Эффективное гемостатическое средство на основе двойной литиево-медной соли полиакриловой кислоты, одновременно обладающее высоким антисептическим действием

Авторы патента:

Абзаева Клавдия Алсыкова (RU)

Неведрова Ольга Евгеньевна (RU)

Жилицкая Лариса Владмировна (RU)

Белозерская Галина Григорьевна (RU)

Малыхина Лариса Сергевна (RU)

Макаров Владимир Александрович (RU)

Фадеева Татьяна Владимировна (RU)

Григорьев Евгений Георгиевич (RU)

A61P17/02 - для обработки ран, язв, ожогов, шрамов, келоидов или подобных заболеваний

A61K9/08 - растворы

A61K31/78 - акриловой кислоты или ее производных

A61K31/315 - цинк

A61K31/30 - медь

Владельцы патента RU 2585366:

Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Иркутский институт химии им. А.Е. Фаворского Сибирского отделения Российской академии наук (RU)
Федеральное государственное бюджетное учреждение "Гематологический научный центр" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБУ ГНЦ Минздрава России) (RU)

Изобретение относится к созданию новых химических соединений, которые могут быть использованы в медицинской практике в качестве гемостатических средств местного действия, например при хирургических операциях, для остановки кровотечения при травматических ранах, в стоматологии, обладающих одновременно бактерицидными, фунгицидными, бактериостатическими и фунгистатическими действиями. Описана неполная двойная литиево-медная соль полиакриловой кислоты, отвечающая общей формуле: (-CH₂CHCOOH-)_n(-CH₂CHCOOLi-)_m(-CH₂CHCOOCu_0.5)_к, где n=318871-956613; m=96136-288408, к=24573-73718, содержание Li и Cu составляет 4.43-4.46 и 3.93-4.10 0,00034-0,00101 г-ат и 0.00029-0.00093 г-ат, соответственно, а содержание карбоксильных групп составляет 0,000024-0,000073 г-экв на 1 г полимера, молекулярная масса находится в пределах от 1000000-3000000. Способ получения этой соли заключается в том, что к водному раствору полиакриловой кислоты приливают водный раствор ацетата лития, реакционную смесь перемешивают 10 мин, затем приливают водный раствор ацетата меди, перемешивают 100 мин, полученный раствор высушивают в вакууме при температуре не выше 50°C. Неполная двойная литиево-медная соль полиакриловой кислоты предлагается в качестве кровоостанавливающего средства, в виде водных растворов в соотношении 1-5 г основного вещества на 100 мл воды (1-5%) и это средство обладает высоким антимикробным и противогрибковым действиями при наружном применении. 3 н.п. ф-лы, 5 пр., 1 табл.

На основе полиакриловой кислоты (ПАК), обладающей некоторым кровоостанавливающим действием за счет образования с белками крови интерполимерных комплексов (сгустков), созданы эффективные гемостатики, такие как феракрил (SU 698622), аргакрил (RU 2220982) и циакрил (RU 2314815), являющиеся ее неполными металлическими солями, соответственно, железа, серебра, цинка, а также гемостатические средства на основе неполных солей лития (RU 2424813), натрия (RU 2428990), калия (RU 2426546), рубидия (RU 2424814), цезия (RU 2428989) и двойной неполной соли лития и цинка - лицикрил (RU 2424813). При использовании некоторых металлических солей ПАК в качестве кровоостанавливающего средства также наблюдается антисептический эффект и регенерация поврежденных тканей, например, аргакрил обладает очень сильным антисептическим действием, несколько более слабыми действиями обладают феракрил и циакрил, а также лицикрил. Создание кровоостанавливающих антисептических средств имеет очень большое значение, поскольку очень часто кровотечения осложняются инфекционными заражениями, а терапевтический эффект антибиотиков в силу резистентности к ним патогенной микрофлоры проявляется весьма слабо.

