Способ получения 2-бром-4,5-диалкоксибензойной кислоты

Изобретение относится к способу эффективного получения 4,5-диалкокси-2-гидроксибензойной кислоты из недорого исходного материала. Способ получения 2-бром-4,5-диалкоксибензойной кислоты, представленной нижеследующей формулой (2), где каждый из R¹ и R² представляет низшую алкильную группу, включает введение 3,4-диалкоксибензойной кислоты, представленной нижеследующей формулой (1), где R¹ и R² имеют те же значения, что определены выше, в реакцию с бромом в концентрированной соляной кислоте, где реакцию проводят при 10-45°C. Способ получения 4,5-диалкокси-2-гидроксибензойной кислоты, представленной нижеследующей формулой (3), где каждый из R¹ и R² представляет низшую алкильную группу, включает введение 3,4-диалкоксибензойной кислоты, представленной нижеследующей формулой (1), где R¹ и R² имеют те же значения, что определены выше, в реакцию с бромом в концентрированной соляной кислоте, где реакцию проводят при 10-45°C; и гидролиз полученной 2-бром-4,5-диалкоксибензойной кислоты, представленной нижеследующей формулой (2), где R¹ и R² имеют те же значения, что определены выше, в присутствии соединения меди и аминного соединения.

2 н. и 9 з.п. ф-лы, 3 табл., 3 пр.

 

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к способу получения 2-бром-4,5-диалкоксибензойной кислоты, которая подходит для использования в качестве синтетического интермедиата для фармацевтических препаратов и так далее.

Уровень техники

4,5-Диалкокси-2-гидроксибензойная кислота (3) известна в качестве исходного материала или синтетического интермедиата для различных фармацевтических препаратов и агрохимикатов. В известном способе получения 4,5-диалкокси-2-гидроксибензойной кислоты (3), проиллюстрированном на нижеприведенной реакционной схеме:

(где каждый из R¹ и R² представляет низшую алкильную группу), проводят селективное деметилирование метоксигруппы во 2-ом положении 2,4,5-триалкоксибензойной кислоты (a) путем введения данной кислоты в реакцию с кислотой Льюиса в сложноэфирном, кетонном или амидном растворителе (патентный документ 1).

Документ известного уровня техники

Патентный документ

Патентный документ 1: WO2006/022252

Патентный документ 2: JP-A-2003-252826

Сущность изобретения

Проблемы, решаемые изобретением

Вышеупомянутый способ включает, однако, проблему, заключающуюся в том, что получение 2,4,5-триалкоксибензойной кислоты, служащей исходным материалом, требует осуществления сложного способа, приводящего к увеличению издержек. Кроме того, данный способ требует применения металлсодержащего реагента (например, тетрахлорида титана или хлорида алюминия) в стехиометрическом или большем количестве. Поскольку такой металлсодержащий реагент демонстрирует низкую устойчивость по отношению к воде, способ должен осуществляться в неводной системе; то есть способ требует тщательного контроля реакционной системы. Способ также включает проблему, заключающуюся в том, что органический растворитель необходимо использовать в большом количестве.

Ввиду вышеизложенного, задача настоящего изобретения заключается в том, чтобы предоставить способ эффективного получения 4,5-диалкокси-2-гидроксибензойной кислоты из недорого исходного материала.

Способ решения проблем

Чтобы решить вышеупомянутую задачу, автор настоящего изобретения сосредоточил внимание на 3,4-диалкоксибензойной кислоте, служащей недорогим исходным материалом, и провел исследования способов селективного введения гидроксильной группы в 6-ое положение данного соединения. Конкретно, автор настоящего изобретения провел исследования способа, включающего галогенирование 6-го положения 3,4-диалкоксибензойной кислоты, служащей недорогим исходным материалом, и гидролиза галогенированного соединения. В известном способе реакцию галогенирования 6-го положения 3,4-диалкоксибензойной кислоты проводят в органическом растворителе, таком как галогенированный углеводород, в эфире, карбоновой кислоте или сложном эфире (патентный документ 2). Однако в случае данного способа галогенирование также протекает по положению, отличному от 6-го положения бензойной кислоты, и удаление образовавшихся побочных продуктов затруднительно, результатом чего является неудовлетворительный выход (примерно 78%). Таким образом, автор настоящего изобретения провел дополнительные исследования и в результате совершенно неожиданно обнаружил, что, когда данную реакцию галогенирования проводят с использованием брома в концентрированной соляной кислоте, достигается высокоселективное бромирование по 6-му положению 3,4-диалкоксибензойной кислоты с высоким выходом. Автор настоящего изобретения также обнаружил, что, когда образовавшуюся 2-бром-4,5-диалкоксибензойную кислоту гидролизуют в присутствии соединения меди и аминного соединения, с высоким выходом получается высокочистая 4,5-диалкокси-2-гидроксибензойная кислота. Настоящее изобретение имеет в своей основе данные находки.

