Лекарственные формы, соли и полиморфы транснорсертралина и их применение

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой фармацевтическую композицию, включающую транснорсертралин или его фармацевтически приемлемую соль или сольват и маннит или ксилит, а также способ лечения, предотвращения или уменьшения рецидивов неврологического нарушения, включающий введение пациенту указанной композиции. Изобретение обеспечивает создание фармацевтической композиции на основе транснорсертралина, обладающей улучшенной химической и физической стабильностью. 2 н. и 9 з.п. ф-лы, 26 табл., 10 ил.

 

Настоящая заявка испрашивает приоритет предварительной заявки на патент США 61/266864, поданной 4 декабря 2009 года, все содержание которой включено в настоящую заявку путем отсылки.

1. ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

В настоящей заявке предложены фармацевтические композиции, включающие транснорсертралин, соли и полиморфные формы транснорсертралина, способы получения композиций, а также способы их применения для лечения нарушений ЦНС, включая депрессию.

2. УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

2.1 Транснорсертралин

Транснорсертралин, то есть (1R,4S)-транс-4-(3,4-дихлорфенил)-1,2,3,4-тетрагидро-1-нафталинамин и (1S,4R)-транс-4-(3,4-дихлорфенил)-1,2,3,4-тетрагидро-1-нафталинамин, описаны, например, в патенте США 7087785 B2 ("патент '785"; полностью включен в настоящую заявку путем отсылки), имеет следующие химические структуры, соответственно:

и

Применения транснорсертралина в лечении, предотвращении или менеджменте аффективных расстройств и различных других нарушений ЦНС также раскрыты в патенте '785. Такие нарушения включают, помимо прочего, депрессию, расстройства настроения, тревожные расстройства, поведенческие расстройства, расстройства пищевого поведения, расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами, а также нарушения половой функции.

2.2 Соли и полиморфные формы

Независимо от нахождения в кристаллической или аморфной форме, потенциальные твердые формы фармацевтического соединения включают однокомпонентные и многокомпонентные твердые вещества. Однокомпонентные твердые вещества состоят по существу из фармацевтического соединения при отсутствии других соединений. Разнообразие среди однокомпонентных кристаллических материалов потенциально может возникать, например, в результате явления полиморфизма, когда для определенного фармацевтического соединения существует несколько трехмерных структур (см., например, S. R. Byrn et al., Solid State Chemistry of Drugs, (1999) SSCI, West Lafayette).

Твердые формы, такие как соли, кристаллические формы, например, полиморфные формы соединения, как известно в области фармацевтики, влияют, например, на растворимость, стабильность, текучесть, хрупкость и сжимаемость соединения, а также на безопасность и эффективность лекарственных препаратов на основе данного соединения (см., например, Knapman, K. Modern Drug Discoveries, 2000:53).

Важность изучения полиморфов была подчеркнута в случае ритонавира, ингибитора протеазы ВИЧ, который был включен в мягкие желатиновые капсулы. Приблизительно через два года после начала производства препарата непредвиденное осаждение нового, менее растворимого полиморфа в лекарственной форме потребовало изъятия препарата с рынка до разработки более стабильной лекарственной формы (см. S. R. Chemburkar et al, Org. Process Res. Dev., (2000) 4:413-417). Таким образом, приготовление твердых форм имеет большое значение при создании безопасного, эффективного, устойчивого и отвечающего требованиям рынка фармацевтического соединения.

Новые соли и полиморфные формы транснорсертралина могут способствовать развитию лекарственных форм для лечения, предотвращения или терапии нарушений ЦНС.

2.3 Лечение неврологических нарушений

Серотонин, т.е. 5-HT, как известно, играет важную роль в лечении различных нарушений ЦНС. Среди прочих рецепторы 5-HT1A (серотонина 1A) обеспечивают важный механизм регуляции секреции 5-HT в мозге. Указанные рецепторы расположены пресинаптически в ядрах шва, где они функционируют как ауторецепторы, ингибирующие частоту разряда 5-HT нейронов. Рецепторы 5-HT_1A также расположены постсинаптически в кортиколимбических областях, где они также уменьшают импульсную активность 5-HT нейронов. При инициировании лечения селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (SSRI) или ингибиторами обратного захвата норэпинефрина и серотонина (SNRI), ауторецепторы 5-HT_1A активизируются 5-HT, что приводит к снижению импульсной активности 5-HT нейронов. Впрочем, по мере продолжения терапии SSRI или SNRI ауторецепторы 5-HT_1A теряют чувствительность, и импульсная активность восстанавливается. Такое адаптивное изменение, как предполагают, вносит вклад, по меньшей мере, частичный, в замедление эффективности SSRI и SNRI при лечении различных неврологических нарушений.

Таким образом, существует потребность в лечении, предотвращении или менеджменте различных неврологических нарушений, где может быть минимизирована десенсибилизация 5-HT рецепторов и может сохраняться увеличение импульсов 5-HT нейронов.

3. СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В настоящей заявке предложены фармацевтические композиции, включающие транснорсертралин, соли и полиморфные формы транснорсертралина, способы получения композиций с солями и полиморфными формами, а также способы их применения для лечения нарушений ЦНС, включая депрессию.

В одном варианте осуществления предложены стабильные фармацевтические композиции и/или лекарственные формы транснорсертралина или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.

В другом варианте осуществления предложена соль транснорсертралина, выбранная из группы, состоящей из гидрохлорида, ацетата, L-малата, безилата, бензоата, тозилата, фумарата, гидробромида, малеата, цитрата, фосфата, сукцината, L-тартрата, D-тартрата, S-манделата и пироглутамата.

В одном варианте осуществления солью является гидрохлорид. В одном варианте осуществления гидрохлорид транснорсертралина является безводным твердым веществом. В другом варианте осуществления гидрохлорид транснорсертралина существует в виде моногидрата.

В одном варианте осуществления гидрохлорид транснорсертралина является гидрохлоридом (1R,4S)-транснорсертралина, то есть гидрохлоридом (1R,4S)-транс-4-(3,4-дихлорфенил)-1,2,3,4-тетрагидро-1-нафталинамина. В другом варианте осуществления гидрохлорид транснорсертралина является гидрохлоридом (1S,4R)-транснорсертралина, то есть гидрохлоридом (1S,4R)-транс-4-(3,4-дихлорфенил)-1,2,3,4-тетрагидро-1-нафталинамина.

Также в настоящей заявке предложены способы лечения, предотвращения или менеджмента неврологических нарушений, включающие введение субъекту (например, пациенту) лекарственной формы, соли или полиморфа транснорсертралина, раскрытых в настоящей заявке. Неврологические нарушения, которые являются объектом лечения, предотвращения или менеджмента предложенными в настоящей заявке способами, подробно описаны далее.

В некоторых вариантах осуществления лекарственная форма, соль или полиморф транснорсертралина вводят в комбинации с одним или более дополнительными терапевтическими средствами или соответствующими фармацевтически приемлемыми солями, сольватами или стереоизомерами.

4. КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ФИГУР

На Фиг.1A представлена кристаллическая форма безводного транснорсертралина гидрохлорида.

На Фиг.1B представлена кристаллическая форма моногидрата транснорсертралина гидрохлорида.

На Фиг.2 представлена расчетная порошковая дифракционная рентгенограмма (XRPD) безводного транснорсертралина гидрохлорида.

На Фиг.3 представлена экспериментальная рентгенограмма XRPD безводного транснорсертралина гидрохлорида.

На Фиг.4 представлена диаграмма ORTEP безводного транснорсертралина гидрохлорида.

На Фиг.5 представлена расчетная рентгенограмма XRPD моногидрата транснорсертралина гидрохлорида.

На Фиг.6 представлена экспериментальная рентгенограмма XRPD моногидрата транснорсертралина гидрохлорида.

На Фиг.7 представлена диаграмма ORTEP моногидрата транснорсертралина гидрохлорида.

Фиг.8 является типичной ВЭЖХ-хроматограммой таблеток 1 мг транснорсертралина гидрохлорида примера 6.27.

Фиг.9 представляет собой наложение ВЭЖХ-хроматограмм из исследований стабильности примера 6.31.

5. ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ

В настоящей заявке предложены фармацевтические композиции, включающие транснорсертралин, соли и полиморфные формы транснорсертралина, способы получения композиций с солями и полиморфными формами, а также способы их применения для лечения нарушений ЦНС, включая депрессию.

В одном варианте осуществления предложены стабильные фармацевтические композиции и/или лекарственные формы транснорсертралина или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.

В одном варианте осуществления стабильные фармацевтические композиции и/или лекарственные формы транснорсертралина включают менее чем приблизительно 3 мас.% соединения формулы (II):

В другом варианте осуществления стабильные фармацевтические композиции и/или лекарственные формы транснорсертралина включают менее чем приблизительно 1,5% или менее чем приблизительно 1 мас.% соединения формулы (II).

В другом варианте осуществления стабильные фармацевтические композиции и/или лекарственные формы транснорсертралина включают менее чем приблизительно 4 мас.% соединений формулы (III):

и

В другом варианте осуществления стабильные фармацевтические композиции и/или лекарственные формы транснорсертралина включают менее чем приблизительно 2% или менее чем приблизительно 1 мас.% соединений формулы (III).

В другом варианте осуществления стабильные фармацевтические композиции и/или лекарственные формы транснорсертралина включают менее чем приблизительно 3 мас.% соединения формулы (II) и менее чем приблизительно 4 мас.% соединений формулы (III).

В другом варианте осуществления стабильные фармацевтические композиции и/или лекарственные формы транснорсертралина включают менее чем приблизительно 1,5 мас.% соединения формулы (II) и менее чем приблизительно 2 мас.% соединений формулы (III).

В другом варианте осуществления стабильные фармацевтические композиции и/или лекарственные формы транснорсертралина включают менее чем приблизительно 1 мас.% каждого из соединений формул (II) и (III).

В некоторых вариантах осуществления, не связываясь ни с какой определенной теорией, предполагается, что соединение формулы (II) представляет собой аддукты транснорсертралина, образованные при разложении транснорсертралина в фармацевтической лекарственной форме, например, таблетке, в присутствии маннозы.

В некоторых вариантах осуществления, не связываясь ни с какой определенной теории, предполагается, что соединения формулы (III) представляют собой продукты окислительного разложения транснорсертралина, образованные при разложении транснорсертралина в фармацевтической лекарственной форме, например, таблетке, в присутствии фосфата дикальция (например, A-TAB).

В одном варианте осуществления предложенные в настоящей заявке стабильные фармацевтические композиции находятся в лекарственной форме с немедленным высвобождением.

В другом варианте осуществления предложенные в настоящей заявке стабильные фармацевтические композиции находятся в лекарственной форме с контролируемым высвобождением.

В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция включает транснорсертралин или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, а также маннит, ксилит или их комбинацию. В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция включает транснорсертралин или его фармацевтически приемлемую соль или сольват и приблизительно по меньшей мере 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97% или 98 мас.% маннита или ксилита.

В другом варианте осуществления фармацевтическая композиция включает транснорсертралин или его фармацевтически приемлемую соль или сольват и маннит. В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция включает транснорсертралин или его фармацевтически приемлемую соль или сольват и приблизительно по меньшей мере 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97% или 98 мас.% маннита.

В одном варианте осуществления предложена стабильная фармацевтическая композиция, которая включает транснорсертралин или его фармацевтически приемлемую соль или сольват и маннит, где стабильная фармацевтическая композиция содержит от менее чем приблизительно 1 мкг до приблизительно 100 мкг маннозы на 100 мг маннита. В другом варианте осуществления стабильная фармацевтическая композиция содержит от менее чем приблизительно 10 мкг до приблизительно 100 мкг маннозы на 100 мг маннита. В другом варианте осуществления стабильная фармацевтическая композиция содержит от менее чем приблизительно 1 мкг до приблизительно 50 мкг маннозы на 100 мг маннита. В другом варианте осуществления стабильная фармацевтическая композиция содержит от менее чем приблизительно 1 мкг до приблизительно 20 мкг маннозы на 100 мг маннита. В другом варианте осуществления стабильная фармацевтическая композиция содержит менее чем приблизительно 10 мкг или менее чем приблизительно 5 мкг маннозы на 100 мг маннита.

В одном варианте осуществления предложены фармацевтические композиции, которые являются стабильными в течение по меньшей мере от приблизительно 5 до приблизительно 30 недель. В другом варианте осуществления композиции стабильны при температуре от приблизительно 20°C до приблизительно 50°C в течение по меньшей мере от приблизительно 5 до приблизительно 30 недель. В другом варианте осуществления композиции стабильны при температуре от приблизительно 20°C до приблизительно 50°C в течение по меньшей мере от приблизительно 5 до приблизительно 30 недель при относительной влажности от приблизительно 35% до приблизительно 85%.

В другом варианте осуществления, когда фармацевтическая композиция включает маннит, комбинация вспомогательных веществ в композиции, без активного компонента, содержит, или образует при хранении в течение от приблизительно 5 до приблизительно 30 недель, при температуре от приблизительно 20°C до приблизительно 50°C и при относительной влажности от приблизительно 35% до приблизительно 85%, в герметичной упаковке, менее чем приблизительно 0,05% маннозы по отношению к массе маннита. В другом варианте осуществления длительность указанного хранения составляет приблизительно 24 недели. В другом варианте осуществления указанная температура составляет приблизительно 30°C. В другом варианте осуществления указанная температура составляет приблизительно 40°C. В другом варианте осуществления указанная относительная влажность составляет приблизительно 65%. В другом варианте осуществления указанная относительная влажность составляет приблизительно 75%. В другом варианте осуществления фармацевтическая композиция содержит или образует менее чем приблизительно 0,02% маннозы; или менее чем приблизительно 0,01% маннозы по отношению к весу маннита.

В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция дополнительно включает стеарат магния, стеарат кальция, стеарат цинка или стеариновую кислоту. В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция дополнительно включает по меньшей мере 0,1%, 0,2%, 0,5%, 0,75%, 1%, 1,5%, 2%, 3% или 5 мас.% стеарата магния, стеарата кальция, стеарата цинка или стеариновой кислоты.

В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция дополнительно включает тальк, каолин или бентонит. В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция дополнительно включает по меньшей мере 0,5%, 1%, 2%, 3%, 5%, 10%, 15%, 20%, 30% или 40 мас.% талька, каолина или бентонита.

В другом варианте осуществления предложена фармацевтическая композиция, включающая транснорсертралин или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, маннит, стеарат магния, тальк и крахмалгликолят натрия.

В другом варианте осуществления предложена фармацевтическая композиция, включающая транснорсертралин или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, 10-98 мас.% маннита, стеарата магния, талька и крахмалгликолята натрия.

В другом варианте осуществления фармацевтическая композиция включает 50-98 мас.% маннита.

В другом варианте осуществления фармацевтическая композиция включает 80-98 мас.% маннита.

В другом варианте осуществления фармацевтическая композиция включает 85-98 мас.% маннита.

В другом варианте осуществления фармацевтическая композиция включает 86-98 мас.% маннита.

В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция представляет собой капсулу, включающую транснорсертралин или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, маннит, тальк, крахмалгликолят натрия и стеарат магния в оболочке капсулы. Капсула может быть приготовлена с дозой транснорсертралина 0,5, 1,0 или 2,0 мг. Капсула может быть приготовлена с массой содержимого капсулы 100, 150, 200 или 300 мг.

В другом варианте осуществления фармацевтическая композиция представляет собой таблетку, включающую транснорсертралин или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, маннит, тальк, крахмалгликолят натрия и стеарат магния. Таблетка может быть с оболочкой или без нее. Таблетка может быть приготовлена с дозой транснорсертралина 0,5, 1,0 или 2,0 мг. Таблетка может быть приготовлена в виде таблетки весом 100, 150, 200 или 300 мг.

В некоторых вариантах осуществления маннит, используемый в приготовлении предложенных в настоящей заявке композиций, представляет собой Pearlitol 160C.

В некоторых вариантах осуществления крахмалгликолят натрия, используемый в приготовлении предложенных в настоящей заявке композиций, представляет собой Primojel.

Также в настоящей заявке предложен способ определения пригодности вспомогательного вещества или комбинации вспомогательных веществ для применения в лекарственной форме транснорсертралина, предложенной в настоящей заявке. В одном варианте осуществления способ включает определение уровня маннозы в образце маннита или в содержащей маннит лекарственной форме, предложенной в настоящей заявке, где уровень маннозы в манните, меньше или равный приблизительно 0,1 мас.%, указывает на пригодность для применения в стабильной лекарственной форме транснорсертралина.

В другом варианте осуществления уровень маннозы в манните, меньше или равный приблизительно 0,05 мас.%, указывает на пригодность для применения в стабильной лекарственной форме транснорсертралина.

В другом варианте осуществления уровень маннозы в манните, меньше или равный приблизительно 0,02 мас.%, указывает на пригодность для применения в стабильной лекарственной форме транснорсертралина.

В другом варианте осуществления уровень маннозы в манните, меньше или равный приблизительно 0,01 мас.%, указывает на пригодность для применения в стабильной лекарственной форме транснорсертралина.

В одном варианте осуществления способ определения уровня маннозы в манните или в содержащей маннит лекарственной форме, предложенной в настоящей заявке, включает применение установки ВЭЖХ (высокоэффективной жидкостной хроматографии). В другом варианте осуществления установки ВЭЖХ включает детектор заряженного аэрозоля Corona^®.

В другом варианте осуществления способ определения уровня маннозы в манните или в содержащей маннит лекарственной форме, предложенной в настоящей заявке, включает применение ионной хроматографии (ИХ).

Также в настоящей заявке предложена соль транснорсертралина, выбранная из группы, состоящей из гидрохлорида, ацетата, L-малата, безилата, бензоата, тозилата, фумарата, гидробромида, малеата, цитрата, фосфата, сукцината, L-тартрата, D-тартрата, S-манделата и пироглутамата.

В одном варианте осуществления соль является гидрохлоридной солью. В одном варианте осуществления гидрохлоридная соль транснорсертралина является безводным твердым веществом. В другом варианте осуществления гидрохлоридная соль транснорсертралина существует в виде моногидрата.

В одном варианте осуществления гидрохлорид транснорсертралина является гидрохлоридом (1R,4S)-транснорсертралина, т.е. гидрохлоридом (1R,4S)-транс-4-(3,4-дихлорфенил)-1,2,3,4-тетрагидро-1-нафталинамина. В другом варианте осуществления гидрохлорид транснорсертралина является гидрохлоридом (1S,4R)-транснорсертралина, т.е. гидрохлоридом (1S,4R)-транс-4-(3,4-дихлорфенил)-1,2,3,4-тетрагидро-1-нафталинамина.

В одном варианте осуществления гидрохлоридная соль транснорсертралина по существу не содержит воды.

В одном варианте осуществления гидрохлоридная соль транснорсертралина является кристаллическим ангидратом.

В одном варианте осуществления гидрохлоридная соль ангидрата транснорсертралина имеет порошковую дифракционную рентгенограмму, включающую пики приблизительно при 14,9, 17,8, 19,2, 23,3, 24,6 и 25,2 градусах 2θ. В другом варианте осуществления гидрохлоридная соль ангидрата транснорсертралина имеет порошковую дифракционную рентгенограмму, дополнительно включающую пики приблизительно при 5,0 и 21,8 градусах 2θ.

В одном варианте осуществления гидрохлоридная соль ангидрата транснорсертралина имеет расчетную порошковую дифракционную рентгенограмму, включающую пики приблизительно при 5,0, 15,0, 18,0, 19,5, 22,0, 23,5, 24,8 и 25,4 градусах 2θ, на основе данных, полученных приблизительно при 173 К на монокристалле.

В одном варианте осуществления гидрохлоридная соль ангидрата транснорсертралина имеет следующие приблизительные параметры элементарной ячейки:

a=16,8 Å, b=5,2 Å, c=19,1 Å, α=90,0°, β=113,1° и γ=90,0°.

В другом варианте осуществления гидрохлоридная соль ангидрата транснорсертралина имеет следующие приблизительные параметры элементарной ячейки при измерении приблизительно при 173 К:

a=16,83 Å, b=5,23 Å, c=19,06 Å, α=90,00°, β=113,10° и γ=90,00°.

В другом варианте осуществления приблизительные параметры элементарной ячейки являются следующими:

a=16,834 Å, b=5,226 Å, c=19,059 Å, α=90,00°, β=113,10° и γ=90,00°.

В одном варианте осуществления гидрохлоридная соль ангидрата транснорсертралина имеет группу симметрии C2 (номер 5).

В одном варианте осуществления гидрохлоридная соль ангидрата транснорсертралина имеет элементарную ячейку, которая содержит четыре гидрохлорида транснорсертралина (Z=4).

В одном варианте осуществления гидрохлоридная соль ангидрата транснорсертралина имеет плотность приблизительно 1,4 г·см^-3.

В одном варианте осуществления гидрохлоридная соль транснорсертралина представляет собой моногидрат.

В другом варианте осуществления гидрохлоридная соль моногидрата транснорсертралина является кристаллической.

В одном варианте осуществления гидрохлоридная соль моногидрата транснорсертралина имеет порошковую дифракционную рентгенограмму, включающую пики приблизительно при 12,1, 13,0, 16,8, 17,8, 20,4, 23,4, 24,2 и 27,1 градусах 2θ. В другом варианте осуществления гидрохлоридная соль моногидрата транснорсертралина имеет порошковую дифракционную рентгенограмму, которая дополнительно включает пики приблизительно при 20,9, 21,1 и 26,2 градусах 2θ.

В одном варианте осуществления гидрохлоридная соль моногидрата транснорсертралина имеет расчетную порошковую дифракционную рентгенограмму, включающую пики приблизительно при 12,1, 13,1, 16,9, 17,9, 20,5, 21,0, 21,3, 23,6, 24,3, 26,3 и 27,2 градусах 2θ, на основе данных, полученных приблизительно при 150 К на монокристалле.

В одном варианте осуществления гидрохлоридная соль моногидрата транснорсертралина имеет следующие приблизительные параметры элементарной ячейки:

a=7,3 Å, b=7,6 Å, c=15,3 Å, α=90,0°, β=90,1° и γ=90,0°.

В другом варианте осуществления гидрохлоридная соль моногидрата транснорсертралина имеет следующие приблизительные параметры элементарной ячейки при измерении приблизительно при 150 K:

a=7,30 Å, b=7,56 Å, c=15,29 Å, α=90,00°, β=90,09° и γ=90,00°.

В другом варианте осуществления приблизительные параметры элементарной ячейки являются следующими:

a=7,296 Å, b=7,557 Å, c=15,287 Å, α=90,00°, β=90,09° и γ=90,00°.

В одном варианте осуществления гидрохлоридная соль моногидрата транснорсертралина имеет группу симметрии P2 ₁ (номер 4).

В одном варианте осуществления гидрохлоридная соль моногидрата транснорсертралина имеет элементарную ячейку, которая содержит два гидрохлорида транснорсертралина (Z=2).

В одном варианте осуществления гидрохлоридная соль моногидрата транснорсертралина имеет плотность приблизительно 1,4 г·см^-3.

Также в настоящей заявке предложен способ лечения, предотвращения или менеджмента неврологического нарушения, включающий введение пациенту терапевтически или профилактически эффективного количества гидрохлорида транснорсертралина или его фармацевтически приемлемого сольвата или стереоизомера.

В одном варианте осуществления предложен способ лечения, предотвращения или менеджмента неврологического нарушения, включающий введение пациенту предложенной в настоящей заявке композиции, которая включает терапевтически или профилактически эффективное количество транснорсертралина или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или стереоизомера.

В одном варианте осуществления неврологическим нарушением является депрессия, когнитивные расстройства, фибромиалгия, боль, нарушение сна, синдром хронической усталости, синдром дефицита внимания (ADD), синдром дефицита внимания с гиперактивностью (ADHD), синдром беспокойных ног, шизофрения, тревога, обсессивно-компульсивное расстройство, посттравматическое стрессовое расстройство, сезонное аффективное расстройство (SAD), предменструальная дисфория, постменопаузальные вазомоторные симптомы, нейродегенеративное заболевание, маниакальные состояния, дистимическое расстройство, циклотимическое расстройство, ожирение или злоупотребление или зависимость от психоактивных веществ.

В одном варианте осуществления способ включает введение пациенту терапевтически или профилактически эффективного количества композиции транснорсертралина, предложенной в настоящей заявке, в качестве дополнительной терапии.

В одном варианте осуществления способ дополнительно включает введение пациенту терапевтически или профилактически эффективного количества одного или более дополнительных активных веществ.

5.1 Определения

В настоящем описании, и если не указано иное, термины "лечить" и "лечение" относятся к устранению или уменьшению интенсивности заболевания или нарушения, или одного или более симптомов, связанных с заболеванием или нарушением. В некоторых вариантах осуществления термины относятся к уменьшению распространения или ухудшения заболевания или нарушения, достигнутому в результате введения одного или более профилактических или терапевтических средств субъекту с таким заболеванием или нарушением. В некоторых вариантах осуществления термины относятся к введению предложенного в настоящей заявке соединения, с или без другого дополнительного активного вещества, после появления симптомов конкретного заболевания.

В настоящем описании, и если не указано иное, термин "предотвращать" и "предотвращение" относятся к предотвращению появления, повтора или распространения заболевания или нарушения, или их одного или нескольких симптомов. В некоторых вариантах осуществления термины относятся к лечению с или введению предложенного в настоящей заявке соединения, с или без другого дополнительного активного соединения, до появления симптомов, в особенности пациентам с риском развития заболевания или нарушения, представленных в настоящей заявке. Термины охватывают ингибирование или уменьшение симптома конкретного заболевания. Пациенты со случаем заболевания в семейном анамнезе в особенности являются кандидатами на применение схем предотвращения в некоторых вариантах осуществления. Кроме того, пациенты, которые в анамнезе имеют рецидив симптомов, также являются потенциальными кандидатами на предотвращение. В этой связи, термин "предотвращение" может использоваться попеременно с термином "профилактическое лечение".

В настоящем описании, и если не указано иное, термин "менеджмент заболевания" относится к предотвращению или замедлению прогрессии, распространения или ухудшения заболевания или нарушения, или их одного или нескольких симптомов. Часто благоприятные воздействия, которые субъект получает от профилактического и/или терапевтического средства, не приводят к излечению заболевания или нарушения. В этой связи, термин "менеджмент заболевания" охватывает лечение пациента, страдавшего конкретным заболеванием, в попытке предотвратить или свести к минимуму рецидивы заболевания.

В настоящем описании, и если не указано иное, "терапевтически эффективное количество" соединения является количеством, достаточным для обеспечения благоприятного терапевтического эффекта при лечении или менеджменте заболевания или нарушения, или задержки или минимизации одного или нескольких симптомов, связанных с заболеванием или нарушением. Терапевтически эффективное количество соединения означает количество терапевтического средства, одного или в комбинации с другими терапиями, которое обеспечивает благоприятный терапевтический эффект при лечении или менеджменте заболевания или нарушения. Термин "терапевтически эффективное количество" может охватывать количество, которое улучшает общую терапию, уменьшает или предотвращает развитие симптомов или причин заболевания или нарушения, или увеличивает терапевтическую эффективность другого терапевтического средства.

В настоящем описании, и если не указано иное, "профилактически эффективное количество" соединения является количеством, достаточным для предотвращения заболевания или нарушения, или предотвращения его рецидива. Профилактически эффективное количество соединения означает количество терапевтического средства, одного или в комбинации с другими средствами, которое обеспечивает благоприятный профилактический эффект при предотвращении заболевания. Термин "профилактически эффективное количество" может охватывать количество, которое улучшает общую профилактику или увеличивает профилактическую эффективность другого профилактического средства.

В настоящем описании, и если не указано иное, термин "субъект", как определено в настоящей заявке, включает животных, таких как млекопитающие, включая, помимо прочего, приматов (например, людей), коров, овец, коз, лошадей, собак, кошек, кроликов, крыс, мышей и т.п. В некоторых вариантах осуществления субъектом является человек.

В настоящем описании, и если не указано иное, термин "стабильный" относится к соединению или композиции, которые не подвергаются быстрому разложению или изменению химического состава или физического состояния. Стабильная композиция или лекарственная форма, предложенная в настоящей заявке, не подвергается существенному разложению при нормальных условиях производства или хранения.

В настоящем описании, и если не указано иное, термин "фармацевтически приемлемая соль" относится к солям, полученным из фармацевтически приемлемых нетоксичных кислот, включая неорганические кислоты и органические кислоты. Подходящие нетоксичные кислоты включают неорганические и органические кислоты, такие как, помимо прочих, уксусную, альгиновую, антраниловую, бензолсульфоновую, бензойную, камфорсульфоновую, лимонную, этенсульфоновую, муравьиную, фумаровую, фуранкарбоновую, глюконовую, глутаминовую, глюкореновую, галактуроновую, глицидную, бромоводородную, хлороводородную, изэтионовую, молочную, малеиновую, яблочную (например, L-яблочную), миндальную (например, S-миндальную), метансульфоновую, муциновую, азотную, памовую, пантотеновую, фенилуксусную, пропионовую, фосфорную, пироглутаминовую, салициловую, стеариновую, янтарную, сульфаниловую, серную, винную кислоту (например, L-винную кислоту и D-винную кислоту), п-толуолсульфоновую и т.п.

В настоящем описании, и если не указано иное, термин "сольват" означает предложенное в настоящей заявке соединение или его соль, которые дополнительно включают стехиометрическое или нестехиометрическое количество растворителя, связанного нековалентными межмолекулярными силами. В том случае, если растворителем является вода, сольват является гидратом.

Термины "твердая форма", "твердые формы" и подобные термины, при использовании в настоящем описании относятся к физической форме, включающей транснорсертралин или его соль, которая не находится в жидком или газообразном состоянии. Твердые формы могут быть кристаллическими, аморфными, частично кристаллическими и/или частично аморфными.

Термин "кристаллический" и подобные термины, используемые в настоящей заявке, при использовании для описания вещества, компонента или продукта, означают, что вещество, компонент или продукт являются по существу кристаллическими, согласно определению с помощью рентгеноструктурного анализа. См., например, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing, Easton PA, 173 (1990); The United States Pharmacopeia, 23rd ed., 1843-1844 (1995).

Термин "кристаллические формы" и подобные термины в настоящем описании относятся к различным кристаллическим модификациям, включающим данное вещество, в том числе к однокомпонентным кристаллическим формам и многокомпонентным кристаллическим формам, и включая, помимо прочего, полиморфы, сольваты, гидраты, кокристаллы и другие молекулярные комплексы, а также соли, сольваты солей, гидраты солей, другие молекулярные комплексы солей и их полиморфы. В некоторых вариантах осуществления кристаллическая форма вещества может по существу не содержать аморфных форм и/или других кристаллических форм. В других вариантах осуществления кристаллическая форма вещества может содержать приблизительно 1%, приблизительно 2%, приблизительно 3%, приблизительно 4%, приблизительно 5%, приблизительно 10%, приблизительно 15%, приблизительно 20%, приблизительно 25%, приблизительно 30%, приблизительно 35%, приблизительно 40%, приблизительно 45% или приблизительно 50% одной или более аморфных форм и/или других кристаллических форм в весовом и/или молярном отношении.

