 (3H, м), 3,20-3,30 (2H, м), 3,80-4,00 (2H, м), 4,60-4,75 (2H, м), 9,25 (1H, ушир.c).

Соединение 1-20

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,25 (3H, т, J=7,0 Гц), 1,45-1,63 (1H, м), 1,68-1,86 (1H, м), 1,92-2,12 (2H, м), 2,15-2,29 (1H, м), 2,31-2,48 (2H, м), 2,34 (3H, c), 2,61-2,74 (1H, м), 2,80-3,13 (5H, м), 3,48-3,60 (2H, м), 3,78-3,95 (2H, м), 4,65 (2H, c), 7,16-7,36 (5H, м), 9,18-9,41 (1H, м).

Соединение 1-21

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,26 (3H, т, J=7,0 Гц), 1,47-1,65 (1H, м), 1,70-1,87 (3H, м), 1,96-2,13 (2H, м), 2,17-2,29 (1H, м), 2,32-2,50 (2H, м), 2,35 (3H, c), 2,62-2,73 (1H, м), 2,91-3,15 (3H, м), 3,31-3,48 (4H, м), 3,35 (3H, c), 3,80-3,95 (2H, м), 4,65 (2H, c), 9,17-9,36 (1H, м).

Соединение 1-22

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,26 (3H, т, J=6,9 Гц), 1,48-1,64 (1H, м), 1,70-1,87 (1H, м), 1,94-2,12 (2H, м), 2,17-2,28 (1H, м), 2,30-2,52 (2H, м), 2,34 (3H, c), 2,61-2,73 (1H, м), 2,90-3,15 (3H, м), 3,38 (3H, c), 3,44-3,56 (4H, м), 3,79-3,95 (2H, м), 4,65 (2H, c), 9,30-9,45 (1H, м).

Соединение 1-23

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,27 (3H, т, J=7,0 Гц), 1,48-1,64 (1H, м), 1,70-1,86 (1H, м), 1,95-2,13 (2H, м), 2,15-2,29 (1H, м), 2,30-2,49 (2H, м), 2,35 (3H, c), 2,61-2,73 (1H, м), 2,87 (3H, д, J=4,8 Гц), 2,91-3,17 (3H, м), 3,81-3,97 (2H, м), 4,65 (2H, c), 9,02-9,26 (1H, м).

Соединение 1-24

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 0,80-0,95 (3H, м), 1,20-1,37 (3H, м), 1,38-1,54 (2H, м), 1,54-1,70 (1H, м), 1,80-2,25 (14H, м), 2,26-2,37 (2H, м), 2,37-2,47 (1H, м), 2,80-2,95 (2H, м), 2,95-3,10 (1H, м), 3,15-3,30 (2H, м), 3,45-3,70 (2H, м), 7,02 (2H, c), 8,20-9,00 (1H, м).

Соединение 1-25

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,29 (3H, т, J=7,0 Гц), 1,50-1,70 (1H, м), 1,70-1,90 (1H, м), 1,95-2,15 (2H, м), 2,15-2,30 (1H, м), 2,30-2,45 (4H, м), 2,49 (1H, т, J=11,3 Гц), 2,60-2,75 (1H, м), 2,90-3,05 (2H, м), 3,05-3,15 (1H, м), 3,80-4,00 (2H, м), 4,60-4,70 (4H, м), 7,15-7,25 (1H, м), 7,25-7,35 (1H, м), 7,60-7,70 (1H, м), 8,55-8,65 (1H, м), 9,97 (1H, ушир.c).

Соединение 1-26

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 0,64-0,77 (2H, м), 1,08-1,34 (4H, м), 1,41-1,56 (1H, м), 1,70-1,86 (1H, м), 1,98-2,11 (2H, м), 2,16-2,49 (12H, м), 2,60-2,73 (1H, м), 2,76-2,85 (1H, м), 2,90-3,05 (1H, м), 3,30-3,43 (2H, м), 3,61-3,78 (1H, м), 4,64 (2H, ушир.c), 8,48 (1H, ушир.c).

Соединение 1-27

¹Н ЯМР (ДМСО-d₆) δ (м.д.): 1,21-1,40 (1H, м), 1,50-1,78 (3H, м), 1,83-2,25 (14H, м), 2,29-2,48 (3H, м), 2,80-2,94 (2H, м), 3,00-3,13 (1H, м), 3,17-3,48 (7H, м), 3,53-3,75 (2H, м), 7,02 (2H, c), 8,71 (1H, ушир.c).

Соединение 1-28

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,16-1,34 (1H, м), 1,39-1,57 (1H, м), 1,70-1,92 (2H, м), 1,95-2,23 (11H, м), 2,26-2,42 (3H, м), 2,70-2,88 (2H, м), 2,93-3,11 (1H, м), 3,15-3,53 (3H, м), 4,77-5,09 (2H, м), 7,02 (2H, c), 7,17-7,30 (3H, м), 7,31-7,39 (2H, м), 8,88 (1H, ушир.c).

Соединение 1-29

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,10-1,22 (3H, м), 1,40-1,60 (1H, м), 1,70-2,10 (5H, м), 2,15-2,50 (6H, м), 2,60-2,75 (1H, м), 2,90-3,00 (2H, м), 3,10-3,50 (8H, м), 3,75-4,00 (2H, м), 4,67 (2H, ушир.c), 9,08 (1H, ушир.c).

Соединение 1-30

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,30-1,45 (1H, м), 1,50-1,65 (2H, м), 1,90-2,05 (1H, м), 2,05-2,20 (1H, м), 2,20-2,45 (11H, м), 2,47 (2H, т, J=6,2 Гц), 2,50-2,60 (1H, м), 2,75-3,05 (5H, м), 3,35-3,50 (2H, м), 3,90-4,20 (2H, м), 4,60-4,75 (2H, м), 7,15-7,40 (5H, м), 9,29 (1H, ушир.c).

Соединение 1-31

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,25 (3H, т, J=6,9 Гц), 1,44-1,62 (1H, м), 1,69-1,87 (1H, м), 1,94-2,12 (2H, м), 2,16-2,28 (1H, м), 2,31-2,48 (2H, м), 2,34 (3H, c), 2,61-2,74 (1H, м), 2,81-3,12 (5H, м), 3,48-3,58 (2H, м), 3,76-3,96 (2H, м), 4,66 (2H, c), 7,19-7,30 (1H, м), 7,51-7,60 (1H, м), 8,44-8,52 (2H, м), 9,25-9,45 (1H, м).

Соединение 1-32

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,26 (3H, т, J=7,1 Гц), 1,38-1,48 (2H, м), 1,51-1,64 (5H, м), 1,72-1,85 (1H, м), 1,96-2,11 (2H, м), 2,17-2,28 (1H, м), 2,34 (3H, c), 2,36-2,52 (8H, м), 2,62-2,71 (1H, м), 2,90-3,12 (3H, м), 3,37-3,45 (2H, м), 3,79-3,93 (2H, м), 4,65 (2H, c), 9,09-9,32 (1H, м).

Соединение 1-33

¹Н ЯМР (ДМСО-d₆) δ (м.д.): 1,10 (3H, т, J=7,1 Гц), 2,19 (3H, c), 3,58-3,78 (2H, м), 4,39 (2H, д, J=5,7 Гц), 7,02 (2H, c), 7,22-7,33 (2H, м), 8,45-8,54 (2H, м), 9,04-9,21 (1H, м).

Соединение 1-34

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,26 (3H, т, J=7,1 Гц), 1,44-1,66 (5H, м), 1,68-1,87 (1H, м), 1,95-2,12 (2H, м), 2,17-2,30 (3H, м), 2,21 (6H, c), 2,32-2,49 (2H, м), 2,35 (3H, c), 2,61-2,73 (1H, м), 2,90-3,13 (3H, м), 3,24-3,35 (2H, м), 3,79-3,93 (2H, м), 4,65 (2H, c), 9,19-9,32 (1H, м).

Соединение 1-35

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 0,85-1,00 (6H, м), 1,40-1,65 (1H, м), 1,65-2,10 (4H, м), 2,15-2,50 (14H, м), 2,60-2,75 (1H, м), 2,85-3,00 (2H, м), 3,05-3,20 (1H, м), 3,30-3,45 (2H, м), 3,60-3,80 (2H, м), 4,60-4,70 (2H, м), 9,22 (1H, ушир.c).

Соединение 1-36

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 0,30-0,45 (2H, м), 0,45-0,60 (2H, м), 0,80-1,10 (1H, м), 1,50-1,65 (1H, м), 1,65-1,90 (1H, м), 1,95-2,15 (2H, м), 2,15-2,55 (14H, м), 2,60-2,75 (1H, м), 2,90-3,05 (2H, м), 3,15-3,30 (1H, м), 3,35-3,45 (2H, м), 3,70-3,85 (2H, м), 4,65-4,75 (2H, м), 9,26 (1H, ушир.c).

Соединение 1-37

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,35-1,55 (1H, м), 1,60-1,80 (2H, м), 1,95-2,10 (1H, м), 2,10-2,20 (1H, м), 2,20-2,50 (13H, м), 2,50-2,60 (1H, м), 2,85-3,00 (2H, м), 3,20-3,35 (1H, м), 3,35-3,50 (2H, м), 4,60-4,70 (2H, м), 5,10 (1H, д, J=16,5 Гц), 5,35 (1H, д, J=16,5 Гц), 6,90-7,05 (2H, м), 7,20-7,30 (1H, м), 9,20 (1H, ушир).

Соединение 1-38

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,46 (1H, кв, J=12,3 Гц), 1,65-1,80 (1H, м), 1,80-1,95 (1H, м), 1,95-2,10 (1H, м), 2,10-2,25 (1H, м), 2,26 (6H, c), 2,30 (3H, c), 2,30-2,65 (5H, м), 2,85-3,05 (2H, м), 3,35-3,50 (3H, м), 4,60-4,70 (2H, м), 5,15-5,50 (2H, м), 7,32 (1H, д, J=3,3 Гц), 7,72 (1H, д, J=3,3 Гц), 9,24 (1H, ушир).

Соединение 1-39

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,40-1,80 (1H, м), 1,90-2,10 (2H, м), 2,15-2,50 (13H, м), 2,55-2,70 (1H, м), 2,85-3,15 (3H, м), 3,30-3,50 (2H, м), 3,65-3,80 (2H, м), 4,35-4,60 (2H, м), 4,60-4,75 (2H, м), 5,05-5,30 (2H, м), 5,80-6,05 (1H, м), 9,28 (1H, м).

Соединение 1-40

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 0,90 (3H, т, J=7,0 Гц), 1,20-1,45 (4H, м), 1,45-1,85 (4H, м), 1,95-2,15 (2H, м), 2,15-2,30 (7H, м), 2,30-2,55 (7H, м), 2,60-2,75 (1H, м), 2,90-3,00 (2H, м), 3,00-3,10 (1H, м), 3,35-3,45 (2H, м), 3,65-3,90 (2H, м), 4,65-4,75 (2H, м), 9,28 (1H, ушир).

Соединение 1-41

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 0,90-1,10 (2H, м), 1,10-1,30 (3H, м), 1,45-1,85 (8H, м), 1,95-2,10 (2H, м), 2,15-2,30 (7H, м), 2,30-2,50 (7H, м), 2,60-2,75 (1H, м), 2,90-3,00 (2H, м), 3,05-3,20 (1H, м), 3,35-3,45 (2H, м), 3,55-3,80 (2H, м), 4,65-4,75 (2H, м), 9,26 (1H, ушир).

Соединение 1-42

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,40-1,65 (2H, м), 1,75-1,90 (1H, м), 1,90-2,20 (1H, м), 2,20-2,35 (14H, м), 2,40-2,60 (4H, м), 2,80-2,95 (3H, м), 3,35-3,50 (2H, м), 4,55-4,70 (2H, м), 4,90-5,15 (2H, м), 6,85-7,00 (1H, м), 7,10-7,25 (3H, м), 9,36 (1H, ушир.c).

Соединение 1-43

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 0,95 (6H, д, J=6,6 Гц), 1,45-1,85 (5H, м), 1,95-2,15 (2H, м), 2,15-2,30 (7H, м), 2,30-2,55 (7H, м), 2,60-2,75 (1H, м), 2,90-3,10 (3H, м), 3,35-3,45 (2H, м), 3,65-3,90 (2H, м), 4,60-4,80 (2H, м), 9,27 (1H, ушир.c).

Соединение 1-44

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,26 (3H, т, J=7,0 Гц), 1,47-1,63 (1H, м), 1,69-1,86 (1H, м), 1,94-2,12 (2H, м), 2,16-2,54 (5H, м), 2,32 (6H, c), 2,35 (3H, c), 2,62-2,72 (1H, м), 2,77-3,16 (7H, м), 3,43-3,55 (2H, м), 3,78-3,96 (2H, м), 4,65 (2H, c), 7,10-7,23 (4H, м), 9,23-9,42 (1H, м).

Соединение 1-45

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 0,94 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,02 (6H, т, J=7,2 Гц), 1,27-1,43 (2H, м), 1,46-1,64 (3H, м), 1,68-1,86 (1H, м), 1,95-2,11 (2H, м), 2,16-2,28 (1H, м), 2,31-2,72 (9H, м), 2,34 (3H, c), 2,87-3,12 (3H, м), 3,28-3,41 (2H, м), 3,63-3,89 (2H, м), 4,64 (2H, c), 9,01-9,42 (1H, м).

Соединение 1-46

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 0,94 (3H, т, J=7,5 Гц), 1,29-1,85 (12H, м), 1,96-2,12 (2H, м), 2,16-2,28 (1H, м), 2,30-2,54 (8H, м), 2,34 (3H, c), 2,60-2,74 (1H, м), 2,88-3,14 (3H, м), 3,34-3,47 (2H, м), 3,62-3,89 (2H, м), 4,66 (2H, c), 8,96-9,43 (1H, м).

Соединение 1-47

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 0,94 (3H, т, J=7,5 Гц), 1,28-1,43 (2H, м), 1,46-1,66 (3H, м), 1,69-1,87 (5H, м), 1,95-2,13 (2H, м), 2,16-2,28 (1H, м), 2,30-2,74 (9H, м), 2,34 (3H, c), 2,87-3,13 (3H, м), 3,37-3,48 (2H, м), 3,63-3,89 (2H, м), 4,64 (2H, c), 9,10-9,39 (1H, м).

