Способ получения бетулоновой кислоты

Авторы патента:

Левданский Владимир Александрович (RU)

Левданский Александр Владимирович (RU)

C07J63/00 - Стероиды, в которых циклопента (а) гидрофенантреновый скелет модифицирован расширением только одного из колец на один или два атома

Владельцы патента RU 2580106:

Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт химии и химической технологии Сибирского отделения Российской академии наук (ИХХТ СО РАН) (RU)

Изобретение относится к способу получения бетулоновой кислоты из наружного слоя коры березы (бересты), которая является промежуточным продуктом для получения бетулиновой кислоты и других биологически активных веществ. Способ заключается в том, что измельченную бересту окисляют при интенсивном перемешивании в ацетоне свежеприготовленным реактивом Джонса при 20-22°C в течение 3 часов с последующим выделением целевого продукта. 1 пр.

Изобретение относится к лесохимической промышленности, а именно к химической переработке биомассы древесины березы и касается получения из наружного слоя коры березы (бересты) бетулоновой кислоты.

Бетулоновая кислота (3-оксолуп-20(29)-ен-28-овая кислота) - пентациклический тритерпеноид лупанового ряда - ценное биологически активное вещество - является промежуточным продуктом для получения бетулиновой кислоты, а также широкого ассортимента других биологически активных веществ [Г.А. Толстиков. Бетулин и его производные. Химия и биологическая активность // Химия в интересах устойчивого развития. 2005. Т. 13. С. 1-30].

Известен способ получения бетулоновой кислоты окислением бетулина хромовым ангидридом в уксусной кислоте [Ле Банг Шон, А.П. Каплун, А.А. Шпилевский и др. // Биоорганическая химия. 1998. Т. 24. №10. С. 787-793].

По данному способу к раствору бетулина в ледяной уксусной кислоте приливают раствор хромового ангидрида в 50% уксусной кислоте. Окисление проводят при температуре 15-20°C в течение 10 минут. По окончании реакции бетулоновую кислоту в виде эфирного раствора очищают от восстановленных соединений хрома, затем ее превращают в натриевую соль, которую отделяют от органических побочных продуктов реакции, экстрагируя их эфиром. Далее натриевую соль бетулоновой кислоты растворяют в метаноле и фильтруют через слой силикагеля, очищая от следов хрома. Далее очищенную натриевую соль бетулоновой кислоты превращают в бетулоновую кислоту, кристаллизуют из этанола. Т_пл.=245-248°C. Выход бетулоновой кислоты не указан.

В данном способе бетулоновую кислоту получают из бетулина, который предварительно необходимо выделить из бересты. Кроме того, к недостаткам следует отнести продолжительный и сложный процесс выделения и последующей очистки бетулоновой кислоты. Недостатком является и большой расход уксусной кислоты и диэтилового эфира, чистота же получаемого продукта невысокая. По литературным данным температура плавления бетулоновой кислоты - 261-264°C [S.C. Pakrashi, J. Bhattacharyya, Sipra Mookerjee, T.B. Samatan, H. Vorbrüggen // Photochemistry. V. 7. N 3. Р. 461].

К недостатком данного способа следует отнести получение бетулоновой кислоты из бетулина, процесс выделения которого из бересты довольно сложен и трудоемок, что существенно ограничивает наработку бетулоновой кислоты. Недостатком является и использование для выделения бетулоновой кислоты высокотоксичного метанола и использование в схеме ее очистки метода хроматографии, что увеличивает время проведения процесса в целом.

Известен способ получения бетулоновой кислоты окислением бетулина реактивом Джонса в ацетоне при 0°C и мольном соотношении бетулина и хромового ангидрида 1:3 в течение 7 часов [Петренко Н.И., Еланцева Н.В., Петухова В.З. и др. // Химия природных соединений, 2002, №4, с. 279-280]

Недостатком данного способа является получение бетулоновой кислоты из бетулина, а не из бересты. Кроме того, к недостаткам способа следует отнести длительность окисления и многостадийность процесса выделения и очистки бетулоновой кислоты.

Известен способ получения бетулоновой кислоты окислением бетулина реактивом Джонса в ацетоне при 0°C при мольном соотношении бетулина и хромового ангидрида 1:6-1:7 в течение 20-30 мин [RU 2333916, опубл. 20.09.2008].

Недостатком данного способа является получение бетулоновой кислоты из бетулина, а не из бересты. Кроме того, к недостаткам способа нужно отнести многостадийность процесса выделения и очистки бетулоновой кислоты.