Соответственно, настоящее изобретение предоставляет способ получения 2-бром-4,5-диалкоксибензойной кислоты, представленной нижеследующей формулой (2):

(где каждый из R¹ и R² представляет низшую алкильную группу), причем способ включает введение 3,4-диалкоксибензойной кислоты, представленной нижеследующей формулой (1):

(где R¹ и R² имеют те же значения, что определены выше), в реакцию с бромом в концентрированной соляной кислоте.

Настоящее изобретение также предоставляет способ получения 4,5-диалкокси-2-гидроксибензойной кислоты, представленной нижеследующей формулой (3):

(где R¹ и R² имеют те же значения, что определены выше), причем способ включает введение 3,4-диалкоксибензойной кислоты, представленной нижеследующей формулой (1):

(где R¹ и R² имеют те же значения, что определены выше), в реакцию с бромом в концентрированной соляной кислоте; и гидролиз полученной 2-бром-4,5-диалкоксибензойной кислоты, представленной нижеследующей формулой (2):

(где R¹ и R² имеют те же значения, что определены выше), в присутствии соединения меди и аминного соединения.

Эффекты изобретения

Согласно способу настоящего изобретения высокочистую 2-бром-4,5-диметоксибензойную кислоту получают в реакционных условиях, обеспечивающих преимущество при осуществлении в промышленности, из 3,4-диметоксибензойной кислоты, которая представляет собой недорогой исходный материал, с высоким выходом, а также получают высокочистую 4,5-диметокси-2-гидроксибензойную кислоту способом, обеспечивающим преимущество при осуществлении в промышленности.

Варианты осуществления изобретения

Способ настоящего изобретения представлен нижеследующей реакционной схемой:

(где R¹ и R² имеют те же значения, что определены выше).

Стадия 1

На стадии 1 3,4-диалкоксибензойную кислоту, представленную формулой (1) (в дальнейшем данная кислота может именоваться как “соединение (1)”), вводят в реакцию с бромом в концентрированной соляной кислоте, чтобы тем самым получить 2-бром-4,5-диалкоксибензойную кислоту, представленную формулой (2) (в дальнейшем данная кислота может именоваться как “соединение (2)”).

В формулах (1)-(3) каждый из R¹ и R² представляет низшую алкильную группу. Примеры низшей алкильной группы включают линейные или разветвленные C₁-C₆-алкильные группы. Конкретные примеры низшей алкильной группы включают метил, этил, н-пропил, изопропил и н-бутил. Особенно предпочтительно, как R¹, так и R² представляют собой метильную группу.

Соединение (1), служащее исходным материалом, легкодоступно. В частности, 3,4-диметоксибензойная кислота, в которой как R¹, так и R² представляют собой метильную группу, доступна по низкой цене.

В настоящем изобретении реакцию, соответствующую стадии 1, проводят в концентрированной соляной кислоте. На данный момент данную реакцию проводят в органическом растворителе, таком как этилацетат (смотри патентный документ 2), и проведение данной реакции в неорганическом растворителе, таком как концентрированная соляная кислота, известно не было. Содержание хлорида водорода в применяемой концентрированной соляной кислоте составляет предпочтительно 30% или более, более предпочтительно 33% или более, предпочтительнее от 33 до 40%.

Применяемое количество брома составляет предпочтительно от 1,0 до 2,0 эквивалентов, более предпочтительно от 1,0 до 1,5 эквивалентов, особенно предпочтительно от 1,0 до 1,1 эквивалента, относительно соединения (1). Данная реакция протекает в достаточной мере даже тогда, когда применяемое количество брома составляет не более 1,0-1,1 эквивалента, и дает малые количества побочных продуктов.

