Моногидрат производного азаадамантана

Изобретение относится к фармацевтической композиции, модулирующей активность α7 и/или α4β2 никотиновых ацетилхолиновых рецепторов, содержащей в качестве активного ингредиента кристаллический моногидрат (4s)-4-(5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1^3,7]декана дигидроцитрата. Технический результат - использование фармацевтической композиции, содержащей кристаллический моногидрат (4s)-4-(5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1^3,7]декана дигидроцитрата, обладающего повышенной стабильностью и негигроскопичностью. 2 з.п. ф-лы, 9 ил., 6 пр.

 

Перекрестная ссылка на родственные заявки

Эта заявка испрашивает приоритет предварительной заявки на патент США № 61/385674, поданной 23 сентября 2010 года, содержание которой приводится в описании настоящего изобретения путем ссылки на нее.

Заявление о финансируемых из государственного бюджета исследованиях и разработках

Не финансировались.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Область техники, к которой относится изобретение

Изобретение относится к производным азаадамантана и, более конкретно, к кристаллическим моногидратным формам производных азаадамантана, композициям, включающим эти соединения, способам предупреждения или лечения состояний и расстройств с использованием таких соединений и композиций, и к способам получения этих соединений.

Описание родственной технологии

Никотиновые ацетилхолиновые рецепторы (nAChRs) широко распространены в центральной (ЦНС) и периферической (ПНС) нервной системе. Такие рецепторы играют важную роль в регулировании функции ЦНС, в частности, путем модуляции высвобождения широкого ряда нейротрансмиттеров, включая, но этим не ограничиваясь, ацетилхолин, норэпинефрин, допамин, серотонин и гамма-аминомасляную кислоту (GABA). Следовательно, никотиновые рецепторы опосредуют весьма широкий ряд физиологических эффектов, и их целенаправленно применяют для терапевтического лечения наряду с прочими состояниями, расстройств, связанных с когнитивной функцией, запоминанием и памятью, нейродегенеративных расстройств, боли, воспаления, психоза, сенсорных расстройств, расстройств настроения и эмоциональных расстройств.

В ЦНС и на периферии существует большое количество подтипов nAChR. Каждый подтип по-разному воздействует на регулирование общей физиологической функции. Обычно nAChRs представляют собой ионные каналы, которые образованы из пентамерного ансамбля белковых субъединиц. По меньшей мере, в нервной ткани были идентифицированы 12 белковых субъединиц - α2-α10 и β2-β42. Эти субъединицы обеспечивают большое разнообразие гомомерных и гетеромерных комбинаций, которые дают разные подтипы рецепторов. Например, доминирующий рецептор, который является ответственным за высокоаффинное связывание никотина в ткани головного мозга, имеет композицию (α4)₂(β2)₃ (подтип α4β2), в то время как другая основная популяция рецепторов состоит из гомомерных (α7)₅ (подтип α7) рецепторов.

Некоторые соединения, такие как никотин растительных алкалоидов, взаимодействуют со всеми подтипами nAChR, что объясняет сильные физиологические эффекты этого соединения. Несмотря на то, что было показано, что никотин обладает многими положительными свойствами, тем не менее не все эффекты, опосредуемые никотином, являются желательными. Например, никотин оказывает побочное действие на желудочно-кишечный тракт и сердечнососудистую систему, которое проявляется при терапевтических дозах, и хорошо известна его способность вызывать привыкание к нему и его высокая токсичность. Лиганды, которые селективно взаимодействуют только с конкретными подтипами nAChR, дают возможность достигать положительных терапевтических эффектов при обеспечении большей степени безопасности.

Было показано, что α7 и α4β2 nAChRs играют важную роль в улучшении познавательной функции, включая аспекты запоминания, памяти и внимания (Levin, E.D., J. Neurobiol. 53: 633-640, 2002). Например, α7 nAChRs связывают с такими состояниями и расстройствами, как синдром нарушения внимания, синдром дефицита внимания с гиперактивностью (ADHD), шизофрения, болезнь Альцгеймера (AD), умеренные когнитивные нарушения, сенильная деменция, деменция, связанная с тельцами Леви, деменция, связанная с синдромом Дауна, деменция, связанная со СПИДом, и болезнь Пика, а также воспаление. Подтип α4β2 рецептора вовлечен в процессы, связанные с вниманием, познавательной способностью, эпилепсией и контролем боли (Paterson and Norberg, Progress in Neurobiology 61 75-111, 2000), а также с прекращением курения или абстинентным синдромом отмены приема никотина.

Активность обоих подтипов α7 и α4β2 nAChRs может быть модифицирована или контролируема путем введения лигандов, селективных в отношении данного подтипа nAChR. Лиганды могут проявлять свойства антагониста, агониста или частичного агониста. Известны также соединения, которые действуют как аллостерические модуляторы.

Несмотря на то, что известны соединения, которые проявляют неселективную активность в отношении ряда подтипов никотинового рецептора, включая α4β2 и α7 nAChRs, тем не менее желательно создать соединения, которые бы селективно взаимодействовали с α7-содержащими нейронными nAChRs, α4β2 nAChRs или с обоими, и с α7, и с α4β2 nAChRs, по сравнению с другими подтипами.

В связи с этой возникшей в рамках известного уровня техники необходимостью авторы изобретения проводили поиск других соединений и разработали новые производные азаадамантана, раскрытые в одновременно заявленных патентных документах. А именно, заявка на патент США № 2008/0167336 (далее в описании изобретения называемая "публикацией '336") относилась к производным азаадамантана и солевым формам соединения. В публикации '336 указано, что раскрытые в ней конкретные соединения могут существовать в виде солей соединения изобретения. Соли такого соединения включают, но этим не ограничиваясь, негидратированный L-битартрат, гидратированный L-битартрат, негидратированный дигидрофосфат, гидратированный дигидрофосфат, негидратированный бисукцинат, гидратированный бисукцинат, четверной гидрат гидрохлорида, полуторагидрат гидрохлорида, дигидроцитрат и моногидроцитрат. Эти соединения считают важными вследствие их селективного взаимодействия с α7-содержащими нейрональными nAChRs, α4β2 nAChRs, или с обоими, и с α7, и с α4β2 nAChRs, по сравнению с другими соединениями известного уровня техники.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

На фиг.1 приведена порошковая рентгенограмма кристаллического моногидрата соли (4s)-4-(5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1^3,7]декана дигидроцитрата.

На фиг.2 приведена термограмма кристаллического моногидрата соли (4s)-4-(5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1^3,7]декана дигидроцитрата.

На фиг.3 приведена изотерма сорбции влаги для кристаллического моногидрата соли (4s)-4-(5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1^3,7]декана дигидроцитрата, полученная с помощью весов для исследования динамической сорбции влаги, используемых для определения гигроскопичности соединения.

На фиг.4(a) приведена порошковая рентгенограмма для состава, содержащего практически чистый кристаллический моногидрат (4s)-4-(5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1^3,7]декана дигидроцитрата (Соединение A).

На фиг.4(b) приведена порошковая рентгенограмма для твердого (4s)-4-(5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1^3,7]декана дигидроцитрата (Соединения A), выделенного из суспензии, имеющей активность воды 0,20.

На фиг.4(c) приведена порошковая рентгенограмма для твердого (4s)-4-(5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1^3,7]декана дигидроцитрата (Соединения A), выделенного из суспензии, имеющей активность воды 0,15.

На фиг.4(d) приведена порошковая рентгенограмма для твердого (4s)-4-(5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1^3,7]декана дигидроцитрата (Соединения A), выделенного из суспензии, имеющей активность воды 0,10.

На фиг.4(e) приведена порошковая рентгенограмма для твердого (4s)-4-(5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1^3,7]декана дигидроцитрата (Соединения A), выделенного из суспензии, имеющей активность воды 0,05.

На фиг.4(f) приведена порошковая рентгенограмма для состава, содержащего практически чистый кристаллический безводный (4s)-4-(5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1^3,7]декана дигидроцитрат (Соединение A).

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Для выявления представляющих интерес исходных соединений был проведен тщательный скрининг солей соединений публикации '336. В процессе испытания композиций солей негидратированная дигидроцитратная соль (4s)-4-(5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1^3,7]декана была выявлена в качестве соединения, представляющего особый интерес, вследствие благоприятных свойств в твердом состоянии, фармацевтических свойств и свойств, позволяющих осуществить его промышленное производство. В связи с этими благоприятными характеристиками дигидроцитрат (4s)-4-(5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1^3,7]декана был выбран для дополнительного анализа, включающего скрининг полиморфов и анализ полиморфов. Соответственно, настоящее изобретение относится к кристаллической моногидратной соли (4s)-4-(5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1^3,7]декана дигидроцитрата и относящимся к ней способам и процессам.

Один вариант осуществления изобретения относится к кристаллической соли (4s)-4-(5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1^3,7]декана, имеющей формулу (I)

где соль включает дигидроцитрат, имеющий формулу (II)

В дополнительном варианте осуществления кристаллическая моногидратная соль (4s)-4-(5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1^3,7]декана дигидроцитрата имеет чистоту, которая характеризуется содержанием, по меньшей мере, 90% моногидратной формы и не более чем 10% немоногидратной формы. В еще одном дополнительном варианте осуществления кристаллическая моногидратная соль (4s)-4-(5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1^3,7]декана дигидроцитрата имеет чистоту, которая характеризуется содержанием, по меньшей мере, 95% моногидратной формы и не более чем 5% немоногидратной формы. В еще одном дополнительном варианте осуществления кристаллическая моногидратная соль (4s)-4-(5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2-илокси)-1-азатрицикло-[3.3.1.1^3,7]декана дигидроцитрата имеет чистоту, которая характеризуется содержанием, по меньшей мере, 97% моногидратной формы и не более чем 3% немоногидратной формы.

В дополнительном варианте осуществления кристаллический моногидрат (4s)-4-(5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1^3,7]декана дигидроцитрата характеризуется, по меньшей мере, одним характеристическим пиком на порошковой рентгенограмме при значениях в градусах два тета 8,4±0,20, 11,3±0,20, 14,2±0,20, 15,5±0,20, 16,4±0,20, 16,6±0,20, 17,2±0,20, 19,7±0,20, 20,7±0,20, 21,0±0,20, 21,2±0,20, 21,6±0,20, 24,8±0,20 и 26,9±0,20.

В еще одном варианте осуществления кристаллический моногидрат (4s)-4-(5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1^3,7]декана дигидроцитрата по пункту 1 имеет параметры элементарной ячейки, где a составляет приблизительно 6,52 Å, b составляет приблизительно 20,99 Å, c составляет приблизительно 16,83 Å, α составляет приблизительно 90,0°, β составляет приблизительно 93,75°, γ составляет приблизительно 90,0°, объем составляет приблизительно 2297,52 ų, и Z составляет приблизительно 4.

В другом варианте осуществления кристаллический моногидрат (4s)-4-(5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2-илокси)-1-азатрицикло-[3.3.1.1^3,7]декана дигидроцитрата характеризуется негигроскопическими свойствами, определяемыми с помощью метода гравиметрии сорбции влаги в динамическом режиме, при этом потери массы составляют меньше, чем приблизительно 0,2% при относительной влажности от 0% до 90%.

Другой вариант осуществления изобретения относится к фармацевтическим композициям, включающим соединения изобретения. Такие композиции могут быть введены в соответствии со способами изобретения обычно в качестве части терапевтической схемы для лечения или предотвращения состояний и расстройств, связанных с nAChR активностью, и, более конкретно, с α7 nAChR активностью, α4β2 nAChR активностью, или и с α7 nAChR активностью, и с α4β2 nAChR активностью.

Еще один вариант осуществления изобретения относится к способу модулирования как α7, так и α4β2 nAChR активности. Способ применяют для лечения, предотвращения, или и для лечения, и для предотвращения состояний и расстройств, связанных как с α7, так и с α4β2 nAChR активностью, в частности, у млекопитающих.

Другой вариант осуществления относится к способу селективного модулирования nAChR активности, например, α7 nAChR активности. Способ применяют для лечения, предотвращения или как для лечения, так и для предотвращения состояний и расстройств, связанных с α7 nAChR активностью у млекопитающих. Способ также предусматривает и селективное модулирование α4β2 nAChR активности.

Такие способы, наряду с другими системными и нейроиммуномодулирующими методами, применяют при состояниях и расстройствах, относящихся к синдрому нарушения внимания, синдрому дефицита внимания с гиперактивностью (ADHD), болезни Альцгеймера (AD), шизофрении, умеренному когнитивному нарушению, возрастному нарушению памяти (AAMI), сенильной деменции, деменции при СПИДе, болезни Пика, деменции, связанной с тельцами Леви, деменции, связанной с синдромом Дауна, шизофрении, прекращению курения, абстинентному синдрому отмены приема никотина, боковому амиотрофическому склерозу, болезни Хантингтона, дефицитарной функции ЦНС, связанной с травматическим повреждением мозга, острой боли, послеоперационной боли, хронической боли, воспалительной боли, невропатической боли, бесплодию, недостаточности кровообращения, необходимости в росте новых кровеносных сосудов, связанной с заживлением раны, более конкретно, кровообращении вокруг окклюзии сосуда, необходимости в росте новых кровеносных сосудов, связанной с васкулиризацией кожных трансплантатов, ишемии, воспалению, сепсису, заживлению раны, и другим осложнениям, связанным с диабетом.

Дополнительный вариант осуществления изобретения относится к способу получения кристаллической моногидратной соли настоящего изобретения, используя негидратированную дигидроцитратную соль в качестве исходного материала. А именно, способ получения кристаллической моногидратной соли (4s)-4-(5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1^3,7]декана дигидроцитрата, где способ включает стадии: (a) растворения (4s)-4-(5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1^3,7]декана, по меньшей мере, в одном растворителе при температуре в интервале от приблизительно 65°C до приблизительно 85°C; (b) доведения температуры раствора до температуры в интервале от приблизительно 55°C до приблизительно 75°C в течение периода времени, по меньшей мере, тридцати минут; (c) добавления, по меньшей мере, одного дополнительного растворителя к раствору и перемешивания в течение периода времени, по меньшей мере, тридцати минут; (d) доведения температуры растворов до температуры в интервале от приблизительно 30°C до приблизительно 50°C в течение периода времени больше, чем два часа; (e) добавления, по меньшей мере, одного дополнительного растворителя к раствору в течение периода времени не меньше, чем три часа; (f) выдерживания суспензии при температуре в интервале от приблизительно 30°C до приблизительно 50°C в течение периода времени, по меньшей мере, одного часа; (g) доведения температуры суспензии до температуры в интервале от приблизительно -5°C до приблизительно 15°C; (h) перемешивания суспензии, по меньшей мере, в течение одного часа; и (i) выделения кристаллической моногидратной соли (4s)-4-(5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1^3,7]декана дигидроцитрата.