Различные кристаллические формы могут иметь различные физические свойства, такие как, например, температура плавления, теплота плавления, растворимость, скорость растворения и/или колебательные спектры, вследствие расположения или конформации молекул или ионов в кристаллической решетке. Различия в физических свойствах, демонстрируемые кристаллическими формами, влияют на такие фармацевтические параметры, как стабильность при хранении, сжимаемость и плотность (важна в процессе приготовления лекарственной формы и производства продукта), а также скорость растворения (важный фактор в биодоступности). Различия в стабильности могут быть обусловлены изменениями химической активности (например, дифференциальное окисление, при котором лекарственная форма обесцвечивается быстрее, когда она состоит из одной кристаллической формы, чем тогда, когда она содержит другую кристаллическую форму) или механическими изменениями (например, таблетки разрушаются при хранении при превращении одной кристаллической формы в другую), или и тем, и другим (например, таблетки одной кристаллической формы в большей степени подвержены разложению при высокой влажности). В результате присутствия различий в растворимости/растворении, в крайнем случае, некоторые переходы кристаллических форм могут приводить к снижению активности или, в другом крайнем случае, появлению токсичности. Кроме того, физические свойства кристаллической формы могут быть важны при технологической обработке; например, одна кристаллическая форма более склонна к образованию сольватов или с большей сложностью подвергается фильтрованию и промывке с удалением примесей (например, форма и распределение размеров частиц у разных кристаллических форм могут быть различными).

Кристаллические формы вещества могут быть получены множеством способов, известных из уровня техники. Такие способы включают, помимо прочих, перекристаллизацию из расплава, охлаждение расплава, перекристаллизацию из раствора, перекристаллизацию в ограниченном пространстве, например, в нанопорах или капиллярах, перекристаллизацию на поверхностях или матрицах, например, на полимерах, перекристаллизацию в присутствии добавок, таких как, например, кокристаллизационные противомолекулы, десольватацию, дегидратацию, быстрое испарение, быстрое охлаждение, медленное охлаждение, диффузию паров, возгонку, измельчение, измельчение в капле растворителя, осаждение, вызванное обработкой микроволновым излучением, осаждение, вызванное обработкой ультразвуком, осаждение, вызванное лазером, и осаждение от надкритической жидкости.

Способы характеризации кристаллических форм и аморфных форм включают, помимо прочего, термический гравиметрический анализ (TGA), дифференциальную сканирующую калориметрию (DSC), порошковую рентгеновскую дифрактометрию (XRPD), рентгеновскую дифрактометрию монокристаллов, колебательную спектроскопию, например, инфракрасную (ИК) и рамановскую спектроскопию, спектроскопию ядерного магнитного резонанса (ЯМР) твердого тела, оптическую микроскопию, высокотемпературную оптическую микроскопию, сканирующую электронную микроскопию (SEM), электронную кристаллографию и количественный анализ, анализ размера частиц (PSA), анализ площади поверхности, исследования растворимости и исследования растворения.

Термины "полиморф", "полиморфная форма" и подобные термины в настоящем описании относятся к кристаллической форме, состоящей из такой же молекулы, молекул и/или ионов, как и другая кристаллическая форма. Термин "аморфный", "аморфная форма" и подобные термины, используемые в настоящей заявке, означают, что вещество, компонент или рассматриваемый продукт по существу не являются кристаллическими, как определяют с помощью рентгеноструктурного анализа. В некоторых вариантах осуществления аморфная форма вещества может по существу не содержать других аморфных форм и/или кристаллических форм. В других вариантах осуществления аморфная форма вещества может содержать приблизительно 1%, приблизительно 2%, приблизительно 3%, приблизительно 4%, приблизительно 5%, приблизительно 10%, приблизительно 15%, приблизительно 20%, приблизительно 25%, приблизительно 30%, приблизительно 35%, приблизительно 40%, приблизительно 45% или приблизительно 50% одной или более других аморфных форм и/или кристаллических форм в весовом и/или молярном отношении. Аморфные формы вещества могут быть получены множеством способов, известных из уровня техники. Такие способы включают, помимо прочих, нагрев, охлаждение расплава, быстрое охлаждение расплава, выпаривание растворителя, быстрое выпаривание растворителя, десольватацию, возгонку, измельчение, криоизмельчение и лиофильную сушку.

В настоящем описании, и если не указано иное, термины "приблизительно" и "примерно", при использовании в отношении доз, количеств или масового процента компонентов композиции или лекарственной формы, средней дозы, количества или массового процента, которые, как известно средним специалистам в данной области, обеспечивают фармакологический эффект, эквивалентный фармакологическому эффекту, получаемому от указанной дозы, количества или массового процента. В частности, термины "приблизительно" и "примерно", при использовании в данном контексте, предполагают дозу, количество или массовый процент в пределах 15%, более конкретно в пределах 10%, более конкретно в пределах 5% от указанной дозы, количества или массового процента.

Используемая в настоящем описании кристаллическая форма, которая "по существу не содержит" воды и/или растворителя в кристаллической решетке, содержит такое количество воды и/или растворителя в кристаллической решетке, которое, в некоторых вариантах осуществления, находится примерно вблизи предела обнаружения, в других вариантах осуществления примерно на уровне предела обнаружения, а в других вариантах осуществления примерно ниже предела обнаружения для растворителя и/или воды в кристаллической решетке, при измерении с помощью стандартной методики твердофазного анализа, например, методики, описанной в настоящей заявке. В некоторых вариантах осуществления методика твердофазного анализа, применяемая для определения количества воды и/или растворителя в кристаллической решетке, является термогравиметрическим анализом. В других вариантах осуществления методика твердофазного анализа, применяемая для определения количества воды и/или растворителя в кристаллической решетке, является анализом Карла Фишера. В других вариантах осуществления кристаллическая форма, которая "по существу не содержит" воды и/или растворителя в кристаллической решетке, содержит количество воды и/или растворителя, которое меньше, чем приблизительно 5%, меньше, чем приблизительно 4%, меньше, чем приблизительно 3%, меньше, чем приблизительно 2%, меньше, чем приблизительно 1%, меньше, чем приблизительно 0,9%, меньше, чем приблизительно 0,8%, меньше, чем приблизительно 0,7%, меньше, чем приблизительно 0,6%, меньше, чем приблизительно 0,5%, меньше, чем приблизительно 0,4%, меньше, чем приблизительно 0,3%, меньше, чем приблизительно 0,2%, меньше, чем приблизительно 0,1%, или меньше, чем приблизительно 0,01% от полной массы кристаллической формы.

Используемая в настоящем описании кристаллическая или аморфная форма, которая является "чистой", то есть, по существу не содержит других кристаллических или аморфных форм, содержит менее чем приблизительно 10 мас.% одной или более других кристаллических или аморфных форм, предпочтительно менее чем приблизительно 5 мас.% одной или более других кристаллических или аморфных форм, более предпочтительно менее чем приблизительно 3 процента по весу одной или более других кристаллических или аморфных форм, наиболее предпочтительно менее чем приблизительно 1 мас.% одной или более других кристаллических или аморфных форм.

В настоящем описании, и если не указано иное, композиция, которая "по существу не содержит" соединения, означает, что композиция содержит менее чем приблизительно 20 мас.%, более предпочтительно менее чем приблизительно 10 мас.%, еще более предпочтительно менее чем приблизительно 5 мас.%, и наиболее предпочтительно менее чем приблизительно 3 процента по весу соединения.

В настоящем описании, и если не указано иное, термин "неврологическое нарушение" относится к любому состоянию центральной или периферической нервной системы млекопитающего. Термин "неврологическое нарушение" включает, помимо прочего, нейродегенеративные заболевания (например, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и амиотрофический боковой склероз), психоневрологические заболевания (например, шизофрению и тревожные расстройства, такие как общее тревожное расстройство), и аффективные расстройства (например, депрессию и синдром дефицита внимания). Примеры неврологических нарушений включают, помимо прочего, MLS (мозжечковую атаксию), болезнь Хантингтона, синдром Дауна, мультиинфарктную деменцию, эпилептический статус, контузионные повреждения (например, повреждение спинного мозга и черепно-мозговую травму), нейродегенерацию, вызванную вирусной инфекцией (например, СПИД, энцефалопатии), эпилепсию, легкую потерю памяти, закрытую черепно-мозговую травму, нарушения сна, депрессию, деменции, нарушения движения, психозы, алкоголизм, посттравматическое стрессовое расстройство и т.п. "Неврологическое нарушение" также включает любое состояние, связанное с нарушением. Например, способ лечения нейродегенеративного нарушения включает способы лечения потери памяти и/или потери когнитивной способности, связанных с нейродегенеративным нарушением. Примерный способ также включает лечение или предотвращение потери нейронной функции, характерной при нейродегенеративном нарушении. "Неврологическое нарушение" также включает любое заболевание или состояние, которое вовлечено, по меньшей мере, частично, в моноаминные (например, норэпинефрина) сигнальные пути (например, сердечно-сосудистое заболевание).

В настоящем описании, и если не указано иное, термин "аффективное расстройство" включает депрессию, синдром дефицита внимания, синдром дефицита внимания с гиперактивностью, биполярные и маниакальные состояния (например, биполярное расстройство), и т.п. Термины "синдром дефицита внимания" (ADD) и "синдром дефицита внимания с гиперактивностью" (ADDH) или синдром дефицита внимания/гиперактивности (ADHD) используются в настоящей заявке в соответствии с принятыми значениями, приведенными в Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th Ed., American Psychiatric Association (1997) (DSM-IV™).

В настоящем описании, и если не указано иное, термин "депрессия" включает все формы депрессии, в том числе, помимо прочего, большое депрессивное расстройство (MDD), сезонное аффективное расстройство (SAD) и дистимию. "Большое депрессивное расстройство" используется в настоящем описании попеременно с "униполярной депрессией" и "большая депрессия". "Депрессия" также может включать любое состояние, обычно связанное с депрессией, такое как все формы усталости (например, синдром хронической усталости) и когнитивные дефициты.

В настоящем описании, и если не указано иное, термины "обсессивно-компульсивное расстройство", "наркотическая зависимость", "предменструальный синдром", "тревожное расстройство", "расстройства пищевого поведения" и "мигрень" используются в настоящей заявке согласно своим общепринятым значениям в данной области техники. См., например, DSM-IV™. Например, термин "расстройство пищевого поведения", используемый в настоящей заявке, относится к патологическому отвращению к пище или неконтролируемым позывам к потреблению ненормально большого количества пищи. Такие расстройства могут влиять не только на социальное благополучие, но также и на физическое состояние пациентов. Примеры расстройств пищевого поведения включают, помимо прочего, анорексию, булимию и неумеренное потребление пищи.

В настоящем описании, и если не указано иное, термин "боль" относится к неприятному сенсорному и эмоциональному ощущению. Термин "боль", используемый в настоящей заявке, относится ко всем категориям боли, включая боль, которая описана в отношении стимула или реакции нервов, например, телесную боль (нормальную реакцию нерва на болевой стимул) и невропатическую боль (патологическую реакцию поврежденного или измененного сенсорного пути, часто без четкого болевого воздействия); боль, которую классифицируют по времени, например, хроническая боль и острая боль; боль, которую классифицируют по ее тяжести, например, слабая, умеренная или тяжелая; и боль, которая является признаком или результатом состояния болезни или синдрома, например, воспалительная боль, боль при раке, боль при СПИДе, артропатии, мигрень, невралгия тройничного нерва, ишемия сердца, и диабетическая периферическая невропатическая боль. См., например, Harrison's Principles of Internal Medicine, pp. 93-98 (Wilson et al., eds., 12th ed. 1991); Williams et al, J. Med. Chem. 42: 1481-1485 (1999), которые полностью включены путем отсылки. "Боль", как предполагается, также включает боль смешанной этиологии, боль двойного механизма, аллодинию, каузалгию, центральную боль, гиперестезию, гиперпатию, дизестезию и гипералгезию. Кроме того, термин "боль" включает боль, возникающую в результате дисфункции нервной системы: состояния органической боли, которые обладают общими клиническими особенностями с невропатической болью и возможными общими механизмами патофизиологии, но возникают не в результате идентифицируемых повреждений в какой-либо части нервной системы.

Термин "телесная боль", используемый в настоящем описании, относится к нормальной реакции нерва на болевой стимул, такой как повреждение или болезнь, например, травму, ожог, инфекцию, воспаление или процесс болезни, такой как рак, и включает как кожную боль (например, возникающую в коже, мышце или суставе) и висцеральную боль (например, возникающую в органах).

Термин "невропатическая боль", используемый в настоящем описании, относится к гетерогенной группе неврологических состояний, которые возникают в результате поражения нервной системы. Термин также относится к боли, возникающей при повреждении или дисфункций периферических и/или центральных сенсорных путей и дисфункции нервной системы, где боль часто возникает или сохраняется без очевидного болевого воздействия. Он включает боль, связанную с периферическими невропатиями, а также центральную невропатическую боль. Общие типы периферической невропатической боли включают диабетическую невропатию (также называемую диабетической периферической невропатической болью, или DN, DPN или DPNP), постгерпетическую невралгию (PHN) и невралгию тройничного нерва (TGN). Центральная невропатическая боль, включающая повреждение головного или спинного мозга, может возникать после инсульта, повреждения спинного мозга и в результате рассеянного склероза, и также охвачена термином. Другие типы боли, которые, как подразумевается, также включены в определение невропатической боли, включают, помимо прочего, боль при невропатической раковой боли, боль, вызванную ВИЧ/СПИД, фантомную боль и комплексный регионарный болевой синдром.

Термин также охватывает общие клинические признаки невропатической боли, включая, помимо прочего, потерю чувствительности, аллодинию (боль производят неболевые стимулы), гипералгезию и гиперпатию (замедленное восприятие, суммирование и болезненная следовая реакция). Боль часто является комбинацией ноцицептивных и невропатических типов, например, механическая боль в спине и радикулопатия или миелопатия.

В настоящем описании, и если не указано иное, термин "острая боль" относится к нормальной, предсказуемой физиологической реакции на болевой химический, тепловой или механический стимул, обычно связанный с инвазивными процедурами, травмой и болезнью. Как правило, она ограничивается временем и может рассматриваться как соответствующий ответ на стимул, который может потенциально привести и/или приводит к повреждению ткани. Термин также относится к боли, которая характеризуется короткой продолжительностью или внезапным началом.

В настоящем описании, и если не указано иное, термин "хроническая боль" охватывает боль, возникающую при широком спектре нарушений, например, травмах, злокачественных опухолях и хронических воспалительных заболеваниях, таких как ревматоидный артрит. Хроническая боль может длиться более чем приблизительно шесть месяцев. Кроме того, интенсивность хронической боли может не соответствовать интенсивности болевого стимула или лежащего в основе процесса. Термин также относится к боли, связанной с хроническим нарушением, или боли, которая сохраняется после устранения лежащего в основе нарушения или излечивания повреждения, при этом она зачастую более интенсивна, чем можно предполагать по лежащему в основе процессу. Она может быть подвержена частым рецидивам.

В настоящем описании, и если не указано иное, термин "воспалительная боль" является болью при реакции на повреждение ткани и развивающийся в результате воспалительный процесс. Воспалительная боль адаптивна, поскольку она вызывает физиологические реакции, которые способствуют заживлению. Впрочем, воспаление может также затрагивать нейронную функцию. Воспалительные медиаторы, включая PGE₂, индуцируемые ферментом COX2, брадикинами и другими веществами, связываются с рецепторами на болепроводящих нейронах и изменяют свою функцию, повышая свою возбудимость и, таким образом, усиливая ощущение боли. Многие типы хронической боли имеют воспалительный компонент. Термин также относится к боли, которая возникает как симптом или результат воспаления или нарушения иммунной системы.

В настоящем описании, и если не указано иное, термин "висцеральная боль" относится к боли, которая локализована во внутреннем органе.

В настоящем описании, и если не указано иное, термин "боль смешанной этиологии" относится к боли, которая содержит и воспалительный, и невропатический компоненты.

В настоящем описании, и если не указано иное, термин "боль двойного механизма" относится к боли, которая усиливается и поддерживается периферической и центральной сенсибилизацией.

В настоящем описании, и если не указано иное, термин "каузалгия" относится к синдрому длительной жгучей боли, аллодинии и гиперпатии после травматического повреждения нерва, часто объединяемого с вазомоторной и судомоторной дисфункцией и последующими трофическими изменениями.

В настоящем описании, и если не указано иное, термин "центральная боль" относится к боли, вызываемой первичным повреждением или дисфункцией в центральной нервной системе.

В настоящем описании, и если не указано иное, термин "гиперестезия" относится к повышенной чувствительности к раздражению, исключая специальные чувства.

В настоящем описании, и если не указано иное, термин "гиперпатия" относится к болезненному синдрому, характеризующемуся ненормальной болезненной реакцией на раздражение, в особенности повторное раздражение, а также увеличенный порог чувствительности. Это может произойти при аллодинии, гиперестезии, гипералгезии или дизестезии.

В настоящем описании, и если не указано иное, термин "дизестезия" относится к неприятной ненормальной чувствительности, спонтанной или вызванной. В некоторых вариантах осуществления дизестезия включают гипералгезию и аллодинию.

В настоящем описании, и если не указано иное, термин "гипералгезия" относится к усиленной реакции на раздражение, которое обычно является болезненным. Это отражает усиленную боль при сверхпороговом раздражении.

В настоящем описании, и если не указано иное, термин "аллодиния" относится к боли вследствие раздражения, которое обычно не вызывает боль.

В настоящем описании, и если не указано иное, термин "диабетическая периферическая невропатическая боль" (DPNP), также называемая диабетической невропатией, DN или диабетической периферической невропатией), относится к хронической боли, вызванной невропатией, связанной с сахарным диабетом. Классическая картина DPNP - боль или покалывание в ногах, которые могут быть описаны не только как "жжение" или "стреляющая" боль, но также и как сильная тупая боль. Реже пациенты могут описывать боль как зудящую, разрывающую или как боль на подобие зубной. Боль может сопровождаться аллодинией и гипералгезией и отсутствием таким симптомов, как онемение.

В настоящем описании, и если не указано иное, термин "пост-герпетическая невралгия", также называемая "постгерпетической невралгией (PHN)", относится к болезненному состоянию, затрагивающему нервные волокна и кожу. Не ограничиваясь определенной теорией, это - осложнение опоясывающего лишая, второго проявления вируса ветряной оспы (VZV), который первоначально вызывает ветрянку.

В настоящем описании, и если не указано иное, термин "невропатическая боль при раке" относится к периферической невропатической боли, обусловленной раком, которая может быть вызвана непосредственно инфильтрацией или компрессией нерва опухолью, или косвенно, при противоопухолевой терапии, например, лучевой терапии и химиотерапии (невропатия, вызванная химиотерапией).

В настоящем описании, и если не указано иное, термин "периферическая невропатия при ВИЧ/СПИД" или "ВИЧ/СПИД ассоциированная невропатия" относится к периферической невропатии, вызванной ВИЧ/СПИДом, такой как острая или хроническая воспалительная демиелинизирующая невропатия (AIDP и CIDP, соответственно), а также к периферической невропатии, возникающей как побочный эффект лекарственных средств, применяемых для лечения ВИЧ/СПИДа.

В настоящем описании, и если не указано иное, термин "фантомная боль" относится к боли, которая, как кажется, возникает в месте, в котором должна находиться ампутированная конечность. Фантомная боль также может возникать в конечностях после паралича (например, после повреждения спинного мозга). "Фантомная боль" обычно по свой природе является хронической.

В настоящем описании, и если не указано иное, термин "невралгия тройничного нерва (TN)" относится к поражению пятого черепного (тройничного нерва) нерва, которое вызывает эпизоды интенсивной, острой, наподобие удара электрическим током, боли в области лица, в которой расположены ветви нерва (губы, глаза, нос, волосистая часть кожи головы, лоб, верхняя челюсть и нижняя челюсть). Также она известна как "болезнь самоубийц".

В настоящем описании, и если не указано иное, термин "комплексный регионарный болевой синдром (CRPS)", ранее известный как рефлекторная симпатическая дистрофия (RSD), относится к хроническому болевому состоянию, основным симптомом которого является непрерывная, интенсивная боль, пропорциональная тяжести повреждения, которая усиливается, а не ослабевает, в течение длительного времени. Термин охватывает CRPS 1 типа, который включает состояния, вызванные повреждением ткани за исключением периферического нерва, и CRPS 2 типа, при котором синдром вызван большим повреждением нерва и иногда называется каузалгия.

В настоящем описании, и если не указано иное, термин "фибромиалгия" относится к хроническому состоянию, характеризующемуся разлитой или специфической болью в мышце, суставе или кости, наряду с усталостью и рядом других симптомов. Раньше фибромиалгия была известна под другими названиями, такими как фиброзит, синдром хронической мышечной боли, психогенный ревматизм и напряженные миалгии.

В настоящем описании, и если не указано иное, термин "конвульсия" относится к неврологическому нарушению и используется попеременно с "судорогой", хотя существует много типов судорог, некоторые из которых имеют малозаметные или слабые симптомы вместо конвульсий. Судороги всех типов могут быть вызваны неорганизованной и внезапной электрической активностью в мозге. В некоторых вариантах осуществления конвульсии представляют собой быстрое и неконтролируемое дрожание, при котором мышцы многократно сокращаются и расслабляются.

Представленные в настоящей заявке варианты осуществления могут быть более полно поняты при обращении к следующему подробному описанию и иллюстративным примерам, которые предназначены для иллюстрации неограничивающих вариантов осуществления.

5.2 Фармацевтические композиции

В одном варианте осуществления предложены фармацевтические композиции, включающие: транснорсертралин или его фармацевтически приемлемую соль или сольват; и фармацевтически приемлемый носитель или вспомогательное вещество.

Твердые лекарственные формы транснорсертралина или его фармацевтически приемлемых солей или сольватов требуются для простоты введения доз субъектам и пациентам, а также для обеспечения легко вводимых лекарственных форм для введения вне клиники. Такие лекарственные формы должны производиться на автоматизированном оборудовании и иметь приемлемую химическую и физическую стабильность, которая может превышать 1 год. Указанные твердые лекарственные формы транснорсертралина или его фармацевтически приемлемых солей или сольватов нужны для исследовательских, клинических и коммерческих применений.

Многие смеси вспомогательных веществ с транснорсертралином или его фармацевтически приемлемой солью или сольватом химически нестабильны. Например, твердые желатиновые капсулы, содержащие гидрохлорид транснорсертралина в комбинации с вспомогательными веществами, содержащимися в таблетках Zoloft^® (золофт) (сертралин), привели к получению лекарственной формы с плохой химической стабильностью, и в частности, с большим количеством продуктов окисления. Указанными вспомогательными веществами является дигидрат двухосновного фосфата кальция, микрокристаллическая целлюлоза, крахмалгликолят натрия, стеарат магния, а также другие вспомогательные вещества, которые могут содержаться в оболочке данных таблеток. См. описание Zoloft^® (сертралина) в Physician 's Desk Reference.

Таким образом, в некоторых вариантах осуществления вспомогательные вещества на основе маннита или ксилита могут применяться вместо других стандартных сахаридных вспомогательных веществ (например, на основе лактозы или целлюлозы) для повышения стабильности композиций транснорсертралина, предложенных в настоящей заявке. Применение других сахаридов вместо маннита или ксилита способствует разложению фармацевтических композиций, включающих транснорсертралин или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.

В некоторых вариантах осуществления фармацевтические композиции, предложенные в настоящей заявке, включают 10-98 мас.% маннита или ксилита. В других вариантах осуществления дополнительные вспомогательные вещества, используемые в фармацевтических композициях, предложенных в настоящей заявке, могут включать стеарат магния, тальк и крахмалгликолят натрия. Стеарат магния, тальк и крахмалгликолят натрия, как обнаружили, были совместимы с транснорсертралином или его фармацевтически приемлемыми солями или сольватами, таким образом, указанные вспомогательные вещества, в дополнение к манниту и ксилиту, являются предпочтительными.

Лекарственные формы, включающие транснорсертралин или его фармацевтически приемлемые соли или сольваты и вспомогательные вещества, описанные выше, могут быть приготовлены в соответствии со следующими способами.

Смеси для лекарственных форм в капсулах, содержащие транснорсертралин или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, могут быть изготовлены с применением способа, в котором гидрохлорид транснорсертралина сначала смешивают с тальком; полученную смесь смешивают с маннитом в геометрическом разбавлении. Оставшийся маннит и крахмалгликолят натрия смешивают со смесью; в конце стеарат магния смешивают с предыдущей смесью. Смесь может быть заключена в капсулы на ручной, полуавтоматической или полностью автоматической машине или устройстве для наполнения капсул.

Способ может быть модифицирован так, что сначала транснорсертралин или его фармацевтически приемлемую соль или сольват смешивают с частью талька и маннитом; затем полученную смесь смешивают с дополнительным количеством маннита. После этого оставшийся маннит и крахмалгликолят натрия смешивают со смесью; в конце стеарат магния смешивают с предыдущей смесью. Смесь может быть заключена в капсулы на ручной, полуавтоматической или полностью автоматической машине или устройстве для наполнения капсул.

Другая модификация способа может быть выполнена при смешивании транснорсертралина или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата с частью талька и маннита; затем полученную смесь смешивают со смесью маннита и крахмалгликолята натрия; в конце стеарат магния смешивают с предыдущей смесью. Смесь может быть заключена в капсулы на ручной, полуавтоматической или полностью автоматической машине или устройстве для наполнения капсул.

Другая модификация способа может быть выполнена при смешивании транснорсертралина или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата со смесью талька, маннита и крахмалгликолята натрия; затем полученную смесь смешивают с остальными вспомогательными веществами (без стеарата магния). В конце стеарат магния смешивают с предыдущей смесью. Смесь может быть заключена в капсулы на ручной, полуавтоматической или полностью автоматической машине или устройстве для наполнения капсул.

Другая модификация способа может быть выполнена при смешивании транснорсертралина или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата со смесью талька и крахмалгликолята натрия; затем полученную смесь смешивают с маннитом. В конце стеарат магния смешивают с предыдущей смесью. Смесь может быть заключена в капсулы на ручной, полуавтоматической или полностью автоматической машине или устройстве для наполнения капсул.

Другая модификация способа может быть выполнена при смешивании транснорсертралина или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата с тальком; затем полученную смесь смешивают с маннитом. В конце стеарат магния смешивают с предыдущей смесью. Смесь может быть заключена в капсулы на ручной, полуавтоматической или полностью автоматической машине или устройстве для наполнения капсул.

Другая модификация способа может быть выполнена при смешивании транснорсертралина или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата со смесью талька и маннита; затем полученную смесь смешивают с оставшимся маннитом. В конце стеарат магния смешивают с предыдущей смесью. Смесь может быть заключена в капсулы на ручной, полуавтоматической или полностью автоматической машине или устройстве для наполнения капсул.

Другая модификация способа может быть выполнена при смешивании транснорсертралина или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата с маннитом; затем полученную смесь смешивают со смесью талька и маннита. В конце стеарат магния смешивают с предыдущей смесью. Смесь может быть заключена в капсулы на ручной, полуавтоматической или полностью автоматической машине или устройстве для наполнения капсул.

Другая модификация способа может быть выполнена при смешивании части стеарата магния с транснорсертралином или его фармацевтически приемлемой солью или сольватом в каждом из вышеуказанных способов. В конце остальную часть стеарата магния смешивают с предыдущей смесью. Смесь может быть заключена в капсулы на ручной, полуавтоматической или полностью автоматической машине или устройстве для наполнения капсул.

Смеси для лекарственных форм в виде таблеток, содержащих транснорсертралин или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, могут быть изготовлены с применением способа, в котором транснорсертралин или его фармацевтически приемлемую соль или сольват сначала смешивают с тальком; затем полученную смесь смешивают с маннитом в геометрическом разбавлении. После этого оставшийся маннит и крахмалгликолят натрия смешивают со смесью; в конце стеарат магния смешивают с предыдущей смесью. Смесь может быть спрессована на таблеточном прессе или машине.

Способ изготовления таблеток без оболочки может быть модифицирован так, что транснорсертралин или его фармацевтически приемлемую соль или сольват сначала смешивают с частью талька и маннита; затем полученную смесь смешивают с дополнительным количеством маннита. После этого оставшийся маннит и крахмалгликолят натрия смешивают со смесью; в конце стеарат магния смешивают с предыдущей смесью. Смесь может быть спрессована на таблеточном прессе или машине.

Другая модификация способа может быть выполнена при смешивании транснорсертралина или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата с частью талька и маннита; затем полученную смесь смешивают со смесью маннита и крахмалгликолята натрия; в конце стеарат магния смешивают с предыдущей смесью. Смесь может быть спрессована на таблеточном прессе или машине.

Другая модификация способа может быть выполнена при смешивании транснорсертралина или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата со смесью талька, маннита и крахмалгликолята натрия; затем полученную смесь смешивают с остальными вспомогательными веществами (без стеарата магния). В конце стеарат магния смешивают с предыдущей смесью. Смесь может быть спрессована на таблеточном прессе или машине.

Другая модификация способа может быть выполнена при смешивании транснорсертралина или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата со смесью талька и крахмалгликолята натрия; затем полученную смесь смешивают с маннитом. В конце стеарат магния смешивают с предыдущей смесью. Смесь может быть спрессована на таблеточном прессе или машине.

Другая модификация способа может быть выполнена при смешивании транснорсертралина или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата с тальком; затем полученную смесь смешивают с маннитом. В конце стеарат магния смешивают с предыдущей смесью. Смесь может быть спрессована на таблеточном прессе или машине.

Другая модификация способа может быть выполнена при смешивании транснорсертралина или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата со смесью талька и маннита; затем полученную смесь смешивают с оставшимся маннитом. В конце стеарат магния смешивают с предыдущей смесью. Смесь может быть спрессована на таблеточном прессе или машине.

Другая модификация способа может быть выполнена при смешивании транснорсертралина или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата с маннитом; затем полученную смесь смешивают со смесью талька плюс маннит. В конце стеарат магния смешивают с предыдущей смесью. Смесь может быть спрессована на таблеточном прессе или машине.

Другая модификация способа может быть выполнена при смешивании части стеарата магния с транснорсертралином или его фармацевтически приемлемой солью или сольватом в каждом из вышеуказанных способов. В конце оставшаяся часть стеарата магния может быть смешана с предыдущей смесью. Смесь может быть спрессована на таблеточном прессе или машине.