Поэтому технической задачей данного изобретения является разработка новых гемостатиков на основе ПАК, обладающих значительной антимикробной активностью.

Решение этой задачи достигается следующим образом: В качестве препарата, обладающего указанными свойствами предложена новая неполная двойная литиево-медная соль полиакриловой кислоты (ликуприл), отвечающая общей формуле: (-CH₂CHCOOH-)_n(-CH₂CHCOOLi-)_m(-CH₂CHCOOCu_0.5)_к, где n=318871-956613; m=96136-288408, к=24573-73718, содержание Li и Си составляет 4.43-4.46 и 3.93-4.10 0,00034-0,00101 г-ат и 0.00029-0.00093 г-ат, соответственно, а содержание карбоксильных групп составляет 0,000024-0,000073 г-экв на 1 г полимера, молекулярная масса находится в пределах от 1000000-3000000.

Неполная двойная литиево-медная соль полиакриловой кислоты (ликуприл) получается взаимодействием водных растворов ПАК с рассчитанными количествами сначала ацетата лития, а затем через 10 минут ацетата меди при комнатной температуре. Реакционную смесь подвергают вакуумной сушке при температуре не выше 50°C. Готовый ликуприл представляет собой полупрозрачные пластины полимера синего цвета.

Кровоостанавливающая способность ликуприла была испытана по стандартной методике остановки кровотечения на кроликах породы "Шиншилла" на примере искусственной раны печени с равномерным нанесением водного раствора ликуприла в концентрациях 1, 2 и 5%.

Исследована антимикробная активность ликуприла как для грамположительных, так и для грамотрицательных бактерий, а также его влияние на грибковую инфекцию:

1. Экспериментально установлено, что ликуприл в виде 1-5% водного раствора проявляет высокий гемостатический эффект, превосходящий таковой при использовании феракрила, аргакрила и циакрила,

2. Ликуприл обладает бактерицидным, фунгицидным, бактериостатическим, фунгистатическим действиями.

Следующие примеры иллюстрируют изобретение.

Пример 1. Синтез неполной двойной литиево-медной соли полиакриловой кислоты (ПАК)

10.0 г ПАК с молекулярной массой 1000000-3000000 растворяют при перемешивании в 250 мл дистиллированной воды. К раствору прибавляют при перемешивании при комнатной температуре водный раствор 5.18 г ацетата лития в 10 мл воды (что теоретически соответствует содержанию 5% лития в целевом продукте). Реакционную смесь перемешивают 10 минут, затем к ней прибавляют водный раствор 1.68 г ацетата меди в 100 мл воды (что теоретически соответствует содержанию 4% меди в целевом продукте), перемешивают еще 100 минут. Полученный раствор высушивают в вакууме при температуре не выше 50°C. Выход твердой субстанции в виде синих пластин 15 г практически количественный.

Пример 2. Влияние неполной двойной литиево-медной соли полиакриловой кислоты (ПАК) на остановку кровотечения

Изучение влияния гемостатического эффекта неполной двойной литиево-медной соли полиакриловой кислоты (ПАК) проводили в лабораторных условиях на кроликах породы "Шиншилла" массой 3-4 кг под тиопенталовым наркозом (6-8 мл 1,0% раствора внутривенно, а затем до 6-10 мл 1,5% раствора внутрибрюшинно). Выполняли лапаротомию, используя продольный разрез по белой линии живота. В рану выводили кишечник, ограничивая его салфетками, смоченными теплым физиологическим раствором, и переднюю поверхность печени. С помощью специального приспособления-ограничителя острой бритвой наносили поверхностную рану печени около 1,5 см² и глубиной около 0,3 см. Остановку паренхиматозного кровотечения выполняли путем равномерного нанесения 1% водного раствора неполной двойной литиево-медной соли полиакриловой кислоты (ПАК) в дозе соответственно 6,7 мг/см².