Растворитель стадии (a) может включать органический растворитель, воду и их комбинации. В дополнительном варианте осуществления растворитель стадии (a) выбирают из группы, состоящей из метанола, этанола, 2-пропанола, бутанола, ацетонитрила, ацетона, формамида, диметилформамида, толуола, бензола, анизола, этилацетата, изопропилацетата, тетрагидрофурана, 1,4-диоксана, метилтретбутилового эфира, дихлорметана, хлороформа, гексанов, н-гептана, 2-бутанона, диметилсульфоксида, нитрометана, 1-метил-2-пирролидона, триэтиламина, трибутиламина, трифтортолуола, воды и их смесей. В предпочтительном варианте осуществления растворитель стадии (a) включает смесь 2-пропанола и воды. Смесь 2-пропанола и воды может включать отношение 2-пропанола к воде в интервале от приблизительно 1:10 до приблизительно 10:1. В более предпочтительном варианте осуществления смесь 2-пропанола и воды может включать отношение 2-пропанола к вода в интервале от приблизительно 3:1 до приблизительно 5:1. Кроме того, температура стадии (a) может находиться в интервале от приблизительно 70°C до приблизительно 80°C и, в более предпочтительном варианте осуществления температура стадии (a) может находиться в интервале от приблизительно 74°C до приблизительно 76°C.

Стадия (b) может включать доведение температуры раствора до температуры от приблизительно 60°C до приблизительно 70°C в течение периода времени, по меньшей мере, тридцати минут. При предпочтительной итерации стадия (b) может включать доведение температуры раствора до температуры от приблизительно 64°C до приблизительно 66°C в течение периода времени, по меньшей мере, тридцати минут.

Растворитель стадии (c) может включать органический растворитель, воду и их комбинации. В предпочтительном варианте осуществления растворитель стадии (c) может быть выбран из группы, состоящей из метанола, этанола, 2-пропанола, бутанола, ацетонитрила, ацетона, формамида, диметилформамида, толуола, бензола, анизола, этилацетата, изопропилацетата, тетрагидрофурана, 1,4-диоксана, метилтретбутилового эфира, дихлорметана, хлороформа, гексанов, н-гептана, 2-бутанона, диметилсульфоксида, нитрометана, 1-метил-2-пирролидона, триэтиламина, трибутиламина, трифтортолуола, воды и их смесей. В более предпочтительном варианте осуществления растворитель стадии (c) может включать 2-пропанол. Кроме того, количество 2-пропанола, используемого на стадии (c), может включать от приблизительно 2 объемов до приблизительно 10 объемов относительно количества растворителя, вводимого на стадии (a). В предпочтительном варианте осуществления количество 2-пропанола, используемого на стадии (c), может включать от приблизительно 5 объемов до приблизительно 7 объемов по сравнению с количеством растворителя, используемого на стадии (a).

Стадия (d) может включать доведение температуры в интервале от приблизительно 35°C до приблизительно 45°C в течение периода времени больше, чем два часа. При предпочтительной итерации способа стадия (d) может включать доведение температуры в интервале от приблизительно 39°C до приблизительно 41°C в течение периода времени в интервале от приблизительно 30 минут до приблизительно восьми часов. Однако для специалиста в этой области является очевидным, что время может быть увеличено без отклонения от объема изобретения.

Растворитель стадии (e) может включать органический растворитель, воду и их комбинации. В предпочтительном варианте осуществления растворитель стадии (e) может быть выбран из группы, состоящей из метанола, этанола, 2-пропанола, бутанола, ацетонитрила, ацетона, формамида, диметилформамида, толуола, бензола, анизола, этилацетата, изопропилацетата, тетрагидрофурана, 1,4-диоксана, метилтретбутилового эфира, дихлорметана, хлороформа, гексанов, н-гептана, 2-бутанона, диметилсульфоксида, нитрометана, 1-метил-2-пирролидона, триэтиламина, трибутиламина, трифтортолуола, воды и их смесей. В более предпочтительном варианте осуществления растворитель стадии (e) может включать 2-пропанол. Кроме того, количество 2-пропанола, используемого на стадии (e), может включать от приблизительно 1 объема до приблизительно 10 объемов относительно количества растворителя, вводимого на стадии (a). В предпочтительном варианте осуществления количество 2-пропанола, используемого на стадии (e), может включать от приблизительно 4 объемов до приблизительно 6 объемов по сравнению с количеством растворителя, используемого на стадии (a).

Стадия (f) может включать доведение температуры реакции в интервале от приблизительно 35°C до приблизительно 45°C в течение периода времени, по меньшей мере, одного часа. В предпочтительном варианте осуществления стадия (f) может включать доведение температуры в интервале от приблизительно 39°C до приблизительно 41°C в течение периода времени, по меньшей мере, одного часа.

Стадия (g) может включать доведение температуры суспензии до температуры в интервале от приблизительно 0°C до приблизительно 10°C. В более предпочтительном варианте осуществления стадия (g) может включать доведение температуры суспензии до температуры в интервале от приблизительно 4°C до приблизительно 6°C.

Кроме того, стадия (i) может включать выделение кристаллической моногидратной соли (4s)-4-(5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1^3,7]декана дигидроцитрата с помощью фильтрации.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение включает способ получения кристаллической моногидратной соли (4s)-4-(5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2-илокси)-1-азатрицикло-[3.3.1.1^3,7]декана дигидроцитрата, где способ включает стадии: (a) растворения (4s)-4-(5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1^3,7]декана в приблизительно 4 объемах 2-пропанола и в приблизительно 1 объеме воды при температуре приблизительно 75°C; (b) доведения температуры раствора до температуры в интервале от приблизительно 65°C в течение периода времени, по меньшей мере, тридцати минут; (c) добавления приблизительно 6 объемов 2-пропанола к раствору и перемешивания в течение периода времени, по меньшей мере, тридцати минут; (d) доведения температуры до приблизительно 40°C в течение периода времени больше, чем два часа; (e) добавления к раствору приблизительно 5 объемов 2-пропанола в течение периода времени не меньше, чем три часа; (f) выдерживания суспензии при температуре приблизительно 40°C в течение периода времени, по меньшей мере, одного часа; (g) доведения температуры суспензии до температуры приблизительно 5°C; (h) перемешивания суспензии в течение, по меньшей мере, одного часа; и (i) выделения кристаллической моногидратной соли (4s)-4-(5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1^3,7]декана.

В альтернативном варианте осуществления настоящее изобретение также включает способ получения кристаллической моногидратной соли (4s)-4-(5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1^3,7]декана дигидроцитрата, где способ включает стадии: (a) контактирования безводного (4s)-4-(5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1^3,7]декана дигидроцитрата с растворителем в реакционном сосуде; (b) герметизации реакционного сосуда и защиты суспензии от воздействия света при условиях окружающей среды; и (c) выделения кристаллической моногидратной соли (4s)-4-(5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1^3,7]декана.

Согласно этому способу, растворитель стадии (a) может включать воду. Кроме того, количество безводного (4s)-4-(5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1^3,7]декана дигидроцитрата может составлять приблизительно от 100 мг до приблизительно 300 мг, а количество воды может составлять приблизительно от 0,1 мл до приблизительно 2,0 мл. В дополнительном предпочтительном варианте осуществления количество безводного (4s)-4-(5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1^3,7]декана дигидроцитрата составляет приблизительно от 150 мг до приблизительно 250 мг, и при этом количество воды составляет от приблизительно 0,8 мл до приблизительно 1,2 мл. Для специалиста в этой области является также очевидным, что растворитель стадии (a) может включать смесь органического растворителя и воды. Кроме того, органический растворитель может включать метанол, этанол, 2-пропанол, бутанол, бутанол ацетонитрил, ацетон, формамид, диметилформамид, толуол, бензол, анизол, этилацетат, изопропилацетат, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, метилтретбутиловый эфир, дихлорметан, хлороформ, гексаны, н-гептан, 2-бутанон, диметилсульфоксид, нитрометан, 1-метил-2-пирролидон, триэтиламин, трибутиламин, трифтортолуол и их смеси.

В еще одном альтернативном варианте осуществления настоящее изобретение включает фармацевтическую композицию, содержащую кристаллическую моногидратную соль (4s)-4-(5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1^3,7]декана дигидроцитрата в качестве активного ингредиента и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или вспомогательное вещество. В предпочтительном варианте осуществления фармацевтической композиции кристаллический моногидрат (4s)-4-(5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1^3,7]декана дигидроцитрата присутствует в количестве в интервале от приблизительно 0,1% до приблизительно 99,9% по массе от суммарной массы композиции. В этом варианте осуществления фармацевтическая композиция, включающая кристаллический моногидрат (4s)-4-(5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1^3,7]декана дигидроцитрат, характеризуется, по меньшей мере, одним характеристическим пиком на порошковой рентгенограмме при значениях в градусах два тета 8,4±0,20, 11,3±0,20, 14,2±0,20, 15,5±0,20, 16,4±0,20, 16,6±0,20, 17,2±0,20, 19,7±0,20, 20,7±0,20, 21,0±0,20, 21,2±0,20, 21,6±0,20, 24,8±0,20 и 26,9±0,20.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Известно, что (4s)-4-(5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1^3,7]декан существует в разнообразных солевых формах, о которых сообщается в находящемся в процессе одновременного рассмотрения документе "публикация '336". Одна из солевых форм - дигидроцитратная соль, была выявлена в качестве самого перспективного соединения, вследствие нескольких обнаруженных преимуществ, относящихся к этому соединению. А именно, негидратированный дигидроцитрат обладает предпочтительными свойствами в твердом состоянии, включающими высокую кристалличность, приемлемую температуру плавления, негигроскопичность и отсутствие склонности к проявлению комплексных полиморфизмов. Кроме того, дигидроцитратная негидратированная соль проявляла предпочтительные фармацевтические свойства, включающие стабильность в твердом состоянии при 40°C и 75% относительной влажности в течение 12 недель, стабильность при воздействии источника излучения УФ/видимого света, определяемая в соответствии со стандартом ICH Type I, и стабильность при воздействии паров пероксида при 40°C в течение 8 дней. Негидратированный дигидроцитрат также характеризуется растворимостью 28 мг/мл в воде. Кроме того, негидратированный дигидроцитрат также имеет предпочтительные свойства, позволяющие осуществить его промышленное производство, в результате которых может быть получено соединение с приемлемой чистотой и выходом, а размер частиц может контролироваться путем размола.

Вследствие этих предпочтительных характеристик, (4s)-4-(5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1^3,7]декана дигидроцитрат был выбран для дополнительного анализа, включающего скрининг полиморфов и анализ полиморфов. Было отмечено, что (4s)-4-(5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1^3,7]декана дигидроцитрат, когда его получают в соответствии со способами публикации '336, выделяется в негидратированной форме. В связи с этим авторы настоящего изобретения провели для негидратированного дигидроцитрата скрининг полиморфов и термодинамический анализ с целью выявления возможности получения других форм соединения. А именно, дигидроцитрат суспендировали в различных растворителях с целью выявления возможности получения других кристаллических форм.

Новый моногидрат настоящего изобретения обладает более предпочтительными свойствами по сравнению с соединениями, раскрытыми в публикации '336. А именно, моногидрат настоящего изобретения представляет собой термодинамически стабильную форму соли при условиях более высокой активности воды, более высокой относительной влажности или более высокой активности воды и более высокой относительной влажности, в силу чего моногидрат обладает более высокой химической и физической стабильностью при воздействии окружающей среды с более высокой влажностью и более высокой активностью воды по сравнению с негидратированной формой. Такие типы условий могут часто иметь место в определенных типах фармацевтических композиций, таких как растворы, суспензии или любые парентеральные лекарственные формы. Форма моногидрата дигидроцитрата настоящего изобретения также обладает преимуществами с точки зрения технологии получения лекарственных препаратов. Для получения фармацевтически активных ингредиентов широко применяется метод влажной грануляции. В процессе влажной грануляции использование моногидратной формы позволяет предотвращать любое превращение безводной формы в моногидрат, что в результате приводит к повышению стабильности. Соответственно, моногидрат дигидроцитрата обеспечивает свойства физической и химической стабильности, которые раньше были недостижимы.

Моногидратные дигидроцитратные соединения настоящего изобретения обычно включают одну молекулу (4s)-4-(5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1^3,7]декана, имеющего химическую формулу (I), и одну молекулу соли лимонной кислоты (то есть дигидроцитрата), имеющей химическую формулу (II). Несмотря на то, что настоящее изобретение направлено главным образом на (4s)-диастереомер соединения азаадамантана, тем не менее соединения по настоящему изобретению могут существовать и в формах, представленных формулой (Ia) и (Ib):

Азаадамантановая часть изомера (Ia) и изомера (Ib) не является хиральной, однако C-4 углерод, к которому присоединен L₁, считается псевдоасимметричным. Соединения, представленные формулой (Ia) и (Ib), являются диастереомерами. Конфигурацию структур формулы (Ia) относят к конфигурации 4r в соответствии с публикацией Synthesis, 1992, 1080, Becker, D.P.; Flynn, D.L. и определениями в монографии Stereochemistry of Organic Compounds, E.L. Eliel, S.H Wilen; John Wiley and Sons, Inc. 1994. Кроме того, применяя аналогичные подходы, конфигурацию структур формулы (Ib) относят к конфигурации 4s.

Изомеры (Ia) и (Ib) могут быть синтезированы раздельно, используя индивидуальные стереоизомеры, в соответствии с описанными в изобретении схемами и примерами. В качестве варианта изомеры (Ia) и (Ib) могут быть синтезированы вместе, когда в синтезе используют смеси стереизомеров, после чего из смеси обоих изомеров могут быть выделены индивидуальные изомеры с помощью хроматографических методов. Смеси изомеров могут быть также разделены с помощью фракционной кристаллизации солей аминов, содержащихся в соединениях формулы (I), которые получают путем взаимодействия с энантиомерно чистыми карбоновыми кислотами.

