Применение сигма-лигандов от боли при раке костей

Группа изобретений касается профилактики и/или лечения боли, связанной с раком костей. Предложено применение сигма-лиганда, представляющего собой 4-{2-[5-Метил-1-(нафталин-2-ил)-1H-пиразол-3-илокси]этил}морфолин, его соль или стереоизомер для профилактики и/или лечения боли, связанной с раком костей; применение того же соединения для получения лекарственного средства того же назначения, способ лечения боли, связанной с раком костей и применение комбинации 4-{2-[5-Метил-1-(нафталин-2-ил)-1H-пиразол-3-илокси]этил}морфолина, или его соли или стереоизомера и опиоидного или опиатного соединения для профилактики и/или лечения боли, связанной с раком костей. Технический результат состоит в реализации заявленного назначения и в синергизме анальгетического действия с морфином на модели боли при раке. 4 н. и 3 з.п. ф-лы, 3 ил.

 

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Настоящее изобретение касается лигандов сигма-рецепторов, точнее, некоторых производных индазола, и фармацевтических композиций, содержащих указанные производные, для применения в терапии и/или профилактике боли, связанной с раком костей.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Боль при раке костей является изнуряющим проявлением метастатического рака. К сожалению, существующие методы лечения могут быть неэффективными, а когда такие методы эффективны, продолжительность выживания пациента, как правило, превышает продолжительность купирования боли. Новые, основанные на механизме действия методы лечения отчаянно необходимы.

Пациенты со злокачественными опухолями, метастазирующими в кости, часто сталкиваются с низким качеством жизни. Скелетные осложнения как последствие метастатического процесса проявляются у ~70% пациентов с запущенной карциномой молочной железы или предстательной железы. Скелетные метастазы обнаруживаются у >90% пациентов, умирающих от карциномы молочной железы или предстательной железы. Боль при раке костей - один из наиболее распространенных симптомов, проявляющихся у больных раком пациентов. Метастатические карциномы молочной железы и предстательной железы являются основными влияющими факторами распространенности вызванной раком боли в костях. Таким образом, боль при раке костей также представляет собой самую распространенную боль у пациентов-людей с прогрессирующим раком, потому что наиболее распространенные опухоли, включая раковые опухоли молочной железы, предстательной железы и легких, обладают исключительной способностью к метастазированию в кость.

Пациенты-люди со злокачественным новообразованием, находящиеся на поздних стадиях заболевания, в особенности с метастазами в кости, сообщают, что испытывают значительную боль, и интенсивность боли, по-видимому, связана со степенью разрушения костей.

Онкологические больные с костным поражением часто страдают от переломов, гиперкальцемии, сдавливания спинного мозга и сильной боли, все вышеупомянутое, как указано, способствует повышенной заболеваемости и пониженному качеству жизни. Боль, возникающая из-за скелетных метастаз, как правило, возрастает по величине интенсивности по мере развития заболевания и обычно подразделяется на две категории: непрерывная боль и прорывная или эпизодическая боль.

Непрерывная боль, которая обычно является первым симптомом рака костей, начинается как тупая, постоянная, пульсирующая боль, которая возрастает по интенсивности со временем и усиливается за счет вовлеченных участков скелета.

С ростом разрушения костей и времени, боль усиливается и затем перемежающиеся приступы чрезвычайной боли могут возникать спонтанно или, чаще, после весовой нагрузки или движения пораженной конечности. Такая боль носит название "прорывной или эпизодической боли".

Из двух указанных типов боли, прорывную болью труднее контролировать, поскольку, например, доза опиоидов, необходимая для контролирования указанной боли, часто выше, чем доза, необходимая для контролирования непрерывной боли, и поэтому сопровождается существенными нежелательными побочными эффектами, как комментируется ниже. Механическая аллодиния означает болезненное восприятие механических стимулов, которые обычно не воспринимаются как вредные. В случае такой боли при раке костей, указанная острая форма спровоцированной движением боли может быть вызвана незначительным пользованием конечностью, кашлем или поворачиванием в постели, и характеризуется пониженным откликом на общепринятую терапию.

Интенсивность боли изменяется среди онкологических больных и зависит от чувствительности пациента к боли, типа рака и местоположения опухоли. Принципы противоопухолевой терапии, установленные Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) используются в клиниках онкологии и лечения боли. Лечение пациентов-людей со злокачественным новообразованием, включает применение опиоидов, нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), кортикостероидов, местных анестетиков, антидепрессантов и антиконвульсантов, либо взятых отдельно, либо в комбинации.

Хроническая боль, неподдающаяся лечению противовоспалительными средствами, химиотерапией, радиационной терапией, хирургией и/или бисфосфонатами, как правило, побеждается сильными обезболивающими. Лечение с применением опиодов прогрессирующей боли при раке костей является распространенным и эффективно для облегчения боли. К сожалению, дозы опиата, требуемые для уменьшения боли в костях (120 мг/кг ежедневно), могут вызвать нежелательные побочные эффекты, такие как спутанность сознания, угнетение дыхания, сонливость и запор. Такие побочные эффекты могут сильно снизить общее качество жизни. Через 4 недели после осмотра врачом, 73% неизлечимо больных пациентов, проходящих лечение опиоидом, сообщили о боли от умеренной до сильной, и 40% указанных пациентов с сильной болью просили об усилении лечения опиоидами.

Возрастающие дозы опиатов, требуемые для контролирования боли, могут отражать либо развивающуюся толерантность к опиоидам, либо возрастание остроты боли. Хотя оба механизма, вероятно, вовлечены в возрастающую дозу морфия, требуемую для такой боли, возможность значительно снижать потребность в опиоидах применением паллиативного лечения предполагает, что высокие дозы опиоидов, по крайней мере, частично - отражение интенсивности, связанной с состоянием боли при раке костей.

Поскольку опиоид непосредственно не направлен на источник боли, а действует системно через центральную нервную систему, отрицательные последствия для систем органов могут вносить существенный вклад в низкое качество жизни. (Clin. Cancer Res., 2006, 12(20 Supplm., 6231 s- 6235s; Compar. Med., 2008, 58(3), 220-233; J. Pain and Symp. Manag., 2005, 29(55), S32-S46).

Модели на животных боли при раке могут быть разделены на следующие пять категорий: модели боли при раке костей, модели боли при раке, отличном от рака костей, модели боли при инвазивном раке, модели периферической нейропатии, вызванной химиотерапией рака, и модели спонтанно возникающей боли при раке. В частности, боль при раке костей была изучена, среди прочего, с использованием модели карциномы молочной железы у крыс (MRMT-1), фибросаркомы у мышей (2472), карцином молочной железы у мышей (4T1), гепатоцеллюлярных карцином (HCa-1) и мышей меланомы у мышей (B16).

Применение таких моделей выявило многочисленные особенности, имеющее отношение к связанным с болью поведениям, и обеспечило понимание нейрохимических и нейрофизиологических механизмов, лежащих в основе боли при раке. Многие особенности, наблюдаемые в этих моделях на животных, являются общими и для пациентов-людей со злокачественным новообразованием, испытывающих боль при опухоли, включая разрушение костей, первичное повышение чувствительности афферентного нейрона и преобразование и развитие центральной сенсибилизации в спинном мозгу.

Как упомянуто ранее, основная проблема, касающаяся прогрессирующей боли при раке костей, состоит в том, что если опиоиды способны контролировать непрерывную боль, то те же самые дозы часто недостаточны, чтобы заблокировать спровоцированную движением прорывную боль.

Хотя существующие в области техники данные указывают на то, что боль при раке костей может иметь и воспалительный, и нейропатический компонент, и даже при том, что значительные успехи были недавно достигнуты в экспериментальных моделях, исследующих потенциально новые методы лечения, ясно, что необходимо больше эффективных лечений с большей эффективностью против воспалительного и нейропатического компонента боли при раке костей, из-за того, что цель лечения боли не только в облегчении боли, но также и поддержании хорошего физиологического и психологического состояния пациента.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение касается применения сигма-лиганда в качестве вспомогательного средства в терапии боли при раке костей. Указанный эффект изобретения более очевиден, когда сигма-лиганд является, в частности, антагонистом сигма-1-рецепторов, предпочтительно, в форме (нейтрального) антагониста, обратного агониста или частичного антагониста.

Таким образом, один из аспектов настоящего изобретения касается сигма-лиганда для применения в профилактике и/или лечении боли, связанной с раком костей.

В предпочтительно варианте осуществления, указанный сигма-лиганд имеет общую формулу (I):

где

R₁ выбирают из группы, включающей: водород, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный арилалкил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклил, замещенный или незамещенный гетероциклилалкил, -COR₈, -C(O)OR₈, -C(O)NR₈R₉, -CH=NR₈, -CN, -OR₈, -OC(O)R₈, -S(O)_t-R₈, -NR₈R₉, -NR₈C(O)R₉, -NO₂, -N=CR₈R₉ и галоген;

R₂ выбирают из группы, включающей: водород, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный арилалкил, замещенный или незамещенный, ароматический или неароматический гетероциклил, замещенный или незамещенный гетероциклилалкил, -COR₈, -C(O)OR₈, -C(O)NR₈R₉, -CH=NR₈, -CN, -OR₈, -OC(O)R₈, -S(O)_t-R₈, -NR₈R₉, -NR₈C(O)R₉, -NO₂, -N=CR₈R₉ и галоген;

R₃ и R₄ независимо выбирают из группы, включающей: водород, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный арилалкил, замещенный или незамещенный, ароматический или неароматический гетероциклил, замещенный или незамещенный гетероциклилалкил, -COR₈, -C(O)OR₈, -C(O)NR₈R₉, -CH=NR₈, -CN, -OR₈, -OC(O)R₈, -S(O)_t-R₈, -NR₈R₉, -NR₈C(O)R₉, -NO₂, -N=CR₈R₉ и галоген, или R₃ и R₄ вместе образуют необязательно замещенную конденсированную циклическую систему;

R₅ и R₆ независимо выбирают из группы, включающей: водород, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный арилалкил, замещенный или незамещенный, ароматический или неароматический гетероциклил, замещенный или незамещенный гетероциклилалкил, -COR₈, -C(O)OR₈, -C(O)NR₈R₉, -CH=NR₈, -CN, -OR₈, -OC(O)R₈, -S(O)_t-R₈, -NR₈R₉, -NR₈C(O)R₉, -NO₂, -N=CR₈R₉ и галоген, или вместе с атомом азота, к которому присоединены, образуют замещенную или незамещенную, ароматическую или неароматическую гетероциклильную группу;

n выбирают из 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 и 8;

t равно 1, 2 или 3;

каждый из R₈ и R₉ независимо выбирают из группы, включающей: водород, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный, ароматический или неароматический гетероциклил, замещенный или незамещенный алкокси, замещенный или незамещенный арилокси и галоген;

или, соответственно, фармацевтически приемлемой соли, изомера, пролекарства или сольвата.