Соединение 1-48

¹Н ЯМР (ДМСО-d₆) δ (м.д.): 0,84 (3H, т, J=7,2 Гц), 0,94 (6H, т, J=7,2 Гц), 1,20-1,40 (1H, м), 1,40-1,70 (3H, м), 1,80-2,00 (2H, м), 2,00-2,30 (6H, м), 2,35-2,55 (7H, м), 2,80-2,95 (2H, м), 2,95-3,10 (1H, м), 3,10-3,25 (2H, м), 3,45-3,70 (2H, м), 7,02 (2H, ушир.c), 8,65 (1H, ушир.c).

Соединение 1-49

¹Н ЯМР (ДМСО-d₆) δ (м.д.): 0,75-0,90 (3H, м), 1,25-1,70 (10H, м), 1,80-2,00 (2H, м), 2,00-2,25 (6H, м), 2,25-2,50 (7H, м), 2,80-2,95 (2H, м), 2,95-3,10 (1H, м), 3,15-3,30 (2H, м), 3,45-3,65 (2H, м), 7,01 (2H, ушир.c), 8,57 (1H, ушир.c)

Соединение 1-50

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,18 (3H, т, J=7,0 Гц), 1,40-1,60 (1H, м), 1,65-1,85 (1H, м), 1,95-2,10 (2H, м), 2,10-2,50 (14H, м), 2,55-2,70 (1H, м), 2,85-3,05 (2H, м), 3,30-3,65 (7H, м), 3,80-4,15 (2H, м), 4,60-4,75 (2H, м), 9,24 (1H, ушир).

Соединение 1-51

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,25 (3H, т, J=7,1 Гц), 1,48-1,60 (1H, м), 1,70-1,84 (1H, м), 1,95-2,11 (2H, м), 2,16-2,27 (1H, м), 2,30-2,48 (2H, м), 2,34 (3H, c), 2,61-2,71 (1H, м), 2,76-2,84 (2H, м), 2,89-3,13 (3H, м), 3,53-3,61 (2H, м), 3,64 (3H, c), 3,80-3,93 (2H, м), 4,69 (2H, c), 6,66-6,71 (1H, м), 7,32-7,37 (1H, м), 9,13-9,37 (1H, м).

Соединение 1-52

¹Н ЯМР (ДМСО-d₆) δ (м.д.): 1,20-1,40 (1H, м), 1,50-1,70 (1H, м), 1,80-2,25 (15H, м), 2,30-2,70 (4H, м), 2,80-2,95 (2H, м), 3,00-3,15 (1H, м), 3,20-3,30 (2H, м), 3,70-3,90 (2H, м), 7,02 (2H, ушир.c), 8,61 (1H, ушир.c).

Соединение 1-53

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,26 (3H, т, J=7,0 Гц), 1,45-1,59 (1H, м), 1,69-1,86 (1H, м), 1,93-2,12 (2H, м), 2,15-2,28 (1H, м), 2,31-2,48 (2H, м), 2,34 (3H, c), 2,61-2,72 (1H, м), 2,87-3,12 (3H, м), 3,51-3,71 (2H, м), 3,76-3,97 (2H, м), 4,06-4,21 (2H, м), 4,71 (2H, c), 6,89-6,98 (1H, м), 7,06-7,10 (1H, м), 7,45-7,50 (1H, м), 9,36-9,49 (1H, м).

Соединение 1-54

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,40-1,70 (2H, м), 1,80-2,10 (4H, м), 2,10-2,50 (14H, м), 2,50-2,80 (3H, м), 2,85-3,00 (3H, м), 3,30-3,45 (2H, м), 3,65-3,95 (2H, м), 4,68 (2H, ушир.c), 7,10-7,24 (3H, м), 7,24-7,32 (2H, м), 9,24 (1H, ушир.c).

Соединение 1-55

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 0,97 (3H, д, J=6,5 Гц), 1,26 (3H, т, J=7,2 Гц), 1,50-1,66 (1H, м), 1,69-1,86 (1H, м), 1,94-2,12 (2H, м), 2,15-2,29 (1H, м), 2,26 (6H, c), 2,30-2,53 (2H, м), 2,34 (3H, c), 2,60-2,77 (2H, м), 2,90-3,25 (4H, м), 3,30-3,41 (1H, м), 3,78-3,96 (2H, м), 4,66 (2H, c), 9,10-9,37 (1H, м).

Соединение 1-56

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 0,93 (9H, c), 1,45-1,60 (1H, м), 1,65-1,85 (1H, м), 1,90-2,10 (2H, м), 2,10-2,50 (14H, м), 2,60-2,75 (1H, м), 2,85-3,00 (2H, м), 3,15-3,30 (1H, м), 3,30-3,45 (2H, м), 3,65-3,95 (2H, м), 4,60-4,75 (2H, м), 8,77 (1H, ушир).

Соединение 1-57

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,21 (3H, д, J=6,5 Гц), 1,26 (3H, т, J=7,0 Гц), 1,47-1,65 (1H, м), 1,68-1,87 (1H, м), 1,94-2,11 (2H, м), 2,13-2,28 (2H, м), 2,25 (6H, c), 2,29-2,50 (3H, м), 2,34 (3H, c), 2,61-2,74 (1H, м), 2,90-3,13 (3H, м), 3,77-4,03 (3H, м), 4,65 (2H, c), 9,04-9,31 (1H, м).

[α]_D ²⁸=-78,58° (c=0,31, MeOH).

Соединение 1-58

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 0,94 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,30-1,42 (2H, м), 1,45-1,86 (6H, м), 1,95-2,12 (2H, м), 2,15-2,51 (5H, м), 2,22 (6H, c), 2,34 (3H, c), 2,61-2,73 (1H, м), 2,90-3,18 (3H, м), 3,27-3,38 (2H, м), 3,62-3,88 (2H, м), 4,66 (2H, c), 9,07-9,43 (1H, м).

Соединение 1-59

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 0,94 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,29-1,42 (2H, м), 1,44-1,85 (8H, м), 1,96-2,12 (2H, м), 2,14-2,49 (5H, м), 2,21 (6H, c), 2,34 (3H, c), 2,62-2,74 (1H, м), 2,88-3,18 (3H, м), 3,24-3,35 (2H, м), 3,62-3,89 (2H, м), 4,67 (2H, c), 9,14-9,37 (1H, м).

Соединение 1-60

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 0,94 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,00 (12H, д, J=6,5 Гц), 1,28-1,42 (2H, м), 1,45-1,64 (3H, м), 1,69-1,86 (1H, м), 1,95-2,12 (2H, м), 2,16-2,28 (1H, м), 2,30-2,51 (2H, м), 2,34 (3H, c), 2,53-2,61 (2H, м), 2,62-2,73 (1H, м), 2,88-3,16 (5H, м), 3,21-3,34 (2H, м), 3,64-3,88 (2H, м), 4,64 (2H, c), 9,00-9,36 (1H, м).

Соединение 1-61

¹Н ЯМР (ДМСО-d₆) δ (м.д.): 1,50-2,50 (23H, м), 2,80-2,95 (2H, м), 2,95-3,15 (1H, м), 3,15-3,30 (2H, м), 3,50-3,75 (2H, м), 7,02 (2H, ушир.c), 8,65 (1H, ушир.c).

Соединение 1-62

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 0,94 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,45-1,90 (6H, м), 1,95-2,15 (2H, м), 2,15-2,50 (14H, м), 2,60-2,75 (1H, м), 2,90-3,15 (3H, м), 3,25-3,40 (2H, м), 3,60-3,85 (2H, м), 4,65-4,75 (2H, м), 9,26 (1H, ушир.c).

Соединение 1-63

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 0,94 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,45-1,85 (8H, м), 1,95-2,15 (2H, м), 2,15-2,30 (9H, м), 2,30-2,50 (5H, м), 2,60-2,75 (1H, м), 2,90-3,15 (3H, м), 3,25-3,35 (2H, м), 3,60-3,85 (2H, м), 4,65-4,75 (2H, м), 9,26 (1H, ушир.c).

Соединение 1-64

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 0,94 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,29-1,43 (2H, м), 1,48-1,84 (4H, м), 1,92-2,11 (2H, м), 2,15-2,27 (1H, м), 2,28-2,44 (5H, м), 2,31 (3H, c), 2,34 (3H, c), 2,46-2,55 (1H, м), 2,61-2,72 (1H, м), 2,90-3,14 (3H, м), 3,38-3,47 (2H, м), 3,57-3,91 (4H, м), 4,05-4,21 (2H, м), 4,70 (2H, c), 9,61-10,05 (1H, м).

Соединение 1-65

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,03 (6H, c), 1,26 (3H, т, J=6,9 Гц), 1,48-1,69 (1H, м), 1,71-1,86 (1H, м), 1,94-2,13 (2H, м), 2,16-2,28 (1H, м), 2,23 (6H, c), 2,30-2,43 (1H, м), 2,34 (3H, c), 2,45-2,54 (1H, м), 2,62-2,72 (1H, м), 2,89-3,14 (3H, м), 3,27 (2H, д, J=5,0 Гц), 3,78-3,97 (2H, м), 4,66 (2H, c), 9,05-9,42 (1H, м).

Соединение 1-66

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 0,95 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,29-1,43 (2H, м), 1,47-1,66 (3H, м), 1,70-1,86 (1H, м), 1,96-2,14 (2H, м), 2,16-2,73 (14H, м), 2,29 (3H, c), 2,34 (3H, c), 2,89-3,14 (3H, м), 3,36-3,46 (2H, м), 3,65-3,88 (2H, м), 4,64 (2H, c), 9,07-9,38 (1H, м).

Соединение 1-67

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,02 (6H, т, J=7,2 Гц), 1,40-1,55 (1H, м), 1,65-1,85 (1H, м), 1,95-2,10 (2H, м), 2,10-2,45 (6H, м), 2,50-2,75 (7H, м), 2,80-3,10 (2H, м), 3,25-3,47 (6H, м), 3,47-3,60 (2H, м), 3,85-4,05 (2H, м), 4,63 (2H, ушир.c).

Соединение 1-68

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,30-1,90 (8H, м), 1,90-2,10 (2H, м), 2,10-2,55 (12H, м), 2,55-2,75 (1H, м), 2,80-3,10 (2H, м), 3,30-3,45 (6H, м), 3,45-3,60 (2H, м), 3,80-4,05 (2H, м), 4,62 (2H, ушир.c).

Соединение 1-69

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,30-2,10 (8H, м), 2,10-2,50 (14H, м), 2,55-2,75 (1H, м), 2,80-3,10 (2H, м), 3,20-3,60 (8H, м), 3,90-4,05 (2H, м), 4,78 (2H, ушир.c).

Соединение 1-70

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,35-1,65 (3H, м), 1,70-1,85 (1H, м), 1,95-2,10 (2H, м), 2,10-2,50 (16H, м), 2,55-2,70 (1H, м), 2,80-3,10 (2H, м), 3,20-3,45 (6H, м), 3,50-3,60 (2H, м), 3,85-4,05 (2H, м), 4,90 (2H, ушир.c).

Соединение 1-71

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,03 (6H, т, J=7,2 Гц), 1,43-1,57 (1H, м), 1,68-1,85 (1H, м), 1,94-2,11 (2H, м), 2,17-2,29 (1H, м), 2,30-2,46 (2H, м), 2,34 (3H, c), 2,51-2,62 (6H, м), 2,62-2,72 (1H, м), 2,90-3,03 (2H, м), 3,09-3,21 (1H, м), 3,30-3,42 (2H, м), 3,37 (3H, c), 4,66 (2H, c), 9,12-9,36 (1H, м).

Соединение 1-72

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,26 (3H, т, J=7,1 Гц), 1,48-1,62 (1H, м), 1,70-1,86 (1H, м), 1,94-2,13 (2H, м), 2,17-2,30 (1H, м), 2,27 (6H, c), 2,32-2,56 (4H, м), 2,34 (3H, c), 2,62-2,73 (1H, м), 2,90-3,13 (3H, м), 3,41-3,64 (6H, м), 3,76-3,96 (2H, м), 4,67 (2H, c), 9,12-9,55 (1H, м).

Соединение 1-73

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,26 (3H, т, J=7,0 Гц), 1,47-1,62 (1H, м), 1,70-1,87 (1H, м), 1,96-2,13 (2H, м), 2,16-2,49 (3H, м), 2,30 (3H, c), 2,35 (3H, c), 2,57-2,73 (2H, м), 2,85-3,13 (5H, м), 3,34-3,40 (2H, м), 3,42-3,50 (2H, м), 3,78-3,96 (2H, м), 4,66 (2H, c), 9,23-9,43 (1H, м).

Соединение 1-74

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,35-1,67 (7H, м), 1,70-1,85 (1H, м), 1,95-2,12 (2H, м), 2,17-2,29 (1H, м), 2,30-2,53 (8H, м), 2,35 (3H, c), 2,61-2,72 (1H, м), 2,90-3,03 (2H, м), 3,08-3,20 (1H, м), 3,34-3,46 (2H, м), 3,37 (3H, c), 4,65(2H, c), 9,09-9,38 (1H, м).

Соединение 1-75

MS(ESI, m/z): 518(М+H)+.

Соединение 1-76

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,40-1,55 (1H, м), 1,65-1,90 (4H, м), 1,90-2,12 (3H, м), 2,13-2,26 (1H, м), 2,26-2,46 (5H, м), 2,47-2,74 (7H, м), 2,85-3,10 (2H, м), 3,25-3,47 (6H, м), 3,47-3,61 (2H, м), 3,81-4,07 (2H, м), 4,79 (2H, ушир.c).

Соединение 1-77

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 0,92 (6H, c), 1,43-1,57 (1H, м), 1,68-1,88 (1H, м), 1,96-2,12 (2H, м), 2,14-2,47 (3H, м), 2,16 (2H, c), 2,29 (6H, c), 2,35 (3H, c), 2,59-2,72 (1H, м), 2,88-3,27 (3H, м), 3,21 (2H, д, J=5,5 Гц), 3,36 (3H, c), 4,64 (2H, c), 9,35-9,51 (1H, м).

Соединение 1-78

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,18 (3H, т, J=6,9 Гц), 1,39-1,55 (1H, м), 1,55-1,83 (3H, м), 1,95-2,10 (2H, м), 2,14-2,27 (1H, м), 2,23 (6H, c), 2,28-2,44 (4H, м), 2,32 (3H, c), 2,54-2,74 (1H, м), 2,83-3,09 (2H, м), 3,23-3,37 (2H, м), 3,40-3,65 (5H, м), 3,77-4,14 (2H, м), 4,66 (2H, c), 8,42-9,79 (1H, м).