Каждая из таблеток, описанных выше, также может быть изготовлена как таблетка с оболочкой. Оболочка может быть одного из трех типов; они включают прессованную оболочку, пленочную оболочку или желатиновую оболочку. Каждая из указанных оболочек может содержать или не содержать краситель; указанными красителями могут являться диоксид титана и/или растворимые красящие вещества, такие как красители, и/или нерастворимые красящие вещества, такие как пигменты и/или окрашенные оксиды железа.

Конкретные лекарственные формы транснорсертралина или фармацевтически приемлемой соли или сольвата в форме капсулы или таблетки представлены ниже. Лекарственные формы другого веса для капсул или таблеток также могут быть приготовлены при использовании аналогичных или других процентов вспомогательных веществ.

Капсула 300,0 мг может быть приготовлена при использовании 1,125 мг ангидрата гидрохлорида транснорсертралина, 2,875 мг талька, 275,0 мг Pearlitol 160C (маннита), 18,0 мг Primojel (крахмалгликолята натрия), 3,0 мг стеарата магния и капсулы-оболочки # 4188 с красителем Swedish Orange размера #1.

В альтернативе капсула 300,0 мг может быть приготовлена без Primojel, с использованием 1,125 мг ангидрата гидрохлорида транснорсертралина, 2,875 мг талька, 293,0 мг Pearlitol 160C (маннита), 3,0 мг стеарата магния и капсулы-оболочки # 4188 с красителем Swedish Orange размера #1.

Капсула 150,0 мг может быть приготовлена с использованием 0,5625 мг ангидрата гидрохлорида транснорсертралина, 1,4375 мг талька, 137,5 мг Pearlitol 160C (маннита), 9,0 мг Primojel (крахмалгликолята натрия), 1,5 мг стеарата магния и капсулы-оболочки # 4188 с красителем Swedish Orange размера #1.

В альтернативе капсула 150,0 мг может быть приготовлена без Primojel с использованием 0,5625 мг ангидрата гидрохлорида транснорсертралина, 1,4375 мг талька, 146,5 мг Pearlitol 160C (маннита), 1,5 мг стеарата магния и капсулы-оболочки # 4188 с красителем Swedish Orange размера #1.

Капсула 300,0 мг также может быть приготовлена с использованием 2,25 мг ангидрата гидрохлорида транснорсертралина, 4,75 мг талька, 272,0 мг Pearlitol 160C (маннита), 18,0 мг Primojel (крахмалгликолята натрия), 3,0 мг стеарата магния и капсулы-оболочки # 4188 с красителем Swedish Orange размера #1.

В альтернативе капсула 300,0 мг может быть приготовлена без Primojel с использованием 2,25 мг ангидрата гидрохлорида транснорсертралин, 4,75 мг талька, 290,0 мг Pearlitol 160C (маннит), 3,0 мг стеарата магния и капсулы-оболочки # 4188 с красителем Swedish Orange размера #1.

Капсулы с массой наполнителя 100,0, 150,0 и 200,0 мг и дозой транснорсертралина 0,5 мг в капсулах-оболочках различных размеров могут быть приготовлены следующим образом.

Капсула 100,0 мг может быть приготовлена с использованием 0,5625 мг ангидрата гидрохлорида транснорсертралина, 1,4375 мг талька, 91,0 мг маннита, 6,0 мг Primojel (крахмалгликолята натрия), 1,0 мг стеарата магния и твердой желатиновой капсулы-оболочки размера #4.

Капсула 150,0 мг может быть приготовлена с использованием 0,5625 мг ангидрата гидрохлорида транснорсертралина, 1,4375 мг талька, 137,5 мг маннита, 9,0 мг Primojel (крахмалгликолята натрия), 1,5 мг стеарата магния и твердой желатиновой капсулы-оболочки размера #3.

Капсула 200,0 мг может быть приготовлена с использованием 0,5625 мг ангидрата гидрохлорида транснорсертралина, 1,4375 мг талька, 184,0 мг маннита, 12,0 мг Primojel (крахмалгликолята натрия), 2,0 мг стеарата магния и твердой желатиновой капсулы-оболочки размера #2.

Капсулы с массой наполнителя 100,0, 150,0 и 200,0 мг и дозой транснорсертралина 1,0 мг в капсулах-оболочках различных размеров могут быть приготовлены следующим образом.

Капсула 100,0 мг может быть приготовлена с использованием 1,125 мг ангидрата гидрохлорида транснорсертралина, 1,4375 мг талька, 90,44 мг маннита, 6,0 мг Primojel (крахмалгликолята натрия), 1,0 мг стеарата магния и твердой желатиновой капсулы-оболочки размера #4.

Капсула 150,0 мг может быть приготовлена с использованием 1,125 мг ангидрата гидрохлорида транснорсертралина, 1,4375 мг талька, 136,94 мг маннита, 9,0 мг Primojel (крахмалгликолята натрия), 1,5 мг стеарата магния и твердой желатиновой капсулы-оболочки размера #3.

Капсула 200,0 мг может быть приготовлена с использованием 1,125 мг ангидрата гидрохлорида транснорсертралина, 1,4375 мг талька, 183,44 мг маннита, 12,0 мг Primojel (крахмалгликолята натрия), 2,0 мг стеарата магния и твердой желатиновой капсулы-оболочки размера #2.

Капсулы с массой наполнителя 100,0, 150,0 и 200,0 мг и дозой транснорсертралина 2,0 мг в капсулах-оболочках различного размера могут быть приготовлены следующим образом.

Капсула 100,0 мг может быть приготовлена с использованием 2,25 мг ангидрата гидрохлорида транснорсертралина, 4,75 мг талька, 86,0 мг маннита, 6,0 мг Primojel (крахмалгликолята натрия), 1,0 мг стеарата магния и твердой желатиновой капсулы-оболочки размера #4.

Капсула 150,0 мг может быть приготовлена с использованием 2,25 мг ангидрата гидрохлорида транснорсертралина, 4,75 мг талька, 132,5 мг маннита, 9,0 мг Primojel (крахмалгликолята натрия), 1,5 мг стеарата магния и твердой желатиновой капсулы-оболочки размера #3.

Капсула 200,0 мг может быть приготовлена с использованием 2,25 мг ангидрата гидрохлорида транснорсертралина, 4,75 мг талька, 179,0 мг маннита, 12,0 мг Primojel (крахмалгликолята натрия), 2,0 мг стеарата магния и твердой желатиновой капсулы-оболочки размера #2.

Таблетки массой 100,0, 150,0 и 200,0 мг с дозой транснорсертралина 0,5 мг могут быть приготовлены следующим образом.

Таблетку 100,0 мг приготавливают с использованием 0,5625 мг ангидрата гидрохлорида транснорсертралина, 1,4375 мг талька, 91,0 мг маннита, 6,0 мг Primojel (крахмалгликолята натрия) и 1,0 мг стеарата магния.

Таблетка 100,0 мг также может быть приготовлена без Primojel с использованием 0,5625 мг ангидрата гидрохлорида транснорсертралина, 1,4375 мг талька, 97,0 мг маннита и 1,0 мг стеарата магния.

Таблетка 150,0 мг может быть приготовлена с использованием 0,5625 мг ангидрата гидрохлорида транснорсертралина, 1,4375 мг талька, 137,5 мг маннита, 9,0 мг Primojel (крахмалгликолята натрия) и 1,5 мг стеарата магния.

Таблетка 150,0 мг также может быть приготовлена без Primojel с использованием 0,5625 мг ангидрата гидрохлорида транснорсертралина, 1,4375 мг талька, 146,5 мг маннита и 1,5 мг стеарата магния.

Таблетка 200,0 мг может быть приготовлена с использованием 0,5625 мг ангидрата гидрохлорида транснорсертралина, 1,4375 мг талька, 184,0 мг маннита, 12,0 мг Primojel (крахмалгликолята натрия) и 2,0 мг стеарата магния.

Таблетка 200,0 мг также может быть приготовлена без Primojel с использованием 0,5625 мг ангидрата гидрохлорида транснорсертралина, 1,4375 мг талька, 196,0 мг маннита и 2,0 мг стеарата магния.

Таблетки массой 100,0, 150,0 и 200,0 мг и дозой транснорсертралина 1,0 мг могут быть приготовлены следующим образом.

Таблетка 100,0 мг может быть приготовлена с использованием 1,125 мг ангидрата гидрохлорида транснорсертралина, 1,4375 мг талька, 90,44 мг маннита, 6,0 мг Primojel (крахмалгликолята натрия) и 1,0 мг стеарата магния.

Таблетка 100,0 мг также может быть приготовлена без Primojel с использованием 1,125 мг ангидрата гидрохлорида транснорсертралина, 1,4375 мг талька, 96,44 мг маннита и 1,0 мг стеарата магния.

Таблетка 150,0 мг может быть приготовлена с использованием 1,125 мг ангидрата гидрохлорида транснорсертралина, 1,4375 мг талька, 136,94 мг маннита, 9,0 мг Primojel (крахмалгликолята натрия) и 1,5 мг стеарата магния.

Таблетка 150,0 мг также может быть приготовлена без Primojel с использованием 1,125 мг ангидрата гидрохлорида транснорсертралина, 1,4375 мг талька, 145,94 мг маннита и 1,5 мг стеарата магния.

Таблетка 200,0 мг может быть приготовлена с использованием 1,125 мг ангидрата гидрохлорида транснорсертралина, 1,4375 мг талька, 183,44 мг маннита, 12,0 мг Primojel (крахмалгликолята натрия) и 2,0 мг стеарата магния.

Таблетка 200,0 мг также может быть приготовлена без Primojel с использованием 1,125 мг ангидрата гидрохлорида транснорсертралина, 1,4375 мг талька, 195,44 мг маннита и 2,0 мг стеарата магния.

Таблетки 100,0, 150,0 и 200,0 мг с дозой транснорсертралина 2,0 мг могут быть приготовлены следующим образом.

Таблетка 100,0 мг может быть приготовлена с использованием 2,25 мг ангидрата гидрохлорида транснорсертралина, 4,75 мг талька, 86,0 мг маннита, 6,0 мг Primojel (крахмалгликолята натрия) и 1,0 мг стеарата магния.

Таблетка 100,0 мг также может быть приготовлена без Primojel с использованием 2,25 мг ангидрата гидрохлорида транснорсертралина, 4,75 мг талька, 92,0 мг маннита и 1,0 мг стеарата магния.

Таблетка 150,0 мг может быть приготовлена с использованием 2,25 мг ангидрата гидрохлорида транснорсертралина, 4,75 мг талька, 132,5 мг маннита, 9,0 мг Primojel (крахмалгликолята натрия) и 1,5 мг стеарата магния.

Таблетка 150,0 мг может также быть приготовлена без Primojel с использованием 2,25 мг ангидрата гидрохлорида транснорсертралина, 4,75 мг талька, 141,5 мг маннита и 1,5 мг стеарата магния.

Таблетка 200,0 мг может быть приготовлена с использованием 2,25 мг ангидрата гидрохлорида транснорсертралина, 4,75 мг талька, 179,0 мг маннита, 12,0 мг Primojel (крахмалгликолята натрия) и 2,0 мг стеарата магния.

Таблетка 200,0 мг также может быть приготовлена без Primojel с использованием 2,25 мг ангидрата гидрохлорида транснорсертралина, 4,75 мг талька, 191,0 мг маннита и 2,0 мг стеарата магния.

Капсулы и таблетки другой массы могут быть приготовлены с использованием 10%-98% маннита, 0,1%-5% стеарата магния, 0,5%-40% талька и 0%-10% крахмалгликолята натрия.

Капсулы и таблетки другой массы также могут быть приготовлены с использованием 5%-99% маннита, 0,05%-15% стеарата магния, 0%-50% талька и 0%-40% крахмалгликолята натрия.

Капсулы и таблетки другой массы также могут быть приготовлены с использованием 5%-99% маннита, 0%-15% стеарата магния, 0,5%-50% талька и 0%-40% крахмалгликолята натрия.

В некоторых вариантах осуществления предложенные фармацевтические композиции необязательно могут включать одно или более других активных веществ. Примеры подходящих веществ в настоящем описании приведены далее.

Некоторые фармацевтические композиции представляют собой единичные стандартные лекарственные формы, подходящие для перорального, мукозального (например, назального, подъязычного, вагинального, буккального, трахеального, бронхиального или ректального), парентерального (например, подкожного, внутривенного, болюсного, внутримышечного или внутриартериального) или трансдермального введения пациенту. Примеры лекарственных форм включают, помимо прочего: таблетки; каплеты; капсулы, такие как мягкие эластичные или твердые желатиновые капсулы; облатки; таблетки; пастилки; дисперсии; суппозитории; мази; горячие компрессы (припарки); пасты; порошки; распыляемые растворы во флаконах с единичной дозой (UDV); повязки; кремы; пластыри; растворы; пластыри; аэрозоли (например, назальные спреи или ингаляторы); гели; жидкие лекарственные формы, подходящие для перорального или мукозального введения пациенту, включая суспензии (например, водные или неводные жидкие суспензии, эмульсии масло в воде, или жидкие эмульсии вода в масле), растворы и эликсиры; жидкие лекарственные формы, подходящие для парентерального введения пациенту; и стерильные твердые вещества (например, кристаллические или аморфные твердые вещества), которые могут быть восстановлены с получением жидких лекарственных форм, подходящих для парентерального введения пациенту.

В одном варианте осуществления лекарственная форма является пероральной лекарственной формой. В другом варианте осуществления пероральная лекарственная форма является капсулой, таблеткой или сиропом. В другом варианте осуществления лекарственная форма является парентеральной лекарственной формой.

Лекарственная форма должна соответствовать способу введения. Например, пероральное введение может требовать наличия энтеросолюбильных оболочек для защиты вводимых соединений от деградации в желудочно-кишечном тракте. В другом примере соединения можно вводить в липосомной лекарственной форме, которая обеспечивает защиту соединений от расщепляющих ферментов, облегчает транспорт в кровеносной системе и выполняет доставку через мембраны клеток к внутриклеточным сайтам.

Состав, форма и тип лекарственных форм обычно изменяется в зависимости от их применения. Например, лекарственная форма, применяемая при неотложном лечении болезни, может содержать большее количество одного или нескольких активных компонентов, которые входят в ее состав, по сравнению с лекарственной формой, применяемой при длительном лечении той же болезни. Аналогичным образом парентеральная лекарственная форма может содержать меньшие количества одного или нескольких активных компонентов, которые входят в ее состав, по сравнению с пероральной лекарственной формой, применяемой для лечения той же болезни. Указанные и другие параметры, по которым определенные лекарственный формы отличаются друг от друга, будут очевидны квалифицированным специалистам. См., например, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing, Easton PA (1990).

Выбранный уровень дозировки и частота введения предложенных в настоящей заявке фармацевтических композиций будут зависеть от ряда факторов, включающих путь введения, время введения, скорость экскреции терапевтических средств, продолжительность терапии, другие лекарственные средства, соединения и/или материалы, используемые пациентом, возраст, пол, вес, состояние, общее состояние здоровья и анамнез пациента, проходящего лечение, а также факторы, известные в области медицины. Например, схема приема, вероятно, изменится у беременных женщин, кормящих матерей и детей по сравнению со здоровыми взрослыми пациентами. Врач, обладающий средней квалификацией в данной области, сумеет с легкостью определить и назначить терапевтически эффективное количество требуемой фармацевтической композиции.

Предложенные в настоящей заявке фармацевтические композиции могут дополнительно включать фармацевтически приемлемый носитель. Термин "фармацевтически приемлемый носитель" означает одно или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ. Примеры таких вспомогательных веществ известны в уровне техники и перечислены в USP(XXI)/NF(XVI), которые полностью включены в настоящую заявку путем отсылки, и включают без ограничения, связующие вещества, разбавители, наполнители, разрыхлители, суперразрыхлители, смазывающие вещества, поверхностно-активные вещества, антиадгезивные вещества, стабилизаторы и т.п. Термин "добавки" является синонимом термина "вспомогательные вещества", используемого в настоящем описании.

Термин "фармацевтически приемлемый" используется в настоящем описании для обозначения таких соединений, материалов, композиций и/или лекарственных форм, которые, в рамках тщательного медицинского заключения, подходят для введения и для применения в контакте с тканями и жидкостями людей и животных без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергической реакции или другой проблемы или осложнения, соразмерного с разумной медицинской оценкой отношения выгоды/риска.

Кроме того, термин "фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество" используется для обозначения отсутствия неблагоприятной химической или физической несовместимости между активными компонентами и каким-либо из вспомогательных компонентов данной лекарственной формы. Например, неблагоприятная химическая реакция является такой реакцией, в которой активность соединений, применяемых в способах и композициях, предложенных в настоящей заявке, нежелательно уменьшается или увеличивается вследствие добавления одного или более вспомогательных веществ. Другим примером неблагоприятной химической реакции является такая реакция, в результате которой вкус лекарственной формы становится чрезмерно сладким, кислым и т.п., до такой степени, что лекарственная форма приобретает неприятный вкус. Каждое вспомогательное вещество должно быть "приемлемым" в том смысле, что оно должно быть совместимо с другими компонентами лекарственной формы и не являться вредным для пациента.

Физическая несовместимость относится к несовместимости различных компонентов лекарственной формы и любого вспомогательного вещества (веществ) в ее составе. Например, комбинация вспомогательного вещества (веществ) и активного компонента (компонентов) может образовывать чрезмерно гигроскопичную смесь или чрезмерно сегрегированную смесь, в результате чего требуемая геометрическая форма лекарственной формы (например, таблетки, пастилки и т.д.), ее стабильность или подобное будет невозможно сохранить в достаточной степени, чтобы лекарственную форму можно было вводить в соответствии с назначенной схемой дозирования, как необходимо.

За исключением капсул-оболочек, можно отметить, что все вспомогательные вещества, применяемые в фармацевтических композициях или лекарственных формах, предложенных в настоящей заявке, предпочтительно соответствуют или превышают стандарты для фармацевтических компонентов и их комбинаций в USP/NF. Цель USP/NF состоит в том, чтобы предоставить надежные стандарты и спецификации для материалов и веществ, а также их препаратов, которые применяются в практике лечения. USP/NF устанавливает названия, определения, описания и стандарты для идентичности, качества, концентрации, чистоты, упаковки и маркировки, а также, по возможности, приводит информацию по биодоступности, стабильности, методики надлежащего обращения и хранения, и методы их экспертизы, а также формулы для их изготовления или получения.

Стабильность фармацевтического продукта может быть определена как способность конкретной лекарственной формы, в определенном контейнере, оставаться в пределах его физической, химической, микробиологической, терапевтической и токсикологической спецификации, хотя имеются исключения, и сохранять по меньшей мере приблизительно 80%, предпочтительно приблизительно 90%, более предпочтительно приблизительно 95% указанного уровня активности. Таким образом, например, срок годности определяется как время, в течение которого фармацевтический продукт останется стабильным при хранении в рекомендованных условиях.

На стабильность фармацевтического продукта влияют многие факторы, включая стабильность терапевтического компонента(ов), потенциальное взаимодействие между терапевтическими и неактивными компонентами и т.п. Физические факторы, такие как высокая температура, свет и влажность, могут инициировать или ускорять химические реакции.

5.2.1 Пероральные лекарственные формы

Предложенные в настоящей заявке фармацевтические композиции, которые подходят для перорального введения, могут быть представлены как дискретные лекарственные формы, такие как, помимо прочего, таблетки (например, жевательные таблетки), каплеты, капсулы и жидкости (например, ароматизированные сиропы). Такие лекарственные формы содержат заданные количества активных компонентов и могут быть приготовлены фармацевтическими методами, известными квалифицированным специалистам. См. в общем Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Ed. (2000).

Типичные пероральные лекарственные формы приготавливают, соединяя активные компоненты в смеси по меньшей мере с одним вспомогательным веществом согласно стандартным фармацевтическим методам смешивания. Вспомогательные вещества могут иметь большое разнообразие форм в зависимости от формы препарата, требуемой для введения.

Благодаря своей легкости введения, таблетки и капсулы представляют наиболее выгодные пероральные стандартные лекарственные формы, в случае которых применяются твердые вспомогательные вещества. При необходимости таблетки могут быть покрыты стандартными водными или неводными методами. Такие лекарственные формы могут быть приготовлены любым из фармацевтических методов. Как правило, фармацевтические композиции и лекарственные формы приготавливают при однородном и тщательном смешивании активных компонентов с жидкими носителями, тонко измельченными твердыми носителями или и тем, и другим, а затем формуют продукт с получением требуемой формы, при необходимости.

Крупномасштабное производство фармацевтических композиций или лекарственных форм в соответствии с настоящим описанием может потребовать, в дополнение к терапевтическим компонентам лекарственного средства, вспомогательных веществ или добавок, включающих, помимо прочего, разбавители, связующие вещества, смазывающие вещества, разрыхлители, красители, ароматизаторы, подсластители и т.п. или их смеси. При введении перечисленных и других добавок может быть изготовлены различные лекарственные формы (например, таблетки, капсулы, каплеты, пастилки и т.п.). Они включают, например, твердые желатиновые капсулы, каплеты, таблетки с сахарным покрытием, таблетки с энтеросолюбильным покрытием для замедленного действия, многослойные прессованные таблетки, таблетки пролонгированного действия, таблетки для приготовления раствора, шипучие таблетки, буккальные и подъязычные таблетки, пастилки и т.п.

Следовательно, единичные лекарственные формы или дозированные формы предложенной в настоящей заявке фармацевтической композиции, такие как пастилка, таблетка или капсула, могут быть сформированы путем объединения требуемого количества каждого из активных компонентов с одним или более фармацевтически совместимыми или приемлемыми вспомогательными веществами, как описано ниже, в фармацевтически совместимых количествах, с получением дозированной единичной лекарственной формы, включающей требуемое количество каждого активного компонента. Лекарственная форма или дозированная форма могут быть сформированы методами, известными в уровне техники.

Таблетки часто являются предпочтительной лекарственной формой из-за преимуществ, предоставляемых пациенту (например, точность дозировки, компактность, мобильность, мягкость вкуса, а также легкость введения) и изготовителю (например, простота и экономичность приготовления, стабильность, а также удобства в упаковке, отгрузке и дозировании). Таблетки представляют собой твердые фармацевтические дозированные формы, содержащие терапевтические лекарственные вещества с подходящими добавками или без них.

Таблетки обычно изготавливают с помощью формования, прессования или общепринятых методов формования таблеток. Таким образом, прессованные таблетки обычно производят крупномасштабными методами производства, тогда как формованные таблетки часто включают мелкие операции. Например, существует три общих способа изготовления таблеток: (1) способ влажного гранулирования; (2) способ сухого гранулирования; и (3) прямое прессование. Указанные способы известны квалифицированным специалистам. См. Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Ed. (2000). Также см. U.S. Pharmacopeia XXI, U.S. Pharmacopeial Convention, Inc., Rockville, Md. (1985).

Различные таблетированные лекарственные формы могут быть приготовлены в соответствии со способами и композициями, предложенными в настоящей заявке. Они включают таблетированные лекарственные формы, такие как таблетки с сахарным покрытием, таблетки с пленочным покрытием, таблетки с энтеросолюбильным покрытием, многослойные прессованные таблетки, таблетки пролонгированного действия и т.п. Таблетки с сахарным покрытием (SCT) представляют собой прессованные таблетки, содержащие сахарное покрытие. Такие покрытия могут быть окрашены и удобны при покрытии лекарственных веществ, обладающих неприятными вкусами или запахами, и при защите материалов, чувствительных к окислению. Таблетки с пленочным покрытием (FCT) представляют собой прессованные таблетки, которые покрыты тонким слоем или пленкой водорастворимого материала. Может использоваться множество полимерных веществ с пленкообразующими свойствами. Пленочное покрытие придает такие же общие свойства, как и сахарное покрытие, но при этом обладает дополнительным преимуществом существенно уменьшенного периода времени, требуемого для операции нанесения покрытия. Таблетки с энтеросолюбильным покрытием также подходят для применения в способах и композициях, предложенных в настоящей заявке. Таблетки с энтеросолюбильным покрытием (ECT) представляют собой прессованные таблетки, покрытые веществами, которые устойчивы к растворению в желудочном соке, но распадаются в кишечнике. Энтеросолюбильное покрытие может применяться для таблеток, содержащих лекарственные вещества, которые инактивируются или разрушаются в желудке, для таблеток, которые раздражают слизистую оболочку, или в качестве средства для замедления высвобождения лекарственного средства.

Многослойные прессованные таблетки (MCT) представляют собой прессованные таблетки, изготавливаемые в более чем одном цикле прессования, такие как слоистые таблетки или таблетки, покрытые прессованием. Слоистые таблетки изготавливают путем прессования дополнительной таблеточной гранулированной смеси на ранее спрессованных гранулах. Операция может быть повторена с получением многослойных таблеток с двумя, тремя или более слоями. Как правило, для изготовления слоистых таблеток требуются специальные таблеточные прессы. См., например, патент США 5213738, полностью включенный в настоящую заявку путем отсылки.

Покрытые прессованием таблетки являются другой формой многослойных прессованных таблеток. Такие таблетки, также называемые таблетки, покрытые сухим способом, изготавливают путем подачи ранее спрессованных таблеток в таблетирующую машину и напрессовки другого слоя гранул на предварительно спрессованные таблетки. Такие таблетки обладают всеми преимуществами прессованных таблеток, то есть, насечка рисок, нанесение эмблем, скорость распада и т.д., и при этом сохраняют характерные свойства таблеток с сахарным покрытием, маскируя вкус лекарственного вещества в сердцевине таблетки. Покрытые прессованием таблетки также могут использоваться для разделения несовместимых лекарственных веществ. Кроме того, они могут применяться для нанесения энтеросолюбильного покрытия на сердцевину таблеток. Оба типа таблеток (то есть, слоистые таблетки и таблетки, покрытые прессованием) могут применяться, например, при создании лекарственных форм пролонгированного действия.

Фармацевтические композиции или стандартные лекарственные формы, предложенные в настоящей заявке, в форме таблеток пролонгированного действия могут включать прессованные таблетки, изготовленные с возможностью высвобождения лекарственного вещества таким образом, чтобы лекарственная терапия осуществлялась в течение некоторого периода времени. Существует множество типов таблеток, которые включают таблетки замедленного действия, в которых высвобождение лекарственного вещества предотвращено в течение некоторого интервала времени после введения или до тех пор, пока существуют определенные физиологические условия. Могут быть сформированы таблетки периодического действия, которые периодически высвобождают полную дозу лекарственного вещества в желудочно-кишечных жидкостях. Кроме того, могут быть сформированы таблетки с пролонгированным высвобождением, которые непрерывно высвобождают порции содержащегося лекарственного вещества в желудочно-кишечные жидкости.

Для того чтобы лекарственные вещества или терапевтические компоненты, предложенные в настоящей заявке, с вспомогательными веществами или без них, были превращены в твердые лекарственные формы (например, таблетки) при помощи давления с использованием доступного оборудования, необходимо, чтобы материал, в кристаллической или порошковой форме, обладал рядом физических свойств. Такие свойства могут включать, например, способность свободно течь, в случае порошка агрегировать при уплотнении и легко извлекаться из оборудования. Поскольку большинство материалов не обладает ни одним, или обладает только некоторыми из указанных свойств, были разработаны способы составления и приготовления таблеток, позволяющие придать подобные требуемые свойства материалу, который предстоит спрессовать в таблетку или подобную лекарственную форму.

Как отмечается, в дополнение к лекарственным средствам или терапевтическим компонентам, таблетки и подобные лекарственные формы могут содержать ряд материалов, называемых вспомогательными веществами или добавками. Указанные добавки классифицируют в соответствии с функцией, которую они выполняют в составе такой лекарственной формы, как таблетка, каплета, капсула, пастилка и т.п. Одна группа добавок включает, помимо прочего, связующие вещества, разбавители (наполнители), разрыхлители, смазывающие вещества и поверхностно-активные вещества. В одном варианте осуществления разбавитель, связующее вещество, разрыхлитель и смазывающее вещество не являются одним и тем же.

Связующее вещество применяется для получения свободнотекучего порошка из смеси компонентов таблетки, чтобы материал тек при использовании в таблетирующей машине. Связующее вещество также придает таблетке когезионную способность. Слишком малое количество связующего вещества не обеспечивает достаточной текучести и приводит к получению таблеток, которые не сохраняют своей целостности, тогда как слишком большое его количество может нежелательно сказаться на высвобождении (скорости растворения) лекарственных средств или активных компонентов из таблетки. Таким образом, в таблетку необходимо включить достаточное количество связующего вещества, чтобы получить свободнотекучую смесь компонентов таблетки, не оказывая при этом нежелательного влияния на скорость растворения лекарственных компонентов из таблетки. В случае таблеток с более низкой дозой потребность в хорошей сжимаемости можно в некоторой степени уменьшить при использовании подходящих разбавляющих вспомогательных веществ, называемых добавками для прессования. Количество используемого связующего вещества изменяется в зависимости от типа лекарственной формы и способа введения и известно средним специалистам в данной области техники.

Связующие вещества, подходящие для применения с предложенными в настоящей заявке дозированными формами, включают, помимо прочего, кукурузный крахмал, картофельный крахмал или другие крахмалы, желатин, природные и синтетические камеди, такие как гуммиарабик, альгинат натрия, альгиновую кислоту, другие альгинаты, порошок трагаканта, гуаровую камедь, целлюлозу и ее производные (например, этилцеллюлозу, ацетат целлюлозы, кальций карбоксиметилцеллюлозу, натрий карбоксиметилцеллюлозу), поливинилпирролидон (повидон), метилацеллюлозу, прежелатинированный крахмал, гидроксипропилметилцеллюлозу, (например, номера 2208, 2906, 2910), микрокристаллическую целлюлозу или смеси перечисленного. Подходящие формы микрокристаллической целлюлозы могут включать, например, материалы, продаваемые как AVICEL PH-101, AVICEL PH-103 и AVICEL PH-105 (поставляемые FMC Corporation, American Viscose Division, Avicel Sales, Marcus Hook, Pa., U.S.A.).

Наполнители или разбавители используются для получения порошковой (например, в таблетке или капсуле) основы, чтобы производить таблетку, капсулу или другую требуемую лекарственную форму приемлемого размера. Как правило, терапевтические компоненты формуют в виде удобной лекарственной формы подходящего размера, вводя в них разбавитель. Как и в случае связующего вещества, может произойти связывание лекарственного средства (средств) с наполнителем, что может повлиять на биодоступность. Следовательно, следует использовать достаточное количество вспомогательного вещества, чтобы достигнуть требуемого соотношения разведения без нежелательного влияния на высвобождение лекарственных компонентов от лекарственной формы, содержащей наполнитель. Кроме того, должен использоваться наполнитель, который физически и химически совместим с терапевтическим компонентом(ами) лекарственной формы. Количество используемого наполнителя изменяется в зависимости от типа лекарственной формы и способа введения, и известно средним специалистам в данной области техники. Примеры наполнителей включают, помимо прочего, лактозу, глюкозу, сахарозу, фруктозу, тальк, карбонат кальция (например, гранулы или порошок), микрокристаллическую целлюлозу, порошок целлюлозы, декстраны, каолин, маннит, ксилит, кремневую кислоту, сорбит, крахмал, прежелатинированный крахмал или их смеси.

