Противотуберкулёзная фармацевтическая композиция для парентерального применения в дозировках малого объема

Авторы патента:

ГОЯЛ Гаурав (IN)

САКСЕНА Навин (IN)

ДОХЕ Ганеш (IN)

ДЕСАИ Дилип Кумар (IN)

A61P11/00 - Лекарственные средства для лечения дыхательной системы

A61K47/30 - высокомолекулярные соединения

A61K31/606 - Лекарственные препараты, содержащие органические активные ингредиенты

Владельцы патента RU 2578433:

РУСАН ФАРМА ЛИМИТЕД (IN)

Изобретение относится к медицине, конкретно к противотуберкулезной фармацевтической композиции, обладающей высокой биодоступностью и низкой токсичностью, и применяется для инъекционного введения внутривенно, внутримышечно, внутрибрюшинно и подкожно в дозировках малого объема. Фармацевтическая композиция включает в качестве действующего вещества терапевтически эффективное количество пара-аминосалицилата натрия, целевую добавку - поливинилпирролидон, комплексообразующее вещество и стабилизирующее вещество при следующем соотношении компонентов, масс. %:

пара-аминосалицилат натрия 60-92 поливинилпирролидон 5-30 комплексообразующее вещество 0.01-2 стабилизирующее вещество 0.01-2 вода до 100

Согласно изобретению композиция получена путем растворения пара-аминосалицилата натрия, поливинилпирролидона, комплексообразующего и стабилизирующего веществ в водной системе и последующей лиофилизации; в качестве комплексообразующего вещества используют динатриевую соль этилендиаминтетрауксусной кислоты (ЭДТА), а в качестве стабилизирующего вещества - метабисульфит (пиросульфит) натрия. Изобретение позволяет получить стабильный противотуберкулезный препарат на основе ПАСК-натрия для малодозированных инъекций и обеспечивает значительное снижение вводимой дозы ПАСК-натрия с обеспечением биодоступности, эквивалентной большим объемам ПАСК-натрия без ПВП, возможность применения препарата для инъекций при амбулаторном лечении, снижение системных токсических эффектов. 2 з.п. ф-лы, 2 табл.

Общеизвестно использование при лечении туберкулеза пара-аминосалициловой кислоты (ПАСК) и пара-аминосалицилата натрия - натриевой соли пара-аминосалициловой кислоты (ПАСК-натрий), которые обычно используются вместе с другими антитуберкулезными препаратами при лечении туберкулеза и доступны в виде оральных и парентеральных препаратов. В первом случае препарат существует в форме покрытых кишечнорастворимой оболочкой таблеток или гранул, максимальная доза потребления в день составляет 12 грамм; во втором случае - это стерильный порошок (лиофилизат) для приготовления раствора для инфузий. Один такой продаваемый препарат имеет название Pas-Fatol Ν, где активное вещество составляет 13.49 г, что эквивалентно 12 г пара-аминосалициловой кислоты.

Два наиболее важных вопроса, рассматриваемых в клинической фармакологии Pas-Fatol Ν:

1) достаточно быстрое образование неактивного токсического метаболита в кислых условиях;

2) короткий период полураспада в сыворотке крови, который составляет 1 час для свободного лекарства.

ПАСК и ПАСК-натрий обладают бактериостатической активностью в отношении микобактерий туберкулеза и относятся к основным противотуберкулезным препаратам. При приеме внутрь ПАСК хорошо всасывается и проникает в сыворотку крови и ткани внутренних органов.

Однако при применении ПАСК могут наблюдаться побочные явления. Наиболее часто отмечаются желудочно-кишечные расстройства: ухудшение или потеря аппетита, тошнота, рвота, боли в животе, понос или запор. Эти явления обычно уменьшаются при снижении дозы или кратковременном перерыве в лечении, а также при использовании целевых добавок.

Известно клиническое использование для внутривенных инъекций ПАСК-натрия и поливинилпирролидона (ПВП) (опубликовано в журнале Dis Chest, 1954: 26, стр. 47-51). В статье показано, что подобная комбинация приводит к увеличению уровня действующего вещества в организме, который приблизительно в два раза выше и поддерживается в два раза дольше в терапевтическом диапазоне.