Соединение 1-79

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,18 (3H, т, J=6,9 Гц), 1,38-1,85 (6H, м), 1,95-2,10 (2H, м), 2,13-2,45 (5H, м), 2,22 (6H, c), 2,32 (3H, c), 2,58-2,70 (1H, м), 2,85-3,10 (2H, м), 3,20-3,34 (2H, м), 3,39-3,63 (5H, м), 3,78-4,11 (2H, м), 4,63 (2H, c), 8,30-9,74 (1H, м).

Соединение 1-80

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 0,35-0,45 (2H, м), 0,45-0,60 (2H, м), 0,90-1,05 (1H, м), 1,45-1,65 (1H, м), 1,65-1,90 (3H, м), 1,95-2,15 (2H, м), 2,15-2,50 (14H, м), 2,60-2,75 (1H, м), 2,90-3,05 (2H, м), 3,15-3,40 (3H, м), 3,70-3,85 (2H, м), 4,60-4,70 (2H, м), 9,28 (1H, ушир.c).

Соединение 1-81

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,03 (6H, c), 1,38-1,55 (1H, м), 1,69-1,84 (1H, м), 1,95-2,12 (2H, м), 2,12-2,28 (1H, м), 2,23 (6H, c), 2,29-2,47 (2H, м), 2,32 (3H, c), 2,56-2,72 (1H, м), 2,85-3,10 (2H, м), 3,17-3,29 (2H, м), 3,30-3,47 (1H, м), 3,34 (3H, c), 3,48-3,61 (2H, м), 3,77-4,04 (2H, м), 4,61 (2H, c).

Соединение 1-82

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 0,94 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,03 (6H, c), 1,47-1,87 (4H, м), 1,94-2,12 (2H, м), 2,14-2,29 (1H, м), 2,23 (6H, c), 2,29-2,43 (1H, м), 2,34 (3H, c), 2,44-2,54 (1H, м), 2,61-2,72 (1H, м), 2,87-3,18 (3H, м), 3,27 (2H, д, J=5,0 Гц), 3,59-3,88 (2H, м), 4,69 (2H, c), 8,85-9,59 (1H, м).

Соединение 1-83

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 0,88-0,98 (3H, м), 0,92 (6H, c), 1,47-1,86 (4H, м), 1,95-2,11 (2H, м), 2,12-2,52 (3H, м), 2,16 (2H, c), 2,29 (6H, c), 2,34 (3H, c), 2,58-2,75 (1H, м), 2,89-3,16 (3H, м), 3,20 (2H, д, J=5,5 Гц), 3,62-3,85 (2H, м), 4,66 (2H, c), 9,22-9,48 (1H, м).

Соединение 1-84

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 0,88 (6H, т, J=7,5 Гц), 1,26 (3H, т, J=7,1 Гц), 1,37-1,66 (5H, м), 1,70-1,87 (1H, м), 1,94-2,13 (2H, м), 2,15-2,54 (12H, м), 2,59-2,73 (1H, м), 2,89-3,18 (3H, м), 3,31 (2H, д, J=4,8 Гц), 3,75-3,97 (2H, м), 4,65 (2H, c), 8,96-9,55 (1H, м).

Соединение 1-85

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 0,92 (6H, c), 1,25 (3H, т, J=7,1 Гц), 1,46-1,66 (1H, м), 1,71-1,87 (1H, м), 1,95-2,12 (2H, м), 2,12-2,53 (3H, м), 2,16 (2H, c), 2,29 (6H, c), 2,34 (3H, c), 2,60-2,74 (1H, м), 2,89-3,17 (3H, м), 3,21 (2H, д, J=5,5 Гц), 3,77-3,94 (2H, м), 4,65 (2H, c), 9,23-9,50 (1H, м).

Соединение 1-86

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,25 (3H, т, J=7,1 Гц), 1,43-1,61 (1H, м), 1,69-1,85 (1H, м), 1,91-2,12 (2H, м), 2,15-2,28 (1H, м), 2,30-2,46 (2H, м), 2,34 (3H, c), 2,60-2,73 (1H, м), 2,86-3,15 (3H, м), 2,97 (3H, c), 3,41-3,57 (4H, м), 3,76-3,93 (2H, м), 4,65 (2H, c), 6,64-6,79 (3H, м), 7,17-7,26 (2H, м), 9,25-9,41 (1H, м).

Соединение 1-87

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 0,95 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,29-1,42 (2H, м), 1,45-1,66 (2H, м), 1,68-1,84 (1H, м), 1,93-2,11 (2H, м), 2,14-2,52 (3H, м), 2,28 (3H, c), 2,33 (3H, c), 2,53-2,72 (5H, м), 2,87-3,13 (4H, м), 3,34-3,46 (2H, м), 3,53-3,92 (4H, м), 4,64 (2H, c), 9,40-9,72 (1H, м).

Соединение 1-88

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 0,95 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,02 (6H, т, J=7,1 Гц), 1,30-1,44 (2H, м), 1,47-1,73 (4H, м), 1,99-2,46 (3H, м), 2,49-2,80 (9H, м), 2,84-3,03 (2H, м), 3,09-3,41 (3H, м), 3,63-3,89 (2H, м), 4,64 (2H, c), 8,81-9,57 (1H, м).

Соединение 1-89

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 0,95 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,30-1,48 (4H, м), 1,49-1,71 (8H, м), 1,98-2,54 (9H, м), 2,57-2,79 (3H, м), 2,83-3,04 (2H, м), 3,14-3,28 (1H, м), 3,33-3,47 (2H, м), 3,64-3,87 (2H, м), 4,66 (2H, c), 8,82-9,51 (1H, м).

Соединение 1-90

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 0,96 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,31-1,44 (2H, м), 1,48-1,69 (4H, м), 1,99-2,29 (2H, м), 2,26 (6H, c), 2,32-2,49 (3H, м), 2,55-2,79 (3H, м), 2,83-3,04 (2H, м), 3,15-3,29 (1H, м), 3,34-3,45 (2H, м), 3,64-3,88 (2H, м), 4,66 (2H, c), 8,93-9,47 (1H, м).

Соединение 1-91

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 0,80-1,00 (3H, м), 1,20-1,40 (3H, м), 1,40-1,90 (4H, м), 1,90-2,10 (1H, м), 2,10-2,30 (7H, м), 2,30-2,80 (8H, м), 2,80-3,10 (3H, м), 3,25-3,50 (2H, м), 3,80-3,95 (2H, м), 4,50-4,70 (2H, м), 9,31 (1H, ушир.c).

Соединение 1-92

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 0,95-1,10 (3H, м), 1,50-1,65 (1H, м), 1,95-2,10 (2nH, м), 2,15-2,30 (7H, м), 2,35-2,50 (4H, м), 2,50-3,10 (7H, м), 3,35-3,45 (2H, м), 3,80-3,95 (2H, м), 4,66 (2H, c), 9,31 (1H, ушир.c).

Соединение 1-93

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,40-1,54 (1H, м), 1,69-1,88 (3H, м), 1,96-2,12 (2H, м), 2,15-2,47 (5H, м), 2,22 (6H, c), 2,32 (3H, c), 2,58-2,73 (1H, м), 2,87-3,07 (2H, м), 3,23-3,87 (5H, м), 4,47 (1H, т, J=4,8 Гц), 4,58 (1H, т, J=4,8 Гц), 4,65 (2H, c), 9,87-10,42 (1H, м).

Соединение 1-94

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 0,94 (3H, т, J=7,6 Гц), 1,40-1,90 (4H, м), 1,90-2,15 (4H, м), 2,20-2,55 (13H, м), 2,80-3,20 (4H, м), 3,30-3,50 (2H, м), 3,60-3,90 (4H, м), 5,99 (2H, c), 9,30 (1H, ушир.c).

Соединение 1-95

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 0,84 (3H, т, J=7,2 Гц), 1,10-1,70 (4H, м), 1,70-2,05 (2H, м), 2,05-2,28 (10H, м), 2,28-2,41 (3H, м), 2,60-2,75 (1H, м), 2,80-2,95 (2H, м), 2,95-3,15 (1H, м), 3,15-3,30 (2H, м), 3,45-3,75 (3H, м), 6,51 (2H, ушир.c), 6,92 (2H, c), 8,64 (1H, ушир.c).

Соединение 1-96

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,19-1,31 (3H, м), 1,46-1,64 (3H, м), 1,71-1,86 (1H, м), 1,90-2,30 (7H, м), 2,27 (3H, c), 2,30-2,50 (2H, м), 2,34 (3H, c), 2,61-2,80 (3H, м), 2,90-3,22 (3H, м), 3,64-3,97 (3H, м), 4,64 (2H, c), 9,13-9,39 (1H, м).

Соединение 1-97

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 0,95 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,29-1,67 (7H, м), 1,71-1,86 (1H, м), 1,90-2,12 (4H, м), 2,16-2,28 (1H, м), 2,30-2,51 (2H, м), 2,35 (3H, c), 2,63-2,75 (3H, м), 2,90-3,12 (5H, м), 3,62-3,92 (3H, м), 4,65 (2H, c), 9,18-9,40 (1H, м).

Соединение 1-98

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,20-1,34 (3H, м), 1,46-1,62 (1H, м), 1,70-1,85 (1H, м), 1,95-2,15 (2H, м), 2,15-2,30 (1H, м), 2,30-2,50 (8H, м), 2,60-2,75 (1H, м), 2,80-3,15 (5H, м), 3,60-3,75 (2H, м), 3,76-3,95 (2H, м), 4,35-4,50 (1H, м), 4,60-4,75 (2H, м), 9,50-9,65 (1H, м).

Соединение 1-99

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 0,80-1,00 (3H, м), 1,40-1,90 (4H, м), 1,90-2,15 (2H, м), 2,15-2,29 (1H, м), 2,29-2,50 (8H, м), 2,60-2,75 (1H, м), 2,80-3,15 (5H, м), 3,55-3,85 (4H, м), 4,35-4,50 (1H, м), 4,60-4,75 (2H, м), 9,50-9,65 (1H, м).

Соединение 1-100

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 0,90-1,00 (3H, м), 1,50-2,10 (5H, м), 2,15-2,31 (7H, м), 2,31-2,55 (4H, м), 2,55-2,77 (2H, м), 2,77-2,94 (1H, м), 2,94-3,17 (4H, м), 3,35-3,45 (2H, м), 3,51-3,86 (2H, м), 4,40-4,80 (4H, м), 9,24 (1H, ушир.c).

Соединение 1-101

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 0,96 (3H, т, J=7,2 Гц), 1,40-1,85 (2H, м), 1,90-2,10 (1H, м), 2,15-2,35 (7H, м), 2,35-2,55 (3H, м), 2,55-2,75 (2H, м), 2,80-2,95 (3H, м), 2,95-3,35 (5H, м), 3,35-3,45 (2H, м), 3,60-3,85 (2H, м), 4,65 (2H, ушир.c), 9,19 (1H, ушир.c).

Соединение 1-102

МС (ESI, m/z): 507(M+H)+.

Соединение 1-103

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 0,93 (6H, c), 1,26 (3H, т, J=7,1 Гц), 1,50-1,65 (1H, м), 1,70-1,85 (1H, м), 1,95-2,35 (10H, м), 2,35-2,55 (1H, м), 2,55-2,75 (2H, м), 2,80-3,00 (2H, м), 3,00-3,40 (6H, м), 3,70-3,95 (2H, м), 4,70 (2H, c), 9,32 (1H, ушир.с).

Соединение 1-104

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 0,30-0,45 (2H, м), 0,45-0,55 (2H, м), 0,92 (6H, c), 0,95-1,05 (1H, м), 1,50-1,70 (1H, м), 1,70-1,85 (1H, м), 2,00-2,13 (2H, м), 2,13-2,55 (14H, м), 2,60-2,75 (1H, м), 2,90-3,10 (2H, м), 3,15-3,35 (3H, м), 3,70-3,90 (2H, м), 4,64 (2H, ушир.с), 9,39 (1H, ушир.с).

[α]_D ²⁸=-99,54° (c=0,31, MeOH).

Соединение 1-105

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,03 (6H, т, J=7,2 Гц), 1,26 (3H, т, J=6,8 Гц), 1,49-1,65 (1H, м), 1,70-1,90 (1H, м), 1,90-2,15 (2H, м), 2,15-2,30 (1H, м), 2,30-2,75 (12H, м), 2,80-3,15 (3H, м), 3,30-3,45 (2H, м), 3,75-4,00 (2H, м), 4,66 (2H, ушир.с), 9,23 (1H, ушир.с).

[α]_D ²⁷=-100,82° (c=0,34, MeOH).

Соединение 1-106

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,15-1,32 (3H, м), 1,35 (6H, c), 1,70-1,85 (1H, м), 1,90-2,14 (2H, м), 2,14-2,55 (15H, м), 2,60-2,75 (1H, м), 2,90-3,15 (3H, м), 3,74-3,92 (2H, м), 4,63 (2H, ушир.c), 9,31 (1H, ушир.c).

[α]_D ²⁸=-85,40° (c=0,30, MeOH).

Соединение 1-107

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 0,88 (6H, т, J=7,6 Гц), 1,26 (3H, т, J=7,0 Гц), 1,40-1,65 (5H, м), 1,70-1,85 (1H, м), 1,95-2,15 (2H, м), 2,15-2,45 (11H, м), 2,49 (1H, т, J=11,2 Гц), 2,60-2,75 (1H, м), 2,90-3,15 (3H, м), 3,31 (2H, д, J=4,7 Гц), 3,80-3,95 (2H, м), 4,64 (2H, c), 9,24 (1H, ушир.c).

[α]_D ²⁸=-86,48° (c=0,29, MeOH).

Соединение 1-108

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,26 (3H, т, J=7,0 Гц), 1,50-1,60 (1H, м), 1,70-1,85 (1H, м), 1,95-2,15 (2H, м), 2,15-2,25 (1H, м), 2,26 (6H, c), 2,30-2,45 (7H, м), 2,60-2,75 (1H, м), 2,90-3,15 (3H, м), 3,35-3,45 (2H, м), 3,75-3,95 (2H, м), 4,66 (2H, c), 9,27 (1H, ушир.c).

[α]_D ²⁷=-118,60° (c=0,31, MeOH).

Соединение 1-109

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 0,35-0,45 (2H, м), 0,45-0,60 (2H, м), 0,90-1,10 (1H, м), 1,50-1,65 (1H, м), 1,70-1,90 (1H, м), 1,95-2,15 (2H, м), 2,15-2,55 (14H, м), 2,60-2,75 (1H, м), 2,90-3,05 (2H, м), 3,15-3,30 (1H, м), 3,35-3,45 (2H, м), 3,70-3,85 (2H, м), 4,70 (2H, c), 9,25 (1H, ушир.c).

