Антагонист кислотного насоса для лечения заболеваний, связанных с патологическим нарушением моторики желудочно-кишечного тракта
Изобретение относится к применению соединения, обладающего активностью антагониста кислотного насоса, для получения лекарственного средства для улучшения моторики желудочно-кишечного тракта при заболевании, связанном с патологической моторикой желудочно-кишечного тракта, для вызывания III-ей фазы мигрирующих межпищеварительных сокращений (IMC). Указанное соединение может быть выбрано из группы, включающей: (S)-(-)-4-[(5,7-дифтор-3,4-дигидро-2Н-хромен-4-ил)окси]-N,N,2-триметил-1Н-бензимидазол-6-карбоксамид;(-)-1-(2-метоксиэтил)-N,N,2-триметил-8-фенил-1,6,7,8-тетрагидрохромено[7,8-d]имидазол-5-карбоксамид; 1-[5-(2-фторфенил)-1-(пиридин-3-илсульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]-N-метилметанамин; 8-[{2,6-диметилбензил}амино]-N-[2-гидроксиэтил]-2,3-диметилимидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамид; 5,6-диметил-2-(4-фтор-фениламино)-4-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидин или их фармацевтически приемлемые соли. Также изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей одно из перечисленных соединений. Изобретение обеспечивает нормализацию и улучшение моторики желудочно-кишечного тракта. 2 н. и 2 з.п. ф-лы, 4 ил., 4 пр.
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Настоящее изобретение относится к получению лекарственного препарата для нормализации моторики желудочно-кишечного тракта. Более конкретно, в отношении обратимой ингибирующей активности желудочного протонного насоса, настоящее изобретение относится к применению соединения, обладающего активностью антагониста кислотного насоса, его фармацевтически приемлемой соли или его фармацевтической композиции для получения лекарственного средства для профилактики или лечения заболеваний, связанных с патологичеким нарушением моторики желудочно-кишечного тракта. Кроме того, настоящее изобретение относится к способу профилактики или лечения, включающему введение лекарственного препарата человеку или животному. Соединение, его фармацевтически приемлемая соль или содержащие их фармацевтические композиции могут быть использованы в сочетании с одним или несколькими дополнительными активными веществами. Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям и наборам, содержащим соединение, обладающее активностью антагониста кислотного насоса, или его фармацевтически приемлемую соль для профилактики или лечения указанных заболеваний.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Kusano и другие сообщали, что при голодании у пациентов с дуоденальными язвами по сравнению со здоровым человеком выделяется большой объем кислоты в секрете желудка и уменьшается моторика желудка (непатентная литература 1). Кроме того, при стимулировании секреции желудочной кислоты, сокращение III-ей фазы мигрирующих межпищеварительных сокращений IMC никогда не происходит во время голодания у собак (непатентная литература 2 и 3). Поэтому пациенты с большим, чем нормальный, объемом секрета желудочной кислоты страдали от различных симптомов, таких как вздутие живота, вызванных пониженной моторикой желудочно-кишечного тракта при голодании, и дискомфорта (в дальнейшем может упоминаться как патологическое нарушение моторики желудочно-кишечного тракта). Желудочно-кишечный трактат включает желудок, двенадцатиперстную кишку, тонкую кишку, толстую кишку (в дальнейшем имеет аналогичное значение).
Перечень ссылок
Непатентная литература
Непатентная литература 1: Dig Dis Sci 38, 824-831, 1993
Непатентная литература 2: Regul Pept 52, 61-72, 1994
Непатентная литература 3: J Pharmacol Exp Ther 271, 1471-1476, 1994
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
ТЕХНИЧЕСКАЯ ЗАДАЧА
Неудовлетворенные потребности в быстрой нормализации расстройств моторики желудочно-кишечного тракта во время голодания не удовлетворены лекарственными препаратами, которым требуется несколько дней для проявления эффекта, и дальнейшие нарушения моторики желудочно-кишечного тракта во время голодания не могут быть нормализованы, поскольку соединения, принудительно стимулирующие моторику желудочно-кишечного тракта, никогда не приводят к согласованному сокращению желудочно-кишечного тракта
Задача авторов настоящего изобретения, начавших данные исследования, заключалась в том, что, если будут обнаружены лекарственные препараты, которые нормализуют работу желудочно-кишечного трактата во время голодания, эти симптомы могут быть ослаблены.
