Фармацевтическая комбинация и ее применение

Группа изобретений относится к комбинации S(+)-ибупрофена с L-аргинином с массовым соотношением от 0,8 до 4,5, или и/или с массовым соотношением от 3,26 до 4,5 (вариант) для лечения боли, жара и воспаления, к фармацевтической композиции, содержащей указанные комбинации, и к соответствующему способу лечения боли, жара и воспаления. Технический результат состоит в синергетическом терапевтическом противовоспалительном, жаропонижающем и/или обезболивающем действии. 4 н. и 4 з.п. ф-лы, 7 ил.

 

Область техники

Настоящее изобретение относится к фармацевтической комбинации, содержащей ибупрофен (в простой форме или в виде соли), а именно его правовращающий энантиомер, его левовращающий энантиомер или смесь обоих энантиомеров, с L-аргинином и/или их фармацевтически приемлемые соли. Дополнительно, данное изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей ибупрофен (в виде рацемической смеси или правовращающего стереоизомера, (+)S-ибупрофена) с L-аргинином и/или его фармацевтически приемлемыми солями, носители и/или фармацевтически приемлемые наполнители; к способу производства композиции и применению упомянутой композиции с синергическим терапевтическим действием, показанной для лечения боли от умеренной до сильной, жара и воспаления.

Уровень техники

Лечение боли, имеющей воспалительное происхождение, требует применения различных стратегий, например применения нестероидных противовоспалительных средств (non steroidal anti-inflammatory agents (NSAID)). Однако в зависимости от степени боли применение только NSAID не способно удовлетворительно контролировать боль, и, кроме того, при длительном применении данных препаратов могут появиться серьезные побочные эффекты, особенно повреждения желудка, язвы желудка (Gambero et al., 2005). Сбалансированное или смешанное обезболивание представляет собой терапевтический подход для контроля над болью, который основан на комбинации двух или более анальгетиков (Dalhet, 1990). В этом смысле комбинация ибупрофена, нестероидного противовоспалительного средства, с различными вспомогательными лекарственными веществами описывалась ранее.

Ибупрофен (IBU) представляет собой нестероидное противовоспалительное обезболивающее средство (NSAID), относительно нерастворимое в воде, растворимое в органических растворителях, с температурой плавления между 75°C и 77°C. Было показано, что ибупрофен является мощным, эффективным болеутоляющим средством, применимым в лечении боли от умеренной до сильной. Помимо того, что он обладает обезболивающим эффектом, ибупрофен представляет собой средство с умеренным противовоспалительным и жаропонижающим действием.

Ибупрофен действует, с периодом полураспада в плазме от 1,9 до 2,2 часа, на фермент циклооксигеназу II, который участвует в развитии воспалительного и болевого процесса. Около 99% ибупрофена связывается с альбумином. Ибупрофен метаболизируется в печени, его биодоступность при пероральном введении составляет от 49 до 73%. Пища снижает скорость абсорбции, но не абсорбируемое количество.

Ибупрофен относится к группе 2-арилпропионовых кислот, он существует в виде смеси двух энантиомерных форм, R(-) и S(+), причем рацемический ибупрофен представляет собой одно из наиболее часто используемых NSAID. Противовоспалительная активность связана почти исключительно с S(+)-энантиомером. Ибупрофен подвергается in vivo хиральной инверсии таким образом, что неактивный R-энантиомер превращается в активный S-изомер.

Обычно рекомендуемая пероральная доза ибупрофена для взрослых составляет от 900 мг до 2400 мг в день, не превышая 3200 мг в день.

Аргинин (ARG) представляет собой одну из двадцати аминокислот, которые образуют части белков, он классифицируется как полунезаменимая аминокислота. Аргинин участвует в механизме синтеза оксида азота, который вызывает релаксацию кровеносных сосудов (вазодилатация).

Данная аминокислота участвует во многих видах деятельности желез внутренней секреции, она может стимулировать иммунологическую функцию, увеличивая количество лейкоцитов, она оказывает вазодилататорный эффект, кроме того, она участвует в синтезе креатина, полиаминов и ДНК. Аргинин может уменьшать уровень холестерина в крови, а также стимулировать высвобождение гормона роста (соматотропина). Аргинин также участвует в выработке коллагена.

Подобно L-карнитину (L-CAR), L-аргинин (L-ARG), как полагают, обладает усиливающим действием в процессе преобразования жирных кислот в энергию (мышечное топливо). Он может уменьшать уровень холестерина в крови путем улучшения мощности аппарата кровообращения, а также стимулировать высвобождение гормона роста, снижать уровень жира в организме и способствовать восстановлению организма спортсменов благодаря его влиянию на вывод аммиака (который образуется в мышцах в результате анаэробной двигательной деятельности) из мышц и превращения его в мочевину, которая выводится с мочой.

