Способ получения капсул финголимода гидрохлорида



Владельцы патента RU 2577230:

Общество с ограниченной ответственностью "Лонг Шенг Фарма Рус" (RU)

Изобретение относится к области химико-фармацевтической промышленности и представляет собой способ получения фармацевтической композиции в форме капсул, заключающийся в том, что предварительно просеянные субстанции финголимода гидрохлорида, микрокристаллической целлюлозы, карбоксиметилкрахмала натрия и кальция стеарата или стеарата магния, смешивают при массовом соотношении 1:(210-215):(5-7):(1.5-2,5), соответственно, до гомогенного состояния и дозируют смесь в капсулы. Изобретение обеспечивает повышение точности дозирования при производстве капсул, получение стабильного при хранении продукта. 2 з.п. ф-лы, 1 пр.

 

Изобретение относится к области химико-фармацевтической промышленности и касается получения препарата на основе агониста рецептора S1P.

В неврологии существенную долю составляют хронические прогрессирующие заболевания. Среди них - одно из наиболее часто встречающихся - рассеянный склероз (PC). Рассеянный склероз (PC) - хроническое, прогрессирующее демиелинизирующее заболевание, которое характеризуется признаками многоочагового поражения нервной системы.

В последние годы достигнут существенный прогресс в патогенетической терапии PC, которая направлена на предупреждение деструкции ткани мозга активированными клетками иммунной системы и токсическими веществами. К средствам данной группы относят иммунотропные препараты, которые влияют на иммунорегуляцию, состояние гематоэнцефалического барьера. В частности, иммуносупрессоры - глюкокортикостероиды(метипред), циклоспорин (сандиммун), иммуномодуляторы - препараты интерферонов (ребиф, бетаферон), синтетического происхождения (копаксон), ферментные препараты (вобэнзим, флогэнзим и др.), иммуноглобулины (октагам).

Несовершенство иммунотропной терапии PC во многом связано с развитием многочисленных побочных эффектов, которые ограничивают применение препаратов. Например, при использовании интерферонов частыми являются воспалительные реакции на месте инъекций и гриппоподобные симптомы, а также более редкие нарушения функции печени и цитопения.

В сентябре 2010 г. был зарегистрирован и одобрен для применения у больных с PC в США, Европе и России новый препарат финголимод/FTY720 как первый пероральный препарат для лечения PC. Финголимод - это вещество, выделенное из грибка Isaria sinclairii, который паразитирует на насекомых. Японские исследователи выделили из этого грибка вещество мириоцин, действующее на серин-пальмитоил-трансферазу (SPT) и угнетающее иммунную систему в 10-100 раз сильнее, чем циклоспорин (выделенный из грибка того же рода Cordiceps). Впоследствии норвежские ученые синтезировали производное мириоцина - FTY720, названное финголимодом. Финголимод, несмотря на то, что он является химическим дериватом мириоцина, потерял активность в отношении SPT, его мишенью являются лизофосфолипидные сфингозин-1-фосфат (S1P) рецепторы.

Анализ данных, полученных в рамках клинического исследования 3 фазы FREEDOMS, в котором приняли участие 1272 человека с ремиттирующим PC, показал, что применение финголимода в капсулах 0,5 мг в течение двух лет снижает частоту обострений на 54% по сравнению с плацебо. При приеме препарата у 70% больных отмечалась стабильная ремиссия (по сравнению с 45,6% в группе плацебо). По данным повторных МРТ, финголимод уменьшал вероятность образования активных очагов, а также замедлял атрофию нервной ткани у больных ремиттирующим PC. Кроме того, применение препарата снижало на 30% риск прогрессирования инвалидизации.

Таким образом, получение высокоэффективных препаратов на основе финголимода является одной из приоритетных задач исследователей в данной области.

Из уровня техники известен патент US 5604229 (А) - 1997-02-18, который касается способа получения финголимода и его препаративных форм. Описан способ получения мягких капсул путем добавления 300 мг полиэтиленгликоля и 20 мг полисорбата 80 к 30 мг активного компонента с последующей фасовкой смеси в мягкие капсулы. Мягкие капсулы не обеспечивают стабильности при длительном хранении.

