1'-арил-4'-гидрокси-3'-циннамоил-2н,4н-спиро[фуро[3,2-с]хромен-3,2'-пиррол]-2,4,5'(1'н)-трионы, проявляющие анальгетическую активность, и способ их получения

Авторы патента:

Филимонов Валерий Олегович (RU)

Махмудов Рамиз Рагибович (RU)

Масливец Андрей Николаевич (RU)

Силайчев Павел Сергеевич (RU)

C07D491/20 - спиро-конденсированные системы

A61P29/00 - Анальгетики нецентрального действия, жаропонижающие или противовоспалительные средства, например противоревматические средства; нестероидные противовоспалительные средства (НПВС)

A61K31/407 - конденсированные с гетероциклическими системами, например кеторолак, фисостигмин

Владельцы патента RU 2577523:

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" (RU)
Общество с ограниченной ответственностью "Лактон" (RU)

Изобретение относится к новым индивидуальным соединениям 1′-арил-4′-гидрокси-3′-циннамоил-2Н,4Н-спиро[фуро[3,2-с]хромен-3,2′-пиррол]-2,4,5′(1′H)-трионы формулы (IIIа-в),

где Ar=Ph (а), C₆H₄Me-4 (б), C₆H₄OMe-4 (в), которые могут быть использованы в качестве исходных продуктов для синтеза новых гетероциклических систем и в фармакологии как обладающие анальгетической активностью, и способу их получения. 3 н. и 2 з.п. ф-лы, 1 табл., 3 пр.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новым индивидуальным соединениям класса спиро[фуро[3,2-с]хромен-3,2′-пирролов] и к способу их получения, которые могут быть использованы в качестве исходных продуктов для синтеза новых гетероциклических систем и в фармакологии.

Известны структурные аналоги заявленных соединений, получаемые взаимодействием 3-ароил-1Н-пирроло[2,1-с][1,4]бензоксазин-1,2,4-трионов (Ia-е) с димедоном (II) в соотношении 1:1 в кипящем абсолютном бензоле в течение 10-50 мин образуются к 3′-ароил-4′-гидрокси-1′-(2-гидроксифенил)-6,6-диметил-6,7-дигидроспиро[1-бензофуран-3,2′-пиррол]-2,4,5′(1′H,5Н)-трионы (IIIа-е) (Тутынина Н.М., Рачева Н.Л., Масливец В.А., Алиев З.Г., Масливец А.Н. // ЖОрХ. 2013. Т. 49, вып. 1. С. 101-104.):

I, III, Ar=Ph (а), C₆H₄OMe-4 (б), C₆H₄Br-4 (в), C₆H₄NO₂-4 (г), C₆H₄OEt-4 (д), C₆H₄F-4 (е).

К недостаткам данного способа относится невозможность получения 1′-арил-4′-гидрокси-3′-циннамоил-2Н,4Н-спиро[фуро[3,2-с]хромен-3,2′-пиррол]-2,4,5′(1′H)-трионов.

Задачей изобретения является разработка простого способа синтеза неописанных в литературе 1′-арил-4′-гидрокси-3′-циннамоил-2Н,4Н-спиро[фуро[3,2-с]хромен-3,2′-пиррол]-2,4,5′(1′Н)-трионов.

Поставленная задача осуществляется путем кипячения в абсолютном толуоле метил 1-арил-3-циннамоил-4,5-диоксо-4,5-дигидро-1Н-пиррол-2-карбоксилатов (Силайчев П.С., Филимонов В.О., Слепухин П.А., Масливец А.Н. // ЖОрХ. 2012, Т. 48, С. 563-567) (Ia-в) с 4-гидрокси-2Н-хромен-2-оном (II) по схеме:

I, III Ar=Ph (а), C₆H₄Me-4 (б), C₆H₄OMe-4 (в).

Процесс ведут путем выдерживания раствора реагентов в среде абсолютного толуола при температуре 108-110°C в течение 2-3 часов.