[α]_D ²⁷=-89,37° (c=0,35, MeOH).

Соединение 1-110

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 0,96 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,40-1,80 (4H, м), 2,00-2,50 (11H, м), 2,55-2,80 (3H, м), 2,80-3,05 (2H, м), 3,15-3,30 (1H, м), 3,30-3,45 (2H, м), 3,60-3,85 (2H, м), 4,66 (2H, с), 9,00-9,50 (1H, м).

Пример 2-1

N-[(4aR*,6R*,8aR*)-3-циано-6-[({[2-(диметиламино)этил]карбамоил}(пропил)амино)карбонил]-8-метил-4H,4aH,5H,6H,7H,8H,8aH,9H-тиено[3,2-g]хинолин-2-ил]ацетамид (соединение 2-1)

К 1-{[(4aR*,6R*,8aR*)-2-амино-3-циано-8-метил-4H,4aH,5H,6H,7H,8H,8aH,9H-тиено[3,2-g]хинолин-6-ил]карбонил}-3-[2-(диметиламино)этил]-1-пропилмочевине (пример 1-15) (100 мг) добавляли уксусную кислоту (2 мл), и смесь нагревали при 135°C и кипятили с обратным холодильником в течение 12 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. К осадку добавляли этилацетат и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия. После сушки отделенного органического слоя над безводным сульфатом натрия, его концентрировали при пониженном давлении. Осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: 0%-5% метанол/этилацетат, градиентное элюирование), с получением указанного в заголовке соединения (26 мг). Структура проиллюстрирована в таблице 11.

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 0,94 (3H, т, J=7,2 Гц), 1,50-1,90 (4H, м), 1,90-2,20 (2H, м), 2,20-2,40 (12H, м), 2,40-2,60 (4H, м), 2,70-2,90 (1H, м), 2,90-3,20 (3H, м), 3,30-3,50 (2H, м), 3,60-3,90 (2H, м), 8,54 (1H, с), 9,26 (1H, ушир.с).

Пример 2-2

Метил N-[(4aR*,6R*,8aR*)-3-циано-6-[({[2-(диметиламино)этил]карбамоил}(пропил)амино)карбонил]-8-метил-4H,4aH,5H,6H,7H,8H,8aH,9H-тиено[3,2-g]хинолин-2-ил]карбамат

(соединение 2-2)

К смеси 1,1'-карбонилдиимидазола (13 мг) и метиленхлорида (1 мл) добавляли 4-диметиламинопиридин (8 мг) и затем 1-{[(4aR*,6R*,8aR*)-2-амино-3-циано-8-метил-4H,4aH,5H,6H,7H,8H,8aH,9H-тиено[3,2-g]хинолин-6-ил]карбонил}-3-[2-(диметиламино)этил]-1-пропилмочевину (пример 1-15) (30 мг) при перемешивании при охлаждении на ледяной бане, и смесь перемешивали при этой же температуре в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляли 1,1'-карбонилдиимидазол (13 мг) и затем 4-диметиламинопиридин (8 мг) и нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляли 1,1'-карбонилдиимидазол (50 мг) и затем 4-диметиламинопиридин (32 мг) при перемешивании при комнатной температуре и перемешивали при этой же температуре в течение 12 часов. К реакционной смеси добавляли метанол (0,003 мл) при перемешивании при комнатной температуре и перемешивали при этой же температуре в течение 1 часа. Смесь очищали колоночной хроматографией на аминопропилсиликагеле (элюент: 0%-10% метанол/метиленхлорид, градиентное элюирование), с получением указанного в заголовке соединения (18 мг). Структура проиллюстрирована в таблице 11.

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 0,95 (3H, т, J=7,2 Гц), 1,50-1,90 (4H, м), 1,90-2,20 (2H, м), 2,20-2,34 (1H, м), 2,26 (6H, c), 2,36 (3H, c), 2,38-2,54 (4H, м), 2,70-2,85 (1H, м), 2,90-3,15 (3H, м), 3,35-3,45 (2H, м), 3,60-3,85 (2H, м), 3,67 (3H, c), 7,12 (1H, ушир.c), 9,26 (1H, ушир.c).

Соединение 2-3 получали по методике, аналогично описанной в примере 2-2, с использованием 1-{[(4aR*,6R*,8aR*)-2-амино-3-циано-8-метил-4H,4aH,5H,6H,7H,8H,8aH,9H-тиено[3,2-g]хинолин-6-ил]карбонил}-3-[3-(диметиламино)-2,2-диметилпропил]-1-этилочевины (пример 1-85) вместо 1-{[(4aR*,6R*,8aR*)-2-амино-3-циано-8-метил-4H,4aH,5H,6H,7H,8H,8aH,9H-тиено[3,2-g]хинолин-6-ил]карбонил}-3-[2-(диметиламино)этил]-1-пропилмочевины (пример 1-15). Оно проиллюстрировано в таблице 11.

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 0,92 (6H, c), 1,25 (3H, т, J=7,0 Гц), 1,50-1,65 (1H, м), 1,70-1,90 (1H, м), 1,95-2,15 (2H, м), 2,17 (2H, c), 2,20-2,55 (12H, м), 2,65-2,80 (1H, м), 2,95-3,25 (5H, м), 3,75-3,95 (5H, м), 7,70 (1H, ушир), 9,37 (1H, ушир.c).

Пример 3-1

Дигидрохлорид 1-{[(4aR*,6R*,8aR*)-3-циано-8-метил-2-(метиламино)-4H,4aH,5H,6H,7H,8H,8aH,9H-тиено[3,2-g]хинолин-6-ил]карбонил}-3-[2-(диметиламино)этил]-1-пропилмочевины (соединение 3-1)

К (3'R*,4'aR*,8'aR*)-1'-метил-N-пропилоктагидро-1'H-спиро[1,3-диоксолан-2,6'-хинолин]-3'-карбоксамиду (справочный пример 4-5) (2,137 г) добавляли хлористоводородную кислоту при концентрации 2 моль/л (100 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь ощелачивали карбонатом калия. Смесь экстрагировали смешанным растворителем метиленхлорид/метанол (метиленхлорид:метанол=9:1). После сушки органического слоя над безводным сульфатом натрия, его концентрировали при пониженном давлении, с получением (3R*,4aR*,8aR*)-1-метил-6-оксо-N-пропил-декагидрохинолин-3-карбоксамида (1,840 г).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 0,85-1,00 (4H, м), 1,40-1,90 (5H, м), 1,90-2,00 (1H, м), 2,10-2,25 (1H, м), 2,25-2,55 (9H, м), 2,95-3,05 (1H, м), 3,15-3,25 (2H, м), 5,43 (1H, ушир.с).

К смеси (3R*,4aR*,8aR*)-1-метил-6-оксо-N-пропилдекагидрохинолин-3-карбоксамида (1,819 г) и этанола (72 мл) добавляли малононитрил (622 мг), морфолин (0,943 мл) и затем элементарную серу (303 мг) при перемешивании при комнатной температуре, и смесь нагревали при 54°C и перемешивали в течение 1,5 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Осадок растирали с этилацетатом, с получением (4aR*,6R*,8aR*)-2-амино-3-циано-8-метил-N-пропил-4H,4aH,5H,6H,7H,8H,8aH,9H-тиено[3,2-g]хинолин-6-карбоксамида (1,991 г).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 0,83 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,20-1,45 (3H, м), 1,45-1,65 (1H, м), 1,75-1,95 (2H, м), 2,00-2,25 (6H, м), 2,35-2,60 (2H, м), 2,75-3,05 (4H, м), 7,00 (2H, с), 7,81 (1H, т, J=5,6 Гц).

Смесь (4aR*,6R*,8aR*)-2-амино-3-циано-8-метил-N-пропил-4H,4aH,5H,6H,7H,8H,8aH,9H-тиено[3,2-g]хинолин-6-карбоксамида (1,99 г) и (диэтоксиметокси)этана (20 мл) нагревали при 155°C и перемешивали в течение 3 часов. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляли диэтиловым эфиром, и твердое вещество собирали фильтрованием, с получением этил N-[(4aR*,6R*S,8aR*)-3-циано-8-метил-6-(пропилкарбамоил)-4H,4aH,5H,6H,7H,8H,8aH,9H-тиено[3,2-g]хинолин-2-ил]карбоксимидата (1,70 г).

МС (ESI, m/z): 389(M+H)+.

К смеси этил N-[(4aR*,6R*,8aR*)-3-циано-8-метил-6-(пропилкарбамоил)-4H,4aH,5H,6H,7H,8H,8aH,9H-тиено[3,2-g]хинолин-2-ил]карбоксимидата (499 мг) и этанола (13 мл) добавляли боргидрид натрия (59 мг) при перемешивании при охлаждении на ледяной бане, и смесь перемешивали при этой же температуре в течение 2,5 часов. К реакционной смеси добавляли воду и экстрагировали метиленхлоридом. После сушки отделенного органического слоя над безводным сульфатом натрия, его концентрировали при пониженном давлении, с получением (4aR*,6R*,8aR*)-3-циано-8-метил-2-(метиламино)-N-пропил-4H,4aH,5H,6H,7H,8H,8aH,9H-тиено[3,2-g]хинолин-6-карбоксамида (446 мг).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 0,93 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,40-1,60 (3H, м), 1,65-1,80 (1H, м), 1,95-2,10 (2H, м), 2,15-2,30 (1H, м), 2,30-2,55 (6H, м), 2,60-2,70 (1H, м), 2,90-3,10 (5H, м), 3,15-3,30 (2H, м), 4,75-4,85 (1H, м), 5,40-5,50 (1H, м).

К смеси (4aR*,6R*,8aR*)-3-циано-8-метил-2-(метиламино)-N-пропил-4H,4aH,5H,6H,7H,8H,8aH,9H-тиено[3,2-g]хинолин-6-карбоксамида (446 мг) и ацетонитрила (12 мл) добавляли 4-диметиламинопиридин (79 мг) и затем ди-трет-бутилдикарбонат (561 мг) при перемешивании при комнатной температуре, и смесь перемешивали при этой же температуре в течение 12 часов. К реакционной смеси добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. После сушки отделенного органического слоя над безводным сульфатом натрия, его концентрировали при пониженном давлении. Осадок очищали колоночной хроматографией на аминопропилсиликагеле (элюент: 0%-5% метанол/этилацетат, градиентное элюирование), с получением трет-бутил N-[(4aR*,6R*,8aR*)-3-циано-8-метил-6-(пропилкарбамоил)-4H,4aH,5H,6H,7H,8H,8aH,9H-тиено[3,2-g]хинолин-2-ил]-N-метилкарбамата (517 мг).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 0,93 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,45-1,60 (12H, м), 1,65-1,85 (1H, м), 1,95-2,10 (2H, м), 2,20-2,55 (7H, м), 2,70-2,85 (1H, м), 2,95-3,15 (5H, м), 3,15-3,30 (2H, м), 5,40-5,50 (1H, м).

К смеси трет-бутил N-[(4aR*,6R*,8aR*)-3-циано-8-метил-6-(пропилкарбамоил)-4H,4aH,5H,6H,7H,8H,8aH,9H-тиено[3,2-g]хинолин-2-ил]-N-метилкарбамата (412 мг) и тетрагидрофурана (5 мл) добавляли раствор гексаметилдисилазида натрия в тетрагидрофуране при концентрации 1 моль/л (1,2 мл) при -40°C. После перемешивания при этой же температуре в течение 20 минут, к смеси добавляли 4-нитрофенилхлорформиат (242 мг) и затем перемешивали в течение 1 часа. После нагревания до комнатной температуры и перемешивания в течение 1,5 часа, добавляли воду и этилацетат. После сушки отделенного органического слоя над безводным сульфатом натрия, его концентрировали при пониженном давлении. Осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: 80%-100% этилацетат/гексан, градиентное элюирование), с получением 4-нитрофенил N-{[(4aR*,6R*,8aR*)-2-{[(трет-бутокси)карбонил](метил)амино}-3-циано-8-метил-4H,4aH,5H,6H,7H,8H,8aH,9H-тиено[3,2-g]хинолин-6-ил]карбонил}-N-пропилкарбамата (405 мг).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 0,98 (3H, т, J=7,5 Гц), 1,35-1,52 (1H, м), 1,50 (9H, c), 1,64-1,76 (2H, м), 1,76-1,86 (1H, м), 2,01-2,11 (1H, м), 2,14-2,34 (2H, м), 2,35 (3H, c), 2,37-2,53 (2H, м), 2,71-2,82 (1H, м), 3,02-3,12 (2H, м), 3,38 (3H, c), 3,71-3,92 (3H, м), 7,32-7,40 (2H, м), 8,28-8,36 (2H, м).

К смеси 4-нитрофенил N-{[(4aR*,6R*,8aR*)-2-{[(трет-бутокси)карбонил](метил)амино}-3-циано-8-метил-4H,4aH,5H,6H,7H,8H,8aH,9H-тиено[3,2-g]хинолин-6-ил]карбонил}-N-пропилкарбамата (200 мг) и тетрагидрофурана (3 мл) добавляли N,N-диметилэтилендиамин (0,071 мл) при перемешивании при комнатной температуре, и смесь перемешивали при этой же температуре в течение 22 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Осадок очищали колоночной хроматографией на аминопропилсиликагеле (элюент: 0%-5% метанол/этилацетат, градиентное элюирование), с получением трет-бутил N-[(4aR*,6R*,8aR*)-3-циано-6-[({[2-(диметиламино)этил]карбамоил}(пропил)амино)карбонил]-8-метил-4H,4aH,5H,6H,7H,8H,8aH,9H-тиено[3,2-g]хинолин-2-ил]-N-метилкарбамата (160 мг).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 0,95 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,51 (9H, c), 1,51-1,72 (3H, м), 1,73-1,90 (1H, м), 1,99-2,15 (2H, м), 2,24-2,39 (1H, м), 2,26 (6H, c), 2,36 (3H, c), 2,40-2,54 (4H, м), 2,74-2,86 (1H, м), 2,93-3,18 (3H, м), 3,32-3,47 (5H, м), 3,63-3,86 (2H, м), 9,12-9,42 (1H, м).