Однако в статье не указано, как получить стабильный препарат, содержащий ПАСК-натрий с ПВП. Стабильность вещества - одна из основных проблем, так как ПАСК-натрий очень легко окисляем, что приводит к формированию м-аминофенолов, которые, как известно, высокотоксичны для организма.

Известен способ получения пористых микрочастиц (заявка WO 2007/086039, МПК A61K 9/16, опубл. 02.08.2007), который включает пошаговое комбинирование одного или более органических веществ с летучим растворителем и сушку с распылением образующейся системы, что приводит к формированию пористых частиц органического соединения или композитной микрочастицы из комбинаций органических соединений. Среди органических соединений, используемых в данном методе, может быть одно или более биоактивных веществ, имеющих в своем составе ПАСК и фармацевтически приемлемый наполнитель, содержащий ПВП вместе с каким-либо вспомогательным соединением или комбинации с их участием. В данном изобретении в основном ставится акцент на использовании ПАСК при введении через дыхательные пути.

Описано получение комплексов в растворе между поливинилпирролидоном и п-аминобензойной, бензойной, салициловой, п-гидроксибензойной, м-гидроксибензойной кислотами и фенобарбиталом (J. American Pharm. Ass. 1954, 43, 398-401 в статье «Исследование образования возможных комплексов между макромолекулами и конкретными фармацевтическими препаратами»).

В другом исследовании (J. Pharm. Sci. 1968, 57, 832-35, «Растворение салициловой кислоты и поливинилпирролидона из прессованных смесей») было показано, что поливинилпирролидон увеличивает растворимость салициловой кислоты.

На сегодняшний день производители поставляют ПАСК-натрий для инъекционного введения в больших емкостях по 500 мл, так называемые «large volume parenteral» (LVP). Такие смеси содержат 10-12 г действующего вещества без ПВП. Для инъекционного введения препарат LVP разбавляют в физиологическом растворе или в воде для инъекций в объеме около 500 мл. Одно из серьезных ограничений применения LVP - это то, что пациент должен быть госпитализирован для введения лекарства минимум на 3-4 часа и, следовательно, препарат не может быть использован амбулаторно. Более того, большая доза аминосалицилата натрия в количестве 10-12 г при однократном применении имеет больше системных токсических эффектов по сравнению с малой дозой, применяемой при использовании ПАСК-натрия в сочетании с ПВП. Также LVP может быть введен только внутривенно.

Из вышесказанного следует, что не получено еще формы пара-аминосалицилата натрия, которая была бы стабильна, имела малый объем и введение которой не требовало бы госпитализации.

Задачей изобретения является получение стабильной формы противотуберкулезного препарата на основе ПАСК-натрия с высоким коэффициентом биодоступности и низкой токсичностью для инъекций в малых дозах.

Технический результат - значительное снижение вводимой дозы ПАСК-натрия по сравнению с обычной с обеспечением биодоступности, эквивалентной большим объемам ПАСК-натрия без ПВП, возможность применения препарата для инъекций при амбулаторном лечении, снижение системных токсических эффектов, стабильность препарата в течение как минимум 3 лет.

Задача решается, а технический результат достигается противотуберкулезной фармацевтической композицией для парентерального применения, включающей в качестве действующего вещества терапевтически эффективное количество пара-аминосалицилата натрия, целевую добавку - поливинилпирролидон, комплексообразующее вещество и стабилизирующее вещество при следующем соотношении компонентов, масс. %:

пара-аминосалицилат натрия	60-92
поливинилпирролидон	5-30
комплексообразующее вещество	0.01-2
стабилизирующее вещество	0.01-2
вода	до 100

Согласно изобретению:

- препарат получен путем растворения пара-аминосалицилата натрия, поливинилпирролидона, комплексообразующего и стабилизирующего веществ в водной системе и последующей лиофилизации;

- в качестве комплексообразующего вещества используют динатриевую соль этилендиаминтетрауксусной кислоты (ЭДТА), а в качестве стабилизирующего вещества - метабисульфит (пиросульфит) натрия.

Технический результат достигается благодаря следующему.