Из патентной и технической литературы не были выявлены способы получения 1′-арил-4′-гидрокси-3′-циннамоил-2Н,4Н-спиро[фуро[3,2-с]хромен-3,2′-пиррол]-2,4,5′(1′H)-трионов, имеющие сходные признаки с заявляемым способом, а именно не использовались исходные продукты, растворители, в которых проходит реакция, и интервал температур, на основании чего можно сделать вывод о соответствии заявленного технического решения критерию «новизна» и «изобретательский уровень».

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. 4′-Гидрокси-1′-фенил-3′-циннамоил-2Н,4Н-спиро[фуро[3,2-с]хромен-3,2′-пиррол]-2,4,5′(1′H)-трион (IIIa).

К раствору 1.0 ммоль соединения (Iа) в 15 мл абсолютного толуола добавляли 1 ммоль соединения (II), кипятили 3 часа, охлаждали, образовавшийся осадок отфильтровывали и перекристаллизовали из смеси толуол-этилацетат (5:1). Выход 78%, т.пл. 253-254°C (толуол-этилацетат). Соединение (IIIa) C₂₉H₁₇NO₇.

Найдено, %: С 70.84; Н 3.46; N 2.82.

Вычислено, %: С 70.88; Н 3.49; N 2.85.

Соединение (IIIa) - светло-желтое кристаллическое вещество, легкорастворимое в ДМФА и ДМСО, труднорастворимое в обычных органических растворителях, нерастворимое в алканах и воде, дающее положительную пробу на наличие енольного гидроксила со спиртовым раствором хлорида железа (III).

В ИК спектре соединения (IIIa), записанном в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний енольной гидроксильной группы при 3208 см^-1, лактонных карбонильных групп фуранового и хроменового структурных фрагментов при 1852 и 1725 см^-1, лактамной карбонильной группы пиррольного структурного фрагмента при 1715 см^-1, кетонной карбонильной группы и двойной связи циннамоильного заместителя при 1675 и 1650 см^-1.

В спектре ПМР соединения (IIIa), записанном в растворе в ДМСО-d₆, кроме сигналов протонов ароматических колец и связанных с ними групп присутствуют дублеты протонов двойной связи циннамоильного заместителя при 7.57 и 7.75 м.д. с константами спин-спинового взаимодействия характерной для транс-замещенных алкенов (³J_транс 15.8 Гц).

Пример 2. 4′-Гидрокси-1′-(4-метилфенил)-3′-циннамоил-2Н,4Н-спиро-[фуро[3,2-с]хромен-3,2′-пиррол]-2,4,5′(1′H)-трион (IIIб).

К раствору 1.0 ммоль соединения (Iб) в 15 мл абсолютного толуола добавляли 1 ммоль соединения (II), кипятили 2 часа, охлаждали, образовавшийся осадок отфильтровывали и перекристаллизовали из смеси толуол-этилацетат (5:1). Выход 80%, т.пл. 236-237°C (толуол-этилацетат). Соединение (IIIб) C₃₀H₁₉NO₇.

Найдено, %: С 71.23; Н 3.75; N 2.74.

Вычислено, %: С 71.28; Н 3.79; N 2.77.

Соединение (IIIб) - светло-желтое кристаллическое вещество, легкорастворимое в ДМФА и ДМСО, труднорастворимое в обычных органических растворителях, нерастворимое в алканах и воде, дающее положительную пробу на наличие енольного гидроксила со спиртовым раствором хлорида железа (III).

В ИК спектре соединения (IIIб), записанном в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний енольной гидроксильной группы при 3183 см^-1, лактонных карбонильных групп фуранового и хроменового структурных фрагментов при 1840 и 1738 см^-1, лактамной карбонильной группы пиррольного структурного фрагмента при 1717 см^-1, кетонной карбонильной группы и двойной связи циннамоильного заместителя при 1664 и 1651 см^-1.

В спектре ПМР соединения (IIIб), записанном в растворе в ДМСО-d₆, кроме сигналов протонов ароматических колец и связанных с ними групп присутствуют дублеты протонов двойной связи циннамоильного заместителя при 7.60 и 7.74 м.д. с константами спин-спинового взаимодействия характерной для транс-замещенных алкенов (³J_транс 15.8 Гц).