Другой аспект изобретения касается применения сигма-лиганда, отвечающего вышеприведенному определению, в изготовлении лекарственного препарата для профилактики и/или лечения боли, связанной с раком костей.

Другой аспект изобретения составляет способ лечения пациента, страдающего от боли, связанной с раком костей, или могущего страдать от боли в результате рака костей, который включает введение нуждающемуся в таком лечении или профилактике пациенту терапевтически эффективного количества сигма-лиганда, отвечающего вышеприведенному определению.

Другой аспект изобретения касается комбинации, по меньшей мере, одного сигма-лиганда, отвечающего вышеприведенному определению, и, по меньшей мере, одного опиоидного или опиатного соединения для одновременного, раздельного или последовательного введения, для применения в профилактике и/или лечении боли, связанной с раком костей.

Указанные аспекты и предпочтительные варианты осуществления также дополнительно определены в формуле изобретения.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ФИГУР

Фигура 1: тест фон Фрея. Определение оптимального уровня доз морфина для второй фазы (Фаза 2).

Фигура 2: тест фон Фрея. Синергетический эффект морфина (1,25 мг/кг) и соединения по примеру 1 (40 мг/кг) на фазе 2.

Фигура 3: тест фон Фрея. Синергетический эффект морфина (1,25 мг/кг) и соединения по примеру 1 (80 мг/кг) на фазе 2.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В контексте настоящего изобретения, следующие термины имеют значения, подробно раскрытые ниже.

"Алкил" означает линейный или разветвленный углеводородный радикал, состоящий из 1-12 атомов углерода, не содержащий ненасыщенности и соединенный с остатком молекулы простой связью, т.е., метил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, трет-бутил, н-пентил и т.д. Алкильные радикалы необязательно могут быть замещены одним или несколькими заместителями, такими как арил, галоген, гидрокси, алкокси, карбокси, циано, карбонил, ацил, алкоксикарбонил, амино, нитро, меркапто, алкилтио и проч. Предпочтительные алкильные радикалы содержат 1-6 атомов углерода. В случае замещения арилом алкильный радикал представляет собой "арилалкильный" радикал, такой как бензил или фенетил. В случае замещения гетероциклилом - "гетероциклилалкильный" радикал.

"Алкенил" означает линейный или разветвленный углеводородный радикал, состоящий из 2-12 атомов углерода, содержащий, по меньшей мере, одну ненасыщенность и соединенный с остатком молекулы простой связью. Алкенильные радикалы необязательно могут быть замещены одним или несколькими заместителями, такими как арил, галоген, гидрокси, алкокси, карбокси, циано, карбонил, ацил, алкоксикарбонил, амино, нитро, меркапто, алкилтио и проч. Предпочтительные алкенильные радикалы содержат 2-6 атомов углерода.

"Циклоалкил" означает устойчивый 3-10-членный моноциклический или бициклический радикал, который является насыщенным или частично насыщенным и состоит только из атомов углерода и водорода, такой как циклогексил или адамантил. Если в описании не указано иное, подразумевается, что термин "циклоалкил" включает циклоалкильные радикалы, которые необязательно замещены одним или несколькими заместителями, такими как алкил, галоген, гидрокси, амино, циано, нитро, алкокси, карбокси, алкоксикарбонил и т.д.

"Арил" означает отдельные и множественные ароматические циклические радикалы, включая множественные циклические радикалы, содержащие отдельные и/или конденсированные арильные группы. Типичные арильные группы содержат от 1 до 3 отдельных или конденсированных циклов и от 6 до приблизительно 18 атомов углерода в цикле, такие как фенильный, нафтильный, инденильный, фенантрильный или антрацильный радикал. Арильный радикал необязательно может быть замещен одним или несколькими заместителями, такими как гидрокси, меркапто, галоген, алкил, фенил, алкокси, галогеналкил, нитро, циано, диалкиламино, аминоалкил, ацил, алкоксикарбонил и т.д.

"Гетероциклил" означает устойчивый 3-15-членный циклический радикал, состоящий из атомов углерода и одного-пяти гетероатомов, выбираемых из группы, включающей азот, кислород и серу, предпочтительно, 4-8-членный цикл с одним или несколькими гетероатомами, более предпочтительно, 5- или 6-членный цикл с одним или несколькими гетероатомами. Указанный цикл может быть ароматическим или неароматическим. Для целей настоящего изобретения, гетероцикл может представлять собой моноциклическую, бициклическую или трициклическую кольцевую систему, которая может включать конденсированные циклические системы; и атомы азота, углерода или серы в гетероциклильном радикале, необязательно, могут быть окисленными; атом азота, необязательно, может быть четвертичным; и гетероциклильный радикал может быть частично или полностью насыщенным или ароматическим. Примеры таких гетероциклов включают, но не в порядке ограничения, азепины, бензимидазол, бензотиазол, фуран, изотиазол, имидазол, индол, пиперидин, пиперазин, пурин, хинолин, тиадиазол, тетрагидрофуран, кумарин, морфолин; пиррол, пиразол, оксазол, изоксазол, триазол, имидазол и т.д.

"Алкокси" означает радикал формулы -OR_a, где R_a означает алкильный радикал, отвечающий вышеприведенному определению, например метокси, этокси, пропокси и др.

"Амино" означает радикал формулы -NH₂, -NHR_a или -NR_aR_b, необязательно четвертичный, например метиламино, этиламино, диметиламино, диэтиламино, пропиламино и проч.

"Галоген", "гало" или "гал" означает бром, хлор, иод или фтор.

Ссылки здесь на замещенные группы в соединениях по настоящему изобретению означают определенные структурные составляющие, которые могут быть замещены по одному или нескольким доступным положениям одной или несколькими подходящими группами, например выбираемыми из группы, включающей: галоген, такой как фтор, хлор, бром и иод; циано; гидроксил; нитро; азидо; алканоил, такой как C_1-6-алканоильная группа, такая как ацил и тому подобное; карбоксамидо; алкильные группы, включающие группы от 1 до приблизительно 12 атомов углерода или от 1 до приблизительно 6 атомов углерода, и более предпочтительно, 1-3 атома углерода; алкенильные и алкинильные группы, включающие группы, содержащие одну или несколько ненасыщенных связей и от 2 до приблизительно 12 атомов углерода или от 2 до приблизительно 6 атомов углерода; алкоксигруппы, содержащие одну или несколько кислородных связей и от 1 до приблизительно 12 атомов углерода или от 1 до приблизительно 6 атомов углерода; арилокси, такой как фенокси; алкилтио группы, включающие те структурные составляющие, которые содержат одну или несколько простых тиоэфирных связей и от 1 до приблизительно 12 атомов углерода или от 1 до приблизительно 6 атомов углерода; алкилсульфинильные группы, включающие те структурные составляющие, которые содержат одну или несколько сульфинильных связей и от 1 до приблизительно 12 атомов углерода или от 1 до приблизительно 6 атомов углерода; алкилсульфонильные группы, включающие те структурные составляющие, которые содержат одну или несколько сульфонильных связей и от 1 до приблизительно 12 атомов углерода или от 1 до приблизительно 6 атомов углерода; аминоалкильные группы, такие как группы, содержащие один или несколько атомов N и от 1 до приблизительно 12 атомов углерода или от 1 до приблизительно 6 атомов углерода; карбоциклический арил с 6 или более углеродами, в частности фенил или нафтил, и аралкил, такой как бензил. Если не указано иное, необязательно замещенная группа может иметь заместитель в каждом подходящем положении группы, и каждое замещение независимо от другого.

Термин "соль" следует понимать, как любую форму активного соединения, используемую согласно настоящему изобретению, в которой указанное соединение находится в ионной форме или является заряженным и связанным с противоионом (катионом или анионом), или находится в растворе. Данное определение включает также четвертичные аммониевые соли и комплексы активной молекулы с другими молекулами и ионами, в частности комплексы, образованные взаимодействием между ионами. Определение включает, в частности, физиологически приемлемые соли; данный термин следует понимать как эквивалентный "фармакологически приемлемым солям" или "фармацевтически приемлемым солям".

Термин "фармацевтически приемлемые соли" в контексте настоящего изобретения означает любую соль, которая физиологически переносима (обычно подразумевается, что соль не токсична, в особенности, из-за противоиона) при использовании надлежащим образом для лечения, применяемого или используемого, в частности, для людей и/или млекопитающих. Такие физиологически приемлемые соли могут быть образованы с катионами или основаниями и, в контексте настоящего изобретения, подразумевается, что являются солями, образованными, по меньшей мере, одним соединением, используемым согласно изобретению -обычно кислотой (депротонированной) - а именно, анионом, в частности, при применении на людях и/или млекопитающих. Такие физиологически приемлемые соли могут быть образованы с анионами или кислотами, и, в контексте настоящего изобретения, подразумевается, что являются солями, образованными, по меньшей мере, одним соединением, используемым согласно изобретению - обычно протонированным, например, по азоту - а именно катионом, и, по меньшей мере, одним физиологически переносимым анионом, в частности, при применении на людях и/или млекопитающих. Данное определение, в частности, включает, в контексте настоящего изобретения, соль, образованную физиологически переносимой кислотой, т.е. соли специфического активного соединения с физиологически переносимыми органическими или неорганическими кислотами - в частности, при применении на людях и/или млекопитающих. Примеры такого типа солей являются соли, образованные с: хлористоводородной кислотой, бромистоводородной кислотой, серной кислотой, метансульфоновой кислотой, муравьиной кислотой, уксусной кислотой, щавелевой кислотой, янтарной кислотой, яблочной кислотой, винной кислотой, миндальной кислотой, фумаровой кислотой, молочной кислотой или лимонной кислотой.