Настоящее изобретение относится к кристаллическому твердому моногидрату (4s)-4-(5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2-илокси)-1-азатрицикло-[3.3.1.1^3,7]декана дигидроцитрата, который может быть идентифицирован характеристическими пиками на его порошковой рентгенограмме, показанной на фиг.1. Любой специалист в области аналитической химии может легко идентифицировать твердый моногидрат (4s)-4-(5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1^3,7]декана дигидроцитрата, как минимум, по одному характеристическому пику на его порошковой рентгенограмме. Положения угла два тета характеристических пиков на порошковой рентгенограмме (4s)-4-(5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1^3,7]декана дигидроцитрата составляют 8,4±0,20, 11,3±0,20, 14,2±0,20, 15,5±0,20, 16,4±0,20, 16,6±0,20, 17,2±0,20, 19,7±0,20, 20,7±0,20, 21,0±0,20, 21,2±0,20, 21,6±0,20, 24,8±0,20, и 26,9±0,20. Таким образом, кристаллический моногидрат (4s)-4-(5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1^3,7]декана дигидроцитрата настоящего изобретения характеризуется, по меньшей мере, одним характеристическим пиком на порошковой рентгенограмме при значениях в градусах два тета 8,4±0,20, 11,3±0,20, 14,2±0,20, 15,5±0,20, 16,4±0,20, 16,6±0,20, 17,2±0,20, 19,7±0,20, 20,7±0,20, 21,0±0,20, 21,2±0,20, 21,6±0,20, 24,8±0,20 и 26,9±0,20. Кроме того, настоящее изобретение дополнительно предполагает, что кристаллический моногидрат (4s)-4-(5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2-илокси)-1-азатрицикло-[3.3.1.1^3,7]декана дигидроцитрата характеризуется, по меньшей мере, двумя, по меньшей мере, тремя, по меньшей мере, четырьмя, по меньшей мере, пятью, по меньшей мере, шестью, по меньшей мере, семью, по меньшей мере, восемью, по меньшей мере, девятью, по меньшей мере, десятью, по меньшей мере, одиннадцатью, по меньшей мере, двенадцатью или, по меньшей мере, тринадцатью характеристическими пиками на порошковой рентгенограмме при значениях в градусах два тета 8,4±0,20, 11,3±0,20, 14,2±0,20, 15,5±0,20, 16,4±0,20, 16,6±0,20, 17,2±0,20, 19,7±0,20, 20,7±0,20, 21,0±0,20, 21,2±0,20, 21,6±0,20, 24,8±0,20 и 26,9±0,20. Кроме того, настоящее изобретение дополнительно предполагает, что кристаллический моногидрат (4s)-4-(5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1^3,7]-декана дигидроцитрата характеризуется следующими четырнадцатью характеристическими пиками на порошковой рентгенограмме при значениях в градусах два тета 8,4±0,20, 11,3±0,20, 14,2±0,20, 15,5±0,20, 16,4±0,20, 16,6±0,20, 17,2±0,20, 19,7±0,20, 20,7±0,20, 21,0±0,20, 21,2±0,20, 21,6±0,20, 24,8±0,20 и 26,9±0,20.

Кроме того, на фиг.2 приведен термогравиметрический анализ (TGA) моногидрата (4s)-4-(5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1^3,7]декана дигидроцитрата. Термогравиметрический анализ показывает, что с ростом температуры происходит дегидратация моногидрата (4s)-4-(5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1^3,7]декана дигидроцитрата. А именно, моногидратная соль характеризуется потерей массы от приблизительно 2,5% до приблизительно 3,5%, с началом потери массы при температуре от приблизительно 60°C до приблизительно 70°C. В предпочтительном варианте осуществления моногидратная соль характеризуется потерей массы (4s)-4-(5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1^3,7]декана дигидроцитрата приблизительно на 2,9%, с началом потери массы при температуре приблизительно 65°C.

Были также определены кристаллографические параметры элементарной ячейки моногидрата (4s)-4-(5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1^3,7]декана дигидроцитрата, которые составляли следующие значения: a равняется 6,519 Å, b равняется 20,982 Å, c равняется 16,833 Å, α составляет приблизительно 90,0°, β составляет приблизительно 93,75° и γ составляет приблизительно 90,0° с объемом ячейки приблизительно 2297,52 ų, где a, b и c - каждый представляют собой длину вектора кристаллической решетки, а α, β и γ - все представляют собой углы элементарной ячейки. Соль кристаллизуется в моноклинной сингонии P21/n.

Кроме того, кристаллическую моногидратную соль (4s)-4-(5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1^3,7]декана дигидроцитрата обычно считают негигроскопичной, при этом изменение ее массы, измеряемое с помощью весов для исследования динамики сорбции влаги, составляет от 0,05% до 0,4% при относительной влажности в интервале от 0% до 90%,. В предпочтительном варианте осуществления изменение массы при относительной влажности от 0% до 90% составляет приблизительно 0,2%. Изотерма сорбции влаги моногидратом (4s)-4-(5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1^3,7]декана дигидроцитрата показана на фиг.3. А именно, на фиг.3 приведена изотерма сорбции влаги для моногидратной соли при относительной влажности в интервале от 10% до 90%.

Кроме того, кристаллический моногидрат настоящего изобретения является термодинамически стабильной формой соли в условиях высокой активности воды, высокой относительной влажности, или высокой активности воды и высокой относительной влажности. А именно, обычно считают, что кристаллическая моногидратная соль (4s)-4-(5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1^3,7]декана дигидроцитрата имеет критическое значение для активности воды в интервале от 0,05 до 0,20. В предпочтительном варианте осуществления моногидрат дигидроцитратной соли имеет критическое значение для активности воды от 0,10 до 0,15. В связи с этим, когда кристаллический моногидрат настоящего изобретения подвергается воздействию относительной влажности с уровнями менее чем 0,15, или других растворителей при активности воды 0,15, соль может превращаться из моногидратной формы в безводную форму. Если кристаллический моногидрат подвергается воздействию относительной влажности с уровнем 0,15 или выше, или растворителей с активностью воды более чем 0,15, кристаллическая моногидратная соль настоящего изобретения будет оставаться термодинамически стабильной и не будет превращаться в безводную форму соединения. Соответственно, при относительной влажности или активности воды 0,10 или менее, твердые вещества настоящего изобретения превращаются в негидратированную форму соли, в то время как при относительной влажности или активности воды 0,15 и выше твердые вещества превращаются в моногидратную форму соли. Поэтому кристаллическая моногидратная форма соли настоящей композиции может быть объединена с растворителями или другими фармацевтическими носителями, имеющими активность воды больше, чем 0,15, также как и со средами, имеющими относительную влажность больше, чем 0,15, и при этом кристаллический моногидрат не будет превращаться в безводную форму соединения, что обеспечивает термодинамическую стабильность. Используемый в описании изобретения термин среды с "высокой влажностью" или "высокой активностью воды" включает все среды с относительной влажностью или активностью воды 0,15 или выше. Следует отметить, что все данные по активности воды получали при условиях окружающей среды. В отношении активности воды и всех других параметров, обсуждаемых в описании изобретения, под условиями окружающей среды обычно подразумевают температуру приблизительно 20°C и давление приблизительно одна атмосфера.

На фиг.4 проиллюстрирована стабильность настоящего соединения в средах с различной активностью воды и относительной влажностью больше, чем 0,15. А именно, на фиг.4 показана порошковая рентгенограмма различных суспензий с различной активностью воды. В частности, на фиг.4 показан сдвиг от моногидратной соли к безводной соли при активности воды в интервале от 0,10 до 0,15. Методика получения результатов, приведенных на фиг.4, объясняется более подробно в примере 6.

Используемый в описании изобретения термин "практически чистая", когда речь идет о кристаллической моногидратной соли (4s)-4-(5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2-илокси)-1-азатрицикло-[3.3.1.1^3,7]декана дигидроцитрата, относится к соли, чистота которой составляет более чем 90%. Другие формы (4s)-4-(5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1^3,7]декана дигидроцитрата содержат не более чем приблизительно 10% любого другого соединения и, в частности, содержат не более чем приблизительно 10% любых других форм, таких как аморфные формы, безводные формы, сольватированные формы, несольватированные формы, десольватированные формы и энантиомер.

Более предпочтительно, чтобы термин "практически чистая" соль относился к соли, которая имеет чистоту более 95%, когда кристаллическая моногидратная соль (4s)-4-(5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2-илокси)-1-азатрицикло-[3.3.1.1^3,7]декана дигидроцитрата содержит не более чем приблизительно 5% любого другого соединения и, в частности, содержит не более чем приблизительно 5% любой другой формы моногидрата (4s)-4-(5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1^3,7]декана дигидроцитрата, такой как аморфные формы, безводные формы, сольватированные формы, несольватированные формы, десольватированные формы и энантиомер.

Еще более предпочтительно, чтобы термин "практически чистая" соль относился к соли, которая имеет чистоту более 97%, когда кристаллическая моногидратная соль (4s)-4-(5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1^3,7]декана дигидроцитрата содержит не более чем приблизительно 3% любого другого соединения и, в частности, содержит не более чем приблизительно 3% любой другой формы моногидрата (4s)-4-(5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1^3,7]декана дигидроцитрата, такой как аморфные формы, безводные формы, сольватированные формы, несольватированные формы, десольватированные формы и энантиомер.

В качестве общего протокола, в описание изобретения включены различные методы химического и физического анализа. Рентгеноструктурный анализ образцов в форме порошков (PXRD) проводили следующим образом. Образцы для рентгеноструктурного анализа готовили путем распределения образца в виде тонкого слоя на прободержателе и осторожного разравнивания образца с помощью предметного стекла. Например, образец мог быть измельчен в тонкий порошок с помощью ступки и пестика, или, в случае ограниченных количеств образцов, с помощью предметных стекол. Образцы подвергали исследованию в одной из трех конфигурациях: с круговым держателем для объемных образцов, с кварцевой пластиной с нулевым фоном или с держателем для исследования при высокой температуре (аналогичным кварцевой пластине с нулевым фоном).

Рентгенограммы регистрировали с помощью дифрактометра Inel G3000, оборудованного германиевым монохроматором для падающего луча для получения Cu-K_α1 излучения. Рентгеновский излучатель работал при напряжении 40 киловольт и токе 30 миллиампер. Inel G3000 оборудован позиционно-чувствительным детектором, который отслеживает одновременно все дифракционные данные. Детектор калибровали путем регистрации ослабленного прямого луча в течение 7 секунд с интервалами в 1 градус в диапазоне 90 градусов два тета. Калибровку проверяли относительно положения линии кремния в стандартном образце (NIST 640c). Образцы помещали на алюминиевый прободержатель и разравнивали с помощью предметного стекла.

В качестве варианта, рентгеновская порошковая дифрактометрия может быть осуществлена с помощью дифрактометра Rigaku Miniflex (30 киловольт и 15 миллиампер; источник рентгеновского излучения: Cu; диапазон: 2,00-40,00° два тета; скорость сканирования: 1-5 градус/минута) или дифрактометра Scintag X1 или X2 (рентгеновская трубка на 2 киловольта с нормальным диапазоном фокусировки с твердотельным германиевым детектором, охлаждаемым либо жидким азотом, либо термоэлектрическим воздухоохладителем Пельтье; 45 киловольт и 40 миллиампер; источник рентгеновского излучения: Cu; диапазон: 2,00-40,00° два тета; скорость сканирования: 1-5 градус/минута).

Положения характеристических пиков на порошковой рентгенограмме приводится с помощью угловых положений (два тета) при допустимом отклонении ± 0,20°. Отклонение ± 0,10° предполагается использовать при сравнении двух порошковых рентгенограмм. На практике, если пик рентгенограммы для одного образца относят к диапазону угловых положений (два тета), которые представляют собой измеренное положение пика ± 0,20°, и пик рентгенограммы для другого образца относят к диапазону угловых положений (два тета), которые представляют собой измеренное положение пика ± 0,20°, и если эти диапазоны положения пика перекрываются, то тогда считают, что эти два пика имеют одно и то же угловое положение (два тета). Например, если определено, что пик рентгенограммы одного образца имеет положение пика 5,20°, для целей сравнения допустимое отклонение позволяет отнести положение пика в диапазоне 5,00°-5,40°. Если определено, что пик для сравнения на другой рентгенограмме имеет положение пика 5,35° и допустимое отклонение позволяет отнести положение пика в диапазоне 5,15°-5,55°, то тогда считают, что эти два сравниваемых пика имеют одно и то же угловое положение (два тета), так как имеет место перекрытие между двумя диапазонами положений пика.

Данные по рентгеноструктурному анализу монокристаллов регистрировали на дифрактометре Bruker Apex II (Bruker AXS, Madison, WI), оборудованном площадным детектором Apex II CCD. Дифрактометр эксплуатировался с трубкой с молибденовым анодом (2,0 киловольта с тонкой фокусировкой) при 50 киловольт и 40 миллиампер. Падающий луч кремневого монохроматора обеспечивал Mo-K_α1 монохроматическое излучение. Данные регистрировали в потоке холодного газообразного азота при 100°К, используя низкотемпературное устройство Kryoflex (Bruker AXS). Диаметр луча для регистрации данных составлял 5 мм, и детектор располагался на расстоянии 6 см. Юстировка гониометра проверялась с помощью сферического кристалла 2-диметил-суфуранилиден-1,3-индандиона (YLID). Прибор работал под управлением компьютера с использованием программного обеспечения BIS и Apex 2 (Version 2008.5-0, Bruker AXS). Данные регистрировали при -100°C.

Термогравиметрический анализ (TGA) образцов проводили следующим образом. Данные TGA регистрировали с помощью термовесов (Q-500, TA Instruments, New Castle, DE), снабженных анализатором данных (Universal Analysis 2000, version 5.4A, TA Instruments). Во время проведения экспериментов печку продували азотом при расходе 60 мл/мин, а камеру весов продували при расходе азота 40 мл/мин. Температуру печки термогравиметрической установки калибровали с использованием точек Кюри для алюмеля и никеля. Обычно экспериментальные параметры включали образец с массой 2-20 мг, который помещали на открытую алюминиевую чашку весов; скорость нагрева 10°C в минуту; и нагревание образца от 25°C до 200°C.

Для оценки гигроскопичности кристаллического моногидратного соединения применяли весы для исследования динамики сорбции влаги (DMSB). Гигроскопичность оценивали с использованием весов для исследования динамики сорбции влаги (фирмы IGAsorp, Hiden Isochema), оборудованных анализатором данных. Весы калибровали с использованием эталонных гирек массой 20, 50 и 100 мг. Зонд для измерения относительной влажности калибровали с использованием эталонных растворов солей хлорида лития, карбоната калия и хлорида натрия. Во время проведения эксперимента расход газообразного азота при различной относительной влажности составлял 250 мл/мин. Для безводных материалов образец сначала сушили с помощью сухого азота при 50°C в течение двух часов. Затем устанавливали температуру 25°C и изменяли относительную влажность от 0% до 90% и обратно до 0% с 10% интервалами. Для гидратированных образцов устанавливали температуру 25°C и изменяли относительную влажность от 30% до 90%, обратно до 10%, и затем до 90%с интервалами в 10%. Для каждой описанной здесь стадии приводили систему в равновесие в течение одного часа.