В спектре ЯМР ¹³С соединения (IIIб), записанном в растворе в ДМСО-d₆, кроме сигналов атомов углерода ароматических заместителей и связанных с ними групп, а также двойной связи циннамоильного заместителя, присутствуют сигналы атомов углерода кетонной карбонильной группы $C 3' - \underline{C} = O$ при 182.46 м.д., лактамной карбонильной группы С5′=O при 165.82 м.д., лактонных карбонильных групп С2=O при 157.63 м.д. и С4=O при 155.18 м.д., сигнал спиро-углеродного атома при 67.85 м.д., а также сигналы атомов углерода гетероциклической системы спиро[фуро[3,2-с]хромен-3,2′-пиррола]: С4′ при 170.89 м.д., C9b при 163.53 м.д., C5a при 154.83 м.д., C3a при 101.80 м.д.

Соединение (IIIв) синтезировали аналогично.

Предлагаемый способ прост в осуществлении, одностадиен и позволяет получить неописанные в литературе 1′-арил-4′-гидрокси-3′-циннамоил-2Н,4Н-спиро[фуро[3,2-с]хромен-3,2′-пиррол]-2,4,5′(1′Н)-трионы (IIIа-в) с хорошими выходами, которые найдут применение в качестве исходных продуктов для синтеза новых гетероциклических систем и в фармакологии в качестве потенциальных лекарственных средств.

Пример 3. Фармакологическое исследование 1′-арил-4′-гидрокси-3′-циннамоил-2Н,4Н-спиро[фуро[3,2-с]хромен-3,2′-пиррол]-2,4,5′(1′H)-трионов (IIIa, в), на наличие анальгетической активности.

Оценку анальгетических свойств соединений (IIIа, в) изучали на беспородных мышах массой 18-22 грамм методом термического раздражения «горячая пластинка» по Эдди и Леймбах (Eddy N.B., Leimbarh D.J. Pharmacol and Exper. Gher. 1953., 385-393). В качестве препарата сравнения использовали метамизол натрия.

Проведенные исследования показали (см. табл.), что соединения (IIIа, в) обладают выраженной анальгетической активностью на уровне или превышающей таковую у препарата сравнения. Данные о фармакологической активности аналогов заявляемых соединений в доступной литературе отсутствуют.

1. 1′-Арил-4′-гидрокси-3′-циннамоил-2H,4Н-спиро[фуро[3,2-с]хромен-3,2′-пиррол]-2,4,5′(1′Н)-трионы формулы

где III, Ar=Ph (а), С₆Н₄Ме-4 (б), С₆Н₄ОМе-4 (в).

2. 1′-Арил-4′-гидрокси-3′-циннамоил-2Н,4Н-спиро[фуро[3,2-с]хромен-3,2′-пиррол]-2,4,5′(1′Н)-трионы формулы

где III, Ar=Ph (а), С₆Н₄ОМе-4 (в),
обладающие анальгетической активностью.

3. Способ получения 1′-арил-4′-гидрокси-3′-циннамоил-2Н,4Н-спиро[фуро[3,2-с]хромен-3,2′-пиррол]-2,4,5′(1Н)-трионов,
отличающийся тем, что метил 1-арил-3-циннамоил-4,5-диоксо-4,5-дигидро-1H-пиррол-2-карбоксилаты (Ia-в) подвергают взаимодействию с 4-гидрокси-2H-хромен-2-оном (II) в среде инертного апротонного растворителя - толуола, при температуре 108-110°C в течение 2-3 часов.

где III, Ar=Ph (a), C₆H₄Me-4 (б), C₆H₄OMe-4 (в).

4. Способ по п. 3, отличающийся тем, что процесс ведут при температуре 108-110°C - температура кипения толуола.

5. Способ по п. 3 или 4, отличающийся тем, что в качестве растворителя используют абсолютный толуол.