Термин "сольват" согласно настоящему изобретению следует понимать, как означающий любую форму активного соединения по изобретению, в которой указанное соединение связано нековалентной связью с другой молекулой (обычно, полярным растворителем), включая, в особенности, гидраты и алкоголяты, как, например, метанолят. Предпочтительным сольватом является гидрат.

Любое соединение, являющееся пролекарством сигма-лиганда, в частности пролекарство соединения формулы (I), также входит в рамки объема изобретения. Термин "пролекарство", используется в широком смысле и охватывает те производные, которые превращаются в соединения по изобретению in vivo. Примеры пролекарств включают, но не в порядке ограничения, производные и метаболиты соединений формулы I, включающие биогидролизуемые производные, такие как биогидролизуемые амиды, биогидролизуемые сложные эфиры, биогидролизуемые карбаматы, биогидролизуемые карбонаты, биогидролизуемые уреиды и биогидролизуемые фосфатные аналоги. Предпочтительно, пролекарствами соединений с карбоксильными функциональными группами являются низшие алкиловые эфиры карбоновой кислоты. Карбоксилатные эфиры обычно образуются этерификацией любой из групп карбоновых кислот, присутствующих в молекуле. Пролекарства, как правило, могут быть получены с применением хорошо известных методик, таких, как описаны в Burger "Medicinal Chemistry and Drug Discovery 6th ed. (Donald J. Abraham ed., 2001, Wiley), "Design and Applications of Prodrugs" (H. Bundgaard ed., 1985, Harwood Academic Publishers) и Krogsgaard-Larsen et al. "Textbook of Drug design and Discovery" Taylor & Francis (April 2002).

Соединения по настоящему изобретению, представленные вышеуказанной формулой (I), могут включать энантиомеры, в зависимости от наличия хиральных центров, или изомеры, в зависимости от наличия многократных связей (например, Z, E). Отдельные изомеры, энантиомеры или диастереоизомеры и соответствующие смеси входят в рамки объема настоящего изобретения.

Кроме того, любое упомянутое здесь соединение может существовать в виде таутомеров. В частности, термин таутомер относится к одному из двух или нескольких структурных изомеров соединения, которые существуют в равновесии и легко переходят из одной изомерной формы в другую. Общеизвестными таутомерными парами являются амин-имин, амид-имидокислота, кето-енол, лактам-лактим и проч.

Если не указано иное, подразумевается также, что соединения по изобретению включают изотопно-меченные формы, т.е. соединения, отличающиеся только наличием одного или нескольких изотопно-обогащенных атомов. Например, соединения, имеющие представленные структуры, за исключением замены, по меньшей мере, одного атома водорода дейтерием или тритием, или, по меньшей мере, одного углерода на ¹³C- или ¹⁴C-обогащенный углерод, или замены, по меньшей мере, одного азота на ¹⁵N-обогащенный азот, входят в рамки объема настоящего изобретения.

Сигма-лиганды, в частности соединения формулы (I) или соответствующие соли или сольваты, находятся предпочтительно в фармацевтически приемлемой или по существу чистой форме. Под фармацевтически приемлемой формой понимают, в числе прочего, наличие фармацевтически приемлемого уровня чистоты, за исключением обычных фармацевтических добавок, таких как разбавители и носители, и отсутствие веществ, считающихся токсичными при нормальных уровнях дозировок. Уровни чистоты лекарственного вещества предпочтительно составляют свыше 50%, более предпочтительно, свыше 70%, наиболее предпочтительно, свыше 90%. В предпочтительном варианте осуществления, уровни чистоты составляют свыше 95% для соединения формулы (I), или соответствующих солей, сольватов или пролекарств.

Как отмечалось ранее, термин "фармацевтически приемлемые соли, сольваты, пролекарства" означает любую соль, сольват или любое другое соединение, которое при введении реципиенту способно обеспечивать (прямо или косвенно) описанное здесь соединение. Однако следует иметь в виду, что не являющиеся фармацевтически приемлемыми соли, сольваты и пролекарства также входят в рамки объема изобретения, поскольку могут быть полезны в получении фармацевтически приемлемых солей, сольватов и пролекарств. Получение солей, сольватов и пролекарств может быть осуществлено известными из уровня техники способами.

Как использовано здесь, термины "лечить", "лечащий" и "лечение" включают ликвидацию, устранение, возврат к прежнему состоянию, смягчение, изменение или контролирование боли, связанной с раком костей.

Как использовано здесь, термины "сигма-лиганд" или "лиганд сигма-рецепторов" означают любое соединение, связывающее сигма-рецепторы. Как сказано выше, сигма-лиганд предпочтительно является антагонистом сигма-рецепторов в форме (нейтрального) антагониста, обратного агониста или частичного антагониста.

"Агонист" определяется как соединение, которое связывается с рецептором и обладает собственным эффектом и, таким образом, повышает базальную активность рецептора при контакте с рецептором.

"Антагонист" определяется как соединение, которое конкурирует с агонистом или обратным агонистом за связывание с рецептором, тем самым блокируя действие агониста или обратного агониста на рецептор. Однако антагонист (также известный как "нейтральный" антагонист) не оказывает действия на конститутивную активность рецепторов. Антагонисты опосредуют свои эффекты связыванием с активным участком или аллостерическими участками на рецепторах, или могут взаимодействовать по уникальным связывающим участкам, обычно не вовлекаемым в биологическое регулирование активности рецептора. Антагонистическая активность может быть обратимой или необратимой в зависимости от долговечности комплекса антагонист-рецептор, которая, в свою очередь, зависит от природы антагонистического рецепторного связывания.

"Частичный антагонист" определяется как соединение, которое связывается с рецептором и вызывает антагонистическую ответную реакцию; однако частичный антагонист не вызывает полной антагонистической реакции. Частичные антагонисты являются слабыми антагонистами, вследствие чего частично блокирующими действие агониста или обратного агониста на рецептор.

"Обратный агонист" определяется как соединение, которое оказывает влияние, обратное влиянию агониста, занимая тот же самый рецептор и, таким образом, снижая базальную активность рецептора (то есть, передачу сигнала, опосредованную рецептором). Такие соединения известны так же, как отрицательные антагонисты. Обратный агонист является лигандом для рецептора, который заставляет рецептор принимать неактивное состояние относительно базального состояния, возникающего в отсутствии любого рода лиганда. Таким образом, в то время как антагонист может ингибировать активность агониста, обратный агонист является лигандом, который может изменить конформацию рецептора в отсутствии агониста.

"Сигма-рецептор/ы", как использовано в данном описании, является/являются хорошо известными и определяются следующей цитатой: "данный участок связывания представляет собой типичный белок, отличный от опиоидного, NMDA-, допаминэргического и других известных семейств нейромедиаторных рецепторов или рецепторов гормонов" (G. Ronsisvalle et al. Pure Appl. Chem. 73, 1499-1509 (2001)). Фармакологические данные, основанные на исследованиях связывания лигандов, анатомическом распределении и биохимических особенностях, позволяют установить, по меньшей мере, два подтипа $$\sigma$$ -рецепторов (R. Quiron et al., Trends Pharmacol. Sci. 13, 85-86 (1992); M.L. Leitner, Eur. J. Pharmacol. 259, 65-69 (1994); S.B. Hellewell and W. D. Bowen; Brain Res. 527, 244-253 (1990)) (G. Ronsisvalle et al. Pure Appl. Chem. 73, 1499-1509 (2001)). Белковые последовательности сигма-рецепторов (сигма-1 ( $$\sigma$$ 1) и сигма-2 ( $$\sigma$$ 2)) известны из уровня техники (например, Prasad, P.D. et al., J. Neurochem. 70 (2), 443-451 (1998)). Указанные последовательности проявляют высокое сродство к различным анальгетикам (например, пентазоцину).

"Соединение/соединения, связывающие сигма-рецепторы" или "сигма-лиганд", как использовано в данном описании, означает/означают соединение, имеющее величину IC₅₀≤5000 нМ, более предпочтительно, ≤1000 нМ, еще предпочтительней, ≤500 нМ на сигма-рецепторе. Более предпочтительно, величина IC₅₀ составляет ≤250 нМ. Предпочтительней, величина IC₅₀ составляет ≤100 нМ. Наиболее предпочтительно, величина IC₅₀ составляет ≤50 нМ. Половина максимальной ингибирующей концентрации (IC₅₀) является мерой эффективности соединения в ингибировании биологической или биохимической функции. IC₅₀ - концентрация конкурирующего лиганда, который замещает 50% специфического связывания радиолиганда. Кроме того, формулировка "соединение/соединения, связывающие сигма-рецепторы", как использована в данном описании, определяется как имеющие, по меньшей мере, ≥50% замещения при использовании 10 нМ радиолиганда, специфического в отношении сигма-рецептора (например, преимущественно, [³H]-(+)-пентазоцина), при условии, что сигма-рецептором может являться любой подтип сигма-рецепторов. Предпочтительно, чтобы указанные соединения связывали подтип сигма-1-рецепторов.

Соединения, связывающие сигма-рецепторы, обычно также называемые сигма-лигандами, хорошо известны из уровня техники. Многие из таких соединений охватываются приведенным выше определением "соединение/соединения, связывающие сигма-рецепторы". Хотя существует множество известных применений сигма-лигандов, таких как в качестве антипсихотических препаратов, анксиолитиков, антидепрессантов, для лечения внезапного приступа, в качестве противоэпилептических средств и при многих других показаниях, включая применения против мигреневой и общей боли, в данной области отсутствуют упоминания о применении таких соединений, как полезных для лечения боли, связанной с раком костей.

В таблице 1 приведен список некоторых сигма-лигандов, известных из уровня техники (т.е. имеющих IC₅₀≤5000 нМ). Некоторые из указанных соединений могут связывать сигма-1- и/или сигма-2- рецепторы. Такие сигма-лиганды включают также соответствующие соли, основания и кислоты.