Наиболее близким по сущности и достигаемому результату к предлагаемому способу является способ получения бетулоновой кислоты окислением экстракта, полученного из кусковой бересты при экстракции изопропанолом [О.Б. Флехтер, Л.Р. Нигматуллина, Л.А. Балтина и др. Получение бетулиновой кислоты из экстракта бетулина. Противовирусная и противоязвенная активность некоторых родственных терпеноидов // Химико-фармацевтический журнал. 2002. Т. 36. №9. с. 26-32]. К раствору 100 г экстракта бересты в 3 л ацетона при охлаждении (5-10°C) прибавляют 130 мл свежеприготовленного реактива Джонса. Смесь перемешивают 3 ч при 20-22°C. Растворитель упаривают в вакууме, остаток разбавляют 1 л воды, образовавшийся осадок отфильтровывают и сушат. Для очистки осадок растворяют в 300 мл бензола, фильтруют через слой оксида алюминия и обрабатывают 10% раствором гидроксида калия. Осадок калиевой соли бетулоновой кислоты отфильтровывают, промывают бензолом и сушат, затем растворяют в 300 мл метанола или этанола и раствор выливают в 1 л 15% раствора соляной кислоты. Выпавший осадок бетулоновой кислоты отфильтровывают, промывают водой и сушат. Выход бетулоновой кислоты 67%, чистота 95%, Т_пл. 246-248°C.

Основным недостатком данного способа является получение бетулоновой кислоты из экстракта, полученного из кусковой бересты при экстракции изопропанолом. Процесс достаточно продолжительный и требующий значительных материальных и энергетических затрат.

Задача изобретения - разработать способ получения бетулоновой кислоты непосредственно из бересты, повысить его экономическую эффективность за счет исключения стадии выделения бетулина из бересты.

Технический результат изобретения - расширен ассортимент исходного сырья для получения бетулоновой кислоты, упрощен способ, повышена его экономическая эффективность за счет исключения стадии выделения бетулина из бересты.

Технический результат достигается тем, что в способе получения бетулоновой кислоты путем окисления бетулинсодержащего сырья реактивом Джонса в ацетоне при температуре 20-22°C в течение 3 ч с последующим выделением целевого продукта, согласно изобретению, в качестве бетулинсодержащего сырья используют наружный слой коры березы (бересту).

Впервые бетулоновая кислота получена непосредственно из из наружного слоя коры березы (бересты), т.е. при получении бетулоновой кислоты исключена стадия выделения бетулина из бересты, которая требует дополнительного использования различных реагентов, достаточно энергозатратна и продолжительна.

Способ осуществляют следующим образом. Бересту, измельченную до частиц размером от 1 до 3 мм, влажностью менее 2% окисляют при интенсивном перемешивании в ацетоне свежеприготовленным реактивом Джонса при 20-22°C в течение 3 часов. Затем реакционную массу отфильтровывают от остатка бересты. Полученный фильтрат упаривают в вакууме, остаток разбавляют водой, образовавшийся осадок отделяют фильтрованием, промывают водой и сушат. Для очистки осадок растворяют в бензоле или эфире, добавляют активированный уголь, фильтруют через слой оксида алюминия толщиной 6-8 мм и обрабатывают 10% раствором гидроксида калия. Образовавшийся осадок фильтруют, затем промывают на фильтре бензолом или эфиром и сушат. Полученную калиевую соль бетулоновой кислоты растворяют в этаноле, добавляют 12-15% раствор соляной кислоты, выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат. Структурная формула и состав бетулоновой кислоты подтверждены с использованием элементного анализа, ИК- и ЯМР- спектроскопии.

Пример. В четырехгорлую колбу объемом 2 л, снабженную мешалкой, термометром, обратным холодильником и капельной воронкой, загружают 50 г абсолютно сухой бересты, измельченной до частиц размером менее 3 мм, заливают 1 ацетона. При интенсивном перемешивании медленно прибавляют 25 мл свежеприготовленного реактива Джонса (который получают растворением 6,7 г хромового ангидрида в 5,8 мл концентрированной серной кислоты и последующим разбавлением смеси водой до объема 25 мл) и перемешивают 3 ч при температуре 20°C. Реакционную массу фильтруют, отделяя раствор от остатка бересты. Затем полученный фильтрат концентрируют в вакууме, отгоняя ацетон, остаток разбавляют 300 мл воды, образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают на фильтре водой и сушат. Для очистки сухой осадок растворяют в 150 мл бензола или эфира, добавляют активированный уголь, фильтруют через слой 7 мм оксида алюминия и обрабатывают 10% раствором KOH до полного осаждения калиевой соли бетулоновой кислоты. Полученную калиевую соль бетулоновой кислоты отфильтровывают, промывают 30-40 мл бензола или эфира и сушат. Затем растворяют в 60 мл этилового спирта и выливают в 200 мл 10% соляной кислоты, выпавший осадок бетулоновой кислоты отфильтровывают, промывают водой и сушат. Выход 7,8 г (15,6% от веса абсолютно сухой бересты).