К смеси трет-бутил N-[(4aR*,6R*,8aR*)-3-циано-6-[({[2-(диметиламино)этил]карбамоил}(пропил)амино)карбонил]-8-метил-4H,4aH,5H,6H,7H,8H,8aH,9H-тиено[3,2-g]хинолин-2-ил]-N-метилкарбамата (160 мг) и этилацетата (10 мл) добавляли раствор хлористоводородной кислоты в этилацетате при концентрации 4 моль/л (5 мл) при перемешивании при комнатной температуре, и смесь перемешивали при этой же температуре в течение 11 часов. К реакционной смеси добавляли раствор хлористоводородной кислоты в этилацетате при концентрации 4 моль/л (5 мл) при перемешивании при комнатной температуре и затем перемешивали при этой же температуре в течение 13 часов. Твердое вещество собирали фильтрованием, с получением указанного в заголовке соединения (соединение 3-1) (116 мг). Структура проиллюстрирована в таблице 11.

¹Н ЯМР (ДМСО-d₆) δ (м.д.): 0,87 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,42-1,61 (3H, м), 2,09-2,30 (3H, м), 2,57-2,72 (1H, м), 3,08-3,42 (5H, м), 3,42-3,87 (19H, м), 7,59-7,75 (1H, м), 8,64-8,83 (1H, м), 10,02-10,29 (1H, м), 11,37-11,55 (1H, м).

Пример 3-2

Дигидрохлорид 1-{[(4aR*,6R*,8aR*)-3-циано-8-метил-2-(метиламино)-4H,4aH,5H,6H,7H,8H,8aH,9H-тиено[3,2-g]хинолин-6-ил]карбонил}-3-[3-(диметиламино)пропил]-1-пропилмочевины (соединение 3-2)

К смеси 4-нитрофенил N-{[(4aR*,6R*,8aR*)-2-{[(трет-бутокси)карбонил](метил)амино}-3-циано-8-метил-4H,4aH,5H,6H,7H,8H,8aH,9H-тиено[3,2-g]хинолин-6-ил]карбонил}-N-пропилкарбамата (200 мг) и тетрагидрофурана (3 мл) добавляли (3-аминопропил)диметиламин (0,082 мл) при перемешивании при комнатной температуре и затем перемешивали при этой же температуре в течение 22 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Осадок очищали колоночной хроматографией на аминопропилсиликагеле (элюент: 0%-5% метанол/этилацетат, градиентное элюирование), с получением трет-бутил N-[(4aR*,6R*,8aR*)-3-циано-6-[({[3-(диметиламино)пропил]карбамоил}(пропил)амино)карбонил]-8-метил-4H,4aH,5H,6H,7H,8H,8aH,9H-тиено[3,2-g]хинолин-2-ил]-N-метилкарбамата (118 мг).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 0,95 (3H, т, J=7,5 Гц), 1,50-1,76 (5H, м), 1,51 (9H, c), 1,76-1,88 (1H, м), 2,00-2,16 (2H, м), 2,20-2,40 (3H, м), 2,23 (6H, c), 2,37 (3H, c), 2,40-2,56 (2H, м), 2,75-2,85 (1H, м), 2,94-3,03 (1H, м), 3,03-3,17 (2H, м), 3,27-3,38 (2H, м), 3,40 (3H, c), 3,63-3,84 (2H, м), 9,15-9,35 (1H, м).

К смеси трет-бутил N-[(4aR*,6R*,8aR*)-3-циано-6-[({[3-(диметиламино)пропил]карбамоил}(пропил)амино)карбонил]-8-метил-4H,4aH,5H,6H,7H,8H,8aH,9H-тиено[3,2-g]хинолин-2-ил]-N-метилкарбамата (118 мг) и этилацетата (10 мл) добавляли раствор хлористоводородной кислоты в этилацетате при концентрации 4 моль/л (5 мл) при перемешивании при комнатной температуре, и смесь перемешивали при этой же температуре в течение 11 часов. К реакционной смеси добавляли раствор хлористоводородной кислоты в этилацетате при концентрации 4 моль/л (5 мл) при перемешивании при комнатной температуре и затем перемешивали при этой же температуре в течение 14 часов. Твердое вещество собирали фильтрованием, с получением указанного в заголовке соединения (соединение 3-2) (45 мг). Структура проиллюстрирована в таблице 11.

¹Н ЯМР (ДМСО-d₆) δ (м.д.): 0,86 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,40-1,61 (3H, м), 1,82-1,96 (2H, м), 2,06-2,29 (3H, м), 2,50-4,00 (25H, м), 7,58-7,74 (1H, м), 8,44-8,76 (1H, м), 9,91-10,15 (1H, м), 11,33-11,55 (1H, м).

Пример 4-1

Дигидрохлорид 1-{[(4aR,6R,8aR)-2-амино-3-циано-8-метил-4H,4aH,5H,6H,7H,8H,8aH,9H-тиено[3,2-g]хинолин-6-ил]карбонил}-3-[2-(диметиламино)этил]-1-пропилмочевины (соединение 4-1)

К смеси 1-{[(4aR,6R,8aR)-2-амино-3-циано-8-метил-4H,4aH,5H,6H,7H,8H,8aH,9H-тиено[3,2-g]хинолин-6-ил]карбонил}-3-[2-(диметиламино)этил]-1-пропилмочевины (соединение 1-1) (10,0 г) и этанола (200 мл) по каплям добавляли смесь хлористоводородной кислоты при концентрации 12 моль/л (3,91 мл) и этанола (30 мл) при перемешивании при охлаждении на ледяной бане, и смесь перемешивали при этой же температуре в течение 3 часов. Полученное твердое вещество собирали фильтрованием и промывали два раза этанолом (20 мл), с получением дигидрохлорида 1-{[(4aR,6R,8aR)-2-амино-3-циано-8-метил-4H,4aH,5H,6H,7H,8H,8aH,9H-тиено[3,2-g]хинолин-6-ил]карбонил}-3-[2-(диметиламино)этил]-1-пропилмочевины (11,5 г).

Смесь дигидрохлорида 1-{[(4aR,6R,8aR)-2-амино-3-циано-8-метил-4H,4aH,5H,6H,7H,8H,8aH,9H-тиено[3,2-g]хинолин-6-ил]карбонил}-3-[2-(диметиламино)этил]-1-пропилмочевины (8,0 г), этанола (80 мл) и воды (6,5 мл) растворяли путем нагревания при 60°C при перемешивании. К раствору по каплям добавляли этанол (80 мл) и нагревали при этой же температуре в течение 1 часа. При перемешивании при этой же температуре дополнительно по каплям добавляли этанол (160 мл), и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа и затем в течение 1 часа при охлаждении на ледяной бане. Полученное твердое вещество собирали фильтрованием и промывали два раза этанолом (10 мл). После сушки на воздухе полученного твердого вещества в течение ночи и сушки при 75°C в течение 5 часов при пониженном давлении, вещество дополнительно сушили на воздухе в течение ночи, с получением указанного в заголовке соединения (7,3 г) в виде кристалла. Структура проиллюстрирована в таблице 11.

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 0,97 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,55-1,75 (3H, м), 2,15-2,40 (3H, м), 2,65-2,85 (2H, м), 2,97 (9H, с), 3,15-3,45 (5H, м), 3,55-3,90 (6H, м).

Неочищенный кристалл соединения 4-4 получали путем осуществления реакции солеобразования по методике, аналогично описанной в примере 4-1, с использованием соответствующего октагидротиенохинолина вместо 1-{[(4aR,6R,8aR)-2-амино-3-циано-8-метил-4H,4aH,5H,6H,7H,8H,8aH,9H-тиено[3,2-g]хинолин-6-ил]карбонил}-3-[2-(диметиламино)этил]-1-пропилмочевины. Неочищенный кристалл перекристаллизовывали из этанола и воды, с получением соединения 4-4 в виде кристалла. Структура проиллюстрирована в таблице 11.

Пример 4-2

Дигидрохлорид 1-{[(4aR,6R,8aR)-2-амино-3-циано-8-метил-4H,4aH,5H,6H,7H,8H,8aH,9H-тиено[3,2-g]хинолин-6-ил]карбонил}-3-[(2S)-1-(диметиламино)пропан-2-ил]-1-этилмочевины (соединение 4-2)

К смеси 1-{[(4aR,6R,8aR)-2-амино-3-циано-8-метил-4H,4aH,5H,6H,7H,8H,8aH,9H-тиено[3,2-g]хинолин-6-ил]карбонил}-3-[(2S)-1-(диметиламино)пропан-2-ил]-1-этилмочевины (соединение 1-57) (0,88 г) и 2-пропанола (17,6 мл) добавляли хлористоводородную кислоту при концентрации 12 моль/л (0,36 мл) при перемешивании при охлаждении на ледяной бане. К раствору по каплям добавляли диизопропиловый эфир (17,6 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа и затем в течение 1 часа при охлаждении на ледяной бане. Полученное твердое вещество собирали фильтрованием и промывали два раза ледяным смешанным растворителем 2-пропанол/диизопропиловый эфир (2-пропанол:диизопропиловый эфир=1:1) (4,4 мл), с получением дигидрохлорида 1-{[(4aR,6R,8aR)-2-амино-3-циано-8-метил-4H,4aH,5H,6H,7H,8H,8aH,9H-тиено[3,2-g]хинолин-6-ил]карбонил}-3-[(2S)-1-(диметиламино)пропан-2-ил]-1-этилмочевины (0,92 г).

Смесь дигидрохлорида 1-{[(4aR,6R,8aR)-2-амино-3-циано-8-метил-4H,4aH,5H,6H,7H,8H,8aH,9H-тиено[3,2-g]хинолин-6-ил]карбонил}-3-[(2S)-1-(диметиламино)пропан-2-ил]-1-этилмочевины (1,0 г), ацетонитрила (4,0 мл) и воды (2,0 мл) растворяли нагреванием при 60°C при перемешивании. К раствору по каплям добавляли ацетонитрил (20 мл) и охлаждали до комнатной температуры. При перемешивании при этой же температуре дополнительно по каплям добавляли ацетонитрил (15 мл) и раствор перемешивали в течение 35 минут при охлаждении на ледяной бане. Полученное твердое вещество собирали фильтрованием и промывали три раза ледяным смешанным растворителем вода/ацетонитрил (вода:ацетонитрил=1:50) (5,0 мл). Полученное твердое вещество сушили при 50°C в течение 13 часов при пониженном давлении, с получением указанного в заголовке соединения (0,80 г) в виде кристалла. Структура проиллюстрирована в таблице 11.

¹Н ЯМР (ДМСО-d₆) δ (м.д.): 1,11 (3H, т, J=7,0 Гц), 1,22 (3H, д, J=6,8 Гц), 1,40-1,60 (1H, м), 2,10-2,30 (3H, м), 2,55-2,70 (1H, м), 2,70-2,90 (10H, м), 3,05-3,30 (3H, м), 3,45-3,60 (1H, м), 3,60-3,80 (3H, м), 4,10-4,30 (1H, м), 7,18 (2H, с), 8,45-8,70 (1H, м), 9,75-9,95 (1H, м), 11,25-11,60 (1H, м).

Неочищенное кристаллическое соединение 4-3 получали путем осуществления реакции солеобразования по методике, аналогично описанной в примере 4-2, с использованием соответствующего октагидротиенохинолина вместо 1-{[(4aR,6R,8aR)-2-амино-3-циано-8-метил-4H,4aH,5H,6H,7H,8H,8aH,9H-тиено[3,2-g]хинолин-6-ил]карбонил}-3-[(2S)-1-(диметиламино)пропан-2-ил]-1-этилмочевины. Неочищенные кристаллы перекристаллизовывали из ацетонитрила и воды, с получением соединения 4-3 в виде кристалла. Структура проиллюстрирована в таблице 11.

В структурах соединений (2-1)-(2-3) и (3-1)-(3-2) в таблице 11 указана относительная конфигурация, и в структурах соединений (4-1)-(4-4) в таблице 11 указана абсолютная конфигурация.

Физические данные соединений (4-3)-(4-4) представлены ниже.

Соединение 4-3

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 0,94 (6H, т, J=7,6 Гц), 1,14 (3H, т, J=6,9 Гц), 1,45-1,65 (1H, м), 1,65-1,85 (4H, м), 2,05-2,35 (3H, м), 2,55-2,85 (11H, м), 3,05-3,30 (2H, м), 3,50-3,90 (6H, м), 7,18 (2H, с), 8,75-9,10 (1H, м), 9,55-9,80 (1H, м), 11,40-11,70 (1H, м).

Соединение 4-4

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,12 (3H, т, J=7,1 Гц), 1,40-1,60 (1H, м), 2,05-2,30 (3H, м), 2,55-2,90 (11H, м), 3,05-3,25 (2H, м), 3,45-3,85 (6H, м), 7,18 (2H, c), 8,55-8,85 (1H, м), 10,00-10,25 (1H, м), 11,25-11,60 (1H, м).

Пример испытания 1

Испытание по идентификации активности стимуляции дофаминовых рецепторов D₂ человека

1) Конструирование экспрессирующей плазмиды для дофаминового рецептора D₂ человека

ПЦР проводили с использованием прямого праймера, представленного в виде последовательности ID NO:1, обратного праймера, представленного в виде последовательности ID NO:2, и Herculase (Stratagene) в качестве матрицы кДНК головного мозга человека (Japan Becton, Dickinson and Company). Продукт ПЦР встраивали в плазмиду (pcDNA3.1/V5-His-Topo (зарегистрированный торговый знак), Invitrogen). Плазмиду со встроенным продуктом ПЦР трансформировали в E.coli (One Shot TOP10, химически компетентные, Invitrogen). Эти E.coli инкубировали в среде с агаром LB, содержавшей 50 мкг/мл ампициллина, в течение суток. Выбранные колонии инкубировали в среде LB, содержавшей 50 мкг/мл ампициллина, и плазмиду со встроенным продуктом ПЦР очищали с использованием набора QIAprep Spin Miniprep (QIAGEN). Последовательность оснований участка экспрессии белка в плазмиде (последовательность ID NO:3) соответствовала последовательности оснований дофаминового рецептора D₂ человека (NM_000795), зарегистрированной в общедоступной базе данных (NCBI), за исключением 1 основания. Однако последовательность аминокислот, транслируемая последовательностью оснований этой плазмиды, соответствовала последовательности аминокислот дофаминового рецептора D₂ человека (NM_000795), зарегистрированной в NCBI, полностью. Таким образом, белки, индуцируемые на этой плазмиде, были идентифицированы как дофаминовой рецептор D₂ человека. pcDNA3.1/V5-His-Topo (зарегистрированный торговый знак), в которую была встроена последовательность оснований, представленная в виде ID NO:3, была идентифицирована как плазмида, экспрессирующая дофаминовый рецептор D₂ человека.