Комбинация ибупрофена с различными активными веществами была уже описана ранее. Предыдущие клинические исследования показали, что ибупрофен вместе с оксикодоном или парацетамолом обеспечивают обезболивание и комфорт для пациентов, уменьшая количество ибупрофена, необходимого для того, чтобы справиться с болью, и, следовательно, уменьшая вероятность желудочно-кишечных осложнений, связанных с его применением.

Другие предыдущие исследования показали, что ибупрофен-аргинат (ibuprofen arginate, аргининовая соль ибупрофена) способствует быстрому наступлению обезболивающего действия, по сравнению с действием только одного ибупрофена (Black et al., Eur J Clin Pharmacol. 2002), в основном, за счет увеличения растворимости и абсорбции NSAID. Тем не менее, отсутствуют исследования, которые бы демонстрировали, помимо фармакокинетического процесса (абсорбции), существование фармакодинамических процессов, способствующих усилению обезболивающего эффекта при сочетании ибупрофена с L-аргинином. Настоящее изобретение показывает, на основе доклинического исследования, фармакодинамическое преимущество данной композиции, и, дополнительно, данное изобретение демонстрирует синергический эффект при терапевтическом действии комбинации ибупрофена и L-аргинина.

Патент Мексики № MX 181134 раскрывает фармацевтическую композицию, содержащую (массовое отношение) от 9% до 17% (масс./масс.) ибупрофена в сочетании с от 17% до 33% масс./масс. аргинина, а также от 20% до 25% масс./масс. бикарбоната натрия или калия и от 25% до 40% масс./масс. битартрата натрия, причем до 40% аргинина заменяется на лизин. Данная композиция изготавливается в виде шипучей таблетки или гранулы, которая дополнительно содержит подсластители и ароматизаторы. В отличие от препарата, описанного в патенте № MX 181134, настоящее изобретение свидетельствует о синергизме, существующем между двумя компонентами. Кроме того, предпочтительный интервал соотношений веществ, заявленный в настоящем изобретении, находится за пределами композиций, раскрытых в патенте № MX 181134.

Патент № MX 190245 раскрывает фармацевтическую композицию с анальгетической активностью, подходящую для изготовления фармацевтических препаратов, полностью растворимых в воде, характеризующуюся тем, что она содержит от 33% до 46% масс./масс. ибупрофена, от 34% до 51% масс./масс. L-аргинина и от 9% до 29% масс./масс. бикарбоната натрия, причем молярное отношение ибупрофена к L-аргинину составляет от 1:1,1 до 1:1,5, а массовое отношение ибупрофена к бикарбонату натрия составляет от 1:0,251 до 1:0,75; упомянутая композиция изготавливается в виде шипучей гранулы, которая дополнительно содержит подсластители и ароматизаторы. Кроме того, не является предпочтительным, чтобы комбинация по настоящему изобретению изготавливалась в виде шипучих препаратов.

Раскрытие изобретения

В отличие от препарата, описанного в патенте № MX 190245, настоящее изобретение предоставляет доказательства существования синергизма между двумя компонентами.

Патент MX 241292 представляет фармацевтическую композицию, содержащую водный раствор аргинина и ибупрофена, в которой молярное отношение аргинина к ибупрофену составляет менее 1:1, а водный раствор является стерилизованным и лиофилизованным; ибупрофен может представлять собой (RS)-ибупрофен или (S)-ибупрофен, и аргинин может представлять собой L-аргинин или D-аргинин. Данную композицию можно вводить внутривенно, внутримышечно и перорально.

В отличие от такого препарата, настоящее изобретение специфически относится к нестерильной комбинации ибупрофена и L-аргинина в виде лекарственной формы, которая предпочтительно является твердой, где выбранное соотношение позволяет получить синергический эффект при терапевтическом действии данного препарата и где предпочтительное соотношение ибупрофен/L-аргинин составляет от 1,6 до 5,6. Данный признак позволяет применять меньшее количество активных веществ, а также уменьшить их возможные побочные эффекты без снижения терапевтического действия данного препарата.