Температура реакции составляет предпочтительно от 10 до 45°C, особенно предпочтительно от 10°C до 35°C. Вышеупомянутая реакция протекает при такой температуре (то есть комнатной температуре), не требуя применения какой-либо энергии. Время реакции, которое может изменяться в зависимости от масштабирования реакции и так далее, составляет от 2 до 10 часов или от 4 до 8 часов. Когда время реакции находится в таком диапазоне, получают удовлетворительные результаты.

Вышеупомянутая реакция селективно дает высокочистую 2-бром-4,5-диалкоксибензойную кислоту. Согласно данной реакции бромирование 6-го положения протекает высокоселективным образом. Следовательно, получаются малые количества побочных продуктов, и представляющий интерес высокочистый продукт получается с высоким выходом.

Стадия 2

На стадии 2 соединение (2) гидролизуют в присутствии соединения меди и аминного соединения, чтобы тем самым получить 4,5-диалкокси-2-гидроксибензойную кислоту, представленную формулой (3) (в дальнейшем данная кислота может именоваться как “соединение (3)”).

Примеры применяемого соединения меди включают сульфат меди, хлорид одновалентной меди, хлорид двухвалентной меди, бромид одновалентной меди, бромид двухвалентной меди, оксид одновалентной меди, оксид двухвалентной меди, ацетат меди и медный порошок. Особенно предпочтительным из них является сульфат меди. Примеры аминного соединения включают вторичные амины, третичные амины и ароматические амины. Конкретные примеры аминного соединения включают пиридин, диалкиламин, морфолин, пиперидин, пирролидин, пиперазин и триалкиламин. Из данных аминных соединений особенно предпочтительным является пиридин.

Применяемое количество соединения меди составляет предпочтительно от 0,01 до 1,0 эквивалента, особенно предпочтительно от 0,05 до 0,1 эквивалента, относительно соединения (2). Применяемое количество аминного соединения составляет предпочтительно от 0,1 до 5,0 эквивалентов, особенно предпочтительно от 0,5 до 1 эквивалента, относительно соединения (2).

Реакцию гидролиза проводят предпочтительно в присутствии щелочи. Примеры используемой щелочи включают карбонат натрия, карбонат калия, гидрокарбонат натрия, гидрокарбонат калия, гидроксид натрия и гидроксид калия. Количество по моль применяемой щелочи предпочтительно в 1,0-3,0 раз, особенно предпочтительно в 1,25-1,5 раз, превышает таковое соединения (2).

Реакцию гидролиза проводят в водном растворе предпочтительно при 50-100°C, особенно предпочтительно при 90-100°C. Время реакции составляет предпочтительно от 1 до 8 часов, особенно предпочтительно - от 1 до 3 часов.

По завершении реакции интересующий продукт может быть очищен обычной процедурой, такой как промывка, перекристаллизация или любой тип хроматографии.

Согласно способу настоящего изобретения высокочистую 4,5-диалкокси-2-гидроксибензойную кислоту (соединение (3)) получают из недорогого исходного материала посредством простого способа с высоким выходом. Например, посредством способа, описанного в WO2006/022252, соединение (3) может быть превращено в соединение (8), которое подходит для использования в качестве лекарственного средства, такого как агент, улучшающий перистальтику кишечника.

(В вышеприведенной схеме R³ представляет низшую алкильную группу, а R¹ и R² имеют те же значения, что определены выше).

Конкретно, соединение (3) вводят в реакцию с фенолом или трифенилфосфитом, чтобы тем самым получить соединение (4); соединение (4) вводят в реакцию с соединением (5), чтобы тем самым получить соединение (6); и соединение (6) вводят в реакцию с соединением (7), чтобы тем самым получить соединение (8) или его соль. В данном случае R³ представляет собой предпочтительно C₁-C₆-алкильную группу.

Примеры

Настоящее изобретение будет далее описано более подробно на примерах, которые не должны истолковываться как ограничивающие собой данное изобретение.