Предложен способ получения бетулоновой кислоты непосредственно из бересты, который является более эффективным и менее затратным за счет исключения стадии выделения бетулина из бересты.

Способ получения бетулоновой кислоты

путем окисления бетулинсодержащего сырья реактивом Джонса в ацетоне при температуре 20-22°C в течение 3 ч с последующим выделением целевого продукта, отличающийся тем, что в качестве бетулинсодержащего сырья используют измельченную бересту.

Изобретение относится к получению дипропионата бетулинола - биологически активного вещества, проявляющего противоопухолевую активность. Дипропионат бетулинола получают в одну стадию кипячением бетулинола с пропионовой кислотой в присутствии каталитических количеств ортофосфорной кислоты в среде толуола с удалением воды, образующейся в ходе реакции, при этом концентрация пропионовой кислоты в реакционной смеси 13,3 мас.

Трифенилфосфониевые соли лупановых и урсановых тритерпеноидов, способ получения и применение для лечения шистосомоза // 2576658

Изобретение относится к применению трифенилфосфониевых солей лупановых и урсановых тритерпеноидов формулы 1-11 в качестве средств с шистосомицидной активностью, новым соединениям 8-11, а также способу их получения.

Способ сульфатирования 3-пропионата бетулина // 2571101

Изобретение относится к способу получения производных 3-пропионата-28-сульфата бетулина формулы (I). Сульфатирование 3-пропионата бетулина проводят в N,N-диметилформамиде смесью сульфаминовой кислоты и мочевины при температуре 30-40°C в течение 2,0-3,0 часов, а выделение продукта проводят охлаждением реакционной массы, разбавлением ее водой, экстракцией бутиловым или изоамиловым спиртом, промывкой водой, обработкой спиртового экстракта с последующим концентрированием спиртового слоя и выделением целевого продукта.

Способ сульфатирования 3-ацетата бетулина // 2569370

Изобретение относится к способу получения производных 3-ацетата-28-сульфата бетулина формулы I, который заключается в сульфатировании 3-ацетата бетулина в N,N-диметилформамиде смесью сульфаминовой кислоты и мочевины при температуре 30-40°C в течение 2,0-2,5 часов, выделении продукта путем охлаждения реакционной массы, разбавления ее водой, экстракции бутиловым или изоамиловым спиртом, промывки водой, обработки спиртового экстракта с последующим концентрированием спиртового слоя и выделением целевого продукта.

Способ получения производных 3-пропионата-28-сульфата бетулина // 2568643

Изобретение относится к способу получения производных 3-пропионата-28-сульфата бетулина формулы I, заключающийся в сульфатировании 3-пропионата бетулина в 1,4-диоксане смесью сульфаминовой кислоты и мочевины при температуре 30-40°C в течение 3,0-3,5 часов, выделении продукта охлаждением реакционной массы, разбавлением ее водой, экстракцией бутиловым или изоамиловым спиртом, промывкой водой, обработкой спиртового экстракта с последующим концентрированием спиртового слоя и выделением целевого продукта.

Способ получения бетулиновой кислоты // 2565773

Изобретение относится к способу получения бетулиновой кислоты. Способ заключается в том, что на первой стадии синтеза бетулиновой кислоты (1) из бетулина для защиты первичного С28-гидроксила используют винильную группу, вводимую селективным С28-O-винилированием бетулина ацетиленом в суперосновной среде ДМСО-КОН.

Тритерпеновые производные лупеольного типа как противовирусные препараты // 2561604

Изобретение относится к новым тритерпеновым производным формулы (I) и формулы (2A), активным в отношении ВИЧ, фармацевтическим композициям на их основе, способу лечения ВИЧ, а также заболеваний, обусловленных ВИЧ, а также к промежуточному соединению формулы (3).