Таблица 1
(-)-Цианопиндололгемифумарат	Кутамезина гидрохлорид
(-)-(1R,2S)-цис-N-[2-(3,4-Дихлорфенил)этил]-2-пирролидиноциклогексиламин	Циклобензаприн HCl
(-)-1-[1-(3-Хлорфенил)пирролидин-2-илметил]-4-(2-фенилэтил)пиперазин	Циклогексимид
Пентагидрат (-)-спартеинсульфата	Ципрогептадин HCl
(+)-Гимбацин	Darrow Red HCl
(±)-1-Циклогексил-4-[3-(5-метокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)пропил]пиперазин	Демекарийбромид
(1S,5R)-3-[2-(2-Адамантил)этил]-1,8,8-триметил-3-азабицикло[3.2.1]октангидрохлорид	Денатония бензоат
2-(4-Бензофуран-2-илметилпиперазин-1-ил)этиловый эфир (2-дибутиламиноэтил)карбаминовой кислоты	Дептропинцитрат
1-(3-Метокси-2-нитробензил)пиперидин-3-илметиловый эфир (4-[1,2,3]тиадиазол-4-илбензил)карбаминовой кислоты	Дезлоратадин
(4a-альфа,8a-альфа)-6-(4-Фторфенил)-2-(4-пиридилметил)-6-гидроксидекагидроизохинолин; (4a,8a-цис)-6-(4-Фторфенил)-2-(пиридин-4-илметил)пергидроизохинолин-6-ол	Дексбромфенирамина малеат
(4a-альфа,8a-бета)-2-Бензил-6-(4-фторфенил)-6-гидроксидекагидроизохинолин	Дексхлорфенирамина малеат
(6aR,9R)-5-Бром-7-метил-N-(2-пропинил)-4,6,6a,7,8,9-гексагидроиндоло[4,3-fg]хинолин-9-карбоксамид	Дексфенфлурамин HCl
(S)-(-)-N-(2-Амино-3-фенилпропил)-2-(3,4-дихлорфенил)-N-метилацетамидгидрохлорид	Дицикломин HCl
(S)-Метамфетамин HCl	Диэтилпропион HCl
1-(3-Бензилокси-4-метоксибензил)пиперидин-3-илметиловый эфир [1-(9-этил-9H-карбазол-3-илметил)пирролидин-3-ил]карбаминовой кислоты	Диметизохин HCl
2-(трет-Бутоксикарбонилнафталин-1-илметиламино)этиловый эфир [1-(9-этил-9H-карбазол-3-илметил)пирролидин-3-ил]карбаминовой кислоты	Диметиндена малеат
[4-(4-Этил-3,5-диметилпиразол-1-ил)фенил]-[4-(3-фенилаллил)пиперазин-1-ил]метанон	Дифеманила метилсульфат
(+/-)-1-(1,2-Дифенилэтил)пиперидинмалеат	Дифенидол HCl
1-(1,4-Этано-1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтилметил)-4-метилпиперазингидрат; 1-(Бензобицикло[2.2.2]октен-2-илметил)-4-метилпиперазингидрат	Дифеноксилат HCl
1-(1-Адамантил)-2-[4-(2H-нафто[1,8-cd]изотиазол-2-илметил)пиперидин-1-ил]этанон-S,S-диоксидгидрохлорид	Дифенилпиралин HCl
1-(1-Нафтил)пиперазин·HCl	Дипропилдопамин HBr
1-(2-Бензилоксиэтил)-4-(3-фенилпропил)пиперазиндигидрохлорид	Доксепин HCl
1-(2-Фенилэтил)пиперидиноксалат	Диклонин HCl
1-(3-Хлорфенил)пиперазин·HCl	Эбастин
1-(3-Хлортиен-2-ил)-2-[4-(4-фторбензил)пиперидин-1-ил]этанол	Эконазола нитрат
1-(4-Бромбензолсульфонил)-4-(2-трет-бутилсульфанилбензил)пиперазин	Эпинастин HCl
1-(4-Хлор-3-гидроксифенил)-2-[4-(4-фторбензил)пиперидин-1-ил]этанол	Этаверин HCl
1-(4-Хлорфенил)-3-(гексагидроазепин-1-илметил)пирролидин-2-он	Этопропазин HCl
(-)-D-тартрат 1-(4-хлорфенил)-3(R)-[4-(2-метоксиэтил)-1-пиперазинилметил]пирролидин-2-она	Этиклоприд HCl, S(-)-
1-(4-Хлорфенил)-3(R)-[4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-илметил]пирролидин-2-ондигидрохлорид	Этофенамат
1'-(4-Фторбензил)-1,3-дигидроспиро[2-бензофуран-1,4'-пиперидин]	Этонитазенила изотиоцианат
1-(4-Фторфенил)-4-[4-(5-фтор-2-пиримидинил)-1-пиперазинил]бутан-1-олгидрохлорид	Фемоксетин HCl
1-(4-Фторфенил)-4-[4-(5-фторпиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил]бутан-1-ол; 1-[4-(4-Фторфенил)-4-гидроксибутил]-4-(5-фторпиримидин-2-ил)пиперазин	Фенфлурамин HCl
1'-(4-Фенилбутил)спиро[1,3-дигидроизобензофуран-1,4'-пиперидин]	Фентиконазола нитрат
1-(Циклобутилметил)-2-[3-фенил-2(E)-пропенил]пирролидингидрохлорид	Фипексид HCl
1-(Циклогексилметил)-3'-метокси-5'-фенил-4',5'-дигидро-3'H-спиро[пиперидин-4,1'-пирано[4,3-c]пиразол]	Флавоксат HCl
1-(Циклопропилметил)-4-[2-(4-фторфенил)-2-оксоэтил]пиперидингидробромид	Флунаризин ди-HCl
1,4-Бис[спиро[изобензофуран-1(3H),4'-пиперидин]-1'-ил]бутан	Флуоксетин-родственное соединение B
1-[(1R,3R)-2,2-Диметил-3-(2-феноксиэтил)циклобутилметил]пиперидин	Флуперлапин
1-[2-(3,4-Дихлорфенил)этил]-3-(пирролидин-1-ил)пиперидин	Флуфеназина деканоат ди-HCl
1-[2-(3,4-Дихлорфенил)этил]-4-(3-фенилпропил)пиперазин	Флуфеназина энантат ди-HCl
1-[2-(3,4-Дихлорфенил)этил]-4-метилпиперазин	Флуфеназин HCl
1-[2-(4-Фторфенил)этил]-4,4-диметилгексагидроазепингидрохлорид	Флуфеназина N-мустард ди-HCl
1-[2-[1-(3,4-Дихлорфенил)-5-метил-1H-1,2,4-триазол-3-илсульфанил]этил]пиперидиноксалат	Флуразепам-родственное соединение C
1-[2-Бензилокси-1(R)-фенилэтил]-4-циклогексилпиперазиндигидрохлорид	Флуспирилен
1-[3-(2-Оксо-3-фенилимидазолин-1-ил)пропил]спиро[пиперидин-4,1'(3H)-изобензофуран]гидрохлорид; 1-Фенил-3-[3-[спиро[пиперидин-4,1'(3H)-изобензофуран]-1-ил]пропил]имидазолин-2-онгидрохлорид	GBR 12783 ди-HCl
1-[3-(3,4-Диметоксифенил)пропил]-4-(4-фенилбутил)пергидро-1,4-диазепиндигидрохлорид	GBR 12909 ди-HCl
1-[3-(4-Хлорфенокси)пропил]-4-метилпиперидингидрохлорид	GBR 13069 ди-HCl
1-[3-(4-Фенил-2H-1,2,3-триазол-2-ил)пропил]пиперидин	GBR-12935 ди-HCl
1-[4-(6-Метоксинафталин-1-ил)бутил]-3,3-диметилпиперидингидрохлорид	Фумарат GR 89696
1-[4-[2-[1-(3,4-Дихлорфенил)-1H-пиразол-3-илокси]этил]пиперазин-1-ил]этаноноксалат	Гуанабензацетат
11-[5-(4-Фторфенил)-5-оксопентил]-5,6,7,8,9,10-гексагидро-7,10-иминоциклогерт[b]индол	Гуанадрелсульфат
1-Бензил-3-бета-[3-(циклопропилметокси)пропил]-2-альфа,3-альфа,4-бета-триметилпиперидин	Галофантрин HCl
1-Бензил-3-метокси-3',4'-дигидроспиро(пиперидин-4,1'-тиено[3,2-c]пиран)	HEAT HCl
1'-Бензил-3-метокси-4-фенил-3,4-дигидроспиро[фуро[3,4-c]пиразол-1,4'-пиперидин]	Гексилкаин HCl
1-Бензил-4-(4-фторфеноксиметил)пиперидин	Гикантон
1-Бензил-4-[2-(4-фторфенил)-2-оксоэтил]пиперидинмалеат	Гидроксихлорохина сульфат
1-Бензил-4-[3-фенил-2(E)-пропенилоксиметил]пиперидингидрохлорид	S(-)-IBZM
Гемигидрат 1-бензил-4-[4-(4-фторфенил)-3-циклогексен-1-ил]пиперазиндигидрохлорида	ICI-199,441 HCl
1'-Бензилспиро[1,2,3,4-тетрагидронафталин-1,4'-пиперидин]	Ифенпродила тартрат
1'-Бензилспиро[индан-1,4'-пиперидин]	Индатралин HCl
1'-Бутил-3-метокси-4-фенил-3,4-дигидроспиро[фуро[3,4-c]пиразол-1,4'-пиперидин]	Иофетамин HCl
1-Циклогексил-4-(3-феноксипропил)пиперазиндигидрохлорид	Изамолтана гемифумарат
1-Гидрокси-1'-(2-фенилэтил)спиро[1,2,3,4-тетрагидронафталин-2,4'-пиперидин]гидрохлорид	Изоксуприн HCl
1-Метил-4-[2-(4-фенилпиперидин-1-ил)этил]-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазолоксалат	Кетотифена фумарат соль
1-Фенил-3-(1-пропил-1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-ил)-1-пропаноноксимоксалат	Малеат L-693,403
1-Фенил-4-(пирролидин-1-илметил)-1,4,6,7-тетрагидропирано[4,3-c]пиразол	L-741,626
2-(2-{[1-(3-Хлорбензил)пирролидин-3-ил]метилкарбамоил}-2-метилпропил)-4,6-диметилбензойная кислота	L-741,742 HCl
2-(3,4-Дихлорфенил)-N-метил-N-[2-(1,2-альфа,3-альфа,4-бета-тетраметилпиперидин-3-бета-ил)этил]ацетамид	L-745,870 три-HCl
2-(Циклогексилметиламинометил)-8-метокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопирангидрохлорид	R(-)-Леветимид HCl,
Этиловый эфир 2(S)-[(3aS,6aR)-5-бутил-4-оксо-1,2,3,3a,4,6a-гексагидроциклопента[c]пиррол-2-ил]пропионовой кислоты	Левобунолол HCl
2-[2-[5-Метил-1-(2-нафтил)-1H-пиразол-3-илокси]этиламино]этанолгидрохлорид	Лидофлазин
2-[2-[N-(Циклобутилметил)-N-метиламино]этил]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-он	Лобелин HCl
2-[3-[4-(2-Метоксифенил)пиперазин-1-ил]пропокси]-9H-карбазол	Иомерезин ди-HCl
2-[4-(4-Метоксибензил)пиперазин-1-илметил]-4H-1-бензопиран-4-он	Локсапина сукцинат
2-[N-[2-(3,4-Дихлорфенил)этил]-N-метиламинометил]-1-этилпирролидин	LY-53,857 Малеат
Этиловый эфир 2-бензил-3,4,8-триметил-2-азабицикло[2.2.2]октан-6-карбоновой кислоты	Мапротилин HCl
2-Бутил-2,3,4,4a,9,9a-гексагидро-1H-индено[2,1-c]пиридин	Мазиндол
2-Хлор-11-(4-метилпиперазино)дибенз[B,F]оксепинмалеат	MDL 12,330A HCl
Гидрохлорид этилового эфира 3-(1-бензил-2r,3c,4t-триметилпиперидин-3t-ил)пропионовой кислоты	Мебгидролин 1,5-нафталендисульфонат соль
3-(3-Хлор-4-циклогексилфенил)-1-(гексагидроазепин-1-ил)-1(Z)-пропенгидрохлорид; 1-[3-(3-Хлор-4-циклогексилфенил)-2(Z)-пропенил]гексагидроазепингидрохлорид	Меклизин HCl
3-(4-Метилфенил)-5-(1-пропил-1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-ил)изоксазолоксалат	Мефлохин HCl
3-(N-Бензил-N-метиламино)-1-(4-нитрофенил)пиперидин	Меприлкаин HCl
3,3'-Диэтилтиакарбоцианиниодид	Мезоридазина безилат