На сегодняшний день существуют коммерческие фармацевтические препараты, содержащие аргининовую соль ибупрофена. Данные препараты встречаются в виде шипучих гранул, содержащих дозу 400 мг и 600 мг, или в виде препарата аргининовой соли ибупрофена в растворе для инъекций, содержащем дозу 400 мг и 800 мг. Ибупрофен и аргинин присутствуют в аргининовой соли ибупрофена в эквимолярном соотношении, упомянутое соотношение находится за пределами интервала соотношений веществ по настоящему изобретению, при котором проявляется синергический эффект. Таким образом, упомянутые препараты обладают аддитивным терапевтическим эффектом, в то время как комбинация по настоящему изобретению проявляет синергический эффект, который позволяет получать препараты с меньшим содержанием активных веществ и с таким же обезболивающим, противовоспалительным и жаропонижающим терапевтическим эффектом.

Авторы обнаружили, что эффективная 30% доза (эффективная доза вещества, которая обеспечивает требуемый результат у 30% больных, ED-30) для ассоциации ибупрофен-L-аргинин, ED₃₀ (экспериментальная), составляет 52,05±0,07 мг/кг, что значительно ниже, чем теоретическая ED₃₀, составляющая 80,6±7,6 мг/кг. Приведенный выше результат показывает, что после перорального совместного введения ибупрофена и L-аргинина достигается тот же уровень обезболивающего эффекта (30% антиноцицептивного), причем доза обоих лекарственных препаратов может быть уменьшена в 1,5 раза. По этой причине настоящее изобретение раскрывает активные вещества, в которых соотношение ибупрофен/L-аргинин предпочтительно составляет от 1,6 до 5,6.

Данная комбинация позволяет сохранить терапевтический эффект при уменьшении количества ибупрофена и вероятности его возможных побочных эффектов, таких как тошнота, диарея, боль в животе, головокружение, повышенная кислотность желудочного сока, запор, головная боль и некоторые другие, реже встречающиеся эффекты, такие как отек, лихорадка, сыпь и затуманенное зрение.

Учитывая вышеизложенное, удобно иметь в наличии комбинацию, которая оказывается действенной в случае от умеренной до сильной боли, не вызывая побочных эффектов NSAID. Комбинация ибупрофена и L-аргинина может существовать в виде различных фармацевтических композиций, причем предпочтительная фармацевтическая композиция представляет собой твердую лекарственную форму. Комбинация ибупрофена и L-аргинина по настоящему изобретению предназначается для применения в случаях от умеренной до сильной боли и невралгий в различных участках тела, и данная комбинация обладает более низким риском провоцирования побочных эффектов в связи с применением более низкой дозы по сравнению с обычно применяемой дозой ибупрофена.

Для того чтобы подтвердить синергический эффект данной комбинации, были установлены параметры оценки и комбинирования ибупрофена и L-аргинина посредством доклинического исследования на крысах и путем построения изоболограмм для терапевтических эффектов, вызванных комбинированием ибупрофена и L-аргинина.

Краткое описание чертежей

Прилагаемые фигуры иллюстрируют поведение лекарственных препаратов при введении их изучаемым объектам.

На фигуре 1 представлен график сравнения эффекта теоретической ED₃₀ с эффектом экспериментальной ED₃₀, полученный для препарата, содержащего комбинацию ибупрофена и L-аргинина. Значение экспериментальной ED₃₀ (52,05±0,07 мг/кг) значительно ниже, чем значение теоретической ED₃₀ (80,6±7,6 мг/кг), что указывает на синергизм комбинации ибупрофена и L-аргинина, проявляемый в антиноцицептивном эффекте на модели воспалительной боли у крыс (p<0,05).

На фигуре 2 представлена изоболограмма системного взаимодействия между ибупрофеном и L-аргинином в случае изучения антиноцицептивного эффекта при использовании «формалинового теста». Символы показывают экспериментальную дозу и теоретическую дозу для соотношения IBU/L-ARG, составляющего 3,26, которое характеризуется значительным синергическим эффектом.

На фигуре 3 представлена оценка сравнительного эффекта комбинации ибупрофена и L-аргинина, взятых в разных соотношениях, для модели второй фазы воспалительной боли, вызываемой введением формалина.

Фигура 4 показывает противовоспалительный эффект, измеряемый как глобальное ингибирование воспалительного процесса в течение 20-часового периода наблюдения. На данной фигуре представлены результаты, полученные с данной комбинацией, и сравнение с результатами, вызванными введением дихлофенака (diclofenac).

На фигуре 5 представлено развитие жаропонижающего ответа во времени для возрастающих доз комбинации ибупрофена и L-аргинина с соотношением IBU/L-ARG, составляющим 3,26, по сравнению с введением физиологического раствора (контроль) или парацетамола (15 мг/кг), в модели лихорадки, индуцированной липополисахаридом (lipopolysaccharide (LPS)) из E.coli, у крыс.