РЕШЕНИЕ ТЕХНИЧЕСКОЙ ЗАДАЧИ
У животных (например, собак) с повышенным секретом желудочной кислоты может произойти патологическое нарушение моторики желудочно-кишечного тракта во время голодания, и данное явление, как полагают, является моделью болезни, отражающей болезненное состояние человека.
Авторы настоящего изобретения изучили группу соединений, которая является эффективной для этой модели болезни, и выяснили, что антагонист кислотного насоса улучшает и нормализует патологическую моторику желудочно-кишечного тракта. Соответственно, антагонист кислотного насоса, представленный рабочими примерами по настоящему изобретению, усиливает и нормализует моторику желудочно-кишечного тракта во время голодания, и этот нормализующий эффект усиления моторики желудочно-кишечного тракта, как показано, используют при ряде заболеваний, вызванных патологической моторикой желудочно-кишечного тракта, что является первым примером, предложенным авторами настоящего изобретения.
Связь между моторикой желудочно-кишечного тракта и секрецией кислоты в желудке до сих пор не была очевидной для специалиста в данной области, и, в соответствии с настоящим изобретением, антагонист кислотного насоса, по крайней мере, усиливает и нормализует моторику желудочно-кишечного тракта, подавляя секрецию кислоты в желудке, делая очевидным тот факт, что антагонист кислотного насоса является эффективным для облегчения или предотвращения различных симптомов патологической моторики желудочно-кишечного тракта, наблюдаемых у пациентов с дуоденальной язвой.
Соединения по настоящему изобретению для профилактики или лечения заболеваний, сопровождающихся нарушение моторики желудочно-кишечного тракта, включают уже известные соединения, обладающие активностью антагониста кислотного насоса, и включают соединения, обладающие активностью антагониста кислотного насоса, которые будут описаны далее.
Известными примерами соединений, обладающих активностью антагониста кислотного насоса, являются:
соединения, описанные в WO9955706, которые представлены AZD0865 (8-[{2,6-диметилбензил}амино]-N-[2-гидроксиэтил]-2,3-диметил-имидазо[1,2-a]пиридин-6-карбоксамид);
соединения, описанные в WO2000017200, которые представлены сорапразаном (сорапразан, (7R,8R,9R)-7-(2-метоксиэтокси)-2,3-диметил-9-фенил-7,8,9,10-тетрагидроимидазо[1,2-h][1,7]нафтиридин-8-ол);
соединения, описанные в WO9605177, которые представлены ревапразаном (ревапразан, 5,6-диметил-2-(4-фтор-фениламино)-4-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидин гидрохлорид);
соединения, описанные в WO2006136552, которые представлены BYK405879 ((S)-N,N,2,3-тетраметил-8-O-толил-3,6,7,8-тетрагидроизохинолин хромено[7,8-d]имидазол-5-карбоксамид);
соединения, описанные в WO2000077003, которые представлены CS-526 (7-(4-фторбензилокси)-2,3-диметил-1-{[(1S,2S)-2-метилциклопропил]метил}-1H-пирроло[2,3-d]пиридазин);
соединения, описанные Takeda Pharmaceutical Co. Ltd. в WO2009041447, WO2007026916 (JPA2008-522952, JP4035559), WO2009041705, WO2008108380 и WO2007114338;
соединения, описанные Yuhan corporation в KR2006098908, KR2006098907, WO2006025714, WO2006025715, WO2006025717, WO2000029403 и WO2007064128;
соединения, описанные Nycomed GMBH-Altana Pharma AG-BYK Gulden Lomberg Chemische Fabric GMBH в WO2008095912, WO2008071765, WO2008071766, WO2008151927, WO2008084067, WO2008058990, WO2008015196, WO2007023135, WO2006117316, WO2006100254, WO2006100255, WO2006061380, WO2006037759, WO2006040338, WO2006037748, WO2006134111, WO2005121139, WO2005103057, WO2005090358, WO2005077947, WO2005070927, WO2005058325, WO2005058893, WO2005026164, WO2004087701, WO2004054984, WO2004046144, WO2003014123, WO2002030920, WO2001072756 и WO2000026217;
соединения, описанные Astra Zeneca AB в WO2004113338, WO2003018582, WO2000011000, WO2000010999;
соединения, описанные Glaxo group limited в WO2007003386 и WO2006100119;
соединения, описанные RaQualia Pharma Inc., Pfizer в WO2007072146 и WO2008035195, и так далее.