Способ получения производных 3-ацетата-28-сульфата бетулина // 2560710

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к способу получения производных 3-ацетата-28-сульфата бетулина. Способ получения заключается в том, что проводят сульфатирование 3-ацетата бетулина смесью сульфаминовой кислоты и мочевины в 1,4-диоксане при определенных условиях.

Способ получения производных 3,28-дисульфата бетулина // 2539297

Изобретение относится к способу получения производных 3,28-дисульфата бетулина. Сульфатирование бетулина проводят в 1,4-диоксане смесью сульфаминовой кислоты и мочевины при температуре 70-75°С в течение 3,0-3,5 часов, выделение продукта проводят охлаждением реакционной массы, разбавлением водой, экстракцией бутиловым или изоамиловым спиртом, промывкой водой, обработкой спиртового экстракта с последующим концентрированием спиртового слоя и выделением целевого продукта.

Способ получения олеаноловой кислоты // 2538213

Изобретение относится к способу получения олеаноловой кислоты из травы тимьяна Палласа. Способ заключается в экстракции сырья петролейным эфиром под вакуумом на водяной бане для удаления липофильных веществ при соотношении сырье:экстрагент 1:5 в течение 1 часа, затем сырье дважды экстрагируют спиртом этиловым 70% в соотношении сырье:экстрагент 1:6 на водяной бане с обратным холодильником при 60°С в течение 2 часов.

Способ получения сульфобетаинов на основе бетулиновой кислоты // 2588138

Изобретение относится к способу получения новых потенциально биологически активных производных бетулиновой кислоты - сульфобетаинов с фрагментом 3-(диметиламмоний)пропан-1-сульфоната в положении С-3 и с фрагментом 4-(диметиламмоний)бутан-1-сульфоната в положениях С-3 или С-28 общей формулы (1, 2а, б, 3). Способ заключается в том, что третичные пентациклические тритерпеновые амины - метиловый эфир 3β-(2-(диметиламино)ацетокси)бетулиновой кислоты или 3β-(2-(диметиламино)ацетокси)бетулиновая кислота или 2-(диметиламино)этиловый эфир бетулиновой кислоты взаимодействует с 1,3-пропансультоном (мольное соотношение амин:сультон 1:2, растворитель 1,2-дихлорэтан) или 1,4-бутансультоном (мольное соотношение амин:сультон 1:9-10, растворитель ацетонитрил) при кипячении в течение 30 ч, приводя к целевым сульфобетаинам (1, 2а, б, 3) с выходом 27-79%. 2 н.п. ф-лы, 12 пр.

Способ получения диацетата бетулинола // 2599990

Изобретение относится к способу получения диацетата бетулинола, проявляющего противоопухолевую активность. Диацетат бетулинола получают ацетилированием бетулинола уксусной кислотой в присутствии каталитических количеств ортофосфорной кислоты в среде толуола с удалением воды, образующейся в ходе реакции. Далее полученную реакционную массу концентрируют под вакуумом, остаток разбавляют водой, отфильтровывают, высушивают, перекристаллизовывают из этанола. Технический результат изобретения - сокращение расхода уксусной и ортофосфорной кислот и возможности многократного использования толуола, отгоняемого в процессе выделения диацетата бетулинола. 1 пр.

Пропеноатные производные бетулина // 2613554

Изобретение относится к соединению или его фармацевтически приемлемой соли, имеющему структуру: Изобретение также относится к другим индивидуальным соединениям и их фармацевтически приемлемым солям, структурные формулы которых указаны в формуле изобретения, к фармацевтической композиции для ингибирования репликации ВИЧ и к способу лечения ВИЧ-инфекции. Технический результат: получены новые пропеноатные производные бетулина, ингибирующие репликацию ВИЧ. 20 н.п. ф-лы, 2 табл., 35 пр.

Способ получения дифталата бетулинола // 2614149

Изобретение относится к способу получения дифталата бетулинола формулы ацилированием бетулинола, в котором в качестве ацилируюшего агента используют фталевую кислоту, и ацилирование проводят сплавлением бетулинола с фталевой кислотой при температуре 180-200°С в течение 2-3 минут при мольном соотношении бетулинола и фталевой кислоты, равном 1:3, с последующей перекристаллизацией целевого продукта из этанола. Технический результат: упрощение процесса получения дифталата бетулинола, повышение его экономической эффективности за счет сокращения продолжительности процесса и исключения использования дорогих и токсичных реагентов. 2 пр.