3-[1-(Бензоциклобутан-1-илметил)пиперидин-4-ил]-6-фтор-1,2-бензизоксазол	Метафита метансульфонат
3-[2-(2-Адамантил)этил]-3-азабицикло[3.2.2]нонан	Метафит
3-[3-(4-Метилфенил)изоксазол-5-ил]-1-пропил-1,2,5,6-тетрагидропиридин	Метантелина бромид
3a,6-Эпокси-2-[2-(4-фторфенил)этил]-2,3,3a,6,7,7a-гексагидро-1H-изоиндол	Метдиазин
3a,6-Эпокси-2-[2-(4-фторфенил)этил]пергидроизоиндол	Метиотепина мезилат
Соль 3-меркапто-2-метилпропановой кислоты с 1,2-дифенилэтиламином	Метиксен HCl
3-Фенил-1-(1-пропил-1,2,5,6-тетрагидро-3-пиридил)-1-пропаноноксимоногидрохлорид	Метилен виолет 3Rax HCl
3-Хинуклидинилбензилат	Метипранолол
3-Тропанил-3,5-дихлорбензоат	Миансерин HCl
3-Тропанилиндол-3-Карбоксилат·HCl	Миконазол
2-(5-Бром-2-этоксифениламино)циклогексилметиловый эфир 4-(1H-индол-4-ил)-пиперазин-1-карбоновой кислоты	ML-9 HCl
2-Тиофен-2-илэтиловый эфир 4-(2-трет-бутилсульфанилбензил)пиперазин-1-карбоновой кислоты	Морантел гидроген L-тартрат
1-(2-фторбензил)пиперидин-2-илметиловый эфир 4-(3,5-диметоксифенил)пиперазин-1-карбоновой кислоты	MR 16728 HCl
1-(2-Фтор-5-метоксибензил)пиперидин-3-илметиловый эфир 4-(3-нитро-5-сульфамоилтиофен-2-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты	MT-210
4-(4-Бензилпиперазин-1-илметил)-7-метокси-2H-1-бензопиран-2-он	N-(2-Адамантил)-N-[2-(2-адамантил)этил]-N-метиламингидрохлорид
4-(4-Бромфенил)-5-[2-(дигексиламино)этил]тиазол-2-аминдигидрохлорид	Фумарат изобутилового эфира N-[1-(2-инданил)пиперидин-4-ил]-N-метилкарбаминовой кислоты
4-(4-Фторбензоил)-1-(4-фенилбутил)пиперидиноксалат	N-[1-[4-Метокси-3-(2-фенилэтокси)бензил]-4-метилпентил]-N-пропиламин
4-(4-Метилфенил)-1-(3-морфолинопропил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин	N-[2-(3,4-Дихлорфенил)этил]-N-этил-N-[2-(1-пирролидинил)этил]амин
Пент-2-иниловый эфир 4-(5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты	Дигидробромид N-[2-(3,4-дихлорфенил)этил]-N-метил-N-(2-пирролидиноэтил)амина
4-(Диметиламино)-1-фенилциклогексанол	N-[4-[4-(Диэтиламино)пиперидин-1-ил]фенил]метансульфонамид
4,7-Эпокси-2-[2-(4-фторфенил)этил]-2,3,3a,4,7,7a-гексагидро-1H-изоиндол	N1-(1-Адамантил)-N2-(2-метилфенил)ацетамидин
4-[1-(3-[18F]фторпропил)пиперидин-4-илметокси]бензонитрил	N1-[2-(3,4-Дихлорфенил)этил]-N1,N2,N2-триметил-1,2-этандиамин
4-[1-(4-Хлорбензил)-4-(бензилпиперидин-4-ил]-2-гидрокси-4-оксобут-2-еновая кислота	Нафронил оксалат соль
4-[1-(4-Фторфенил)-1-гидроксиметил]-1-[3-(4-фторфенокси)пропил]пиперидин	Нафтифин
4-[2-(Дипропиламино)этил]-2-(2-фенилэтокси)анизолгидрохлорид	Нафтопидил ди-HCl
4-[2-(Дипропиламино)этил]-5,8-диметилкарбазолгидрохлорид	Налтрибена мезилат
4-[2-[1-(3,4-Дихлорфенил)-5-метил-1H-пиразол-3-илокси]этил]морфолин	NE-100
4-[2-[1-(Циклопропилметил)пиперидин-4-ил]ацетил]бензонитрилфумарат	Нефазодон
4-[4-(N-Бензил-N-метиламино)пиперидин-1-ил]бензонитрил	N-Этил-N-[2-(1-пиперидинил)этил]-N-[2-[4-(трифторметокси)фенил]этил]амин
4-[N-[2-[N'-(4-Фторбензил)-N'-метиламино]этил]-N-метиламино]-1-(4-фторфенил)-1-бутанондигидрохлорид	Ницерголин
4-Бензил-1-[4-(4-фторфенил)-4-гидроксибутил]пиперидингидрохлорид	(+/-)-Нигулдипин HCl,
4-Бром-N-[1-(9-этил-9H-карбазол-3-илметил)пирролидин-3-ил]-2-трифторметоксибензолсульфонамид	Низоксетин HCl
4'-Хлор-3-альфа-(дифенилметокси)тропан·HCl	NP-07
2-{4-[3-(2-Трифторметилфенотиазин-10-ил)пропил]пиперазин-1-ил}этиловый эфир 4-фуран-2-илметилпиперазин-1-карбоновой кислоты	Нилидрин HCl
4-Метокси-1-[2-(4-фенилпиперазин-1-ил)этил]-6H-дибензо[b,d]пирангидрохлорид	(±)- Октоклотепина малеат
4-Метокси-N-[1-(7-метоксибензо[1,3]диоксол-5-илметил)-пирролидин-3-ил]бензолсульфонамид	Оксамнихин
4-Фенил-1-(3-фенилпропил)-4-(пирролидин-1-илкарбонил)пиперидин	Оксамнихин-родственное соединение A
5-(2-Пирролидиноэтил)-4-(2,4,6-триметоксифенил)тиазол-2-аминдигидрохлорид	Оксамнихин-родственное соединение B
5-(N-Этил-N-изопропил)амилорид	Оксатомид
6-[1-Гидрокси-2-[4-(2-фенилэтил)пиперидин-1-ил]этил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-он	Оксиконазола нитрат
6-[2-(4-Бензилпиперидин-1-ил)этил]-3-метилбензотиазол-2(3H)-он	Панамезина гидрохлорид
6-[2-[4-(2-Фенилэтил)пиперидин-1-ил]этил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-он	Панаксатриол
6-[3-(Морфолин-4-ил)пропил]бензотиазол-2(3H)-он	PAPP
6-[6-(4-Гидроксипиперидин-1-ил)гексилокси]-3-метил-2-фенил-4H-1-бензопиран-4-он	Пароксетин
7-(4-Метоксифенил)-4-[4-(4-пиридил)бутил]гексагидро-1,4-тиазепин	Паксиллин
7-[3-[4-(4-Фторбензоил)пиперидин-1-ил]пропокси]-4H-1-бензопиран-4-онгидрохлорид	п-Хлорбензгидрилпиперазин
9-[4-({[4'-(трифторметил)-1,1'-бифенил-2-ил]карбонил}амино)пиперидин-1-ил]-N-(2,2,2-трифторэтил)-9H-флуорен-9-карбоксамид	Пенбутолола сульфат
9-Гидрокси-2,3,6,7,7a,8,12b,12c-октагидро-1H,5H-нафто[1,2,3-ij]хинолизин	Пентамидина изетионат
Ацетофеназина малеат	Перголида метансульфонат
Акринол	Пероспирон
Аймалин	Фенамила метансульфонат
Алапроклат HCl	Феносафранин HCl
Алоэ-эмодин	Пибосерод
Гидрат соли D-тартрат алпренолола	Пимозид
Алпренолол HCl	Пинацианола хлорид
AMI-193	(+/-)-Пиндобинд
Аминобензтропин	Пиперацетазин
Амиодарон HCl	Пиперидолат HCl
Амодиахин HCl	Пиренперон
Аморолфин HCl	(±)-PPHT HCl
Амоксапин	Прениламина лактат соль
AN2/AVex-73; AE-37; ANAVEX 2-73; N-(2,2-Дифенилтетрагидрофуран-3-илметил)-N,N-диметиламин	Придинола метансульфонат соль
Анавекс 1-41; AE-14; N-(5,5-Дифенилтетрагидрофуран-3-илметил)-N,N-диметиламингидрохлорид	Проциклидин HCl
Анавекс 19-144; AE-37met; AN19/AVex-144	Профлавина гемисульфат соль
Анавекс 7-1037	Пропафенон HCl
Анизотропина метилбромид	Пропаракаин HCl
Анпиртолин	Пропиомазин
ARC 239 ди-HCl	Протокилол
Аурамин O HCl	Протриптилин HCl
Азаперон	Пириламина малеат
Азатадина малеат	Пириметамин
Азеластин HCl	1-[1-(4-Аллилоксибензил)пиперидин-2-илметил]овый эфир, 2-бензиловый эфир пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты
Баметана сульфат	Пирвиния памоат
BD 1008 ди-HBr	Кветиапина фумарат
BD-1063	Квинакрин HCl
Бенекстрамин тетра-HCl	Квиналдин красный
Бенфлуорекс HCl	Квипазина дималеат
Бенидипин HCl	6-Нитро-квипазина малеат
Беноксатиан HCl	Ралоксифен
Бенпроперина фосфат	Римантадин HCl
Бензододециния бромид	Римказола гидрохлорид
Бензфетамин HCl	Рисперидон
Бензтропина мезилат	Ритансерин
Бефения гидроксинафтоат	Ритодрин HCl
Бепридил HCl	RS 23597-190 HCl
Берберина хлорид	RS 67333 HCl
Бетаксолол HCl	RS 67506 HCl
Бифемелан	Сафранин O HCl
BMY 7378 ди-HCl	Салметерол
Бопиндолола малонат	SB203186
BP 554 Малеат	R(+)-SCH-23390 HCl
Бромгексин HCl	Сертаконазола нитрат
Бромдифенгидрамин HCl	Сертиндол
Бромперидол	Сертралин
Бромфенирамина малеат	Сибутрамин HCl
BTCP HCl	Сирамезина гидрохлорид
Буклизин HCl	SKF-525A HCl
Буфломедил HCl	SKF-96365 HCl
Бупропион HCl	SNC 121
Буспирон HCl	Спиперон HCl
Бутакаина сульфат	T-226296
(±)-Бутакламол HCl	Тегасерода малеат
Бутенафин HCl	Тербинафин HCl
Бутоконазола нитрат	Терконазол
BW 723C86 HCl	Терфенадин
Карбетапентана Цитрат	Терфенадин-родственное соединение A
Карбиноксамина малеат	Тетриндола мезилат
Карпипрамин ди-HCl ди-H2O	Тиэтилперазина малат
Карведилол	Тиоперамида малеат
Цефапирина бензатин	Тиопроперазин
Малеат CGS-12066A	Тиоридазин
Хлорпрокаин HCl	Тиотиксен
Хлорфенирамина малеат	(E)-Тиотиксен
Хлорфеноксамин HCl	Тонзония бромид
Хлорпротиксен	Тиоконазол-родственное соединение A
Цинансерин HCl	TMB-8 HCl
Циннаризин	Толтероидина L-тартрат
Циразолин HCl	Торемифена цитрат
Цис-(+/-)-N-метил-N-[2-(3,4-дихлорфенил)этил]-2-(1-пирролидинил)циклогексамин·ди-HBr	Трамазолин HCl
Цис(Z)-флупентиксол·ди-HCl	(±)-Транс-U-50488 метансульфонат
цис-2-(Циклопропилметил)-7-(4-фторбензоил)пергидропиридо[1,2-a]пиразин	Тридигексетила хлорид
цис-2-[4-(Трифторметил)бензил]-3a,4,7,7a-тетрагидроизоиндолин	Трифлуоперазин HCl
Цизаприда гидрат	Трифлуперидол HCl
Циталопрам HBr	Тригексифенидил HCl
Клемастина фумарат	Тримепразина геми-L-тартрат
Клемизол HCl	Тримипрамина малеат
Кленбутерол HCl	Трипеленамин HCl
Клидиния бромид	Трипролидин HCl
Клобенпропит 2HBr	Z-Изомер трипролидина
Клофазимин	Тропанила 3,5-диметилбензоат
Клофилия тозилат	Малеат тропин-2-(4-хлорфенокси)бутаноата
Кломифена цитрат	(-)-U-50488 HCl
Кломифен-родственное соединение A	U-62066
Кломипрамин	(+)-UH 232 малеат
Клоперастин HCl	Везамикол HCl
Клоргилин HCl	Винпоцетин
Клозапин	W-7 HCl
Конессин	WB-4101 HCl