Предложенная в изобретении комбинация натриевой соли ПАСК и поливинилпирролидона обеспечивает высокую биодоступность, стабильность и малую токсичность. Препарат может быть использован амбулаторно в виде ампул для инъекций. Время разведения данного препарата малого объема составляет менее 1 минуты, после чего он может быть использован для парентерального введения несколькими способами: внутривенно, внутримышечно, внутрибрюшинно и подкожно. Более того, транспортировка такого лекарства намного безопаснее и легче, чем препаратов большого объема.

В результате проведенных авторами исследований получено, что комбинация ПАСК-натрия с ПВП приводит к уменьшению уровня м-аминофенола по сравнению с обычным раствором ПАСК-натрия. Раствор смеси натриевой соли ПАСК и ПВП был выдержан при комнатной температуре 10 дней, и затем были взяты пробы с интервалом в сутки на анализ уровня м-аминофенола. Наблюдалось снижение уровня м-аминофенола по сравнению с обычным раствором натриевой соли ПАСК.

Устойчивость смеси натриевой соли ПАСК и ПВП в порошке (без сушки) и в лиофилизированной форме сравнивали соответственно с двумя формами (в порошке и при лиофилизации) чистой натриевой соли ПАСК. Было показано, что смесь высокоустойчива по сравнению с чистым ПАСК-натрием.

В исследованиях по ускоренной деградации препарата было показано, что препарат стабилен в течение 3 лет, при 30°C и 65% относительной влажности, при этом содержание м-аминофенола составило не более чем 0.25%.

Ни в одном исследовании до сегодняшнего дня нет данных о получении стабильного препарата на основе пара-аминосалицилата натрия для инъекций в малых объемах, что позволяет сделать вывод о соответствии изобретения критериям «новизна» и «изобретательский уровень».

Заявленную противотуберкулезную композицию получают следующим образом.

Комплексообразующее вещество в количестве 0.01-2 масс. % растворяют в воде для инъекций. Поливинилпирролидон в количестве 5-30 масс. % и стабилизирующее вещество в количестве 0.01-2 масс. %. добавляют в этот раствор. Доводят раствор до рН=6.5 путем добавления 0.1 N гидроксида натрия, затем добавляют ПАСК-натрий в количестве 60-92 масс. %. и рН поддерживают в промежутке от 8 до 9. Объем раствора доводят до 100% и затем лиофилизируют.

Растворение полученного согласно изобретению сухого препарата происходит менее одной минуты в 10 мл воды для инъекций, после чего препарат может быть введен пациенту немедленно несколькими способами: внутривенно, внутримышечно, внутрибрюшинно и подкожно. Раствор прозрачный, не мутный, наличие твердых частиц в допустимых фармацевтических пределах для инъекций в малых объемах.

Исследования на токсичность

Исследования проводили на крысах линии wistar (15 самцов и 15 самок). Сравнивали смесь 25-процентного ПАСК-натрия и 3,5-процентного ПВП с чистым 25-процентным ПАСК-натрием и чистым 3,5-процентным ПВП.

Результаты представлены в таблицах 1 и 2.

Как видно из таблицы, смесь ПАСК-натрия и ПВП не превышает токсичность чистых ПАСК-натрия и ПВП.

Показаниями для применения препарата являются наиболее тяжелые формы туберкулеза со множественной лекарственной устойчивостью, такие как казеозная пневмония, диссеминированные и милиарные формы туберкулеза и др. с неспособностью к приему внутрь необходимого количества ПАСК-натрия, а также обширные операции на легких и плевре, связанные с туберкулезом.

Таким образом, изобретение позволяет получить стабильный противотуберкулезный препарат на основе ПАСК-натрия для малодозированных инъекций и обеспечивает значительное снижение вводимой дозы ПАСК-натрия с обеспечением биодоступности, эквивалентной большим объемам ПАСК-натрия без ПВП, возможность применения препарата для инъекций при амбулаторном лечении, снижение системных токсических эффектов, стабильность препарата в течение как минимум 3 лет. Транспортировка препарата намного безопаснее и легче по сравнению с обычными препаратами, содержащими ПАСК-натрий, так как необходимая для лечения доза ПАСК-натрия содержится в меньшем объеме препарата.