Известен патент РФ 2475237, согласно которому способ получения фармацевтической композиции заключается в том, что смешивают агонист рецептора SIP, такой как FTY720 с сахарным спиртом; размалывают и/или гранулируют смесь; и смешивают размолотую и/или гранулированную смесь с замасливателем. Агонист рецептора S1P можно тонко измельчать и/или предварительно просеивать через сито с размером ячеек от 400 до 500 мкм для удаления комков. Стадию смешения можно осуществлять в любом пригодном смесителе или миксере в течение, например, 100-400 оборотов. Способ может включать дополнительную стадию в твердую желатиновую капсулу с использованием автоматического капсулирующего устройства. Капсулы можно окрашивать или маркировать.

Известен способ получения твердой пероральной фармацевтической композиции, заключающийся в том, что измельчают навески агониста рецептора S1P (или фармацевтически приемлемой соли агониста рецептора S1P); просеивают через сито измельченную навеску агониста рецептора S1P (или фармацевтически приемлемой соли агониста рецептора S1P), а также навески лубриканта и крахмала, или фармацевтически приемлемого производного крахмала; перемешивают в смесителе навески агониста рецептора S1P и крахмала; добавляют в смеситель навеску лубриканта для опудривания; производят наполнение капсул или прессуют смесь в таблетки (заявка РФ 2012157310).

В качестве ближайшего аналога может быть указан патент RU 2487703 С2, который описывает композицию в форме твердой желатиновой капсулы, включающую модулятор рецептора S1P и микрокристаллическую целлюлозу в отсутствие альдита. Упомянута возможность получения также мягких капсул. Способ получения фармацевтической композиции по п. 29, который заключается в смешивании модулятора рецептора S1P с микрокристаллической целлюлозой, например, Avicel®, в измельчении смеси, и в смешивании измельченной смеси с замасливателем, например, стеаратом магния, стеаратом кальция, стеарилфумаратом натрия, коллоидным гидроксидом кремния или тальком. Возможно добавление иных наполнителей.

Нами было обнаружено, что известные методы не обеспечивают высокую точность дозирования при промышленном производстве капсул.

Задачей настоящего изобретения является получение эффективной и удобной для приема формы финголимода.

Задача решается новым способом получения фармацевтической композиции в форме капсул, заключающимся в том, что предварительно просеянные субстанции финголимода гидрохлорида, микрокристаллической целлюлозы, карбоксиметилкрахмала натрия и кальция стеарата или стеарата магния, смешивают при массовом соотношении 1:(210-215):(5-7):(1.5-2,5), соответственно, до гомогенного состояния и дозируют смесь в капсулы.

Затем капсулы могут быть расфасованы в контурную ячейковую упаковку из пленки комбинированной поливинилхлоридной/поливинилиденхлоридной с одной стороны и алюминиевой фольги марки ФГПЛ А5Т с другой стороны. Использование данной упаковки позволяет дополнительно стабилизировать капсулы при хранении.

Технический результат: повышение точности дозирования.

Технический результат достигается подобранным составом вспомогательных веществ и соотношением компонентов при производстве.

Возможность осуществления изобретения может быть продемонстрирована следующим примером.

Пример 1

Просеивание сырья

Серии получаемых со склада ингредиентов должны соответствовать сериям, указанным в аналитическом листке хим. лаборатории ОКК. При получении сырья необходимо обращать внимание на целостность упаковки, внешний вид, однородность сырья, отсутствие посторонних примесей

Полученные со склада в емкостях - 0,010 кг финголимода гидрохлорида, 2,143 кг микрокристаллической целлюлозы, 0,061 кг карбоксиметилкрахмала натрия, 0,018 кг кальция стеарата просеивают на вибросите с сеткой №38 по OCT 17-46-82. Просеивание порошков ведут раздельно, очищая сито после каждого вида сырья. Полученные просевы в приемных емкостях передают на стадию ТП 3 для получения массы для капсулирования. Отсевы собирают в ОП-2-11 и отправляют в отвал.

Смешивание ингредиентов

Перед началом работы проверяют исправность заземления, чистоту V-смесителя-опудривателя и емкости для капсульной массы.

Из емкостей загружают в смеситель просеянные ингредиенты. Плотно закрывают крышку смесителя и включают смеситель на 5 минут.

Контролер ОКК берет пробу для анализа (Кх ТП 3.2.2.). После анализа на количественное содержание смесь передают на операцию «Капсулирование» для наполнения капсул.