Соединения, описанные в вышеприведенной литературе, относятся ко всем соединениям, описанным в вышеприведенном пункте 1. Кроме того, все вышеприведенные ссылки включены в описание настоящего изобретения.
Предпочтительны соединения следующей общей формулы (I) или (II); соединения, описанные в WO9605177, представленные ревапразаном; соединения, описанные в WO2009041447, WO2007026916, WO2009041705, WO2008108380, WO2007114338, представленные TAK-438; соединения, описанные в WO9955706, WO2000011000 и WO2000010999, представленные AZD0865, или их фармацевтически приемлемая соль. Соединение по настоящему изобретению включает сольваты, комплексы, полиморфы, пролекарства, изомеры и их изотопно меченые соединения, как описано далее.
Соединение, описанное в WO2007072146, представлено следующей формулой (I).
Соединение формулы (I):
или его фармацевтически приемлемая соль или его пролекарство,
где
-A-B- представляет собой -O-CH2-, -S-CH2-, -CH2-O- или -CH2-S-;
X представляет собой атом кислорода или NH;
R1 представляет собой C1-C6 алкильную группу, незамещенную или замещенную 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидрокси группы и C1-C6 алкокси группы;
R2 и R3 независимо представляют собой атом водорода, C1-C6 алкильную группу, C3-C7 циклоалкильную группу или гетероарильную группу, где указанная C1-C6 алкильная группа, указанная C3-C7 циклоалкильная группа и указанная гетероарильная группа являются незамещенной или замещенной от 1 до 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из атома галогена, гидрокси группы, C1-C6 алкокси группы, C3-C7 циклоалкильной группы, амино группы, C1-C6 алкиламино группы и ди(C1-C6 алкил)амино группы; или R2 и R3, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-6-членную гетероциклическую группу, незамещенную или замещенную 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидрокси группы, C1-C6 алкильной группы, C1-C6 ацильной группы и гидрокси-C1-C6 алкильной группы;
R4, R5, R6 и R7 независимо представляют собой атом водорода, атом галогена, гидрокси группу, C1-C6 алкильную группу или C1-C6 алкокси группу; и
R8 представляет собой атом водорода, гидрокси группу или C1-C6 алкокси группу;
более предпочтительно соединение, описанное вышеуказанной формулой (I), или его фармацевтически приемлемая соль, где
X представляет собой атом кислорода;
R2 и R3 независимо представляют собой C1-C6 алкильную группу или C3-C7 циклоалкильную группу, где указанная C1-C6 алкильная группа и указанная C3-C7 циклоалкильная группа, являются незамещенной или замещенной от 1 до 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из атома галогена, гидрокси группы, C1-C6 алкокси группы, C3-C7 циклоалкильной группы и ди(C1-C6 алкил)амино группы; или R2 и R3, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют азетидинильную группу, пирролидинильную группу, пиперазинильную группу или морфолино группу, где указанная азетидинильная группа, указанная пирролидинильная группа, указанная пиперазинильная группа и указанная морфолино группа являются незамещенной или замещенной заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из гидрокси группы, C1-C6 алкильной группы, C1-C6 ацильной группы и гидрокси-C1-C6 алкильной группы;
R4, R5, R6 и R7 независимо представляют собой атом водорода, атома галогена или C1-C6 алкильную группу;
и R8 представляет собой атом водорода;
более предпочтительно соединение, описанное вышеуказанной формулой (I), или его фармацевтически приемлемая соль, где
-A-B- представляет собой -O-CH2- или -CH2-O-;
X представляет собой атом кислорода;
R1 представляет собой C1-C6 алкильную группу;
R2 и R3 независимо представляют собой C1-C6 алкильную группу, незамещенную или замещенную от 1 до 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидрокси группы и C1-C6 алкокси группы; или R2 и R3, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пирролидинильную группу, незамещенную или замещенную заместителем, выбранным из группы, состоящей из гидрокси группы, C1-C6 алкильной группы и гидрокси-C1-C6 алкильной группы;