Предпочтительно, вышеуказанная таблица включает также восстановленный галогенперидол. Восстановленный галогенперидол является активным метаболитом галогенперидола, продуцируемого у людей, проявляет высокое сродство (в узком наномолярном диапазоне) к сигма-1-рецепторам, и создает необратимую блокаду сигма-1-рецепторов как у экспериментальных животных, так и в клетках человека.

Примеры хорошо известных способов получения пролекарства данного действующего соединения известны специалистам в данной области (например, Krogsgaard-Larsen et al., Textbook of Drug design and Discovery, Taylor & Francis (April 2002)).

В предпочтительном варианте осуществления, сигма-лиганд, в контексте настоящего изобретения, имеет общую формулу (I), как определено выше.

В предпочтительном варианте осуществления, R₁ в соединениях формулы (I) выбирают из H, -COR₈ и замещенного или незамещенного алкила. Более предпочтительно, R₁ выбирают из H, метила и ацетила. Еще предпочтительней вариант осуществления, когда R₁ означает H.

В другом предпочтительном варианте осуществления, R₂ в соединениях формулы (I) означает H или алкил, более предпочтительно, метил.

В еще одном предпочтительном варианте осуществления изобретения, R₃ и R₄ в соединениях формулы (I) являются замещенными в мета- и пара- положениях фенильной группы, и предпочтительно R₃ и R₄ независимо выбирают из галогена и замещенного или незамещенного алкила.

В особенно предпочтительном варианте осуществления изобретения, в соединениях формулы (I) оба, R₃ и R₄, вместе с фенильной группой образуют необязательно замещенную, конденсированную циклическую систему (например, замещенная или незамещенная арильная группа или замещенная или незамещенная, ароматическая или неароматическая гетероциклильная группа может быть конденсирована), более предпочтительно, нафтильную циклическую систему.

Также в соединениях формулы (I), варианты осуществления, где n выбирают из 2, 3, 4 являются предпочтительными в контексте настоящего изобретения, более предпочтительно, n равно 2. Наконец, в другом варианте осуществления предпочтительно, чтобы в соединениях формулы (I) R₅ и R₆, каждый независимо, означали

C_1-6-алкил, или вместе с атомом азота, к которому присоединены, образовывали замещенную или незамещенную гетероциклильную группу, в частности группу, выбираемую из морфолинильной, пиперидинильной и пирролидинильной группы. Более предпочтительно, R₅ и R₆ вместе образуют морфолин-4-ильную группу.

В предпочтительных вариантах изобретения, сигма-лиганд формулы (I) выбирают из группы, включающей:

[1] 4-{2-(1-(3,4-Дихлорфенил)-5-метил-1H-пиразол-3-илокси)этил}морфолин

[2] 2-[1-(3,4-Дихлорфенил)-5-метил-1H-пиразол-3-илокси]-N,N-диэтилэтанамин

[3] 1-(3,4-Дихлорфенил)-5-метил-3-[2-(пирролидин-1-ил)этокси]-1H-пиразол

[4] 1-(3,4-Дихлорфенил)-5-метил-3-[3-(пирролидин-1-ил)пропокси]-1H-пиразол

[5] 1-{2-[1-(3,4-Дихлорфенил)-5-метил-1H-пиразол-3-илокси]этил}пиперидин

[6] 1-{2-[1-(3,4-дихлорфенил)-5-метил-1H-пиразол-3-илокси]этил}-1H-имидазол

[7] 3-{1-[2-(1-(3,4-Дихлорфенил)-5-метил-1H-пиразол-3-илокси)этил]пиперидин-4-ил}-3H-имидазо[4,5-b]пиридин

[8] 1-{2-[1-(3,4-Дихлорфенил)-5-метил-1H-пиразол-3-илокси]этил}-4-метилпиперазин

[9] Этил-4-{2-[1-(3,4-дихлорфенил)-5-метил-1H-пиразол-3-илокси]этил}пиперазинкарбоксилат

[10] 1-(4-(2-(1-(3,4-Дихлорфенил)-5-метил-1H-пиразол-3-илокси)этил)пиперазин-1-ил)этанон