Разрыхлители используются, чтобы вызвать распад лекарственной формы (например, таблетки) при контакте с водной средой. Слишком большое количество разрыхлителя приведет к получению таблеток, которые могут распадаться во флаконе из-за атмосферной влажности. Слишком малое количество может быть недостаточным, чтобы вызывать распад, и, таким образом, может изменять скорость и степень высвобождения лекарственного средства(средств) или активного компонента(компонентов) из лекарственной формы. Таким образом, достаточное количество разрыхлителя, которое не слишком мало, но и не слишком высоко, чтобы нежелательно изменять высвобождение лекарственных компонентов, следует использовать для получения лекарственных форм, предложенных в настоящей заявке. Количество используемого разрыхлителя изменяется в зависимости от типа лекарственной формы и способа введения, и известно квалифицированному специалисту. Примеры разрыхлителей включают, помимо прочего, агар, альгиновую кислоту, карбонат кальция, микрокристаллическую целлюлозу, натрий кроскармелозу, кросповидон, полакрилин калия, крахмалгликолят натрия, картофельный крахмал или крахмал тапиоки, другие крахмалы, прежелатинированный крахмал, глины, другие альгины, другие целлюлозы, камеди или их смеси.

Если требуется лекарственная форма, которая довольно быстро распадается при введении субъекту, например, в желудке субъекта, может использоваться суперразрыхлитель, такой как, без ограничения, натрий кроскармелоза или крахмалгликолят натрия. Термин "суперразрыхлитель", используемый в настоящем описании, означает разрыхлитель, который вызывает быстрый распад лекарственного средства или активного компонента в желудке после перорального введения. Применение суперразрыхлителя может способствовать быстрой абсорбции лекарственного средства или активного компонента (компонентов), что может приводить к ускоренному началу действия.

Адгезия компонентов лекарственной формы к стенкам смесителя, бункерам, ситам, передаточным контейнерам и поверхностям всего оборудования, включая, в том числе, штампы станка (например, таблетирующей машины) и дозаторы станка для производства капсул, должна быть сведена к минимуму или, в идеальном варианте, устранена. Адгезия представляет специфическую проблему для композиции, предложенной в настоящей заявке. Например, когда лекарственное средство накапливается на поверхностях штампа, это приводит к тому, что поверхность таблетки становится пористой и поэтому неприемлемой. Кроме того, налипание лекарственного средства или вспомогательных веществ, таким образом, требует избыточно высоких выталкивающих усилий при извлечении таблетки из пресс-формы. Избыточные выталкивающие усилия могут привести к высокому уровню поломок и увеличить стоимость производства, не говоря уже о чрезмерном износе пресс-форм. На практике, можно уменьшить налипание при помощи грануляции влажной массы или при помощи смазывающих веществ, например, стеарата магния, а также других антиадгезивных вспомогательных веществ. Впрочем, выбор соли лекарственного соединения с хорошими антиадгезивными свойствами также может минимизировать указанные проблемы.

Как отмечается, смазывающее вещество применяется для улучшения текучести таблетируемой порошковой смеси в таблетирующей машине и предотвращения прилипания таблетки к пресс-форме после прессования таблетки. Слишком малое количество смазывающего вещества не позволит изготовить таблетки удовлетворительного качества, а слишком большое количество может приводить к получению таблетки с водонепроницаемым гидрофобным покрытием, которое может сформироваться, поскольку смазывающие вещества обычно являются гидрофобными материалами, такими как стеариновая кислота, стеарат магния, стеарат кальция и т.п. Кроме того, водонепроницаемое гидрофобное покрытие может препятствовать распаду таблетки и растворению лекарственного компонента (компонентов). Таким образом, следует использовать достаточное количество смазывающего вещества, которое обеспечивает быстрое извлечение прессованной таблетки из пресс-формы без образования водонепроницаемого гидрофобного покрытия, которое нарушает требуемый распад и/или растворение лекарственного компонента (компонентов).

Примеры подходящих скользящих веществ для применения с предложенными в настоящей заявке композициями включают, помимо прочего, стеарат кальция, стеарат магния, минеральное масло, легкое минеральное масло, глицерин, сорбит, маннит, полиэтиленгликоль, другие гликоли, стеариновую кислоту, лаурилсульфат натрия, тальк, гидрогенизированное растительное масло (например, арахисовое масло, хлопковое масло, подсолнечное масло, кунжутное масло, оливковое масло, кукурузное масло и соевое масло), стеарат цинка, этилолеат, этиллаурат, агар или их смеси. Дополнительные смазывающие вещества включают, например, силоидный силикагель (AEROSIL 200, производства W.R. Grace Co. Baltimore Md.), коагулированный аэрозоль синтетического кремния (поставляемый Deaussa Co. of Piano, Tex.), CAB-O-SIL (продукт пирогенного диоксида кремния, поставляемый Cabot Co. of Boston, Mass.) или смеси перечисленного.

Поверхностно-активные вещества применяются в лекарственных формах для улучшения характеристик смачивания и/или улучшения растворения и особенно полезны в фармацевтических композициях или лекарственных формах, содержащих плохорастворимое или нерастворимое лекарственное средство (средства) или активные компоненты. Примеры поверхностно-активных веществ включают, помимо прочего, полиоксиэтиленсорбитановые эфиры жирных кислот, такие как доступные на рынке полисорбаты серии TWEEN (например, Tween 20 и Tween 80), полиэтиленгликоли, полиоксиэтиленстеараты, поливиниловый спирт, поливинилпирролидон, поли(оксиэтилен)/поли(оксипропилен) блоксополимеры, такие как полоксамеры (например, доступные на рынке как PLURONIC), и тетрафункциональные блоксополимеры, получаемые при последовательном присоединении пропиленоксида и этиленоксида к этилендиамину, такие как полоксамины (например, доступные на рынке как TETRONIC (BASF)), декстран, лецитин, диалкилэфиры натрий сульфоянтарной кислоты, такие как Aerosol OT, лаурилсульфат натрия, алкиларилполиэфир-сульфонаты или спирты, такие как TRITON X-200 или тилоксапол, п-изононилфеноксиполи(глицидол) (например, Olin-10G или Surfactant 10-G (Olin Chemicals), или смеси перечисленного. Другие фармацевтически приемлемые поверхностно-активные вещества известны в уровне техники и подробно описаны в руководстве Handbook of Pharmaceutical Excipients.

Другие классы добавок для применения с фармацевтическими композициями или лекарственными формами, предложенными в настоящей заявке, включают, помимо прочего, ингибиторы слеживания или антиадгезивы, антибактериальные консерванты, пленкообразователи, красители, влагопоглотители, ароматизаторы и отдушки, пластификаторы, загустители, подсластители, буферные вещества, влагоудерживающие вещества и т.п.

Примеры ингибиторов слеживания включают, помимо прочего, силикат кальция, силикат магния, диоксид кремния, коллоидный диоксид кремния, тальк или их смеси.

Примеры антибактериальных консервантов включают, помимо прочего, раствор хлорида бензалкония, хлорид бензетония, бензойную кислоту, бензиловый спирт, бутилпарабен, хлорид цетилпиридиния, хлорбутанол, крезол, дегидроуксусную кислоту, этилпарабен, метилпарабен, фенол, фенилэтиловый спирт, фенилртутьацетат, фенилртутьнитрат, сорбат калия, пропилпарабен, бензоат натрия, дегидроацетат натрия, пропионат натрия, сорбиновую кислоту, тимеросал, тимол или их смеси.

Примеры красителей для применения с предложенными в настоящей заявке композициями включают, помимо прочего, фармацевтически приемлемые красители и пигменты, жженый сахар, красный оксид железа, желтый оксид железа или их смеси. Примеры влагопоглотителей включают, помимо прочего, хлорид кальция, сульфат кальция, силикагель или их смеси.

Ароматизаторы, которые могут применяться, включают, помимо прочего, акацию, трагакант, миндальное масло, анетол, анисовое масло, бензальдегид, тмин, тминное масло, кардамоновое масло, семя кардамона, смешанную тинктуру кардамона, вишневый сок, корицу, коричное масло, гвоздичное масло, какао, масло кориандра, эриодиктион, жидкий экстракт эриодиктиона, этилацетат, этилванилин, масло эвкалипта, масло фенхеля, солодку, чистый экстракт солодки, жидкий экстракт солодки, масло лаванды, лимонное масло, ментол, метилсалицилат, моноглутамат натрия, масло мускатного ореха, масло цветков померанца, воду цветков померанца, померанцевое масло, настойку кожуры сладкого апельсина, смешанный апельсиновый спирт, мята, масло мяты, мятный спирт, масло хвои сосны, розовое масло, концентрированная розовая вода, перечная мята, масло перечной мяты, тимол, настойка толуанского бальзама, ваниль, настойка ванили и ванилин или смесь перечисленного.

Примеры подсластителей включают, помимо прочего, аспартам, декстраты, маннит, сахарин, сахаринат кальция, сахаринат натрия, сорбит, раствор сорбита или их смеси.

Примерные пластификаторы для применения с предложенными в настоящей заявке композициями включают, помимо прочего, касторовое масло, диацетилированные моноглицериды, диэтилфталат, глицерин, моно- и диацетилированные моноглицериды, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль и триацетин или их смеси. Подходящте загустители включают, без ограничения, гуммиарабик, агар, аламовую кислоту, моностеарат алюминия, бентонит, бентонитовую пасту, карбомер 934, кальций карбоксиметилцеллюлозу, натрий карбоксиметилцеллюлозу, натрий карбоксиметилцеллюлозу 12, каррагенан, целлюлозу, микрокристаллическу целлюлозу, желатин, гуаровую камедь, гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу (номер 2208; 2906; 2910), силикат алюминия магния, метилцеллюлозу, пектин, поливиниловый спирт, повидон, силикагель, коллоидный диоксид кремния, альгинат натрия, трагакантовую и ксантановую камедь или смеси перечисленного.

Буферные вещества, которые могут применяться в предложенных в настоящей заявке композициях, включают, помимо прочего, гидрооксид магния, гидрооксид алюминия и т.п. или их смеси. Примеры влагоудерживающих веществ включают, помимо прочего, глицерин, другие влагоудерживающие вещества или их смеси.

Лекарственные формы, предложенные в настоящей заявке, могут дополнительно включать одно или более из следующего: (1) замедлители растворения, такие как парафин; (2) ускорители абсорбции, такие как соединения четвертичного аммония; (3) смачивающие вещества, такие как, например, цетиловый спирт и моностеарат глицерина; (4) абсорбенты, такие как каолин и бентонитовые глины; (5) антиоксиданты, такие как водорастворимые антиоксиданты (например, аскорбиновая кислота, гидрохлорид цистеина, бисульфат натрия, метабисульфит натрия, сульфит натрия и т.п.), маслорастворимые антиоксиданты (например, аскорбилпальмитат, гидроксианизол (BHA), бутилированный гидрокситолуол (BHT), лецитин, пропилгаллат, альфа-токоферол и т.п.); и (6) металло-хелатирующие агенты, такие как лимонная кислота, этилендиаминтетрауксусная кислота (EDTA), сорбит, винная кислота, фосфорная кислота и т.п.

Предложенные в настоящей заявке лекарственные формы, такие как таблетка или каплета, необязательно могут иметь оболочку. Инертные агенты для нанесения покрытия обычно включают инертный пленкообразователь, диспергированный в подходящем растворителе, и дополнительно могут включать другие фармацевтически приемлемые добавки, такие как красители и пластификаторы. Подходящие инертные агенты для нанесения покрытия, а также способы нанесения покрытий, известны в уровне техники, включая без ограничения водные или неводные способы нанесения пленочного покрытия или микроинкапсулирование. Примеры пленкообразователей или агентов для нанесения покрытия включают, помимо прочего, желатин, фармацевтическую глазурь, шеллак, сахарозу, диоксид титана, карнаубский воск, микрокристаллический воск, целлюлозы, такие как метилцеллюлозу, гидроксиметилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, фталат ацетат целлюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозу (например, номер 2208, 2906, 2910), гидроксипропилцеллюлозу, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы (например, номер 200731, 220824), гидроксиэтилцеллюлозу, метилгидроксиэтилцеллюлозу, этилцеллюлозу, которая необязательно может быть сшита, и натрий карбоксиметилцеллюлозу; винилы, такие как поливинилпирролидон, поливинилацетатфталат; гликоли, такие как полиэтиленгликоль; акрилаты, такие как сополимер диметиламиноэтилметакрилата и сложного эфира метакриловой кислоты, и этилакрилат-метилметакрилатный сополимер; а также другие углеводные полимеры, такие как мальтодекстрины и полидекстроза, или смеси перечисленного. Количество используемого агента для нанесения покрытия и носителя-основы (водной или неводной) изменяется в зависимости от типа лекарственной формы и способа введения, и известно средним специалистам в данной области.

Покрытие из пленккообразующего полимера необязательно может быть нанесено на таблетку или каплету (например, таблетку в форме капсулы) при использовании одного из нескольких типов оборудования, такого как обычная установка для нанесения покрытия, воздушно-суспензионная колонна Accelacota, High-Cola или Worster. Такое оборудование обычно имеет выпускную систему для удаления пыли и паров растворителей или воды для ускорения сушки. Распылительные пистолеты или другое подходящее распылительное оборудование могут быть встроены в установку для нанесения покрытия для получения формы распыла, способствующей быстрому и однородному покрытию слоя таблеток. Обычно нагретый или холодный воздух пропускают для сушки над слоем таблеток в непрерывном или периодическом режиме с циклом распыления, чтобы ускорить высыхание пленкообразующего раствора.

Раствор для нанесения покрытия можно распылять при использовании систем положительного пневматического вытеснения или систем с перистальтическим насосом в непрерывном или периодическом цикле сушки-распыления. Конкретный тип нанесения покрытия распылением выбирают в зависимости от эффективности сушки в установке для нанесения покрытия. В большинстве случаев материал для нанесения покрытия распыляют, пока на таблетках не будет получено однородное покрытие необходимой толщины и не будет достигнут требуемый внешний вид таблетки. Могут применяться многие различные типы покрытий, такие как энтеросолюбильные покрытия, покрытия с медленным высвобождением или быстрорастворимые покрытия, например, для быстродействующих таблеток. Предпочтительно, быстрорастворимые типы покрытий используются для ускоренного высвобождения активных компонентов, что приводит к ускоренному началу действия. Толщина покрытия из пленкообразующего полимера, нанесенного на таблетку, например, может изменяться. Впрочем, предпочтительно, чтобы толщина воспроизводила внешний вид, тактильные качества (тактильные и вкусовые ощущения) и функцию желатиновой капсулы. В том случае, когда требуется ускоренное или замедленное высвобождение терапевтического средства (средств), специалист, квалифицированный в данной области, легко сумеет определить тип и толщину пленки, если таковая присутствует, для применения в зависимости от таких параметров, как требуемые уровни активного компонента в крови, скорость высвобождения, растворимость активного компонента и требуемая эффективность лекарственной формы.

Ряд подходящих пленкообразующих агентов для применения в нанесении покрытия на конечную лекарственную форму, такую как таблетки, включает, например, метилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу (PHARMACOAT 606 6 cps), поливинилпирролидон (повидон), этилцеллюлозу (ETHOCEL 10 cps), различные производные метакриловой кислоты и сложные эфиры метакриловой кислоты, ацетат фталат целлюлозы или их смеси.

Способ приготовления и вспомогательные вещества или добавки, вводимые в лекарственную форму (такую как таблетка или каплета), выбирают так, чтобы получить таблетированную форму с требуемыми физическими свойствами, сохраняя при этом легкость изготовления (например, быстрое прессование таблеток). После изготовления лекарственная форма предпочтительно должна иметь множество дополнительных признаков, например, в случае таблеток, такие признаки включают внешний вид, твердость, способность к распаду и однородность, на которые влияют способом изготовления и добавками, присутствующими в составе таблетки.

Кроме того, следует отметить, что таблетки или другие лекарственные формы предложенных в настоящей заявке фармацевтических композиций должны сохранять свой исходный размер, форму, вес и цвет при нормальных условиях обращения и хранения в течение всего своего срока годности. Таким образом, например, избыток порошка или твердых частиц в нижней части контейнера, трещины или сколы на поверхности таблетки, или появление кристаллов на поверхности таблеток или на стенках контейнера являются показателем физической нестабильности таблеток без покрытия. Следовательно, необходимо оценить эффект от умеренного, однородного и воспроизводимого колебания и переворачивания таблеток, чтобы гарантировать, что таблетки имеют достаточную физическую стабильность. Твердость таблетки может быть определена коммерчески при помощи доступных приборов для определения твердости. Кроме того, in vitro доступность активных компонентов не должна существенно изменяться с течением времени.

Таблетки, а также другие лекарственные формы предложенных в настоящей заявке фармацевтических композиций, такие как драже, капсулы, пилюли и гранулы, необязательно могут быть оценены или приготовлены с покрытиями и оболочками, такими как энтеросолюбильные покрытия и другие покрытия, известные в области фармацевтики.

5.2.2 Парентеральные лекарственные формы

Парентеральные лекарственные формы можно вводить пациентам различными путями, включая, без ограничения, подкожный, внутривенный (включая болюсную инъекцию), внутримышечный и внутриартериальный. Поскольку их введение обычно обходит природные защитные системы пациентов от контаминантов, парентеральные лекарственные формы предпочтительно стерильны или способны к стерилизации перед введением пациенту. Примеры парентеральных лекарственных форм включают, помимо прочего, растворы, готовые к инъекции, сухие продукты, готовые к растворению или суспендированию в фармацевтически приемлемой среде для инъекции, суспензии, готовые к инъекции, и эмульсии.

Подходящие среды, которые могут применяться для получения парентеральных лекарственных форм, предложенных в настоящей заявке, известны квалифицированным специалистам. Примеры включают, помимо прочего: воду для инъекций USP; водные среды, такие как, без ограничений, раствор хлорида натрия для инъекций, раствор Рингера для инъекций, раствор декстрозы для инъекций, раствор декстрозы и хлорида натрия для инъекций и раствор Рингера с лактатом для инъекций; смешивающиеся с водой среды, такие как, без ограничений, этиловый спирт, полиэтиленгликоль и полипропиленгликоль; и неводные среды, такие как, без ограничений, кукурузное масло, хлопковое масло, арахисовое масло, кунжутное масло, этилолеат, изопропилмиристат и бензилбензоат.

Соединения, которые увеличивают растворимость одного или нескольких активных компонентов (то есть, соединения, используемые в способах и композициях, предложенных в настоящей заявке), раскрытых в настоящей заявке, также могут быть включены в парентеральные лекарственные формы.

5.2.3 Трансдермальные, местные и мукозальные лекарственные формы

Трансдермальные, местные и мукозальные лекарственные формы, предложенные в настоящей заявке, включают, помимо прочего, глазные растворы, спреи, аэрозоли, кремы, лосьоны, мази, гели, растворы, эмульсии, суспензии или другие формы, известные специалисту, квалифицированному в данной области. См., например, Remington 's Pharmaceutical Sciences, 16th and 18th eds., Mack Publishing, Easton PA (1980 & 1990); а также Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 4th ed., Lea & Febiger, Philadelphia (1985). Трансдермальные лекарственные формы включают трансдермальные пластыри "резервуарного типа" или "матричного типа", которые можно прикрепить на кожу и носить в течение определенного периода времени, чтобы обеспечить проникновение требуемого количества активных компонентов.

Подходящие вспомогательные вещества (например, носители и разбавители) и другие материалы, которые могут применяться для получения трансдермальных, местных и мукозальных лекарственных форм, предложенных в настоящей заявке, известны специалистам, квалифицированным в области фармацевтики, и зависят от конкретной ткани, на которую будет нанесена данная фармацевтическая композиция или лекарственная форма.

В зависимости от определенной ткани, подвергаемой лечению, дополнительные компоненты могут использоваться до, вместе или после терапии активными компонентами, предложенными в настоящей заявке. Например, усилители проникновения могут использоваться, чтобы способствовать доставке активных компонентов в ткани.

Уровень pH фармацевтической композиции или лекарственной формы, или ткани, на которую наносят фармацевтическую композицию или лекарственную форму, также можно регулировать для улучшения доставки одного или нескольких активных компонентов. Аналогичным образом для улучшения доставки можно регулировать полярность растворителя-носителя, его ионную силу или тоничность. Соединения, такие как стеараты, также могут быть добавлены к фармацевтическим композициям или лекарственным формам, чтобы выгодно изменять гидрофильность или липофильность одного или более активных компонентов для улучшения доставки. В этом отношении стеараты могут служить в качестве липидного носителя для лекарственной формы, эмульгатора или поверхностно-активного вещества, а также в качестве вещества, улучшающего доставку или проникновение. Различные соли или сольваты (например, гидраты) активных компонентов могут применяться для дополнительного регулирования свойств получаемой композиции.

5.2.4 Композиции с повышенной стабильностью

Пригодность конкретного вспомогательного вещества также может зависеть от определенных активных компонентов в лекарственной форме. Например, разложение активного компонента, например, транснорсертралина или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, может ускоряться некоторыми вспомогательными веществами. Определенные сахариды, в особенности моно- или дисахариды, могут ускорять разложение активного компонента композиции, предложенной в настоящей заявке. Например, композиции, включающие транснорсертралин или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, должны содержать небольшое количество лактозы, маннозы, ксилозы или микрокристаллической целлюлозы, если таковые присутствуют.

Также предложены безводные фармацевтические композиции и лекарственные формы, включающие активные компоненты, поскольку вода может способствовать разложению некоторых соединений. Например, добавление воды (например, 5%) широко применяется в фармацевтике в качестве способа моделирования длительного хранения с целью определения таких характеристик, как срок годности или стабильность лекарственных форм с течением времени. См., например, Jens T. Carstensen, Drug Stability: Principles & Practice, 2d. Ed., Marcel Dekker, NY, NY, 1995, pp. 379-80. В действительности, вода и высокая температура ускоряют разложение некоторых соединений. Таким образом, влияние воды на лекарственную форму может иметь большое значение, поскольку с влагой и/или влажностью обычно сталкиваются в процессе производства, обращения, упаковки, хранения, отгрузки и применения лекарственных форм.

Безводные фармацевтические композиции и лекарственные формы, предложенные в настоящей заявке, могут быть приготовлены с применением безводных компонентов или компонентов с низким содержанием влаги или в условиях низкой влажности. Фармацевтические композиции и лекарственные формы, предложенные в настоящей заявке, могут быть безводными, если в процессе производства, упаковки и/или при хранении ожидается существенный контакт с влагой и/или влажностью.

Безводную фармацевтическую композицию следует приготавливать и хранить так, чтобы сохранялось ее безводное качество. Таким образом, безводные композиции предпочтительно упаковывают, используя материалы, которые, как известно, предотвращают воздействие воды, поэтому они могут быть включены в подходящие наборы, включенные в формуляр. Примеры подходящей упаковки включают, помимо прочего, герметично запечатанную фольгу, пластик, контейнеры с единичной дозой (например, флаконы), блистерные упаковки и контурные упаковки.

Также в настоящей заявке предложены фармацевтические композиции и лекарственные формы, которые включают одно или более соединений, которые уменьшают скорость разложения активного компонента. Такие соединения, которые именуются в настоящем описании как "стабилизаторы", включают, помимо прочего, антиоксиданты, такие как аскорбиновую кислоту, pH буферы или солевые буферы.

Определенные неограничивающие примеры стабильных фармацевтических композиций представлены в настоящем описании в Примерах 6.1-6.13.

Как количества и типы вспомогательных веществ, так и количества и определенные типы активных компонентов в лекарственной форме могут отличаться в зависимости от факторов, таких как, без ограничения, путь, которым их нужно вводить пациентам.

5.2.5 Лекарственные формы с замедленным высвобождением

Активные компоненты, применяемые в способах и композициях, предложенных в настоящей заявке, можно вводить при помощи средств с контролируемым высвобождением или устройств доставки, которые известны средним специалистам в данной области. Примеры включают, помимо прочего, описанные в патентах США: 3845770; 3916899; 3536809; 3598123; и 4008719, 5674533, 5059595, 5591767, 5120548, 5073543, 5639476, 5354556 и 5733566, которые включены в настоящую заявку путем отсылки. Такие лекарственные формы могут применяться для обеспечения медленного или контролируемого высвобождения одного или более активного компонентов, с использованием, например, гидроксипропилметилцеллюлозы, других полимерных матриц, гелей, проницаемых мембран, осмотических систем, многослойных покрытий, микрочастиц, липосом, микросфер или комбинаций перечисленного, для обеспечения требуемого профиля высвобождения в переменных пропорциях. Подходящие лекарственные формы с контролируемым высвобождением, известные средним специалистам в данной области, включая описанные в настоящей заявке, могут быть с легкостью выбраны для применения с соединениями, применяемыми в способах и композициях, предложенных в настоящей заявке. Таким образом, в настоящей заявке предложены единичные стандартные лекарственные формы, подходящие для перорального введения, такие как, без ограничения, таблетки, капсулы, желатиновые капсулы и каплеты, которые приспособлены для контролируемого высвобождения.

Все фармацевтические продукты с контролируемым высвобождением имеют общую цель, которая состоит в улучшении лекарственной терапии по сравнению с результатами, достигаемыми их неконтролируемыми аналогами. В идеальном варианте применение оптимально разработанного препарата с контролируемым высвобождением в лечении характеризуется минимальным количеством лекарственного вещества, используемого для излечения или взятия под контроль заболевания за минимальное время. Преимущества лекарственных форм с контролируемым высвобождением включают увеличенную активность лекарственного средства, сниженную частоту введения и увеличение соблюдения пациентом режима лечения. Кроме того, лекарственные формы с контролируемым высвобождением могут применяться для изменения времени начала действия или других параметров, таких как уровни лекарственного средства в крови, и, таким образом, могут влиять на возникновение побочных (например, неблагоприятных) эффектов.

Большинство лекарственных форм с контролируемым высвобождением предназначено для первоначального высвобождения некоторого количества лекарственного средства (активного компонента), которое быстро производит требуемый терапевтический эффект, после чего происходит постепенное и непрерывное высвобождение оставшегося количества лекарственного средства, которое поддерживает данный уровень терапевтического или профилактического эффекта в течение длительного периода времени. Для поддержания такого постоянного уровня лекарственного средства в организме, лекарственное средство должно высвобождаться из лекарственной формы с такой скоростью, которая позволяет заместить количество лекарственного средства, метаболизируемого и выводимого из организма. Контролируемое высвобождение активного компонента можно вызывать при помощи различных условий, включающих, помимо прочего, pH, температуру, ферменты, воду или другие физиологические условия или соединения.

5.2.6 Наборы

В некоторых случаях активные компоненты, применяемые в способах и композициях, предложенных в настоящей заявке, предпочтительно не вводят пациенту в одно и то же время или одним и тем же путем введения. Таким образом, предложены наборы, которые в случае их применения врачом могут упростить введение соответствующих количеств активных компонентов пациенту.

В одном варианте осуществления набор включает единичную стандартную лекарственную форму соединений, применяемых в способах и композиции, предложенных в настоящей заявке, или их фармацевтически приемлемой соли, сольвата или стереоизомера, и единичную стандартную лекарственную форму другого средства, которое может применяться в комбинации с указанными соединениями. Предложенные в настоящей заявке наборы могут дополнительно включать устройства, которые применяются для введения активных компонентов. Примеры таких устройств включают, помимо прочего, шприцы, пакеты для капельного вливания, трансдермальные пластыри и ингаляторы.

Предложенные в настоящей заявке наборы могут дополнительно включать фармацевтически приемлемые среды, которые могут использоваться для введения одного или более активных компонентов. Например, если активный компонент предоставлен в твердой форме, которую необходимо восстановить для парентерального введения, набор может включать запечатанный контейнер с подходящей средой, в которой активный компонент может быть растворен с получением стерильного раствора, не содержащего твердых частиц, который подходит для парентерального введения. Примеры фармацевтически приемлемых сред включают, помимо прочего: воду для инъекций USP; водные среды, такие как, без ограничений, раствор хлорида натрия для инъекций, раствор Рингера для инъекций, раствор декстрозы для инъекций, раствор декстрозы и хлорида натрия для инъекций и раствор Рингера с лактатом для инъекций; смешивающиеся с водой среды, такие как, без ограничений, этиловый спирт, полиэтиленгликоль и полипропиленгликоль; и неводные среды, такие как, без ограничений, кукурузное масло, хлопковое масло, арахисовое масло, кунжутное масло, этилолеат, изопропилмиристат и бензилбензоат.

Некоторые варианты осуществления иллюстрируются следующими неограничивающими примерами. Квалифицированным специалистам в данной области будет очевидно, что множество модификаций могут быть внесены в материалы и способы без отступления от сущности и объема настоящего описания.

5.3 Способы лечения, профилактики и менеджмента

В одном варианте осуществления предложен способ лечения, предотвращения или менеджмента нарушения центральной нервной системы, включающий введение субъекту (например, пациенту) терапевтически или профилактически эффективного количества лекарственной формы соли или полиморфа транснорсертралина, как раскрыто в настоящей заявке.

В одном варианте осуществления предложен способ обеспечения антидепрессантоподобного эффекта. Способ включает введение субъекту терапевтически эффективного количества лекарственной формы, соли или полиморфа транснорсертралина, как раскрыто в настоящей заявке. Антидепрессантоподобные эффекты могут быть измерены с использованием модели заболевания на животных, такой как модели, известные в уровне техники и описанные в настоящей заявке.

В других вариантах осуществления неврологическим нарушением является: депрессия (например, большое депрессивное расстройство, биполярная депрессия, униполярное расстройство, дистимия и сезонное аффективное расстройство); когнитивные дефициты; фибромиалгия; боль (например, невропатическая боль); нарушения сна (например, апноэ во сне, бессонница, нарколепсия, катаплексия), включая нарушения сна, которые вызваны психиатрическими заболеваниями; синдром хронической усталости; синдром дефицита внимания (ADD); синдром дефицита внимания с гиперактивностью (ADHD); синдром беспокойных ног; шизофрения; тревожные расстройства (например, общее тревожное расстройство, социальное тревожное расстройство, паническое расстройство); обсессивно-компульсивное расстройство; посттравматическое стрессовое расстройство; сезонное аффективное расстройство (SAD); предменструальная дисфория; постклимактерические вазомоторные симптомы (например, приливы, ночная потливость); нейродегенеративное заболевание (например, болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера и амиотрофический боковой склероз); маниакальные состояния; дистимическое расстройство; циклотимическое расстройство; ожирение; и злоупотребление или зависимость от психоактивных веществ (например, кокаиновая зависимость, никотиновая зависимость). В другом варианте осуществления соединения, предложенные в настоящей заявке, могут применяться для лечения двух или более состояний/нарушений, которые являются коморбидными, например когнитивный дефицит и депрессия.