2) Получение клеток, экспрессирующих дофаминовый рецептор D₂ человека

(1) Клеточная культура

Клетки HEK 293 (Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd.) культивировали в инкубаторе с 5% CO₂ при 37°C в жидкой среде D-MEM (модифицированная способом Дульбекко среда Игла) (с низким содержанием глюкозы, с содержанием пировиноградной кислоты и L-глутамина, Invitrogen), в которую был добавлен раствор пенициллина-стрептомицина (Invitrogen, конечная концентрация: 100 Е/мл для пенициллина, 100 мкг/мл для стрептомицина) и эмбриональная телячья сыворотка (конечная концентрация: 10%).

(2) Пассирование клеток

Смыкающийся по большей части монослой клеток HEK293 промывали PBS (забуференный фосфатом солевой раствор, Invitrogen), и затем их открепляли с помощью 0,05% трипсин-EDTA (Invitrogen) и суспендировали в описанной выше жидкой среде. После центрифугирования, супернатант удаляли, и клетки разводили средой и подсчитывали количество клеток. После этого клетки распределяли при соответствующей концентрации клеток.

(3) Получение клеток HEK293, стабильно экспрессирующих дофаминовый рецептор D₂ человека

Плазмиду, экспрессирующую дофаминовый рецептор D₂ человека, расщепляли ScaI и преобразовывали в линейную плазмиду. Линейной плазмидой трансфицировали клетки HEK293 с использованием способа липофекции (Lipofectamine (зарегистрированный торговый знак) 2000 (Invitrogen)). После получения устойчивых к неомицину клеток с использованием 1 мг/мл генетицина (зарегистрированный торговый знак) (Invitrogen), клеточную линию подвергали селекции в соответствии со способом 3) ниже.

3) Идентификация и селекция клеток HEK293, стабильно экспрессирующих дофаминовый рецептор D₂ человека

(1) Пассирование клеток

Смыкающийся по большей части монослой клеток HEK293, стабильно экспрессирующих дофаминовый рецептор D₂ человека, промывали PBS, затем их открепляли с помощью 0,05% трипсин-EDTA и добавляли жидкую среду D-MEM (с низким содержанием глюкозы, с содержанием пировиноградной кислоты и L-глутамина), содержащую генетицин (зарегистрированный торговый знак) (конечная концентрация: 0,1 мг/мл) в качестве антибиотика и эмбриональную телячью сыворотку (конечная концентрация: 10%). После центрифугирования супернатант удаляли, и клетки разводили указанной выше жидкой средой. После подсчета количества клеток, клетки распределяли при соответствующей концентрации.

(2) Получение клеток

Смыкающийся по большей части монослой клеток HEK293, стабильно экспрессирующих дофаминовый рецептор D₂ человека, промывали PBS, и затем открепляли с помощью 0,05% трипсин-EDTA, и клетки суспендировали в жидкой среде D-MEM (не содержавшей фенол, с низким содержанием глюкозы и с содержанием пировиноградной кислоты, Invitrogen), содержавшей эмбриональную телячью сыворотку (конечная концентрация: 10%) и GlutaMax (зарегистрированный торговый знак) I (Invitrogen, конечная концентрация: 2 мМ). Суспензию распределяли в количестве 5×10⁴ клеток/100 мкл/лунка в 96-луночный микропланшет, покрытый поли-D-лизином (BD BioCoat (зарегистрированный торговый знак), Japan Becton, Dickinson and Company). Распределенные клетки культивировали в инкубаторе с 5% CO₂ при 37°C. Для изменения сигнала дофаминового рецептора D₂ человека по cAMP при взаимодействии белка G_i/o с кальцием, pLEC1-Gqo5-HA (Molecular Devices) трансфицировали в эти клетки в соответствии с методикой, описанной ниже.

(3) Трансфекция pLEC1-Gqo5-HA

Каждый из pLEC1-Gqo5-HA и Lipofectamine (зарегистрированный торговый знак) 2000 разбавляли до 0,008 г/л и 0,016 г/л с помощью среды со сниженным содержанием сыворотки OPTI-MEM (зарегистрированный торговый знак) I Reduced-Serum Medium (Invitrogen) и инкубировали при комнатной температуре. После инкубации разведенный раствор pLEC1-Gqo5-HA и разведенный раствор Lipofectamine (зарегистрированный торговый знак) 2000 смешивали в равном объеме и инкубировали при комнатной температуре для образования комплекса. Комплекс распределяли в количестве 50 мкл/лунка на клетки, полученные, как описано выше. Клетки инкубировали в инкубаторе с 5% CO₂ при 37°C в течение 2 суток и использовали для измерения внутриклеточной концентрации кальция.

(4) Идентификация с помощью измерения внутриклеточной концентрации кальция

Измерение внутриклеточной концентрации кальция, индуцированной каждым исследуемым соединением, проводили с использованием клеток с индуцированной экспрессией, описанных выше. Каждый раствор диметилсульфоксида (ДМСО), содержавший исследуемые соединения при концентрации 30 мМ, разводили до соответствующей концентрации буфером для анализа (сбалансированный солевой раствор Хэнкса (HBSS, Invitrogen), содержавший 20 мМ HEPES (Invitrogen), 1,3 мМ хлорид кальция, 0,5 мМ хлорид магния и 0,4 мМ сульфат магния, pH7,4).

Клетки с индуцированной экспрессией промывали буфером для анализа и добавляли 100 мкл/лунка флуоресцентного индикатора кальция (Fluo-4 NW Calcium Assay Kit (Molecular Probes^TM)) и инкубировали в инкубаторе с 5% CO₂ при 37°C. После инкубации добавляли 50 мкл/лунка каждого из исследуемых соединений, и концентрацию внутриклеточного кальция измеряли в виде флуоресцентного сигнала с помощью FlexStation (зарегистрированный торговый знак) II (Molecular Devices). Клеточную линию, стабильно экспрессировавшую дофаминовый рецептор D₂ человека, назвали клетками hD₂R#7.

4) Получение гомогенатов мембран из клеток hD₂R#7

(1) Пассирование клеток hD₂R#7

Смыкающийся по большей части монослой клеток hD₂R#7 промывали PBS, и затем их открепляли с помощью 0,05% трипсин-EDTA и добавляли жидкую среду D-MEM (с низким содержанием глюкозы, с содержанием пировиноградной кислоты и L-глутамина), содержавшую генетицин (зарегистрированный торговый знак) (конечная концентрация: 0,1 мг/мл) в качестве антибиотика и эмбриональную телячью сыворотку (конечная концентрация: 10%). После центрифугирования супернатант удаляли, и клетки разводили указанной выше жидкой средой. После подсчета количества клеток, клетки распределяли при соответствующей концентрации.

(2) Получение гомогенатов мембран из клеток hD₂R#7

Клетки, которые выращивали до смыкания монослоя в 150-мм чашках (IWAKI), собирали с помощью изотонического буфера (50 мМ Tris (Sigma), 2 мМ этилендиаминтетрауксусная кислота (Invitrogen) и 125 мМ хлорид натрия (Wako Pure Chemicals), pH 7,4) и центрифугировали при 1880×g и 4°C в течение 10 минут, и затем клеточные осадки суспендировали в изотоническом буфере. После одного цикла замораживания и размораживания клетки центрифугировали при 1880×g и 4°C в течение 10 минут, и клеточные осадки суспендировали в изотоническом буфере. Клетки центрифугировали при 1880×g и 4°C в течение 10 минут, и клеточные осадки суспендировали в изотоническом буфере и буфере для гомогената (10 мМ бикарбонат натрия (Nacalai) и 5 мМ этилендиаминтетрауксусная кислота, pH 7,5). Объемное соотношение изотонического буфера к буферу для гомогената равно 2. Клетки обрабатывали ультразвуком и центрифугировали при 1880×g и 4°C в течение 10 минут, и супернатанты подвергали ультрацентрифугированию при 80000×g и 4°C в течение 30 минут. Конечные клеточные осадки суспендировали в буфере для гомогената, содержавшем коктейль ингибиторов протеаз (Nacalai) и хранили при -80°C до применения. Концентрацию белка определяли с использованием набора BCA Protein Assay (Pierce) в соответствии с инструкциями изготовителя.

5) Определение активности стимуляции дофаминового рецептора D₂ человека

Активность стимуляции дофаминового рецептора D₂ человека определяли путем измерения связывающего потенциала [³⁵S]-гуанозин 5'-[гамма-тио]трифосфата ([³⁵S]GTPγS, PerkinElmer) в соответствии со способом, описанным Newman-Tancredi A. et al. (Naunyn-Schmiedeberg's Arch Pharmacol, 1999, vol.359, pp.447-453) с небольшой модификацией. Исследуемые соединения и гидрохлорид дофамина (Fluka) в качестве положительного контроля растворяли в диметилсульфоксиде (CARLBIOCHEM) до концентрации 30 мМ. Оба соединения разводили буфером для анализа (50 мМ Tris, 100 мМ хлорид натрия, 5 мМ хлорид магния (Nacalai), 1 мМ этилендиаминтетрауксусная кислота, 1 мМ дитиотреитол (Wako Pure Chemicals), 10 мкм гуанозин дифосфат (Wako Pure Chemicals) и 0,5% бычий сывороточный альбумин (Sigma), pH 7,4) до конечной концентрации 100 пМ (только исследуемые соединения), 1 нМ, 10 нМ, 100 нМ, 1 мкм, 10 мкм и 100 мкм (только гидрохлорид дофамина). Описанные выше гомогенаты мембран и [³⁵S]GTPγS разводили буфером для анализа до конечной концентрации 0,06 мг/мл и 0,6 нМ, соответственно. Серийные разведения соединений (50 мкл), разведенные гомогенаты мембран (50 мкл) и разведенный [³⁵S]GTPγS (50 мкл) смешивали на 96-луночном планшете multi-screen (Millipore) и слабо встряхивали при комнатной температуре в течение 60 минут. Реакцию останавливали вакуумным фильтрованием с тремя промываниями ледяным буфером для промывания (50 мМ Tris, 100 мМ хлорид натрия, 5 мМ хлорид магния и 1 мМ этилендиаминтетрауксусная кислота, pH 7,4). После сушки дна планшета при 60°C, в планшет добавляли MicroScinti-40 (PerkinElmer) (30 мкл). Планшеты сверху закрывали TopSeal-A (PerkinElmer), и определяли радиоактивность в TopCount NXT (зарегистрированный торговый знак) (PerkinElmer) после слабого встряхивания в течение 5-10 минут. Данные анализировали с помощью нелинейной регрессии с аппроксимации к сигмовидной кривой доза-ответ с использованием GraphPad PRISM 4.0 (GraphPad Software), и вычисляли величины EC₅₀ (концентрация соединения, вызывающая половину максимального эффекта соединения). Данные представляли в виде средней величины (n=2). В качестве сравнительных примеров аналогичным образом исследовали ропинирол в качестве агониста дофаминовых рецепторов D₂ не на основе спорыньи и перголид в качестве агониста дофаминовых рецепторов D₂ на основе спорыньи. Эти результаты представлены в таблице 12.

Приведенные результаты отчетливо показывают, что соединения по настоящему изобретению проявляют высокую активность стимуляции дофаминового рецептора D₂ человека.

Пример испытания 2

Исследование для идентификации активности стимуляции рецептора серотонина 5-HT_2B человека

1) Конструирование экспрессирующей плазмиды для рецептора серотонина 5-HT_2B человека

ПЦР проводили с использованием прямого праймера, представленного в виде последовательности ID NO:4, обратного праймера, представленного в виде последовательности ID NO:5, и KOD-Plus-Ver.2 (TOYOBO) в качестве матрицы кДНК гиппокампа головного мозга человека (Clontech). Продукт ПЦР встраивали в плазмиду (pcDNA3.1/V5-His-Topo (зарегистрированный торговый знак)). Плазмиду со встроенным продуктом ПЦР трансформировали в E.coli (One Shot TOP10, химически компетентные). Эти E.coli инкубировали в среде с агаром LB, содержавшей 50 мкг/мл ампициллина, в течение суток. Выбранные колонии инкубировали в среде LB, содержавшей 50 мкг/мл ампициллина, и плазмиду со встроенным продуктом ПЦР очищали с помощью набора QIAprep Spin Miniprep (QIAGEN). Последовательность оснований участка экспрессии белка в плазмиде (последовательность ID NO:6) соответствовала последовательности оснований рецептора серотонина 5-HT_2B человека (NM_000867), зарегистрированной в общедоступной базе данных (NCBI), полностью. Таким образом, белки, индуцируемые на этом векторе, были идентифицированы как рецептор серотонина 5-HT_2B человека. pcDNA3.1/V5-His-Topo (зарегистрированный торговый знак), в которую была встроена последовательность оснований, представленная в виде ID NO:3, была идентифицирована как плазмида, экспрессирующая рецептор серотонина 5-HT_2B человека.

2) Получение клеток, экспрессирующих рецептор серотонина 5-HT_2B человека

(1) Клеточная культура

Клетки HEK 293 культивировали в инкубаторе с 5% CO₂ при 37°C в жидкой среде D-MEM (с низким содержанием глюкозы, с содержанием пировиноградной кислоты и L-глутамина), которая содержала раствор пенициллина-стрептомицина (конечная концентрация: 100 Е/мл для пенициллина, 100 мкг/мл для стрептомицина) в качестве антибиотиков и эмбриональную телячью сыворотку (конечная концентрация: 10%).

(2) Пассирование клеток

Смыкающийся по большей части монослой клеток HEK293 промывали PBS, и затем их открепляли с помощью 0,05% трипсин-EDTA и добавляли описанную выше жидкую среду. После центрифугирования супернатант удаляли и клетки разводили средой. После подсчета количества клеток, клетки распределяли при соответствующей концентрации.

(3) Получение клеток

Смыкающийся по большей части монослой клеток HEK293 промывали PBS, и затем открепляли с помощью 0,05% трипсин-EDTA, и клетки суспендировали в жидкой среде D-MEM (не содержавшей фенол, с низким содержанием глюкозы и с содержанием пировиноградной кислоты), содержавшей эмбриональную телячью сыворотку (конечная концентрация: 10%) и GlutaMax (зарегистрированный торговый знак) I (конечная концентрация: 2 мМ). Суспензию распределяли в количестве 5×10⁴ клеток/100 мкл/лунка в 96-луночный микропланшет, покрытый поли-D-лизином (BD BioCoat (зарегистрированный торговый знак)). Распределенные клетки культивировали в инкубаторе с 5% CO₂ при 37°C. Плазмиду, экспрессирующую рецептор серотонина 5-HT_2B человека, трансфицировали в эти клетки в соответствии с методикой, описанной ниже.