На фигуре 6 представлено развитие среднего жаропонижающего ответа в течение 4 часов с использованием модели лихорадки у крыс при подкожном введении LPS из E.coli. На фигуре представлены контрольная группа, несколько групп, которым вводили комбинацию ибупрофена и L-аргинина (соотношение IBU/L-ARG, равное 3,26) в различных разведениях, и группа, которой вводили парацетамол (15 мг/кг).

На фигуре 7 представлен график, демонстрирующий показатель взаимодействия, характеризующий антиноцицептивный эффект, вызванный введением комбинации ибупрофена и L-аргинина в разных соотношениях. Точки представляют собой набор экспериментальных данных, в то время как линия представляет собой их интерполяцию, как описано в тексте. Затененная зона представляет собой интервал соотношений компонентов композиции, в котором, как ожидается, композиция будет обладать синергическим действием.

Подробное описание изобретения

В соответствии с настоящим изобретением предлагается комбинация, содержащая синергически эффективные количества ибупрофена и L-аргинина. Авторы обнаружили, что одновременное введение данных двух препаратов при соотношении ибупрофен/L-аргинин, составляющем от 1,6 до 5,6, приводит к синергическому эффекту данной комбинации, проявляющемуся в противовоспалительном, антиноцицептивном и жаропонижающем действии.

При разработке настоящего изобретения задача заключалась в том, чтобы уменьшить дозу NSAID, обычно применяемую против боли, жара и воспаления, путем объединения его с другим активным веществом, которое является безопасным и эффективным. Таким образом, доза обоих компонентов в комбинации, а также возможные негативные последствия, связанные с применением этих лекарственных препаратов порознь, уменьшаются за счет синергического эффекта.

Способ определения влияния L-аргинина на антиноцицептивный эффект состоит в построении изоболограммы, в которой одновременно оценивается терапевтический эффект L-аргинина и ибупрофена.

В настоящем изобретении авторы имели целью определение параметров оценки и комбинации ибупрофена и L-аргинина посредством разработки процедуры доклинического исследования на крысах и путем построения изоболограмм для терапевтических эффектов комбинаций ибупрофена и L-аргинина. В доклиническом исследовании авторы оценивали также обезболивающую композицию, включающую (+)S-ибупрофен и [(+)S-IBU].

В доклиническом исследовании авторы оценивали различные группы животных для получения характерных зависимостей доза-ответ для этих двух веществ. Ибупрофен вводили в дозах, составляющих 50, 100, 200 и 300 мг/кг. В случае L-аргинина, его обезболивающее действие проверяли при введении доз, составляющих 5, 50, 100 и 200 мг/кг. Для каждого экспериментального набора данных в качестве контроля вводили физиологический раствор. Дозы были выбраны на основе предыдущих пилотных экспериментов, а также на основе предыдущих литературных ссылок в отношении гастропротективной способности L-аргинина (Brzozowski and col., 1997).

С другой стороны, Tallarida (2000) продемонстрировал, что при оценке характера фармакологических взаимодействий возможно использовать любое значение эффекта с участка графической зависимости доза-ответ, отложенной в логарифмических координатах. Поэтому авторы получили из графических зависимостей доза-ответ дозы, необходимые для достижения 30% (ED₃₀) от максимально возможного эффекта каждого лекарственного препарата и комбинации этих препаратов, на использованной ими модели воспалительной боли.

Что касается эксперимента, комбинации ибупрофена и L-аргинина вводили перорально в дозах, соответствующих различным разведениям дозы ED₃₀ для каждого препарата, и оценивали антиноцицептивный эффект таких комбинаций. Авторы использовали схему, при которой соотношение компонентов фиксировалось.

Для оценки фармакологического взаимодействия необходимо учитывать, что когда два препарата вводят совместно, возникает необходимость охарактеризовать эффект такой комбинации относительно эффекта каждого индивидуального лекарственного препарата. Способ, который позволяет оценить вид взаимодействия между двумя лекарственными препаратами, представляет собой изоболографический анализ. Данный способ основан на сравнении специфических доз, которые являются равно эффективными. Из кривых доза-эффект индивидуальных веществ получают соответствующие значения ED₃₀. Потом, после совместного введения данных двух лекарственных препаратов в дозах с постоянным соотношением, основанным на значениях ED₃₀ индивидуальных веществ, получают кривую доза-ответ. Из кривой доза-ответ комбинации лекарственных препаратов получают значение ED₃₀ для смеси. Упомянутое значение известно как значение экспериментальной ED₃₀. После этого из суммы (по массе) индивидуальных компонентов рассчитывается значение ED₃₀ аддитивной теоретической комбинации. На фигуре 1 графически представлено сравнение теоретической ED₃₀ и экспериментальной ED₃₀. Значение экспериментальной ED₃₀ (52,05±0,07 мг/кг) значительно ниже, чем значение теоретической ED₃₀ (80,6±7,6 мг/кг), что указывает на синергизм комбинации ибупрофена и L-аргинина, проявляемый при оценке антиноцицептивного эффекта на модели воспалительной боли у крыс.