Пример 1

Соединение (1) → Соединение (2)

3,4-Диметоксибензойную кислоту (25,0 г) суспендировали в концентрированной соляной кислоте (35%) (500 мл) и по каплям прибавляли бром (23,0 г, 1,05 эквивалента) к полученной суспензии при 25°C. Затем полученную смесь перемешивали в течение семи часов. К смеси прибавляли воду (500 мл) и смесь перемешивали в течение одного часа. После этого осевшие кристаллы фильтровали и затем высушивали при пониженном давлении, что тем самым давало неочищенные кристаллы 2-бром-4,5-диметоксибензойной кислоты (34,47 г) (выход 96,2%).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 3,79 (с, 3H), 3,84 (с, 3H), 7,21 (с, 1H), 7,37 (с, 1H), 13,08 (ушир.с, 1H).

Ту же реакцию, что описана выше, проводили в иных реакционных условиях (то есть варьировали количество брома, температуру реакции и время реакции). В таблице 1 проиллюстрирована взаимосвязь между условиями реакции и выходом. В таблице 1 “A” представляет 3-бром-4,5-диметоксибензойную кислоту; “B” - 3,4-диметоксибензойную кислоту; “C” - 1,2-дибром-4,5-диметоксибензол; “E” - 2,3-дибром-4,5-диметоксибензойную кислоту; и “F” - 2,6-дибром-4,5-диметоксибензойную кислоту.

Как ясно из таблицы 1, когда соединение (1) вводят в реакцию с бромом в концентрированной соляной кислоте, высокочистое соединение (2) получают с высоким выходом в мягких реакционных условиях. Как также ясно из таблицы 1, когда использованное количество брома составляет от 1,0 до 1,1 эквивалента, получают удовлетворительные результаты.

Согласно примеру патентного документа 2, бром (1,8 эквивалента) прибавляют к соединению (1) в этилацетате и реакции позволяют протекать при 65°C в течение семи часов, что тем самым дает соединение (2) с выходом 78%. Эти данные свидетельствуют, что способ настоящего изобретения обеспечивает большее преимущество с промышленной точки зрения, чем способ, описанный в патентом документе 2.

Для оценки влияния концентрации концентрированной соляной кислоты вышеупомянутую реакцию проводили в следующих условиях (количество брома: 1,1 эквивалента, температура реакции: от 20 до 30°C и время реакции: три часа), варьируя при этом концентрацию использованной концентрированной соляной кислоты. Результаты показаны в таблице 2.

Таблица 2 Выход %
Продукт	Концентрация концентрированной соляной кислоты
30%	31%	32%	33%	34%	35%
A	1,13	1,24	1,37	1,25	1,09	1,05
B	8,65	4,6	4,17	4,04	2,16	0,47
C	10,83	6,12	4,4	3,13	2,79	1,84
Соединение (2)	75,55	82,37	85,39	89,14	91,11	95,64
E	1,77	2,47	1,78	1,16	1,19	0,75
F	2,07	3,22	2,89	1,28	1,66	0,25

Как ясно из таблицы 2, чем выше концентрация концентрированной соляной кислоты, тем выше выход соединения (2). Даже в случае, где использована 30% концентрированная соляная кислота, когда время реакции увеличивают, выход соединения (2) дополнительно увеличивается. Эти данные свидетельствуют, что концентрация концентрированной соляной кислоты должна составлять предпочтительно 33% или более.

Пример 2

Соединение (2) → Соединение (3)

К неочищенным кристаллам 2-бром-4,5-диметоксибензойной кислоты (20,0 г), полученным в примере 1, и карбонату натрия (10,1 г) прибавляли воду (80 мл). Полученную смесь перемешивали при нагревании при 80°C, и к смеси прибавляли раствор сульфата меди, полученный из пентагидрата сульфата меди (1,91 г), воды (20 мл) и пиридина (3,1 мл). Полученную смесь дополнительно нагревали и перемешивали при 90-100°C в течение одного часа. Смесь охлаждали до 50°C и по каплям прибавляли к ней концентрированную соляную кислоту (16,0 г). После охлаждения смеси осевшие кристаллы фильтровали и затем сушили при пониженном давлении, получая тем самым неочищенные кристаллы 2-гидрокси-4,5-диметоксибензойной кислоты (15,08 г) (выход 99,3%).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 3,71 (с, 3H), 3,81 (с, 3H), 6,56 (с, 1H), 7,17 (с, 1H), 11,22 (ушир.с, 1H), 13,58 (ушир.с, 1H).