Изобретение относится к соединению формулы [1] или его фармацевтически приемлемой соли, где R1 и R2 являются одинаковыми или отличаются и каждый из них представляет собой атом водорода, С1-6алкильную группу, С3-8циклоалкильную группу или С1-6алкоксигруппу (С1-6алкильная группа, С1-6алкоксигруппа и С3-8циклоалкильная группа могут быть замещены 1-3 заместителями, которые являются одинаковыми или отличаются и выбраны из "атома галогена, С1-6алкоксигруппы"); R3 представляет собой атом водорода или С1-6алкильную группу; R4 представляет собой атом водорода, С1-6алкильную группу, С3-8циклоалкильную группу(которые могут быть замещены заместителями, которые указаны в формуле изобретения), гетероциклическую группу, выбранную из пиридина; А1 представляет собой двухвалентную арильную группу, двухвалентную гетероциклическую группу, выбранную из пиридила, пиразинила, тиофенила, или С3-8циклоалкиленовую группу (двухвалентная арильная группа может быть замещена 1-4 заместителями, которые являются одинаковыми или отличаются и выбраны из следующей группы заместителей Ra, которые указаны в формуле изобретения); L представляет собой -С≡С-, -С≡С-С≡С-, -С≡С-(CH2)m-O-, СН=СН-, -СН=CH-С≡C-, -С≡С-СН=СН-, -O-, -(СН2)m-O-, -O-(CH2)m-, C1-4алкиленовую группу или связь; m обозначает 1, 2 или 3; А2 представляет собой двухвалентную арильную группу, двухвалентную гетероциклическую группу (приведенную в формуле изобретения), С3-8циклоалкиленовую группу, С3-8циклоалкениленовую группу, С1-4алкиленовую группу или С2-4алкениленовую группу (которые могут быть замещены 1-4 заместителями, которые являются одинаковыми или отличаются и выбраны из группы заместителей Rb, которая приведена в формуле изобретения); W представляет собой R6-X1-, R6-X2-Y1-X1-, R6-X4-Y1-X2-Y3-X3-, Q-X1-Y2-X3- или Q-X1-Y1-X2-Y3-X3-; Y2, Y1, Y3, n, X1, X3, X2, X4, Q, R6, R7, R8 и R9 приведены в формуле изобретения.

Способы синтеза спиро-оксиндольных соединений // 2544852

Изобретение касается способа получения спиро-оксиндольных производных формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли в виде отдельного стереоизомера, или энантиомера, или их смеси, включающего а) обработку соединения формулы (7) или его фармацевтически приемлемой соли основанием в подходящих условиях с образованием соединения формулы (8) или его фармацевтически приемлемой соли и b) обработку соединения формулы (8) или его фармацевтически приемлемой соли соединением формулы (9) или его фармацевтически приемлемой солью в подходящих условиях с получением соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в виде отдельного стереоизомера, или энантиомера, или их смеси.

Энантиомеры спиро-оксиндольных соединений и их применение в качестве терапевтических средств // 2535667

Изобретение относится к новому соединению, а именно (S)-энантиомеру 1′-{[5-(трифторметил)фуран-2-ил]метил}спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3′-индол]-2′(1′Н)-она формулы (I), и способу его получения, который является полезным для лечения заболеваний или состояний, таких как боль, интенсивность которых можно уменьшить или облегчить путем модуляции потенциал-зависимых воротных натриевых каналов.

Бициклические гетероциклические спиросоединения // 2506266

Изобретение относится к соединениям общей формулы I, где А является таким, как указано в формуле изобретения, R выбран из группы, состоящей из Н и С1-6 алкила, пир каждый независимо выбран из 0, 1 и 2, при условии, что n+р=2; Y представляет собой -О- или -S-; R1, R2, R3, R4 независимо в каждом положении выбраны из Н и C1-6 алкила; R5 выбран из группы, состоящей из -С(O)-СН2-индол-3-ила, -С(O)-(СН2)2-индол-3-ила, -С(O)-(CH2)3-индол-3-ила, транс-С(O)-(СН=СН)-индол-3-ила, -SO2-4-фторфенила, -С(O)-СН(н-пропила)2, -С(O)-(4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилфенила), -С(O)-СН(NH2)-СН2-индол-3-ила и -С(O)-СН2СН3; и R6 представляет собой Н.