[11] 4-{2-[1-(4-Метоксифенил)-5-метил-1H-пиразол-3-илокси]этил}морфолин

[12] 1-(4-Метоксифенил)-5-метил-3-[2-(пирролидин-1-ил)этокси]-1H-пиразол

[13] 1 -(4-Метоксифенил)-5-метил-3-[3-(пирролидин-1 -ил)пропокси]-1H-пиразол

[14] 1-[2-(1-(4-Метоксифенил)-5-метил-1H-пиразол-3-илокси)этил]пиперидин

[15] 1-{2-[1-(4-Метоксифенил)-5-метил-1H-пиразол-3-илокси]этил}-1H-имидазол

[16] 4-{2-[1-(3,4-Дихлорфенил)-5-фенил-1H-пиразол-3-илокси]этил}морфолин

[17] 1-(3,4-Дихлорфенил)-5-фенил-3-[2-(пирролидин-1-ил)этокси]-1H-пиразол

[18] 1-(3,4-Дихлорфенил)-5-фенил-3-[3-(пирролидин-1-ил)пропокси]-1H-пиразол

[19] 1-{2-[1-(3,4-Дихлорфенил)-5-фенил-1H-пиразол-3-илокси]этил}пиперидин

[20] 1-{2-[1-(3,4-Дихлорфенил)-5-фенил-1H-пиразол-3-илокси]этил}-1H-имидазол

[21] 2-{2-[1-(3,4-дихлорфенил)-5-фенил-1H-пиразол-3-илокси]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин

[22] 4-{4-[1-(3,4-Дихлорфенил)-5-метил-1H-пиразол-3-илокси]бутил}морфолин

[23] 1-(3,4-Дихлорфенил)-5-метил-3-[4-(пирролидин-1-ил)бутокси]-1H-пиразол

[24] 1-{4-[1-(3,4-Дихлорфенил)-5-метил-1H-пиразол-3-илокси]бутил}пиперидин

[25] 1-{4-[1-(3,4-Дихлорфенил)-5-метил-1H-пиразол-3-илокси]бутил}-4-метилпиперазин

[26] 1-{4-[1-(3,4-Дихлорфенил)-5-метил-1H-пиразол-3-илокси]бутил}-1H-имидазол

[27] 4-[1-(3,4-Дихлорфенил)-5-метил-1H-пиразол-3-илокси]-N,N-диэтилбутан-1-амин

[28] 1-{4-[1-(3,4-дихлорфенил)-5-метил-1H-пиразол-3-илокси]бутил}-4-фенилпиперидин

[29] 1-{4-[1-(3,4-дихлорфенил)-5-метил-1H-пиразол-3-илокси]бутил}-6,7-дигидро-1H-индол-4(5H)-он

[30] 2-{4-[1-(3,4-дихлорфенил)-5-метил-1H-пиразол-3-илокси]бутил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин

[31] 4-{2-[1-(3,4-дихлорфенил)-5-изопропил-1H-пиразол-3-илокси]этил}морфолин

[32] 2-[1-(3,4-Дихлорфенил)-5-изопропил-1H-пиразол-3-илокси]-N,N-диэтилэтанамин

[33] 1-(3,4-Дихлорфенил)-5-изопропил-3-[2-(пирролидин-1-ил)этокси]-1H-пиразол

[34] 1-(3,4-Дихлорфенил)-5-изопропил-3-[3-(пирролидин-1-ил)пропокси]-1H-пиразол

[35] 1-{2-[1-(3,4-Дихлорфенил)-5-изопропил-1H-пиразол-3-илокси]этил}пиперидин

[36] 2-{2-[1-(3,4-дихлорфенил)-5-изопропил-1H-пиразол-3-илокси]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин

[37] 4-{2-[1-(3,4-дихлорфенил)-1H-пиразол-3-илокси]этил}морфолин

[38] 2-[1-(3,4-дихлорфенил)-1H-пиразол-3-илокси]-N,N-диэтилэтанамин

[39] 1-(3,4-дихлорфенил)-3-[2-(пирролидин-1-ил)этокси]-1H-пиразол

[40] 1-{2-[1-(3,4-дихлорфенил)-1H-пиразол-3-илокси]этил}пиперидин

[41] 1-(3,4-дихлорфенил)-3-[3-(пирролидин-1-ил)пропокси]-1H-пиразол

[42] 1-{2-[1-(3,4-Дихлорфенил)-5-метил-1H-пиразол-3-илокси]этил}пиперазин

[43] 1-{2-[1-(3,4-Дихлорфенил)-5-метил-1H-пиразол-3-илокси]этил}пирролидин-3-амин

[44] 4-{2-[1-(3,4-Дихлорфенил)-4,5-диметил-1H-пиразол-3-илокси]этил}морфолин

[46] 2-[1-(3,4-Дихлорфенил)-4,5-диметил-1H-пиразол-3-илокси]-N,N-диэтилэтанамин

[47] 1-(3,4-Дихлорфенил)-4,5-диметил-3-[2-(пирролидин-1-ил)этокси]-1H-пиразол

[48] 1-(3,4-Дихлорфенил)-4,5-диметил-3-[3-(пирролидин-1-ил)пропокси]-1H-пиразол

[49] 1-{2-[1-(3,4-Дихлорфенил)-4,5-диметил-1H-пиразол-3-илокси]этил}пиперидин

[50] 4-{4-[1-(3,4-дихлорфенил)-1H-пиразол-3-илокси]бутил}морфолин

[51] (2S,6R)-4-{4-[1-(3,4-дихлорфенил)-1H-пиразол-3-илокси]бутил}-2,6-диметилморфолин

[52] 1-{4-[1-(3,4-Дихлорфенил)-1H-пиразол-3-илокси]бутил}пиперидин

[53] 1-(3,4-Дихлорфенил)-3-[4-(пирролидин-1-ил)бутокси]-1H-пиразол

[55] 4-[1-(3,4-дихлорфенил)-1H-пиразол-3-илокси]-N,N-диэтилбутан-1-амин

[56] N-бензил-4-[1-(3,4-дихлорфенил)-1H-пиразол-3-илокси]-N-метилбутан-1-амин

[57] 4-[1-(3,4-дихлорфенил)-1H-пиразол-3-илокси]-N-(2-метоксиэтил)-N-метилбутан-1-амин

[58] 4-{4-[1-(3,4-дихлорфенил)-1H-пиразол-3-илокси]бутил}тиоморфолин

[59] 1-[1-(3,4-Дихлорфенил)-5-метил-3-(2-морфолиноэтокси)-1H-пиразол-4-ил]этанон

[60] 1-{1-(3,4-дихлорфенил)-5-метил-3-[2-(пирролидин-1-ил)этокси]-1H-пиразол-4-ил}этанон

[61] 1-{1-(3,4-дихлорфенил)-5-метил-3-[2-(пиперидин-1-ил)этокси]-1H-пиразол-4-ил}этанон

[62] 1-{1-(3,4-дихлорфенил)-3-[2-(диэтиламино)этокси]-5-метил-1H-пиразол-4-ил}этанон

[63] 4-{2-[5-Метил-1-(нафталин-2-ил)-1H-пиразол-3-илокси]этил}морфолин

[64] N,N-Диэтил-2-[5-метил-1-(нафталин-2-ил)-1H-пиразол-3-илокси]этанамин

[65] 1-{2-[5-Метил-1-(нафталин-2-ил)-1H-пиразол-3-илокси]этил}пиперидин

[66] 5-Метил-1-(нафталин-2-ил)-3-[2-(пирролидин-1-ил)этокси]-1H-пиразол

или соответствующие фармацевтически приемлемые соли, изомеры, пролекарства или сольваты.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения, сигма-лиганд формулы (I) представляет собой 4-{2-[5-метил-1-(нафталин-2-ил)-1H-пиразол-3-илокси]этил}морфолин. Данное конкретное соединение обозначено в примерах по изобретению как соединение № 63.

В более предпочтительном варианте осуществления, сигма-лиганд формулы (I) представляет собой 4-{2-[5-метил-1-(нафталин-2-ил)-1H-пиразол-3-илокси]этил}морфолингидрохлорид. Данное конкретное соединение обозначено в примерах по изобретению как соединение по примеру № 1.

Соединения формулы (I) и соответствующие соли или сольваты могут быть получены, как описано в предшествующей заявке WO2006/021462.

Как указано выше, один из аспектов настоящего изобретения касается применения сигма-лиганда, отвечающего вышеприведенному определению, в изготовлении лекарственного препарата для профилактики и/или лечения боли, связанной с раком костей (т.е. боли при раке костей). Предпочтительно, боль выбирают из острой и/или хронической боли, развивающейся в результате рака костей, преимущественно такой, как невропатическая боль, невралгия, аллодиния, каузалгия, гипералгезия, гиперестезия, гиперпатия, неврит или нейропатия на фоне оперативного вмешательства. Обнаружено также, что существует значительный синергетический эффект при комбинировании сигма-лиганда и опиоидного или опиатного соединения: для лечения, подпороговая доза морфина была введена с соединением по примеру 1, и привела к усилению обезболивания спустя 30 минут после применения, и эффект продлился, по крайней мере 24 часа (положительный контроль, 5 мг/кг морфия, не показал эффекта спустя 24 часа после применения). Таким образом, изобретение также касается комбинации, по меньшей мере, одного сигма-лиганда, отвечающего вышеприведенному определению, и, по меньшей мере, одного опиоидного или опиатного соединения для одновременного, раздельного или последовательного введения, предназначенной для применения в профилактике и/или лечении боли, связанной с раком костей. Связывающиеся с опиоидным рецептором соединения, охватываемые рамками объема настоящего изобретения, включают природные опиаты, такие как морфин, кодеин и тебаин; полусинтетические опиаты, полученные из природных опиоидов, такие как гидроморфон, гидрокодон, оксикодон, оксиморфон, дезоморфин, диацетилморфин, никоморфин, дипропаноилморфин, бензилморфин и этилморфин; полностью синтетические опиоиды, такие как фентанил, петидин, метадон, трамадол и пропоксифен; и эндогенные опиоидные пептиды, естественно продуцируемые в организме, такие как эндорфины, энкефалины, динорфины и эндоморфины, и соответствующие аналоги. Предпочтительно, комбинация по настоящему изобретению включает морфин или соответствующие аналоги.

