Способы и устройствоа для активации бурой жировой ткани с использованием электрической энергии

Изобретение относится к медицинской технике, а именно к средствам, вызывающим потерю массы. Устройство для активации бурой жировой ткани содержит корпус, выполненный с возможностью размещения в непосредственном контакте с телом пациента близко к депо бурой жировой ткани; и генератор сигнала, соединенный с корпусом и выполненный с возможностью генерации электрического сигнала и подачи электрического сигнала в тело пациента близко к бурой жировой ткани, при этом электрический сигнал имеет модулирующий сигнал и несущий сигнал, корпус выполнен с возможностью нахождения в непрерывном непосредственном контакте с телом пациента в течение заданного количества времени, причем генератор сигнала генерирует электрический сигнал и непрерывно подает электрический сигнал в тело пациента. Использование изобретения позволяет расширить арсенал средств для активации бурой жировой ткани. 18 з.п. ф-лы, 16 ил.

 

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА СВЯЗАННЫЕ ЗАЯВКИ

По настоящей заявке испрашивается приоритет предварительной заявки США с серийным № 61/297405, поданной 22 января 2010 года, которая озаглавлена «Methods And Devices For Activating Brown Adipose Tissue», которая, таким образом, включена в качестве ссылки в полном объеме.

Настоящая заявка подана одновременно с заявкой США с серийным № 12/980635 (номер патентного реестра 100873-446 (END6733USNP/MGH20597), озаглавленной «Diagnostic Methods And Combination Therapies Involving MC4R», по которой испрашивают приоритет предварительной заявки США с серийным № 61/297483, озаглавленной «Diagnostic Methods And Combination Therapies Involving MC4R», которые включены, таким образом, в качестве ссылки в настоящем документе во всей их полноте.

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к способам и устройствам для того, чтобы вызывать потерю массы, и в частности к способам и устройствам для активации бурой жировой ткани с использованием электрической энергии.

ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Ожирение является возрастающей проблемой, в частности, в Соединенных Штатах, поскольку число людей с ожирением продолжает увеличиваться и увеличивается объем знаний об отрицательном влиянии ожирения на здоровье. Тяжелое ожирение, при котором человек на 100 фунтов или более превышает идеальную массу тела, в частности, представляет значительный риск тяжелых проблем со здоровьем. Соответственно, большое внимание сфокусировано на лечении пациентов с ожирением.

Хирургические процедуры для лечения тяжелого ожирения включают различные формы шунтирования желудка и кишечника (сшивание желудка скобками), билиопанкреатическое отведение, регулируемое бандажирование желудка, вертикальную бандажированную гастропластику, формирование складок желудка и рукавную гастрэктомию (удаление всего или части желудка). Такие хирургические процедуры все чаще выполняют лапароскопически. Уменьшенное время восстановления после операции, заметно уменьшенная послеоперационная боль и инфицирование раны, а также улучшенный косметический результат представляют собой точно установленные преимущества лапароскопической операции, которые происходят преимущественно из способности лапароскопических хирургов выполнять операции с использованием надрезов стенки полости тела меньших размеров. Однако такие хирургические процедуры имеют риск различных осложнений во время операции, представляют нежелательные послеоперационные последствия, такие как боль и косметический рубец, и часто требуют длительных периодов восстановления пациента. Таким образом, пациенты с ожирением редко просят или принимают хирургическое вмешательство, причем только приблизительно 1% пациентов с ожирением подвергаются хирургическому лечению этого нарушения. Кроме того, даже если имеет место успешное выполнение и начальная потеря массы, хирургическое вмешательство для лечения ожирения может не привести к длительной потере массы, тем самым обозначая, что пациенту необходимо дополнительное отличающееся лечение ожирения.

Также разработаны нехирургические процедуры для лечения ожирения. Однако эффективная терапия для увеличения потребления энергии и/или изменения метаболизма пациента, например уровня основного метаболизма, ведущего к улучшению метаболических результатов, например к потере массы, сфокусированы на фармацевтических подходах, которые обладают различными техническими и физиологическими ограничениями.

Например, в патенте США № 6645229, поданном 20 декабря 2000 года и озаглавленном «Slimming Device», показано, что бурая жировая ткань (БЖТ) играет роль в регулировании потребления энергии и что стимуляция БЖТ может привести к похудению пациента. Активацию БЖТ регулируют с помощью симпатической нервной системы и других физиологических, например гормональных и метаболических, воздействий. После активации БЖТ удаляет свободные жирные кислоты (СЖК) и кислород из кровоснабжения для генерации тепла. Цикл окислительного фосфорилирования, которое происходит в митохондриях активированной БЖТ, представлено на фиг. 1 и 2.

Соответственно, существует необходимость в усовершенствованных способах и устройствах для лечения ожирения и, в частности, для активации БЖТ.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение по существу предоставляет способы и устройства для активации бурой жировой ткани с использованием электрической энергии. В одном из вариантов осуществления предоставлен медицинский способ, который включает размещение устройства в контакте с тканью пациента близко к депо бурой жировой ткани и активацию устройства для доставки электрического сигнала пациенту для активации бурой жировой ткани и увеличения потребления энергии бурой жировой тканью. Электрический сигнал содержит модулирующий сигнал и несущий сигнал. Несущий сигнал может иметь любую несущую частоту, такую как несущая частота в диапазоне приблизительно от 10 до 400 кГц, например, в диапазоне приблизительно от 200 до 250 кГц. Модулирующий сигнал может иметь любую частоту активации, такую как частота активации в диапазоне приблизительно от 0,1 до 100 Гц, например приблизительно менее чем 10 Гц.

Электрический сигнал может иметь множество характеристик. Например, электрический сигнал может иметь ширину импульса в диапазоне приблизительно от 10 мкс до 10 мс, напряжение, имеющее амплитуду в диапазоне приблизительно от 1 до 20 В, и/или ток, имеющий амплитуду в диапазоне приблизительно от 2 до 6 мА. Электрический сигнал можно доставлять пациенту непрерывно в течение предварительно определенного количества времени, например, по меньшей мере четыре недели. Устройство можно выполнять с возможностью нахождения в непрерывном непосредственном контакте с тканью пациента в течение по меньшей мере одного дня с устройством, генерирующим электрический сигнал и непрерывно доставляющим электрический сигнал пациенту в течение по меньшей мере одного дня.

Депо бурой жировой ткани может быть расположено в любом месте в пациенте, например в надключичной области пациента.

Устройство может иметь множество конфигураций. В некоторых вариантах осуществления устройство может содержать корпус, выполненный с возможностью размещения в непосредственном контакте с тканью пациента близко к депо бурой жировой ткани, и генератор сигнала, соединенный с корпусом и выполненный с возможностью генерации электрического сигнала и для доставки электрического сигнала пациенту. Генератор сигнала может быть расположен в корпусе. Корпус может содержать корпус накладки, прикрепляемой к пациенту. Устройство также может включать в себя контроллер, выполненный с возможностью включения генератора сигнала, чтобы генератор сигнала начал генерировать электрический сигнал, выключения генератора сигнала, чтобы генератор сигнала закончил генерировать электрический сигнал, или того и другого. Контроллер можно выполнять с возможностью размещения удаленно от пациента и нахождения в электронной связи с генератором сигнала и/или контроллер можно выполнять с возможностью имплантации целиком внутрь пациента.

Устройство можно расположить в контакте с тканью пациента различными способами. Например, устройство можно расположить в контакте с тканью пациента посредством чрескожного наложения устройства на внешнюю поверхность кожи пациента. В качестве другого примера, устройство можно расположить в контакте с тканью пациента посредством подкожного размещения по меньшей мере части устройства внутри пациента. В некоторых вариантах осуществления устройство можно имплантировать целиком внутрь пациента. В качестве еще одного другого примера, устройство можно расположить близко к по меньшей мере одной из надключичных областей, затылочной области шеи, лопатке, позвоночнику, проксимальным ветвям симпатической нервной системы, которые заканчиваются в депо БЖТ, и почке.

Медицинский способ также может включать удаление устройства от пациента, изменение положения устройства в контакте с тканью пациента близко к другому депо бурой жировой ткани и активацию устройства для доставки другого электрического сигнала пациенту для активации другого депо бурой жировой ткани и увеличения потребления энергии другого депо бурой жировой ткани. Депо бурой жировой ткани может находиться в надключичной области на одной из левой и правой сторон относительно сагиттальной плоскости пациента, и другое депо бурой жировой ткани может находиться в надключичной области на другой из левой и правой сторон сагиттальной плоскости пациента. Устройство можно удалять и изменять его положения в любое время, например после доставки электрического сигнала в депо бурой жировой ткани в течение порогового количества времени, например по меньшей мере семи дней. Устройство может непрерывно доставлять электрический сигнал пациенту в течение порогового количества времени. В некоторых вариантах осуществления в ответ на триггерное событие устройство можно удалять из контакта с тканью пациента и изменять положение, чтобы быть в контакте с другой области ткани пациента близко к другому депо бурой жировой ткани. Триггерное событие может включать по меньшей мере одно из приема пищи пациентом, отдыха пациента, пороговой температуры пациента, направленной ориентации пациента, изменения массы пациента, изменения импеданса ткани пациента, ручной активации пациентом или другим человеком, изменения химического состава крови пациента и сигнала от контроллера в электронной связи с устройством.

В некоторых вариантах осуществления способ может включать остановку применения электрического сигнала, ожидание в течение предварительно определенного количества времени и активацию устройства для доставки другого электрического сигнала пациенту для активации депо бурой жировой ткани и увеличение потребления энергии бурой жировой тканью. Остановку, ожидание и активацию можно повторять до наступления порогового события. Пороговое событие может включать, например, по меньшей мере одно из предварительно определенного количества времени и предварительно определенного физиологического эффекта.

Устройство можно активировать для доставки электрического сигнала пациенту для активации бурой жировой ткани без охлаждения пациента или бурой жировой ткани и/или без какого-либо фармацевтического средства, вводимого пациенту для активации бурой жировой ткани.

Способ может необязательно включать размещение второго устройства в контакте с тканью пациента близко к другому депо бурой жировой ткани и активацию второго устройства для доставки второго электрического сигнала пациенту для активации другого депо бурой жировой ткани и увеличения потребления энергии другим депо бурой жировой ткани. Второе устройство может доставлять второй электрический сигнал пациенту одновременно с устройством, доставляющим электрический сигнал пациенту.

Способ может иметь любое число вариаций. Например, способ может включать снижение мощности электрического сигнала до наступления первого предварительно определенного порогового события и впоследствии увеличение мощности электрического сигнала до наступления второго предварительно определенного порогового события. В качестве другого примера, устройство можно активировать в ответ на триггерное событие, включающее по меньшей мере одно из приема пищи пациентом, отдыха пациента, пороговой температуры пациента, направленной ориентации пациента, изменения массы пациента, изменения импеданса ткани пациента, ручной активации пациентом или другим человеком, изменения химического состава крови пациента и сигнала от контроллера в электронной связи с устройством. В качестве еще одного другого примера, способ может включать визуализацию пациента для определения местоположения депо бурой жировой ткани перед размещением устройства в контакте с тканью пациента близко к депо бурой жировой ткани.