В некоторых вариантах осуществления неврологические нарушения включают нарушения функции мозга, включая без ограничения сенильную деменцию, деменцию альцгеймеровского типа, потерю когнитивной функции, памяти, амнезию/амнестический синдром, эпилепсию, нарушения сознания, коматозное состояние, снижение внимания, нарушения речи, синдром Леннокса, аутизм и гиперкинетический синдром.

Невропатическая боль включает без ограничения постгерпетическую невралгию (или невралгию после опоясывающего герпеса), рефлекторную симпатическую дистрофию/каузалгию или повреждение нерва, фантомную боль, синдром запястного канала и периферическую невропатию (такую как диабетическая невропатия или невропатия, являющаяся следствием длительного употребления алкоголя).

Другие примеры болезней и состояний, которые можно лечить, предотвращать и/или контролировать с применением способов и/или композиций, предложенных в настоящей заявке, включают, помимо прочего: ожирение; мигрень или мигренозную головную боль; недержание мочи, включая без ограничения непроизвольное выделение мочи, капельное выделение или подтекание мочи, стрессовое недержание мочи (SUI), неотложное недержание мочи, недержание мочи при напряжении, рефлекторное недержание, пассивное недержание и недержание мочи при переполнении мочевого пузыря; а также половую дисфункцию у мужчин или женщин, включая без ограничения половую дисфункцию, вызванную психологическими и/или физиологическими факторами, эректильную дисфункцию, преждевременную эякуляцию, вагинальную сухость, отсутствие полового возбуждения, неспособность к достижению оргазма и психосексуальную дисфункцию, включая без ограничения, угнетенное половое желание, угнетенное половое возбуждение, угнетенный женский оргазм, угнетенный мужской оргазм, функциональную диспареунию, функциональный вагинизм и атипичную психосексуальную дисфункцию.

В одном варианте осуществления неврологическим нарушением является депрессия. В другом варианте осуществления неврологическим нарушением является тревожное расстройство. В другом варианте осуществления неврологическим нарушением является боль. В другом варианте осуществления неврологическим нарушением является невропатическая боль. В другом варианте осуществления невропатическая боль является диабетической невропатией.

В одном варианте осуществления неврологическим нарушением является нейродегенеративное заболевание. В одном варианте осуществления нейродегенеративное заболевание является болезнью Паркинсона. В другом варианте осуществления нейродегенеративным нарушением является болезнь Альцгеймера.

В одном варианте осуществления неврологическим нарушением является недержание, например, недержание мочи. В другом варианте осуществления неврологическим нарушением является половая дисфункция.

В одном варианте осуществления неврологическим нарушением является ожирение, при этом терапевтически эффективное количество соединения, вводимое пациенту, достаточно для того, чтобы указанный пациент ощущал насыщение.

В одном варианте осуществления соединения, описанные в настоящей заявке, лечат, предотвращают и/или позволяют осуществлять менеджмент расстройства центральной нервной системы, не вызывая при этом зависимости от указанных соединений.

В некоторых вариантах осуществления способы, предложенные в настоящей заявке, необязательно могут включать введение одного или более других активных веществ. Подобные другие вещества включают, помимо прочего, такие лекарственные средства или терапии, которые традиционно применяются для лечения, профилактики и/или менеджмента неврологических нарушений, приведенных в настоящем описании.

Любой подходящий путь введения может применяться для предоставления пациенту терапевтически или профилактически эффективной дозы активного компонента. Например, могут использоваться пероральный, мукозальный (например, назальный, подъязычный, буккальный, ректальный, вагинальный), парентеральный (например, внутривенный, внутримышечный), трансдермальный и подкожный пути. Примерные пути введения включают пероральный, трансдермальный и мукозальный. Подходящие лекарственные формы для таких путей включают, помимо прочего, трансдермальные пластыри, глазные растворы, спреи и аэрозоли. Трансдермальные композиции также могут иметь форму крема, лосьонов и/или эмульсий, которые могут быть включены в соответствующий пластырь для прикрепления на кожу или могут быть включены в трансдермальный пластырь матричного или резервуарного типа, стандартно применяемые в данной области с этой целью. Примерной трансдермальной лекарственной формой является трансдермальный пластырь "резервуарного типа" или "матричного типа", который прикрепляют на кожу и носят в течение определенного периода времени, чтобы обеспечить проникновение требуемого количества активного компонента. Пластырь может быть заменен новым пластырем при необходимости, чтобы обеспечить непрерывное введение активного компонента пациенту.

Количество, вводимое субъекту (например, пациенту) для лечения, профилактики и/или менеджмента нарушений, описанных в настоящей заявке, зависит от различных факторов, включая активность конкретного используемого соединения, путь введения, время введения, скорость выделения или метаболизм конкретного используемого соединения, продолжительность терапии, другие лекарственные средства, соединения и/или материалы, используемые в комбинации с конкретным используемым соединением, возраст, пол, вес, состояние, общее состояние здоровья и анамнез пациента, проходящего лечение, а также факторов, известных в медицине.

Врач или ветеринар, имеющий среднюю квалификацию в данной области, сумеет с легкостью определить и назначить требуемое эффективное количество. Например, врач или ветеринар может начать с доз используемых соединений на уровнях, более низких, чем требуется для достижения желаемого терапевтического эффекта, и постепенно повышать дозировку, пока не будет достигнут желательный эффект.

Как правило, подходящая ежедневная доза соединения, предложенного в настоящей заявке, будет таким количеством соединения, которое является наиболее низкой эффективной дозой, производящей терапевтический или профилактический эффект. Такая эффективная доза обычно зависит от факторов, описанных выше. Обычно пероральные, внутривенные, интрацеребровентрикулярные и подкожные дозы соединений, предложенных в настоящей заявке, для пациента варьируют от приблизительно 0,005 мг на килограмм до приблизительно 5 мг на килограмм массы тела в день. В одном варианте осуществления пероральная доза предложенного в настоящей заявке соединения варьирует от приблизительно 0,05 мг до приблизительно 5 г в день. В одном варианте осуществления пероральная доза предложенного в настоящей заявке соединения варьирует от приблизительно 0,1 мг до приблизительно 3 г в день. В одном варианте осуществления пероральная доза предложенного в настоящей заявке соединения варьирует от приблизительно 0,25 мг до приблизительно 2 г в день. В одном варианте осуществления пероральная доза предложенного в настоящей заявке соединения варьирует от приблизительно 0,5 мг до приблизительно 1 г в день. В одном варианте осуществления пероральная доза предложенного в настоящей заявке соединения варьирует от приблизительно 1 мг до приблизительно 500 мг в день. В другом варианте осуществления пероральная доза предложенного в настоящей заявке соединения варьирует от приблизительно 2 мг до приблизительно 250 мг в день. В другом варианте осуществления пероральная доза предложенного в настоящей заявке соединения варьирует от приблизительно 3 мг до приблизительно 300 мг в день. В одном варианте осуществления пероральная доза предложенного в настоящей заявке соединения варьирует от приблизительно 5 мг до приблизительно 300 мг в день. В другом варианте осуществления пероральная доза предложенного в настоящей заявке соединения варьирует от приблизительно 10 мг до приблизительно 100 мг в день. В другом варианте осуществления пероральная доза предложенного в настоящей заявке соединения варьирует от приблизительно 25 мг до приблизительно 50 мг в день. В другом варианте осуществления пероральная доза предложенного в настоящей заявке соединения варьирует от приблизительно 30 мг до приблизительно 200 мг в день. Каждый из вышеуказанных диапазонов дозировки может быть включен в единичные или множественые лекарственные формы.

6. ПРИМЕРЫ

6.1 Стабильные лекарственные формы транснорсертралина

Твердые лекарственные формы транснорсертралина или его фармацевтически приемлемых солей или сольватов требуются для легкости введения доз субъектам и пациентам, а также для получения легко вводимых лекарственных форм для применения вне клиники. Такие лекарственные формы должны производиться на автоматизированном оборудовании и иметь приемлемую химическую и физическую стабильность, которая может превышать 1 год.

Смеси нескольких вспомогательных веществ с транснорсертралином или его фармацевтически приемлемой солью или сольватом приготавливали и оценивали на предмет химической стабильности и возможности производства. Указанные вспомогательные вещества включали несколько разбавителей: безводный двухосновный фосфат кальция, дигидрат двухосновного фосфата кальция, прежелатинизированный крахмал, микрокристаллическую целлюлозу, лактозу и маннит; разрыхлители: натрий кроскармелозу, прежелатинизированный крахмал и крахмалгликолят натрия; регуляторы сыпучести: тальк, коллоидный диоксид кремния и высокодисперсный диоксид кремния; и несколько смазывающих веществ: стеариновая кислота, стеарилфумарат натрия, гидрогенизированное растительное масло и стеарат магния. Большинство комбинаций было неприемлемо вследствие плохой химической стабильности; некоторые комбинации также были неприемлемы из-за низких производственных параметров, включая плохую однородность смеси, низкое содержание лекарственного средства в капсулах и переменное содержание лекарственного средства в капсулах.

Например, когда приготовили твердые желатиновые капсулы, было обнаружено, что комбинация гидрохлорида транснорсертралина со вспомогательными веществами, содержащимися в таблетках Zoloft^® (сертралин), привела к получению формы с низкой химической стабильностью, и в частности, с большим количеством продуктов окисления. Указанными вспомогательными веществами являются дигидрат двухосновного фосфата кальция, микрокристаллическая целлюлоза, крахмалгликолят натрия, стеарат магния, а также другие вспомогательные вещества, которые, вероятно, содержатся в покрытии данных таблеток. См. описание Zoloft^® (сертралина) в Physician's Desk Reference.

Дополнительно, большинство комбинаций, протестированных с использованием вышеуказанных вспомогательных веществ, было неприемлемо вследствие низкой химической стабильности. Некоторые комбинации также были неприемлемы из-за низких производственных параметров, включая низкую однородность смеси, низкое содержание лекарственного средства в капсуле и переменное содержание лекарственного средства в капсулах. Стабильные комбинации включали маннит, крахмалгликолят натрия, тальк и стеарат магния в прозрачных или окрашенных твердых желатиновых капсулах-оболочках.

Результаты исследования стабильности

При создании стабильной капсулированной формы гидрохлорида транснорсертралина приготавливали следующие смеси или смеси в капсулах. В некоторых случаях продолжительность тестирования изменялась. Впрочем, единообразные аналитические методы использовали для всех образцов. Деградацию указывали как общее содержание примесей на основе % площади из анализа ВЭЖХ форм, что является стандартным при сообщении таких результатов, когда изменение предшествует полному описанию деградации. Процент деградации измеряли после хранения при 40°C/75% относительной влажности, типичных и необходимых условиях хранения.

Таблица 1 Стабильность смеси транснорсертралина HCl и вспомогательных веществ
Смесь:	TNS HCl A1	TNS HCl A1	TNS HCl A1	TNS HCl A1	TNS HCl A1
	A-Tab2	PRUV3	Стеариновая кислота	Di-Tab*	Di-Tab4
	Крахмал 15005			MCC6	MCC6
				AcDiSol7
				Тальк
% Дег.8:	0,93%	1,12%	0,39%	1,49%	0,88%
Время:	5 недель	2 недели	4 недели	5 недель	5 недель
Смесь:	TNS HCl A1	TNS HCl M9	TNS HCl M9
	маннит	маннит	A-Tab2
	Лимонная кислота
% Дег.8:	0,26%	0,20%	0,40%
Время:	2 недели	5 недель	5 недель
1 ангидрат гидрохлорида транснорсертралина 2 двухосновный фосфат кальция, безводный 3 стеарилфумарат натрия 4 дигидрат двухосновного фосфата кальция 5 прежелатинизированный крахмал 6 микрокристаллическая целлюлоза 7 натрийкроскармелоза 8 % деградации при хранении при 40°C/75% относительной влажности 9 моногидрат гидрохлорида транснорсертралина

В результате исследования стабильности выбирали следующую форму. Капсулированные формы гидрохлорида транснорсертралина приготавливали с дозой 1,0 мг (в расчете на свободное основание) на капсулу. Капсулированные формы включают маннит, крахмалгликолят натрия, тальк и стеарат магния в цветной твердой желатиновой капсуле-оболочке:

6.2 Капсулированные формы с дозой ангидрата гидрохлорида транснорсертралина 1,0 мг

Компонент	Форма 1	Форма 2
Транснорсертралин HCl ангидрат	1,125 мг	1,125 мг
Тальк	2,875 мг	2,875 мг
Pearlitol 160C (маннит)	275,0 мг	293,0 мг
Крахмалгликолят натрия (Primojel)	18,0 мг	-
Стеарат магния	3,0 мг	3,0 мг
Всего	300,0 мг	300,0 мг
Капсула-оболочка # 4188 с красителем Swedish Orange размера #1	1	1

Стабильные капсулы с дозой 1,0 мг (в расчете на свободное основание) ангидрата гидрохлорида транснорсертралина (1,125 мг HCl соли) приготавливали согласно форме 1. Форма первоначально была приготовлена вручную и при этом показала приемлемую гомогенность смеси и капсул; исследование стабильности показало повышенную химическую стабильность этих капсул по сравнению с другими формами. Возможность производства демонстрировали при изготовлении партии согласно форме 1 на стандартном фармацевтическом оборудовании; для данной партии была показана приемлемая гомогенность смеси и капсул, а также повышенная химическая стабильность.

Возможность производства демонстрировали на большем объеме смеси при изготовлении партия согласно форме 1 на стандартном фармацевтическом оборудовании; для данной партии была показана приемлемая гомогенность смеси и капсул, а также повышенная химическая стабильность. Согласно форме 2 может быть приготовлена другая капсула, в которой не присутствует крахмалгликолят натрия.

6.3 Капсулированные формы с дозой ангидрата гидрохлорида транснорсертралина 0,5 мг

Компонент	Форма 1	Форма 2
Транснорсертралин HCl Ангидрат	0,5625 мг	0,5625 мг
Тальк	1,4375 мг	1,4375 мг
Pearlitol 160C (маннит)	137,5 мг	146,5 мг
Крахмалгликолят натрия (Primojel)	9,0 мг	-
Стеарат магния	1,5 мг	1,5 мг
Всего	150,0 мг	150,0 мг
Капсула-оболочка # 4188 с красителем Swedish Orange размера #1	1	1

Стабильные капсулы с дозой 0,5 мг (в расчете на свободное основание) ангидрата гидрохлорида транснорсертралина (0,5625 мг HCl соли) приготавливали согласно форме 1. Возможность производства демонстрировали на большом объеме смеси при изготовлении партии согласно форме 1 на стандартном фармацевтическом оборудовании; для данной партии была показана приемлемая гомогенность смеси и капсул, а также повышенная химическая стабильность. Согласно форме 2 может быть приготовлена другая капсула, в которой не присутствует крахмалгликолят натрия.

6.4 Капсулированные формы с дозой ангидрата гидрохлорида транснорсертралина 2,0 мг

Компонент	Форма 1	Форма 2
Транснорсертралин HCl Ангидрат	2,25 мг	2,25 мг
Тальк	4,75 мг	4,75 мг
Pearlitol 160C (маннит)	272,0 мг	290,0 мг
Крахмалгликолят натрия (Primojel)	18,0 мг	-
Стеарат магния	3,0 мг	3,0 мг
Всего	300,0 мг	300,0 мг
Капсула-оболочка # 4188 с красителем Swedish Orange размера #1	1	1

Стабильные капсулы с дозой 2,0 мг (в расчете на свободное основание) ангидрата гидрохлорида транснорсертралина (2,25 мг HCl соли) приготавливали согласно форме 1. Возможность производства демонстрировали на большом объеме смеси при изготовлении партии формы 1 на стандартном фармацевтическом оборудовании; для данной партии была показана приемлемая гомогенность смеси и капсул, а также повышенная химическая стабильность.

Согласно форме 2 может быть приготовлена другая капсула, в которой не присутствует крахмалгликолят натрия.

6.5 Капсулированные формы с дозой ангидрата гидрохлорида транснорсертралина 0,5 мг в капсулах разных размеров

Компонент	Размер #2	Размер #3	Размер #4
Транснорсертралин HCl Ангидрат	0,5625 мг	0,5625 мг	0,5625 мг
Тальк	1,4375 мг	1,4375 мг	1,4375 мг
Маннит	184,0 мг	137,5 мг	91,0 мг
Крахмалгликолят натрия (Primojel)	12,0 мг	9,0 мг	6,0 мг
Стеарат магния	2,0 мг	1,5 мг	1,0 мг
Всего	200,0 мг	150,0 мг	100,0 мг
Твердая желатиновая капсула-оболочка размера #2	1	-	-
Твердая желатиновая капсула-оболочка размера #3	-	1	-
Твердая желатиновая капсула-оболочка размера #4	-	-	1

Репрезентативные капсулы с дозой 0,5 мг (в расчете на свободное основание) ангидрата гидрохлорида транснорсертралина (0,5625 мг) могут быть приготовлены с тремя массами наполнителя 200,0 мг, 150,0 мг и 100,0 мг для капсул различных размеров, как показано выше.

6.6 Капсулированные формы с дозой ангидрата гидрохлорида транснорсертралина 1,0 мг в капсулах разных размеров

Компонент	Размер #2	Размер #3	Размер #4
Транснорсертралин HCl Ангидрат	1,125 мг	1,125 мг	1,125 мг
Тальк	1,4375 мг	1,4375 мг	1,4375 мг
Маннит	183,44 мг	136,94 мг	90,44 мг
Крахмалгликолят натрия (Primojel)	12,0 мг	9,0 мг	6,0 мг
Стеарат магния	2,0 мг	1,5 мг	1,0 мг
Всего	200,0 мг	150,0 мг	100,0 мг
Твердая желатиновая капсула-оболочка размера #2	1	-	-
Твердая желатиновая капсула-оболочка размера #3	-	1	-
Твердая желатиновая капсула-оболочка размера #4	-	-	1

Репрезентативные капсулы с дозой 1,0 мг (в расчете на свободное основание) ангидрата гидрохлорида транснорсертралина (1,125 мг HCl соли) могут быть приготовлены с тремя массами наполнителя 200,0 мг, 150,0 мг и 100,0 мг для капсул различных размеров, как показано выше.

6.7 Капсулированные формы с дозой ангидрата гидрохлорида транснорсертралина 2,0 мг в капсулах разных размеров

Компонент	Размер #2	Размер #3	Размер #4
Транснорсертралин HCl Ангидрат	2,25 мг	2,25 мг	2,25 мг
Тальк	4,75 мг	4,75 мг	4,75 мг
Маннит	179,0 мг	132,5 мг	86,0 мг
Крахмалгликолят натрия (Primoiel)	12,0 мг	9,0 мг	6,0 мг
Стеарат магния	2,0 мг	1,5 мг	1,0 мг
Всего	200,0 мг	150,0 мг	100,0 мг
Твердая желатиновая капсула-оболочка размера #2	1	-	-
Твердая желатиновая капсула-оболочка размера #3	-	1	-
Твердая желатиновая капсула-оболочка размера #4	-	-	1

Репрезентативные капсулы с дозой 2,0 мг (в расчете на свободное основание) ангидрата гидрохлорида транснорсертралина (2,25 мг HCl соли) могут быть приготовлены с тремя массами наполнителя 200,0 мг, 150,0 мг и 100,0 мг для капсул различных размеров, как показано выше.

В вышеуказанных примерах, в случае использования моногидрата гидрохлорида транснорсертралина вместо ангидрата гидрохлорида транснорсертралина, коэффициент пересчета 1,186 мг моногидрата гидрохлорида транснорсертралина, эквивалентного 1,0 мг свободного основания транснорсертралина, может быть применен к каждой форме.

6.8 Способы производства капсулированных форм транснорсертралина

Смеси для капсулированных форм, содержащих транснорсертралин или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, могут быть приготовлены с применением способа, в котором гидрохлорид транснорсертралина сначала смешивают с тальком; затем полученную смесь смешивают с маннитом в геометрическом разбавлении. Оставшийся маннит и крахмалгликолят натрия смешивают со смесью; в конце стеарат магния смешивают с предыдущей смесью. Смесь может быть заключена в капсулы на ручной, полуавтоматической или полностью автоматической машине или устройстве для наполнения капсул.

Способ может быть изменен так, что транснорсертралин или его фармацевтически приемлемую соль или сольват сначала смешивают с частью талька и маннита; затем полученную смесь смешивают с дополнительным количеством маннита. После этого оставшийся маннит и крахмалгликолят натрия смешивают со смесью; в конце стеарат магния смешивают с предыдущей смесью. Смесь может быть заключена в капсулы на ручной, полуавтоматической или полностью автоматической машине или устройстве для наполнения капсул.

Другая модификация способа может быть выполнена при смешивании транснорсертралина или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата с частью талька и маннита; затем полученную смесь смешивают со смесью маннита и крахмалгликолята натрия; в конце стеарат магния смешивают с предыдущей смесью. Смесь может быть заключена в капсулы на ручной, полуавтоматической или полностью автоматической машине или устройстве для наполнения капсул.

Другая модификация способа может быть выполнена при смешивании транснорсертралина или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата со смесью талька, маннита и крахмалгликолята натрия; затем полученную смесь смешивают с оставшимися вспомогательным веществами (без стеарата магния). В конце стеарат магния смешивают с предыдущей смесью. Смесь может быть заключена в капсулы на ручной, полуавтоматической или полностью автоматической машине или устройстве для наполнения капсул.

Другая модификация способа может быть выполнена при смешивании транснорсертралина или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата со смесью талька и крахмалгликолята натрия; затем полученную смесь смешивают с маннитом. В конце стеарат магния смешивают с предыдущей смесью. Смесь может быть заключена в капсулы на ручной, полуавтоматической или полностью автоматической машине или устройстве для наполнения капсул.

Другая модификация способа может быть выполнена при смешивании транснорсертралина или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата с тальком; затем полученную смесь смешивают с маннитом. В конце стеарат магния смешивают с предыдущей смесью. Смесь может быть заключена в капсулы на ручной, полуавтоматической или полностью автоматической машине или устройстве для наполнения капсул.

Другая модификация процесса может быть выполнена при смешивании транснорсертралина или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата со смесью талька и маннита; затем полученную смесь смешивают с оставшимся маннитом. В конце стеарат магния смешивают с предыдущей смесью. Смесь может быть заключена в капсулы на ручной, полуавтоматической или полностью автоматической машине или устройстве для наполнения капсул.

Другая модификация способа может быть выполнена при смешивании транснорсертралина или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата с маннитом; затем полученную смесь смешивают со смесью талька и маннита. В конце стеарат магния смешивают с предыдущей смесью. Смесь может быть заключена в капсулы на ручной, полуавтоматической или полностью автоматической машине или устройстве для наполнения капсул.

Другая модификация процесса может быть выполнена при смешивании части стеарата магния с транснорсертралином или его фармацевтически приемлемой солью или сольватом в каждом из вышеуказанных способов. Наконец, остальную часть стеарата магния смешивают с предыдущей смесью. Смесь может быть заключена в капсулы на ручной, полуавтоматической или полностью автоматической машине или устройстве для наполнения капсул.

6.9 Таблетированные формы с дозой 0,5 мг ангидрата гидрохлорида транснорсертралина с разными размерами таблеток

Компонент	Размер таблетки #1	Размер таблетки #2	Размер таблетки #3
Транснорсертралин HCl Ангидрат	0,5625 мг	0,5625 мг	0,5625 мг
Тальк	1,4375 мг	1,4375 мг	1,4375 мг
Маннит	184,0 мг	137,5 мг	91,0 мг
Крахмалгликолят натрия (Primojel)	12,0 мг	9,0 мг	6,0 мг
Стеарат магния	2,0 мг	1,5 мг	1,0 мг
Всего	200,0 мг	150,0 мг	100,0 мг

Компонент	Размер таблетки #1	Размер таблетки #2	Размер таблетки #3
Транснорсертралин HCl Ангидрат	0,5625 мг	0,5625 мг	0,5625 мг
Тальк	1,4375 мг	1,4375 мг	1,4375 мг
Маннит	196,0 мг	146,5 мг	97,0 мг
Стеарат магния	2,0 мг	1,5 мг	1,0 мг
Всего	200,0 мг	150,0 мг	100,0 мг

Репрезентативные таблетки с дозой 0,5 мг (в расчете на свободное основание) ангидрата гидрохлорида транснорсертралина (0,5625 мг HCl соли) могут быть приготовлены в трех размерах, как показано выше, с использованием крахмалгликолята натрия (Primojel) или без него.

6.10 Таблетированные формы с дозой 1,0 мг ангидрата гидрохлорида транснорсертралина с разными размерами таблеток

Компонент	Размер таблетки #1	Размер таблетки #2	Размер таблетки #3
Транснорсертралин HCl Ангидрат	1,125 мг	1,125 мг	1,125 мг
Тальк	1,4375 мг	1,4375 мг	1,4375 мг
Маннит	183,44 мг	136,94 мг	90,44 мг
Крахмалгликолят натрия (Primojel)	12,0 мг	9,0 мг	6,0 мг
Стеарат магния	2,0 мг	1,5 мг	1,0 мг
Всего	200,0 мг	150,0 мг	100,0 мг

Компонент	Размер таблетки #1	Размер таблетки #2	Размер таблетки #3
Транснорсертралин HCl Ангидрат	1,125 мг	1,125 мг	1,125 мг
Тальк	1,4375 мг	1,4375 мг	1,4375 мг
Маннит	195,44 мг	145,94 мг	96,44 мг
Стеарат магния	2,0 мг	1,5 мг	1,0 мг
Всего	200,0 мг	150,0 мг	100,0 мг

Репрезентативные таблетки с дозой 1,0 мг (в расчете на свободное основание) ангидрата гидрохлорида транснорсертралина (1,125 мг соли HCl) могут быть приготовлены в трех размерах, как показано выше, с использованием крахмалгликолята натрия (Primojel) или без него.

6.11 Таблетированные формы с дозой 2,0 мг ангидрата гидрохлорида транснорсертралина с разными размерами таблеток

Компонент	Размер таблетки #1	Размер таблетки #2	Размер таблетки #3
Транснорсертралин HCl Ангидрат	2,25 мг	2,25 мг	2,25 мг
Тальк	4,75 мг	4,75 мг	4,75 мг
Маннит	179,0 мг	132,5 мг	86,0 мг
Крахмалгликолят натрия (Primojel)	12,0 мг	9,0 мг	6,0 мг
Стеарат магния	2,0 мг	1,5 мг	1,0 мг
Всего	200,0 мг	150,0 мг	100,0 мг

Компонент	Размер таблетки #1	Размер таблетки #2	Размер таблетки #3
Транснорсертралин HCl Ангидрат	2,25 мг	2,25 мг	2,25 мг
Тальк	4,75 мг	4,75 мг	4,75 мг
Маннит	191,0 мг	141,5 мг	92,0 мг
Стеарат магния	2,0 мг	1,5 мг	1,0 мг
Всего	200,0 мг	150,0 мг	100,0 мг

Репрезентативные таблетки с дозой 2,0 мг (в расчете на свободное основание) ангидрата гидрохлорида транснорсертралина (2,25 мг соли HCl) могут быть приготовлены в трех размерах, как показано выше, с использованием крахмалгликолята натрия (Primojel) или без него.

В вышеуказанных примерах, в случае использования моногидрата гидрохлорида транснорсертралина вместо ангидрата гидрохлорида транснорсертралина, может быть применен коеэффициент пересчета 1,186 мг моногидрата гидрохлорида транснорсертралина, эквивалентного 1,0 мг свободного основания транснорсертралина.

6.12 Способы производства таблетированных форм транснорсертралина без оболочки

Смеси для таблетированных форм, содержащих транснорсертралин или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, могут быть приготовлены с применением способа, в котором транснорсертралин или его фармацевтически приемлемую соль или сольват сначала смешивают с тальком; затем полученную смесь смешивают с маннитом в геометрическом разбавлении. После этого оставшийся маннит и крахмалгликолят натрия смешивают со смесью; в конце стеарат магния смешивают с предыдущей смесью. Смесь может быть спрессована на таблеточном прессе или машине.

Способ изготовления таблеток без оболочки может быть изменен так, что транснорсертралин или его фармацевтически приемлемую соль или сольват сначала смешивают с частью талька и маннита; затем полученную смесь смешивают с дополнительным количеством маннита. После этого оставшийся маннит и крахмалгликолят натрия смешивают со смесью; в конце стеарат магния смешивают с предыдущей смесью. Смесь может быть спрессована на таблеточном прессе или машине.

Другая модификация способа может быть выполнена при смешивании транснорсертралина или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата с частью талька и маннита; затем полученную смесь смешивают со смесью маннита и крахмалгликолята натрия; в конце стеарат магния смешивают с предыдущей смесью. Смесь может быть спрессована на таблеточном прессе или машине.

Другая модификация способа может быть выполнена при смешивании транснорсертралина или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата со смесью талька, маннита и крахмалгликолята натрия; затем полученную смесь смешивают с оставшимися вспомогательными веществами (без стеарата магния). В конце стеарат магния смешивают с предыдущей смесью. Смесь может быть спрессована на таблеточном прессе или машине.

Другая модификация способа может быть выполнена при смешивании транснорсертралина или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата со смесью талька и крахмалгликолята натрия; затем полученную смесь смешивают с маннитом. В конце стеарат магния смешивают с предыдущей смесью. Смесь может быть спрессована на таблеточном прессе или машине.

Другая модификация способа может быть выполнена при смешивании транснорсертралина или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата с тальком; затем полученную смесь смешивают с маннитом. В конце стеарат магния смешивают с предыдущей смесью. Смесь прессуют на таблеточном прессе или машине.

Другая модификация способа может быть выполнена при смешивании транснорсертралина или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата со смесью талька и маннита; затем полученную смесь смешивают с оставшимся маннитом. В конце стеарат магния смешивают с предыдущей смесью. Смесь может быть спрессована на таблеточном прессе или машине.

Другая модификация способа может быть выполнена при смешивании транснорсертралина или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата с маннитом; затем полученную смесь смешивают со смесью талька и маннита. В конце стеарат магния смешивают с предыдущей смесью. Смесь может быть спрессована на таблеточном прессе или машине.

Другая модификация процесса может быть выполнена при смешивании части стеарата магния с транснорсертралином или его фармацевтически приемлемой солью или сольватом в каждом из вышеуказанных способов. Наконец, остальную часть стеарата магния смешивают с предыдущей смесью. Смесь может быть спрессована на таблеточном прессе или машине.