Капсулирование

На бункер капсульной машины прикрепляют этикетку с указанием капсулируемого препарата и средней массы содержимого капсулы (0,125 г), номера серии.

На пульте управления задают следующие параметры:

Наименование препарата, дата капсулирования, скорость капсулирования - 10 тыс кап./час. Размер капсул - номер 3.

Массу для капсулирования засыпают в бункер и приступают к пробному наполнению. После настройки массы содержимого капсулы проверяют по качественным показателям: внешний вид, средняя масса капсулы и ее содержимого, отклонение от средней массы, распадаемость, растворение.

Среднюю массу капсул определяют взвешиванием 20 капсул на электронных весах КП 9-2 через каждые 60 минут. Каждую капсулу вскрывают, тщательно освобождают от содержимого и взвешивают пустую капсулу.

Для капсулирования используют выпускаемые промышленностью капсулы. Примером может быть состав твердой желатиновой капсулы: титана диоксид (El71), хинолиновый желтый (Е104), краситель «солнечный закат» желтый (Е110), метилпарагидроксибензоат, ропилпарагидроксибензоат, уксусная кислота, желатин. Еще одним примером может быть состав: титана диоксид (Е171), хинолиновый желтый (Е104), краситель «солнечный закат» желтый (Е110), желатин.

Оценку внешнего вида производят на основании осмотра невооруженным глазом 50-100 капсул. Капсулы не должны иметь выщербленных мест, правильную форму, поверхность должна быть гладкой и однородной.

Распадаемость капсул определяют в начале капсулирования и в процессе работы, но не менее 2-х раз в смену.

Годные капсулы ссыпают в емкости с этикеткой, на которой указано наименование препарата, № серии, масса капсул, фамилия оператора и дата изготовления капсул. Некондиционные капсулы, не соответствующие ГФ XI по внешнему виду, массе и т.д., собирают в отдельную емкость и передают на утилизацию.

Анализ и отбраковка капсул

Контролер ОКК из готовых капсул отбирает среднюю пробу на анализ, о чем ведется регистрация в специальном журнале (Кх ТП 4.1.). Капсулы подвергают контролю качества согласно ГФ XI, т.2 и ФСП. При соответствии финголимод капсул 0,5 мг требованиям НД их передают на операцию УМО 5 «Упаковка»

Фасовка и упаковка капсул в контурные ячейковые упаковки

Расфасовка капсул в контурную ячейковую упаковку из пленки комбинированной поливинилхлоридной/поливинилиденхлоридно с одной стороны и алюминиевой фольги марки ФГПЛ А5Т с другой стороны.

Устанавливают температурные значения пластин предварительного нагрева и сварочного ролика:

- верхней и нижней пластины предварительного нагрева 115°C

- сварочного ролика 187°C

Температура достигает заданной величины в течение 10 минут.

Пленку ПВХ/ПВДХ с подающего барабана через обводной ролик и штангу подают на формующие плиты. Фольга с подающего барабана проходит через обводной ролик, верхний неприводной горячий валок и поступает на склейку с ПВХ/ПВДХ. Пленка ПВХ/ПВДХ с отформованными ячейками подается на стол машины, где производится заполнение ячеек капсулами, поступающими из вибропитателя с системой обеспыливания капсул через узел укладки. На столе осуществляется автоматический контроль заполнения ячеек капсулами. Верхний неприводной горячий валок прижимает фольгу к ПВХ/ПВДХ с заполненными ячейками и производит склеивание. Склеенное полотно, огибая ролик-качалку и обводной ролик, подается протяжным механизмом к прессу маркировки и далее - к вырубному штампу.

Контроль массы при дозировании показал, что отклонение средней массы капсул, полученных заявленным способом, составляет менее 3,5%, капсул по прототипу 7%.

1. Способ получения фармацевтической композиции в форме капсул, заключающийся в том, что предварительно просеянные субстанции финголимода гидрохлорида, микрокристаллической целлюлозы, карбоксиметилкрахмала натрия и кальция стеарата или стеарата магния, смешивают при массовом соотношении 1:(210-215):(5-7):(1,5-2,5), соответственно, до гомогенного состояния и дозируют смесь в капсулы.

2. Способ по п. 1, характеризующийся тем, что субстанции просеивают через вибросита с сеткой №38.