В другом варианте осуществления предоставлен медицинский способ, который включает размещение устройства в контакте с тканью пациента близко к первому депо бурой жировой ткани, активацию устройства для доставки первого электрического сигнала пациенту для активации первого депо и увеличения потребления энергии первым депо, доставку первого электрического сигнала пациенту до наступления первого порогового события, когда первое пороговое событие наступает, остановку доставки первого электрического сигнала пациенту, доставку второго электрического сигнала пациенту для активации второго депо бурой жировой ткани и увеличения потребления энергии вторым депо, доставку второго электрического сигнала пациенту до наступления второго порогового события, и когда второе пороговое событие наступает, остановку доставки второго электрического сигнала.

Первый и второй электрические сигналы могут иметь различные характеристики. Например, каждый из первого и второго электрических сигналов может иметь модулирующий сигнал и несущий сигнал. Модулирующий сигнал может иметь частоту активации в диапазоне приблизительно от 0,1 до 100 герц и несущий сигнал могут иметь несущую частоту в диапазоне приблизительно от 10 до 400 кГц. В качестве другого примера, первый и второй электрические сигналы можно одновременно доставлять пациенту. В качестве еще одного другого примера, первый и второй электрические сигналы можно последовательно доставлять пациенту так, что пациент принимает только один из первого и второго электрических сигналов в один момент времени. Когда второе пороговое событие наступает, устройство в контакте с тканью пациента близко к первому депо можно активировать для доставки третьего электрического сигнала пациенту для активации первого депо и увеличения потребления энергии первым депо.

Первое и второе пороговые события могут варьировать, и они могут быть аналогичными или отличаться друг от друга. В некоторых вариантах осуществления первое пороговое событие может включать прохождение первого предварительно определенного количества времени, и второе пороговое событие может включать прохождение второго предварительно определенного количества времени. Первое и второе предварительно определенное количество времени также может варьировать, и они также могут быть аналогичными или отличаться друг от друга. Например, каждое из первого и второго предварительно определенного количества времени могут составлять по меньшей мере приблизительно по 24 ч, например, могут составлять по меньшей мере приблизительно по семь дней.

Первое и второе депо бурой жировой ткани могут быть расположены в любом месте в пациенте, например первое депо расположено на одной из левой и правой стороны относительно сагиттальной плоскости пациента, а второе депо расположено на другой из левой и правой сторон относительно сагиттальной плоскости пациента.

Способ может варьировать любым числом образов. Например, перед доставкой второго электрического сигнала пациенту может быть изменено положение устройства, чтобы оно находилось в контакте с тканью пациента близко ко второму депо, и устройство использовано для доставки второго электрического сигнала пациенту. В качестве другого примера, второе устройство можно расположить в контакте с тканью пациента близко ко второму депо, и второе устройство можно использовать для доставки второго электрического сигнала пациенту.

В другом аспекте предоставлено медицинское устройство, содержащее корпус, выполненный с возможностью расположения в непосредственном контакте с организмом пациента близко к бурой жировой ткани, и генератор сигнала, расположенный внутри корпуса и выполненный с возможностью генерации электрического сигнала и для доставки электрического сигнала в организм пациента, чтобы электрически стимулировать бурую жировую ткань. Электрический сигнал может иметь различные конфигурации, например иметь напряжение, имеющее амплитуду приблизительно вплоть до 20 В, иметь частоту активации в диапазоне приблизительно от 5 до 10 Гц и иметь несущую частоту в диапазоне приблизительно от 200 до 250 кГц.

Корпус, например корпус накладки, прикрепляемой к пациенту, может иметь множество размеров, форм и конфигураций. Корпус можно выполнять с возможностью наложения на внешнюю поверхность кожи пациента для чрескожной доставки электрического сигнала, например, с использованием электрода в непосредственном контакте с внешней поверхностью кожи. В другом варианте осуществления корпус можно выполнять с возможностью по меньшей мере частичной имплантации внутри пациента, например имплантации целиком внутри пациента, чтобы подкожно применять электрический сигнал к пациенту. Корпус можно выполнять с возможностью нахождения в непрерывном непосредственном контакте с организмом пациента в течение по меньшей мере одного дня, при котором генератор сигнала генерирует электрический сигнал и доставляет электрический сигнал в организм пациента.

В некоторых вариантах осуществления медицинское устройство также может включать контроллер, выполненный с возможностью включения генератора сигнала, чтобы генератор сигнала начал генерировать электрический сигнал, и/или выключения генератора сигнала, чтобы генератор сигнала закончил генерировать электрический сигнал. Контроллер можно выполнять с возможностью размещения удаленно от пациента и нахождения в электронной связи с генератором сигнала. Контроллер можно выполнять с возможностью имплантации целиком внутрь пациента.

В другом аспекте предоставлен медицинский способ, который включает размещение устройства в контакте с тканью пациента близко к депо бурой жировой ткани и активацию устройства для доставки электрического сигнала пациенту для активации бурой жировой ткани, например, через стимуляцию симпатических нервов и/или стимулируя непосредственно бурые адипоциты, и увеличения потребления энергии бурой жировой тканью. Размещение устройства в контакте с тканью пациента может включать чрескожное наложение устройства на внешнюю поверхность кожи пациента или подкожное размещение устройства внутри пациента. В некоторых вариантах осуществления пациента можно визуализировать для определения местоположения депо бурой жировой ткани перед размещения устройства в контакте с тканью пациента. Устройство можно расположить близко к по меньшей мере одному из затылочной области шеи, лопатки, позвоночника, проксимальных ветвей симпатической нервной системы, которые заканчиваются в депо БЖТ, и почки. В некоторых вариантах осуществления размещение устройства в контакте с тканью пациента близко к депо бурой жировой ткани может включать размещение устройства близко к нерву, который при деполяризации ведет к активации бурой жировой ткани. Электрический сигнал может иметь различные конфигурации, например иметь напряжение, имеющее амплитуду приблизительно 20 вольт, иметь частоту импульсов сигнала активации в диапазоне приблизительно от 5 до 10 герц и иметь несущую частоту в диапазоне приблизительно от 200 до 250 кГц.

Способ может варьировать любым числом образов. Например, устройство можно активировать в ответ на триггерное событие, включающее по меньшей мере одно из приема пищи пациентом, отдыха пациента, пороговой температуры пациента, направленной ориентации пациента, изменения массы пациента, изменения импеданса ткани пациента, ручной активации пациентом или другим человеком, изменения химического состава крови пациента и сигнала от контроллера в электронной связи с устройством. В качестве другого примера, устройство можно активировать для доставки электрического сигнала пациенту для активации бурой жировой ткани без охлаждения пациента или бурой жировой ткань и/или без какого-либо фармацевтического средства, вводимого пациенту для активации бурой жировой ткани. В качестве еще одного другого примера, электрический сигнал можно непрерывно доставлять пациенту в течение предварительно определенного количества времени, например, по меньшей мере четырех недель. В качестве другого примера, способ может включать остановку применения электрического сигнала, ожидание в течение предварительно определенного количества времени и активацию устройства для доставки другого электрического сигнала пациенту для активации депо бурой жировой ткани и увеличения потребления энергии бурой жировой ткани. Остановку, ожидание и активацию можно повторять до наступления порогового события, например, по меньшей мере одного из предварительно определенного количества времени и предварительно определенного физиологического эффекта, такого как предварительно определенное количество веса, потерянного пациентом. В качестве другого примера, способ может включать снижение мощности электрического сигнала до наступления первого предварительно определенного порогового события (например, пока не пройдет первый предварительно определенный период времени) и впоследствии увеличение мощности электрического сигнала до наступления второго предварительно определенного порогового события (например, пока не пройдет второй предварительно определенный период времени, который может быть аналогичным или отличающимся от первого предварительно определенного периода времени). В качестве еще одного другого примера, второе устройство можно расположить в контакте с тканью пациента близко к другому депо бурой жировой ткани, и второе устройство можно активировать для доставки второго электрического сигнала пациенту для активации другого депо бурой жировой ткани и увеличения потребления энергии другим депо бурой жировой ткани. Второе устройство может доставлять второй электрический сигнал пациенту одновременно с устройством, доставляющим электрический сигнал пациенту.

В некоторых вариантах осуществления способ также может включать удаление устройства у пациента, изменение положения устройства в контакте с тканью пациента близко к другому депо бурой жировой ткани и активацию устройства для доставки другого электрического сигнала пациенту для активации другого депо бурой жировой ткани, например, через стимуляцию симпатических нервов и/или непосредственную стимуляцию бурых адипоцитов и увеличение потребления энергии другим депо бурой жировой ткани. Устройство можно удалять и изменять его положение после доставки электрического сигнала в депо бурой жировой ткани в течение порогового количества времени, например, по меньшей мере семи дней. Альтернативно или дополнительно, устройство можно удалять и изменять его положение в ответ на триггерное событие, включающее по меньшей мере одно из приема пищи пациентом, отдыха пациента, пороговой температуры пациента, направленной ориентации пациента, изменения массы пациента, изменения импеданса ткани пациента, ручной активации пациентом или другим человеком, изменения химического состава крови пациента и сигнала от контроллера в электронной связи с устройством.

В другом варианте осуществления предоставлен медицинский способ, который включает размещение устройства на организме пациента, например на коже пациента, генерацию электрического сигнала с использованием устройства и нацеливание электрического сигнала, чтобы стимулировать ткань, которая регулирует потребление энергии, внутри пациента. По меньшей мере часть электрического сигнала может быть периодической. По меньшей мере часть устройства можно расположить подкожно внутри пациента.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ РИСУНКОВ

Изобретение будет понято более полно из следующего подробного описания, взятого в сочетании с сопроводительными рисунками, на которых:

На фиг. 1 представлен схематический вид цикла окислительного фосфорилирования, которое протекает в митохондриях в клетках БЖТ;

на фиг. 2 представлен схематический вид митохондрий БЖТ, показывающий цикл окислительного фосфорилирования, которое протекает в митохондриях;

на фиг. 3 представлен схематический вид ПЭТ-КТ изображений, показывающих местоположения депо БЖТ у субъекта-пациента в холодной окружающей среде и у пациента в нормальной теплой окружающей среде;

на фиг. 4 представлен прозрачный вид части области шеи, грудной клетки и плеча человека с оттененной надключичной областью;

на фиг. 5 представлен график, показывающий зависимость напряжения от времени для базового электрического сигнала;

на фиг. 6 представлен график, показывающий зависимость общего потребления энергии в зависимости от времени для экспериментального, непрерывного, прямого электрического сигнала, доставляемого в депо БЖТ в группе субъектов, и показывающий зависимость общего потребления энергии в зависимости от времени для группы нестимулированных контрольных субъектов;

на фиг. 7 представлена диаграмма, показывающая первый график зависимости потребления кислорода от времени для экспериментального непрерывного прямого электрического сигнала, доставляемого в депо БЖТ в группе субъектов с фиг. 6, и показывающая зависимость потребления кислорода от времени для группы нестимулированных контрольных субъектов на фиг. 6, и показывающая второй график зависимости кумулятивного потребления пищи от времени для экспериментального непрерывного прямого электрического сигнала, доставляемого в депо БЖТ в группе субъектов с фиг. 6, и показывающая зависимость кумулятивного потребления пищи в от времени для группы нестимулированных контрольных субъектов с фиг. 6;

на фиг. 8 представлен график, показывающий зависимость массы тела от времени для экспериментального непрерывного прямого электрического сигнала, доставляемого в депо БЖТ в группе субъектов с фиг. 6, и показывающий зависимость массы тела от времени для группы нестимулированных контрольных субъектов с фиг. 6;

на фиг. 9 представлен график, показывающий зависимость температуры БЖТ от времени для экспериментального прерывающегося прямого электрического сигнала, доставляемого в депо БЖТ у одного субъекта;