Антагонисты ванилоидного рецептора подтипа 1(vr1) и их применение // 2450006

Производные азепиноиндола в качестве фармацевтических средств // 2423363

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I): или к их фармацевтически приемлемым производным, выбранным из группы, состоящей из фармацевтически приемлемых солей и сложных эфиров; в которой: R1, R2, R3, R4, R5, R 6, R7, R8a, R8b, R 8c и R8d, такие, как представлено в п.1 формулы изобретения.

Производные спирохроманона в качестве ингибиторов ацетил коэнзим а карбоксилазы (асс) // 2422446

Изобретение относится к соединению формулы (I) или его соли или сложному эфиру, в которой радикалы и символы имеют определения, приведенные в п.1 формулы. .

Новые производные пиперидина // 2417985

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I) или к их фармацевтически приемлемым солям где R1 и R2, взятые вместе, представляют собой группу, выбранную из групп формулы (III-1): и где R9 представляет собой 1) низшую алкильную группу, необязательно замещенную атомом галогена или низшей алкоксигруппой,2) арильную группу,3) аралкильную группу, 4) гетероарилалкильную группу,5) гетероарильную группу, где арильная, аралкильная, гетероарилалкильная и гетероарильная группы могут быть замещены атомом галогена, низшей алкильной группой, необязательно замещенной низшей алкоксигруппой или 1-3 атомами галогена, низшей алкоксигруппой, необязательно замещенной 1-3 атомами галогена, цианогруппой, гидроксигруппой, алкилсульфонильной группой, циклоалкилсульфонильной группой, арильной группой, гетероарильной группой, алкиламинокарбонильной группой, алканоиламиногруппой, алкиламиногруппой или диалкиламиногруппой;R 10 представляет собой низшую алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 атомами галогена, или низшую алкилсульфонильную группу;X9-X12 представляют собой атом углерода или атом азота, где атом углерода может быть независимо замещен низшей алкильной группой, необязательно замещенной атомом галогена или низшей алкоксигруппой, низшей алкоксигруппой, необязательно замещенной атомом галогена, или цианогруппой или атомом галогена;R3 представляет собойa) группу формулы (II-1): где R4 и R5, взятые вместе с атомом азота, образуют 5- или 6-членное моноциклическое кольцо, где моноциклическое кольцо может содержать в качестве заместителя низшую алкильную группу; ml равно целому числу 3; илиb) группу формулы (II-2): где R6 представляет собой низшую алкильную группу или циклоалкильную группу; m2 равно целому числу 1 или 2;X1-X4 все представляют собой атомы углерода, либо 1 из Х1-Х 4 представляет собой атом азота, и остальные представляют собой атомы углерода;и где «гетероарил» в каждом случае относится к 5- или 6-членному ароматическому кольцу, содержащему от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы.

Ингибиторы сигма-рецептора // 2404972

Изобретение относится к новым соединениям, имеющим фармакологическую активность в отношении сигма-рецептора, и, более конкретно, к производным пиразола формулы (I), в которой радикалы и символы имеют значения, определенные в п.1 формулы изобретения; к способу получения этих соединений; к включающей их фармацевтической композиции и к их применению для производства лекарственного средства для лечения и профилактики заболевания или состояния, опосредованного сигма-рецептором, в частности для лечения психотического заболевания, такого как депрессия, тревожность или шизофрения, и невропатической или воспалительной боли, включая аллодинию и/или гипералгезию.

Спиро-6,7-дигидро-5н-пиразоло[1,2а]пиразол-1-оны, которые регулируют воспалительные цитокины, фармацевтическая композиция и способ ингибирования // 2272040

Изобретение относится к новым соединениям, способным предотвращать внеклеточное высвобождение воспалительных цитокинов. .

Полиморфы 4-[2-диметиламино-1-(1-гидроксициклогексил)этил]фенил 4-метилбензоата гидрохлорида, способы их получения и использование // 2576665

Настоящее изобретение относится к новым полиморфам 4-[2-диметиламино-1-(1-гидроксициклогексил)этил]фенил 4-метилбензоата гидрохлорида - кристаллическим формам I, III, IV и V, а также к кристаллической форме II в виде гидрата.