1. Противотуберкулезная фармацевтическая композиция для парентерального применения, включающая в качестве действующего вещества терапевтически эффективное количество пара-аминосалицилата натрия, целевую добавку - поливинилпирролидон, комплексообразующее вещество и стабилизирующее вещество при следующем соотношении компонентов, масс. %:

пара-аминосалицилат натрия	60-92
поливинилпирролидон	5-30
комплексообразующее вещество	0.01-2
стабилизирующее вещество	0.01-2
вода	до 100

2. Противотуберкулезная фармацевтическая композиция по п. 1, полученная путем растворения пара-аминосалицилата натрия, поливинилпирролидона, комплексообразующего и стабилизирующего веществ в водной системе и последующей лиофилизации.

3. Противотуберкулезная фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что в качестве комплексообразующего вещества используют динатриевую соль этилендиаминтетрауксусной кислоты (ЭДТА), а в качестве стабилизирующего вещества - метабисульфит (пиросульфит) натрия.

Изобретение относится к области медицины, в частности к фармакологии и к аспектам, относящимся к лечению или профилактике заболеваний верхних дыхательных путей, и описывает пригодный для вдыхания сухой порошок, включающий сухие частицы, содержащие соль магния, а также способы лечения респираторного заболевания, лечения обострения респираторного заболевания, лечения или профилактики инфекционного заболевания дыхательных путей, причем указанные способы включают введение в дыхательные пути пациента, нуждающегося в этом, эффективного количества пригодного для вдыхания сухого порошка.

Средство для избавления от полипов в пазухах носа и для предотвращения их повторного нарастания, а также способ его применения // 2577697

Группа изобретений относится к медицине, а именно к средствам и методам для лечения полипов в пазухах носа. Предложены: применение водного раствора уксусной кислоты в концентрации от 3 до 15 процентов в качестве средства для лечения полипов в пазухах носа и для предотвращения от повторных их нарастаний, и соответствующий способ лечения.

Кристаллическая форма соединения пиримидо [6, 1-а]изохинолин-4-она // 2577541

Настоящее изобретение относится к новому кристаллическому полиморфу N-{2-[(2Е)-2-(мезитилимино)-9,10-диметокси-4-оксо-6,7-дигидро-2Н-пиримидо[6,1-а]изохинолин-3(4Н)-ил]этил}мочевины.

Способ улучшения качества жизни и увеличение периода ремиссии у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких // 2576837

Изобретение относится к медицине, а именно к пульмонологии, и может быть использовано для лечения пациентов с хронической обструктивной болезнью легких, осложнившейся анемией.

Составы на основе гиперсулфатированных дисахаридов // 2576033

Изобретение относится к области фармацевтики, а именно к фармацевтическому составу, содержащему соединение формулы I и его фармацевтически приемлемые соли где R1, R2, R3, R4, R5 и R6 независимо выбраны из группы, состоящей из H, SO3H и РО3Н2, при условии, что по меньшей мере два из R1-R6 выбраны из SO3H и РО3Н2; и агент доставки, представляющий собой карбоксиполиметиленовый полимер.

Применение глицирретиновой кислоты, глицирризиновой кислоты и родственных им соединений для предотвращения и/или лечения фиброза легких // 2575825

Группа изобретений относится к медицине, а именно к пульмонологии, и предназначена для предотвращения и/или лечения легочного повреждения, вызванного облучением.

Композиции для легочной доставки антагонистов мускариновых рецепторов длительного действия и агонистов β2-адренергических рецепторов длительного действия и связанные с ними способы и системы // 2574893

Предложена группа из 13 изобретений. Она включает композиции и способы респираторной доставки антагониста мускариновых рецепторов длительного действия формотерола и/или агониста β2-адренергических рецепторов длительного действия гликопирролята через ингалятор с отмеряемой дозой, а также указанный ингалятор и способы лечения заболевания или нарушения легких с их использованием.