После того, как получены значения как теоретической, так и экспериментальной ED₃₀, проводится статистическое сравнение между теоретическим аддитивным значением и значением экспериментальной ED₃₀ с помощью Стьюдент-теста. Если значение экспериментальной ED₃₀ значительно ниже, чем значение теоретической аддитивной ED₅₀ (p<0,05), то считается, что эффект от введения комбинации приводит к синергизму в фармакологическом эффекте. Если данные значения эквивалентны, то считается, что эффект комбинации представляет собой лишь сумму индивидуальных эффектов, но если значение экспериментальной ED₃₀ значительно выше, чем значение теоретической ED₃₀, то наблюдается антагонизм одного лекарственного препарата по отношению к другому. Визуальный способ представления вида взаимодействия между двумя лекарственными препаратами в соответствии с ранее описанным способом заключается в использовании изоболограмм. Изоболограммы были построены следующим образом: значения эффективной дозы, вызывающие значимый эффект, в нашем случае ED₃₀, были отложены в прямоугольных координатах (x, y) для каждого из индивидуальных веществ. Линия, соединяющая данные две точки, называется изоболой или линией аддитивности, и данная линия содержит точки, соответствующие всем возможным комбинациям двух лекарственных препаратов, которые будут производить только аддитивный или суммирующий эффект.

Теперь, если экспериментальная точка попадает выше линии аддитивности, это означает, что при совместном введении данных двух препаратов наблюдается антагонизм. Но если экспериментальная точка попадает ниже данной линии, это означает, что данная комбинация лекарственных препаратов усиливает оцениваемый эффект.

Наконец, для описания величины взаимодействия рассчитывается показатель взаимодействия (γ). Данный показатель является количественной мерой взаимодействия между двумя лекарственными препаратами.

γ = доза лекарственного препарата 1 в EDx комбинации +

EDx индивидуального лекарственного препарата 1

доза лекарственного препарата 2 в EDx комбинации

EDx индивидуального лекарственного препарата 2

Таким образом, значение экспериментальной ED₃₀, полученное после введения комбинаций, составило 52,05±0,07 мг/кг, что было значительно ниже (p<0,05), чем значение теоретической аддитивной ED₃₀ (доза комбинации, производящая только аддитивный эффект), составляющее 80,6±7,6 мг/кг. Это означает, что пероральное совместное введение (RS)-ибупрофена и L-аргинина вызывает синергическое взаимодействие, то есть после перорального совместного введения ибупрофена и L-аргинина достигается тот же уровень антиноцицептивного эффекта (30%), но дозы обоих лекарственных препаратов могут быть уменьшены приблизительно в 1,5 раза.

Визуальное представление взаимодействия на системном уровне между данными лекарственными препаратами можно ясно наблюдать в изоболограмме, изображенной на фигуре 2, в которой экспериментальная точка находится гораздо ниже линии аддитивности или изоболы, указывая на наличие синергического взаимодействия при пероральном совместном введении ибупрофена и L-аргинина. В изоболограмме системного взаимодействия между ибупрофеном и L-аргинином значения ED₃₀ для данных лекарственных препаратов с их соответственными стандартными ошибками, после индивидуального введения, отложены по оси x-y соответственно. Прямая, соединяющая точки, соответствующие значениям ED₃₀ лекарственных препаратов, содержит точки, соответствующие всем возможным комбинациям между данными двумя веществами, которые вызывают только аддитивный эффект (изобола). Точка "Т" соответствует значению теоретической ED₃₀ для данного исследования. Точка "Е" соответствует значению экспериментальной ED₃₀ данных комбинаций, и в данном случае она находится ниже изоболы, что указывает на синергическое взаимодействие между ибупрофеном и L-аргинином.

Оценка терапевтического действия композиции, содержащей энантиомерную форму (+)S-ибупрофен, показала, что данная композиция проявляет повышенное обезболивающее, противовоспалительное и жаропонижающее действие, которое оказывается более сильным, чем действие, показанное для композиции, содержащей рацемическую смесь. Для композиции по настоящему изобретению может быть использована комбинация, содержащая (+)S-ибупрофен и L-аргинин в соотношении (+)-IBU/L-ARG, составляющем от 0,8 до 4,5, причем предпочтительным является соотношение (+)-IBU/L-ARG, равное 2,12.