Тетравалентные неогликоконъюгаты с углеводным разветвляющим ядром и способ их получения // 2575925

Изобретение относится к получению тетравалентных неогликоконъюгатов с углеводным разветвляющим ядром и производным L-глутаминовой кислоты в гидрофобном блоке, пригодных для приготовления липосом, формулы: Предложены новые тетравалентные неогликоконъюгаты, обеспечивающие повышение аффинности углеводных остатков к рецепторам, а также эффективный способ их получения, включающий конъюгацию азидоэтильного производного углевода, выбранного из 1-O-(2-азидоэтил)-α-D-маннопиранозида или 1-O-(2-азидоэтил)лактозида, с бисгексадецил-N-({3-[N′-2,3,4,6-тетра-O-пропинил-β-D-глюкопиранозилокси]-карбамоил}-пропионил)-L-глутаматом.

Органические соли бромфенака и способ их получения, содержащая их композиция и их применение // 2575923

Изобретение относится к органическим солям бромфенака, которые являются диэтиламиновой или трометамоловой солью бромфенака и имеют структуру, представленную приведенными ниже формулами II или III.

Подложка, имеющая трехслойную структуру, и водосодержащий пластырь, в котором используют данную подложку // 2575834

Группа изобретений относится к медицине. Описана подложка для водосодержащего пластыря, состоящая из трех слоев, в которой пленочный слой, имеющий сквозные отверстия, ламинирован между внутренним волокнистым слоем и воздухопроницаемым внешним волокнистым слоем, причем указанный пленочный слой изготовлен из олефинового эластомера и перфорирован горячей иглой, указанный внутренний волокнистый слой изготовлен из полиэтилена, полипропилена, сложного полиэфира или олефинового эластомера, и указанный воздухопроницаемый внешний волокнистый слой изготовлен из полиэтилена, полипропилена, сложного полиэфира или олефинового эластомера.

Способы применения прогестогена в качестве глюкокортикоидного сенсибилизатора // 2575824

Изобретение относится к применению прогестогена, выбранного из группы, состоящей из 17НРС, Р4 и MPА, в качестве компонента фармацевтической композиции глюкокортикоидной сенсибилизации мононуклеарных клеток периферической крови (РВМС), полученных от субъекта, страдающего глюкокортикоидной нечувствительностью, повышенной глюкокортикоидной чувствительностью или обращением глюкокортикоидной нечувствительности, причем субъект не имеет рецидива, связанного с менструальным циклом, а состояния, связанные с глюкокортикоидной нечувствительностью, включают круг иммуновоспалительных расстройств/болезней, лечимых терапией стероидами, но такая терапия не в состоянии достигнуть контроля над болезнью или является неэффективной, или интолерантной, или зависимой от кортикостероидов, или их комбинацией.

Фармацевтическая комбинация и ее применение // 2575775

Группа изобретений относится к комбинации S(+)-ибупрофена с L-аргинином с массовым соотношением от 0,8 до 4,5, или и/или с массовым соотношением от 3,26 до 4,5 (вариант) для лечения боли, жара и воспаления, к фармацевтической композиции, содержащей указанные комбинации, и к соответствующему способу лечения боли, жара и воспаления.

Биологически активный линимент // 2575583

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, в частности к средству, обладающему обезболивающими и противовоспалительными свойствами. Биологически активный линимент, обладающий обезболивающими и противовоспалительными свойствами, включающий жировую основу и хвойный экстракт, в качестве жировой основы содержит профильтрованный свиной жир расплавленный, в качестве хвойного экстракта - эфирное масло пихты сибирской, полученное путем водно-паровой перегонки эфиромасличного сырья при температуре 100-120°C и дополнительно содержит измельченную до фракции 0,1-0,01 мм рапу озера Кучук Алтайского края, в определенном соотношении компонентов.

Производное пуринона // 2575340

Изобретение относится к новым соединениям общей формулы (I), которые обладают Btk-селективной ингибирующей активностью (ингибиторы тирозинкиназы Брутона). При этом соединения проявляют метаболическую устойчивость и не обладают гепатотоксичностью, то есть являются безопасными терапевтическими средствами для лечения заболеваний, в которых задействованы В-клетки или мастоциты.