на фиг. 10 представлен график, показывающий зависимость температуры БЖТ и внутренней температуры от времени для экспериментального прерывающегося прямого электрического сигнала, доставляемого в депо БЖТ у одного субъекта;

на фиг. 11 представлен график, показывающий зависимость напряжения от времени для базового электрического сигнала, включающего низкочастотный модулирующий сигнал и высокочастотный несущий сигнал;

на фиг. 12 представлен вид спереди организма, показывающий один из вариантов осуществления устройства электрической стимуляции, расположенного на противоположных сторонах сагиттальной плоскости организма;

на фиг. 13 представлен схематический вид одного из вариантов осуществления чрескожного устройства для стимуляции БЖТ;

на фиг. 14 представлено множество графиков, показывающих образцовые формы волн, генерируемых чрескожным устройством с фиг. 13;

на фиг. 15 представлен схематический вид одного из вариантов осуществления имплантируемого устройства для стимуляции БЖТ; и

на фиг. 16 представлено множество графиков, показывающих образцовые формы волн, генерируемых имплантируемым устройством с фиг. 15.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Далее описаны определенные образцовые варианты осуществления, чтобы обеспечить полное понимание принципов структуры, функции, изготовления и использования устройств и способов, описанных в настоящем документе. Один или несколько примеров этих вариантов осуществления проиллюстрированы на сопроводительных рисунках. Специалисты в данной области поймут, что устройства и способы, конкретно описанные в настоящем документе и проиллюстрированные на сопроводительных рисунках, представляют собой неограничивающие образцовые варианты осуществления, и что объем настоящего изобретения определяет только формула изобретения. Признаки, проиллюстрированные или описанные применительно к одному образцовому варианту осуществления, можно комбинировать с признаками других вариантов осуществления. Такие модификации и вариации предназначены для того, чтобы быть включенными в объем настоящего изобретения.

Предоставлены различные образцовые способы и устройства для активации бурой жировой ткани (БЖТ) с использованием электрической энергии. В целом, способы и устройства могут активировать БЖТ для увеличения термогенеза, например увеличения образования тепла и потребления энергии пациентом, что с течением времени может вести к одному или нескольким из потери массы, изменения метаболизма пациента, например увеличения уровня основного метаболизма пациента и положительной динамики сопутствующих заболеваний, ассоциированных с ожирением, таких как диабет II типа, высокое кровяное давление и т.д. В образцовом варианте осуществления предоставлено медицинское устройство, которое активирует БЖТ посредством электрической стимуляции нервов, которая активирует БЖТ, и/или электрической стимуляции непосредственно бурых адипоцитов, тем самым увеличивая термогенез в БЖТ и вызывая потерю массы через потребление энергии. Таким образом, потерю массы можно индуцировать без осуществления основной хирургической процедуры, не полагаясь на введение одного или нескольких фармацевтических средств, не полагаясь на охлаждение пациента и без хирургического изменения желудка пациента и/или других органов пищеварения.

После хирургической процедуры для лечения ожирения, такой как шунтирование желудка с гастроеюноанастомозом по Ру (RYGB), пациент может потерять вес вследствие увеличения потребления энергии, как показано в модели на грызунах, например, в Stylopoulos et al., «Roux-en-Y Gastric Bypass Enhances Energy Expenditure And Extends Lifespan In Diet-Induced Obese Rats», Obesity 17 (1 октября 2009 года), 1839-47. Дополнительные данные из Stylopoulos et al. (не опубликованные в предыдущей статье или где-либо еще на дату подачи настоящей не являющейся предварительной заявки) показывают, что RYGB также ассоциировано с повышенными уровнями разобщающего белка 1 (UCP1), который представляет собой разобщающий белок в митохондриях БЖТ, а также со значительным уменьшением размера запасов жира в БЖТ и увеличенным объемом БЖТ. Таким образом, похоже, что RYGB вызывает активацию БЖТ несмотря на то, что, как рассмотрено выше, хирургические процедуры для лечения ожирения, такие как желудочное шунтирование, имеют риск, если не неизбежно, вызвать различные нежелательные результаты. Следовательно, предоставлены устройства и способы для активации БЖТ без основной хирургической процедуры, подобной RYGB, но вместо этого с использованием электрической стимуляции нервов для увеличения потребления энергии.

Одна характеристика BAT, которая отличает ее от запасов белой жировой ткани (WAT), состоит в высоком числе митохондрий в одной клетке BAT. Эта характеристика делает BAT превосходным источником для сжигания энергии. Другая отличающая характеристика BAT состоит в том, что при активации используется UCP1, чтобы ввести неэффективность в процесс образования аденозинтрифосфата (АТФ), который ведет к образованию тепла. Следовательно, повышающая регуляции UCP1 является маркером активации BAT.

Активация бурых адипоцитов ведет к мобилизации запасов жира в самих этих клетках. Она также увеличивает транспорт СЖК в эти клетки из внеклеточного пространства и кровотока. В первую очередь СЖК в крови являются производными жиров, метаболизируемых и высвобождаемых из адипоцитов в WAT, а также из усваиваемых жиров. Стимуляция симпатической нервной системы является основным средством физиологической активации BAT. Стимуляция симпатических нервов также индуцирует липолиз в WAT и высвобождение СЖК из WAT в кровоток для поддержания уровней СЖК. Таким образом, симпатическая стимуляция ведет в конечном счете к переносу липидов из WAT в BAT с последующим окислением этих липидов в качестве части теплообразующей способности BAT.

Контролируемую активацию BAT можно оптимизировать, что ведет к потере массы, посредством снижения запасов триглицеридов в WAT. Специалист в данной области примет во внимание, что воздействие низкой температуры ведет к активации BAT, чтобы помочь регулировать температуру организма. Это знание позволит легко определить местоположение BAT с использованием визуализации позитронно-эмиссионной томографии - компьютерной томографии (ПЭТ-КТ). На фиг. 3 представлены изображения сканирования пациента, подвергавшегося воздействию холодной окружающей среды (два левые изображения), и того же пациента, сканированного в нормальной теплой окружающей среде (два правые изображения). Черным показаны области интенсивного захвата глюкозы, а именно головной мозг, сердце, мочевой пузырь и в холодной окружающей среде BAT. Однако эти изображения показывают местоположения депо BAT, а именно затылочную область шеи, надключичную область, над лопаткой, вдоль позвоночника и вокруг почек, как указано, например, в источниках Rothwell et al., «A Role For Brown Adipose Tissue In Diet-Induced Thermogenesis», Nature, Vol. 281, 6 сентября 1979 года, и Virtanen et al., «Functional Brown Adipose Tissue in Healthy Adults», The New England Journal of Medicine. Vol. 360, № 15, 9 апреля 2009 года, 1518-1525.

A специалист в данной области примет во внимание, что взрослый человек имеет значительные депо BAT, как указано, например, в J. M. Heaton, «The Distribution Of Brown Adipose Tissue In The Human», J Anat. май 1972, 112(Pt 1): 35-39, и W.D. van Marken Lichtenbelt et al., «Cold-Activated Brown Adipose Tissue in Healthy Men», N. Engl. J. Med., 2009 April, 360, 1500-1508. Специалист в данной области также примет во внимание, что BAT обильно иннервируется симпатической нервной системой, как указано, например, в Lever et al., «Demonstration Of A Catecholaminergic Innervation In Human Perirenal Brown Adipose Tissue At Various Ages In The Adult», Anat Rec. июль 1986, 215(3): 251-5, 227-9. Кроме того, тонкие немиелинизированные волокна, которые содержат норэпинефрин (и не NPY), являются теми, которые фактически иннервируют сами бурые адипоциты. Они образуют плотную сеть в ткани, находятся в контакте с каждым бурым адипоцитом (bouton-en-passant), и их высвобождение норэпинефрина остро стимулирует образование тепла и хронически ведет к все большему задействованию бурой жировой ткани». B. Cannon and J. Nedergaard, « Brown Adipose Tissue: Function And Physiological Significance», Physiol Rev. 2004: 84: 277-359.

Нервы, иннервирующие BAT, можно стимулировать для активации UCP1 и, таким образом, увеличивать потребление энергии через рассеивание тепла через чрескожную и/или непосредственную стимуляцию нервов, иннервирующих BAT. Чрескожная и непосредственная стимуляция более подробно рассмотрены ниже.

В некоторых вариантах осуществления чрескожную и/или непосредственную стимуляцию нервов, иннервирующих BAT, можно комбинировать с одним или несколькими воздействиями, до и/или после чрескожной и/или непосредственной стимуляции BAT, что может помочь вызвать стимуляцию BAT и/или увеличить количество BAT у пациента. В качестве неограничивающего примера, фармацевтическое средство можно вводить пациенту, пациента можно охлаждать, пациента можно нагревать, можно нацеливать магнитное поле на область пациента, у пациента можно осуществлять процедуру стимуляции BAT, направленную на депо BAT и/или на нерв, иннервирующий BAT, пациента можно вовлечь в терапию для потери массы и/или у пациента можно осуществлять хирургическую процедуру, такую как процедура для того, чтобы индуцировать потерю массы и/или улучшить метаболическую функцию, например гомеостаз глюкозы, липидный метаболизм, иммунную функцию, баланс воспалительных/противовоспалительных факторов и т.д. Неограничивающий пример охлаждения пациента включает наложение холодного компресса на кожу пациента в течение некоторого периода времени. Холодный компресс можно накладывать на область кожи с высокой концентрацией холодовых рецепторов, например рядом с запястьями, щиколотками, и/или области, обладающие термочувствительными каналами с транзиторным рецепторным потенциалом (TRP) (например, TRPA1, TRPV1, TRPM8 и т.д.). Альтернативно или дополнительно, холодный компресс можно накладывать на кожу близко к депо BAT и/или к нервам, иннервирующим депо BAT. Обеспечение электрической стимуляции, например, с использованием имплантированного устройства электрической стимуляции, такой, что депо BAT можно одновременно активировать через механизм, ассоциированный со сниженной температурой тела, и электрическую стимуляцию, тем самым потенциально дополнительно вызывает аддитивную или синергическую активацию BAT. Неограничивающие примеры способа стимуляции нервов, выполненного с возможностью стимуляции нерва, иннервирующего BAT, включают доставку среды к нерву, которая вызывает потенциал действия в нерве, например электричества, света, механической манипуляции или вибрации, магнитного поля, химического вещества и т.д. Неограничивающие примеры процедуры стимуляции BAT включают индукцию дифференциации мышечных, WAT, предадипоцитов или других клеток в BAT и/или имплантацию или трансплантацию клеток BAT пациенту. Неограничивающие примеры имплантации или трансплантации клеток BAT включают удаление клеток у пациента, культивирование удаленных клеток и повторную имплантацию культивированных клеток; трансплантацию клеток от другого пациента; имплантацию клеток, выращенных из эмбриональных стволовых клеток, взрослых стволовых клеток или других источников; и генетическое, фармакологическое или физическое изменение клеток для улучшения функции клеток. Неограничивающие примеры такой терапии для потери массы включают предписанную диету и предписанные упражнения. Неограничивающие примеры такой хирургической процедуры включают желудочное шунтирование, билиопанкреатическое отведение, вертикальную рукавную гастрэктомию, регулируемое бандажирование желудка, вертикальную бандажированную гастропластику, терапию внутрижелудочным баллоном, формирование складок желудка, Magenstrasse and Mill, транспозицию тонкой кишки, билиарное отведение, стимуляцию блуждающего нерва, дуоденальный эндолюминальный барьер и процедуры, которые допускают удаление пищи из желудка. Комбинирование одного или нескольких воздействий, в частности терапии для потери массы или хирургической процедуры для потери массы, которые не активируют BAT, например, процедуры, отличной от RYGB, билиопанкреатического отведения (BPD) с дуоденальным переключением или без него, или дуоденального или другого кишечного барьера (например, предписанная диета и/или программа упражнений, регулируемое бандажирование желудка, вертикальная бандажированная гастропластика, рукавная гастрэктомия, формирование складок желудка, Magenstrasse and Mill, терапия внутрижелудочным баллоном, какой-либо дуоденальный или другой кишечный барьер и транспозиция тонкой кишки) со средством для острой или хронической активации BAT, таким как стимуляция нервов, рассмотренная в настоящем документе, может привести к желаемому результату у пациента посредством комбинированного подхода.