В качестве контроля использовали остановку кровотечения путем плотного прижатия к раневой поверхности тампона из марлевой салфетки. Остановка кровотечения происходила в контроле за 264±15 секунд. При аппликации неполной двойной литиево-медной соли полиакриловой кислоты (ПАК) в дозе 6,7 мг/см² - за 155±32 секунд.

Пример 3. Влияние неполной двойной литиево-медной соли полиакриловой кислоты (ПАК) на остановку кровотечений

Изучение влияния гемостатического эффекта неполной двойной литиево-медной соли полиакриловой кислоты (ПАК) проводили в лабораторных условиях на кроликах породы "Шиншилла" массой 3-4 кг под тиопенталовым наркозом (6-8 мл 1,0% раствора внутривенно, а затем до 6-10 мл 1,5% раствора внутрибрюшинно). Выполняли лапаротомию, используя продольный разрез по белой линии живота. В рану выводили кишечник, ограничивая его салфетками, смоченными теплым физиологическим раствором, и переднюю поверхность печени. С помощью специального приспособления-ограничителя острой бритвой наносили поверхностную рану печени около 1,5 см² и глубиной около 0,3 см. Остановку паренхиматозного кровотечения выполняли путем равномерного нанесения 2% водного раствора неполной двойной литиево-медной соли полиакриловой кислоты (ПАК) в дозе соответственно 13,4 мг/см².

Пример 4. Влияние неполной двойной литиево-медной соли полиакриловой кислоты (ПАК) на остановку кровотечений

Изучение влияния гемостатического эффекта неполной двойной литиево-медной соли полиакриловой кислоты (ПАК) проводили в лабораторных условиях на кроликах породы "Шиншилла" массой 3-4 кг под тиопенталовым наркозом (6-8 мл 1,0% раствора внутривенно, а затем до 6-10 мл 1,5% раствора внутрибрюшинно). Выполняли лапаротомию, используя продольный разрез по белой линии живота. В рану выводили кишечник, ограничивая его салфетками, смоченными теплым физиологическим раствором; и переднюю поверхность печени. С помощью специального приспособления-ограничителя острой бритвой наносили поверхностную рану печени около 1,5 см² и глубиной около 0,3 см. Остановку паренхиматозного кровотечения выполняли путем равномерного нанесения 5% водного раствора неполной двойной литиево-медной соли полиакриловой кислоты (ПАК) в дозе соответственно 33,5 мг/см².

Пример 5. Влияние неполной двойной литиево-медной соли полиакриловой кислоты (ПАК) на грамположительную, грамотрицательную и грибковую инфекции.

В качестве тест-штаммов были использованы эталонные культуры микроорганизмов, рекомендованные ГФХII для определения антимикробного действия препаратов, а также свежевыделенные клинические тест-штаммы грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов.