Комбинацию ибупрофена и L-аргинина вводят в виде различных лекарственных форм. Предпочтительной лекарственной формой является пероральная лекарственная форма благодаря удобству при ее введении. Пероральная лекарственная форма может быть в виде суспензии, пилюли, таблетки, гранулы, порошка или капсулы.

Композиция может быть выполнена в виде твердой лекарственной формы, такой как пилюли, таблетки, гранулы, лепешки, порошок или порошок для образования восстановленного раствора, и в данном случае она может содержать средство, способствующее прессуемости, связыватель растворителя, средство, предотвращающее слипание, лубрикант, пластифицирующую добавку и разрыхлитель в компартменте, отделенном от внешнего окончательного покрытия. Изолирующее покрытие или пленка, состоящая из полимерного покрытия, которое обеспечивает защиту от таких факторов, как, в том числе, влажность, освещенность, наносится поверх пленки, которая содержит активные вещества.

Комбинация по настоящему изобретению была оценена с помощью доклинических испытаний, в которых сравнивали эффективность данной комбинации с эффективностями ассоциаций ибупрофена и L-аргинина, взятых в различных концентрациях, и с эффективностями препаратов, содержащих парацетамол и диклофенак.

Данное исследование демонстрирует, что ассоциация ибупрофена и L-аргинина в соотношении IBU/L-ARG, равном 3,26, дает синергический эффект при обезболивающем, противовоспалительном и жаропонижающем действии, по сравнению с лечением индивидуальными лекарственными препаратами или с лечением препаратами, содержащими различные соотношения тех же активных веществ.

Оценка антиноцицептивного эффекта

В исследовании используется модель, в которой боль вызывается с помощью подкожного введения формалина (1%) в дорзальную поверхность стопы задней правой лапы крысы с последующим наблюдением и оценкой подергиваний у крыс, используемых в исследовании. Поведенческая реакция, индуцированная формалином, является двухфазной. Острая начальная фаза (от 1 до 10 минут) является интенсивной и сопровождается относительно коротким периодом бездействия, за которым следует длительный ответ (от 15 до 60 минут).

На фигуре 3 показан сравнительный эффект комбинации L-аргинина с ибупрофеном, взятых в разных соотношениях, во второй экспериментальной фазе модели воспалительной боли с формалином. Обезболивающий эффект выражается в сокращении общего числа подергиваний лапы крысы.

Предлагаемое соотношение (IBU/L-ARG, равное 3,26) вызывало лучший антиноцицептивной ответ относительно обратного соотношения (ибупрофен/L-аргинин, равное 0,306), или относительно эквимолярного соотношения (IBU/L-ARG, равное 1,184), либо относительно соотношения с более высокой концентрацией ибупрофена (IBU/L-ARG, равное 5,0). Необходимо отметить, что комбинация с обратным соотношением (IBU/L-ARG, равное 0,306) не снижает ноцицептивное поведение и даже склонна к увеличению его.

При оценке соотношения IBU/L-ARG, равного 5,0, в попытке определить, будет ли улучшаться ответ в присутствии более высокой концентрации NSAID, результаты показывают, что, несмотря на значительное обезболивание, было отмечено, что данный ответ не отличается от ответа, наблюдаемого при соотношении IBU/L-ARG, равном 3,26.

Хотя большинство коммерческих форм ибупрофена состоит из рацемической смеси, несколько исследований показало, что правовращающий энантиомер является более эффективным. Доза, содержащая от 50% до 75% активного энантиомера, считается эквивалентной 100% рацемического ибупрофена (Clin Rheumatol. 2001 Nov; 20 Suppl 1: S 22-9 and Eur J Clin Pharmacol (2006) 62: 849-854). По этой причине другой интервал соотношений компонентов композиции заявляется в случае, когда ибупрофен присутствует в правовращающей форме.

Хотя представленные исследования проводились с L-аргинином, предполагается, что D-энантиомер и рацемическая смесь данной аминокислоты обладают сходным эффектом, поэтому настоящее изобретение не ограничивается применением L-аргинина.