3. Способ по п. 1, характеризующийся тем, что капсулы фасуют в контурную ячейковую упаковку из пленки комбинированной поливинилхлоридной/поливинилиденхлоридной с одной стороны и алюминиевой фольги марки ФГПЛ А5Т с другой стороны.



 

Похожие патенты:

Настоящая группа изобретений относится к медицине, а именно к неврологии, и касается лечения кинетозов. Для этого вводят активированную потенцированную форму антител к мозгоспецифическому белку S-100 в сочетании с активированной потенцированной формой антител к эндотелиальной NO-синтазе.

Группа изобретений относится к медицине, а именно к терапии и неврологии, и касается лечения головокружений различного генеза. Для этого вводят фармацевтическую композицию, содержащую активированную потенцированную форму антител к мозгоспецифическому белку S-100 и активированную потенцированную форму антител к эндотелиальной NO-синтазе.

Настоящее изобретение относится к новым полиморфам 4-[2-диметиламино-1-(1-гидроксициклогексил)этил]фенил 4-метилбензоата гидрохлорида - кристаллическим формам I, III, IV и V, а также к кристаллической форме II в виде гидрата.

Изобретение относится к конденсированному гетероциклическому производному формулы (I), выбранной из структур А, В, С, D и Е, где R1 выбран из (1-4С)алкила; (3-6С)циклоалкила; инданила, необязательно замещенного галогеном; фенила, необязательно замещенного одним - тремя заместителями, независимо выбранными из галогена, циано, (1-4С)алкила, необязательно замещенного одним или несколькими атомами фтора, (1-4С)алкокси, необязательно замещенного одним или несколькими атомами фтора; пиридила, необязательно замещенного одним атомом галогена; Z представляет собой линкерную группу -W-(Cn-алкилен)-Т-, где W связан с R1 и выбран из связи, -О-, -S-, -SO2-, -NH-, -СН=СН-, -С≡С- и транс-циклопропилена; n представляет собой целое число от 0 до 2; Т связан с фрагментом фенилена и выбран из связи, -О-, -S-, -SO2-, -NH-, -СО-, -С=С-, -С≡С- и транс-циклопропилена; R2 представляет собой Н или один или два заместителя, независимо выбранных из галогена, (1-4С)алкила, необязательно замещенного одним - тремя атомами галогена, или (1-4С)алкокси; X выбран из С или N; если X представляет собой С, R3 выбран из Н и (1-4С)алкила, в ином случае R3 отсутствует; Y выбран из NH, О и S; R4 представляет собой (1-4С)алкилен-R5, где один или несколько атомов углерода в алкиленовой группе может быть независимо замещен одним или двумя атомами галогена или (СН2)2, образуя циклопропильную часть, R5 представляет собой -СООН.

Настоящее изобретение раскрывает способ лечения или предотвращения заболевания или болезненного состояния, выбранного из группы, состоящей из когнитивных расстройств, нейродегенеративных расстройств, связанных с амилоидозом состояний и болезни Альцгеймера, включающий этап введения нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества соединения, выбранного из группы, состоящей из Пуникалина (Punicalin) и Пуникалагина (Punicalagin).

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к композиции для предотвращения или лечения нейродегенеративных нарушений. Фармацевтическая композиция для предотвращения или лечения нейродегенеративных нарушений, содержащая в качестве активного ингредиента смешанные растительные экстракты корневища Dioscorea batatas Decaisne, Dioscorea japonica Thunberg, или Dioscorea opposita Thunberg, и корневища Dioscorea nipponica, в определенном массовом отношении, и фармацевтически приемлемый носитель.

Изобретение относится к фармацевтической композиции, обладающей эндотелиопротекторным, антиагрегационным, повышающим работоспособность действием, улучшающей психоэмоциональный и когнитивно-мнестический статус организма.