Поскольку активация BAT может вести к локальному, региональному или системному увеличению температуры организма, чрескожную и/или непосредственную стимуляцию нервов, иннервирующих BAT, можно комбинировать с одной или несколькими обработками для рассеивания тепла, до и/или после чрескожной и/или непосредственной стимуляции BAT. Неограничивающие примеры такой обработки для рассеивания тепла включают индукцию кожной/периферической вазодилятации, например локальное или системное введение α-антагонистов или блокаторов, непосредственное тепловое охлаждение и т.д.

Активируют ли BAT непосредственно и/или чрескожно, целевые области для стимуляции нервов BAT и/или непосредственной стимуляции бурых адипоцитов могут включать области близко к депо BAT, например надключичную область, затылочную область шеи, над лопаткой, вдоль позвоночника, рядом с проксимальными ветвями симпатической нервной системы, которые заканчиваются в депо BAT, и вокруг по меньшей мере одной почки. Для активации можно выбирать любые депо BAT. В качестве неограничивающего примера, в одном из вариантов осуществления, проиллюстрированном на фиг. 4, устройство (не показано) можно расположить близко к области над лопаткой в надключичной области S. Идентификацию одного или нескольких депо BAT у пациента для активации можно определять на индивидуализированной основе посредством определения местоположения депо BAT у пациента посредством визуализации или сканирования пациента с использованием ПЭТ-КТ визуализации, томографии, термографии или любым другим способом, которые примет во внимание специалист в данной области. Способы визуализации на нерадиоактивной основе можно использовать для измерения изменений в токе крови, ассоциированных с активацией BAT в депо. В одном из вариантов осуществления для определения местоположения BAT можно использовать контрастные среды, содержащие микробы. Контрастные среды можно инъецировать пациенту, у которого активирована BAT. Источники энергии, такие как низкочастотный ультразвук, можно применять к области, представляющей интерес, чтобы вызвать разрушение пузырьков из контрастной среды. Можно количественно определять скорость повторного заполнения этого пространства. Увеличенные скорости повторного заполнения можно ассоциировать с активными депо BAT. В другом варианте осуществления контрастные среды, содержащие флуоресцентные среды, можно использовать для определения местоположения BAT. Контрастные среды можно инъецировать пациенту, у которого активирована BAT. В область, представляющую интерес, можно помещать игольчатый зонд, который способен подсчитывать количество флуоресцентного контраста, который проходит через зонд. Увеличение счетов в единицу времени соответствует увеличенному току крови, и его можно ассоциировать с активированными депо BAT. Поскольку человек может иметь относительно малое количество BAT и поскольку может быть сложным предсказать, где BAT является наиболее распространенной, даже около типичного депо BAT, такого как затылочная область шеи, визуализация пациента для более точного определения положения депо BAT может позволить с большей точностью стимулировать больше нервов, иннервирующих BAT. Любое число депо BAT, идентифицированных посредством визуализации пациента, можно маркировать для использования в будущем, используя постоянный или временный маркер. Специалист в данной области примет во внимание, что любой тип маркера можно использовать, чтобы маркировать депо BAT, например чернила, нанесенные на и/или под эпидермис, инъекцию красителя и т.д. Маркер можно выполнять так, чтобы его было видно только в условиях специального освещения, например, ультрафиолетовым светом, например, черным светом.

Активирована ли BAT непосредственно и/или чрескожно, целевые клеточные области для стимуляции нервов BAT и/или непосредственной стимуляции бурых адипоцитов, могут включать рецепторы клеточной поверхности (например, TGR5, β₁AR, β₂AR, β₃AR и т.д.), ядерные рецепторы (например, PPARγ, FXR, RXR и т.д.), коактиваторы и корепрессоры транскрипции (например, PGC1α и т.д.), внутриклеточные молекулы (например, 2-деиодиназа, MAP киназа и т.д.), активаторы UCP1, отдельные клетки и связанные компоненты (например, клеточная поверхность, митохондрии и органеллы), транспортные белки, активность PKA, перилипин и HSL (субстрат фосфо PKA), CREBP (белок, связывающий цАМФ ответный элемент), активированную аденозинмонофосфатом протеинкиназу (AMPK), рецепторы желчных кислот (например, TGR5, FGF15, FXR, RXR α и т.д.), мускариновые рецепторы и т.д.

В ходе лечения пациента нервы BAT и/или бурые адипоциты можно стимулировать в любом одном или нескольких депо BAT непосредственно или опосредованно и можно стимулировать одновременно, например, два или более депо BAT стимулируют параллельно, или стимулировать последовательно, например, различные депо BAT стимулируют в различные моменты времени. Одновременная стимуляция BAT может помочь вызвать более высокое и/или более быстрое потребление энергии. Последовательная стимуляция BAT может помочь предотвратить «пережигание» целевых нервов и может помочь стимулировать образование новых клеток BAT. Последовательная стимуляция нервов может включать стимуляцию одного и того же депо BAT более чем один раз, при этом по меньшей мере одно другое депо BAT активируют до активации ранее активированного депо BAT. Одновременная и/или последовательная стимуляция может помочь предотвратить тахифилаксию.

Электрический сигнал, доставляемый чрескожно или непосредственно, можно конфигурировать различными способами. Амплитуда стимуляции в момент включения может быть выше в течение более коротких периодов и может увеличиваться или уменьшаться в течение более длительных периодов применения. Электрический сигнал может иметь любую «геометрию» подаваемого напряжения, например прямоугольные волны, линейно изменяющиеся волны, синусоидальные волны, треугольные волны и формы волн, которые содержат множество геометрий. На фиг. 5 проиллюстрирована амплитуда, ширина импульса, частота импульсов сигнала активации, длительность последовательности сигналов и время между началом последовательностей сигналов для базового (без каких-либо точно определенных числовых параметров) электрического сигнала. В образцовом варианте осуществления, электрический сигнал, доставляемый в BAT, может иметь напряжение, имеющее амплитуду в диапазоне приблизительно от 1 до 20 В, например, приблизительно 10 В, например, приблизительно 4 В, приблизительно 7 В и т.д.; ток, имеющий амплитуду в диапазоне приблизительно от 2 до 6 мА, например, приблизительно 3 мА; ширину импульса в диапазоне приблизительно 10 до 40 мс, например приблизительно 0,1 мс, приблизительно 2 мс, приблизительно 20 мс и т.д.; частоту импульсов сигнала активации в диапазоне приблизительно от 0,1 до 40 Гц, например приблизительно 6 Гц или в диапазоне приблизительно от 1 до 20 Гц; и длительность последовательности сигналов в диапазоне приблизительно от 1 секунды до непрерывной, например приблизительно 30 секунд и т.д. Время между началом последовательностей сигналов для не непрерывного электрического сигнала, доставляемого в BAT, может иметь любую регулярную, предсказуемую длительность, например ежечасно, ежедневно, скоординировано вокруг циркадного ритма, физиологический цикл продолжительностью менее 20 часов или другие циклы, представляющие интерес, и т.д., например, приблизительно десять минут или приблизительно девяносто минут, или может иметь любую нерегулярную, непредсказуемую длительность, например, в ответ на одно или несколько предварительно определенных триггерных событий, как рассмотрено дополнительно ниже.

В одном неограничивающем примере, электрический сигнал, непрерывно доставляемый в BAT, может представлять собой импульс, имеющий амплитуду приблизительно 7 В, ширину импульса приблизительно 0,1 мс, частоту импульсов сигнала активации приблизительно 6 Гц. На фиг. 6 представлен один из примеров графика зависимости общего потребления энергии от времени непрерывной непосредственной доставки этого электрического сигнала через имплантированное устройство в межлопаточное депо BAT в течение периода в пять дней. Результаты электрической стимуляции с использованием этого электрического сигнала показаны линией на графике, начинающейся приблизительно на 970 в день 1, а контроль неэлектрической стимуляции показан посредством линии на графике, начинающейся приблизительно на 900 в день 1. Как проиллюстрировано на графике, доставка электрического сигнала может вести к поддерживаемому повышению потребления кислорода, которое коррелирует с увеличением потребления энергии у субъектов, которыми в проиллюстрированном примере являются крысы. С течением времени увеличение потребления энергии может вести к потере массы. Наблюдали активность субъектов, получающих этот электрический сигнал в течение периода в пять дней, схожую с активностью субъектов, не получающих электрическую стимуляцию в течение периода в пять дней, тем самым указывающую на то, что проиллюстрированное увеличенное потребление энергии стимулируемыми субъектами обусловлено электрической стимуляцией и не обусловлено увеличенной физической активностью, и что субъекты вели себя обычно во время стимулирующего воздействия.

Потребление кислорода нанесено на графики в зависимости от времени в течение 48 ч периода в одном из примеров графика на фиг. 7, в котором измерения проводили каждые 10 минут. На верхнем графике на фиг. 7 результаты электрической стимуляции с использованием этого электрического сигнала показаны с помощью линии на графики, начинающейся приблизительно на 825 в нулевой момент времени, и контроль не электрической стимуляции показан с помощью линии на графике, начинающейся приблизительно на 800 в нулевой момент времени. На нижнем графике на фиг. 7 результаты электрической стимуляции с использованием этого электрического сигнала показаны с помощью линии на графике, которая соответствует приблизительно 9 г в конце 48 ч периода времени, и контроль не электрической стимуляции показан с помощью линии на графике, которая соответствует приблизительно 11 г в конце 48 ч периода времени. Поддерживаемое умеренное увеличение потребления энергии имело место для электрически стимулируемых животных в двух светлых периодах времени, например, в то время, когда животные находились в покое, тогда как более выраженное повышение потребления энергии имело место у электрически стимулируемых животных в два темных периода времени, например, когда животные были активны и ели. Таким образом, когда субъекты, стимулируемые этим электрическим сигналом, были активны и ели, потребление энергии увеличивалось значительно, тогда как умеренное увеличение наблюдали в покое. Такое увеличение согласуется с индуцируемым диетой термогенезом. Увеличение также демонстрирует, что непрерывная непосредственная электрическая стимуляция может помочь гарантировать, что каждый раз, когда субъект ест, стимулируемая BAT может быть готова к захвату потребляемых калорий и превращению их в тепло, тем самым вызывая потерю массы с течением времени, как показано в одном из примеров на графике на фиг. 8. На фиг. 8 на график нанесена масса тела в зависимости от времени в течение периода в шесть недель, где нулевой момент времени представляет момент хирургической операции по имплантации электродов, которую осуществляли у всех субъектов, а третья неделя обозначает время начала электрической стимуляции субъектов не из контрольной группы. Результаты электрической стимуляции с использованием этого электрического сигнала показаны линией на графике, начинающейся приблизительно на 550 г в нулевой момент времени, и контроль не электрической стимуляции показан линией на графике, начинающейся приблизительно на 560 г в нулевой момент времени. На фиг. 8 проиллюстрировано, что после начала электрической стимуляции BAT на неделе три, электрически стимулируемых животных испытывали непрерывную потерю массы по меньшей мере до недели шесть. В отличие от этого контрольные электрически не стимулируемые животные набирали вес во время аналогичного периода, начиная с недели три, что вело к разнице в весе приблизительно 15 процентов между стимулируемой группой и нестимулируемой группой.