Способ получения гликопептидов глицирризиновой кислоты // 2615764

Изобретение относится к способу получения гликопептидов тритерпенового гликозида - глицирризиновой кислоты общей формулы (lIa-g) В предложенном способе продукт получают из глицирризиновой кислоты (ГК) без предварительной защиты гидроксильных групп углеводной части молекулы, превращая ее в активированный трис-оксибензотриазольный эфир с помощью N-гидрооксибензотриазола (HOBu) и N,N'-дициклогексилкарбодиимида (DCC) или трис-оксисукцинимидный эфир с помощью N-гидроксисукцинимида (HOSu) и DCC в среде тетрагидрофурана или диоксана при 0-+5°C 1 ч, 20-22°C - 24 ч, затем образующийся активированный эфир вводят в реакцию с аминокислотой (АК) (L-фенилаланин, L-тирозин, L-лейцин, L-изолейцин, L-метионин, L-валин, S-бензил-L-цистеин) в растворе 1N водного раствора гидроокиси натрия и N,N'-диметилформамида при мольном соотношении реагентов ГК/HOBt/DCC/AK, равном 1/3.0-3.5/3.0-3.5/4-5, или ГК/HOSu/DCC/AK=1/4-5/3.0-3.5/4-5. Предложен новый эффективный способ, позволяющий получить ценные вещества с высокими выходами. 3 з.п. ф-лы, 7 пр.

Лекарственное средство, обладающее противовоспалительной активностью // 2617123

Изобретение относится к лекарственному средству, обладающему противовоспалительной активностью, содержащему в качестве активного ингредиента N-(2-гидроксиэтил)-3β-гидроксиурс-12-ен-28-амид формулы .Технический результат: получено новое эффективное лекарственное средство, обладающее противовоспалительной активностью. 2 ил., 1 табл., 4 пр.

Способ комплексной переработки внешней березовой коры с получением бетулина и субериновых кислот // 2620814

Изобретение относится к способу переработки внешней берёзовой коры, включающему выделение бетулина и субериновых кислот, заключающемуся в экстракции бетулина регенерируемой смесью EtOAc-вода (~3.5% Н2О), с последующей обработкой коры горячей водой, содержащей EtOAc для гидродистилляции органического растворителя, а затем водным раствором неорганического основания с извлечением солей субериновых кислот. Технический результат: предложен эффективный способ комплексной переработки внешней берёзовой коры, при котором получают, с высоким выходом, бетулин и субериновые кислоты. 2 з.п. ф-лы, 3 пр.

Способ получения бетулина // 2623220

Изобретение относится к способу получения бетулина из березовой коры, включающему измельчение коры, экстракцию спиртом, отделение раствора с последующим удалением из него растворителя, в котором измельченную бересту добавляют в нагретый до 75°C изопропиловый спирт в соотношении спирт : береста 5:1, при этом смесь дополнительно обрабатывают ультразвуком при температуре 75-82°C в течение 1-1,5 часов. Технический результат: разработан новый способ получения бетулина из берёзовой коры с содержанием бетулина в экстракте берёзовой коры от 70 до 95 %. 1 з.п. ф-лы, 2 пр.

Рацемический 2,17аβ-дисульфамоилокси-3-метокси-d-гомо-8α-эстра-1,3,5(10)-триен в качестве ингибитора пролиферации опухолевых клеток mcf-7 // 2629186

Изобретение относится к рацемическому 2,17аβ-дисульфамоилокси-3-метокси-D-гомо-8α-эстра-1,3,5(10)-триену формулы в качестве ингибитора пролиферации опухолевых клеток МСF-7. Технический результат: получено новое соединение, обладающее свойствами ингибитора роста клеток рака молочной MCF-7.

Способ получения дисукцината бетулинола // 2638160

Изобретение относится к способу получения дисукцината бетулинола формулы: ацилированием бетулинола, в котором в качестве ацилирующего агента используют янтарную кислоту, при этом ацилирование проводят сплавлением бетулинола с янтарной кислотой при температуре 185-190°C в течение 20-25 минут при мольном соотношении бетулинола и янтарной кислоты равном 1:3 с последующей перекристаллизацией целевого продукта из этанола. Технический результат: разработан новый способ получения дисукцината бетулинола, в котором сокращена продолжительность процесса получения, исключены дорогие и токсичные реагенты. 1 пр.