R4, R5, R6 и R7 независимо представляют собой атом водорода, атома галогена или C1-C6 алкильную группу; и
R8 представляет собой атом водорода;
наиболее предпочтительным является соединение, описанное вышеуказанной формулой (I), или его фармацевтически приемлемая соль,
которое выбрано из следующих соединений;
4-[(5,7-дифтор-3,4-дигидро-2H-хромен-4-ил)окси]-N,N,2-триметил-1H-бензимидазол-6-карбоксамид;
4-[(5,7-дифтор-3,4-дигидро-2H-хромен-4-ил)окси]-2-метил-6-(пирролидин-1-илкарбонил)-1H-бензимидазол; и
4-[(5-фтор-3,4-дигидро-2H-хромен-4-ил)окси]-N,N,2-триметил-1H-бензимидазол-6-карбоксамид.
Соединение, описанное в WO2008035195, представлено следующей формулой (II).
Соединение формулы (II):
или его фармацевтически приемлемая соль,
где
R1 представляет собой C1-C6 алкильную группу, незамещенную или замещенную 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидрокси группы, C1-C6 алкокси группы, гидрокси-замещенной C3-C7 циклоалкильной группы, гидрокси-C1-C6 алкил-замещенной C3-C7 циклоалкильной группы, арильной группы, гидрокси-замещенной арильной группы, гетероарильной группы и галоген-замещенной гетероарильной группы;
R2 представляет собой атом водорода или C1-C6 алкильную группу, незамещенную или замещенную 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидрокси группы и C1-C6 алкокси группы;
R3 и R4 независимо представляют собой атом водорода или C1-C6 алкильную группу, C3-C7 циклоалкильную группу или гетероарильную группу, незамещенную или замещенную от 1 до 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из дейтерия, атома галогена, гидрокси группы, C1-C6 алкокси группы и C3-C7 циклоалкильной группы; или R3 и R4, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-6-членную гетероциклическую группу, незамещенную или замещенную 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидрокси группы, оксо группы, C1-C6 алкильной группы, C1-C6 ацильной группы и гидрокси-C1-C6 алкильной группы;
A представляет собой арильную или гетероарильную группу, незамещенную или замещенную от 1 до 5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из атома галогена, C1-C6 алкильной группы, гидрокси-C1-C6 алкильной группы, C1-C6 алкокси-замещенной C1-C6 алкильной группы, -NR5SO2R6 и -CONR7R8;
R5, R7 и R8 независимо представляют собой атом водорода или C1-C6 алкильную группу;
R6 представляет собой C1-C6 алкильную группу; и E представляет собой атом кислорода или NH;
Предпочтительно соединение, описанное вышеуказанной формулой (II), или его фармацевтически приемлемая соль, где
R1 представляет собой C1-C6 алкильную группу, замещенную 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидрокси группы, C1-C6 алкокси группы и гетероарильной группы;
R2 представляет собой C1-C6 алкильную группу;
R3 и R4 независимо представляют собой атом водорода или C1-C6 алкил, незамещенный или замещенный от 1 до 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из дейтерия, гидрокси группы и C1-C6 алкокси группы; или R3 и R4, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-6-членную гетероциклическую группу, незамещенную или замещенную 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидрокси группы, оксо группы, C1-C6 алкильной группы, C1-C6 ацильной группы и гидрокси-C1-C6 алкильной группы;
A представляет собой арильную группу, незамещенную или замещенную от 1 до 5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из атома галогена, C1-C6 алкильной группы, гидрокси-C1-C6 алкильной группы, C1-C6 алкокси-замещенной C1-C6 алкильной группы, -NR5SO2R6 и -CONR7R8;
R5, R7 и R8 независимо представляют собой атом водорода или C1-C6 алкильную группу; и
R6 представляет собой C1-C6 алкильную группу; и E представляет собой атом кислорода;
более предпочтительно соединение, описанное вышеуказанной формулой (II), или его фармацевтически приемлемая соль, где
R1 представляет собой C1-C6 алкильную группу, замещенную гидрокси группой, C1-C6 алкокси группой или гетероарильной группой;
R2 представляет собой C1-C6 алкильную группу;