Реакцию примера 2 повторяли за исключением того, что сульфат меди заменяли тем же эквивалентным количеством соединения меди. Использовали те же реакционные условия, что описаны выше, за исключением того, что использованное количество пиридина изменяли на 5 эквивалентов. В таблице 3 представлены результаты в выражении на выход соединения (2).

Таблица 3
Медный катализатор	Выход соединения (3)
Сульфат меди	96,80%
Медный порошок	92,20%
Бромид одновалентной меди	98,80%
Бромид двухвалентной меди	93,40%
Хлорид одновалентной меди	98,30%
Оксид одновалентной меди	97,20%
Оксид двухвалентной меди	98,60%
Ацетат меди	97,10%

Когда реакцию примера 2 повторяли за исключением того, что использованное количество пиридина изменяли на 0,1 эквивалента (0,62 мл), соединение (3) получали с выходом 83,4% (время реакции: восемь часов). Когда реакцию примера 2 повторяли за исключением того, что использованное количество пиридина изменяли на 1,0 эквивалент (6,2 мл), соединение (3) получали с выходом 91,5% (время реакции: три часа).

Ссылочный пример

(1) Толуол (1,5 г) смешивали с P(OPh)₃ (2,35 г), 2-гидрокси-4,5-диметоксибензойной кислотой (1,5 г) и H₂SO₄ (40,3 мкл) в токе аргона и полученную реакционную смесь кипятили с обратным холодильником при перемешивании в течение 2,5 часов. Реакционную смесь охлаждали и прибавляли метанол (5 г) с последующим перемешиванием в течение 30 минут. Затем к смеси прибавляли воду (2,5 г) и смесь перемешивали в течение 30 минут. Осевшие кристаллы фильтровали и затем сушили при пониженном давлении, получая тем самым фенил-2-гидрокси-4,5-диметоксибензоат (2,0 г) с выходом 96%.

(2) Фенил-2-гидрокси-4,5-диметоксибензоат (5,0 г), метил-2-амино-1,3-тиазол-4-карбоксилат (3,75 г) и (PhO)₃B (5,49 г) суспендировали в толуоле (25 г) в токе аргона и полученную суспензию перемешивали при нагревании при 100ºC в течение трех часов. При 70°C к реакционной смеси по каплям прибавляли метанол (25 г) и затем полученную смесь кипятили с обратным холодильником в течение одного часа. Смесь охлаждали и перемешивали при 30°C или менее в течение одного часа. Затем осевшие кристаллы фильтровали и далее сушили при 60°C при пониженном давлении, получая тем самым сольват с одной молекулой метанола метилового эфира 2-[(2-гидрокси-4,5-диметоксибензоил)амино]-1,3-тиазол-4-карбоновой кислоты (6,49 г) с выходом 96%. Было установлено, что сольват с одной молекулой метанола метилового эфира 2-[(2-гидрокси-4,5-диметоксибензоил)амино]-1,3-тиазол-4-карбоновой кислоты имеет чистоту 99,78% согласно ВЭЖХ (то есть имеет весьма высокую чистоту).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 3,19 (с, 3H), 3,79 (с, 3H), 3,83 (с, 3H), 3,84 (с, 3H), 4,05-4,15 (ушир. с, 1H), 6,61 (с, 1H), 7,63 (с, 1H), 8,13 (с, 1H), 11,77 (с, 1H), 12,40 (с, 1H).

Дополнительно при 100°C при пониженном давлении проводили высушивание, получая тем самым метиловый эфир 2-[(2-гидрокси-4,5-диметоксибензоил)амино]-1,3-тиазол-4-карбоновой кислоты.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 3,79 (с, 3H), 3,83 (с, 3H), 3,84 (с, 3H), 6,61 (с, 1H), 7,63 (с, 1H), 8,13 (с, 1H), 11,77 (с, 1H), 12,40 (с, 1H).