В другом неограничивающем примере, электрический сигнал, доставляемый в BAT, может представлять собой импульс, имеющий амплитуду приблизительно 4 В, ширину импульса приблизительно 20 мс, частоту импульсов сигнала активации приблизительно 6 Гц, длительность последовательности сигналов приблизительно 30 секунд и время между началом последовательностей сигналов приблизительно 10 минут. На фиг. 9 показан один из примеров графика температуры BAT в градусах Цельсия в зависимости от времени для прерывающейся непосредственной доставки этого электрического сигнала в депо BAT одного пациента. Как проиллюстрировано на графике, доставка электрического сигнала может вести к поддерживаемому повышению температуры BAT, которое можно ассоциировать с отстающим увеличением внутренней температуры субъектов, которыми являются крысы в проиллюстрированном примере. С течением времени поддерживаемое повышение температуры BAT может вести к потере массы.

В другом неограничивающем примере электрический сигнал, доставляемый в BAT, может представлять собой импульс, имеющий амплитуду приблизительно 10 В, ширину импульса приблизительно 2 мс, частоту импульсов сигнала активации приблизительно 6 Гц, длительность последовательности сигналов приблизительно 30 секунд и время между началом последовательностей сигналов приблизительно 10 минут. На фиг. 10 представлен один из примеров графика зависимости температуры BAT от времени для прерывающейся непосредственной доставки этого электрического сигнала в депо BAT одного пациента в течение часов 5 и 6 доставки непрерывного электрического сигнала субъектам (крысы в этом проиллюстрированном примере). Внутренняя температура показана линией на графике, начинающейся приблизительно на 36,7°C в момент времени 5:15, и температура BAT показана линией на графике, начинающейся приблизительно на 35,3°C в момент времени 5:15. Как проиллюстрировано на графике, доставка электрического сигнала может вести к поддерживаемой активации BAT. С течением времени поддерживаемая активация BAT может вести к потере массы.

В другом неограничивающем примере, электрический сигнал, доставляемый в BAT, можно конфигурировать в виде однофазного прямоугольного импульса, имеющего форму прямоугольной волны, напряжение, с амплитудой, меняющейся приблизительно от 0 до 20 В, частоту импульсов сигнала активации в диапазоне приблизительно от 5 до 10 Гц, ширину импульса (длительность) приблизительно 2 мс, время включения/выключения последовательности импульсов приблизительно 20 секунд «вкл» и приблизительно 40 секунд «выкл», и время воздействия приблизительно 11 минут, как более подробно описано в Shimizu et al., «Sympathetic Activation of Glucose Utilization in Brown Adipose Tissue in Rats», Journal of Biochemistry, том 110, № 5, 1991, стр. 688-692. Дополнительные неограничивающие примеры электрического сигнала, который можно доставлять в BAT, описаны более подробно в Flaim et al., «Functional and Anatomical Characteristics of the Nerve-Brown Adipose Interation in the Rat», Pflugers Arch., 365, 9-14 (1976); Minokoshi et al., «Sympathetic Activation of Lipid Synthesis in Brown Adipose Tissue in the Rat», J. Psysio. (1988) 398, 361-70; Horwitz et al., « Norepinephrine-Induced Depolarization of Brown Fat Cells», Physiology (1969) 64, 113-20; и публикации патента США № 2010/0312295, поданного 5 мая 2010, который озаглавлен «Brown Adipose Tissue Utilization Through Neuromodulation».

В одном из вариантов осуществления один и тот же электрический сигнал можно доставлять в конкретное депо BAT или непрерывно, или последовательно. В другом варианте осуществления первый электрический сигнал можно доставлять чрескожно или непосредственно в конкретное депо BAT и затем впоследствии или непосредственно после этого или после прохождения периода времени можно доставлять второй отличающийся электрический сигнал в то же самое конкретное депо BAT. Таким образом, можно снизить шанс адаптации депо BAT к конкретному электрическому сигналу, тем самым помогая предотвратить снижение восприимчивости депо BAT к электрической стимуляции.

Доставляют ли чрескожно непрерывный электрический сигнал или прерывающийся электрический сигнал, например, с использованием трансдермальной накладки, как дополнительно рассмотрено ниже, или доставляют подкожно через по меньшей мере частично имплантированное устройство, электрический сигнал может содержать низкочастотный модулирующий сигнал и высокочастотный несущий сигнал. Как правило, высокочастотный несущий сигнал можно использовать для прохождения через ткань с высоким импедансом (подкожный или чрескожный), тогда как модулирующий сигнал можно использовать для активации нервной ткани и/или электрически восприимчивых бурых адипоцитов. Форму волны можно генерировать посредством модуляции формы несущей волны с использованием огибающей импульса. Свойства формы несущей волны, такие как амплитуда, частота и т.п., можно выбирать с тем, чтобы преодолеть импеданс ткани и порог стимуляции целевого нерва. Огибающая импульса может представлять собой форму волны, которая имеет конкретную ширину импульса, амплитуду и форму, разработанные для избирательной стимуляции целевого нерва. Эта форма волны может быть способна эффективно проникать через ткань, такую как кожа, чтобы достичь целевого нерва с минимальной потерей в силе электрического сигнала, тем самым экономя мощность батареи, которая в ином случае была бы использована в нескольких попытках стимулировать целевой нерв с использованием низкочастотных сигналов. Кроме того, стимулируют только целевой нерв, а нецелевые нервы, например нервы, ассоциированные с болью, не стимулируют. Образцовые варианты осуществления способов и устройств для применения сигнала, содержащего высокочастотный несущий сигнал, описаны более подробно в публикации патента США № 2009/0093858, который подан 3 октября 2007 года и озаглавлен «Implantable Pulse Generators And Methods For Selective Nerve Stimulation», публикации патента США № 2005/0277998, который подан 7 июня 2005 года и озаглавлен «System And Method For Nerve Stimulation», и публикации патента США № 2006/0195153, который подан 31 января 2006 года и озаглавлен «System And Method For Selectively Stimulating Different Body Parts».

Низкочастотный модулирующий сигнал и высокочастотный несущий сигнал могут иметь множество значений и конфигураций. Низкочастотный модулирующий сигнал может представлять собой, например, сигнал, имеющий частоту импульсов сигнала активации в диапазоне приблизительно от 0,1 до 100 Гц, например, в диапазоне приблизительно от 0,1 до 40 Гц, например, приблизительно менее чем 10 Гц. Высокочастотный несущий сигнал может находиться, например, в диапазоне приблизительно от 10 до 400 кГц, например, в диапазоне приблизительно от 200 до 250 кГц. Ширина импульса также может варьировать, например, находиться в диапазоне приблизительно от 10 мкс дл 10 мс, например, приблизительно менее чем 2 мс. В одном из образцовых вариантов осуществления, электрический сигнал может иметь модулирующий сигнал в диапазоне приблизительно от 2 до 15 Гц, например, приблизительно 6 Гц, несущую частоту приблизительно 210 кГц и ширину импульса в диапазоне приблизительно от 0,1 до 2 мс. На фиг. 11 проиллюстрирован базовый (без каких-либо точно определенных численных параметров) электрический сигнал, содержащий низкочастотный модулирующий сигнал L и высокочастотный несущий сигнал H.

Как правило, низкочастотные сигналы могут вызывать активацию волокон типов A и B, например миелинизированных нейронов, и волокон типа C, например немиелинизированных нейронов. Сигнал для активации волокон типа C может быть больше, например с большей шириной импульса и более высокой амплитудой тока, чем сигнал для активации волокон типов A и B. Постганглионарные волокна, иннервирующие депо BAT, вероятно содержат волокна типа C, тем самым позволяя активировать депо BAT низкочастотным сигналом, например сигналом приблизительно менее чем 10 Гц и имеющим ширину импульса, приблизительно больше чем 300 мкс. Преганглионарные нервы, такие как немиелинизированные волокна типа C малого диаметра и миелинизированные волокна типа B малого диаметра, также могут иннервировать BAT, тем самым также позволяя активировать депо BAT низкочастотным сигналом, например сигналом в диапазоне приблизительно от 10 до 40 Гц и имеющим ширину импульса приблизительно менее чем 200 мкс.

Электрический сигнал, доставляемый в депо BAT, можно применять непрерывно, в предварительно определяемых интервалах, в нерегулярных или случайных интервалах, в ответ на одно или несколько предварительно определенных триггерных событий или в любом их сочетании. Если сигнал непрерывно доставляют пациенту, особое внимание следует уделить тому, чтобы гарантировать, что сигнал, доставляемый пациенту, не будет повреждать целевые нервы или ткани. В качестве одного неограничивающего примера, повреждение нерва или ткани можно снизить, если не полностью предотвратить, посредством непрерывной доставки электрического сигнала через электрод, имеющий относительно большую площадь поверхности, чтобы помочь распределять энергию электрического сигнала между множеством нервов. Для электрических сигналов, доставляемых периодически, повреждение нерва можно снизить, если не полностью предотвратить, посредством выбора отношения вкл/выкл, в котором «выкл» в течение большего времени, чем в котором он «вкл». В качестве неограничивающего примера, доставка электрического сигнала в BAT периодически с отношением вкл/выкл приблизительно 1:19, например, электрические сигналы доставляют в течение 30 секунд каждые десять минут (30 секунд вкл/9,5 минут выкл), может помочь снизить или полностью предотвратить повреждение нервов. Устройство, доставляющее электрический сигнал, можно выполнять с возможностью реагировать на одно или несколько предварительно определенных триггерных событий, например, событий, которые воспринимаются или иным образом сообщаются устройству. Неограничивающие примеры триггерных событий включают прием пищи пациентом, отдых пациента (например, сон), пороговую температуру пациента (например, температуру в стимулируемом депо BAT или внутреннюю температуру), направленную ориентацию пациента (например, горизонтальное положение, обычное для сна), изменение массы пациента, изменение импеданса ткани пациента, ручную активацию пациентом или другим человеком (например, через встроенный контроллер, через соединенный проводным или беспроводным образом контроллер или при контакте с кожей), изменение химического состава крови пациента (например, гормональное изменение), низкое потребление энергии, менструальные циклы у женщин, введение лекарственного средства (например, подавителя аппетита, такого как топирамат, фенфлурамин и т.д.), физиологический цикл продолжительностью менее 20 часов или другой суточный ритм пациента и генерируемый вручную или генерируемый автоматически сигнал от контроллера в электронной связи, проводной и/или беспроводной, с устройством. В одном из вариантов осуществления прием пищи пациентом можно определять через обнаружение вариабельности частоты сердечных сокращений, как рассмотрено более подробно в заявке на патент США № 12/980695, которая подана от того же числа, что и настоящая заявка, не являющаяся предварительной, и озаглавлена «Obesity Therapy And Heart Rate Variability» (Номер патентного реестра № 100873-430 (END6832USNP)) и заявке на патент США № 12/980710, которая подана от того же числа, что и настоящая заявка, не являющаяся предварительной, и озаглавлена «Obesity Therapy And Heart Rate Variability» (номер патентного реестра № 100873-436 (END6832USNP1)). Контроллер может быть внутренним для устройства, может быть расположен вне устройства, но поблизости, или может быть расположен вне и удаленно от устройства. Специалист в данной области примет во внимание, что контроллер может быть связан с устройством каким-либо образом, например, связан с ним по проводам, находиться в беспроводной электронной связи с ним и т.д. В некоторых вариантах осуществления множество устройств можно применять у пациента, и по меньшей мере два из этих устройств можно выполнять с возможностью доставки электрического сигнала, основываясь на различных индивидуальных триггерных событиях или комбинации триггерных событий.