Оценка противовоспалительного эффекта

Основываясь на результатах предыдущего исследования и следуя модели, где воспаление вызывается введением каррагинана для образования отека, авторы определили противовоспалительный эффект комбинации L-ARG-IBU, в сравнении с введением лекарственного средства с известным эффектом (положительный контроль: диклофенак 10 мг/кг) и контрольного средства, вводимых каждые 8 часов в течение 48 часов. В данной модели воспаление достигает максимального уровня на протяжении от 6 до 8 часов, после чего воспаление начинает постепенно уменьшаться. На фигуре 4 показано развитие противовоспалительного эффекта, измеряемого как глобальное ингибирование воспалительного процесса в течение периода наблюдения, составляющего 20 часов (площадь под кривой (Area Under the Curve, AUC для воспаления, %/20 часов) для комбинации IBU/L-ARG, равной 3,26, в возрастающих дозах, в сравнении с введением (каждые 8 часов) физиологического раствора (контроль) и в сравнении с введением диклофенака (10 мг/кг) на модели вызванного каррагинаном воспаления у крыс.

Ни одно из лекарственных средств не изменяло значительно течение воспалительного процесса за период времени до двух часов. Однако авторы наблюдали, что, начиная с третьего часа, все лекарственные средства и, в основном, положительный контроль, уменьшали развитие отека.

После введения второй дозы лекарственного средства и, таким образом, в дальнейшем во время введения лекарственного средства каждые восемь часов, дискретный противовоспалительный эффект появлялся в случае низкой дозы комбинации. Однако, при увеличении дозы до дозы комбинации с разбавлением IBU/L-ARG, равным 5,0 (IBU: 123.4 мг + L-ARG: 37,8 мг), достигался эффект, сходный с эффектом, вызванным введением диклофенака (10 мг/кг).

Результаты данной части исследования показывают, что комбинация с соотношением IBU/L-ARG, равным 3,26, будучи неоднократно введенной, может значительно уменьшить воспалительный процесс, индуцированный каррагинаном у крыс. Приведенные выше результаты позволяют предположить, что многократное введение данного лекарственного средства может применяться в лечении процессов, включающих заболевания, связанные с длительным и/или тяжелым воспалением, а также в лечении воспалительной боли, независимо от эволюции воспалительного процесса как такового.

Оценка жаропонижающего эффекта

После оценки антиноцицептивного и противовоспалительного эффектов был оценен жаропонижающий эффект для увеличивающихся доз комбинации IBU: L-ARG с соотношением IBU/L-ARG, равным 3,26, в сравнении с введением вещества, о котором хорошо известно, что оно способно контролировать жар, такого как ацетаминофен (15 мг/кг) (см. фигуру 5). Результаты исследования показывают, что в данном случае, от разведения 1:1 (IBU: 61,7 мг/кг + L-ARG: 18,9 мг/кг) до разведения 1:0,5 (IBU: 123,4 мг/кг + L-ARG: 37,8 мг/кг), произошло снятие от 72% до 90% лихорадочного состояния, то есть имел место очень важный эффект, несмотря на относительно низкий уровень доз индивидуальных лекарственных препаратов.

На фигуре 5 показано, что, в то время как у группы крыс, не подвергшейся воздействию, наблюдалась средняя температура 37,45°C, у негативной контрольной группы (без лекарственного средства) наблюдалась средняя температура 39,12°C в течение периода наблюдения 4 часа. С другой стороны, ацетаминофен был применен в качестве положительного контроля в дозе 15 мг/кг, и авторы наблюдали, что с данной дозой NSAID значение температуры вернулось на базальные уровни, и данная доза даже вызывала небольшое снижение температуры в течение первых 60 минут после введения лекарственного препарата.

Что касается комбинации ибупрофена с L-аргинином, авторы обнаружили, что, в отличие от результатов с противовоспалительным эффектом, жаропонижающий эффект важен и достигает статистической значимости даже при разбавлении 1:1 (IBU: 61,7 мг/кг + L-ARG: 18,9 мг/кг), хотя для снятия жара необходимо введение трех доз. Таким образом, принимая во внимание, что ацетаминофен приводит к полному снятию лихорадочного состояния, авторы могли оценить, что комбинация в разведениях 1:0,5, 1:1 и 1:2 оказывает дозозависимый жаропонижающий эффект, составляющий 56,8, 71,9 и 90,4% соответственно, как показано на фигуре 6.

На фигуре 7 показан график, представляющий показатель взаимодействия для антиноцицептивного эффекта, вызванного введением комбинации ибупрофена и L-аргинина в разных соотношениях. Точки соответствуют экспериментальным данным, в то время как линия представляет интерполяцию, как будет описано ниже.