6.13 Способы производства таблеток транснорсертралина с оболочкой

Каждая из таблеток, описанных выше, также может быть изготовлена как таблетка с оболочкой. Оболочка может быть одного из трех типов; они включают прессованное покрытие, пленочное покрытие или желатиновое покрытие. Каждая оболочка может содержать или не содержать окрашивающее вещество; указанные окрашивающие вещества могут быть диоксидом титана и/или растворимыми окрашивающими веществами, такими как красители, и/или нерастворимыми окрашивающими веществами, такими как пигменты и/или окрашенные оксиды железа.

6.14 Твердые формы солей транснорсертралина

Шестнадцать солей транснорсертралина исследовали с помощью микроскопии в поляризованном свете (PSM) для идентификации солей транснорсертралина в кристаллической форме: гидрохлорид, цитрат, фумарат, малеат, фосфат, сукцинат, сульфат, L-тартрат, безилат, тозилат, L-малат, S-манделат, ацетат, бензоат, гидробромид и пироглутамат.

Образцы наблюдали, используя поляризационный оптический микроскоп Nikon Microphot. Образцы приготавливали в жидкости Cargille с показателем преломления 1,600. Образцы наблюдали с использованием ортогонально поляризованного света и делали снимки с использованием ортогонально поляризованного света с четвертьволновой пластинкой. Первоначальное определение кристалличности солей транснорсертралина выполняли посредством прямого наблюдения под ортогонально поляризованным светом (Таблица 2). Любую исследованную соль, которая содержала твердый материал с отсутствием двойного лучепреломления при наблюдении под ортогонально поляризованным светом, что указывало на наличие аморфных или частично аморфных твердых частиц, признавали непригодной.

Таблица 2 PLM наблюдения солей транснорсертралина
Соль	Кристалличность	Форма кристаллов/Описание
HCl	Да	Длинные иглы
Цитрат	Да	Палочки и иглы
Фумарат	Да	Мелкие иглы
Малеат	Да	Мелкие пластинки
Фосфат	Да	Агломерированные дисперсные частицы
Сукцинат	Частичная	Крупные пластинки и аморфные твердые частицы
Сульфат	Да	Агломерированные дисперсные частицы
L-тартрат	Да	Крупные пластинки
Безилат	Да	Крупные палочки
Тозилат	Да	Иглы
L-малат	Да	Очень мелкие пластинки, агломераты
S-манделат	Да	Крупные палочки
Ацетат	Да	Крупные тонкие пластинки
Бензоат	Да	Толстые палочки
HBr (18)	Да	Тонкие иглы
Пироглутамат	Да	Крупные пластинки и очень мелкие пластинки
"Тонкие или дисперсные частицы" определяются в данном сообщении как частицы с диаметром <10 мкм

Каждая соль, за исключением сукцинатной соли, показала хорошее двойное лучепреломление под ортогонально поляризованным светом, указывая на кристаллическое твердое вещество. Формы кристаллов варьировали от тонких игл до крупных пластинок (Таблица 2).

6.15 Термические свойства солей транснорсертралина

Каждую из солей транснорсертралина Примера 6.14 анализировали с использованием прямой сканирующей калориметрии (DSC) или высокотемпературной микроскопии. Все исследования DSC выполняли, используя дифференциальный сканирующий калориметр Perkin Elmer DSC 7. Каждый образец анализировали в обжатом тигле с мелким отверстием, нагреваемом в токе азота со скоростью 10°C/мин, с начальной температуры 25°C до конечной температуры 325°C. Образцы для высокотемпературной микроскопии анализировали с использованием поляризационного оптического микроскопа Nikon Microphot, оборудованного термостоликом Linkam Hotstage THMS 600. Каждый образец помещали на покровное стекло, размещали на термостолике, изолировали сверху 2 слоями (2 покровных стекла с воздушным пространством между слоями), закрывали крышкой и нагревали со скоростью 10°C/мин. Результаты DSC и высокотемпературной микроскопии показаны в Таблице 3.

Таблица 3 Результаты DSC и высокотемпературной микроскопии для солей транснорсертралина
Соль	Пик (°C)	Начало (°C)	ΔHf (Дж/г)	Наблюдения высокотемпературной микроскопии
HCl	299,7	298,5	108,3	Возгонка при 170°C
Сублимат плавится при 250°C
Цитрат	не измеряли	не измеряли	не измеряли	Плавление при 119°C
Фумарат	226,7	223,9	178,9	Возгонка при 181°C
Сублимат плавится при 225°C
Малеат	177,4	174,8	49,1	Плавление при 168°C
Фосфат	не измеряли	не измеряли	не измеряли	Плавление при 158°C
				Перекристаллизация при 172°C
Плавление при 239°C
Сукцинат	не измеряли	не измеряли	не измеряли	не измеряли
Сульфат	125,5, 196,1, 224,6 Экзотерм: 148,2	114,1, не измеряли, не измеряли	33,2, не измеряли, не измеряли	Плавление при 190 и 204°C
L-тартрат	128,7, 204,5	115,3, 198,6	10,6, 171,7	Плавление при 120 и 200°C
Безилат	192,2	190,7	52,1	Плавление при 187°C
Тозилат	248,9	247,0	54,7	Плавление при 237°C
L-малат	179,9	177,3	79,9	Плавление при 165°C
S-манделат	не измеряли	не измеряли	не измеряли	Плавление при 80°C
Ацетат	146,5	143,5	137,3	Плавление при 112°C
Бензоат	151,4	149,4	83,5	Плавление при 127°C
HBr	294,5	292,5	118,5	Возгонка при 189°C
Сублимат плавится при 288°C
Пироглутамат	не измеряли	не измеряли	не измеряли	не измеряли

6.16 Влагосодержание и гигроскопичность солей транснорсертралина

Шестнадцать солей транснорсертралина Примера 6.14 анализировали на предмет влагосодержания и гигроскопичности. Каждую соль анализировали кулонометрическим титрованием, используя титратор EM Scientific Aquastar C3000 для определения содержания воды. Вес образца варьировал от 18 мг до 134 мг. Каждую соль анализировали, используя термогравиметрический анализатор (TGA) Perkin Elmer TGA 7. Образцы нагревали от начальной температуры 25°C до 325°C со скоростью 10°C/мин. Изотермы влагопоглощения для каждой соли строили с помощью симметричного паросорбционного анализатора VTI SGA-100. Образцы анализировали в том виде, в котором они были получены, без предварительной сушки до анализа. Критерии равновесия были меньшим из 0,01 мас.% изменения за 5 минут или 180 минут при каждом шаге относительной влажности (RH). Температуру устанавливали при 25°C, а шаги относительной влажности (25-95% до 25%) были с 5% приращениями. Анализ повторяли для каждого образца в последующих анализах (образец не извлекали из анализатора). Вес образцов варьировал от 18 мг до 35 мг.

Данные изотермы влажности VTI, влагосодержание (KF) и данные TGA приведены в Таблице 4.

Таблица 4 Результаты KF, TGA и VTI для солей транснорсертралина
Соль	Начальное KF (% H2O)	TGA (уменьшение веса в %)	VTI адсорб. (увеличение веса в % с 25 до 95% RH)	VTI десорб. (уменьшение веса в % с 95 до 25% RH)
HCl	0,02	0,00	0,01	0,02
0,01	0,02
Цитрат	0,31	n.m.	2,59	3,96
3,24	3,61
Фумарат	0,40	0,81	0,18	0,17
0,17	0,16
Малеат	0,06	0,02	0,10	0,09
0,08	0,08
Фосфат	0,16	n.m.	3,00	1,37
2,14	1,20
Сукцинат	1,03	n.m.	3,25	3,17
n.m.	n.m.
Сульфат	3,34	4,20	10,19	9,51
7,25	n.m.
L-тартрат	0,62	n.m.	3,52	1,36
1,37	n.m.
Безилат	<0,01	0,07	0,05	0,05
0,05	0,05
Тозилат	0,09	0,16	0,06	0,06
n.m.	n.m.
L-малат	0,05	0,07	0,08	0,08
0,06	n.m.
S-манделат	0,32	n.m.	3,24	3,95
3,79	3,02
Ацетат	0,03	0,53	0,07	0,08
0,08	0,09
Бензоат	0,27	0,05	0,10	0,10
0,08	0,07
HBr	0,04	0,06	0,35	0,30
0,31	n.m.
Пироглутамат	0,10	n.m.	17,28	n.m.
n.m.	n.m.
n.m.=не измеряли

VTI показал, что цитрат, фосфат, сукцинат, сульфат, L-тартрат, S-манделат и пироглутамат транснорсертралина показали существенное поглощение влаги (2,7-17,3%) при повышении с 25% до 95% RH (Таблица 4).

6.17 Растворимость солей транснорсертралина в воде

Двенадцать солей транснорсертралина исследовали на предмет их растворимости в воде: гидрохлорид, фумарат, малеат, фосфат, сукцинат, сульфат, L-тартрат, безилат, тозилат, L-малат, ацетат и бензоат. Для каждой соли приготавливали насыщенные растворы с избытком твердых веществ в деионизированной воде в прозрачных стеклянных сцинтилляционных флаконах объемом 20 мл с завинчиваемыми крышками. Все образцы встряхивали при 300 об/мин при условиях окружающей среды в течение девяти дней, пока не было достигнуто равновесие. Растворимость определяли, используя метод ВЭЖХ (Таблица 5).

Таблица 5 Растворимость солей транснорсертралина в деионизированной воде
Соль	Растворимость в эквивалентах свободного основания, мгА/мл	pH
HCl	1,81	5,32
Фумарат	0,52	5,30
Малеат	1,88	3,98
Фосфат	4,16	3,27
Сукцинат	1,04	3,89
Сульфат	0,44	2,73
L-тартрат	0,44	2,63
Безилат	0,99	6,00
Тозилат	0,53	6,16
L-малат	3,04	4,15
Ацетат	5,49	6,31
Бензоат	0,59	6,34

Гидрохлорид, малеат, фосфат, сукцинат, безилат, L-малат и ацетат были в числе протестированных солей, показавших достаточную растворимость в воде (0,99-5,49 мгА/мл).

6.18 Растворимость солей транснорсертралина в водном буфере

Двенадцать солей транснорсертралина Примера 6.4 исследовали на предмет их растворимости в следующих водных буферных системах: имитация желудочного сока (SGF), 0,05 М ацетатный буфер (pH 4,5) и имитация кишечного сока (SIF). Насыщенные растворы с избытком твердых веществ приготавливали в сцинтилляционных флаконах на 20 мл из прозрачного стекла. Имитацию желудочного сока (pH 1,0, ~0,1 н. HCl, 0,03M NaCl, без ферментов), имитацию кишечного сока (pH 6,8, 0,05M KH₂PO₄, ~0,02Н NaOH, без ферментов) и ацетатный буфер (pH 4,5, 0,02M ацетат натрия, 0,03M уксусная кислота) приготавливали в соответствии с USP28 (USP28 растворы для тестов p2855, титрованные растворы p2863). Все образцы встряхивали при 300 об/мин в условиях окружающей среды до девяти дней, пока не было достигнуто равновесие. Растворимость определяли с помощью метода ВЭЖХ. (Таблица 6).

Таблица 6 Растворимость солей транснорсертралина в водных буферных системах
Тестируемый растворитель:	Имитация желудочного сокаа
Соль (суффикс)	Растворимость в эквивалентах свободного основания, мгА/мл	рН
HCl	0,13	1,28
Фумарат	<0,01	1,25
Малеат	0,08	1,25
Фосфат	<0,01	1,24
Сукцинат	0,08	1,27
Сульфат	0,09	1,13
L-тартрат	<0,01	1,24
Безилат	<0,01	1,18
Тозилат	0,06	1,10
L-малат	0,08b	1,15
Ацетат	0,07	1,26
Бензоат	<0,01	1,25
a ферменты не были включены в буфер b равновесие через 9 дней не достигнуто

Тестируемый растворитель:	0,05M ацетатный буфер (рН 4,5)
Соль (суффикс)	Растворимость в эквивалентах свободного основания, мгА/мл	рН
HCl	2,15	4,58
Фумарат	0,69	4,60
Малеат	1,23	4,52
Фосфат	2,63	4,55
Сукцинат	0,57	4,50
Сульфат	0,55	4,48
L-тартрат	0,03	4,58
Безилат	1,10	4,59
Тозилат	0,63	4,56
L-малат	1,59b	4,42
Ацетат	3,12	4,79
Бензоат	0,79	4,61
b равновесие через 9 дней не достигнуто

Тестируемый растворитель:	Имитация кишечного сокаа
Соль (суффикс)	Растворимость в эквивалентах свободного основания, мгА/мл	рН
HCl	0,24	6,75
Фумарат	0,30	6,63
Малеат	0,28	6,47
Фосфат	0,27	6,49
Сукцинат	0,18	6,46
Сульфат	0,26	6,58
L-тартрат	0,27	6,73
Безилат	0,24	6,70
Тозилат	0,21	6,78
L-малат	0,38	6,68
Ацетат	0,25	6,63
Бензоат	0,11	6,77
a ферменты не были включены в буфер

6.19 Характеристики солей транснорсертралина, выделенных после экспериментов по анализу растворимости

Твердые вещества, выделенные из суспензий после экспериментов по анализу растворимости (Примеры 6.17 и 6.18), фильтровали с помощью вакуумного фильтра и сушили при 40°C в течение ночи. Каждый образец анализировали с использованием дифференциального сканирующего калориметра Perkin Elmer DSC 7. Каждый образец нагревали в обжатом тигле с мелким отверстием в токе азота со скоростью 10°C/мин, с начальной температуры 25°C до конечной температуры 325°C. См. Таблицу 7.

Как показано в Таблице 7, гидрохлоридная соль транснорсертралина, по-видимому, превращался в моногидратную форму при уравновешивании твердых частиц в деионизированной (DI) воде и SGF. DSC для моногидрата гидрохлоридной соли показал эндотерму приблизительно при 100°C с последующим плавлением безводного сублимата при ~300°C (подтверждено высокотемпературной микроскопией). Данная гидратация также была отмечена по изменению формы кристаллов с палочек в пластинки. См. Фиг. 1A и 1B. Дополнительные протестированные соли, по-видимому, превращались в HCl моногидрат в ходе экспериментов по растворимости в SGF (Таблица 7). Такое превращение не было неожиданным, поскольку SGF содержит достаточное количество соляной кислоты (0,23M), чтобы образовывалась гидрохлоридная соль, которая в свою очередь может превращаться в моногидрат. Выделенные твердые вещества из экспериментов по растворимости в ацетатном буфере, по-видимому, не изменились относительно их исходной солевой формы. Вероятно, что некоторые из солей (ацетат, малеат, безилат и L-малат) превращались в аналогичную форму в SIF (Таблица 7). DSC для данной неизвестной формы показала единственный эндотерм приблизительно при 100°C с низкой теплотой плавления (29-49 Дж/г).

Таблица 7 Результаты DSC для твердых веществ, выделенных из экспериментов по растворимости
Соль	Тестируемый растворитель	Пик DSC (°C)	DSC ΔHf (Дж/г)
HCl	Твердое вещество в исходном виде	299,7	99,9
	Водаc	101,4, 297,8	113,7, 100,9
	SGFa,c	101,4, 297,4	106,1, 106,6
	Ацетат 0,05M (pH 4,5)	296,9	105,1
SIFb	n.o.	n.o.
Фумарат	Твердое вещество в исходном виде	226,7	173,2
	Вода	229,2	160,9
	SGFa	101,9, 297,2	105,9, 91,1
	Ацетат 0,05M (pH 4,5)	230,3	155,0
SIFb	n.o.	n.o.
Малеат	Твердое вещество в исходном виде	177,7	53,0
	Вода	178,4	55,0
	SGFa	101,0, 296,7	112,2, 102,9
	Ацетат 0,05M (pH 4,5)	n.m.	n.m.
SIFb	107,2	29,0
Безилат	Твердое вещество в исходном виде	192,1	54,7
	Вода	193,0	53,1
	SGFa	102,9, 293,9	112,1, 91,5
	Ацетат 0,05M (pH4,5)	191,9	55,2
SIFb	93,0	30,5
L-Малат	Твердое вещество в исходном виде	180,3	81,3
	Вода	109,1, 178,8	54,5, 64,6
	SGFa	100,0, 296,1	93,4, 85,4
	Ацетат 0,05M (pH4,5)	188,2	83,7
SIFb	98,3	49,2
Ацетат	Твердое вещество в исходном виде	146,3	132,2
	Вода	146,4	128,9
	SGFa	93,0, 296,0	108,7, 100,1
	Ацетат 0,05M (pH 4,5)	145,4	121,4
SIFb	98,9	49,4
Бензоат	Твердое вещество в исходном виде	151,2	83,4
	Вода	151,5	84,8
	SGFa	99,7, 296,9	102,4, 103,0
	Ацетат 0,05M (pH4,5)	151,7	85,4
SIFb	n.m.	n.m.
a: Имитация желудочного сока ("SGF"), USP, pH 0,9, без пепсина b: Имитация кишечного сока ("SIF"), USP, pH 6,8, без панкреатина c: Выделенные твердые вещества из воды и SGF содержали 4,8% воды (KF) и потеряли 4,9% веса (TGA), что соответствует моногидрату n.m.: не измеряли n.o.: не наблюдали

6.20 Повторные эксперименты для гидрохлоридной, ацетатной и L-малатной солей

Повторяли следующие эксперименты. Дополнительные партии гидрохлоридной, ацетатной и L-малатной солей транснорсертралина тестировали на предмет (i) единообразных термических свойств с помощью DSC и/или высокотемпературной микроскопии и (ii) единообразных параметров влажности по данным KF, TGA и VTI.

Вторая партия гидрохлоридной соли транснорсертралина возгонялась при 166°C, и сублимат плавился при 249°C согласно измерению с помощью высокотемпературной микроскопии в соответствии с методикой Примера 6.2 выше. Полученные результаты хорошо согласовались с результатами первой партии (возгонка при 170°C, плавление сублимата при 250°C).

Вторая и третья партии ацетата транснорсертралина демонстрировали аналогичные термические свойства, как и первая партия ацетата, согласно измерению с помощью DSC в соответствии с методикой Примера 6.15 выше. (Таблица 8).

Таблица 8 Результаты DSC для ацетата транснорсертралина
Соль	Партия	Пик (°C)	Начало (°C)	ΔHfs (Дж/г)	Наблюдения высокотемпературной микроскопии
Ацетат	1	146,5	143,5	137,3	Плавление при 112°C
	2	144,9	142,2	131,2	n.m.
3	144,8	142,4	120,1	n.m.
n.m.: не измеряли

Вторая партия L-малата транснорсертралина демонстрировала аналогичные термические свойства, как и первая партия ацетата, согласно измерению с помощью DSC; однако третья партия плавилась приблизительно на 8°C ниже, чем другие партии (Таблица 9). Все эксперименты выполняли в соответствии с методикой Примера 6.15 выше.

Таблица 9 Результаты DSC для L-малата транснорсертралина
Соль	Партия	Пик (°C)	Начало (°C)	ΔHfs (Дж/г)	Наблюдения высокотемпературной микроскопии
L-малат	1	179,9	177,3	79,9	Плавление при 165°C
	2	180,2	178,3	82,4	n.m.
3	171,9	167,8	68,1	n.m.
n.m.: не измеряли

Вторую партию гидрохлоридной соли транснорсертралина анализировали на гигроскопичность с помощью VTI согласно методике Примера 6.16 выше. Результаты были такими же в сравнении с первой гидрохлоридной партией (VTI адсорбция: увеличение веса на 0,01% при повышении относительной влажности с 25 до 95%; VTI десорбция: потеря 0,01% веса при уменьшении относительной влажности с 95% до 25%).

Вторую и третью партии ацетатной и L-малатной солей транснорсертралина также анализировали и сравнивали с результатами первой партии согласно методике Примера 6.3 выше. Результаты представлены в Таблице 10. Все протестированные вторые и третьи партии имели аналогичные изотермы влажности, как и первые партии, за исключением партии 3 L-малата, которая адсорбировала >5% влажности, чем другие партии L-малата при повышении относительной влажности с 25% до 95%.

Таблица 10 Данные KF, TGA и VTI для L-малата транснорсертралина и ацетата транснорсертралина
Соль	Партия	Исходное KF (% H2O)	TGA (уменьшение веса в %)	VTI адсорб. (увеличение веса в % с 25 до 95% RH)	VTI десорб. (уменьшение веса в % с 95 до 25% RH)
L-малат	1	0,05	0,08	0,08	0,08
	0,06	n.m.
	2	0,08	n.m.	0,06	0,07
	0,07	0,06
	3	0,04	n.m.	5,31	5,23
n.m.	n.m.
Ацетат	1	0,03	0,43	0,07	0,08
	0,08	0,09
	2	0,07	n.m.	0,22	0,23
	0,23	0,23
	3	0,05	n.m.	0,33	0,38
0,35	0,35
n.m.: не измеряли

6.21 Стабильность солей транснорсертралина в твердом виде

Соли транснорсертралина тестировали на стабильность в твердом виде при различных условиях. Твердые образцы HCl соли помещали в контейнеры с двойными стенками из полиэтилена высокого давления (HDPE), закрытые крышками из HDPE, и хранили при 25°C/60% относительной влажности или 40°C/75% относительной влажности. Образцы анализировали с помощью ВЭЖХ. Ангидрат гидрохлорида транснорсертралина был стабилен в обоих условиях в течение по меньшей мере 6 месяцев, и при 25°C/60% относительной влажности в течение 2 лет, показывая содержание примесей менее 0,1% и менее 0,05%, соответственно.

6.22 Исследование полиморфных переходов гидрохлорида транснорсертралина

Гидрохлорид транснорсертралина существует по меньшей мере в двух кристаллических формах. Форма A представляет собой кристаллический безводный материал, а Форма B - кристаллический моногидрат. Снимки, полученные с помощью поляризационной микроскопии, показывают, что две кристаллических формы имеют различную структуру кристаллов. Безводная форма демонстрирует длинные тонкие пластинки (Фиг.1A), тогда как гидратная форма показывает тонкие, почти квадратные пластины (Фигура 1B). Оба образца показывают двойное лучепреломление и затухание под скрещенными поляризаторами при вращении столика.

Исследование перехода безводного гидрохлорида транснорсертралина в гидратную форму в водных средах проводили с использованием контроля in situ, осуществляемого с помощью рамановской спектроскопии комбинационного рассеяния. Было показано, что система подходит для рамановского контроля с пределом обнаружения гидратной формы в суспензии ангидрата/гидрата в воде при 70 мг/мл ниже 5,7%.

Рамановскую спектроскопию проводили, используя дисперсионный спектрометр RamanRXN3 Kaiser Optical Systems Inc. для онлайн или in situ контроля реакции. Система RamanRXN3 использует длину волны возбуждения 785 нм с диодным стабилизированным лазером с внешним резонатором. Все спектры были получены при использовании ¼" погружного зонда при мощности лазера приблизительно 100 мВт на наконечнике зонда. Для анализа двух сухих образцов использовали различную продолжительность воздействия и число снятий спектра. Продолжительность воздействия 4 секунды с 2 снятиями использовали для контроля всех экспериментов по переходу формы. Калибровку длины волны и длины волны лазера производили, используя внутренний неоновый стандарт и алмазный стандарт рамановского сдвига, соответственно. Калибровку интенсивности производили при использовании калибровочной приставки Kaiser Raman.

Спектры комбинационного рассеяния, полученные для двух форм в областях 2850-3150 см^-1 и 200-1600 см^-1, показали, что две формы можно отличить с помощью рамановской спектроскопии. Области 660-715 см^-1 и 1430-1490 см^-1, в частности, показали небольшое перекрывание пиков, характерных для каждой формы. Экспериментальные результаты подтверждали, что ни один пик в областях 660-720 см^-1 и 1430-1490 см^-1, вероятно, не перекрывался, с целевыми пиками, возникающими в результате перехода между двумя кристаллическими формами гидрохлорида транснорсертралина.

Переход безводного гидрохлорида транснорсертралина в форму моногидрата контролировали в воде. Отношение пиков I(677 см^-1)/I(695 см^-1) наблюдали для суспензии безводного гидрохлорида транснорсертралина в воде. На основе отношения интенсивности пиков I(677 см^-1)/I(695 см^-1), период индукции продолжительностью приблизительно 1,1 часа наблюдали перед началом перехода. Конец перехода оценивали приблизительно через 2 часа от начала суспензии. Рамановская область 660-710 см^-1 показала появление пика, характерного для гидратной формы, и исчезновение пика, характерного для безводной формы гидрохлорида транснорсертралина. Анализ XRPD твердых веществ, собранных в конце Раман-контроля перехода (через приблизительно 2 ч 10 мин), соответствовал гидратной форме, содержащей небольшое количество обнаруживаемой безводной формы. Небольшое количество безводной формы может быть связано с присутствием на стенках сосуда твердых веществ, которые не подверглись переходу. Кроме того, предел обнаружения безводной формы в смеси с помощью рамановской спектроскопии не оценивали.

Переход безводного гидрохлорида транснорсертралина в гидратную форму в воде, имитации желудочного сока (SGF) и имитации кишечного сока (SIF) без ферментов, а также в 0,1Н HCl контролировали при 37°C. Переход формы в воде, SGF и 0,1Н HCl, как было показано, начинался приблизительно через 1,3 (вода и SGF) - 2 часа (0,1 н. HCl) и заканчивался в течение 3-4 часов. Переход формы значительно медленнее протекал в SIF и начинался приблизительно через 10 часов в малом масштабе и 19 часов в крупном масштабе, и заканчивался приблизительно через 12,5 (малый масштаб) - 36 часов (крупный масштаб).

В целом, в воде и имитации желудочного сока были получены аналогичные результаты, начало перехода формы обнаруживали приблизительно через 1,3 часа, при этом переход в имитации желудочного сока шел немного быстрее по сравнению с водой. Полный переход, как оценивали, происходил в течение 3-4 часов в указанных двух средах. Немного более продолжительные периоды индукции наблюдали в 0,1 н. HCl, приблизительно 2-2,3 часа в большем масштабе. Полный переход наблюдали приблизительно через 4 часа. Результаты позволяют предположить, что переход формы гидрохлорида транснорсертралина в имитации кишечного сока проходит очень медленно и согласно оценке начинается через 10 часов в малом масштабе и 19 часов в крупном масштабе, и заканчивается приблизительно через 12,5 (малый масштаб) - 36 часов (крупный масштаб). Анализ XPRD твердых веществ, собранных в конце каждого эксперимента, соответствовал форме гидрата, с присутствием некоторого количества безводной формы, или без. Небольшое количество безводной формы может быть обусловлено остаточными твердыми веществами на стенках сосуда во время суспензии.

6.23 Определение характеристик безводного кристаллического гидрохлорида транснорсертралина

Образец безводного гидрохлорида транснорсертралина (Форма A) подвергали анализу структуры монокристалла. Структуру определяли с помощью рентгеноструктурного анализа. Сбор данных, предварительную обработку и определение структуры не выполняли согласно спецификациям cGMP.

Эксперимент

Тонкую бесцветную иглу C₁₆H₁₆Cl₃N, имеющую приблизительные размеры 0,29×0,08×0,02 мм, покрывали слоем масла Paratone N, суспендировали в мелкой петле из волокна и помещали в ток холодного газообразного азота в случайной ориентации. Предварительную экспертизу и сбор данных проводили с помощью Cu K _α излучения (λ=1,54178 Å) на дифрактометре Bruker D8 APEX II CCD с запаянной рентгеновской трубкой.

Сбор данных, регистрацию и первичные уточнения параметров ячейки выполняли с помощью APEX II. См. APEX II, 2005, Bruker AXS, Inc., Analytical X-ray Systems, 5465 East Cheryl Parkway, Madison WI 53711-5373. Сборку структуры и конечные уточнения параметров ячейки проводили, используя программное обеспечение SAINT. Уточнения выполняли на ПК, используя SHELXTL. См. SAINT Version 6.45A, 2003, Bruker AXS, Inc., Analytical X-ray Systems, 5465 East Cheryl Parkway, Madison WI 53711-5373; SHELXTL V6.12, 2002, Bruker AXS, Inc., Analytical X-ray Systems, 5465 East Cheryl Parkway, Madison WI 53711-5373.

Конечные параметры ячейки и матрицу ориентации для сбора данных определяли при уточнении методом наименьших квадратов 1553 отражений в диапазоне 5,26°<θ<58,04°. Группу симметрии кристаллической решетки определяли как C2 (номер 5) в соответствии с программой XPREP. См. Bruker, XPREP в SHELXTL version 6.12, Bruker AXS Inc., Madison, Wisconsin, USA, 2002.

Данные собирали, используя набор комбинаций фи и омега сканов при облучении структуры 30 сек и шириной структуры 0,5° при температуре 173±2 К. Данные собирали до максимального значения 2θ 116,08°.

В общей сложности получили 2910 отражений, из которых 1533 были уникальными. К данным применяли коррекцию Лоренца и факторов поляризации. Линейный коэффициент поглощения составлял 52,75 см^-1 для Cu K _α излучения. Применяли эмпирическую коррекцию поглощения, используя SADABS. См. Blessing, R. H., SADABS, Program for absorption correction using Siemens CCD. На основе Blessing R. Acta Cryst. 1995, A51, 33. Коэффициенты пропускания изменялись в пределах от 0,3099 до 0,9018. Интенсивности эквивалентных отражений усредняли. Фактор соответствия для усреднения составлял 4,1% с учетом интенсивности.

Определение и уточнение структуры

Структуру определяли прямыми методами, используя SHELXS-97. См. Sheldrick, G. M. SHELX97, A Program for the Solution of Crystal Structure, University of Gottingen, Germany, 1997. Атомы водорода помещали в их ожидаемые химические положения, используя команду HFIX, или были расположены в конечной разности Фурье и были включены в конечные циклы наименьших квадратов с изотропическими U_ij, относящимися к атому, с которым они связаны. Все неводородные атомы уточняли анизотропно. Структуру уточняли в полной матрице наименьших квадратов, минимизируя функцию:

Вес w определяли как 1/[σ²(F _o ²)+(0,0450P)²+(0,3158P)], где P=(F _o ²+2F _c ²)/3. Коэффициенты рассеяния были взяты из "Международных таблиц кристаллографии". International Tables for Crystallography, Vol. C, Kluwer Academic Publishers: Dordrecht, The Netherlands, 1992, Таблицы 4.2.6.8 и 6.1.1.4. Из 3171 отражения, используемого при уточнении, при вычислении R использовали только отражения с F _o ²>2σ(F _o ²). В общей сложности в вычислении использовали 1553 отражения. Конечный цикл уточнения включал переменные параметры и сходился (наибольшее изменение параметра было практически равно его предполагаемому стандартному отклонению) с невзвешенными и взвешенными факторами соответствия:

Стандартное отклонение наблюдения удельного веса составляло 1,074. Максимальный пик в конечной разности Фурье имел высоту 1,115 e/ų. Минимальный отрицательный пик имел высоту -0,288 e/ų. Фактор для определения абсолютной структуры уточнили до 0,04(4). См. Flack, H. D. Acta Cryst. 1983, A39, 876.