Как правило, чрескожная стимуляция BAT может включать наложение устройства на внешнюю поверхность кожи пациента близко к депо BAT и активацию устройства для доставки электрического сигнала в депо BAT. Таким образом, электрический сигнал может активировать BAT близко к устройству посредством стимуляции нервов, иннервирующих BAT и/или посредством стимуляции непосредственно бурых адипоцитов. Как указано выше, два или более чрескожных устройства, одинаковые или отличающиеся друг от друга, можно одновременно накладывать на пациента, близко к одному и тому же депо BAT или к различным депо BAT. Несмотря на то что пациент может иметь два или более чрескожно накладываемых устройства и несмотря на то, что устройства можно выполнять с возможностью одновременной доставки электрических сигналов в BAT, устройства можно выполнять так, чтобы только одно доставляло электрический сигнал в один момент времени. Также выше указано, что чрескожное устройство можно перемещать по кругу в различные депо BAT пациента и доставлять электрический сигнал в каждое депо BAT. Перемещение устройства по кругу между двумя или более различными местоположениями на организме пациента и/или удаление устройства с пациента, когда его не используют, может помочь предотвратить нарушение чувствительности и/или нарушение функции нерва или ткани, может помочь снизить какие-либо неблагоприятные эффекты от прикрепления устройства к организму, например раздражение от адгезива, наносимого устройством на кожу, и/или может помочь стимулировать образование или репликацию новой BAT во множестве местоположений в организме пациента. В качестве неограничивающего примера, устройство можно помещать в различные положения на организме, чтобы модулировать активность различных областей BAT. В одном из вариантов осуществления устройство можно носить на одной стороне шеи, например на левой стороне, в течение некоторого периода времени и затем на противоположной стороне шеи, например на правой стороне, в течение следующего периода времени, и т.д. В другом варианте осуществления устройство можно носить на передней стороне депо BAT, например спереди на левом плече на одной стороне фронтальной плоскости пациента, в течение некоторого периода времени и затем на противоположной, задней стороне депо BAT, например сзади на левом плече на противоположной стороне фронтальной плоскости пациента, в течение следующего периода времени. В еще одном другом варианте осуществления, проиллюстрированном на фиг. 12, устройство 10 можно носить близко к депо BAT на одной из левой и правой сторон относительно сагиттальной плоскости P в надключичной области организма 12 в течение некоторого периода времени, и затем устройство 10 можно носить на другой из левой и правой сторон сагиттальной плоскости P в надключичной области близко к другому депо BAT в течение следующего периода времени. Несмотря на то что на фиг. 12 показано одно и то же устройство 10, местоположение которого последовательно изменяют на другие положения на поверхности ткани или коже на организме 12, как рассмотрено в настоящем документе, одно или оба устройства можно имплантировать и/или два раздельных устройства можно использовать у пациента так, что первое устройство размещают в одном местоположении, а второе устройство размещают во втором, другом местоположении.

В одном из вариантов осуществления чрескожное устройство можно расположить в первом местоположении на пациенте, например в левой надключичной области, в течение первого предварительно определенного периода времени, например одной недели, и затем изменить местоположение на второе местоположение на пациенте, например в правой надключичной области, в течение второго предварительно определенного периода времени, например одной недели. Первый и второй предварительно определенные периоды времени могут быть одинаковыми или отличающимися друг от друга. Первое и второе местоположения могут отражать друг друга, например слева и справа от сагиттальной плоскости пациента, или они могут не отражать изображения друг друга. Во время первого предварительно определенного периода времени устройство можно выполнять с возможностью циклического повторения дневного паттерна во время часов бодрствования между «вкл», чтобы электрически стимулировать пациента, например 30-минутная доза электрической стимуляции, имеющей любые параметры, рассмотренные в настоящем документе, и «выкл» без доставки электрической стимуляции пациенту, например период в один час без стимуляции. Электрический сигнал, например электрический сигнал, содержащий модулирующий и несущий сигналы, доставляемый, когда устройство «вкл», может быть непрерывным, может линейно возрастать в начале периода «вкл» до предварительно определенного максимального уровня, такого как уровень, задаваемый посредством терапевта во время первого визита пациента, может линейно снижаться в конце периода «вкл» и может быть по существу постоянным между периодами линейного возрастания и снижения. Сигнал может линейно возрастать и снижаться за любое количество времени, например приблизительно менее чем за пять минут. Такой цикл можно повторять приблизительно двенадцать раз в день в течение каждого из первого и второго предварительно определенных периодов времени и в течение любых последующих периодов времени, например, повторно переключая устройство каждую другую неделю между первым и вторым местоположениями.

В другом варианте осуществления чрескожное устройство можно расположить на внешней поверхности кожи пациента и выполнить с возможностью электрической стимуляции пациента по естественному имитирующему паттерну в течение периода времени по меньшей мере в одну неделю. Местоположение устройства можно изменять на другое местоположение на коже пациента и стимулировать пациента в другом местоположении по естественному имитирующему паттерну в течение другого периода времени по меньшей мере в одну неделю. Размещение и изменение местоположения устройства может продолжаться в течение любого числа недель. Электрическая стимуляция может включать фиксированную несущую частоту и переменную модулирующую частоту, выполненную с возможностью изменения на основе питательных веществ и механорецепторов, которые указывают на то, что пациент ест. Другими словами, модулирующая частота может имитировать расширение желудка пациента.

В другом варианте осуществления чрескожное устройство можно расположить на внешней поверхности кожи пациента и выполнить с возможностью периодической электрической стимуляции пациента с постоянной интенсивностью, например, цикл между конфигурацией «вкл», доставляющей электрический сигнал с постоянной интенсивностью пациенту, и конфигурацией «выкл» без доставки какого-либо электрического сигнала пациенту. Доставляемый электрический сигнал может линейно возрастать в начале периода времени «вкл» до постоянной интенсивности и может линейно снижаться от постоянной интенсивности в конце периода времени «вкл». Сигнал может линейно возрастать и снижаться в течение любого количества времени, например линейно возрастать в течение приблизительно 1/4 от общего периода времени «вкл», доставлять сигнал с постоянной интенсивностью в течение приблизительно 1/2 от общего периода времени «вкл» и линейно снижаться в течение приблизительно 1/4 от общего периода времени «вкл». В одном из вариантов осуществления устройство может линейно увеличивать приблизительно от 0 Гц приблизительно до 20 Гц приблизительно за 15 минут, стимулировать на частоте приблизительно 20 Гц в течение приблизительно 35 минут и линейно снижать приблизительно от 20 Гц приблизительно до 0 Гц приблизительно за 10 минут при общем периоде времени «вкл» приблизительно 50 минут.

Чрескожное устройство, используемое для чрескожной активации BAT, может иметь различные размеры, формы и конфигурации. Как правило, устройство можно выполнять с возможностью генерации и/или доставки электрического сигнала в ткань в предварительно определенные интервалы, в ответ на ручной запуск пациентом или другим человеком, в ответ на предварительно определенное триггерное событие или любое их сочетание. Специалист в данной области примет во внимание, что, как рассмотрено более подробно выше в публикации патента США № 2009/0093858, поданного 3 октября 2007 года и озаглавленного «Implantable Pulse Generators And Methods For Selective Nerve Stimulation», организм ослабляет низкочастотные сигналы, требуя высокочастотный сигнал для прохождения через кожу. Этот высокочастотный или несущий сигнал, в сочетании с модулирующей низкочастотной волной, можно подавать посредством чрескожного устройства, чтобы стимулировать нервы, иннервирующие BAT, для потребления СЖК или других липидов, ведущего к потере телесного жира и массы тела.

На фиг. 13 проиллюстрирован один образцовый вариант осуществления чрескожного устройства 200 в форме корпуса накладки для избирательной стимуляции нервов, выполненной с возможностью генерации и доставки электрического сигнала в ткань, такую как BAT. Устройство 200 содержит подложку со схемой 202, выполненную с возможностью генерации электрических сигналов для стимуляции ткани, такой как BAT. Устройство 200 может содержать подходящий источник мощности или батарею 208, например литиевую батарею, генератор первой формы волны 264 и генератор второй формы волны 266. Генераторы первой и второй форм волны 264, 266 могут быть электрически соединены с батареей 208 и питаться от нее. Генераторы формы волны 264, 266 могут относиться к любому подходящему типу, такому как те, что продает компания Texas Instruments из Далласа, TX под номером модели NE555. Генератор первой формы волны 264 можно выполнять с возможностью генерации первой формы волны или низкочастотного модулирующего сигнала 268, а генератор второй формы волны 266 можно выполнять с возможностью генерации второй формы волны или несущего сигнала 270, обладающего более высокой частотой, чем первая форма волны 268. Как рассмотрено в настоящем документе, такие низкочастотные модулирующие сигналы не могут, в и сами, проходить через ткань организма, чтобы эффективно стимулировать целевые нервы. Вторая форма волны 270, однако, может преодолеть эту проблему и проникнуть через ткань организма. Вторую форму волны 270 можно подавать наряду с первой формой волны 268 в модулятор амплитуды 272, такой как модулятор, имеющий обозначение On-Semi MC1496, который продает компания Texas Instruments.

Модулятор 272 можно выполнять с возможностью генерации модулированной формы волны 274, которую передают на один или несколько электродов 232, доступных на нижней поверхности подложки со схемой 202. Несмотря на то что на фиг. 13 показан только один электрод 232, устройство 200 может включать два или более электродов. Электроды 232 можно выполнять с возможностью, в свою очередь, подавать модулированную форму волны 274 на целевой нерв, чтобы стимулировать целевой нерв. Как проиллюстрировано на фиг. 13 и 14, первая форма волны 268 может представлять собой прямоугольную волну, а вторая форма волны 270 может представлять собой синусоидальный сигнал. Специалист в данной области примет во внимание, что модуляция первой формы волны 268 с использованием второй формы волны 270 может привести к модулированной форме волны или сигналу 274, имеющему конфигурацию, показанную на фиг. 14. Несмотря на то что сигналы на фиг. 14 проиллюстрированы как двухфазные, сигналы могут быть однофазными.