Критическая активность воды для моногидратной соли может быть определена путем смешения в различных соотношениях органических растворителей и воды. Результаты определения активности воды для этих смесей растворителей зависят от температуры. Определение критической активности воды обычно включает следующие стадии: (1) приготовления смеси растворителей с различными значениями активности воды; (2) насыщения смесей органический растворитель/вода моногидратной солью; (3) необязательной фильтрации насыщенного раствора; (4) добавления 1:1 смеси твердых (например, 25 мг/фаза) безводной и гидратированной фаз к насыщенным смесям органический растворитель/вода; (5) приведения к равновесию при исследуемой температуре (3-5 дней); и (6) анализа остающихся твердых веществ с помощью соответствующего метода, который известен специалисту в этой области (например, PXRD), для идентификации стабильных фаз.

Способы получения соединений изобретения

Настоящее изобретение также включает способы получения соединения моногидрата (4s)-4-(5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1^3,7]декана дигидроцитрата. В способах получения моногидратной формы дигидроцитратной соли в качестве исходного материала может быть использован (4s)-4-(5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1^3,7]декан. В качестве варианта может быть использовано дигидроцитратное негидратированное соединение. Как более подробно описано в находящейся одновременно на рассмотрении патентного ведомства публикации '336, известны различные способы получения соединения (4s)-4-(5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2-илокси)-1-азатрицикло-[3.3.1.1^3,7]декана в форме свободного основания и в форме негидратированного дигидроцитрата, и содержание этой публикации приводится в описании настоящего изобретения путем ссылки на нее. Для любого специалиста в этой области является очевидным, что в объем настоящего изобретения также входят альтернативные способы получения форм свободного основания и негидратированного дигидроцитрата (4s)-4-(5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1^3,7]декана, которые соответствуют традиционным способам.

Как упоминалось выше, в одном варианте осуществления, изобретение включает способ получения моногидрата (4s)-4-(5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1^3,7]декана дигидроцитрата из исходного материала, включающего (4s)-4-(5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1^3,7]декан. Способ включает стадии: суспендирования твердого (4s)-4-(5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1^3,7]декана дигидроцитрата в растворителе; герметизации суспензии в течение времени, достаточного для образования кристаллов; и сбора и выделения кристаллов из суспензии. Обычно способ осуществляют при условиях окружающей среды (при комнатной температуре); однако любой специалист в этой области может подобрать температуру, которая необходима для достижения требуемых или альтернативных результатов. Обычно растворители настоящего изобретения представляют собой комбинацию воды и, по меньшей мере, одного другого растворителя. Комбинация воды и, по меньшей мере, одного другого растворителя обычно имеет критическую активность воды больше, чем 0,10. Подходящие растворители, которые могут быть объединены с водой в этом способе, включают, но этим не ограничиваясь, алифатический спирт (используемый в описании изобретения термин "алифатический спирт" относится к низшему алкиловому спирту, при этом фраза "низший алкиловый" относится к C₁-C₆алкилу. Примеры алифатических спиртов включают, но этим не ограничиваясь, метанол, этанол, 2-пропанол (IPA, также называемый изопропанолом), бутанол и другие подобные). Примеры других подходящих растворителей включают ацетонитрил (ACN), ацетон, формамид, диметилформамид (DMF), толуол, бензол, анизол, этилацетат, изопропилацетат (IPAc), тетрагидрофуран (THF), 1,4-диоксан, метилтретбутиловый эфир (MTBE), дихлорметан, хлороформ, гексаны, н-гептан, 2-бутанон (MEK), диметилсульфоксид (DMSO), нитрометан, 1-метил-2-пирролидон (NMP), триэтиламин, трибутиламин, трифтортолуол, этилацетат, смеси формамид/этанол (1:1), смеси формамид/IPA (1:1), смеси формамид/ACN (1:1), смеси формамид/MEK (1:1), смеси формамид/этилацетат (1:1), смеси формамид/THF (1:1), смеси DMSO/нитрометан (1:1), смеси DMSO/IPA (1:1), смеси DMSO/ACN (1:1), смеси DMSO/MEK (1:1), смеси DMSO/толуол (1:1), смеси DMSO/этилацетат (1:1), смеси DMSO/THF (1:1), смеси DMSO/дихлорметан (1:1), смеси формамид/этанол (1:3), смеси формамид/ACN (1:3), смеси формамид/MEK (1:3), смеси формамид/этилацетат (1:3), смеси формамид/THF (1:3), смеси DMSO/нитрометан (1:3), смеси DMSO/этанол (1:3), смеси DMSO/ACN (1:3), смеси DMSO/MEK (1:3), смеси DMSO/толуол (1:3), смеси DMSO/этилацетат (1:3), смеси DMSO/THF (1:3), смеси DMSO/дихлорметан (1:3) и их комбинации. В дополнительном варианте осуществления растворитель включает комбинацию воды с метанолом, этанолом, 2-пропанолом и бутанолом.

В дополнительном варианте осуществления изобретение включает в себя способ получения кристаллической моногидратной соли (4s)-4-(5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2-илокси)-1-азатрицикло-[3.3.1.1^3,7]декана дигидроцитрата, включающий стадии: (a) растворения (4s)-4-(5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1^3,7]декана в комбинации воды и, по меньшей мере, одного растворителя при температуре в интервале от приблизительно 65°C до приблизительно 85°C; (b) доведения температуры раствора до температуры в интервале от приблизительно 55°C до приблизительно 75°C в течение периода времени от приблизительно тридцати минут до приблизительно восьми часов; (c) добавления к раствору, по меньшей мере, одного дополнительного растворителя и перемешивания в течение периода времени от приблизительно тридцати минут до приблизительно восьми часов; (d) доведения температуры растворов до температуры в интервале от приблизительно 30°C до приблизительно 50°C в течение периода времени от приблизительно тридцати минут до приблизительно восьми часов; (e) добавления к раствору, по меньшей мере, одного дополнительного растворителя в течение периода времени от приблизительно тридцати минут до приблизительно восьми часов; (f) выдерживания суспензии при температуре в интервале от приблизительно 30°C до приблизительно 50°C в течение периода времени от приблизительно тридцати минут до приблизительно восьми часов; (g) стадии доведения температуры суспензии до температуры в интервале от приблизительно -5°C до приблизительно 15°C; (h) перемешивания суспензии в течение периода времени в интервале от приблизительно тридцати минут до приблизительно восьми часов; и (i) выделения кристаллической моногидратной соли (4s)-4-(5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1^3,7]декана дигидроцитрата.

На стадии (a) способа для любого специалиста в этой области является очевидным, что используемый в способе (4s)-4-(5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1^3,7]декан может представлять собой неочищенный твердый (4s)-4-(5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1^3,7]декан, чистый (4s)-4-(5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1^3,7]-декан или практически чистый (4s)-4-(5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1^3,7]декан. Кроме того, на стадии (a) способа, для любого специалиста в этой области является очевидным, что для растворения (4s)-4-(5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1^3,7]декана могут применяться различные растворители и комбинация твердых веществ. Растворяющий компонент обычно включает комбинацию воды, по меньшей мере, с одним другим растворителем. Комбинация воды и, по меньшей мере, одного другого растворителя обычно имеет критическую активность воды больше, чем 0,10. Подходящие растворители, которые могут быть объединены с водой в этом способе, включают, но этим не ограничиваясь, алифатический спирт (такой как, но этим не ограничиваясь, метанол, этанол, 2-пропанол (IPA), бутанол), ацетонитрил (ACN), ацетон, формамид, диметилформамид (DMF), толуол, бензол, анизол, этилацетат, изопропилацетат (IPAc), тетрагидрофуран (THF), 1,4-диоксан, метилтретбутиловый эфир (MTBE), дихлорметан, хлороформ, гексаны, н-гептан, 2-бутанон (MEK), диметилсульфоксид (DMSO), нитрометан, 1-метил-2-пирролидон (NMP), триэтиламин, трибутиламин, трифтортолуол, этилацетат, смеси формамид/этанол (1:1), смеси формамид/IPA (1:1), смеси формамид/ACN (1:1), смеси формамид/MEK (1:1), смеси формамид/этилацетат (1:1), смеси формамид/THF (1:1), смеси DMSO/нитрометан (1:1), смеси DMSO/IPA (1:1), смеси DMSO/ACN (1:1), смеси DMSO/MEK (1:1), смеси DMSO/толуол (1:1), смеси DMSO/этилацетат (1:1), смеси DMSO/THF (1:1), смеси DMSO/дихлорметан (1:1), смеси формамид/этанол (1:3), смеси формамид/ACN (1:3), смеси формамид/MEK (1:3), смеси формамид/этилацетат (1:3), смеси формамид/THF (1:3), смеси DMSO/нитрометан (1:3), смеси DMSO/этанол (1:3), смеси DMSO/ACN (1:3), смеси DMSO/MEK (1:3), смеси DMSO/толуол (1:3), смеси DMSO/этилацетат (1:3), смеси DMSO/THF (1:3), смеси DMSO/дихлорметан (1:3) и их комбинации. В другом варианте осуществления растворитель включает комбинацию воды с метанолом, этанолом, 2-пропанолом и бутанолом. В дополнительном предпочтительном варианте осуществления растворитель включает смесь 2-пропанола и воды. Смесь, по меньшей мере, одного другого растворителя и воды обычно включает соотношение от приблизительно 20:1 до приблизительно 1:10, соответственно. В предпочтительном варианте осуществления смесь, по меньшей мере, одного другого растворителя и воды включает соотношение от приблизительно 1:1 до приблизительно 7:1, соответственно. В более предпочтительном варианте осуществления смесь 2-пропанола и воды включает соотношение приблизительно 4:1. Кроме того, в другом варианте осуществления, стадию (a) способа проводят при температуре в интервале от приблизительно 70°C до приблизительно 80°C. В предпочтительном варианте осуществления стадию (a) способа проводят при температуре в интервале от приблизительно 74°C до приблизительно 76°C.

Стадия (b) способа, описанная ранее, включает охлаждение раствора. В предпочтительном варианте осуществления стадии (b) способа температуру раствора понижают до температуры в интервале от приблизительно 60°C до приблизительно 70°C в течение периода времени от приблизительно тридцати минут до приблизительно восьми часов. Однако для любого специалиста в этой области является очевидным, что период времени может быть изменен до менее чем приблизительно 30 минут или более чем приблизительно восьми часов без отклонения от объема изобретения. В более предпочтительном варианте осуществления стадии (b) способа температуру раствора понижают до температуры в интервале от приблизительно 64°C до приблизительно 66°C.

На стадии (c) способа для любого специалиста в этой области также является очевидным, что в раствор могут быть введены различные растворители (а именно, один или более чем один). Подходящие примеры растворителей, которые могут быть введены на стадии (c), уже были описаны выше для стадии (a), и их перечень приводится в данном случае путем ссылки. В предпочтительном варианте осуществления растворитель включает алифатический спирт (такой как, но этим не ограничиваясь, метанол, этанол, 2-пропанол, бутанол), воду и их смеси. В дополнительном предпочтительном варианте осуществления растворитель включает 2-пропанол. Количество растворителя, добавляемое на стадии (c) способа, обычно может изменяться от приблизительно 1 объема до приблизительно 10 объемов относительно количества растворителя, введенного на стадии (a). В предпочтительном варианте осуществления количество растворителя, добавляемое на стадии (c) способа, обычно может изменяться от приблизительно 2 объемов до приблизительно 8 объемов относительно количества растворителя, введенного на стадии (a). В наиболее предпочтительном варианте осуществления количество растворителя, добавляемое на стадии (c) способа, обычно может изменяться от приблизительно 5 объемов до приблизительно 7 объемов относительно количества растворителя, введенного на стадии (a).

Стадия (d) способа включает вторую фазу охлаждения раствора после смешения с дополнительным растворителем, описанного на стадии (c). В предпочтительном варианте осуществления стадии (d) температуру раствора понижают до температуры в интервале от приблизительно 35°C до приблизительно 45°C в течение периода времени от приблизительно тридцати минут до приблизительно восьми часов. Для любого специалиста в этой области является очевидным, что период времени может быть изменен до менее чем приблизительно 30 минут или более чем приблизительно восьми часов без отклонения от объема изобретения. В более предпочтительном варианте осуществления стадии (d) температуру раствора понижают до температуры в интервале от приблизительно 39°C до приблизительно 41°C.

Стадия (e) способа включает добавление к раствору, по меньшей мере, одного растворителя в течение периода времени в интервале от приблизительно 30 минут до приблизительно восьми часов. Как уже было указано выше, для любого специалиста в этой области является очевидным, что период времени может быть изменен до менее чем приблизительно 30 минут или более чем приблизительно восьми часов без отклонения от объема изобретения. Подходящие примеры растворителей, которые могут быть введены на стадии (e), уже были описаны выше для стадии (a), и их перечень приводится в данном случае путем ссылки. В предпочтительном варианте осуществления растворитель включает алифатический спирт (такой как, но этим не ограничиваясь, метанол, этанол, 2-пропанол, бутанол), воду и их смеси. В дополнительном предпочтительном варианте осуществления растворитель включает 2-пропанол. Количество растворителя, добавляемого на стадии (e) способа, обычно может изменяться от приблизительно 1 объема до приблизительно 10 объемов относительно количества растворителя, введенного на стадии (a). В предпочтительном варианте осуществления количество растворителя, добавляемого на стадии (e) способа, обычно может изменяться от приблизительно 2 объемов до приблизительно 8 объемов относительно количества растворителя, введенного на стадии (a). В наиболее предпочтительном варианте осуществления количество растворителя, добавляемого на стадии (e) способа, обычно может изменяться от приблизительно 4 объемов до приблизительно 6 объемов относительно количества растворителя, введенного на стадии (a).

Стадия (f) способа предназначена для поддержания температуры суспензии после добавления растворителя на стадии (e). Для любого специалиста в этой области является очевидным, что поддерживаемая на стадии (f) температура должна совпадать с температурой, применяемой на стадии (d).

Стадия (g) способа включает охлаждение суспензии до температуры в интервале от приблизительно -5°C до приблизительно 15°C в течение периода времени от приблизительно тридцати минут до приблизительно восьми часов. Однако для любого специалиста в этой области является очевидным, что период времени может быть изменен до менее чем приблизительно 30 минут или более чем приблизительно восьми часов без отклонения от объема изобретения. В предпочтительном варианте осуществления стадии (g) температуру раствора понижают до температуры в интервале от приблизительно 0°C до приблизительно 10°C. В более предпочтительном варианте осуществления стадии (d) температуру раствора понижают до температуры в интервале от приблизительно 4°C до приблизительно 6°C.

Стадия (h) способа включает перемешивание охлажденной суспензии в течение периода времени в интервале от приблизительно тридцати минут до приблизительно восьми часов. Для любого специалиста в этой области является очевидным, что период времени перемешивания может быть изменен в зависимости от реакционных условий без отклонения от объема изобретения. Для любого специалиста в этой области является очевидным, что для перемешивания могут быть использованы любые известные в технике устройства, включающие как ручные, так и автоматизированные формы перемешивания суспензии.