Проверку бактериостатического и биоцидного действия проводили в соответствии с требованиями «Руководства по экспериментальному (доклиническому) изучению лекарственных средств» [1] и Государственная фармакопея [2]. Для приготовления микробных взвесей (суспензий) использовали 20 часовые агаровые культуры тест-штаммов микроорганизмов. Культуры выращивали на слабо-щелочном агаре. Суспензии денситометрически (денситометр Densimat Bio Merieux) доводили до плотности 0,5 по стандарту McFarland (содержащего приблизительно 1,5×10⁸ КОЕ/мл). Из полученной микробной взвеси готовили серию последовательных разведений 1:10 до концентрации 1,5×10⁶ КОЕ/мл. Специфическую антимикробную активность полиметаллоакрилатов изучали стандартным методом серийных разведений в жидких питательных средах (МПБ, кандиды - бульон Сабуро). Перед использованием препараты растворяли в стерильной дистиллированной воде из расчета исходной рабочей концентрации 5%, 2%, 1% и готовили промежуточные разведения 1:10. Различные разведения (количества) исследуемых препаратов вносили в количестве 1 мл в пробирки с соответствующей питательной средой в двух повторностях. Микробные нагрузки вносили в объеме 0,1 мл во все пробирки, включая контрольные. Инкубировали в термостате бактерии 24 часа, дрожжи 48 часов. Контрольными служили пробирки, не содержащие испытуемых образцов. Учет результатов проводили сначала визуально; определяя наличие или отсутствие роста в среде, содержащей различные концентрации исследуемого соединения. Последняя пробирка ряда с задержкой роста (прозрачный бульон) соответствует минимальной ингибирующей (бактериостатической) концентрации препарата в отношении данного штамма. После оптимального для каждого микробного вида срока инкубации посевов из всех прозрачных пробирок делали высевы на плотные питательные среды (агар Мюллер-Хинтона, Сабуро) для определения жизнеспособности клеток. Отмечали наименьшую концентрацию вещества в пробирке, высев из которой не дал роста. Эту концентрацию принимали за минимальную бактерицидную. Результаты представлены в Таблице 1. Антимикробная активность препарата ликуприл. Примечание: (-) - рост тест-штаммов микроорганизмов не обнаружен, (+) - рост тест-штаммов микроорганизмов обнаружен, (+-) - слабый рост.

Бактерицидным действием (МБК) в 100% случаев обладает неполная двойная литиево-медная соль полиакриловой кислоты (ПАК) - 5% раствор и его разведение 1:10 (0,5%), 2% и 1%; фунгицидным - 5% и 2% растворы, бактериостатическим (МИК) в 100% случаев - 5% раствор и его разведение 1:10 (0,5%), 2% и 1% растворы, фунгистатическим действием - 5%, 2% растворы.

Источники информации

1. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / Под общей редакцией Р.У. Хабриева. - 2-е изд., перераб. и доп. - М.: 2005.

2. Государственная фармакопея. - XII изд. Ч. 1. - М.: Научный центр экспертизы средств медицинского применения, 2007. - 697 с.

1. Неполная двойная литиево-медная соль полиакриловой кислоты, характеризующаяся тем, что соответствует формуле: (-CH₂CHCOOH-)_n(-CH₂CHCOOLi-)_m(-CH₂CHCOOCu_0.5)_к, где n=318871-956613; m=96136-288408, к=24573-73718, содержание Li и Cu составляет 4.43-4.46 и 3.93-4.10 0,00034-0,00101 г-ат и 0.00029-0.00093 г-ат, соответственно, а содержание карбоксильных групп составляет 0,000024-0,000073 г-экв на 1 г полимера, молекулярная масса находится в пределах от 1000000-3000000.

2. Способ получения соединения по п. 1, характеризующийся тем, что к водному раствору полиакриловой кислоты при комнатной температуре приливают водный раствор ацетата лития, реакционную смесь перемешивают 10 мин, затем приливают водный раствор ацетата меди, перемешивают 100 мин, полученный раствор высушивают в вакууме при температуре не выше 50°C.

3. Средство, обладающее эффективным гемостатическим действием и одновременно высокими бактерицидным; фунгицидным, бактериостатическим и фунгистатическим действиями при наружном применении, характеризующееся тем, что содержит соединение по п. 1 и выполнено в виде растворов в воде при соотношении 1-5 г основного вещества на 100 мл воды (1-5%)

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, а именно к фармацевтической композиции, обладающей противовоспалительной и ранозаживляющей активностями, стимулирующей рост волосяных фолликулов, содержащей воск коры лиственницы сибирской и Гмелина, дополнительно содержащей вазелиновое или касторовое масло, диметилсульфоксид, коллоидный диоксид кремния (аэросил), при определенном соотношении компонентов.

Композиции и способы, используемые для ускорения заживления ран и регенерации тканей // 2582394

Группа изобретений относится к медицине и касается выделенной нуклеиновой кислоты, кодирующей полипептид, состоящий из 4-30 последовательных аминокислот карбокси-конца белка альфа-коннексина, или его консервативный вариант, где указанный по меньшей мере один полипептид альфа-коннексина связан на своем амино-конце с переносчиком клеточной интернализации.