Различные образцовые варианты осуществления чрескожных устройств, выполненных с возможностью подавать электрический сигнал или другое средство стимуляции, чтобы стимулировать нервы, описаны более подробно в публикации патента США № 2009/0132018, поданного 16 ноября 2007 года и озаглавленного «Nerve Stimulation Patches And Methods For Stimulating Selected Nerves», публикации патента США № 2008/0147146, поданного 19 декабря 2006 года и озаглавленного «Electrode Patch And Method For Neurostimulation», публикации патента США № 2005/0277998, поданного 7 июня 2005 года и озаглавленного «System And Method For Nerve Stimulation», публикации патента США № 2006/0195153, поданного 31 января 2006 года и озаглавленного «System And Method For Selectively Stimulating Different Body Parts», публикации патента США № 2007/0185541, поданного 2 августа 2006 года и озаглавленного «Conductive Mesh For Neurostimulation», публикации патента США № 2006/0195146, поданного 31 января 2006 года и озаглавленного «System And Method For Selectively Stimulating Different Body Parts», публикации патента США № 2008/0132962, поданного 1 декабря 2006 года и озаглавленного «System And Method For Affecting Gastric Functions», публикации патента США № 2008/0147146, поданного 19 декабря 2006 года и озаглавленного «Electrode Patch And Method For Neurostimulation», публикации патента США № 2009/0157149, поданного 14 декабря 2007 года и озаглавленного «Dermatome Stimulation Devices And Methods», публикации патента США № 2009/0149918, поданного 6 декабря 2007 года и озаглавленного «Implantable Antenna», публикации патента США № 2009/0132018, поданного 16 ноября 2007 года и озаглавленного «Nerve Stimulation Patches And Methods For Stimulating Selected Nerves», заявке на патент США № 12/317193, поданной 19 декабря 2008 года и озаглавленной «Optimizing The Stimulus Current In A Surface Based Stimulation Device», заявке на патент США № 12/317194, поданной 19 декабря 2008 года и озаглавленной «Optimizing Stimulation Therapy Of An External Stimulating Device Based On Firing Of Action Potential In Target Nerve», заявке на патент США № 12/407840, поданной 20 марта 2009 года и озаглавленной «Self-Locating, Multiple Application, And Multiple Location Medical Patch Systems And Methods Therefor», заявке на патент США № 12/605409, поданной 26 октября 2009 года и озаглавленной «Offset Electrodes».

В образцовом варианте осуществления чрескожное устройство может содержать накладку для электрической стимуляции, выполненную с возможностью наложения на внешнюю поверхность кожи и доставки электрического сигнала в ткань под поверхностью кожи, например в подлежащую BAT. Накладку можно выполнять с возможностью генерации своего собственного электрического сигнала с использованием генератора сигнала и/или доставки электрического сигнала, получаемого накладкой от источника в электронной связи с накладкой. Устройство может быть беспроводным и питаться от встроенного и/или внешнего источника, например, посредством индукционной передачи мощности. Специалист в данной области примет во внимание, что накладку можно прикреплять к коже каким-либо образом. Неограничивающие примеры наложения накладки включают использование кожного адгезива локально (например, по краю накладки), использование кожного адгезива повсеместно (например, на контактирующих с кожей поверхностях накладки), использование вышележащей основы (например, марли с укрепленными лентой краями), использование прилипающей рамки, допускающей взаимозаменяемость (например, пластина или предмет одежды), подкожное размещение с беспроводным соединением (например, Bluetooth) или трансдермальные электроды, и использование любого их сочетания. Электроды могут включать схему приемника, выполненную с возможностью взаимодействия с контроллером в электронной связи с электродами так, что контроллер может управлять по меньшей мере некоторыми функциями электродов, например состояние вкл/выкл электродов и коррекция параметров, таких как амплитуда, частота, длина последовательности и т.д.

В использовании, и как указано выше, накладку для электрической стимуляции при необходимости можно носить непрерывно или периодически. В чрескожном применении, накладку, такую как та, что описана в ранее отмеченной публикации патента США № 2009/0132018, можно разработать для передачи через кожу с использованием подхода с двумя формами волны, в котором используют первую форму волны, разработанную, чтобы стимулировать нерв, связанную с высокочастотной формой несущей волны. Накладку можно помещать близко к депо BAT, например над левой надключичной областью спины пациента, в течение предварительно определенного количества времени, например, двенадцать часов, одни сутки, менее чем одна неделя, семь дней (одна неделя), один месяц (четыре недели) и т.д., и она может непрерывно доставлять электрический сигнал в BAT. Как указано выше, депо BAT можно идентифицировать посредством визуализации пациента перед наложением накладки близко к депо BAT. Семь дней вероятно является самым длительным периодом, для которого адгезив можно сделать прилипающим к коже пациента без модификации и таким образом может представлять собой предпочтительное предварительно определенное количество времени для накладок, накладываемых на кожу с использованием адгезива. После предварительно определенного количества времени профессиональный медик или пациент может удалять накладку, и ту же накладку или, более предпочтительно, новую накладку можно помещать, например, на правую надключичную область спины пациента на другое предварительно определенное количество времени, которое может быть таким же или отличающимся от предварительно определенного количества времени, на которое первую накладку накладывают пациенту. Этот процесс можно повторять в течение длительности лечения, которая может составлять дни, недели, месяцы или годы. В некоторых вариантах осуществления процесс можно повторять до наступления по меньшей мере одного порогового события, такого как предварительно определенное количество времени, предварительно определенный физиологический эффект, такой как предварительно определенное количество веса, потерянного пациентом, и т.д. Если изменяют местоположение одной и той же накладки с первой области, например левой надключичной области, на вторую область, правую надключичную область, накладку можно восстанавливать после удаления с первой области и перед размещением на второй области. Специалист в данной области примет во внимание, что восстановление может включать любое одно или несколько действий, таких как замена одного или нескольких компонентов накладки, например батареи, адгезива и т.д.; очистка накладки и т.д.

Чтобы более точно симулировать хирургическое вмешательство для потери массы, которое имеет непрерывный или хронический эффект, оказываемый на пациента в течение длительного периода времени, накладку можно помещать на пациента и непрерывно или хронически доставлять ему электрический сигнал в течение длительного и предпочтительно предварительно определенного количества времени. В образцовом варианте осуществления предварительно определенное количество времени может составлять по меньшей мере четыре недели. Электрический сигнал можно доставлять в одно и то же депо BAT в течение предварительно определенного количества времени или два, или более различных депо BAT можно стимулировать на всем протяжении предварительно определенного количества времени, например стимулировать левую и правую надключичные области в течение чередующихся периодов по семь дней до общего предварительно определенного времени в один месяц. Непрерывная или хроническая стимуляция нервов для активации BAT может повышать потребление энергии BAT с течением времени и потенциально вызывать больше или более быструю потерю массы, чем периодическая или прерывающаяся стимуляция нервов. Электрический сигнал может быть одним и тем же или может варьировать в течение определенного количества времени так, что электрический сигнал непрерывно и хронически подают пациенту, чтобы обеспечить лечение 24/7, имитирующее последствия 24/7 от хирургического вмешательства. Непрерывное количество времени электрической стимуляции пациента может составлять общее количество из непрерывной активации любого одного депо BAT (например, активации отдельного депо BAT), последовательной активации двух или более депо BAT, одновременной активации двух или более депо BAT или любое их сочетание. Общее количество времени последовательной активации различных депо BAT можно считать в качестве одного длительного количества времени, несмотря на различные области активации BAT, поскольку активация одного депо BAT может заставлять головной мозг подавать сигнал для активации BAT в других депо BAT.

Как правило, непосредственная активация BAT может включать имплантацию устройства под поверхность кожи близко к депо BAT, например в депо BAT, и активацию устройства для доставки электрического сигнала в нервы, иннервирующие депо BAT, и/или в бурые адипоциты непосредственно. BAT имеет обильную иннервацию, причем каждый бурый адипоцит ассоциирован со своим собственным нервным окончанием, что предполагает, что стимуляция BAT непосредственно может быть нацелена на многие, если не на все бурые адипоциты, и деполяризовать нервы, что ведет к активации BAT. Доступ к симпатическим нервам, которые иннервируют BAT, можно получить непосредственно стандартными хирургическими способами, которые специалист в данной области примет во внимание. Устройство можно имплантировать на нерв или поместить у или рядом с телом клетки нерва или перикарионом, дендритами, телодендриями, синапсом, на миелиновой оболочке, перехватах Ранвье, ядре шванновской клетки или другой глиальной клетке, чтобы стимулировать нерв. Несмотря на то что имплантация такого устройства может требовать хирургической процедуры, такая имплантация типично является относительно короткой, амбулаторной и имеет значительно сниженные риски относительно более длительных и более сложных хирургических процедур, таких как желудочное шунтирование. В образцовом варианте осуществления устройство стимуляции с по меньшей мере двумя электродами можно по меньшей мере частично имплантировать пациенту и, более предпочтительно, целиком внутрь пациента. Специалист в данной области примет во внимание, что любое число электродов, например один или несколько, можно по меньшей мере частично имплантировать пациенту. Выводы по меньшей мере одного электрода можно имплантировать в местоположение достаточно близкое к нервам, иннервирующим BAT с тем, чтобы при активации сигнал, посланный через по меньшей мере один электрод, в достаточной мере передать на смежные нервы, вызывая деполяризацию этих нервов. Как указано выше, электроды могут содержать схему приемника, выполненную с возможностью взаимодействия с контроллером в электронной связи с электродами так, что контроллер может управлять по меньшей мере некоторыми функциями электродов, например состоянием электродов вкл/выкл и корректировкой параметров, таких как амплитуда, частота, длина последовательности и т.д.

На фиг. 15 проиллюстрирован один образцовый вариант осуществления имплантируемого устройства 100, выполненного с возможностью генерации и доставки электрического сигнала в ткань, такую как BAT. Имплантируемое устройство 100 может содержать корпус 102, соединенный с подходящим источником мощности или батареей 104, такой как литиевая батарея, генератор первой формы волны 106 и генератор второй формы волны 108. Как в проиллюстрированном варианте осуществления, батарея 104 и первый и второй генераторы формы волны могут быть расположены в корпусе 102. В другом варианте осуществления батарея может быть внешней относительно корпуса и соединяться с ним проводным или беспроводным образом. Корпус 102 предпочтительно выполняют из биосовместимого материала. Первый и второй генераторы формы волны 106, 108 могут быть электрически соединены с батарей 104 и питаться от нее. Генераторы формы волны 106, 108 могут относиться к любому подходящему типу, такому как тот, что продает компания Texas Instruments из Далласа, TX. под номером модели NE555. Генератор первой формы волны 106 можно выполнять с возможностью генерации первой формы волны или низкочастотного модулирующего сигнала 108, а генератор второй формы волны 110 можно выполнять с возможностью генерации второй формы волны или несущего сигнала 112, имеющего более высокую частоту чем первая форма волны 108. Как рассмотрено в настоящем документе, такие низкочастотные модулирующие сигналы не могут, в и сами, проходить через ткань организма, чтобы эффективно стимулировать целевые нервы. Однако вторая форма волны 108 может преодолеть эту проблему и проникнуть через ткань организма. Вторую форму волны 112 можно подавать наряду с первой формой волны 108 в модулятор амплитуды 114, такой как модулятор, имеющий обозначение On-Semi MCI 496, который продает компания Texas Instruments.

Модулятор 114 можно выполнять с возможностью генерации модулированной формы волны 116, которую передают по выводу 118 на один или несколько электродов 120. Проиллюстрированы четыре электрода, но устройство 100 может включать любое число электродов, имеющих любой размер и форму. Вывод 118 может быть гибким, как в проиллюстрированном варианте осуществления. Электроды 120 можно выполнять с возможностью, в свою очередь, подавать модулированную форму волны 116 на целевой нерв 122, чтобы стимулировать целевой нерв 122. Как проиллюстрировано на фиг. 15 и 16, первая форма волны 108 может представлять собой прямоугольную волну, а вторая форма волны 112 может представлять собой синусоидальный сигнал. Специалист в данной области примет во внимание, что модуляция первой формы волны 108 с использованием второй формы волны 112 может привести к модулированной форме волны или сигналу 116, имеющему конфигурацию, показанную на фиг. 11.