И наконец, стадия (i) способа предназначена для выделения (например, путем извлечения) кристаллической моногидратной соли (4s)-4-(5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2-илокси)-1-азатрицикло-[3.3.1.1^3,7]декана дигидроцитрата из раствора суспензии. В предпочтительном варианте осуществления способ выделения (извлечения) включает дополнительные стадии сушки и фильтрации. Для специалиста в этой области является очевидным, что способ сушки и фильтрации кристаллов может быть осуществлен любым известным в технике методом. Обычно способ выделения включает период времени сушки в интервале от приблизительно один час до приблизительно двадцати четырех часов при температуре в интервале от приблизительно 40°C до приблизительно 70°C.

В дополнительном варианте осуществления настоящее изобретение включает способ получения кристаллической моногидратной соли (4s)-4-(5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1^3,7]декана дигидроцитрата, используя безводную форму соединения в качестве исходного материала. Этот способ включает стадии: (a) контактирования в реакционном сосуде твердого безводного (4s)-4-(5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1^3,7]декана дигидроцитрата с растворителем, включающим комбинацию воды и, по меньшей мере, одного другого растворителя, где комбинация имеет активность воды больше, чем 0,1; (b) герметизации реакционного сосуда и защиты суспензии от действия света при условиях окружающей среды; и (c) выделения кристаллической моногидратной соли (4s)-4-(5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1^3,7]декана. Способы получения негидратированного (4s)-4-(5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1^3,7]декана дигидроцитрата раскрыты в находящейся на данный момент в процессе рассмотрения заявки на патент США №2008/0167336, содержание которой приводится в описании настоящего изобретения путем ссылки на нее. Растворитель, используемый на стадии (a) способа, обычно определяют как любой органический растворитель, воду или их смесь, способные растворять безводную соль (4s)-4-(5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1^3,7]декана дигидроцитрата. Подходящие примеры растворителей, которые могут быть использованы в заявляемом способе, включают, но этим не ограничиваясь, алифатический спирт (такой как, но этим не ограничиваясь, метанол, этанол, 2-пропанол, бутанол и другие подобные спирты), ацетонитрил, ацетон, формамид, диметилформамид, толуол, бензол, анизол, этилацетат, изопропилацетат, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, метилтрет-бутиловый эфир, дихлорметан, хлороформ, гексаны, н-гептан, 2-бутанон, диметилсульфоксид, нитрометан, 1-метил-2-пирролидон, триэтиламин, трибутиламин, трифтортолуол, воду и их смеси. В предпочтительном варианте осуществления растворитель включает воду. В еще одном предпочтительном варианте осуществления растворитель включает смесь органического растворителя и воды, при этом органический растворитель может включать любой из ранее упомянутых растворителей.

Для любого специалиста в этой области является очевидным, что количество безводного твердого вещества, используемого в описанном выше способе, будет зависеть от точных параметров, определяемых специалистом. Соответственно, количество безводного твердого вещества, смешиваемого с растворителем, будет изменяться в зависимости от конкретного выбранного растворителя. Обычно количество безводного твердого вещества может находиться в интервале от приблизительно 1 мг до приблизительно 1000 мг безводного твердого вещества на 1 мл растворителя. В предпочтительном варианте осуществления количество безводного твердого вещества может находиться в интервале от приблизительно 10 мг до приблизительно 500 мг безводного твердого вещества на 1 мл растворителя. В более предпочтительном варианте осуществления количество безводного твердого вещества составляет приблизительно 90 мг на 1 мл растворителя. Кроме того, в настоящем способе используют 5 объемов растворителя для растворения безводного твердого вещества при высокой температуре в интервале от приблизительно 40°C до приблизительно 70°C. Раствор затем охлаждают до температуры окружающей среды, и в раствор вносят затравку кристаллов. Затем добавляют 6 объемов антирастворителя (что суммарно дает 11 объемов растворителя), образующуюся в процессе кристаллизации суспензию снова охлаждают, и кристаллы собирают. Для любого специалиста в этой области является очевидным, что антирастворитель может включать любой растворитель, способный понижать растворимость кристаллизующегося вещества и, следовательно, ускоряющий образование кристаллов.

Кроме того, для специалиста в этой области является очевидным, что в настоящем изобретении может применяться любой реакционный сосуд, способный вмещать реакционную смесь, и при этом не оказывающий отрицательного воздействия на протекания реакции. Кроме того, реакционный сосуд может быть герметизирован с целью защиты реакционной смеси от воздействия света при условиях окружающей среды с помощью любых известных в технике средств, включая специальную пленку для закупорки лабораторной посуды парафильм. Кроме того, для специалиста в этой области является очевидным, что реакцию проводят в течение периода времени, достаточного для превращения безводной формы соединения в кристаллическую моногидратную форму соединения. Как уже отмечалось выше, условия окружающей среды обычно определяют как температуру приблизительно 20°C и давление приблизительно одна атмосфера.

И наконец, для любого специалиста в этой области является очевидным, что моногидратные кристаллы (4s)-4-(5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1^3,7]декана дигидроцитрата могут быть выделены любым известным в технике методом. Конкретные примеры методов выделения включают методы фильтрации и сушки. Метод фильтрации и продолжительность и температура сушки могут быть изменены в соответствии с известными методами.

Фармацевтические композиции изобретения

Изобретение также предлагает фармацевтические композиции, включающие терапевтически эффективное количество моногидрата (4s)-4-(5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2-илокси)-1-азатрицикло-[3.3.1.1^3,7]декана дигидроцитрата в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем. Композиции включают соединения изобретения, приготовленные вместе с одним или более нетоксичными фармацевтически приемлемыми носителями. Для любого специалиста в этой области является очевидным, что терапевтически эффективное количество моногидрата (4s)-4-(5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1^3,7]декана дигидроцитрата может изменяться в зависимости от предполагаемого способа применения фармацевтического продукта. Однако, в предпочтительных вариантах осуществления, концентрация моногидрата (4s)-4-(5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1^3,7]декана дигидроцитрата изменяется от приблизительно 0,1% до приблизительно 99% от массы композиции.

Используемый в описании изобретения термин "фармацевтически приемлемый носитель" означает нетоксичный, инертный твердый, полутвердый или жидкий наполнитель, разбавитель, инкапсулирующий материал или вспомогательное вещество любого типа. Несколькими примерами материалов, которые могут служить в качестве фармацевтически приемлемых носителей, являются сахара, такие как лактоза, глюкоза и сахароза; крахмалы, такие как кукурузный крахмал и картофельный крахмал; целлюлоза и ее производные, такие как натрийкарбоксиметилцеллюлоза, этилцеллюлоза и ацетат целлюлозы; порошкообразная трагакантовая камедь; солод; желатин; тальк; масло какао и воски для суппозиториев; масла, такие как арахисовое масло, хлопковое масло, сафлоровое масло, сезамовое масло, оливковое масло, кукурузное масло и соевое масло; гликоли, такие как пропиленгликоль; эфиры, такие как этилолеат и этиллаурат; агар; буферные вещества, такие как гидроксид магния и гидроксид алюминия; альгиновая кислота; апирогенная вода; изотонический раствор; раствор Рингера; этиловый спирт и фосфатные буферные растворы, а также другие нетоксичные совместимые скользящие вещества, такие как лаурилсульфат натрия и стеарат магния, а также окрашивающие вещества, средства, облегчающие извлечения из пресс-форм, вещества для образования покрытий, подсластители, вещества, корригирующие вкус и запах, и ароматизаторы, консерванты и антиоксиданты могут также присутствовать в композиции на усмотрение специалиста-фармацевта.

Фармацевтические композиции этого изобретения могут быть введены людям и другим млекопитающим перорально, ректально, парентерально, интрацистернально, интравагинально, интраперитонеально, местно (в виде порошков, мазей или капель), буккально или в виде перорального или назального спрея. Используемый в описании изобретения термин "парентерально" относится к способу введения, включающему внутривенную, внутримышечную, интраперитонеальную, интрастернальную, подкожную, внутрисуставную инъекцию и инфузию.

Фармацевтические композиции для парентеральной инъекции включают фармацевтически приемлемые стерильные водные или неводные растворы, дисперсии, суспензии или эмульсии и стерильные порошки для восстановления в стерильных инъецируемых растворах или дисперсиях. Примеры подходящих водных и неводных носителей, разбавителей, растворителей или сред включают воду, этанол, полиолы (пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, глицерин и другие подобные полиолы и подходящие их смеси), растительные масла (такие как оливковое масло) и инъецируемые органические эфиры, такие как этилолеат, или подходящие их смеси. Соответствующая текучесть композиции может обеспечиваться, например, путем использования покрытия, такого как лецитин, путем поддержания требуемого размера частиц в случае дисперсий или путем использования поверхностно-активных веществ.

Эти композиции могут также содержать вспомогательные вещества, такие как консерванты, увлажняющие средства, эмульгаторы и диспергаторы. Предотвращение деятельности микроорганизмов может осуществляться с помощью различных антибактериальных и противогрибковых препаратов, например, парабенов, хлорбутанола, фенола, сорбиновой кислоты и других подобных веществ. Кроме того, может быть желательным включение изотонических веществ, например, сахаров, хлорида натрия и других подобных соединений. Пролонгированная абсорбция инъецируемой фармацевтической формы может быть обеспечена путем использования веществ, замедляющих абсорбцию, например, моностеарата алюминия и желатина.

В ряде случаев, для того, чтобы пролонгировать действие лекарственного средства, часто требуется замедлить абсорбцию лекарственного средства при подкожной или внутримышечной инъекции. Это может быть осуществлено путем использования жидкой суспензии кристаллического или аморфного материала с плохой растворимостью в воде. Скорость абсорбции лекарственного средства может зависеть от скорости его растворения, которая, в свою очередь, может зависеть от размера кристаллов и кристаллической формы. В качестве варианта, парентерально вводимая форма лекарственного средства может быть ведена путем растворения или суспендирования лекарственного средства в масляной среде.

Суспензии, помимо активных соединений, могут содержать суспендирующие вещества, например, этоксилированные изостеариловые спирты, эфиры полиоксиэтилена с сорбитом и сорбитаном, микрокристаллическую целлюлозу, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар, трагакантовую камедь и их смеси.

При желании, и для более эффективного распространения, соединения изобретения могут быть введены в системы с замедленным высвобождением или с целенаправленной доставкой лекарственного средства, такие как полимерные матрицы, липосомы и микросферы. Они могут быть подвергнуты стерилизации, например, путем фильтрации через задерживающий бактерии фильтр или путем введения стерилизующих веществ в форме стерильных твердых композиций, которые могут быть растворены в стерильной воде или некоторой другой стерильной инъецируемой среде непосредственно перед применением.

Инъецируемые формы замедленного всасывания (с депо-эффектом) приготавливают путем формирования микроинкапсулированных матриц лекарственного средства в биоразлагаемых полимерах, таких как полилактид-полигликолид. Изменяя соотношение лекарственного средства к полимеру и природу конкретно используемого полимера можно контролировать скорость высвобождения лекарственного средства. Примеры других биоразлагаемых полимеров включают полиортоэфиры и полиангидриды. Инъецируемые формы замедленного всасывания также приготавливают путем включения лекарственного средства в липосомы или микроэмульсии, которые совместимы с тканями организма.

Инъецируемые лекарственные формы могут быть подвергнуты стерилизации, например, путем фильтрации через задерживающий бактерии фильтр или путем введения стерилизующих веществ в форме стерильных твердых композиций, которые могут быть растворены или диспергированы в стерильной воде или некоторой другой стерильной инъецируемой среде непосредственно перед применением.

Инъецируемые препараты, например, стерильные инъецируемые водные или масляные суспензии, могут быть приготовлены известным способом, используя подходящие диспергаторы или увлажняющие вещества и суспендирующие средства. Стерильный инъецируемый препарат также может представлять собой стерильный инъецируемый раствор, суспензию или эмульсию в нетоксичном, парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, такой как раствор в 1,3-бутандиоле. К приемлемым средам и растворителям, которые могут быть использованы, относится вода, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, в качестве растворителя или суспендирующей среды обычно применяют стерильные нелетучие масла. Для этой цели может быть использовано любое нераздражающее нелетучее масло, включая синтетические моно- или диглицериды. Кроме того, при приготовлении инъецируемых препаратов используют жирные кислоты, такие как олеиновая кислота.

Твердые лекарственные формы для перорального введения включают капсулы, таблетки, пилюли, порошки и гранулы. В таких твердых лекарственных формах одно или более соединений изобретения смешивают, по меньшей мере, с одним фармацевтически приемлемым носителем, таким как цитрат натрия или дикальция фосфат, и/или a) наполнителями или сухими разбавителями, такими как крахмалы, лактоза, сахароза, глюкоза, маннит и салициловая кислота; b) связующими, такими как карбоксиметилцеллюлоза, альгинаты, желатин, поливинилпирролидон, сахароза и гуммиарабик; c) увлажнителями, такими как глицерин; d) разрыхлителями, такими как агар-агар, карбонат кальция, картофельный или маниоковый крахмал, альгиновая кислота, некоторые силикаты и карбонат натрия; e) замедлителями растворения, такими как парафин; f) ускорителями абсорбции, такими как четвертичные аммониевые соединения; g) смачивающими средствами, такими как цетиловый спирт и глицеролмоностеарат; h) абсорбентами, такими как каолиновая и бентонитовая глина; и i) скользящими веществами, такими как тальк, стеарат кальция, стеарат магния, твердые полиэтиленгликоли, лаурилсульфат натрия и их смеси. В случае капсул, таблеток и пилюль лекарственная форма может также включать буферные вещества.

Твердые композиции аналогичного типа могут также быть использованы в качестве наполнителей в мягких и твердых желатиновых капсулах, используя лактозу или молочный сахар, а также высокомолекулярные полиэтиленгликоли.

Твердые лекарственные формы таблеток, драже, капсул, пилюль и гранул могут быть приготовлены с нанесением покрытий и оболочек, таких как энтеросолюбильные покрытия и другие покрытия, хорошо известные в фармацевтике. Они могут необязательно содержать опалесцирующие компоненты и могут также представлять собой композицию, из которой высвобождается активный ингредиент (активные ингредиенты) только или предпочтительно в определенной части кишечника в замедленном режиме. Примеры материалов, применяемых для замедленного высвобождения активного средства, могут включать полимерные вещества и воски.

Предпочтительно, чтобы композиции для ректального или вагинального введения представляли собой суппозитории, которые могут быть приготовлены путем смешения соединений этого изобретения с подходящими нераздражающими носителями, такими как масло какао, полиэтиленгликоль или суппозиторный воск, которые являются твердыми при температуре окружающей среды, и жидкими при температуре тела, и поэтому расплавляются в прямой кишке или вагинальной полости и высвобождают активное соединение.