Способ обесцвечивания кожи в области кровоподтека // 2582215

Изобретение относится к медицине, а именно к дерматологии, косметологии, и может быть использовано для обесцвечивания кожи в области кровоподтека. Определяют форму и размер кровоподтека.

Атравматичная повязка // 2581822

Изобретение относится к производству медицинских изделий, в частности атравматичных первично контактирующих с раной средств. Предложена повязка на текстильной основе, пропитанная композицией.

Способ производства лактоферрина, фракция, содержащая лактоферрин, и ее применения // 2579661

Группа изобретений относится к биотехнологии. Предложены способ производства лактоферрина, фракция, содержащая лактоферрин, и ее применения.

Композиция и способ лечения болезненных состояний кожи // 2578979

Изобретение относится к композиции для лечения болезненного состояния, выбранного из бородавок, molluscum contagiosum, келоида и рака кожи, которая содержит имиквимод в конечной концентрации от 8% до 0,1% (масс.) и тазаротен в конечной концентрации от 0,1% до 0,001% (масс.).

Средство для лечения повреждений наружных тканей организма (варианты) и способ его получения // 2578969

Группа изобретений относится к области медицины и фармакологии. Описано средство для лечения повреждений наружных тканей организма и к способу его получения.

Способ омоложения организма пациента // 2578804

Изобретение относится к медицине, косметологии, касается клеточных технологий и может быть использовано для омолаживающих процедур, устранения дефектов кожи, таких как рубцовые изменения, раны, ожоги.

Композиция, содержащая целлюлозу, растительное масло и летучий растворитель, и ее применение в качестве повязки // 2578470

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой жидкую композицию, предназначенную для нанесения на кожу с целью обеспечения защиты от незначительных ожогов, поверхностных ран и шрамов, содержащую нитроцеллюлозу в качестве производного целлюлозы, касторовое масло в качестве растительного масла и смесь этанола и этилацетата в качестве летучего растворителя для указанного производного целлюлозы, характеризующуюся тем, что содержание производного целлюлозы составляет 6-13 мас.% в пересчете на сухой остаток от общей массы композиции, содержание растительного масла составляет 5-15 мас.% от общей массы композиции, а массовое отношение масло/целлюлоза в пересчете на сухой остаток составляет 0,8-1,5.

Применение стабильных при хранении вязких депо-фосфолипидов для лечения ран // 2578437

Настоящее изобретение описывает способ профилактики и/или лечения раневой инфекции с помощью введения в рану прозрачной депо-формы, содержащей по меньшей мере два гидрофильных водорастворимых фармацевтически активных агента, выбранных из группы, состоящей из фармацевтически приемлемых солей ванкомицина, гентамицина и их смеси, воду, фосфолипид, масло, агент для контроля pH и агент, модифицирующий вязкость.

Фармацевтические композиции в жидких лекарственных формах для лечения цереброваскулярных расстройств и способы их изготовления // 2582961

Изобретение относится к медицине, в частности к фармакологии и фармации, и касается фармацевтической композиции для лечения цереброваскулярных расстройств. Композиция содержит действующее вещество 1-окси-4-адамантанон и фармацевтически приемлемые целевые добавки, пригодные для использования в жидких лекарственных формах, выбранные из вспомогательных веществ группы растворителей при определенном соотношении указанных компонентов.

Композиции и способы для нехирургического лечения птоза // 2582392

Изобретение относится к медицине и фармацевтической промышленности и представляет собой способ лечения птоза у субъекта, включающий введение эффективного количества оксиметазолина или его фармацевтически приемлемой соли и эффективного количества фенилэфрина или его фармацевтически приемлемой соли на внешнюю поверхность глаза субъекта, нуждающегося в указанном лечении.