(3) Метиловый эфир 2-[(2-гидрокси-4,5-диметоксибензоил)амино]-1,3-тиазол-4-карбоновой кислоты (10,81 г) суспендировали в толуоле (30 мл) и по каплям при 70°C в токе аргона прибавляли диизопропилэтилендиамин. После этого полученную смесь перемешивали при нагревании при 100°C в течение пяти часов. Полученную реакционную смесь охлаждали и при 75°C к смеси прибавляли 10% (масс./масс.) водный раствор хлорида натрия (20 мл), после чего следовала операция экстракции. Данную операцию повторяли еще раз. После удаления образовавшегося водного слоя толуол отгоняли при пониженном давлении, а остаток разбавляли 80%-ной (об./об.) смесью 2-пропанол-вода (38 мл). К разбавленному остатку по каплям прибавляли 35% соляную кислоту (9,22 г), осаждая тем самым гидрохлорид N-[2-(диизопропиламино)этил]-2-[(2-гидрокси-4,5-диметоксибензоил)амино]-1,3-тиазол-4-карбоксамида. Осевшие кристаллы фильтровали и промывали 2-пропанолом и затем сушили при 50°C при пониженном давлении, получая тем самым гидрохлорид N-[2-(диизопропиламино)этил]-2-[(2-гидрокси-4,5-диметоксибензоил)амино]-1,3-тиазол-4-карбоксамида (14,45 г) с выходом 97%.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 1,32 (д, 6H, J=6,4 Гц), 1,35 (д, 6H, J=6,4 Гц), 3,16-3,19 (м, 2H), 3,59-3,67 (м, 4H), 3,78 (с, 3H), 3,82 (с, 3H), 6,89 (с, 1H), 7,50 (с, 1H), 7,91 (с, 1H), 8,74 (т, 1H, J=5,9 Гц), 9,70 (с, 1H), 11,80 (с, 1H), 12,05-12,15 (ушир.с, 1H).

1. Способ получения 2-бром-4,5-диалкоксибензойной кислоты, представленной нижеследующей формулой (2):

(где каждый из R¹ и R² представляет низшую алкильную группу), включающий введение 3,4-диалкоксибензойной кислоты, представленной нижеследующей формулой (1):

(где R¹ и R² имеют те же значения, что определены выше), в реакцию с бромом в концентрированной соляной кислоте, где реакцию проводят при 10-45°C.

2. Способ получения по п. 1, где концентрированная соляная кислота имеет содержание хлорида водорода 33% или более.

3. Способ получения по п. 1 или 2, где бром используют в количестве от 1,0 до 1,1 эквивалента.

4. Способ получения по п. 1, где в формулах (1) и (2) как R¹, так и R² представляют собой метильную группу.

5. Способ получения 4,5-диалкокси-2-гидроксибензойной кислоты, представленной нижеследующей формулой (3):

(где каждый из R¹ и R² представляет низшую алкильную группу),
включающий введение 3,4-диалкоксибензойной кислоты, представленной нижеследующей формулой (1):

(где R¹ и R² имеют те же значения, что определены выше), в реакцию с бромом в концентрированной соляной кислоте, где реакцию проводят при 10-45°C; и гидролиз полученной 2-бром-4,5-диалкоксибензойной кислоты, представленной нижеследующей формулой (2):

(где R¹ и R² имеют те же значения, что определены выше), в присутствии соединения меди и аминного соединения.

6. Способ получения по п. 5, где соединение меди выбирают из сульфата меди, хлорида одновалентной меди, хлорида двухвалентной меди, бромида одновалентной меди, бромида двухвалентной меди, оксида одновалентной меди, оксида двухвалентной меди, ацетата меди и медного порошка.

7. Способ получения по п. 5 или 6, где аминное соединение выбирают из пиридина, диалкиламина, морфолина, пиперидина, пирролидина, пиперазина и триалкиламина.

8. Способ получения по п. 5, где реакцию гидролиза проводят в щелочных условиях.

9. Способ получения по п. 5, где концентрированная соляная кислота имеет содержание хлорида водорода 30% или более.

10. Способ получения по п. 5, где бром используют в количестве от 1,0 до 1,1 эквивалента.

11. Способ получения по п. 5, где в формулах (1), (2) и (3) как R¹, так и R² представляют собой метильную группу.