Твердые формы (r)-1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-n-(2,3-дигидроксипропил)-6-фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1h-индол-5-ил)циклопропанкарбоксамида // 2573830

Настоящее изобретение относится к твердым формам (R)-1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N-(1-(2,3-дигидроксипропил)-6-фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1H-индол-5-ил)циклопропанкарбоксамида (соединение 1) по существу в кристаллической форме (форма A), где форма А характеризуется одним или более пиками при 19,3-19,7 градусах, 21,5-21,9 градусах и 16,9-17,3 градусах в рентгеновской порошковой дифрактометрии, полученной с применением Сu К альфа излучения, или аморфной форме, которая находится в форме высушенной распыленной дисперсии, их фармацевтическим композициям, а также к способам лечения.

Производные аминоалкилпиримидина в качестве антагонистов h4 рецептора гистамина // 2573828

Изобретение относится к новым производным аминоалкилпиримидина формулы (I) или их фармацевтически приемлемым солям, обладающим свойствами антагонистов H4 рецептора гистамина.

Производное тетрагидрокарболина // 2572818

Настоящее изобретение относится к области органической химии, а именно к новым гетероциклическим соединениям общей формулы (I) и к его фармацевтически приемлемой соли или его сольвату, где R1 представляет атом галогена, С1-4 алкильную группу, С1-4 алкоксигруппу, С1-4 галогеналкильную группу, цианогруппу, карбамоильную группу, R2 представляет атом водорода, R3 представляет С1-4 алкильную группу, R4 представляет атом водорода или С1-4 алкильную группу, кольцо А представляет (i) С3-6 моноциклическое углеродное кольцо, включающее фенил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогексен, (iii) 5-6-членное моноциклическое гетероциклическое кольцо, содержащее один-два гетероатома, выбранных из атома кислорода, атома азота и атома серы, включающее тиофен, фуран, изоксазол, имидазол, пиразол, тиазол, пиридин или (iv) 9-членное бициклическое гетероциклическое кольцо, включающее индол, X представляет атом азота или атом углерода, Т представляет связь или линейную С1-4 алкиленовую группу, С2-4 алкениленовую группу или С2-4 алкиниленовую группу, необязательно замещенную двумя R5 (где R5 представляет С1-4 алкильную группу или аминогруппу), U представляет (i) метиленовую группу, (ii) атом кислорода, (iii) -NR6- (где R6 представляет атом водорода или метильную группу) или (iv) 3-6-членный моноцикл, включающий циклопропан, циклобутан, циклопентан, циклогексан, фенил, тиофен, пирролидин, пиразол, имидазол, триазол, оксазол, пиперазин, пиперидин, тетрагидропиридин или С7-8 мостиковое углеродное кольцо, включающее бициклооктан, бициклогептан и имидазолидин, необязательно замещенное одним-тремя R7 (где R7 представляет атом галогена, С1-4 алкильную группу, гидроксигруппу, С1-4 алкоксигруппу или бензилоксигруппу), Y представляет (i) связь или (ii) линейную С1-3 алкиленовую группу, необязательно замещенную одним или двумя R8 (где R8 представляет метильную группу), W представляет связь или линейную С1-3 алкиленовую группу, Z представляет метиленовую группу, атом кислорода или атом серы, q представляет целое число 1, r представляет целое число от 0 до 5, и t представляет целое число от 0 до 2, при условии, что группы, представленные множеством R1, R2, R3, R5, R7 и R8, могут быть одинаковыми или различными, соответственно, и два R3 или R5, связанные с одним и тем же атомом углерода, могут быть взяты вместе с атомом углерода с образованием С3циклоалкила, соответственно.

Новые инъекционные композиции эприномектина // 2578036

Изобретение относится к области ветеринарной медицины и касается инъекционной паразитицидной композиции для борьбы с экто- и эндопаразитами, поражающими теплокровных домашних животных, которая содержит терапевтически эффективное количество эприномектина, полиэтиленгликоль, бензиловый спирт и N-метилпирролидон.

Гепатотропное магнитно-резонансное средство // 2577298

Изобретение относится к области медицины, а именно к контрастным средствам, предназначенным для увеличения контрастности визуализируемого изображения при МРТ-диагностике печени и может быть использовано в экспериментальных и клинических исследованиях.