R3 и R4 независимо представляют собой атом водорода, метильную группу, -CD3 или 2-гидроксиэтильную группу; или R3 и R4, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют морфолино группу;
A представляет собой арильную группу, незамещенную или замещенную атомом галогена; и
E представляет собой атом кислорода;
более предпочтительным является соединение, описанное вышеуказанной формулой (II), или его фармацевтически приемлемая соль, где
R1 представляет собой C1-C6 алкильную группу, замещенную гидрокси группой, C1-C6 алкокси группой или гетероарильной группой;
R2 представляет собой C1-C6 алкильную группу;
R3 и R4 независимо представляют собой атом водорода, метильную группу, -CD3 или 2-гидроксиэтильную группу; или R3 и R4, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют морфолино группу;
A представляет собой арильную группу, незамещенную или замещенную атома галогена; и
E представляет собой атом кислорода;
наиболее предпочтительным является соединение, описанное вышеуказанной формулой (I), или его фармацевтически приемлемая соль,
которое выбрано из следующих соединений;
(-)-1-(2-метоксиэтил)-N,N,2-триметил-8-фенил-1,6,7,8-тетрагидрохромено[7,8-d]имидазол-5-карбоксамид;
(-)-8-(4-фторфенил)-1-(2-метоксиэтил)-N,N,2-триметил-1,6,7,8-тетрагидрохромено[7,8-d]имидазол-5-карбоксамид;
8-(4-фторфенил)-1-(3-гидроксипропил)-N,N,2-триметил-1,6,7,8-тетрагидрохромено[7,8-d]имидазол-5-карбоксамид;
8-(4-фторфенил)-1-(изоксазол-3-илметил)-N,N,2-триметил-1,6,7,8-тетрагидрохромено[7,8-d]имидазол-5-карбоксамид;
8-(4-фторфенил)-N-(2-гидроксиэтил)-1-(2-метоксиэтил)-N,2-диметил-1,6,7,8-тетрагидрохромено[8,7-d]имидазол-5-карбоксамид;
(8-(4-фторфенил)-1-(2-метоксиэтил)-2-метил-1,6,7,8-тетрагидрохромено[8,7-d]имидазол-5-ил)(морфолино)метанон;
или его фармацевтически приемлемая соль.
Соединение, описанное в WO2009041705, представлено следующей формулой (I):
где
кольцо A представляет собой насыщенный или ненасыщенный 5-членный гетероцикл, содержащий, в качестве составляющих кольцо атомов, помимо атомов углерода, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из атома азота, атома кислорода и атома серы;
составляющие кольцо атомы X1 и X2 являются одинаковыми или различными, и каждый представляет собой атом углерода или атом азота, составляющие кольцо атомы X3 и X4 являются одинаковыми или различными, и каждый представляет собой атом углерода, атом азота, атом кислорода или атом серы (при условии, что пиррольное кольцо, где X1 представляет собой атома азота, исключено из значений кольца A), и, когда составляющие кольцо атомы X3 и X4 являются одинаковыми или различными, и каждый представляет собой атом углерода или атом азота, каждый составляющий кольцо атом необязательно имеет заместитель(ли), выбранный(ые) из необязательно замещенной алкильной группы, ацильной группы, необязательно замещенной гидрокси группы, необязательно замещенной меркапто группы, необязательно замещенной амино группы, атома галогена, циано группы и нитро группы;
кольцо B представляет собой циклическую группу, содержащую X5 и X6 в качестве составляющих кольцо атомов, X5 представляет собой атом углерода или атом азота, и X6 представляет собой атом углерода, атом азота, атом кислорода или атом серы;
R1 представляет собой циклическую группу, необязательно имеющую заместитель(и);
R2 представляет собой заместитель, который необязательно имеет X6, когда X6 представляет собой атом углерода или атом азота;
R3 представляет собой необязательно замещенную алкильную группу, ацильную группу, необязательно замещенную гидрокси группу, необязательно замещенную меркапто группу, необязательно замещенную амино группу, атом галогена, циано группу или нитро группу;
R4 и R5 являются одинаковыми или различными, и каждый представляет собой атом водорода или алкильную группу, или R4 и R5 необязательно образуют, вместе с соседним атомом азота, необязательно замещенный азот-содержащий гетероцикл;
m равно 0 или 1, при условии, что кольцо B представляет собой арильную группу или гетероарильную группу, тогда m должно быть 1; и
n должно быть целым числом от 0 до 3,
или его соль.