(4) Трансфекция плазмиды, экспрессирующей рецептор серотонина 5-HT_2B человека

Каждый из плазмиды, экспрессирующей рецептор серотонина 5-HT_2B человека и Lipofectamine (зарегистрированный торговый знак) 2000 (Invitrogen) разводили до 0,008 г/л и 0,016 г/л средой со сниженным содержанием сыворотки OPTI-MEM (зарегистрированный торговый знак) I Reduced-Serum Medium и инкубировали при комнатной температуре. После инкубации разведенный раствор плазмиды, экспрессирующей рецептор серотонина 5-HT_2B человека, и разведенный раствор Lipofectamine (зарегистрированный торговый знак) 2000 смешивали в равном объеме и инкубировали при комнатной температуре для образования комплекса. Комплекс распределяли в количестве 50 мкл/лунка на клетки, полученные, как описано выше. Клетки инкубировали в инкубаторе с 5% CO₂ при 37°C в течение 2 суток. После инкубации клетки использовали для измерения внутриклеточной концентрации кальция.

3) Определение активности стимуляции рецептора серотонина 5-HT_2B человека

Активность стимуляции рецептора серотонина 5-HT_2B человека определяли путем измерения внутриклеточной концентрации кальция. 30 мМ раствор в диметилсульфоксиде (ДМСО), содержавший исследуемые соединения или гидрохлорид серотонина (Sigma) в качестве положительного контроля, разводили буфером для анализа ((HBSS), содержавшим 20 мМ HEPES, 1,3 мМ кальций хлорид, 0,5 мМ хлорид магния и 0,4 мМ сульфат магния, pH7,4) до соответствующей концентрации.

Клетки с индуцированной экспрессией промывали буфером для анализа и добавляли 100 мкл/лунка флуоресцентного индикатора кальция (Fluo-4 NW Calcium Assay Kit) и инкубировали в инкубаторе с 5% CO₂ при 37°C. После инкубации добавляли 50 мкл/лунка каждого из исследуемых соединений, и концентрацию внутриклеточного кальция измеряли в виде флуоресцентного сигнала с помощью FlexStation (зарегистрированный торговый знак) II (Molecular Devices). Данные анализировали с помощью нелинейной регрессии с аппроксимации к сигмовидной кривой доза-ответ с использованием GraphPad PRISM 4.0, и вычисляли величины EC₅₀ (концентрация соединения, вызывающая половину максимального эффекта соединения). Данные представляли в виде средней величины (n=2). В качестве сравнительных примеров аналогичным образом исследовали ропинирол в качестве агониста дофаминовых рецепторов D₂ не на основе спорыньи и перголид в качестве агониста дофаминовых рецепторов D₂ на основе спорыньи. Эти результаты представлены в таблице 13.

Приведенные результаты отчетливо показывают, что соединения по настоящему изобретению проявляют крайне незначительную активность стимуляции рецептора серотонина 5-HT_2B человека по сравнению с ропиниролом и перголидом.

Пример испытания 3

Оценка эффективности лекарственного средства у крыс с односторонним повреждением, вызванным 6-гидроксидофамином, с гемипаркинсонизмом

1) Материалы

Использовали следующие материалы:

Гидрохлорид 6-гидроксидофамина (6-OHDA, Sigma); гидрохлорид дезипрамина (дезипрамин, Sigma); L-аскорбиновую кислоту (Sigma); пентобарбитал натрия (сомнопентильная инъекция, Kyoritsu Seiyaku); гидрохлорид гемигидрата R-(-)-апоморфина (апоморфин, Sigma); гидрохлорид ропинирола (ропинирол; Sequoia); 0,5% раствор метилцеллюлозы (Wako Pure Chemicals); N,N-диметилацетамид (DMA, Wako Pure Chemicals); хлористоводородную кислоту (Wako Pure Chemicals); дистиллированную воду (Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc.); физиологический солевой раствор (Otsuka Pharmaceutical Фактору,Inc.).

6-OHDA растворяли при концентрации 2 мг/мл в физиологическом солевом растворе, содержавшем 0,2% L-аскорбиновую кислоту. Дезипрамин растворяли при концентрации 10 мг/мл в физиологическом солевом растворе на бане с горячей водой. Апоморфин растворяли при концентрации 0,1 мг/мл в физиологическом солевом растворе. Ропинирол растворяли в дистиллированной воде. Исследуемые соединения растворяли в растворе, содержавшем 2% DMA, 100 или 200% мол. хлористоводородной кислоты, и 98% 0,5% раствора метилцеллюлозы.

2) Получение модели с вызванным 6-OHDA повреждением

Получение модели с вызванным 6-OHDA повреждением проводили в соответствии со способом, описанным Koga K. et al. (Eur J Pharmacol, 2000, vol.408, P.249-255) с небольшой модификацией. Самцов крыс Sprague-Dawley (возраст 6 недель, Charles River Laboratories Japan Inc.) подвергали анестезии путем внутрибрюшинной инъекции сомнопентила (45 мг/кг) и помещали в стереотаксическую рамку (Narishige). Для предупреждения индуцируемого 6-OHDA повреждения норадренергических нейронов, внутрибрюшинно вводили дезипрамин (25 мг/кг) за 30 минут до инъекции 6-OHDA. После определения брегмы путем среднего разреза по своду черепа, череп просверливали с использованием стоматологического бора в области инъекции 6-OHDA. Повреждение осуществляли путем односторонней инъекции 6-OHDA (8 мкг в 4 мкл со скоростью 1 мкл/минута) в левый медиальный пучок переднего мозга с использованием канюли для инъекции (игла калибра 30), соединенной с микрошприцом (Hamilton) (координаты очага повреждения; A/P -2,5 мм, L/M -1,8 мм, и V/D -8,0 мм, от точки брегмы и поверхности черепа). Канюлю осторожно извлекали из животного после помещения ее в область повреждения в течение 5 минут. Отверстие в черепе заполняли зубным цементом, дезинфицировали, и разрез на коже черепа хирургически зашивали. Животных, восстановившихся после анестезии, содержали как обычно до дня эксперимента.

3) Определение контрлатерального вращательного поведения

Через три недели после повреждения, крыс исследовали на их контрлатеральное вращательное поведение (одно вращение определяли как поворот на 360°) в ответ на вводимый подкожно апоморфин в дозе 0,1 мг/кг. Для наблюдения за поведением крыс помещали в пласмассовые цилиндры диаметром 30 см, и их контрлатеральное вращательное поведение записывали на видео и количественно определяли с помощью автоматической системы подсчета вращений крыс R-RACS (Kissei Wellcom). В день эксперимента животных не кормили в течение ночи, и исследуемые соединения перорально вводили в дозах 10 мг/кг. Эффективность лекарственного средства измеряли вплоть до 24 часов после введения по количеству контрлатеральных вращений. Длительность ответа определяли как общий период времени, за исключением периода времени, когда животное проявляло менее 10 актов вращения за 5 минут в течение периода более 60 минут. Общее количество вращений и длительность ответа в экспериментальный период представляли в виде средней величины. В качестве сравнительного примера аналогичным образом исследовали ропинирол в качестве агониста дофаминовых рецепторов D₂ не на основе спорыньи. Эти результаты представлены в таблице 14.

В результате данных экспериментов было показано, что соединения по настоящему изобретению имеют существенные длительные эффекты лекарственного средства по сравнению с ропиниролом.

Промышленная применимость

Соединения по настоящему изобретению проявляют превосходную активность стимуляции дофаминовых рецепторов D₂, и, таким образом, пригодны для лечения или профилактики болезни Паркинсона, синдрома усталых ног или гиперпролактинемии.

Свободный текст списка последовательностей

[SEQ ID NO:1]

Последовательность ID NO:1 представляет собой последовательность прямого праймера, используемого для амплификации последовательности ДНК, представленной в последовательности ID NO:3.

[SEQ ID NO:2]

Последовательность ID NO:2 представляет собой последовательность обратного праймера, используемого для амплификации последовательности ДНК, представленной в последовательности ID NO:3.

[SEQ ID NO:3]

Последовательность ID NO:3 представляет собой последовательность ДНК, предназначенную для экспрессии рекомбинантного дофаминового рецептора D₂ человека, амплифицируемую с использованием пары праймеров, представленной в последовательностях ID NO:1 и 2.

[SEQ ID NO:4]

Последовательность ID NO:4 представляет собой последовательность прямого праймера, используемого для амплификации последовательности ДНК, представленной в последовательности ID NO:6.

[SEQ ID NO:5]

Последовательность ID NO:5 представляет собой последовательность обратного праймера, используемого для амплификации последовательности ДНК, представленной в последовательности ID NO:6.

[SEQ ID NO:6]

Последовательность ID NO:6 представляет собой последовательность ДНК, предназначенную для экспрессии рекомбинантного рецептора серотонина 5-HT_2B человека, амплифицируемую с использованием пары праймеров, представленной в последовательностях ID NO:4 и 5.

СПИСОК ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙ

<110> Kissei Pharmaceutical Co., Ltd.

<120> НОВОЕ ПРОИЗВОДНОЕ ОКТАГИДРОТИЕНОХИНОЛИНА, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ ПРОИЗВОДНОЕ, И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ

<130> PCT-A1210-00

<160> 6

<170> PatentIn version 3.4

<210> 1

<211> 25

<212> ДНК

<213> прямой праймер

<400> 1

caccatggat ccactgaatc tgtcc 25

<210> 2

<211> 22

<212> ДНК

<213> искусственная

<220>

<223> обратный праймер

<400> 2

tcagcagtgg aggatcttca gg 22

<210> 3

<211> 1332

<212> ДНК

<213> Homo sapiens

<400> 3

atggatccac tgaatctgtc ctggtatgat gatgatctgg agaggcagaa ctggagccgg 60

cccttcaacg ggtcagacgg gaaggcggac agaccccact acaactacta tgccacactg 120

ctcaccctgc tcatcgctgt catcgtcttc ggcaacgtgc tggtgtgcat ggctgtgtcc 180

cgcgagaagg cgctgcagac caccaccaac tacctgatcg tcagcctcgc agtggccgac 240

ctcctcgtcg ccacactggt catgccctgg gttgtctacc tggaggtggt aggtgagtgg 300

aaattcagca ggattcactg tgacatcttc gtcactctgg acgtcatgat gtgcacggcg 360

agcatcctga acttgtgtgc catcagcatc gacaggtaca cagctgtggc catgcccatg 420

ctgtacaata cgcgctacag ctccaagcgc cgggtcaccg tcatgatctc catcgtctgg 480

gtcctgtcct tcaccatctc ctgcccactc ctcttcggac tcaataacgc agaccagaac 540

gagtgcatca ttgccaaccc ggccttcgtg gtctactcct ccatcgtctc cttctacgtg 600

cccttcattg tcaccctgct ggtctacatc aagatctaca ttgtcctccg cagacgccgc 660

aagcgagtca acaccaaacg cagcagccga gctttcaggg cccacctgag ggctccacta 720

aagggcaact gtactcaccc cgaggacatg aaactctgca ccgttatcat gaagtctaat 780

gggagtttcc cagtgaacag gcggagagtg gaggctgccc ggcgagccca ggagctggag 840

atggagatgc tctccagcac cagcccaccc gagaggaccc ggtacagccc catcccaccc 900

agccaccacc agctgactct ccccgacccg tcccaccacg gtctccacag cactcccgac 960

agccccgcca aaccagagaa gaatgggcat gccaaagacc accccaagat tgccaagatc 1020

tttgagatcc agaccatgcc caatggcaaa acccggacct ccctcaagac catgagccgt 1080

aggaagctct cccagcagaa ggagaagaaa gccactcaga tgctcgccat tgttctcggc 1140

gtgttcatca tctgctggct gcccttcttc atcacacaca tcctgaacat acactgtgac 1200

tgcaacatcc cgcctgtcct gtacagcgcc ttcacgtggc tgggctatgt caacagcgcc 1260

gtgaacccca tcatctacac caccttcaac attgagttcc gcaaggcctt cctgaagatc 1320

ctccactgct ga 1332

<210> 4

<211> 22

<212> ДНК

<213> искусственная

<220>

<223> прямой праймер

<400> 4

caccatggct ctctcttaca ga 22

<210> 5

<211> 18

<212> ДНК

<213> искусственная

<220>

<223> обратный праймер

<400> 5

atgtttgatg acaactgc 18

<210> 6

<211> 1446

<212> ДНК

<213> Homo sapiens

<400> 6

atggctctct cttacagagt gtctgaactt caaagcacaa ttcctgagca cattttgcag 60

agcacctttg ttcacgttat ctcttctaac tggtctggat tacagacaga atcaatacca 120

gaggaaatga aacagattgt tgaggaacag ggaaataaac tgcactgggc agctcttctg 180

atactcatgg tgataatacc cacaattggt ggaaataccc ttgttattct ggctgtttca 240

ctggagaaga agctgcagta tgctactaat tactttctaa tgtccttggc ggtggctgat 300

ttgctggttg gattgtttgt gatgccaatt gccctcttga caataatgtt tgaggctatg 360

tggcccctcc cacttgttct atgtcctgcc tggttatttc ttgacgttct cttttcaacc 420

gcatccatca tgcatctctg tgccatttca gtggatcgtt acatagccat caaaaagcca 480

atccaggcca atcaatataa ctcacgggct acagcattca tcaagattac agtggtgtgg 540

ttaatttcaa taggcattgc cattccagtc cctattaaag ggatagagac tgatgtggac 600

aacccaaaca atatcacttg tgtgctgaca aaggaacgtt ttggcgattt catgctcttt 660

ggctcactgg ctgccttctt cacacctctt gcaattatga ttgtcaccta ctttctcact 720

atccatgctt tacagaagaa ggcttactta gtcaaaaaca agccacctca acgcctaaca 780

tggttgactg tgtctacagt tttccaaagg gatgaaacac cttgctcgtc accggaaaag 840

gtggcaatgc tggatggttc tcgaaaggac aaggctctgc ccaactcagg tgatgaaaca 900

cttatgcgaa gaacatccac aattgggaaa aagtcagtgc agaccatttc caacgaacag 960

agagcctcaa aggtcctagg gattgtgttt ttcctctttt tgcttatgtg gtgtcccttc 1020

tttattacaa atataacttt agttttatgt gattcctgta accaaactac tctccaaatg 1080

ctcctggaga tatttgtgtg gataggctat gtttcctcag gagtgaatcc tttggtctac 1140

accctcttca ataagacatt tcgggatgca tttggccgat atatcacctg caattaccgg 1200

gccacaaagt cagtaaaaac tctcagaaaa cgctccagta agatctactt ccggaatcca 1260

atggcagaga actctaagtt tttcaagaaa catggaattc gaaatgggat taaccctgcc 1320

atgtaccaga gtccaatgag gctccgaagt tcaaccattc agtcttcatc aatcattcta 1380

ctagatacgc ttctcctcac tgaaaatgaa ggtgacaaaa ctgaagagca agttagttat 1440

gtatag 1446

1. Соединение, представленное общей формулой (I)
[Химическая формула 1]