Результаты

Параметры моноклинической ячейки и вычисленный объем составили: a=16,834(3), b=5,2264(9), c=19,059(3) Å, α=90,00, β=113,103(6), γ=90,00°, V=1542,4(4) ų. Молекулярный вес по формуле для транснорсертралина составляет 328,65 г/моль с Z=4 и расчетной плотностью 1,415 г·см^-3. Группу симметрии определяли как C2 (номер 5). Сводка данных кристаллов и параметров сбора кристаллографических данных приведена в Таблице 11.

Качество полученной структуры варьирует от умеренного до высокого, как указано R-значением 0,0566 (5,66%). R-значение для данной структуры находится как раз в диапазоне R-значения 0,02-0,06, что соответствует наиболее достоверно определенным структурам. Glusker, Jenny Pickworth; Trueblood, Kenneth N. Crystal Structure Analysis: A Primer, 2nd ed.; Oxford University press: New York, 1985; p.87.

Таблица 11 Данные кристаллов и параметры сбора данных для безводного гидрохлорида транснорсертралина
Эмпирическая формула	C16H16Cl3N
Мол. вес по формуле	328,65
Температура	173(2) К
Длина волны	1,54178 Å
Кристаллическая система	Моноклиническая
Группа симметрии	C2
Параметры элементарной ячейки	a=16,834(3) Å	α=90°
	b=5,2264(9) Å	β=113,103(6)°
	с =19,059(3) Å	γ=90°
Объем	1542,4(4) Å3
Z	4
dcalc, г·см-3	1,415
Коэффициент поглощения	5,275 мм-1
F(000)	680
Размер кристалла	0,29×0,08×0,02 мм3
Тета-диапазон для сбора данных	5,26-58,04°
Диапазоны индекса	-18<=h<=17, -5<=k<=5, -20<=1<=20
Собранные отражения	2910
Независимые отражения	1533 [R(int)=0,0409]
Замкнутость по тета=58,04°	89,2%
Коррекция поглощения	Полуэмпирическая из эквивалентов
Макс. и мин. пропускание	0,9018 и 0,3099
Метод уточнения	Полная матрица наименьших квадратов на F2
Данные/ограничения/параметры	1533/1/181
Степень согласия по F2	1,074
Конечные R индексы [I>2σ(I)]	R1=0,0566, wR2=0,1470
R индексы (все данные)	R1=0,0655, wR2=0,1550
Абсолютный параметр структуры	0,04(4)
Наибольший дифф. пик и впадина	1,115 и -0,288 eÅ-3

Расчетная порошковая дифракционная рентгенограмма

Расчетную порошковую дифракционную рентгенограмму (XRPD) получали для Cu излучения с использованием PowderCell 2.3 и атомных координат, группы симметрии и параметров элементарной ячейки из данных монокристалла. См. PowderCell for Windows Version 2.3 Kraus, W.; Nolze, G. Federal Institute for Materials Research and Testing, Berlin Germany, EU, 1999.

Расчетная XRPD-рентгенограмма безводного гидрохлорида транснорсертралина показана на Фиг.2. Экспериментальная XRPD-рентгенограмма показана на Фиг.3. Все пики на экспериментальных рентгенограммах представлены и на расчетной XRPD-рентгенограмме, что указывает на то, что вещество в массе, вероятно, является однофазным. Различия между расчетными и наблюдаемыми интенсивностями на XRPD-рентгенограммах вероятно обусловлены предпочтительной ориентацией. Предпочтительная ориентация является тенденцией у кристаллов, обычно пластин или игл, выравниваться с некоторой степенью упорядочености. Предпочтительная ориентация может влиять на интенсивности, но не положения пиков на XRPD-рентгенограммах. Небольшие изменения положения пиков, вероятно, являются результатом небольших изменений параметров элементарной ячейки как функции от температуры. Расчетные XRPD-рентгенограммы получены на основе данных монокристалла, которые регистрировали при 173 K, тогда как экспериментальная порошковая рентгенограмма была получена при температуре окружающей среды. Сбор данных при низкой температуре обычно используют при анализе монокристалла для улучшения качества структуры.

Диаграммы ORTEP и упаковки

Диаграмму ORTEP получали с использованием ORTEP III. См. Johnson, C. K. ORTEPIII, Report ORNL-6895, Oak Ridge National Laboratory, TN, U.S.A. 1996. OPTEP-3 for Windows V1.05, Farrugia, L.J., J. Appl. Cryst. 1997, 30, 565. Атомы представлены эллипсоидами анизотропных тепловых колебаний с 50% вероятностью. Диаграммы упаковки получали с использованием моделирующей программы CAMERON. См. Watkin, D. J.; Prout, C.K.; Pearce, L. J. CAMERON, Chemical Crystallography Laboratory, University of Oxford, Oxford, 1996. Дополнительные фигуры получали с помощью моделирующей программы Mercury 1.3. См. Bruno, I. J. Cole, J. C. Edgington, P. R. Kessler, M. K. Macrae, C. F. McCabe, P. Pearson, J. and Taylor, R. Acta Crystallogr., 2002 B58, 389. Водородное связывание представлено в виде пунктирных линий.

ORTEP-изображение безводного гидрохлорида транснорсертралина показано на Фиг.4. Асимметричная единица, показанная на Фиг.4, содержит протонированную по одному атому молекулу транснорсертралина и хлорид-анион.

Абсолютная конфигурация

Абсолютная конфигурация безводного транснорсертралина гидрохлорида может быть определена с помощью анализа аномального рентгеновского рассеяния кристалла. Затем различия между интенсивностями аномального рассеивания сравнивают с расчетными интенсивностями рассеивания для каждого энантиомера. Такие измеренные и вычисленные интенсивности затем можно привести в соответствие с параметром, фактором Флека. См. Flack, H. D.; Bernardinelli, G. Acta Cryst. 1999, A55, 908; Flack, H. D.; Bernardinelli, G. J. Appl. Cryst. 2000, 33, 1143. После определения структуры, качество данных оценивают по их инверсионно-отличительному порядку, это делают с помощью проверки стандартной неопределенности параметра Флека. Для безводного гидрохлорида транснорсертралина, стандартная неопределенность, (u), равна 0,07, что классифицируется как достаточный для чистого энантиомера отличительный порядок. Измеренный фактор Флека для кристаллической структуры безводного гидрохлорида транснорсертралина, показанного на Фиг.4, составляет -0,13 со стандартной неопределенностью 0,04. Молекула содержит два хиральных центра, расположенных в C7 и C14 (см. Фиг.4), конфигурации которых определили как S и R, соответственно.

6.24 Порошковый рентгеноструктурный анализ безводного гидрохлорида транснорсертралина

Порошковые рентгеноструктурные (XRPD) анализы безводного гидрохлорида транснорсертралина проводили с использованием дифрактометра Inel XRG-3000, оборудованного CPS (позиционно-чувствительным) детектором с 2θ диапазоном 120°. Данные в реальном времени собирали, используя Cu-Κα излучение, начиная приблизительно с 4°2θ при разрешении 0,03°2θ. Напряжение трубки и силу тока устанавливали на 40 кВ и 30 мА, соответственно. Щель монохроматора устанавливали размером 5 мм на 160 мкм. Рентгенограмму отображали с 2,5-40°2θ. Образцы подготавливали к анализу, помещая их в тонкостенные стеклянные капилляры. Каждый капилляр устанавливали на головку гониометра, снабженную приводом для вращения капилляра в процессе сбора и накопления данных. Образцы анализировали в течение 300 секунд. Калибровку прибора проводили с использованием кремниевого стандартного образца. Экспериментальные XRPD-рентгенограммы регистрировали согласно спецификациям cGMP. В Таблице 12 показаны наблюдаемые пики XRPD для безводного гидрохлорида транснорсертралина.

Таблица 12 Наблюдаемые пики XRPD для безводного транснорсертралина HCl
°2θ	шаг d (Å)	Интенсивность (%)
5,00±0,10	17,687±0,361	33
11,37±0,10	7,783±0,069	23
11,85±0,10	7,466±0,063	26
14,11±0,10	6,279±0,045	33
14,87±0,10	5,959±0,040	74
17,78±0,10	4,989±0,028	73
18,85±0,10	4,707±0,025	29
19,23±0,10	4,615±0,024	97
20,96±0,10	4,237±0,020	30
21,48±0,10	4,136±0,019	33
21,83±0,10	4,071±0,019	47
22,84±0,10	3,894±0,017	41
23,29±0,10	3,820±0,016	78
23,81±0,10	3,738±0,016	37
24,57±0,10	3,624±0,015	100
25,19±0,10	3,535±0,014	80
25,95±0,10	3,433±0,013	30
26,79±0,10	3,328±0,012	31
28,66±0,10	3,115±0,011	23
29,14±0,10	3,064±0,010	27

В Таблице 13 показаны четкие пики XRPD для безводного гидрохлорида транснорсертралина. Различия между расчетными и экспериментальными пиками обусловлены предпочтительной ориентацией и статистическими эффектами частиц.

Таблица 13 Данные четких пиков XRPD для безводного транснорсертралина HCl
Расчетные (°2θ)	Экспериментальные (°2θ)
5,05	5,00
15,00	14,87
18,00	17,78
19,45	19,23
22,00	21,83
23,50	23,29
24,75	24,57
25,35	25,19

6.25 Определение характеристик кристаллического моногидрата гидрохлорида транснорсертралина

Образец моногидрата гидрохлорида транснорсертралина (Форма B) подвергали анализу структуры монокристалла. Сбор данных монокристалла, определение структуры и обработку не проводили согласно спецификациям cGMP.

Эксперимент

Бесцветную иглу моногидрата гидрохлорида транснорсертралина, C₁₆H₁₈Cl₃NO [Cl,C₁₆H₁₆Cl₂N,H₂O], имеющую приблизительные размеры 0,60×0,40×0,07 мм, устанавливали на стекловолокне в случайной ориентации. Предварительную экспертизу и сбор данных выполняли с помощью Mo K _α излучения (λ=0,71073 Å) на дифрактометр Nonius KappaCCD, оборудованный монохроматором падающего луча из кристалла графита. Уточнения проводили на ПК с LINUX, используя SHELX97. См. Sheldrick, G. M. SHELX97, A Program for Crystal Structure Refinement, University of Gottingen, Germany, 1997.

Константы ячейки и матрицу ориентации для сбора данных получали при уточнении методом наименьших квадратов, используя углы установки 6712 отражения в диапазоне 3°<θ<27°. Уточненная мозаичность из DENZO/SCALEPACK составила 0,47°, что указывает на хорошее качество кристалла. См. Otwinowski, Z.; Minor, W. Methods Enzymol. 1997, 276, 307. Группу симметрии определяли с помощью программы ABSEN. См. McArdle, P. C. J. Appl. Cryst. 1996, 29, 306. С учетом систематического присутствия следующего условия: 0k0 k=2n, и из последующего уточнения методом наименьших квадратов, группу симметрии определяли как P2₁ (номер 4). Это - хиральная группа симметрии. Данные регистрировали до максимального значения 2θ 54,92° при температуре 150±1 К.

Структуры интегрировали с помощью DENZO-SMN. См. Otwinowski, Z.; Minor, W. Methods Enzymol. 1997, 276, 307. В общей сложности собрали 6712 отражений, из которых 3171 были уникальными. К данным применяли коррекцию Лоренца и факторов поляризации. Линейный коэффициент поглощения составлял 0,543 мм^-1 для Mo K _α излучения. Применяли эмпирическую коррекцию поглощения, используя SCALEPACK. Коэффициенты пропускания изменялись в пределах от 0,892 до 0,963. Интенсивности эквивалентных отражений усредняли. Фактор соответствия для усреднения составлял 4,5% с учетом интенсивности.

Определение и уточнение структуры

Структуру определяли прямыми методами, используя SIR2004. См. Burla et al., J. Appl. Cryst. 2005, 38, 381. Оставшиеся атомы размещали в последующей разности Фурье-синтеза. Атомы водорода включали в уточнение, но ограничивали в движении к атому, с которым они были связаны. Структуру уточняли в полной матрице наименьших квадратов, минимизируя функцию:

Вес w определяли как 1/[σ²(F _o ²)+(0,0450P)²+(0,3158P)], где P=(F _o ²+2F _c ²)/3. Коэффициенты рассеяния были взяты их "Международных таблиц кристаллографии". International Tables for Crystallography, Vol. C, Kluwer Academic Publishers: Dordrecht, The Netherlands, 1992, Таблицы 4.2.6.8 и 6.1.1.4. Из 3171 отражения, используемого при уточнении, при вычислении R использовали только отражения с F _o ²>2σ(F _o ²). В общей сложности в вычислении использовали 2757 отражений. Конечный цикл уточнения включал 210 переменных параметров и сходился (наибольшее изменение параметра было практически равно его предполагаемому стандартному отклонению) с невзвешенными и взвешенными факторами соответствия:

Стандартное отклонение наблюдения удельного веса составляло 1,04. Максимальный пик в конечной разности Фурье имел высоту 0,35 e/ų. Минимальный отрицательный пик имел высоту -0,37 e/ų. Фактор для определения абсолютной структуры уточнили до -0,13(7). См. Flack, H. D. Acta Cryst. 1983, A39, 876.

Результаты

Параметры моноклинической ячейки и вычисленный объем составили: a=7,2962(2) Å, b=7,5569(2) Å, c=15,2870(5) Å, α=90,00, β=90,0852(14), γ=90,00°, V=842,87(4) ų. Для моногидрата молекулярный вес по формуле составляет 346,69 г/моль с Z=2, приводя к расчетной плотности 1,366 г см^-3. Группу симметрии определяли как P2₁ (номер 4), которая является хиральный группой симметрии. Сводка данных кристаллов и параметров сбора кристаллографических данных приведена в Таблице 14. Качество полученной структуры является высоким, на что указывает R-значение 0,041 (4,1%). Обычно R-значение в диапазоне 0,02-0,06 указывает на наиболее достоверно определенные структуры. Glusker, Jenny Pickworth; Trueblood, Kenneth N. Crystal Structure Analysis: A Primer, 2nd ed.; Oxford University press: New York, 1985; p.87.

Таблица 14 Данные кристаллов и параметры сбора данных для моногидрата гидрохлорида транснорсертралина
Формула	C16H18Cl3N
мол. вес по формуле	346,69
Группа симметрии	P21 (No. 4)
a, Å	7,2962(2)
b, Å	7,5569(2)
с, Å	15,2870(5)
Β, град	90,0852(14)
V, Å3	842,87(4)
Z	2
dcalc, г см-3	1,366
Размеры кристалла, мм	0,60×0,40×0,07
температура, К	150
излучение (длина волны, Å)	Mo Ka (0,71073)
монохроматор	графит
линейный коэффициент поглощения, мм-1	0,543
Применяемая коррекция поглощения	эмпирическаяа
Коэффициенты пропускания: мин, макс	0,892-0,963
дифрактометр	Nonius KappaCCD
диапазон h, k, l	-9-9, -9-8, -19-19
диапазон 2θ, град	5,33-54,92
мозаичность, град	0,47
используемые программы	SHELXTL
F000	360,0
задание веса 1/[σ2(Fo 2)+(0,0450P)2+0,3158P], где P=(Fo 2+2Fc 2)/3, собрано данных	6712
уникальные данные	3171
Rint	0,045
данные, используемые в уточнении	3171
порог, используемый при вычислении R-фактора	Fo 2>2,0σ(Fo 2)
данные с I>2,0σ(I)	2757
число переменных	210
наибольший сдвиг/esd в конечном цикле	0,00
R(Fo)	0,041
Rw(Fo 2)	0,093
Степень согласия	1,043
Определение абсолютной структуры	параметр Флекаb (-0,13(7))
aOtwinowski Z. & Minor, W. Methods Enzymol, 1997, 276, 307. bFlack,H. D. Acta Cryst., 1983 A39, 876.

Расчетная порошковая дифракционная рентгенограмма

Расчетную порошковую дифракционную рентгенограмму (XRPD) получали для Cu излучения с использованием PowderCell 2.3 и атомных координат, группы симметрии и параметров элементарной ячейки из данных монокристалла. См. PowderCell for Windows Version 2.3 Kraus, W.; Nolze, G. Federal Institute for Materials Research and Testing, Berlin Germany, EU, 1999.

Расчетная XRPD-рентгенограмма безводного гидрохлорида транснорсертралина показана на Фиг.5. Экспериментальная XRPD-рентгенограмма показана на Фиг.6. Все пики на экспериментальных рентгенограммах представлены и на расчетной XRPD-рентгенограмме, что указывает на то, что вещество в массе, вероятно, является однофазным. Небольшие изменения положения пиков, вероятно, являются результатом небольших изменений параметров элементарной ячейки как функции от температуры. Расчетные XRPD-рентгенограммы получены на основе данных монокристалла, которые регистрировали при 150 K, тогда как экспериментальная порошковая рентгенограмма была получена при температуре окружающей среды. Сбор данных при низкой температуре обычно используют при анализе монокристалла для улучшения качества структуры.

Диаграммы ORTEP и упаковки

Диаграмму ORTEP получали с использованием ORTEP III. См. Johnson, C. K. ORTEPIII, Report ORNL-6895, Oak Ridge National Laboratory, TN, U.S.A. 1996. OPTEP-3 for Windows V1.05, Farrugia, L.J., J. Appl. Cryst. 1997, 30, 565. Атомы представлены эллипсоидами анизотропных тепловых колебаний с 50% вероятностью. Диаграммы упаковки получали с использованием моделирующей программы CAMERON. См. Watkin, D. J.; Prout, C.K.; Pearce, L. J. CAMERON, Chemical Crystallography Laboratory, University of Oxford, Oxford, 1996. Дополнительные фигуры получали с помощью моделирующей программы Mercury 1.4.1. См. Bruno, I. J. Cole, J. C. Edgington, P. R. Kessler, M. K. Macrae, C. F. McCabe, P. Pearson, J. and Taylor, R. Acta Crystallogr., 2002 B58, 389. Водородное связывание представлено в виде пунктирных линий.

ORTEP-изображение моногидрата гидрохлорида транснорсертралина показано на Фиг.7. Асимметричная единица, показанная на Фиг.4, содержит протонированную по одному атому молекулу моногидрата гидрохлорида транснорсертралина, хлорид-анион и полностью захваченную гидратную воду. Образование соли подтверждали, определяя положение атомов водорода на первичном амине и молекулы воды непосредственно из карты Фурье.

Абсолютная конфигурация

Абсолютная конфигурация моногидрата гидрохлорида транснорсертралина может быть определена с помощью анализа аномального рентгеновского рассеяния кристалла. Затем различия между интенсивностями аномального рассеивания сравнивают с расчетными интенсивностями рассеивания для каждого энантиомера. Такие измеренные и вычисленные интенсивности затем можно привести в соответствие с параметром, фактором Флека. См. Flack, H. D.; Bernardinelli, G. Acta Cryst. 1999, A55, 908; Flack, H. D.; Bernardinelli, G. J. Appl. Cryst. 2000, 33, 1143. После определения структуры, качество данных оценивают по их инверсионно-отличительному порядку, это делают с помощью проверки стандартной неопределенности параметра Флека. Измеренный фактор Флека для кристаллической структуры моногидрата гидрохлорида транснорсертралина, показанной на Фиг.7, составляет -0,13 со стандартной неопределенностью 0,07. Стандартная неопределенность, (u), равна 0,07, что классифицируется как достаточный для чистого энантиомера отличительный порядок. Ошибка данной величины означает, что априорное биологическое, химическое или физическое доказательство требуется для того, чтобы подтвердить, что соединение действительно является энантиомерно чистым, и доказать, что определение абсолютной структуры является верным. Хотя измеренный фактор Флека находится вне диапазона, допускающего подтверждение верности только на основе кристаллографических данных, абсолютная конфигурация может быть подтверждена посредством сравнения с молекулой гидрохлорида транснорсертралина из структуры безводного кристалла. Таким образом, абсолютная конфигурация модели на Фиг.7 является правильной. Молекула моногидрата гидрохлорида транснорсертралина содержит два хиральных центра, расположенных в C1 и C4 (см. Фиг.7), конфигурации которых определили как S и R, соответственно.

6.26 Порошковый рентгеноструктурный анализ моногидрата гидрохлорида транснорсертралина

Порошковые рентгеноструктурные (XRPD) анализы моногидрата гидрохлорида транснорсертралина проводили с использованием дифрактометра Inel XRG-3000, оборудованного CPS (позиционно-чувствительным) детектором с 2θ диапазоном 120°. Данные в реальном времени собирали, используя Cu-Κα излучение, начиная приблизительно с 4°2θ при разрешении 0,03°2θ. Напряжение трубки и силу тока устанавливали на 40 кВ и 30 мА, соответственно. Щель монохроматора устанавливали размером 5 мм на 160 мкм. Рентгенограмму отображали с 2,5-40°2θ. Образцы подготавливали к анализу, помещая их в тонкостенные стеклянные капилляры. Каждый капилляр устанавливали на головку гониометра, снабженную приводом для вращения капилляра в процессе сбора и накопления данных. Образцы анализировали в течение 300 секунд. Калибровку прибора проводили с использованием кремниевого стандартного образца. Экспериментальные XRPD-рентгенограммы регистрировали согласно спецификациям cGMP. В Таблице 15 показаны наблюдаемые пики XRPD для моногидрата гидрохлорида транснорсертралина.

Таблица 15 Наблюдаемые пики XRPD для моногидрата транснорсертралина HCl
°2θ	шаг d (Å)	Интенсивность (%)
11,55±0,10	7,660±0,067	35
12,07±0,10	7,331±0,061	60
13,01±0,10	6,806±0,053	54
13,35±0,10	6,631±0,050	40
16,40±0,10	5,405±0,033	38
16,78±0,10	5,283±0,031	85
17,30±0,10	5,126±0,030	38
17,75±0,10	4,997±0,028	64
20,38±0,10	4,357±0,021	66
20,90±0,10	4,250±0,020	51
21,11±0,10	4,209±0,020	51
23,43±0,10	3,797±0,016	60
24,19±0,10	3,679±0,015	100
24,92±0,10	3,573±0,014	36
26,17±0,10	3,406±0,013	44
27,07±0,10	3,294±0,012	55
28,77±0,10	3,104±0,011	35
29,35±0,10	3,043±0,010	32
29,94±0,10	2,984±0,010	33

В Таблице 16 показаны четкие пики XRPD для моногидрата гидрохлорида транснорсертралина. Различия между расчетными и экспериментальными пиками обусловлены предпочтительной ориентацией и статистическими эффектами частиц.

Таблица 16 Данные четких пиков XRPD для моногидрата транснорсертралина HCl
Расчетные (°2θ)	Экспериментальные (°2θ)
12,10	12,07
13,05	13,01
16,90	16,78
17,85	17,75
20,50	20,38
21,00	20,90
21,25	21,11
23,55	23,43
24,30	24,19
26,30	26,17
27,20	27,07

6.27 Дополнительные исследования стабильности транснорсертралина HCl

В типичном исследовании стабильности приготавливали смеси вспомогательных веществ или готовой лекарственной формы с активным лекарственным средством. Материал хранили в герметично закрытом контейнере, предпочтительно во флаконе из полиэтилена высокого давления (HDPE), запечатанном фольгой с помощью индукционного нагрева. Материал помещали в термостат с регулируемой влажностью, при этом образцы находились в условиях приблизительно 40°C и приблизительно 75% относительной влажности (RH) в течение периода продолжительностью от приблизительно 2 недель до приблизительно 6 месяцев.

В Таблице 17 показан анализ и данные по содержанию примесей для таблеток после хранения в течение шести месяцев, полученные с помощью ВЭЖХ. Типичная хроматограмма ВЭЖХ показана на Фиг.8. В t₀, анализ показал ~93%, тогда как общее количество примесей составляло 0,89%, 0,17% из которых можно было отнести к тетралону.

Неизвестную примесь (КТ ~18 минут, 0,67%) также обнаруживали в ходе t₀ анализа. От начального значения 93,4%, значения анализов для таблеток, хранившихся при 30°C/65% RH и 25°C/60% RH, через шесть месяцев оставались выше 90%, тогда как у таблеток, хранившихся при 40°C/75% RH, падали до 80%. При 40°C/75% RH главным деградантом являлся тетралон; уровни увеличивались с начального значения 0,17% до 4,63% через шесть месяцев. Напротив, уровни неизвестной примеси при 25°C/60% RH повышались от начального значения 0,67% до 1,84% в течение месяца, после чего падали до 0,23% в точке времени шесть месяцев.

Таблица 17 Анализ и данные по содержанию примесей в 1 мг таблетках транснорсертралина HCl
Момент времени	Условие	% деградантов	% тетралона	Общее содержание примесей, %	% анализа
t0	-	0,67	0,17	0,89	93,4
1 Месяц	25°C/60% RH	1,84	0,12	2,23	93,9
40°C/75% RH	0,17	0,80	2,19	91,0
2 Месяца	25°C/60% RH	1,19	0,16	1,64	88,5
40°C/75% RH	0,09	1,39	2,94	84,7
3 Месяца	25°C/60% RH	0,75	0,31	1,45	92,3
	30°C/65% RH	0,24	0,55	1,34	92,0
40°C/75% RH	0,09	2,68	4,69	86,2
6 Месяцев	25°C/60% RH	0,23	0,39	1,04	91,4
	30°C/65% RH	0,24	0,70	1,54	90,3
40°C/75% RH	0,07	4,63	6,77	80,6

Структуру деграданта подтверждали по его времени удержания ВЭЖХ, УФ-спектру и результату ЖХ-МС, как соответствующую формуле II. Деградант имеет молекулярную массу 454, и его химическая структура показана ниже:

Данные из дополнительных исследований показали, что 0,005% маннозы в манните привели к образованию связанного деграданта на уровне приблизительно 0,12% через две недели, и что из 0,01% маннозы в манните привело к образованию связанного деграданта на уровне приблизительно 0,25% через две недели. Количество связанного деграданта стабилизировалось приблизительно в две недели и затем немного уменьшалось по мере увеличения времени напряжения. Образование деграданта формулы II также зависит от температуры. При более высокой температуре (например, >35°C), деградант формулы II подвергался разложению.

6.28 Анализ чистоты вспомогательного вещества маннита

Дальнейшие исследования стабильности капсул показали, что смеси в таблетках, упакованных в Aclar^® (полихлортрифторэтиленовая пленка, Honeywell Int'l Inc.), более стабильны (приблизительно в 4 раза), чем смеси в условиях открытых сосудов. Присутствие маннозы в манните определяли, используя методы ВЭЖХ с детектором заряженного аэрозоля Corona (ВЭЖХ-ДЗА) и ионной хроматографии (ИХ), как показано в Таблице 18:

Таблица 18 Анализ чистоты маннита
Партия маннита	% Маннозы в манните
ВЭЖХ-ДЗА	ИХ
1	0,001	0,001
2	0,001	0,000
3	0,001	0,001
4	0,001	0,000
5	0,001	0,000
6	0,002	0,000
7	0,001	0,000
8	0,011	0,012
9	0,017	0,043
10	0,005	0,005
11	0,005	0,004
12	0,072	0,079
13	0,049	0,068
14	0,035	0,033
15	0,004	0,001
16	0,003	0,003
17	0,002	0,001
18	0,001	0,001

Метод ВЭЖХ-ДЗА. В данном методе использовали следующее оборудование/условия:

Колонка: Sugar SZ5532

Размер колонки: 6 мм ID × 150 мм L

Температура колонки: 65°C

Детектор: ДЗА Corona

Подвижная фаза: 80% ацетонитрила в воде

Расход: 1 мл/мин

Вводимый объем: 100 мкл

Элюент колонки ВЭЖХ распыляли в струе азота и высушивали капли, получая частицы аналита. Вторичный поток азота приобретал положительный заряд и передавал заряд частицам аналита. Затем заряд измеряли, получая сигнал, прямо пропорциональный количеству присутствующего аналита.

Метод ионной хроматографии (ИХ). В данном методе, использовали следующее оборудование/условия:

Подвижная фаза:	A: 30 мМ NaOH; B: 200 мМ NaOH
Расход:	1,0 мл/мин, давление ~ 2040 psi (14,07 МПа)
Аналитическая колонка:	CarboPac PA 10, 4×250 мм
Защитная колонка:	CarboPac PA 10, 4×50 мм
Температура колонки:	30°C
Режим детектора:	Интегрированная амперометрия
Диапазон детектора:	1 мкС
Рабочий электрод:	Золото
Электрод сравнения:	pH, Ag/AgCl
Температура автосэмплера:	окружающей среды
Объем инжектора:	25 мкл
Время анализа:	30 минут

В методе ИХ использовали градиентную программу: 100% подвижной фазы A в 0 мин; 100% подвижной фазы B в 18 мин; 100% подвижной фазы B в 30 мин.

Форма волны приложенного потенциала, метод ИХ:
Время (секунды)	Потенциал (V)	Интегрирование
0,00	0,10
0,20	0,10	Начало
0,40	0,10	Конец
0,41	-2,00
0,42	-2,00
0,43	0,60
0,44	-0,10
0,50	-0,10

Хотя результаты каждого метода в целом были сопоставимы, метод ИХ выбрали для дальнейшего анализа благодаря более высокой чувствительности по сравнению с методом ВЭЖХ-ДЗА (концентрация образца 1 мг/мл в сравнении со 100 мг/мл маннита). Предел количественного определения (QL) метод ионной хроматографии (ИХ) составляет 0,005% маннозы в манните. Анализировали несколько партий маннита (см. Таблицу 18), и значения маннозы приведены ниже:

Тип маннита	Партия маннита	% Маннозы в манните*
Метод ИХ
Кристаллический	1	0,0009
Кристаллический	2	0,0003
Кристаллический	3	0,0008
Кристаллический	4	0,0002
Кристаллический	5	0,0002
Кристаллический	6	0,0002
Кристаллический	7	0,0000
Высушенный распылением	8	0,0115
Высушенный распылением	9	0,0434
Высушенный распылением	16	0,0026
Высушенный распылением	17	0,0009
Высушенный распылением	18	0,0010
* Хотя QL метода ИХ составляет 0,005% маннозы в манните, для оценки количества маннозы, вычисляли % маннозы в манните, используя наблюдаемую площадь пика маннозы в сравнении с площадь пика внешнего стандарта маннозы.