Соединение, описанное в WO2009041447, представлено следующей формулой (I).
Соединение, представленное формулой (I):
где
кольцо A представляет собой насыщенный или ненасыщенный 5-членный гетероцикл, содержащий, в качестве составляющих кольцо атомов, помимо атомов углерода, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из атома азота, атома кислорода и атома серы, составляющие кольцо атомы X1 и X2 являются одинаковыми или различными, и каждый представляет собой атом углерода или атом азота, составляющие кольцо атомы X3 и X4 являются одинаковыми или различными, и каждый представляет собой атом углерода, атом азота, атом кислорода или атом серы (при условии, что пиррольное кольцо, где X1 представляет собой атом азота, исключено из значений кольца A), и, когда составляющее кольцо атом X3 или X4 представляет собой атом углерода или атом азота, каждый составляющий кольцо атом необязательно имеет заместитель(ли), выбрнный(ые) из необязательно замещенной алкильной группы, ацильной группы, необязательно замещенной гидрокси группы, необязательно замещенной меркапто группы, необязательно замещенной амино группы, атома галогена, циано группы и нитро группы;
R1 и R2 являются одинаковыми или различными, и каждый представляет собой циклическую группу, необязательно имеющую заместитель(ли);
R3 и R4 являются одинаковыми или различными, и каждый представляет собой атом водорода или алкильную группу, или R3 и R4 необязательно образуют, вместе с соседним атомом азота, необязательно замещенный азот-содержащий гетероцикл;
Y представляет собой спейсер, выбранный из следующих
(1) связь,
(2) двухвалентная C1-6 углеводородная группа, необязательно имеющая заместитель(ли),
(3) -O-(R5)m(R6)n- где R5 представляет собой двухвалентную C1-6 углеводородную группу, необязательно имеющую заместитель(ли), R6 представляет собой атом кислорода, - S(O)w-, где w равно 0, 1 или 2, или
где R7 представляет собой атом водорода, необязательно замещенную углеводородную группу, необязательно замещенный C1-6 алкилкарбонил или необязательно замещенный C1-6 алкилсульфонил, m равно 0 или 1, n равно 0 или 1,
где R8 представляет собой атом водорода, необязательно замещенную углеводородную группу, необязательно замещенный С1-6 алкилкарбонил или необязательно замещенный C1-6 алкилсульфонил, R9 представляет собой двухвалентную С1-6 углеводородную группу, необязательно имеющую заместитель(ли), р равно 0 или 1,
(5) -S(O)q-, где q равно 0 или 1, и
(6) -S(O)r-R10-, где R10 представляет собой двухвалентную С1-6 углеводородную группу, необязательно имеющую заместитель(ли), атом кислорода или
где R11 представляет собой атом водорода, необязательно замещенную углеводородную группу, необязательно замещенный C1-6
алкилкарбонил или необязательно замещенный C1-6 алкилсульфонил, R12 представляет собой двухвалентную C1-6 углеводородную группу, необязательно имеющую заместитель(ли) или -SO2-, s равно 0 или 1, r равно 0, 1 или 2, или его соль, за исключением, когда циклическая группа для R2 имеет аминосульфонильную группу в качестве заместителя, N-метил-1-[1-фенил-2-(фенилтио)-1H-имидазол-4-ил]метанамина и 1-[4-фенил-5-(фенилтио)-1,3-тиазол-2-ил]метанамина.