Глазная лекарственная пленка с моксифлоксацином // 2581025

Изобретение относится к медицине, в частности к офтальмологии, и может быть использовано при предоперационной и послеоперационной профилактике и лечении инфекционных воспалительных осложнений, возникающих после полостных операций на глазном яблоке.

Антибактериальное лекарственное средство в форме капель для лечения глазных болезней у животных // 2580630

Изобретение относится к области ветеринарной медицины, а именно к офтальмологии, и предназначено для лечения глаз сельскохозяйственных и домашних животных, а также пушных зверей в условиях животноводческих ферм, личных фермерских хозяйств, питомников, ветеринарных клиник и станций по борьбе с болезнями животных.

Способ приготовления инъекционной формы препарата хондроитина сульфата // 2580589

Изобретение относится к области медицины, конкретно к получению инъекционной формы препарата хондроитина сульфата (ХС) для лечения артрологических и ревматических заболеваний на основе Na-соли хондроитина сульфата - мукополисахарида из животных тканей.

Сироп пижмы обыкновенной // 2578980

Изобретение относится к сиропу пижмы обыкновенной, обладающему калийсберегающим эффектом. Указанный сироп включает 10,0 мас.% настойки из цветков пижмы обыкновенной, 55,8 мас.% сорбита или фруктозы и 34,2 мас.% воды очищенной.

Фармацевтический препарат, содержащий ингибитор фосфодиэстеразы // 2578975

Изобретение относится к области фармацевтики. Описывается фармацевтический препарат, содержащий 1-(3-циклопропилметокси-4-дифторметоксифенил)-2-(3,5-дихлор-1-оксипиридин-4-ил)этиловый эфир (-)-3-циклопропилметокси-4-метансульфониламинобензойной кислоты, поверхностно-активное вещество (ПАВ), со-растворитель и пропеллент.

Композиция, образующая липидный слой, для нанесения на поверхность живого организма // 2578430

Группа изобретений относится к фармацевтической и косметической областям, а именно к местной композиции, образующей липидный слой на биологической поверхности, содержащей летучее силиконовое масло, которое имеет температуру кипения выше 180°C, в количестве от 40% по массе и больше, полярный липид, представляющий собой фосфолипид, в количестве от 10 до 30% по массе, С2-С4 алифатический спирт в количестве от 16% по массе, фармакологически или косметически активный агент или защитный агент, а также к композиции-носителю, не содержащей фармакологически или косметически активный агент или защитный агент, к способу образования стабильного слоя полярного липида на биологической поверхности и к применению указанной композиции.

Офтальмологическая композиция в виде наноэмульсии, содержащая циклоспорин и не вызывающая раздражение // 2578415

Изобретение относится к медицине, а именно к офтальмологии, и предназначено для закапывания в глаз при лечении глазных заболеваний. Офтальмологическая композиция содержит циклоспорин в качестве активного ингредиента, полиэтоксилированное касторовое масло или полиэтоксилированное гидрогенизированное касторовое масло в качестве солюбилизатора циклоспорина и фосфатный буфер.

Противохеликобактерное бактерицидное средство и способ его получения // 2578035

Изобретение относится к медицине и фармацевтической промышленности и представляет собой противохеликобактерное бактерицидное средство, представляющее собой раствор ПАВ-антисептика, включающий в качестве действующего вещества межмолекулярносвязанную композицию (МСК), синтезируемую в результате ионного взаимодействия в растворах молекул бензилдиметил[3-(миристоиламино)пропил]аммоний хлорида и молекул полигексаметиленгуанидина.

Соединения, фармацевтические композиции и способ профилактики и лечения спаечного процесса // 2582975

Изобретение относится к области фармации, клинической и экспериментальной медицины и ветеринарии, в частности к соединениям-ингибиторам р38 MAP киназы структуры типа (I)-(VII), которые могут быть использованы для лечения или профилактики спайкообразования.