Изобретение относится к арил-замещенным карбоксамидным производным формулы (I) или их фармацевтически приемлемым солям, где в формуле (I) R представляет собой водород; R1 независимо выбран из группы, состоящей из: (1) водорода, (2) галогена, (3) гидроксила, (4) -On-C1-6 алкила, где алкил является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R7, (5) -On-гетероциклической группы, выбранной из пиперидинила, пирролидинила, тетрагидропиранила, тетрагидрофуранила и оксетанила; n имеет значение 0 или 1, когда n имеет значение 0, вместо On присутствует химическая связь; р имеет значение 1 или 2; когда р имеет значение два, R1 могут быть одинаковыми или отличными друг от друга; R2 представляет собой C1-6 алкил, который является незамещенным или замещенным одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R7; или R2 вместе с R1 образует С3-С6 циклоалкил; X представляет собой 1,2-С3 циклоалкилен; W, Y и Z независимо выбраны из атома азота и атома углерода; по меньшей мере, один из W, Y и Z представляет собой азот и W, Y и Z, в одно и то же время, не являются углеродом; R3, R4, R5 и R6 являются такими, как указано в формуле изобретения; Ar означает арил, который представляет собой моно- или би-карбоциклическое или моно- или би-гетероциклическое кольцо, содержащее 0-3 гетероатома, выбранных из О, N и S, включая фенил, фурил, оксазолил, тиазолил, имидозолил, пиридил, пиперидинил, пиримидинил, изооксазолил, триазолил, тетрагидронафтил, бензофуранил, бензотиофенил, индолил, бензоимидазолил, хинолил, изохинолил, хиноксалинил, пиразоло [1,5-а] пиридил, тиено [3,2-b] пирролил, где арил необязательно замещен 1-3 заместителями, указанными в формуле изобретения.

Изобретение относится к иммунологии. Предложено гуманизированное антитело против Аβ-олигомера, которое не связывается с Аβ-мономерами, характеризующееся наличием вариабельной области тяжелой цепи и вариабельной области легкой цепи.

Изобретение относится к соединению формулы (I), его стереоизомерам или фармацевтически приемлемым солям, где Y означает -СН2-, -CHF- или -CF2-; m=1, n=1 или 2, и p представляют собой целые числа, независимо выбранные из 0, 1 или 2; X означает связь, C1-C5-алкилен или -С(=O)-; R1 означает водород, группы, выбранные из алкила, -S(O)PR10, -NR10S(O)pR11, -CN, -NR10R11, -NR10COR11 или 5-6-членного гетероциклического кольца с 1-4 гетероатомами, выбранными из N, О и S, которое необязательно замещено алкокси, гидрокси, гидроксилалкилом, галогеналкилом, циклоалкилом, арилом, арилалкилом, 6-членным гетероарильным циклом с 1-2 атомами азота или одним или более оксо, алкилом, галогеном; причем заместители необязательно дополнительно замещены одним или несколькими атомами галогена; R2, R3 и R4 независимо означают водород или алкил; R2 и R4 могут быть объединены вместе с образованием необязательно замещенного 6-7-членного цикла с 1 гетероатомом, выбранным из N и О, где заместители выбраны из одного или более оксо или алкила; R5 означает водород или алкильную группу; R6 означает водород или алкил; R7 означает водород или алкил; R8 означает -CN; R10 и R11 независимо означают водород или необязательно замещенные группы, выбранные из алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, арилалкила и 6-членного гетероциклила с одним атомом азота; когда группы R10 и R11 являются замещенными, причем заместители представляют собой один или несколько заместителей, выбранных из галогенов, циано, оксо (=O), тиоксо (=S), тиоалкила, амино, алкила, галогеналкила и -SO2Ra; где Ra означает алкил; причем указанные алкильные группы представляют собой C1-C6 алкильные группы; указанные циклоалкильные группы представляют собой C3-C10 циклоалкильные группы; указанные арильные группы представляют собой C6-C10 арильные группы; причем указанные галогены выбраны из фтора, хлора, брома и иода.

Изобретение относится к фармацевтической области и касается состава мягкой желатиновой капсулы, содержащей инекальцитол, по крайней мере, один длинноцепочечный триглицерид (LCT) и фармацевтически приемлемые эксципиенты.