Способ получения композиции для фотодинамической терапии в форме фосфолипидных наночастиц на основе глюкаминовой соли хлорина е6, мальтозы и фосфатидилхолина // 2576025

Изобретение относится к фармацевтике. Описан способ получения фармацевтической композиции для фотодинамической терапии в форме фосфолипидных наночастиц на основе бис(N-метил-D-глюкамин)мононатриевой соли хлорина E6, мальтозы и фосфатидилхолина.

Трехблочные полимеры вав, обладающие улучшенными характеристиками высвобождения // 2575844

Изобретение относится к биологически разлагаемым блоксополимерам. Описан блочный сополимер BAB, включающий: (a) приблизительно от 60 до 85 мас.% биоразлагаемого гидрофобного блока A, включающего биоразлагаемый сложный полиэфир; и (b) приблизительно от 15 до 40 мас.% биоразлагаемого гидрофильного блока B, включающего полиэтиленгликоль, причем средневесовая молекулярная масса каждого блока B находится в пределах от 300 до 1000 Да; при этом значение средневесовой молекулярной массы Mw блочного сополимера BAB составляет от 5000 до 8000 Да и соотношение блока A к блоку B выбрано из группы, включающей 2,45, 2,50, 2,60 и 2,70; причем указанный блочный сополимер характеризуется способностью к обратному тепловому гелеобразованию при образовании в водном растворе.

Полимерные наночастицы состава фермент-поликатион-полианион, содержащие антиоксидантный фермент, для применения в медицине и способ их получения // 2575836

Группа изобретений относится к химической энзимологии, к способу создания дисперсии, содержащей полимерные наночастицы с инкапсулированным антиоксидантным ферментом, в частности к получению водной дисперсии наночастиц состава супероксиддисмутаза/поликатион/полианион, которая предназначена для медицинского применения.

Армированная рассасывающаяся синтетическая матрица для гемостатических применений // 2574016

Группа изобретений относится к армированному рассасывающемуся кровоостанавливающему средству, содержащему по меньшей мере один гемостатический агент в одиночном слое нетканого синтетического материала, состоящего из смеси спрессованных волоконных штапелей сополимера полигликолида с полилактидом и полидиоксанона, которые находятся в весовых соотношениях от 80:20 до 60:40, с плотностью, равной от 50 до 200 мг/см3.

Препарат в форме пленки и способ его получения // 2572702

Изобретение относится к медицине и представляет собой препарат в форме пленки для перорального введения лекарственного средства, включающей растворимый в воде и полярном органическом растворителе съедобный полимер и частицы лекарственного средства, нерастворимого в полярном органическом растворителе, где съедобный полимер представляет поливинилпирролидон и/или гидроксипропилцеллюлозу и где указанные частицы лекарственного средства находятся в указанной пленке в форме частиц в неперекристаллизованном состоянии.

Противоопухолевое средство // 2569729

Изобретение относится к фармацевтике, в частности к противоопухолевому средству, содержащему Nδ-нитрозо-Nδ-[(2-хлорэтил)карбамоил]-L-орнитин, поливинилпирролидон низкомолекулярный Mm=7000-11000 и кислоту хлористоводородную.

Способ получения нанокапсул антисептика-стимулятора дорогова (асд) 2 фракция в хитозане // 2566711

Изобретение относится в области нанотехнологии, в частности к способу получения нанокапсул АСД в хитозане. Технической задачей изобретения является упрощение и ускорение процесса получения нанокапсул и увеличение выхода по массе.

Система доставки вещества белковой природы в виде наночастиц и способ ее получения // 2566069

Группа изобретений относится к медицине и касается системы пероральной доставки действующего вещества белковой природы в виде наночастиц со средним размером не более 500 нм на основе ПМГК при соотношении молочной кислоты к гликолевой кислоте 50:50 в полимере и молекулярной массе ПМГК 24-69 кДа в виде порошка, полученного лиофилизацией в присутствии бычьего сывороточного альбумина в эффективном количестве.

Способ получения термочувствительных наночастиц на основе 2-гидроксипропил-β-циклодекстрина // 2578421

Изобретение относится к области получения водорастворимых наноматериалов и касается способа получения термочувствительных водорастворимых наночастиц на основе высокозамещенного 2-гидроксипропил-β-циклодекстрина.