Жидкие лекарственные формы для перорального введения включают фармацевтически приемлемые эмульсии, микроэмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры. Помимо активных соединений, жидкие лекарственные формы могут содержать обычно используемые в технике инертные разбавители, такие как, например, вода или другие растворители, солюбилизирующие средства и эмульгаторы, такие как этиловый спирт, изопропиловый спирт, этилкарбонат, этилацетат, бензиловый спирт, бензилбензоат, пропиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль, диметилформамид, масла (в частности, хлопковое, арахисовое, кукурузное, из проращенных семян пшеницы, оливковое, касторовое и сезамовое масла), глицерин, тетрагидрофураниловый спирт, полиэтиленгликоли и эфиры жирных кислот с сорбитаном и их смеси.

Помимо инертных разбавителей, пероральные композиции могут также включать вспомогательные вещества, такие как увлажняющие средства, эмульгаторы и суспендирующие вещества, подсластители, вещества, корригирующие вкус и запах, и ароматизаторы.

Лекарственные формы для местного или трансдермального введения соединения этого изобретения включают мази, пасты, кремы, лосьоны, гели, порошки, растворы, спреи, лекарственные формы для ингаляции или пластыри. Требуемое соединение изобретения смешивают при стерильных условиях с фармацевтически приемлемым носителем и, при необходимости, с любыми консервантами или буферами. Предполагается, что офтальмические препараты, ушные капли, глазные мази, порошки и растворы также входят в объем этого изобретения.

Мази, пасты, кремы и гели могут содержать, помимо активного соединения этого изобретения, животные и растительные жиры, масла, воски, парафины, крахмал, трагакантовую камедь, производные целлюлозы, полиэтиленгликоли, силиконы, бентониты, кремниевую кислоту, тальк и оксид цинка или их смеси.

Порошки и спреи могут содержать, помимо соединения этого изобретения, лактозу, тальк, кремниевую кислоту, гидроксид алюминия, силикаты кальция и порошок полиамида, или смеси этих веществ. Спреи могут дополнительно содержать традиционные пропелленты, такие как хлорфторуглеводороды.

Соединения изобретения также могут быть введены в форме липосом. Известно, что липосомы обычно получают из фосфолипидов или других липидных веществ. Липосомы образуются моно- или многослойными гидратированными жидкими кристаллами, которые диспергированы в водной среде. Может быть использован любой нетоксичный физиологически приемлемый и преобразующийся в ходе метаболизма липид, способный образовывать липосомы. Настоящие композиции в липосомной форме могут содержать, помимо соединений изобретения, стабилизаторы, консерванты и другие подобные вещества. Предпочтительными липидами являются природные и синтетические фосфолипиды и фосфатидилхолины (лецитины), применяемые по отдельности или вместе.

Методы формирования липосом известны в технике. Смотрите, например, публикацию Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academic Press, New York, N.Y., (1976), p 33 et seq.

Лекарственные формы для местного введения соединения этого изобретения включают порошки, спреи, мази и лекарственные формы для ингаляции. Активное соединение смешивают при стерильных условиях с фармацевтически приемлемым носителем и любыми необходимыми консервантами, буферами или пропеллентами. Предполагается, что офтальмические препараты, глазные мази, порошки и растворы также входят в объем этого изобретения. Водные жидкие композиции изобретения также являются особенно удобными.

Используемый в описании изобретения термин "фармацевтически приемлемое пролекарство" или "пролекарство" означает те пролекарства соединений изобретения, которые на основе обоснованного медицинского заключения подходят для использования при контакте с тканями людей и низших животных без проявления чрезмерной токсичности, раздражения, аллергической реакции и других побочных эффектов, при удовлетворении приемлемому соотношению польза/риск, и эффективны при их предполагаемом использовании. Пролекарства изобретения могут быстро трансформироваться in vivo в исходное соединение моногидрат (4s)-4-(5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2-илокси)-1-азатрицикло-[3.3.1.1^3,7]декана дигидроцитрата, например, в результате гидролиза в крови. Подробное обсуждение пролекарств приводится в публикации T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, V. 14 of the A.C.S. Symposium Series, и в публикации Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press (1987).

Изобретение также охватывает фармацевтически приемлемые соединения, которые при введении пациенту, если это ему необходимо, могут превращаться в результате in vivo биотрансформации в соединения формулы (I).

Определение биологической активности

Для определения эффективности моногидрата (4s)-4-(5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1^3,7]декана дигидроцитрата в качестве лиганда для α7 nAChRs соединения изобретения оценивали с помощью анализа связывания с [³H]-метилдикаконитином (MLA) или анализа связывания с [³H]-DPPB. Для определения эффективности типичных соединений этого изобретения в качестве лигандов для α4β2 nAChRs соединение изобретения оценивали с помощью анализа связывания с [³H]-цитизином, который проводили, как описано ниже.

Связывание с [³H]-цитизином

Связывание с подтипом α4β2 nAChR определяли в соответствии с условиями методик, описанных в публикации Pabreza LA, Dhawan, S, Kellar KJ, [³H]-Cytisine Binding to Nicotinic Cholinergic Receptors in Brain, Mol. Pharm. 39: 9-12, 1991, которые были модифицированы. Обогащенные мембранами фракции мозга крысы с удаленным мозжечком (ABS Inc., Wilmington, DE) медленно оттаивали при 4°C, промывали и ресуспендировали в 30 объемах BSS-Tris буфера (120 мМ NaCl/5 мМ KCl/2 мМ CaCl₂/2 мМ MgCl₂/50 мМ Tris-Cl, pH 7,4, 4°C). Образцы, содержащие 100-200 мкг белка и 0,75 нМ [³H]-цитизина (30 C_i/ммоль; Perkin Elmer NEN Life Science Products, Boston, MA) инкубировали в конечном объеме 500 мкл в течение 75 минут при 4°C. Семь концентраций каждого соединения с логарифмическим разведением подвергали испытаниям в двух параллельных экспериментах. Неспецифическое связывание определяли в присутствии 10 мкΜ (-)-никотина. Связанную радиоактивность выделяли путем вакуумной фильтрации на предварительно увлажненных стекловолоконных фильтрующих планшетах (Millipore, Bedford, MA), используя 96-луночную фильтровальную установку (Packard Instruments, Meriden, CT), и затем быстро споласкивали с помощью 2 мл очень холодного BSS буфера (120 мМ NaCl/5 мМ KCl/2 мМ CaCl₂/2 мМ MgCl₂). В каждую лунку добавляли сцинтилляционный коктейль Packard MicroScint-20® (40 мкл) и измеряли радиоактивность с помощью прибора Packard TopCount®. Значения IC₅₀ определяли, используя нелинейную регрессию в программе Microsoft Excel^®. Значения K_i вычисляли из значений IC₅₀, используя уравнение Ченга-Прусоффа, где K_i = IC₅₀/(1+[лиганд]/K_D).

Связывание с [³H]-метилликаконитином (MLA)

Связывание с подтипом α7 nAChR определяли в соответствии с условиями, которые были аналогичны условиям, используемым для анализа связывания с [³H]-цитизином. Обогащенные мембранами фракции мозга крысы с удаленным мозжечком (ABS Inc., Wilmington, DE) медленно оттаивали при 4°C, промывали и ресуспендировали в 30 объемах BSS-Tris буфера (120 мМ NaCl/5 мМ KCl/2 мМ CaCl₂/2 мМ MgCl₂/50 мМ Tris-Cl, pH 7,4, 22°C). Образцы, содержащие 100-200 мкг белка, 5 нМ [³H]-MLA (25 C_i/ммоль; Perkin Elmer/NEN Life Science Products, Boston, MA) и 0,1% альбумина бычьей сыворотки (BSA, Millipore, Bedford, MA) инкубировали в конечном объеме 500 мкл в течение 60 минут при 22°C. Семь концентраций каждого соединения с логарифмическим разведением подвергали испытаниям в двух параллельных экспериментах. Неспецифическое связывание определяли в присутствии 10 мкΜ MLA. Связанную радиоактивность выделяли путем вакуумной фильтрации на предварительно увлажненных с помощью 2% BSA, используя 96-луночную фильтровальную установку (Packard Instruments, Meriden, CT), и затем быстро споласкивали с помощью 2 мл очень холодного BSS буфера. В каждую лунку добавляли сцинтилляционный коктейль Packard MicroScint-20® (40 мкл) и измеряли радиоактивность с помощью прибора Packard TopCount®. Значения IC₅₀ определяли, используя нелинейную регрессию в программе Microsoft Excel^®. Значения K_i вычисляли из значений IC₅₀, используя уравнение Ченга-Прусоффа, где K_i = IC₅₀/(1+[лиганд]/K_D).

Связывание с [³H]-DPPB

Связывание [³H]-DPPB, [³H]-(S,S)-2,2-диметил-5-(6-фенил-пиридазин-3-ил)-5-аза-2-азониабицикло[2.2.1]гептана иодида с подтипом α7 nAChR определяли, используя обогащенные мембранами фракции мозга крысы с удаленным мозжечком или кортикального слоя человека (ABS Inc., Wilmington, DE). Таблетированные фракции биологического материала оттаивали при 4°C, промывали и ресуспендировали на устройстве Polytron, установленном на режим работы 7, с помощью 30 объемов BSS-Tris буфера (120 мМ NaCl, 5 мМ KCl, 2 мМ CaCl₂, 2 мМ MgCl₂ и 50 мМ Tris-Cl, pH 7,4, 4°C). Семь концентраций испытуемых соединений с логарифмическим разведением, содержащих 100-200 мкг белка и 0,5 нМ [³H]-DPPB (62,8 C_i/ммоль; R46V, Abbott Labs), инкубировали в конечном объеме 500 мкл в течение 75 минут при 4°C в двух параллельных экспериментах. Неспецифическое связывание определяли в присутствии 10 мкΜ метилликаконититина. Связанную радиоактивность собирали на планшетах Millipore MultiScreen® с фильтром FB, предварительно пропитанным с помощью 0,3% PEI, используя харвестер клеток Packard, промывали с помощью 2,5 мл очень холодного буфера, и радиоактивность измеряли с помощью счетчика бета-частиц Packard TopCount Microplate. Значения IC₅₀ определяли, используя нелинейную регрессию в программе Microsoft Excel^® или программе Assay Explorer. Значения K_i вычисляли из значений IC₅₀, используя уравнение Ченга-Прусоффа, где K_i = IC₅₀/(1+[лиганд]/K_D). [³H]-DPPB получали в соответствии с методиками, описанными ниже.

Получение [метил-³H]2,2-диметил-5-(6-фенилпиридазин-3-ил)-5-аза-2-азониабицикло[2.2.1]гептана иодида

[Метил-³H]2,2-диметил-5-(6-фенилпиридазин-3-ил)-5-аза-2-азониабицикло[2.2.1]гептана иодид, используемый выше в анализе связывания с [³H]-DPPB, получали согласно следующим методикам.

Стадия 1: получение трет-бутил (S,S)-5-(6-фенилпиридазин-3-ил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксилата

К суспензии трет-бутил (S,S)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксилата (3,43 г, 17,3 ммоль, Aldrich Chemical Company) и 3-хлор-6-фенилпиридазина (3,30 г, 17,3 ммоль, Aldrich Chemical Company) в толуоле (50 мл) добавляли триэтиламин (20 мл), и смесь нагревали в атмосфере азота при 100°C в течение 7 дней. Смесь темного цвета охлаждали до комнатной температуры, и полученный осадок отфильтровывали, промывали толуолом (15 мл) и сушили под вакуумом с получением названного соединения в виде желтовато-белого твердого вещества (3,00 г). Фильтрат концентрировали, и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя этилацетатом, с получением дополнительного продукта (0,41 г, суммарный выход 3,41 г, 56%): MS (DCI/NH₃) m/z 353 (M+H)⁺.

Стадия 2: Получение (S,S)-2-метил 5-(6-фенилпиридазин-3-ил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептана

Продукт, полученный на стадии 1 (3,41 г, 9,7 ммоль), растворяли в муравьиной кислоте (20 мл) и обрабатывали формалином (37% по массе, 1,0 г, 12,3 ммоль). Смесь нагревали при 100°C в течение 1 часа, и коричневый раствор охлаждали до комнатной температуры и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя с помощью CH₂Cl₂ - CH₃OH - NH₄OH (95:5:1) с получением названного соединения в виде желтовато-белого твердого вещества (2,50 г, 96%): MS (DCI NH₃) m/z 267 (M+H)⁺.

Стадия 3: Получение [³H]-(S,S)-2,2-диметил-5-(6-фенилпиридазин-3-ил)-5-аза-2-азониабицикло[2.2.1]гептана иодида ([³Η]-ΡΡΡΒ)

[³H]Метилиодид в толуоле (250 мCi в 0,1 мл, 85 Ci/ммоль, American Radiolabeled Chemicals, Inc.) объединяли с раствором продукта, полученного на стадии 2, в дихлорметане (0,788 мг, 2,96 мкмоль в 0,45 мл). Флакон закрывали крышкой, и смесь реагировала в течение ночи при комнатной температуре. Добавляли метанол, и растворители испаряли с получением 42 мCi. Продукт растворяли в метаноле для очистки с помощью ВЭЖХ.

Стадия 4: Очистка с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ)

Около 7 мCi [³H]-DPPB испаряли досуха, и остаток растворяли целиком в приблизительно 4,5 мл смеси ацетонитрил:вода:TFA (15:85:0,1). В колонку Phenomenex Luna C 18(2) (5 микрон, 250 мм x 4,6 мм ID) вводили приблизительно 0,9 мл, используя ВЭЖХ систему Agilent. [³H]-DPPB элюировали градиентной подвижной фазой от 10% B до 20% B через 20 минут, где подвижная фаза A = 0,1% трифторуксусной кислоты в воде, и подвижная фаза B = 0,1% трифторуксусной кислоты в ацетонитриле, при расходе приблизительно 1 мл/мин. Детектирование пика и хроматограммы получали с помощью УФ-детектора Agilent с изменяемой длиной волны при 275 нм. Фракции, содержащие [³H]-DPPB, собирали приблизительно на 14 минуте, используя коллектор фракций Agilent. Фракции объединяли, и растворители испаряли под вакуумом. Остаток растворяли в абсолютном этаноле (2 мл) с получением 0,7 мCi.