Из 2 партий используемого маннита из Таблицы выше, высушенная распылением партия 8 (0,0115% маннозы) формировала связанный деградант, тогда как кристаллическая партия маннита 1 (0,0009% маннозы, <QL) не формировала связанный деградант. Количество маннозы в манните, вероятно, являлось определяющим фактором, а не тип маннита, используемого в композиции транснорсертралина HCl (то есть, кристаллический в сравнении с высушенным распылением). Это впоследствии подтверждали из полученных результатов, используя перекристаллизованные образцы маннита с добавлением определенного количества маннозы в исследовании стабильности форм транснорсертралина HCl.

6.29 Исследование стабильности капсул транснорсертралина HCl

Смесь вспомогательного вещества или готовой лекарственной формы приготавливали с активным лекарственным средством. Материал хранили во флаконе из HDPE, запечатанном фольгой с помощью индукционного нагрева. Материал помещали в термостат с регулируемой влажностью, при этом образцы находились в условиях приблизительно 40°C и приблизительно 75% RH в течение 8 недель. Образцы капсул приготавливали следующим образом:

Доза (мг/капсула)	Минимальное количество капсул, требуемое для получения дублирующего образца	Вес смеси для приготовления одного образца, мг	Мерная колба, мл	Концентрация активного вещества, мг/мл
0,5	30	4200	50	0,14
1	15	2100	50	0,14
5	6	840	100	0,14
10	6	840	200	0,14

Разбавитель для образца приготавливали следующим образом. Для приготовления каждого литра точно отмеряли 600 мл воды, 200 мл ТГФ и 200 мл ацетонитрила в подходящую емкость. Добавляли 0,5 мл трифторуксусной кислоты и тщательно смешивали.

Аналитический метод ВЭЖХ. Использовали аналитическую колонку Zorban SB-CN 5 мкМ, 25 см × 4,6 мм, используя 0,05% трифторуксусную кислоту в растворе воды:ацетонитрила 80:20 (Подвижная фаза A), а затем 0,05% трифторуксусную кислоту в растворе воды:ацетонитрила 15:85 (Подвижная фаза B). Температура колонки: 30°C. Расход: 1,0 мл/мин. Вводимый объем: 50 мкл. Длина волны: 220 нм. Минимальное время анализа: 50 мин (задержка 15 мин). Градиент подвижной фазы:

Время (мин)	% A	% B
0	100	0
20	70	30
40	0	100
50	0	100
55	100	0
65	100	0

Для подготовки образца ВЭЖХ содержимое переносили в мерную колбу на 50 мл. Смесь воды/ацетонитрила/ТГФ/трифторуксусной кислоты в соотношении 60/20/20/0,05 использовали в качестве разбавителя для образца. После заполнения колбы на ¾ объема разбавителем для образца, ее энергично встряхивали вручную, а затем подвергали встряхиванию с переворачиванием в течение 30 минут, обрабатывали ультразвуком в течение 20 минут и снова встряхивали с переворачиванием в течение 30 минут. После охлаждения до комнатной температуры объем доводили до 50 мл, используя разбавитель для образца, хорошо перемешивали и отфильтровывали супернатант, используя 0,45 мкм шприцевой фильтр из PTFE GD/X диаметром 25 мм, во флакон ВЭЖХ, и анализировали с использованием условий ВЭЖХ, показанных выше. Концентрация активного вещества в образцах составляла 0,14 мг/мл.

В Таблице 19 показано, что такие же деграданты образовывались в различных количествах в капсулах с различной дозой. Капсулы с дозой 1 мг содержали в целом большее количество деградантов, чем с дозой 5 и/или 10 мг.

Таблица 19 Стабильность капсул-прототипов транснорсертралина
Примесь RRT*	40°C/75% RH, климатическая камера, 8 недель
	1 мг B3	5 мг B1	10 мг B1
Aclar	PVDC	Aclar	PVDC	Aclar	PVDC
0,683	0,45	0,75	0,24	0,33	0,09	0,12
0,764	0,63	1,04	0,43	0,56	0,17	0,22
0,803	0,25	0,45	0,30	0,34	0,13	0,14
0,861 Синтетическая примесь 1	0,20	0,28	0,25	0,25	0,12	0,11
0,884 Синтетическая примесь 2	0,05	-	-	-	-	-
1,064 Цис диастереомер	-	0,05	-	-	-	-
1,076	-	0,06	0,05	0,06	-	-
1,276	0,19	0,06	-	-	-	-
1,393	0,19	0,24	0,08	0,12	-	0,05
1,549	0,19	0,24	0,08	0,12	-	0,05
1,649 (Тетралон)	0,33	0,45	0,15	0,20	0,08	0,10
1,703	-	0,06	0,05	0,07	-	-
Общее количество примесей	2,26%	3,71%	1,69%	2,08%	0,73%	0,86%
* Примеси на уровне или выше 0,05% перечислены Принятый RRF (относительный фактор отклика) примесей = 1 PVDC=поливинилиденхлорид

Аналогичные продукты деградации наблюдали при использовании условий открытого сосуда. Емкости с широким отверстием (сцинтилляционные флаконы объемом ~20 мл) помещали в условия 40°C и приблизительно 75% RH на 3 недели. В емкости взвешивали 7,88 мг транснорсертралина HCl и соответствующее количество вспомогательного вещества (веществ) (соотношение активного вещества к вспомогательным веществам 1:1, 1:124 и/или 1:372),.

Таблица 20 Исследование в открытом сосуде
Примесь RRT*	1 мг B3	5 мг B1	10 мг B1
0,683	0,53	0,13	0,05
0,764	0,82	0,26	0,11
0,803	0,41	0,20	0,08
0,861 Синтетическая примесь 1	0,28	0,20	0,11
0,884 Синтетическая примесь 2	0,05	0,05	0,05
1,549	0,14	0,07	-
1,649 (Тетралон)	0,32	0,14	0,07
1,703 (TSA)	0,05	-	-
1,937	0,05	-	-
Всего примесей	2,77%	1,12%	0,53%
* Примеси на уровне или выше 0,05% перечислены Принятый RRF (относительный фактор отклика) примесей = 1

Сравнение результатов, представленных в Таблицах 19 и 20, показало, что такие же деграданты образовывались в немного различных уровнях, и что деградация в открытом сосуде проходит быстрее. Хроматограммы ВЭЖХ, полученные для исследования стабильности капсул и исследования в открытом сосуде показаны на Фиг.9.

Поскольку капсулы с дозой 1 мг давали наибольшее количество примесей/деградантов, отношение транснорсертралина (активного вещества) к вспомогательным веществам в образцах сохраняли на аналогичном уровне, как в капсулах с дозой на 1 мг (1 мг транснорсертралина эквивалентен 1,125 мг транснорсертралина гидрохлорида):

Таблица 21 Композиции капсулы 1 мг транснорсертралина HCl
Капсулированная форма	(мг/капсула)
Транснорсертралин HCl	1,125
Тальк (Imperial 500)	1,125
Крахмал 1500	139
A-Tab	139
Ac-Di-Sol	18,00
Mallinckrodt #2257 Mag.St.	1,50
Всего:	299,75

Следующие партии вспомогательных веществ использовали с различными партиями активного вещества (например, "Активного вещества 1"):

Наполнитель
Тальк
Крахмал 1500 1
Крахмал 1500 2
A-TAB 1
A-TAB 2
A-TAB 3
A-TAB 4
Ac-Di-Sol
Стеарат мг

Выводы. Исследование деградации и совместимости транснорсертралина HCl и его вспомогательных веществ продемонстрировало, что чем больше площадь поверхности активного вещества, тем больше величина деградации. Из 5 вспомогательных веществ, присутствующих в капсулах 1,0, 5,0 и 10,0 мг, только применение A-TAB обеспечивало деградацию транснорсертралина HCl, подобную наблюдаемой при испытаниях экспериментальных капсул per se, причем степень деградации, вызванная A-TAB, зависела от используемой партии. Механизм, приводящий к разложению активного вещества, очевидным образом усиленный присутствием A-TAB, не был определен. Отдельные деграданты могут быть выделены, например, при помещении смеси 2 г Активного вещества 3 и 248 г A-TAB 2 в открытый сосуд на 3 недели при 40°C/75% RH. Отдельные деграданты были выделены в количествах приблизительно 5-10 мг.

6.30 Примеры исследований стабильности в открытом сосуде

Транснорсертралин HCl (1) ("Активное вещество 1") смешивали с каждым вспомогательным веществом, присутствующим в капсулах с дозой 1 мг, соответственно. Образцы содержали два различных соотношения (1:1 и как в 1 мг капсулах) активного и вспомогательных веществ.

Схема 1a Матрица образцов

Образцы, помещенные в 40°C/75 RH на 3 недели*
Образец #	Активное вещество 1	Тальк	Крахмал 1500 1	A-TAB 1	Ac-Di-Sol	Стеарат Mg
1	7,88 мг	-	-	-	-	-
2	7,88 мг	7,88 мг	-	-	-	-
3	7,88 мг	-	7,88 мг	-	-	-
4	7,88 мг	-	-	7,88 мг	-	-
5	7,88 мг	-	-	-	7,88 мг	-
6	7,88 мг	-	-	-	-	7,88 мг
*Отношение активного вещества к вспомогательному составляет 1:1

Схема 1b Матрица образцов

Образцы, помещенные в 40°C/75 RH на 3 недели*
Образец #	Активное вещество 1	Тальк	Крахмал 1500 1	A-TAB 1	Ac-Di-Sol	Стеарат Mg
7	7,88 мг	-	974 мг
8	7,88 мг	-	-	974 мг
9	7,88 мг	-	-	-	126 мг
10	7,88 мг	-	-	-	-	10,5 мг
11	-	7,88 мг	-	-	-	-
12	-	-	974 мг	-	-	-
13	-	-	-	974 мг	-	-
14	-	-	-	-	126 мг	-
15	-	-	-	-	-	10,5 мг
*Отношение активного вещества к вспомогательному как в капсулах 1 мг

Результаты, полученные для Схемы 1 эксперимента, показаны в Таблицах 6 и 7.

Таблица 22 Стабильность образцов схемы 1a
Пики RRT	% примесей
Активное вещество 1	Активное вещество 1 + Крахмал 1	Активное вещество 1 + A-TAB 1	Активное вещество 1 + AC-Di-Sol	Активное вещество 1 + Стеарат Mg	Активное вещество 1 + Тальк
0,764	0,05	0,04	0,05	0,03	0,04	0,05
0,862, Синтетическая примесь 1	0,04	0,04	0,04	0,03	0,04	0,04
0,885, Синтетическая примесь 2	0,05	0,05	0,05	0,05	0,05	0,06
1,07, цис-диастереомер	0,12	0,10	0,10	0,10	0,11	0,10
1,386	0,07	0,07	0,06	0,05	0,06	0,07
1,642, Тетралон	-	-	-	-	0,02	-
Общее содержание примесей %	0,33	0,30	0,30	0,26	0,32	0,32
% Активного вещества	99,68	99,69	99,70	99,74	99,68	99,68
*Отношение активного вещества к вспомогательному составляет 1:1

Как показано в Таблице 22, когда отношение активного вещества 1 к вспомогательному веществу составляет 1:1, существенного количества примесей из-за присутствия различных вспомогательных веществ не образуется. Наблюдали только небольшое количество тетралона.

Когда отношение изменяли на отношение, как в капсулах с дозой 1 мг, вспомогательные вещества, такие как крахмал, формы, содержащие Ac-Di-Sol, стеарат магния, демонстрировали небольшой рост примеси тетралона (RRT 1,64, Таблица 7). A-TAB 1, как оказалось, вызывал наибольшую деградацию. Неизвестные примеси/деграданты в RRT 0,61, 0,68, 0,78, 0,80, 1,34, 1,53 и 1,70 присутствуют на уровне или выше 0,10% в данном образце, причем некоторые деграданты приближались к уровню 1,0%. Известные примеси, такие как синтетическая примесь 1, цис-диастереомер и тетралон, выросли в 3-4 раза больше с A-TAB 1, чем в случае только активного вещества 1.

Таблица 23 Стабильность образцов схемы 1b
Пики RRT	% примесей
Активное вещество 1	Активное вещество 1 + крахмал 1	Активное вещество 1 + A-TAB 1	Активное вещество 1 + AC-Di-Sol	Активное вещество 1 + Стеарат Mg	Активное вещество 1 + Тальк
0,606	-	-	0,09	-	-	-
0,683	-	-	0,54	-	-	-
0,764	0,05	0,05	0,45	0,05	0,04	0,05
0,803	-	-	0,53	-	-	-
0,862, Синтетическаяпримесь 1	0,04	0,03	0,11	0,05	0,04	0,04
0,885, Синтетическая примесь 2	0,05	0,05	0,05	0,05	0,05	0,06
0,939	-	-	0,03	-	-	-
1,07, цис-диастереомер
0,12	0,11	0,43	0,08	0,09	0,10
1,127	-	-	0,03	-	-	-
1,271	-	-	0,07	-	-	-
1,343	-	-	0,13	-	-	-
1,386	0,07	0,06	0,02	0,06	0,05	0,07
1,526	-	-	0,18	-	-	-
1,642, Тетралон	-	0,09	0,23	0,05	0,03	-
1,696	-	-	0,12	-	-	-
Общее содержание примесей %	0,33	0,39	3,01	0,34	0,30	0,32
% активного вещества	99,68	99,61	97,00	99,74	99,68	99,68
*Отношение активного вещества к вспомогательному как в капсулах 1 мг

Для экспериментов схемы 2, 3 разных партии активного вещества смешивали с каждой из 3 различных партий A-TAB отдельно и в 3 разных отношениях (1:124, 1:372), как показано в схеме 2a и схеме 2b, соответственно.

Схема 2a Матрица образцов

Открытый сосуд - Образцы при 40°C/75% RH в течение 2 недель*
Образец #	Активное вещество 1	Активное вещество 2	Активное вещество 3	A-TAB2	A-TAB 3	A-TAB 4 (порошок)
10	7,88 мг	-	-	974 мг	-	-
11	-	7,88 мг	-	974 мг	-	-
12	-	-	7,88 мг	974 мг	-	-
13	7,88 мг	-	-	-	974 мг	-
14	-	7,88 мг	-	-	974 мг	-
15	-	-	7,88 мг	-	974 мг	-
16	7,88 мг	-	-	-	-	974 мг
17	-	7,88 мг	-	-	-	974 мг
18	-	-	7,88 мг	-	-	974 мг
Отношение активного вещества к вспомогательному составляет 1:124

Схема 2b Матрица образцов

Открытый сосуд - Образцы при 40°C/75% RH в течение 2 недель*
Образец #	Активное вещество 1	Активное вещество 2	Активное вещество 3	A-TAB 2	A-TAB 3	A-TAB 4 (Порошок)
19	7,88 мг	-	-	2,92 г	-	-
20	-	7,88 мг	-	2,92 г	-	-
21	-	-	7,88 мг	2,92 г	-	-
22	7,88 мг	-	-	-	2,92 г	-
23	-	7,88 мг	-	-	2,92 г	-
24	-	-	7,88 мг	-	2,92 г	-
25	7,88 мг	-	-	-	-	2,92 г
26	-	7,88 мг	-	-	-	2,92 г
27	-	-	7,88 мг	-	-	2,92 г
Отношение активного вещества к вспомогательному составляет 1:372

Результаты образцов в схеме 2a, содержащих активное вещество и вспомогательное вещество в отношении 1:124, приведены в Таблице 24.

Таблица 24 Стабильность образцов схемы 2a*
Пики RRT	% примесей
Активное вещество 1 + A-TAB 2	Активное вещество 1 + A-TAB 3	Активное вещество 1 + A-TAB 4	Активное вещество 2 + A-TAB 2	Активное вещество 2 + A-TAB 3	Активное вещество 2 + A-TAB 4	Активное вещество 3 + A-TAB 2	Активное вещество 3 + A-TAB 3	Активное вещество 3 + A-TAB 4
0,683	0,04	0,03	-	0,10	0,05	-	0,21	0,10	-
0,764	0,08	0,06	0,05	0,12	0,08	0,04	0,29	0,11	0,04
0,803	0,07	0,02	-	0,20	0,09	-	0,6	0,13	-
0,862, Синтетическая примесь 1
0,07	0,05	0,03	0,14	0,06	0,05	0,36	0,06	0,05
0,885, Синтетическая примесь 2
0,06	0,05	0,05	0,05	0,04	0,04	0,06	0,06	0,07
1,07, цис-диастереомер
0,14	0,11	0,07	0,12	0,07	0,02	0,27	0,14	0,06
1,127, Сертралин
0,02	-	-	-	-	-	-	0,02	0,03
1,271	-	-	-	0,03	-	-	0,05	0,03	-
1,343	-	-	-	0,03	-	-	0,05	0,02	-
1,386	0,03	0,05	0,05	-	-	-	-	-	-
1,526	-	-	-	0,04	-	-	0,09	0,03	-
1,642,
Тетралон	0,05	0,04	0,06	0,07	0,06	0,06	0,14	0,10	0,06
1,696	-	-	-	-	-	-	0,04	-	-
1,931	0,02	-	-	-	-	-	-	-	-
Общее количество примесей %	0,58	0,41	0,31	0,90	0,45	0,21	2,16	0,80	0,31
% Активного вещества	99,41	99,60	99,69	99,08	99,56	99,80	97,81	99,20	99,68
*Отношение активного вещества к вспомогательному составляет 1:124

Результаты в Таблице 24 показывают, что изменение количества A-TAB, с сохранением количества Активного вещества на неизменном уровне, приводит к наибольшей деградации. Изменение количества Активного вещества, с сохранением количества A-TAB на неизменном уровне, приводит в случае Активного вещества 3 к образованию наибольшего количества примесей. Комбинация Активного вещества 3 и A-TAB 2 дает наибольшее общее количество примесей/деградации. Площадь поверхности партий Активного вещества снижается от Активного вещества 3 к Активному веществу 4, Активному веществу 2, Активному веществу 1. Таким образом, площадь поверхности Активного вещества может играть роль в склонности Активного вещества к деградации.

A-TAB 4, порошковая партия, давала только небольшое количество тетралона. Когда отношение активного вещества к вспомогательному веществу увеличили до 1:372, в три раза больше, чем присутствует в капсулах с дозой 1 мг, общее количество образовавшихся примесей оставалось почти таким же, как и при отношении 1:124. См. Таблицы 24 и 25. По-видимому, общее количество образующихся примесей достигало плато при определенном отношении активного вещества к вспомогательному веществу.

Таблица 25 Стабильность образцов схемы 2b*
Пики RRT	% примесей
Активное вещество 1 + A-TAB 2	Активное вещество 1 + A-TAB 3	Активное вещество 1 + A-TAB 4	Активное вещество 2 + A-TAB 2	Активное вещество 2 + A-TAB 3	Активное вещество 2 + A-TAB 4	Активное вещество 3 + A-TAB 2	Активное вещество 3 + A-TAB 3	Активное вещество 3 + A-TAB 4
0,683	0,07	0,02	-	0,09	0,11	0,01	0,18	0,10	0,05
0,764	0,1	0,06	0,05	0,1	0,12	0,04	0,23	0,11	-
0,803	0,12	-	-	0,14	0,16	-	0,50	0,13	-
0,862, Синтетическая примесь 1
0,07	0,06	0,04	0,10	0,10	0,05	0,30	0,06	0,04
0,885, Синтетическая примесь 2
0,06	0,06	0,06	0,05	0,04	0,04	0,07	0,06	0,07
1,07, цис-диастереомер
0,17	0,12	0,11	0,11	0,12	0,02	0,25	0,14	0,04
1,127, Сертралин	-	-	-	-	-	-	-	0,02	-
1,271	-	-	-	-	-	-	0,05	0,03	-
1,343	0,03	-	-	-	-	-	0,07	0,02	-
1,386	0,03	0,04	0,05	0,03	-	-	-	-	-
1,526	0,03	-	0,02	-	-	0,03	0,09	0,03	0,03
1,642, Тетралон	0,07	0,04	0,05	0,07	0,11	0,11	0,13	0,1	0,07
1,696	-	-	-	-	-	-	0,03	-	-
1,931	0,04	-	-	-	-	-	-	-	-
Общее количество примесей %	0,79	0,40	0,38	0,69	0,76	0,30	1,90	0,80	0,30
% Активного вещества	99,2	99,60	99,62	99,29	99,23	99,7	98,06	99,20	99,70
*Отношение активного вещества к вспомогательному веществу составляет 1:372

6.31: Выделение и идентификация деградантов формулы (III)

Образцы, используемые для получения и выделения деградантов формулы (III), приготавливали следующим образом: В емкости из коричневого стекла объемом 500 мл в течение 1 минуты вручную смешивали 2,25 г Активного вещества и 278 г A-TAB. Полученную смесь дважды пропускали через сито с ячейкой 35 меш так, чтобы количество материала, оставшегося на сите, было минимальным. Образец снова перемешивали в мешалке Turbula на 22 об/мин в течение 20 минут. Затем смесь переносили в кристаллизатор, и открытую емкость помещали на 40°C/75% RH на 3 недели. Аликвоту смеси анализировали через 2 и 3 недели. Образец извлекали из термостата через 3 недели и хранили в холодном месте.

Из разложившегося образца 62 г смеси отбирали в 1 л колбу Эрленмейера. Объем 500 мл метанола добавляли и перемешивали при комнатной температуре с помощью якоря магнитной мешалки в течение 1 часа. Перемешанную смесь оставляли для осаждения на 30 минут. Супернатант фильтровали с помощью вакуумной фильтрации, используя 0,45 мкм плоский фильтр MAGNA на нейлоновой подложке. Небольшое количество порошка на фильтровальной бумаге промывали метанолом и промывочные растворы объединяли. Фильтрат анализировали с помощью метода ВЭЖХ, описанного ниже. Разбавителем для образцов являлся метанол. Общую площадь, получаемую при сложении площадей пиков активного вещества и примесей, определяли с использованием стандартного раствора активного вещества. Количество активного вещества и всех примесей, определенное таким образом, составило 369,2 мг. Твердое вещество в колбе Эрленмейера снова обрабатывали 500 мл метанола.

При повторе такой же процедуры, как описано выше, количество активного вещества и всех примесей, экстрагированное во второй раз, составило 38,5 мг. Два фильтрата объединяли и удаляли метанол при использовании роторного испарителя. Оранжево-желтое твердое вещество оставалось в нижней части колбы. Добавляли смесь 6,5 мл метанола и 3 мл воды. Твердое вещество растворялось с образованием оранжево-желтого раствора. Полученный раствор центрифугировали при комнатной температуре и переносили прозрачный супернатант в стеклянный флакон объемом 10 мл, после чего хранили в холодном месте.

Разделение с помощью ВЭЖХ 4 основных деградантов. Разработали следующие условия полупрепаративной ВЭЖХ, которые использовали для разделения 4 основных примесей из раствора образца после принудительного разложения в открытом сосуде, полученного, как описано выше.

Колонка ВЭЖХ: Zorbax SB-CN (Agilent), 9,2 мм × 250 мм, 5 мкм

Подвижная фаза A: 0,1% муравьиная кислота в воде

Подвижная фаза B: 0,1% муравьиная кислота в ацетонитриле

Длина волны: 220 нм

Вводимый объем: 10 мкл

Расход: 4 мл/мин

Время анализа: 44 минуты

Используемый градиент:

Время в минутах	% A	% B
0	80	20
20	80	20
22	0	100
30	0	100
32	80	20
44	80	20

Собирали фракции только 4 главных примесей. Активное вещество и другие примеси смывали на колонке. Делали приблизительно 35 инъекций, при этом фракции каждого деграданта объединяли отдельно. Каждый из 4 пулов затем анализировали с помощью ВЭЖХ. Разделение 4 пулов на аналитической колонке показано на Фиг.9. Примеси 1 и 3 имели чистоту 100%. Примесь 2 имела чистоту 98%. Фракция 4, как установили, являлась смесью примесей 4 и 5, присутствующих в отношении 63:37.

Структурная идентификация деградантов Формулы (III). Продукты деградации активного вещества выделяли, используя полупрепаративную ВЭЖХ (Zorbax SB-CN, 5 мкм, 9,2 × 250 мм; 20% ACN/H₂O с 0,1% муравьиной кислотой в качестве подвижной фазы, 4 мл/мин) с вышеуказанным образцом деградации в открытом сосуде. Фракции, содержащие данные примеси, нейтрализовали 0,1М NH₄OAc перед сушкой в вакууме, чтобы предотвратить возможное разложение.

Все примеси первоначально анализировали с помощью ЖХ-МС, фрагментационного и МС-анализа с высоким разрешением. Деграданты III-a и III-b показали почти идентичные масс-спектральные характеристики. Наблюдали [M+H⁺] при m/z 308 для обоих соединений, тогда как изотопный профиль подтверждал бис-хлор природу молекул, указывая на их происхождение от транснорсертралина. Отличие на 16 единиц массы молекулярной массы транснорсертралина в сравнении с массами деградантов III-a и III-b позволило предложить, что обе примеси могли являться продуктами окисления транснорсертралина в форме гидроксильной группы. Потеря H₂O (-18 масс.ед.) при МС фрагментации указывала на то, что гидроксильная группа могла оставаться на алифатическом кольце.

Попытка выделения деграданта III-a привела к получению малого количества относительно чистого соединения. ¹H-ЯМР спектр деграданта III-a в ACN-d3 показал, что (a) ароматические кольца транснорсертралина не были изменены, о чем свидетельствовали сигналы и спектры ароматических протонов, и (b) один из бензильных протонов транснорсертралина был замещен, поскольку наблюдали только один при 4,16 м.д. Поскольку масс-спектральные данные подтверждали, что аминогруппа не была изменена в данной примеси, единственным другим положением для бензильной гидроксильной группы являлось положение 4. Таким образом, деградант III-a идентифицировали как 4-гидрокси-транснорсертралин.

Выделенный деградант III-b показал сходную картину на ¹H-ЯМР спектре, то есть, неизмененные ароматические кольца и исчезновение одного бензильного протона. Эта информация в сочетании с их масс-спектральными данными заставила прийти к заключению, что примеси 1 и 2 являлись диастереомерной парой 4-гидрокси-транснорсертралина.

(III-a и III-b)

Примеси 3 и 4 имеют одинаковую молекулярную массу 323 с по существу идентичным характером МС фрагментации. После выделения и процесса сушки отмечали, что примеси 3 и 4 превращались в примеси 1 и 2, соответственно (согласно времени удержания ВЭЖХ, данным МС и ¹H-ЯМР спектра). Как отмечено выше, чтобы свести к минимуму возможное разложение в ходе процесса выделения, использовали NH₄OAc для нейтрализации муравьиной кислоты в собранных фракциях, что, возможно, и привело к превращению.

Дополнительные эксперименты показали, что недавно выделенные фракции деграданта-III-c и III-d без NH₄OAc были относительно устойчивы даже по прошествии нескольких дней при комнатной температуре. Однако в присутствии NH₄OAc почти 50% соединений превращалось через 24 часа. Кроме того, наблюдали, что при сушке в вакууме деграданты III-c и III-d превращались в деграданты III-a и III-b независимо от присутствия NH₄OAc. Поскольку различие в молекулярной формуле между деградантами III-c и III-a заключалось в одном атоме кислорода, согласно измерению с помощью МС-ВР, приходили к заключению, что деграданты II-c и III-d являлись диастереомерной парой 4-гидроперокси-транснорсертралина. Превращения из примеси 3 и Деграданта III-d в Деграданты III-a и III-b могут быть вызваны процессом разложения гидропероксидов.

(III-c и III-d)

6.31: Исследования стабильности транснорсертралина с маннитом

Три перекристаллизованных партии маннита с добавкой определенных количеств маннозы выбирали для дальнейшего исследования, исходя из их значений % маннозы. Кристаллический маннит и высушенный распылением маннит использовали в качестве контролей. Перекристаллизованную высушенную распылением партию маннита также использовали в исследовании с целью определить, являлся ли существенным тип используемого маннита (кристаллический или высушенный распылением). Смеси транснорсертралина HCl приготавливали с использованием выбранных партий маннита, помещали на 30°C/65% RH в условиях открытого сосуда и анализировали первоначально, а затем через 2, 4 и 6 недель, с помощью ВЭЖХ. Результаты представлены в Таблице 26.

Таблица 26 Количество деграданта II в смесях транснорсертралина HCl
Партия смеси активного вещества	Партия маннита	% Маннозы (Метод ИХ)	% Деграданта через 2 недели	% Деграданта через 4 недели	% Деграданта через 6 недель
1	1	0,000	0,00	0,00	0,00
2	2	0,001	0,02	0,06	0,05
3	3	0,005	0,12	0,12	0,12
4	4	0,012	0,24	0,19	0,16
5	5	0,033	0,67	0,62	0,61
6	6	0,079	0,93	1,28	0,99

Все патенты, заявки на патенты и публикации, указанные в настоящем описании, включены в настоящую заявку в полном объеме. Кроме того, цитата или идентификация любой ссылки в настоящем описании не является признанием того, что такая ссылка доступна в качестве предшествующего уровня техники.

1. Фармацевтическая композиция, включающая транснорсертралин или его фармацевтически приемлемую соль или сольват и маннит или ксилит.

2. Фармацевтическая композиция по п.1, дополнительно включающая тальк, каолин или бентонит.

3. Фармацевтическая композиция по п.2, дополнительно включающая стеарат магния, стеарат кальция, стеарат цинка или стеариновую кислоту.

4. Фармацевтическая композиция по п.1, где композиция включает гидрохлоридную соль транснорсертралина или ее гидрат, маннит, стеарат магния, тальк и крахмалгликолят натрия.

5. Фармацевтическая композиция по п.1, которая находится в форме таблетки или капсулы.

6. Фармацевтическая композиция по п.1, где композиция включает по меньшей мере 10 мас.% маннита или ксилита.

7. Фармацевтическая композиция по п.1, где композиция включает по меньшей мере 10 мас.% маннита.

8. Фармацевтическая композиция по п.1, где композиция включает менее чем 3 мас.% соединения формулы (II)

9. Фармацевтическая композиция по п.1, где композиция включает менее чем 4 мас.% соединений формулы (III)
и

10. Способ лечения, предотвращения или уменьшения рецидивов неврологического нарушения, включающий введение пациенту терапевтически или профилактически эффективного количества композиции по любому из пп.1-9.

11. Способ по п.10, где неврологическим нарушением является депрессия, когнитивные дефициты, фибромиалгия, боль, нарушение сна, синдром хронической усталости, синдром дефицита внимания (ADD), синдром дефицита внимания с гиперактивностью (ADHD), синдром беспокойных ног, шизофрения, тревога, обсессивно-компульсивное расстройство, посттравматическое стрессовое расстройство, сезонное аффективное расстройство (SAD), предменструальная дисфория, постменопаузальные вазомоторные симптомы, нейродегенеративное заболевание, маниакальные состояния, дистимическое расстройство, циклотимическое расстройство, ожирение или злоупотребление или зависимость от психоактивных веществ.