При оценке эффективности различных доз смесей, характеризующихся вышеупомянутыми соотношениями компонентов, авторы обнаружили, что значение показателя взаимодействия в данном случае ниже, чем для соотношений IBU/L-ARG, равных 5,0 и 3,26, тогда как для эквимолярного соотношения (IBU/L-ARG, равное 1,18) значение показателя взаимодействия составляет 1,94. Предполагая параболическое поведение данного параметра, экстраполяция экспериментальных данных позволяет предсказать синергический эффект в интервале соотношений IBU/L-ARG, равных от 1,6 до 5,6.

Заштрихованная зона на фигуре 7 представляет интервал соотношений компонентов композиции, в котором, как ожидается, композиция обладает синергическим поведением.

Наконец, также должен быть рассмотрен аспект безопасности медикамента. В этом смысле, ни одна из комбинаций или веществ, использовавшихся в сериях экспериментов настоящего исследования, не приводили к двигательным нарушении, нарушениям автономного или центрального ответа, которые были бы заметны при непосредственном наблюдении.

Из всего вышесказанного можно сделать вывод, что комбинация ибупрофена с L-аргинином оказывает синергическое действие в антиноцицептивном эффекте, величина которого зависит от используемого соотношения, причем такое соотношение IBU/L-ARG эквивалентно 3,26 в настоящей заявке. С другой стороны, существуют доказательства того, что присутствие L-аргинина повышает жаропонижающий эффект ибупрофена, то есть данная комбинация имеет более высокий потенциал как жаропонижающее средство, чем как противовоспалительное средство, помимо проявления благоприятного антиноцицептивного действия, что делает ее перспективным средством для терапии боли и лихорадочных состояний.

Основываясь на данном доклиническом исследовании, авторы могут сделать вывод, что комбинация ибупрофена с L-аргинином является хорошей альтернативой для лечения боли, что вполне обоснованно.

На основании приведенного выше описания настоящее изобретение представляет комбинацию, показанную для профилактики и лечения боли от умеренной до тяжелой, что может быть осуществлено с различными соотношениями ибупрофена и L-аргинина.

Содержание активных веществ в полученных препаратах не ограничивается содержанием активных веществ в препаратах, представленных в качестве примеров, поскольку те же препараты могут быть представлены с вариациями ибупрофена и L-аргинина.

Предпочтительная комбинация без ограничения объема настоящего изобретения представляет собой комбинацию, которая содержит 3,26 частей ибупрофена на одну часть L-аргинина.

Ожидается, что настоящее изобретение, по сравнению с существующими продуктами, содержащими только NSAID, будет обладать незначительными побочными эффектами, в связи с низкой дозой используемого ибупрофена, без ущерба для терапевтического эффекта, так как ибупрофен действует синергически с L-аргинином при лечении боли.

Настоящее изобретение представляет собой комбинацию, которая может быть представлена в варианте введения твердой лекарственной формы, например таблетки, раствора для приема внутрь или суспензии, которые не ограничивают данное представление, и данная комбинация может быть применена в других лекарственных формах, таких как капсулы с микросферами, микрокапсулы или другие системы со сферическими или несферическими частицами и некоторые другие твердые лекарственные формы в таблетках.

В силу сказанного выше, настоящее изобретение представляет пероральные фармацевтические композиции, содержащие ибупрофен и L-аргинин в одной и той же дозе, не предотвращающие их высвобождение, которые могут быть применены в лечении боли от умеренной до тяжелой со снижением вероятности наблюдения побочных эффектов и их тяжести.

1. Фармацевтическая комбинация для лечения боли, жара и воспаления, содержащая энантиомер (+)S-ибупрофен и L-аргинин, в которой массовое соотношение (+)S-ибупрофен/L-аргинин составляет от 0,8 до 4,5.

2. Фармацевтическая комбинация для лечения боли, жара и воспаления, содержащая энантиомер (+)S-ибупрофен и L-аргинин, в которой массовое соотношение (+)S-ибупрофен/L-аргинин составляет от 3,26 до 4,5.

3. Фармацевтическая комбинация по п. 1 или 2 для применения в качестве жаропонижающего, противовоспалительного и/или обезболивающего вещества.

4. Фармацевтическая комбинация по п. 1 или 2 для применения в качестве обезболивающего вещества.

5. Твердая фармацевтическая композиция для лечения боли, жара и воспаления, содержащая фармацевтическую комбинацию по п. 1 или 2 и фармацевтически приемлемые наполнители.

6. Фармацевтическая композиция по п. 5, предназначенная для перорального введения.

7. Фармацевтическая композиция по п. 5, в которой композиция присутствует в форме суспензии, пилюли, таблетки, гранулы, порошка или капсулы.

8. Способ лечения боли, отека и/или жара, включающий введение нуждающемуся в этом пациенту фармацевтической комбинации по п. 1 или 2.