Стадия 5: Определение чистоты и специфической активности

[³H]-DPPB подвергали анализу с использованием ВЭЖХ системы Agilent 1100 series, состоящей из насоса для четырехкомпонентных смесей, автоматического дозатора и матричного фотодиодного УФ-детектора. К ВЭЖХ системе был подсоединен детектор радиоактивности Packard Radiomatic A 500. Для детектирования радиоактивности использовали проточную кювету на 500 мкл и отношение 3:1 сцинтилляционного коктейля Ultima-Flo M к подвижной фазе ВЭЖХ. Анализ проводили с использованием колонки Phenomenex Luna C 18(2) (5 микрон, 250 мм × 4,6 мм внутренний диаметр). Подвижная фаза состояла из градиента, который осуществляли, начиная с 10% B и увеличивая до 20% B через 20 минут, затем увеличивая до 90% B через 1 минуту, и поддерживая 90% B в течение 9 минут, где подвижная фаза A = 0,1% трифторуксусной кислоты в воде, и подвижная фаза B = 0,1% трифторуксусной кислоты в ацетонитриле. Расход составлял приблизительно 1 мл/мин, и Уф-детектирование осуществлялось при длине волны 275 нм.

Предпочтительные соединения изобретения имели значения K_i от приблизительно 0,1 наномоля до приблизительно 10 микромолей при проведении испытаний с помощью [³H]-MLA анализа, при этом многие имели значение K_i меньше, чем 1 микромоль. Другие предпочтительные соединения демонстрировали значения связывания соединений изобретения с [³H]-цитизином в интервале от приблизительно 0,1 наномоля до, по меньшей мере, 10 микромолей. Некоторые предпочтительные соединения проявляли большую активность по отношению к α7 рецепторам, чем к α4β2 рецепторам. Для определения таких предпочтительных соединений обычно рассматривали значение K_i, измеренное с помощью анализа с MLA, с учетом значения K_i, измеренного с помощью анализа связывания с [³H]-цитизином, так что в формуле D = K_i[ ³ _{H]-цитизин}/K_iMLA D составляет величину большую, чем приблизительно 50. В качестве варианта, значение K_i, измеренное с помощью анализа [³H]-DPPB, может быть использовано вместо K_{i MLA}, так что в формуле D' = K_i[ ³ _{H]-цитизин}/K_i[ ³ _H]-DPPB D' составляет величину большую, чем приблизительно 50.

Соединения изобретения являются лигандами для α7 nAChRs и/или лигандами для α4β2, которые модулируют функцию α7 nAChRs и/или α4β2 путем изменения активности рецептора или активности сигнальной системы. Соединения могут являться обратными агонистами, которые ингибируют базальную активность рецептора, или антагонистами, которые полностью блокируют действие агонистов, активирующих рецептор. Соединения могут также являться частичными агонистами, которые частично блокируют или частично активируют α7 nAChR рецептор, или агонистами, которые активируют рецептор. Связывание с α7 никотиновым рецептором также запускает ключевые процессы сигнальной системы, включающие различные киназы и фосфатазы и белок-белковые взаимодействия, которые являются важными при воздействии на память, цитопротекцию, транскрипцию гена и модификацию болезни.

Способы изобретения

Соединения и композиции изобретения применяют для модулирования воздействий nAChRs и, более конкретно, α7 nAChRs. В частности, соединения и композиции изобретения могут быть использованы для лечения или предотвращения расстройств, модулируемых с помощью α7 nAChRs. Обычно состояния при таких расстройствах могут быть улучшены путем селективного модулирования α7 nAChRs у млекопитающего, предпочтительно путем введения соединения или композиции изобретения либо в чистом виде, либо в комбинации с другим активным средством, например, в качестве части схемы лечения.

Кроме того, изобретение относится к способу лечения или предотвращения состояний, расстройств или нарушений, модулируемых α7 никотиновым ацетилхолиновым рецептором, α4β2 никотиновым ацетилхолиновым рецептором или обоими - и α7, и α4β2 никотиновым ацетилхолиновым рецептором, где состояние, расстройство или нарушение выбирают из группы, состоящей из расстройства памяти, когнитивного расстройства, нейродегенерации или нарушения развития центральной нервной системы, или их комбинации, включающему введение терапевтически подходящего количества кристаллической соли (4s)-4-(5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1^3,7]декана, имеющего формулу (I)

где соль включает дигидроцитрат, имеющий формулу (II)

Изобретение также предлагает способ лечения или предотвращения состояния или расстройства, модулируемого α7 никотиновым ацетилхолиновым рецептором, включающий стадию введения соединения моногидрата (4s)-4-(5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1^3,7]декана дигидроцитрата, где состояние или расстройство выбирают из расстройства памяти, когнитивного расстройства, нейродегенерации или нарушения развития центральной нервной системы.

Изобретение также предлагает способ лечения или предотвращения состояния или расстройства, модулируемого α7 никотиновым ацетилхолиновым рецептором, включающий стадию введения соединения моногидрата (4s)-4-(5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1^3,7]декана дигидроцитрата, где состояние или расстройство выбирают из синдрома нарушения внимания, синдрома дефицита внимания с гиперактивностью (ADHD), болезни Альцгеймера (AD), умеренных когнитивных нарушений, шизофрении, сенильной деменции, деменции при СПИДе, болезни Пика, деменции, связанной с тельцами Леви, деменции, связанной с синдромом Дауна, бокового амиотрофического склероза, болезни Хантингтона, дефицитарной функции ЦНС, связанной с травматическим повреждением мозга, острой боли, послеоперационной боли, хронической боли и воспалительной боли.

Изобретение также предлагает способ лечения или предотвращения состояния или расстройства, модулируемого α7 никотиновым ацетилхолиновым рецептором, включающий стадию введения соединения моногидрата (4s)-4-(5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1^3,7]декана дигидроцитрата, где состояние или расстройство представляет собой шизофрению.

Изобретение также предлагает способ лечения или предотвращения состояния или расстройства, модулируемого α7 никотиновым ацетилхолиновым рецептором, включающий стадию введения соединения моногидрата (4s)-4-(5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1^3,7]декана дигидроцитрата в комбинации с атипичным нейролептиком.

Изобретение также предлагает способ лечения или предотвращения состояния или расстройства, модулируемого α7 никотиновым ацетилхолиновым рецептором, включающий стадию введения соединения моногидрата (4s)-4-(5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1^3,7]декана дигидроцитрата, где состояние или расстройство представляет собой бесплодие, недостаточность кровообращения, необходимость в росте новых кровеносных сосудов, связанную с заживлением раны, более конкретно, кровообращение вокруг окклюзии сосуда, необходимость в росте новых кровеносных сосудов, связанную с васкулиризацией кожных трансплантатов, ишемию, воспаление, в частности, воспаления, связанные с ревматоидным артритом, заживление раны и другие осложнения, связанные с диабетом.

Изобретение также предлагает способ лечения или предотвращения состояния или расстройства, модулируемого α7 никотиновым ацетилхолиновым рецептором, включающий стадию введения соединения моногидрата (4s)-4-(5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1^3,7]декана дигидроцитрата, где состояние или расстройство выбирают из группы расстройств, при которых вовлечены как α7, так и α4β2 никотиновые рецепторы. Они включают синдром нарушения внимания, синдром дефицита внимания с гиперактивностью (ADHD), болезнь Альцгеймера (AD), умеренные когнитивные нарушения, шизофрению, сенильную деменцию, деменцию при СПИДе, болезнь Пика, деменцию, связанную с тельцами Леви, деменцию, связанную с синдромом Дауна, боковой амиотрофический склероз, болезнь Хантингтона, воспаление, артриты различного типа, прекращение курения, абстинентный синдром отмены приема никотина, травматическое повреждение мозга, острую боль, послеоперационную боль, остеоартритическую боль, хроническую боль при невропатических и воспалительных состояниях.

Соединения для способа изобретения, включающие, но этим не ограничиваясь, соединения, указанные в примерах или же конкретно названные, могут модулировать, и часто обладают аффинностью к nAChRs, и более конкретно, к α7 nAChRs. В качестве α7 nAChRs лигандов, соединения изобретения могут применяться для лечения или предотвращения ряда α7 nAChR-опосредованных заболеваний или состояний. Конкретные соединения изобретения проявляют, помимо аффинности к α7 nAChRs, и аффинность к α4β2 nAChRs.

Например, было показано, что α7 nAChRs играет важную роль в усилении когнитивной функции, включая аспекты обучения, памяти и внимания (Levin, E.D., J. Neurobiol. 53: 633-640, 2002). А именно, α7 лиганды применяют для лечения состояний и расстройств, относящихся к памяти и/или когнитивной деятельности, включающих, например, синдром нарушения внимания, синдром дефицита внимания с гиперактивностью (ADHD), болезнь Альцгеймера (AD), умеренные когнитивные нарушения, сенильную деменцию, деменцию при СПИДе, болезнь Пика, деменцию, связанную с тельцами Леви, и деменцию, связанную с синдромом Дауна, а также когнитивные нарушения, связанные с шизофренией.

Кроме того, было показано, что α7-содержащие nAChRs вовлечены в цитопротекторные действия никотина как in vitro (Jonnala, R.B. and Buccafusco, J.J., J. Neurosci. Res. 66: 565-572, 2001), так и in vivo (Shimohama, S. et al., Brain Res. 779: 359-363, 1998). Более конкретно, нейродегенерация лежит в основе ряда прогрессирующих расстройств ЦНС, включающих, но этим не ограничиваясь, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, боковой амиотрофический склероз, болезнь Хантингтона, деменцию с тельцами Леви, а также дефицитарную функцию ЦНС в результате травматического повреждения мозга. Например, пониженная функция α7 nAChRs под действием β-амилоидных пептидов, связанная с болезнью Альцгеймера, считается ключевым фактором развития когнитивных нарушений при этом заболевании (Liu, Q.-S., Kawai, H., Berg, D.K., PNAS 98: 4734-4739, 2001). Селективные в отношении α7 лиганды могут оказывать влияние на нейропротективные пути, приводя к пониженному фосфорилированию тау-белка, фосфорилирование которого необходимо для образования нейрофибриллярных клубков при различных, связанных с тау-белком паталогиях, таких как болезнь Альцгеймера, и другие различные деменции (Bitner et al., Soc. Neuroscience, 2006 abst 325.6). Было показано, что активация α7 nAChRs блокирует эту нейротоксичность (Kihara, T. et al., J. Biol. Chem. 276: 13541-13546, 2001). А именно, селективные лиганды, которые повышают активность α7, могут противодействовать нарушениям при болезни Альцгеймера и других нейродегенеративных заболеваниях.

Альфа-7 nAChRs также связаны с аспектами нарушения развития центральной нервной системы, например, нейрогенеза головного мозга. (Falk, L. et al., Developmental Brain Research 142: 151-160, 2003; Tsuneki, H., et al., J. Physiol. (London) 547: 169-179, 2003; Adams, C.E., et al., Developmental Brain Research 139: 175-187, 2002). А именно, α7 nAChRs могут применяться для предотвращения или лечения состояний или расстройств, связанных с нарушениями развития центральной нервной системы, например, шизофренией. (Sawa A., Mol. Med. 9:3-9, 2003).

Было показано, что ряд соединений с высокой аффинностью в отношении α4β2 неврональных никотиновых рецепторов (NNRs) улучшают внимательность и когнитивную деятельность в предклинических моделях, которые относятся к синдрому дефицита внимания с гиперактивностью (ADHD), заболеванию, характеризующемуся основными симптомами гиперактивности, невнимательности и импульсивности. Например, ABT-418, полный агонист в отношении α4β2 NNRs, является эффективным в целом ряде предклинических моделей когнитивной деятельности. При контролируемом клиническом испытании на 32 взрослых пациентах было показано, что вводимый трансдермально ABT-418 является эффективным при лечении ADHD в большинстве случаев, и нарушений внимания/когнитивной деятельности, в частности, (Wilens, T.E.; Biederman, J.; Spencer, T.J.; Bostic, J.; Prince, J.; Monuteaux, M.C.; Soriano, J.; Fince, C; Abrams, A.; Rater, M.; Polisner, D. The American Journal of Psychiatry (1999) 156(12), 1931-1937.). Кроме того, ABT-418 показал признаки активности при пилотном испытании в случае болезни Альцгеймера. На моделях грызунов и приматов было показано, что ABT-089 - селективный частичный агонист α4β2, улучшает состояние при нарушениях внимания, способности к обучению и памяти. ABT-089 и другой агонист α4β2, испрониклин, продемонстрировал активность при пилотных клинических испытаниях. Помимо когнитивной способности, соединения, которые взаимодействуют с α4β2 nAChRs, такие как ABT-594 и другие, являются также эффективными на предклинических и клинических моделях боли. А именно, лиганды, которые модулируют активность как в отношении α7, так и α4β2, могут обладать более широким спектром терапевтической эффективности при болезненных состояниях, таких как состояния, включающие когнитивные нарушения и нарушения внимания, боль, нейродегенеративные заболевания и другие нарушения.

Шизофрения представляет собой комплексное заболевание, которое характеризуется нарушениями восприятия, когнитивной способности и эмоций. Существуют веские доказательства, подтверждающие участие α7 nAChRs в этом заболевании, включая измеренный дефицит этих рецепторов у умерших пациентов (Sawa A., Mol. Med. 9: 3-9, 2003; Leonard, S. Eur. J. Pharmacol. 393: 237-242, 2000). Нарушения обработки сенсорной информации (пропускания сигналов) являются одним из отличительных признаков шизофрении. Эти нарушения могут быть нормализованы с помощью никотиновых лигандов, которые воздействуют на α7 nAChR (Adler L.E. et al., Schizophrenia Bull. 24: 189-202, 1998; Stevens, K.E. et al., Psychopharmacology 136: 320-327, 1998). Более поздние исследования показали, что стимулирование α4β2 никотинового рецептора также положительно влияет на действие никотина в модели нарушения пропускания сенсорных сигналов на мышах линии DBA/2 (Radek et al., Psychopharmacology (Berl). 2006 187: 47-55. Таким образом, лиганды α7 и α7/α4β2 демонстрируют возможность их применения при лечении шизофрении.

Ангиогенез - процесс роста новых кровеносных сосудов, является важным для осуществления полезных системных функций организма, таких как заживление ран, васкуляризация кожных трансплантатов и усиление кровообращения, например, повышенного кровообращения вокруг окклюзии сосуда. Было показано, что неселективные агонисты nAChR, такие как никотин, стимулируют ангиогенез (Heeschen, C. et al., Nature Medicine 7: 833-839, 2001). Было показано, что повышенный ангиогенез характеризуется активацией α7 nAChR (Heeschen, C. et al., J. Clin. Invest. 110: 527-536, 2002). Например, улучшение состояний, относящихся к воспалению, ишемии, сердечной ишемии и заживлению раны, например, у больных диабетом, было связано с активностью α7 nAChR (Jacobi, J., et al., Am. J. Pathol. 161: 97-104, 2002). Поэтому лиганды nAChR, которые являются селективными в отношении α7 подтипа, предлагают улучшенную возможность стимулирования ангиогенеза при меньших побочных эффектах.