Арил-замещенные карбоксамидные производные в качестве блокаторов кальциевых или натриевых каналов // 2575168

Изобретение относится к арил-замещенным карбоксамидным производным формулы (I) или их фармацевтически приемлемым солям, где в формуле (I) R представляет собой водород; R1 независимо выбран из группы, состоящей из: (1) водорода, (2) галогена, (3) гидроксила, (4) -On-C1-6 алкила, где алкил является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R7, (5) -On-гетероциклической группы, выбранной из пиперидинила, пирролидинила, тетрагидропиранила, тетрагидрофуранила и оксетанила; n имеет значение 0 или 1, когда n имеет значение 0, вместо On присутствует химическая связь; р имеет значение 1 или 2; когда р имеет значение два, R1 могут быть одинаковыми или отличными друг от друга; R2 представляет собой C1-6 алкил, который является незамещенным или замещенным одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R7; или R2 вместе с R1 образует С3-С6 циклоалкил; X представляет собой 1,2-С3 циклоалкилен; W, Y и Z независимо выбраны из атома азота и атома углерода; по меньшей мере, один из W, Y и Z представляет собой азот и W, Y и Z, в одно и то же время, не являются углеродом; R3, R4, R5 и R6 являются такими, как указано в формуле изобретения; Ar означает арил, который представляет собой моно- или би-карбоциклическое или моно- или би-гетероциклическое кольцо, содержащее 0-3 гетероатома, выбранных из О, N и S, включая фенил, фурил, оксазолил, тиазолил, имидозолил, пиридил, пиперидинил, пиримидинил, изооксазолил, триазолил, тетрагидронафтил, бензофуранил, бензотиофенил, индолил, бензоимидазолил, хинолил, изохинолил, хиноксалинил, пиразоло [1,5-а] пиридил, тиено [3,2-b] пирролил, где арил необязательно замещен 1-3 заместителями, указанными в формуле изобретения.

Наружное средство для лечения болезней суставов и мягких тканей // 2574008

Изобретение относится к области химико-фармацевтической промышленности и представляет собой наружное средство для лечения болезней суставов и мягких тканей, содержащее нестероидное противовоспалительное средство, в качестве которого используется мелоксикам, и фармацевтически приемлемую основу, представляющую собой смесь воды, трометамола, N-метилпирролидона и этанола, при этом мелоксикам находится в виде истинного раствора с компонентами основы.

Конденсированные гетероциклические производные в качестве модуляторов s1p // 2576660

Изобретение относится к конденсированному гетероциклическому производному формулы (I), выбранной из структур А, В, С, D и Е, где R1 выбран из (1-4С)алкила; (3-6С)циклоалкила; инданила, необязательно замещенного галогеном; фенила, необязательно замещенного одним - тремя заместителями, независимо выбранными из галогена, циано, (1-4С)алкила, необязательно замещенного одним или несколькими атомами фтора, (1-4С)алкокси, необязательно замещенного одним или несколькими атомами фтора; пиридила, необязательно замещенного одним атомом галогена; Z представляет собой линкерную группу -W-(Cn-алкилен)-Т-, где W связан с R1 и выбран из связи, -О-, -S-, -SO2-, -NH-, -СН=СН-, -С≡С- и транс-циклопропилена; n представляет собой целое число от 0 до 2; Т связан с фрагментом фенилена и выбран из связи, -О-, -S-, -SO2-, -NH-, -СО-, -С=С-, -С≡С- и транс-циклопропилена; R2 представляет собой Н или один или два заместителя, независимо выбранных из галогена, (1-4С)алкила, необязательно замещенного одним - тремя атомами галогена, или (1-4С)алкокси; X выбран из С или N; если X представляет собой С, R3 выбран из Н и (1-4С)алкила, в ином случае R3 отсутствует; Y выбран из NH, О и S; R4 представляет собой (1-4С)алкилен-R5, где один или несколько атомов углерода в алкиленовой группе может быть независимо замещен одним или двумя атомами галогена или (СН2)2, образуя циклопропильную часть, R5 представляет собой -СООН.