Комбинация по изобретению может быть формулирована для одновременного, раздельного или последовательного введения, с, по меньшей мере, фармацевтически приемлемым носителем, добавкой, вспомогательным веществом или средой для лекарства. Подразумевается, что комбинация из двух активных соединений может быть введена:

a) Как комбинация, являющаяся частью одного и того же лекарственного состава, тогда два активных соединения всегда вводятся одновременно.

b) Как комбинация из двух составляющих единиц, каждая из которых - с одним активным ингредиентом, обуславливающая возможность одновременного, последовательного или раздельного введения. В конкретном варианте осуществления, сигма-лиганд вводят независимо от опиоида или опиата (т.е. в виде двух составляющих единиц), но в одно и то же время. В другом конкретном варианте осуществления, сначала вводят сигма-лиганд и затем - опиоид или опиат вводят раздельно или последовательно. В еще одном конкретном варианте осуществления, сначала вводят опиоид или опиат и затем вводят сигма-лиганд, раздельно или последовательно, как указано.

Вспомогательные вещества или добавки для фармацевтической композиции по настоящему изобретению (т.е. композиции, содержащей, по меньшей мере, один сигма-лиганд, или композиции, содержащей, по меньшей мере, один сигма-лиганд и, по меньшей мере, одно опиоидное или опиатное соединение) могут быть выбраны из числа носителей, вспомогательных веществ, веществ-основ, смазывающих веществ, наполнителей, растворителей, разбавителей, красителей, улучшителей вкуса, таких как сахара, антиоксидантов, связующих веществ, вяжущих веществ, разрыхлителей, антиадгезивов, способствующих скольжению веществ и/или склеивающих веществ. В случае суппозиториев, такие вспомогательные вещества или добавки могут означать воски или эфиры жирных кислот, или консерванты, эмульгаторы и/или носители для парентерального применения. Выбор указанных вспомогательных веществ и/или добавок и используемых количеств будет зависеть от формы применения фармацевтической композиции.

Фармацевтическая композиция по изобретению может быть адаптирована к любой форме введения, будь то пероральная или парентеральная форма, например введению пульмонально, назально, ректально и/или внутривенно. Кроме того, состав по изобретению может быть предназначен для местного или системного применения, в частности для дермального, трансдермального, подкожного, внутримышечного, интраартикулярного, интраперитонеального, внутривенного, интраартериального, интравезикального, внутрикостного, интракавернозного, пульмонального, трансбуккального, сублингвального, окулярного, интравитреального, интраназального, чрескожного, ректального, вагинального, перорального, эпидурального, интратекального, интравентрикулярного, интрацеребрального, интрацеребровентрикулярного, интрацистернального, интраспинального, периспинального, интракраниального, доставкой через иглы или катетер, с помощью или без помощи нагнетательных устройств, или других способов применения.

Удобными препаратами для перорального применения являются таблетки, пилюли, каплеты, гелевые капсулы, жевательные резинки, капсулы, гранулы, капли или сиропы.

Удобными препаратами для парентерального применения являются растворы, суспензии, восстанавливаемые сухие препараты, аэрозоли или спреи.

Композиция по изобретению может быть формулирована как депозит в растворенной форме или в виде пластырей, для чрескожного введения.

Накожные аппликации включают мази, гели, кремы, лосьоны, суспензии или эмульсии.

Удобной формой ректального применения являются суппозитории.

Кроме того, композиция может быть представлена в форме, пригодной для введения раз в сутки, раз в неделю или раз в месяц.

Соответственно, другой аспект изобретения касается способа лечения пациента, в особенности, человека, страдающего от боли, связанной с раком костей, или могущего страдать от боли в результате рака костей, который включает введение, нуждающемуся в таком лечении или профилактике, пациенту терапевтически эффективного количества сигма-лиганда, отвечающего вышеприведенному определению.

В одном из вариантов изобретения предпочтительно использовать сигма-лиганд в терапевтически эффективных количествах. Врач определит наиболее подходящую дозировку рассматриваемых терапевтических средств, которая будет изменяться в зависимости от формы введения и конкретного выбранного соединения, и, кроме того, дозировка будет изменяться в зависимости от излечиваемого пациента, возраста пациента, типа излечиваемого состояния. Обычно врач рассматривает возможность начать лечение с малых дозировок, существенно меньших оптимальной дозы соединения, и увеличивать дозировку малыми приращениями, пока не будет достигнут оптимальный эффект при данных обстоятельствах. При пероральном введении состава потребуются большие количества активного компонента, чтобы вызвать тот же эффект, какой вызывает меньшее количество, вводимое парентерально. Соединения полезны так же, как сопоставимые терапевтические средства, и уровень дозировки имеет тот же порядок величины, какой обычно используется для таких других терапевтических средств.

Например, дозовый режим, который следует назначать пациенту, будет зависеть от веса пациента, способа применения, состояния и тяжести заболевания. Предпочтительный дозовый режим включает введение соединения по настоящему изобретению в диапазоне от 0,01 до 300 мг/кг, предпочтительней, от 0,01 до 100 мг/кг и, наиболее предпочтительно, от 0,01 до 50 мг/кг. Следующие примеры имеют чисто иллюстративный характер в отношении некоторых вариантов осуществления изобретения и не могут рассматриваться как ограничивающие каким-либо образом.

ПРИМЕРЫ

Пример 1. Синтез 4-{2-[5-метил-1-(нафталин-2-ил)-1H-пиразол-3-илокси]этил}морфолина (соединение 63) и соответствующей соли-гидрохлорида

Соединение 63 может быть получено как описано в предшествующей заявке WO2006/021462. Соответствующий гидрохлорид может быть получен по следующей методике:

Соединение 63 (6,39 г) растворяют в этаноле, насыщенным HCl, затем смесь перемешивают в течение нескольких минут и упаривают досуха. Остаток кристаллизуют из изопропанола. Маточную жидкость от первой кристаллизации подвергают вторичной кристаллизации концентрированием. Продукты обеих кристаллизаций объединяют, получая 5,24 г (63%) соответствующей соли-гидрохлорида (т.пл.=197-199ºC).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) $$\delta$$ 5 м.д.: 10,85 (уш.с, 1H), 7,95 (м, 4H), 7,7 (дд, J=2,2, 8,8 Гц, 1H), 7,55 (м, 2H), 5,9 (с, 1H), 4,55 (м, 2H), 3,95 (м, 2H), 3,75 (м, 2H), 3,55-3,4 (м, 4H), 3,2 (м, 2H), 2,35 (с, 3H).

Чистота по ВЭЖХ: 99,8%.

Фармакологические данные

В данном испытании, применение соединения по примеру 1 для лечение вызванной опухолью боли в костях оценивают, используя сингенную модель вызванной раком боли в костях на крысах. Клеточную линию карциномы молочной железы крыс, MRMT-1, вводят парентерально в пространство костного мозга проксимального отдела большеберцовой кости и животных обрабатывают на 18 день средой для лекарства, эталонным препаратом (морфин) или соединением по примеру 1.

Эффективность соединения по примеру 1 определяют, используя тест фон Фрея для измерения тактильной аллодинии, на исходном уровне, накануне и после 18 дня дозированного введения на фазе 1 и на исходном уровне, накануне и после 18 дня и после 19 дня (24 часа) дозированного введения на фазе 2.

Данное исследование проводят двумя частями; на первой фазе определяют оптимальный уровень дозы для второй фазы. На второй фазе изучают потенциальный синергетический эффект лечения морфином и соединением по примеру 1.

На первой фазе исследования, различные дозы морфина (фигура 1) вводят на 18 день, и только дозы 2,5 и 5 мг/кг способны облегчить аллодинию со статистической значимостью. На основании полученных результатов выбрана подпороговая доза 1,25 мг/кг для фазы исследования 2, для проверки потенциального эффекта синергии при совместном лечении с соединением по примеру 1. Морфин при 5 мг/кг выбран в качестве положительного контроля на фазе исследования 2.

На второй фазе исследования, отдельно взятое соединение по примеру 1 способно проявить статистически значимое облегчение аллодинии через 30 минут после введения, при 80 мг/кг (подобно 5мг/кг морфина), но не при 40 мг/кг. Подпороговая доза морфина (1,25 мг/кг) была введена при совместной обработке с соединением по примеру 1 (80 и 40 мг/кг) и привела к возрастанию анальгезии через 30 минут после введения и эффекту, длящемуся, по меньшей мере, 24 часа. Напротив, 5 мг/кг морфина не демонстрируют значимого эффекта через 24 после введения.

Таким образом, соединение по примеру 1 в комбинации с морфином вызывает синергетический анальгезирующий эффект, длящийся, по меньшей мере, 24 часа, на модели боли при раке костей.

1. Применение сигма-лиганда, представляющего собой 4-{2-[5-метил-1-(нафталин-2-ил)-1Н-пиразол-3-илокси]этил}морфолин или его фармацевтически приемлемую соль, энантиомер или диастереоизомер, в профилактике и/или лечении боли при раке костей.

2. Применение по п. 1, где боль выбирают из острой и/или хронической боли, развивающейся в результате рака костей, преимущественно такой, как невропатическая боль, невралгия, аллодиния, каузалгия, гипералгезия, гиперестезия, гиперпатия, неврит или нейропатия на фоне оперативного вмешательства.

3. Применение по п. 1 или 2, где сигма-лиганд представляет собой 4-{2-[5-метил-1-(нафталин-2-ил)-1Н-пиразол-3-илокси]этил}морфолингидрохлорид.

4. Применение сигма-лиганда, охарактеризованного в любом из пп. 1-3, для получения лекарственного средства для профилактики и/или лечения боли при раке костей.

5. Способ лечения пациента, страдающего от боли, связанной с раком костей, или могущего страдать от боли в результате рака костей, включающий введение нуждающемуся в таком лечении или профилактике пациенту терапевтически эффективного количества сигма-лиганда, охарактеризованного в любом из пп. 1-3.

6. Применение комбинации сигма-лиганда, охарактеризованного в любом из пп. 1-3, и, по меньшей мере, одного опиоидного или опиатного соединения для одновременного, раздельного или последовательного введения, предназначенная для применения в профилактике и/или лечении боли, связанной с раком костей.

7. Применение по п. 6, где опиоидом является морфин.