Если электрод имплантируют под кожу пациента, форма волны, передаваемой на имплантированный электрод, может содержать модулирующий сигнал, но не содержать несущий сигнал, поскольку, если имплантированный электрод находится достаточно близко к депо BAT, модулирующий сигнал в отдельности может быть достаточным, чтобы стимулировать цель. Однако форма волны, передаваемой на имплантированный электрод, может держать как модулирующий сигнал, так и несущий сигнал.

Различные образцовые варианты осуществления устройств, выполненных с возможностью непосредственно подавать электрический сигнал, чтобы стимулировать нервы, описаны более подробно в публикации патента США № 2005/0177067, который подан 26 января 2005 года и озаглавлен «System And Method For Urodynamic Evaluation Utilizing Micro-Electronic Mechanical System», публикации патента США № 2008/0139875, который подан 7 декабря 2006 года и озаглавлен «System And Method For Urodynamic Evaluation Utilizing Micro Electro-Mechanical System Technology», публикации патента США № 2009/0093858, который подан 3 октября 2007 года и озаглавлен «Implantable Pulse Generators And Methods For Selective Nerve Stimulation», публикации патента США № 2010/0249677, который подан 26, марта 2010 года и озаглавлен «Piezoelectric Stimulation Device», публикации патента США № 2005/0288740, который подан 24 июня 2004 года и озаглавлен «Low Frequency Transcutaneous Telemetry To Implanted Medical Device», патенте США № 7599743, который подан 24 июня 2004 года и озаглавлен «Low Frequency Transcutaneous Energy Transfer To Implanted Medical Device», патенте США № 7599744, который подан 24 июня 2004 года и озаглавлен «Transcutaneous Energy Transfer Primary Coil With A High Aspect Ferrite Core», патенте США № 7191007, который подан 24 июня 2004 года и озаглавлен «Spatially Decoupled Twin Secondary Coils For Optimizing Transcutaneous Energy Transfer (TET) Power Transfer Characteristics», и публикации европейского патента № 377695, опубликованного в виде публикации международного патента № WO1989011701, опубликованного 30 ноября 2004 года и озаглавленного «Interrogation And Remote Control Device».

При использовании по меньшей мере один электрод имплантируемого устройства электрической стимуляции можно помещать в область депо BAT и соединять с генератором сигнала. Специалист в данной области примет во внимание, что генератор сигнала может иметь различные размеры, формы и конфигурации и может быть внешним по отношению к пациенту или имплантированным в него, подобно водителю сердечного ритма. Генератор сигнала может создавать электрический сигнал, подлежащий доставке в BAT и может быть непрерывно вкл после активации, например вручную, автоматически и т.д. Генератор сигнала может находиться в электронной связи с устройством, внешним по отношению к коже пациента, чтобы включать и выключать его, корректировать характеристики сигнала и т.д. Внешнее устройство можно расположить рядом с кожей пациента, например, с использованием ремня, ожерелья, рубашки или другого предмета одежды, фурнитуры или предметов обстановки, таких как стул или подушка, или оно может находиться на расстоянии от кожи пациента, например источник, расположенный еще где-либо в том же помещении или в том же здании, что и пациент. Устройство электрической стимуляции может содержать схему, выполненную с возможностью управления расстоянием активации, например, насколько близко к источнику мощности должно находиться устройство электрической стимуляции, чтобы питаться и/или начать доставлять электрические сигналы. Соответственно, внешнее устройство может включать передатчик, выполненный с возможностью передавать сигнал на схему устройства электрической стимуляции. В случае имплантации генератор сигнала может содержать внутренний источник мощности, например батарею, конденсатор, стимулирующие электроды, источник кинетической энергии, такой как магниты, расположенные внутри проволочных катушек, выполненных с возможностью генерации электрического сигнала внутри катушек, когда встряхивают или перемещают иным образом, и т.д. В одном из вариантов осуществления батарея может содержать гибкую батарею, такую как батарея Flexion, доступная в Solicore, Inc. из Лейкленда, FL. В другом варианте осуществления батарея может содержать инъецируемую батарею из наноматериала. Источник мощности можно выполнять с возможностью повторной зарядки с помощью чрескожного средства, например через чрескожный перенос энергии (TET) или катушку индукционной связи, и/или можно выполнять с возможностью предоставления мощности в течение длительного периода времени, например месяцев или годов, независимо от того, как долго источник мощности предназначен предоставлять мощность устройству. В некоторых вариантах осуществления источник мощности можно выполнять с возможностью предоставления мощности в течение менее, чем длительный период времени, например приблизительно 7 дней, например, если батарея является заменяемой или перезаряжаемой и/или если полезные размеры устройства можно сохранить, используя меньшую, менее мощную батарею. В некоторых вариантах осуществления генератор сигнала может содержать встроенную накладку электрода, выполненную с возможностью генерации импульса, тем самым устраняя необходимость батареи.

Специалист в данной области примет во внимание, что генератор сигнала и/или любую другую часть устройства или внешнего устройства можно выполнять с возможностью измерения и регистрации одного или нескольких физических сигналов, относящихся к активации BAT. В качестве неограничивающего примера, физические сигналы могут включать напряжение, ток, импеданс, температуру, время, влажность, солесодержание, pH, концентрацию гормонов или других химических веществ и т.д. Зарегистрированные физические сигналы можно представлять врачу пациента для оценки производительности системы и эффективности активации бурой жировой ткани. Также зарегистрированные физические сигналы можно использовать в конфигурации с замкнутым контуром обратной связи, чтобы позволить устройству, например контроллеру, динамически корректировать настройки электрического сигнала, используемого для лечения.

Устройства, описанные в настоящем документе, могут быть разработаны так, чтобы их уничтожать после одного использования, или их можно разрабатывать подлежащими использованию множество раз. Однако в любом случае устройство можно восстанавливать для повторного использования после по меньшей мере одного использования. Восстановление может включать любую комбинацию стадий разборки устройства с последующей очисткой или заменой конкретных деталей и последующей повторной сборкой. В частности, устройство можно разбирать, и любое число конкретных деталей или частей устройства можно избирательно заменять или удалять в любой комбинации. После очистки и/или замены конкретных частей устройство можно повторно собирать для последующего использования или в восстанавливающей установке или хирургической командой непосредственно перед хирургической процедурой. Специалисты в данной области примут во внимание, что в восстановлении устройства можно использовать различные способы разборки, очистки/замены и повторной сборки. Использование таких способов и получаемое восстановленное устройство полностью входят в объем настоящей заявки.

Предпочтительно, изобретение, описанное в настоящем документе, должно быть обработано перед использованием. Сначала получают новый или использованный инструмент и в случае необходимости очищают. Затем инструмент можно стерилизовать. В одном из способов стерилизации инструмент помещают в закрытый и герметичный контейнер, такой как пластмассовый пакет или пакет TYVEK. Затем контейнер и инструмент помещают в поле излучения, которое может проникать через контейнер, такое как гамма-излучение, рентгеновское излучение или электроны высокой энергии. Излучение убивает бактерий на инструменте и в контейнере. Затем стерилизованный инструмент можно хранить в стерильном контейнере. Герметичный контейнер сохраняет инструмент стерильным, пока его не откроют в медицинском учреждении.

Предпочтительно, устройство является стерилизованным. Это можно осуществить посредством любого числа путей, известных специалистам в данной области, включая бета- или гамма-излучение, этиленоксид, пар и жидкую ванну (например, выхолаживание). Образцовый вариант осуществления стерилизующего устройства содержит внутреннюю схему, описанную более подробно в публикации патента США № 2009/0202387, который подан 8 февраля 2008 года и озаглавлен «System And Method Of Sterilizing An Implantable Medical Device».

Специалист в данной области примет во внимание дополнительные признаки и преимущества изобретения, основываясь на описанных выше вариантах осуществления. Соответственно, изобретение не должно быть ограничено тем, что в частности показано и описано, за исключением того, как указано приложенной формулой изобретения. Все публикации и ссылки, цитируемые в настоящем документе, в явной форме включены в настоящий документ в качестве ссылки в полном объеме.

1. Медицинское устройство для активации бурой жировой ткани с использованием электрической энергии, которое содержит:
корпус, выполненный с возможностью размещения в непосредственном контакте с телом пациента близко к депо бурой жировой ткани; и
генератор сигнала, соединенный с корпусом и выполненный с возможностью генерации электрического сигнала и подачи электрического сигнала в тело пациента близко к бурой жировой ткани для активации бурой жировой ткани и увеличения потребления энергии бурой жировой тканью, при этом электрический сигнал имеет модулирующий сигнал и несущий сигнал, корпус выполнен с возможностью нахождения в непрерывном непосредственном контакте с телом пациента в течение заданного количества времени, причем генератор сигнала генерирует электрический сигнал и непрерывно подает электрический сигнал в тело пациента.

2. Устройство по п. 1, где корпус выполнен с возможностью наложения на внешнюю поверхность кожи пациента.

3. Устройство по п. 1, где корпус выполнен с возможностью по меньшей мере частичной имплантации внутрь пациента.

4. Устройство по п. 3, где корпус выполнен с возможностью имплантации целиком внутрь пациента.

5. Устройство по п. 1, где заданное количество времени составляет по меньшей мере один день.

6. Устройство по п. 1, где заданное количество времени составляет по меньшей мере одну неделю.

7. Устройство по п. 1, где заданное количество времени составляет по меньшей мере четыре недели.

8. Устройство по п. 1, где корпус содержит корпус накладки, прикрепляемой к пациенту.

9. Устройство по п. 1, где генератор сигнала размещен внутри корпуса.

10. Устройство по п. 1, которое дополнительно содержит контроллер, выполненный с возможностью включения генератора сигнала, чтобы генератор сигнала начал генерировать электрический сигнал, выключения генератора сигнала, чтобы генератор сигнала закончил генерировать электрический сигнал, или и того и другого.

11. Устройство по п. 10, где контроллер выполнен с возможностью размещения удаленно от пациента и нахождения в электронной связи с генератором сигнала.

12. Устройство по п. 10, где контроллер выполнен с возможностью имплантации целиком внутрь пациента.

13. Устройство по п. 1, где несущий сигнал имеет несущую частоту в диапазоне приблизительно от 10 до 400 кГц.

14. Устройство по п. 1, где модулирующий сигнал имеет частоту активации в диапазоне приблизительно от 0,1 до 100 Гц.

15. Устройство по п. 1, где модулирующий сигнал имеет частоту активации в диапазоне приблизительно от 0,1 до 100 герц, и несущий сигнал имеет несущую частоту в диапазоне приблизительно от 10 до 400 кГц.

16. Устройство по п. 15, где модулирующий сигнал имеет частоту активации менее чем приблизительно 10 Гц, и несущий сигнал имеет несущую частоту в диапазоне приблизительно от 200 до 250 кГц.

17. Устройство по п. 1, где электрический сигнал имеет ширину импульса в диапазоне приблизительно от 10 мкс до 10 мс.

18. Устройство по п. 1, где электрический сигнал имеет напряжение, имеющее амплитуду в диапазоне приблизительно от 1 до 20 В.

19. Устройство по п. 1, где электрический сигнал имеет ток, имеющий амплитуду в диапазоне приблизительно от 2 до 6 мА.