Популяция α7 или α4β2 nAChRs в спинном мозге модулирует нейротрансмиссионную передачу, которую связывают с обезболивающим действием никотиновых соединений (Cordero-Erausquin, M. and Changeux, J.-P. PNAS 98: 2803-2807, 2001). Лиганды α7 nAChR или/и α7/α4β2 предлагают терапевтическую возможность лечения болевых состояний, включающих острую боль, послеоперационную боль, а также состояний хронической боли, включающие воспалительную боль и невропатическую боль. Более того, α7 nAChRs экспрессируют на поверхности первичных макрофагов, которые принимают участие в воспалительной реакции, и активация α7 рецептора ингибирует высвобождение фактора некроза опухолей и других цитокинов, которые запускают воспалительную реакцию (Wang, H. et al Nature 421: 384-388, 2003). Поэтому, селективные α7 лиганды предоставляют возможность лечения состояний, включающих в себя воспаление, включая воспаления, связанные с различными формами артрита.

Реакция акросом спермы млекопитающего представляет собой процесс экзоцитоза, играющий важную роль в оплодотворении яйцеклетки сперматозоидом. Было показано, что активация α7 nAChR на клетках спермы является необходимой для реакции акросом (Son, J.H. and Meizel, S. Biol. Reproduct. 68: 1348-1353 2003). Соответственно, селективные в отношении α7 средства могут применяться для лечения нарушений фертильности.

Соединения настоящего изобретения особенно подходят для лечения и профилактики состояния или расстройства, имеющего отношения к памяти, когнитивной способности, нейродегенерации и шизофрении.

Когнитивное расстройство, связанное с шизофренией, часто ограничивает способность пациентов осознанно действовать, является симптомом, который не поддается адекватному лечению обычными доступными средствами, например, лечению атипичным нейролептиком. (Rowley, M. et al., J. Med. Chem. 44: 477-501, 2001). Такое когнитивное нарушение связывают с дисфункцией никотиновой холинергической системы, в частности, с пониженной активностью α7 рецепторов. (Friedman, J.I. et al., Biol Psychiatry, 51: 349-357, 2002). Следовательно, активаторы α7 рецепторов могут обеспечить соответствующую терапию для улучшения когнитивной функции у больных шизофренией, которых лечат с помощью атипичных нейролептиков. Соответственно, комбинация α7 nAChR лиганда и атипичного нейролептика позволяет получить улучшенный терапевтический метод лечения. Конкретные примеры подходящих атипичных нейролептиков включают, но этим не ограничиваясь, клозапин, рисперидон, оланзапин, кветиапин, зипрасидон, зотепин, илоперидон и другие подобные нейролептики.

Реальные уровни доз активных ингредиентов в фармацевтических композициях этого изобретения могут быть изменены, для того, чтобы получить количество активного соединения (активных соединений), которое было бы эффективным для достижения требуемого терапевтического эффекта у конкретного пациента, для конкретных композиций и при конкретном способе введения. Выбираемый уровень дозы будет зависеть от активности конкретного соединения, способа введения, тяжести заболевания, подвергаемого лечению, и общего состояния и анамнеза пациента, подвергаемого лечению. Однако специалист в данной области может начать введение с доз соединения, находящихся ниже уровня, необходимого для достижения желаемого терапевтического эффекта, и постепенно увеличивать дозы вплоть до достижения желаемого эффекта.

При применении указанного выше лечения или другого лечения терапевтически эффективное количество одного из соединений настоящего изобретения может использоваться в форме фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира, амида или пролекарства. В качестве варианта, соединение может быть введено в виде фармацевтической композиции, содержащей представляющее интерес соединение в сочетании с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями. Фраза "терапевтически эффективное количество" соединения настоящего изобретения означает количество соединения, достаточное для лечения расстройств, при разумном соотношении польза/риск, которое применяется для любого медицинского лечения. Однако следует иметь в виду, что суммарная суточная доза соединений и композиций настоящего изобретения будет определяться лечащим врачом на основании обоснованного медицинского заключения. Конкретный уровень терапевтически эффективной дозы для любого конкретного пациента будет зависеть от различных факторов, включающих расстройство, подвергаемое лечению, и тяжесть такого расстройства; активность конкретного используемого соединения; конкретную используемую композицию; возраст, массу тела, общее состояние здоровья, пол и режим питания пациента; время введения, способ введения и скорость выведения из организма конкретного используемого соединения; продолжительность лечения; лекарственные средства, используемые в сочетании или одновременно с конкретным используемым соединением; и другие подобные факторы, хорошо известные в медицине. Например, в медицине хорошо известно, что можно начинать дозирование соединения при уровнях, которые ниже, чем требуются для достижения требуемого терапевтического эффекта, и затем постепенно повышать дозу до тех пор, пока не будет достигнут требуемый эффект.

Суммарная суточная доза соединений настоящего изобретения для введения человеку или низшему животному находится в интервале от приблизительно 0,10 мкг/кг массы тела до приблизительно 10 мг/кг массы тела. Более предпочтительно, чтобы дозы находились в интервале от приблизительно 0,10 мкг/кг массы тела до приблизительно 1 мг/кг массы тела. При желании, эффективная суточная доза для введения может быть разделена на несколько кратных доз. Следовательно, композиции разовой дозы могут содержать такие количества или их доли, которые составляют суточную дозу.

Далее приводятся примеры настоящего изобретения, но только в качестве иллюстрации, а не в качестве ограничения.

Пример 1

Форма свободного основания(4s)-4-(5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1^3,7]декана

Для получения монокристалла (4s)-4-(5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1^3,7]декана в форме свободного основания (4s)-4-(5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1^3,7]декан в форме свободного основания (13 мг) растворяли в 1,0 мл 2-пропанола. Растворитель медленно испаряли. В течение времени образовывались монокристаллы (4s)-4-(5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1^3,7]декана в форме свободного основания.

Пример 2

(4s)-4-(5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2-илокси)-1-азатрицикло-[3.3.1.1^3,7]декана дигидроцитрат

Для того, чтобы получить кристаллическую моногидратную форму, необходимо сначала приготовить безводную солевую форму соединения. А именно, этот пример относится к способу получения безводной дигидроцитратной соли. Форму свободного основания (4s)-4-(5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2-илокси)-1-азатрицикло-[3.3.1.1^3,7]декана (63 мг, 0,2 ммоль) растворяли в 1,0 мл метанола. Растворяли лимонную кислоту (41 мг, 0,21 ммоль) в 0,5 мл метанола. Раствор лимонной кислоты добавляли к раствору свободного основания (4s)-4-(5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1^3,7]декана при перемешивании. После добавления сосуд удаляли из устройства для перемешивания, и растворитель медленно испаряли. В течение времени кристаллизовался (4s)-4-(5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1^3,7]декана дигидроцитрат.

Для получения монокристалла (4s)-4-(5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1^3,7]декана дигидроцитрата (4s)-4-(5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1^3,7]-декана дигидроцитрат (20 мг) растворяли в 0,8 мл смеси вода/2-пропанол (1:6 по объему) при 50°C. В раствор добавляли затравку твердого (4s)-4-(5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1^3,7]декана дигидроцитрата и охлаждали до температуры окружающей среды в герметизированном сосуде. В течение времени образовывались монокристаллы.

Пример 3

Моногидрат (4s)-4-(5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1^3,7]декана дигидроцитрата

Моногидратная соль может быть получена в соответствии со следующей методикой. Сначала, негидратированный (4s)-4-(5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2-илокси)-1-азатрицикло-[3.3.1.1^3,7]декана дигидроцитрат растворяют в 4 объемах 2-пропанола и 1 объеме воды при температуре 75°C. Температуру полученного раствора доводят до 65°C в течение периода времени не менее чем 30 минут. Как только температура полученного раствора достигает 65°C, к раствору добавляют 6 объемов 2-пропанола и перемешивают в течение периода времени не менее чем 30 минут. После перемешивания происходит спонтанное образование активных центров кристаллизации, и температуру образовавшейся суспензии медленно понижают до 40°C в течение периода времени большего, чем 2 часа. После того, как температура суспензии достигает 40°C, к суспензии добавляют 5 объемов 2-пропанола в течение периода времени не меньше, чем 3 часа. После добавления 2-пропанола к суспензии полученную суспензию выдерживают при температуре 40°C в течение периода времени, по меньшей мере, 1 час. Затем температуру суспензии медленно доводят до 5°C и перемешивают при 5°C в течение, по меньшей мере, 1 часа. После завершения этих стадий моногидратные твердые вещества собирают с помощью фильтрации.

Пример 4

Образование моногидрата (4s)-4-(5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1^3,7]декана дигидроцитрата

Авторы изобретения получали кристаллы моногидрата (4s)-4-(5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1^3,7]декана дигидроцитрата в соответствии со следующей методикой. Сначала, 200 мг твердого негидратированного (4s)-4-(5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2-илокси)-1-азатрицикло-[3.3.1.1^3,7]декана дигидроцитрата суспендировали в приблизительно 1,0 мл воды. Затем суспензию герметизировали с помощью пленки парафилм и сохраняли в лабораторном шкафу, защищенном от действия света, при условиях окружающей среды в течение времени, достаточного для кристаллизации. После образования кристаллов авторы изобретения подвергали монокристаллы рентгеноструктурному анализу, и было подтверждено, что кристаллический продукт представлял собой моногидрат (4s)-4-(5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1^3,7]декана дигидроцитрата.

Пример 5

Моногидрат (4s)-4-(5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1^3,7]декана дигидроцитрата

Авторы изобретения получали кристаллы моногидрата (4s)-4-(5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1^3,7]декана дигидроцитрата в соответствии со следующей методикой. Негидратированный твердый (4s)-4-(5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1^3,7]декана дигидроцитрат суспендировали в смеси органического растворителя (например, метанола, этанола, ацетонитрила и других растворителей) и воды. После приведения суспензии к равновесию с окружающими условиями негидратированное соединение превращали в моногидратное соединение. Затем, авторы изобретения выделяли моногидратное соединение с помощью фильтрации и подтверждали моногидратную структуру с помощью рентгеноструктурного анализа.

Пример 6

Определение критической активности воды для образования гидрата (4s)-4-(5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2-илокси)-1-азатрицикло-[3.3.1.1^3,7]декана дигидроцитрата

Авторы изобретения определяли критическую активность воды для моногидрата (4s)-4-(5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1^3,7]декана дигидроцитрата при температуре окружающей среды. В частности, авторы изобретения получали суспензии кристаллического продукта в смесях метанола и воды, при активностях воды 0,20, 0,15, 0,10 и 0,05, снимая порошковые рентгенограммы для каждой суспензии, соответственно. Авторы изобретения также снимали порошковую рентгенограмму для практически чистой кристаллической моногидратной соли и для практически чистой кристаллической безводной соли, и объединили все данные порошковых ренгенограмм в одну перекрывающуюся диаграмму. Авторы изобретения объединили данные в одну диаграмму для определения значения активности воды (или интервала значений), при котором безводная форма превращается в моногидратную форму.

На фиг.4(a)-4(f) приведены порошковые рентгенограммы для шести различных составов. На фиг.4(a) показана порошковая рентгенограмма для состава, представляющего собой практически чистый кристаллический моногидрат (4s)-4-(5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1^3,7]декана дигидроцитрата. На фиг.4(b) приведена порошковая рентгенограмма для твердого (4s)-4-(5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1^3,7]декана дигидроцитрата, выделенного из суспензии, имеющей активность воды 0,20. На фиг.4(c) показана порошковая рентгенограмма для твердого (4s)-4-(5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1^3,7]декана дигидроцитрата, выделенного из суспензии, имеющей активность воды 0,15. На фиг.4(d) приведена порошковая рентгенограмма для твердого (4s)-4-(5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2-илокси)-1-азатрицикло-[3.3.1.1^3,7]декана дигидроцитрата, выделенного из суспензии, имеющей активность воды 0,10. На фиг.4(e) показана порошковая рентгенограмма для твердого (4s)-4-(5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1^3,7]декана дигидроцитрата, выделенного из суспензии, имеющей активность воды 0,05. На фиг.4(f) приведена порошковая рентгенограмма для состава, представляющего собой практически чистый кристаллический безводный (4s)-4-(5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1^3,7]декана дигидроцитрат.

Сравнение фиг.4(c) и 4(d) обнаруживает сдвиг в рентгенограмме моногидрата к рентгенограмме негидратированного соединения. Рентгенограммы, показанные на фиг.4(c) и 4(d), представляют твердые вещества, выделенные из суспензий, имеющих активность воды 0,15 и 0,10, соответственно. Поэтому, для любого специалиста в этой области является очевидным, что когда активность воды растворителя, используемого для кристаллизации (4s)-4-(5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2-илокси)-1-азатрицикло-[3.3.1.1^3,7]декана дигидроцитрат, составляет 0,15 или более, (4s)-4-(5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2-илокси)-1-азатрицикло-[3.3.1.1^3,7]декана дигидроцитрат будет существовать в виде моногидратной соли. Однако, если растворитель включает активность воды 0,10 или менее, (4s)-4-(5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1^3,7]декана дигидроцитрат будет существовать в негидратированной форме.

Следует иметь в виду, что приведенное выше подробное описание и сопровождающие его примеры являются только иллюстрацией, и их не следует считать ограничивающими объем изобретения, который определяется исключительно прилагаемыми пунктами формулы изобретения и их эквивалентами. Для специалистов в этой области является очевидным, что в раскрытых вариантах осуществлений могут быть сделаны различные изменения и модификации. Такие изменения и модификации относятся к химическим структурам, заместителям, производным, промежуточным соединениям, синтезам, составам и/или способам применения изобретения и могут быть сделаны без отклонения от сущности и объема притязаний.

1. Фармацевтическая композиция, модулирующая активность α7 и/или α4β2 никотиновых ацетилхолиновых рецепторов, включающая кристаллический моногидрат (4s)-4-(5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1^3,7]декана дигидроцитрата в качестве активного ингредиента и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или вспомогательное вещество.

2. Фармацевтическая композиция по п.1, где кристаллический моногидрат (4s)-4-(5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1^3,7]декана дигидроцитрата присутствует в количестве в интервале от приблизительно 0,1% до приблизительно 99,9% по массе от общей массы композиции.

3. Фармацевтическая композиция по п. 1, где кристаллический моногидрат (4s)-4-(5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.1^3,7]декана дигидроцитрата характеризуется по меньшей мере одним характеристическим пиком на порошковой рентгенограмме при значениях в градусах два тета 8,4±0,20, 11,3±0,20, 14,2±0,20, 15,5±0,20, 16,4±0,20, 16,6±0,20, 17,2±0,20, 19,7±0,20, 20,7±0,20, 21,0±0,20, 21,2±0,20, 21,6±0,20, 24,8±0,20 и 26,9±0,20.