или его фармацевтически приемлемая соль,
где R¹ представляет собой цианогруппу;
R² и R³, каждый независимо, представляет собой атом водорода, C_1-6алкильную группу, C_1-7ацильную группу или (C_1-6алкокси)-С(О)-;
R⁴ представляет собой атом водорода, C_1-6алкильную группу или галоген-C_1-6алкильную группу;
R⁵ представляет собой одно из следующих a)-j):
a) C_1-6алкильную группу,
b) галоген-C_1-6алкильную группу,
c) C_3-7циклоалкильную группу,
d) бензоконденсированную C_3-7циклоалкильную группу,
e) C_3-7циклоалкил-C_1-6алкильную группу,
f) фенил-C_1-6алкильную группу, где кольцо фенильной группы является незамещенным или замещено C_1-6алкильной группой,
g) (5-членный гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома, независимо выбранных из S и N) -C_1-6алкильную группу,
h) C_2-6алкенильную группу,
i) C_1-6алкокси-C_1-6алкильную группу или
j) R¹⁰R¹¹N-C_1-6алкильную группу;
R⁶ и R⁷, каждый независимо, представляет собой любое из следующих а)-k):
a) атом водорода,
b) C_1-6алкильную группу,
c) галоген-C_1-6алкильную группу,
d) 4-6-членную гетероциклоалкильную группу, содержащую 1 гетероатом, выбранный из N, необязательно замещенную C_1-6алкильной группой,
e) (4-6-членную гетероциклоалкильную группу, содержащую 1-2 гетероатома, выбранных из N)-C_1-6алкильную группу, где гетероциклоалкильная группа является незамещенной или замещена C_1-6алкильной группой,
f) фенил-C_1-6алкильную группу, где кольцо фенильной группы является незамещенным или замещено R¹⁰R¹¹N-C_1-6алкильной группой,
g) (5-6-членный гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из N)-C_1-6алкильную группу, где кольцо гетероарил-C_1-6алкильной группы является незамещенным или замещено C_1-6алкильной группой,
h) C_1-6алкокси-C_1-6алкильную группу,
i) R¹²R¹³N-C_1-6алкильную группу,
j) R¹²R¹³N-C_1-6алкокси-C_1-6алкильную группу или
k) R¹²R¹³N-C(О)-C_1-6алкильную группу;
R¹⁰ и R¹¹, каждый независимо, представляет собой атом водорода или C_1-6алкильную группу, или R¹⁰ и R¹¹, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-членную циклическую аминогруппу; и
R¹² и R¹³, каждый независимо, представляет собой атом водорода, C_1-6алкильную группу, гидрокси-C_1-6алкильную группу или фенильную группу, или R¹² и R¹³, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-6-членную циклическую аминогруппу, необязательно содержащую дополнительный атом азота в кольце, где циклическая аминогруппа является незамещенной или замещена C_1-6алкильной группой.

2. Соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль, где R² и R³ представляют собой атом водорода.

3. Соединение по п. 2 или его фармацевтически приемлемая соль, где R⁴ представляет собой атом водорода или C_1-6алкильную группу.

4. Соединение по п. 3 или его фармацевтически приемлемая соль, где
R⁶ представляет собой атом водорода; и
R⁷ представляет собой одно из следующих a)-i):
a) C_1-6алкильную группу,
b) галоген-C_1-6алкильную группу,
c) 4-6-членную гетероциклоалкильную группу, содержащую 1 гетероатом, выбранный из N, необязательно замещенный C_1-6алкильной группой,
d) фенил-C_1-6алкильную группу, где кольцо фенильной группы является незамещенным или замещено R¹⁰R¹¹N-C_1-6алкильной группой,
e) (5-6-членный гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из N)-C_1-6алкильную группу, где кольцо гетероарил-C_1-6алкильной группы является незамещенным или замещено C_1-6алкильной группой,
f) C_1-6алкокси-C_1-6алкильную группу,
g) R¹²R¹³N-C_1-6алкильную группу,
h) R¹²R¹³N-C_1-6алкокси-C_1-6алкильную группу или
i) R¹²R¹³N-C(О)-C_1-6алкильную группу.

5. Соединение по п. 4 или его фармацевтически приемлемая соль, где
R⁵ представляет собой одно из следующих a)-h):
a) C_1-6алкильную группу,
b) галоген-C_1-6алкильную группу,
c) C_3-7циклоалкил-C_1-6алкильную группу,
d) фенил-C_1-6алкильную группу, где кольцо фенильной группы является незамещенным или замещено C_1-6алкильной группой,
е) (5-членный гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома, независимо выбранных из S и N)-C_1-6алкильную группу,
f) C_2-6алкенильную группу,
g) C_1-6алкокси-C_1-6алкильную группу или
h) R¹⁰R¹¹N-C_1-6aлкильнyю группу.

6. Соединение по п. 5 или его фармацевтически приемлемая соль, где
R⁶ представляет собой атом водорода; и
R⁷ представляет собой любое из следующих a)-f):
a) C_1-6алкильную группу,
b) галоген-C_1-6алкильную группу,
c) фенил-C_1-6алкильную группу, где кольцо фенильной группы является незамещенным или замещено R¹⁰R¹¹N-C_1-6aлкильнoй группой,
d) (5-6-членный гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из N)-C_1-6алкильную группу, где кольцо гетероарил-C_1-6алкильной группы является незамещенным или замещено C_1-6алкильной группой,
e) C_1-6алкокси-C_1-6алкильную группу или
f) R¹²R¹³N-C_1-6алкильную группу.

7. Соединение по п. 6 или его фармацевтически приемлемая соль, где
R⁴ представляет собой метильную группу;
R⁵ представляет собой одно из следующих a)-f):
a) C_1-6алкильную группу,
b) C_3-7циклоалкил-C_1-6алкильную группу,
c) фенил-C_1-6алкильную группу, где кольцо фенильной группы является незамещенным или замещено C_1-6алкильной группой,
d) (5-членный гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома, независимо выбранных из S и N)-C_1-6алкильную группу,
e) C_1-6алкокси-C_1-6алкильную группу или
f) R¹⁰R¹¹N-C_1-6алкильную группу;
R⁶ представляет собой атом водорода; и
R⁷ представляет собой одно из следующих a)-d):
a) C_1-6алкильную группу,
b) фенил-C_1-6алкильную группу, где кольцо фенильной группы является незамещенным или замещено R¹⁰R¹¹N-C_1-6aлкильнoй группой,
c) (5-6-членный гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из N)-C_1-6алкильную группу, где кольцо гетероарил-C_1-6алкильной группы является незамещенным или замещено C_1-6алкильной группой, или
d) R¹²R¹³N-C_1-6алкильную группу.

8. Соединение по п. 7 или его фармацевтически приемлемая соль, где
R⁵ представляет собой одно из следующих a)-d):
a) C_1-6алкильную группу,
b) C_3-7циклоалкил-C_1-6алкильную группу,
c) C_1-6алкокси-C_1-6алкильную группу или
d) R¹⁰R¹¹N-C_1-6алкильную группу; и
R⁷ представляет собой одно из следующих а)-b):
a) C_1-6алкильную группу или
b) R¹²R¹³N-C_1-6aлкильнyю группу.

9. Соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение представлено общей формулой (II)
[Химическая формула 2]

где конфигурация положений 4а, 6 и 8а представляет собой относительную конфигурацию.

10. Соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение представлено общей формулой (III)
[Химическая формула 3]

где конфигурация положений 4а, 6 и 8а представляет собой абсолютную конфигурацию.

11. Соединение, выбранное из группы, состоящей из:
1-{[(4aR,6R,8aR)-2-амино-3-циано-8-метил-4Н,4аН,5Н,6Н,7Н,8Н,8аН,9Н-тиено[3,2-g]хинолин-6-ил]карбонил}-3-[2-(диметиламино)этил]-1-пропилмочевины;
1-{[(4aR,6R,8aR)-2-амино-3-циано-8-метил-4Н,4аН,5Н,6Н,7Н,8Н,8аН,9Н-тиено[3,2-g]хинолин-6-ил]карбонил}-1-бутил-3-[2-(диэтиламино)этил]мочевины;
1-{[(4aR,6R,8aR)-2-амино-3-циано-8-метил-4Н,4аН,5Н,6Н,7Н,8Н,8аН,9Н-тиено[3,2-g]хинолин-6-ил]карбонил}-3-[3-(диметиламино)-2,2-диметилпропил]-1-этилмочевины;
1-{[(4aR,6R,8aR)-2-амино-3-циано-8-метил-4Н,4аН,5Н,6Н,7Н,8Н,8аН,9Н-тиено[3,2-g]хинолин-6-ил]карбонил}-3-этил-1-[2-(пирролидин-1-ил)этил]мочевины;
1-{[(4aR*,6R*,8aR*)-2-амино-3-циано-8-метил-4Н,4аН,5Н,6Н,7Н,8Н,8аН,9Н-тиено[3,2-g]хинолин-6-ил]карбонил}-1-бутил-3-[2-(диметиламино)этил]мочевины;
1-{[(4aR*,6R*,8aR*)-2-амино-3-циано-8-метил-4Н,4аН,5Н,6Н,7Н,8Н,8аН,9Н-тиено[3,2-g]хинолин-6-ил]карбонил}-3-[2-(диметиламино)этил]-1-(2-фенилэтил)мочевины;
1-{[(4aR*,6R*,8aR*)-2-амино-3-циано-8-метил-4Н,4аН,5Н,6Н,7Н,8Н,8аН,9Н-тиено[3,2-g]хинолин-6-ил]карбонил}-3-[2-(диметиламино)этил]-1-(3-метилбутил)мочевины;
1-{[(4aR*,6R*,8aR*)-2-амино-3-циано-8-метил-4Н,4аН,5Н,6Н,7Н,8Н,8аН,9Н-тиено[3,2-g]хинолин-6-ил]карбонил}-1-бутил-3-[2-(пиперидин-1-ил)этил]мочевины;
1-{[(4aR*,6R*,8aR*)-2-амино-3-циано-8-метил-4Н,4аН,5Н,6Н,7Н,8Н,8аН,9Н-тиено[3,2-g]хинолин-6-ил]карбонил}-3[2-(диметиламино)этил]-1-(2,2-диметилпропил)мочевины;
1-{[(4aR,6R,8aR)-2-амино-3-циано-8-метил-4Н,4аН,5Н,6Н,7Н,8Н,8аН,9Н-тиено[3,2-g]хинолин-6-ил]карбонил}-3[(2S)-1-(диметиламино)пропан-2-ил]-1-этилмочевины,
1-{[(4aR*,6R*,8aR*)-2-амино-3-циано-8-метил-4Н,4аН,5Н,6Н,7Н,8Н,8аН,9Н-тиено[3,2-g]хинолин-6-ил]карбонил}-3-[2-(диметиламино)-2-метилпропил]-1-пропилмочевины,
1-{[(4aR*,6R*,8aR*)-2-амино-3-циано-8-метил-4Н,4аН,5Н,6Н,7Н,8Н,8аН,9Н-тиено[3,2-g]хинолин-6-ил]карбонил}-3-[2-(диметиламино)-2-этилбутил]-1-этилмочевины;
1-{[(4aR,6R,8aR)-2-амино-3-циано-8-метил-4Н,4аН,5Н,6Н,7Н,8Н,8аН,9Н-тиено[3,2-g]хинолин-6-ил]карбонил}-1-(циклопропилметил)-3-[3-(диметиламино)-2,2-диметилпропил]мочевины;
1-{[(4aR,6R,8aR)-2-амино-3-циано-8-метил-4Н,4аН,5Н,6Н,7Н,8Н,8аН,9Н-тиено[3,2-g]хинолин-6-ил]карбонил}-3-[2-(диэтиламино)этил]-1-этилмочевины;
1-{[(4aR,6R,8aR)-2-амино-3-циано-8-метил-4Н,4аН,5Н,6Н,7Н,8Н,8аН,9Н-тиено[3,2-g]хинолин-6-ил]карбонил}-3-[1-(диметиламино)-2-метилпропан-2-ил]-1-этилмочевины;
1-{[(4aR,6R,8aR)-2-амино-3-циано-8-метил-4H,4aH,5Н,6Н,7Н,8Н,8аН,9Н-тиено[3,2-g]хинолин-6-ил]карбонил}-3-[2-(диметиламино)-2-этилбутил]-1-этилмочевины;
1-{[(4aR,6R,8aR)-2-амино-3-циано-8-метил-4Н,4аН,5Н,6Н,7Н,8Н,8аН,9Н-тиено[3,2-g]хинолин-6-ил]карбонил}-3-[2-(диметиламино)этил]-1-этилмочевины и
1-{[(4aR,6R,8aR)-2-амино-3-циано-8-метил-4Н,4аН,5Н,6Н,7Н,8Н,8аН,9Н-тиено[3,2-g]хинолин-6-ил]карбонил}-1-(циклопропилметил)-3-[2-(диметиламино)этил]мочевины;
или его фармацевтически приемлемая соль.

12. Фармацевтическая композиция, обладающая активностью агониста рецептора D₂, содержащая в качестве активного ингредиента октагидротиенохинолиновое производное по любому из пп. 1-11 или его фармацевтически приемлемую соль.

13. Фармацевтическая композиция, обладающая активностью агониста рецептора D₂, являющаяся агентом для лечения болезни Паркинсона, включающего введение фармацевтически эффективного количества октагидротиенохинолинового производного по любому из пп. 1-11 или его фармацевтически приемлемой соли.

14. Фармацевтическая композиция, обладающая активностью агониста рецептора D₂, содержащая эффективное количество соединения по любому из пп. 1-11 или его фармацевтически приемлемую соль, и по меньшей мере одну фармацевтическую добавку, выбранную из эксципиентов, дезинтегрирующих веществ, связующих веществ, лубрикантов, разбавителей, буферов, обеспечивающих тоничность средств, консервантов, смачивающих веществ, эмульгаторов, диспергирующих веществ, стабилизаторов и солюбилизаторов.