Соединение, описанное в WO2008108380, представлено следующей формулой (I):
,
где R1 представляет собой необязательно замещенную циклическую группу,
R2 представляет собой заместитель,
R3 представляет собой необязательно замещенную алкильную группу, ацильную группу, необязательно замещенную гидрокси группу, необязательно замещенную амино группу, атом галогена, циано группу или нитро группу,
R4 и R5 являются одинаковыми или различными, и каждый представляет собой атом водорода, необязательно замещенную алкильную группу, ацильную группу, необязательно замещенную гидрокси группу, необязательно замещенную амино группу, атом галогена, циано группу или нитро группу,
R6 и R6' являются одинаковыми или различными, и каждый представляет собой атом водорода или алкильную группу, и
n должно быть целым числом от 0 до 3, при условии, что исключены 1-[5-(2-фторпиридин-3-ил)-1-(пиридин-3-илсульфонил)-1H-пиррол-3-ил]-N-метилметанамин, 1-[5-(2-хлорпиридин-3-ил)-1-(пиридин-3-илсульфонил)-1H-пиррол-3-ил]-N-метилметанамин, 1-{5-(2-фторпиридин-3-ил)-1-[(6-метоксипиридин-3-ил)сульфонил]-1H-пиррол-3-ил}-N-метилметанамин, N-метил-1-[5-(2-метилпиридин-3-ил)-1-(пиридин-3-илсульфонил)-1H-пиррол-3-ил]метанамин, 1-{5-(2-фторпиридин-3-ил)-1-[(6-метилпиридин-3-ил)сульфонил]-1H-пиррол-3-ил}-N-метилметанамин и 1-[4-хлор-5-(2-фторпиридин-3-ил)-1-(пиридин-3-илсульфонил)-1H-пиррол-3-ил]-N-метилметанамин, или его соль.
Соединение, описанное в WO2007114338, представлено формулой (I):
Ингибитор секреции кислоты, содержащий соединение, представленное формулой (I)
,
где кольцо A представляет собой насыщенную или ненасыщенную 5- или 6-членную кольцевую группу, необязательно имеющую, в качестве составляющих кольцо атомов, помимо атомов углерода, от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, составляющие кольцо атомы X1 и X2 представляют собой, каждый, атом углерода или атом азота, составляющий кольцо атом X3 представляет собой атом углерода, атом азота, атом кислорода или атом серы, R1 представляет собой необязательно замещеную арильную группу или необязательно замещенную гетероарильную группу, R2 представляет собой необязательно замещенную алкильную группу, необязательно замещенную арильную группу или необязательно замещенную гетероарильную группу, R3 представляет собой аминометильную группу, необязательно замещенную 1 или 2 низшими алкильными группами, которые представляют собой заместитель на составляющем кольцо атоме, ином, чем X1, X2 и X3, кольцо A необязательно имеет еще заместитель(ли), выбранный(ные) из низшей алкильной группы, атома галогена, циано группы и оксо группы, за исключением соединения, представленного формулой
,
где каждый символ имеет значения, указанные выше, пиррольное кольцо необязательно имеет еще заместитель(ли), выбранный(ые) из низшей алкильной группы, атома галогена, циано группы и оксо группы, или его соль или его пролекарство.
Соединение, описанное в WO2008-522952 (P2008-522952A, WO200726916), представлено следующей формулой (I):
,
где R1 представляет собой моноциклическую азот-содержащую гетероциклическую группу, необязательно конденсированную с бензольным кольцом или гетероциклом, моноциклическую азот-содержащую гетероциклическую группу, необязательно конденсированную с бензольным кольцом или гетероциклом, необязательно имеющую заместитель(ли), R2 представляет собой необязательно замещенную C6-14 арильную группу, необязательно замещенную тиенильную группу или необязательно замещенную пиридильную группу, R3 и R4 представляют собой, каждый, атом водорода, или один из R3 и R4 представляет собой атом водорода, а другой представляет собой необязательно замещенную низшую алкильную группу, ацильную группу, атом галогена, циано группу или нитро группу, и R5 представляет собой алкильную группу, или его соль.