Группа изобретений относится к области фармацевтики и может быть использована для получения твердой галеновой формы препарата для перорального введения. Устройство (1) для соединения лекарственных капсул (A, B) путем клеевого соединения содержит матрицу (10), которая ограничивает полость (15) укладки капсул (A, B) и пространство (16), причем эта полость и это пространство отделены друг от друга деформируемой стенкой (14) матрицы, которая адаптирована для перехода плавным образом под воздействием воздуха ее пространства (16) из первой конфигурации, в которой в полости (15) размещаются капсулы с клеем (Z), наносимым между ними, ко второй конфигурации, в которой стенка (14) охватывает за счет эластичной деформации, по меньшей мере, частично капсулы для зажатия этих капсул между деформируемой стенкой и дном полости для их выравнивания и прижатия друг к другу.
Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой средство для лечения и профилактики дисбактериоза кишечника, характеризующееся тем, что оно представлено в виде таблетки и содержит Bifidobacterium bifidum штамм №1, лиофилизированный в среде культивирования с активностью 1×104-1×1010 КОЕ /г, кальция стеарат, тальк, топинамбур и лактозу, причем компоненты в средстве находятся в определенном соотношении в мас.

Изобретение относится к области фармацевтики, а именно к фармацевтической композиции, обладающей свойством активировать витамин Д рецепторы (ВДР). Пероральная фармацевтическая композиция содержит в качестве активного компонента парикальцитол и полярный носитель, представляющий собой казеинат натрия или моно- и/или диглицериды жирных кислот при содержании парикальцитола от 0,0005 до 0,012 мас.%.

Изобретение относится к области медицины, в частности к лекарственным препаратам, содержащим органические активные ингредиенты, а именно к лекарственным препаратам, проявляющим седативное и снотворное действие, и может быть использовано для лечения соматоформной дисфункции вегетативной нервной системы, неврозов с повышенной раздражительностью, при повышенном возбуждении, бессоннице, нейроциркуляторной дистонии, ранней стадии гипертонической болезни, нерезко выраженного спазма сердечных сосудов, спазмов органов пищеварительного тракта, связанных с нейровегетативными расстройствами.

Группа изобретений относится к химико-фармацевтической промышленности, более конкретно касается кишечнорастворимой капсулы с оболочкой, изготовленной из агар-агара и веществ, улучшающих структурно-механические и биофармацевтические свойства, а именно цитрата натрия, лимонной кислоты, глицерина и/или сорбитола.

Изобретение относится к области медицины, а именно к фармации, и касается разработки средства в форме медицинских капсул с липосомами, которые могут быть использованы в комплексном лечении заболеваний, связанных с отравлением солями тяжелых металлов, в роли антидота при интоксикациях мышьяком, свинцом, ртутью и т.д.

Изобретение относится к медицине, в частности к фармакологии и фармации, и касается фармацевтической композиции для лечения цереброваскулярных расстройств, характеризующейся тем, что она содержит действующее вещество 1-окси-4-адамантанон и фармацевтически приемлемые целевые добавки, пригодные для использования в твердых лекарственных формах, выбранные из вспомогательных веществ следующих групп: разрыхляющих, связывающих, обеспечивающих прочность, предотвращающих налипание и обеспечивающих выталкивание из матрицы, пленочных покрытий, при определенном соотношении указанных компонентов.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой фармацевтическую композицию для лечения тяжелых форм вирусных инфекций в виде таблеток, характеризующуюся тем, что в качестве лекарственных средств она содержит рекомбинантный интерферон, выбранный из группы: рекомбинантный интерферон-альфа, рекомбинантный интерферон-бета, рекомбинантный интерферон-гамма; антиоксиданты, выбранные из группы: мексидол, эмоксипин, дибунол, альфа-липоевая кислота, карнитина хлорид; аминокислоты, выбранные из группы: ацетилцистеин, цистеин, лизин, аргинин; регенеранты анаболического действия, выбранные из группы: калия оротат, рибоксин, метилурацил, а также формообразующую основу, причем компоненты в композиции находятся в определенном соотношении в г на 1 г смеси.

Изобретение относится к медицине и фармакологии, а именно к терапии и гастроэнтерологии и может найти применение при лечении гастродуодекальных эрозий и язв. Описан микродисперсный гистоэквивалент-биопластический материал, включающий гиалуроновую кислоту, буферную систему, кларитромицин и ингибитор протонной помпы.

Изобретение относится к медицине, а именно к кардиологии, и касается фармакологической вегетативной блокады сердца. Для этого вводят селективный бета-1 адреноблокатор беталок внутривенно дробно в дозе 0,05-0,1 мг/кг со скоростью 1 мг/мин.
© Патентный поиск, поиск патентов на изобретения - FindPatent.RU 2012-2024
Политика конфиденциальности 2016-03-10 2016-03-10T14:02:10
Наверх