Соединение, описанное в JP4035559, WO2007026916, является следующим:
(1)1-{5-(2-фторфенил)-1-[(6-метилпиридин-3-ил)сульфонил]-1H-пиррол-3-ил}-N-метилметанамин или его соль;
(2)1-[4-фтор-5-фенил-1-(пиридин-3-илсульфонил)-1H-пиррол-3-ил]-N-метилметанамин или его соль;
(3)N-метил-1-[5-(4-метил-3-тиенил)-1-(пиридин-3-илсульфонил)-1H-пиррол-3-ил]метанамин или его соль;
(4)1-[5-(2-фторфенил)-1-(пиридин-3-илсульфонил)-1H-пиррол-3-ил]-N-метилметанамин или его соль;
(5)N-метил-1-[5-(2-метилфенил)-1-(пиридин-3-илсульфонил)-1H-пиррол-3-ил]метанамин или его соль.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
На фиг. 1 показано действие антагониста кислотного насоса (соединение A) на моторику желудочно-кишечного тракта в желудочной пещере и двенадцатиперстной кишки.
На фиг. 2 показано действие антагониста кислотного насоса (соединение В) на моторику желудочно-кишечного тракта в желудочной пещереи двенадцатиперстной кишки.
На фиг. 3 показано действие антагониста кислотного насоса (ревапразан) на моторику желудочно-кишечного тракта в желудочной пещереи двенадцатиперстной кишки.
На фиг. 4 показано действие антагониста кислотного насоса (AZD0865) на моторику желудочно-кишечного тракта в желудочной пещереи двенадцатиперстной кишки.
ОПИСАНИЕ ВАРИАНТА ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ
Пример 1
Использовали собак породы “гончая” с хирургически имплантированным датчиком усилия в желудочной пещере и серозной оболочке двенадцатиперстной кишки, и наблюдали подвижность желудочной пещере и двенадцатиперстной кишки в состоянии бодрствования. После подтверждения III-ей фазы во время голодания, секрецию кислоты в желудке стимулировали подкожным вливанием пентагастрина (6 микрограмм/кг/час). Вливание пентагастрина продолжали до окончания исследования. Приблизительно через 2 часа после вливания пентагастрина перорально вводили антагонист кислотного насоса (соединение A), и затем непрерывно наблюдали моторику желудочно-кишечного тракта в течение 2-3 часов.
Результаты представлены на фиг. 1. На фиг. 1 по горизонтальной оси отмечено время измерений, а по вертикальной оси отмечено сокращение желудочно-кишечного тракта к мышечному мостику желудочной пещере или двенадцатиперстной кишки.
Сокращение III-ей фазы прекращается при стимулировании пентагастрином, 6 микрограмм/кг/час, которое, как известно, способствует секреции кислоты в желудке; и происходит некоординированное сокращение в желудке и двенадцатиперстной кишке, которое отличается от сокращения периода после приема твердой пищи. Приблизительно через 2 часа после стимулирования пентагастрином при пероральном ведении соединения A, ((-)-1-(2-метоксиэтил)-N,N,2-триметил-8-фенил-1,6,7,8-тетрагидрохромено[7,8-d]имидазол-5-карбоксамида (антагонист кислотного насоса, APA) в дозе, составляющей 0,3 мг/кг, сокращение двенадцатиперстной кишки первоначально стремилось к ослаблению, а затем в течение одного часа после введения, происходило сокращение III-ей фазы в желудке и двенадцатиперстной кишке. Затем наблюдали нормальную IMC.
Пример 2
Способом, аналогичным описанному в примере 1, антагонист кислотного насоса, соединение B, ((S)-(-)-4-[(5,7-дифтор-3,4-дигидро-2H-хромен-4-ил)окси]-N,N,2-триметил-1H-бензимидазол-6-карбоксамид), вводили перорально в дозе 1 мг/кг. Результаты представлены на фиг. 2. На фиг. 2, по горизонтальной оси отмечено время измерения, а по вертикальной оси отмечено сокращение желудочно-кишечного тракта к мышечному мостику желудочной пещере или двенадцатиперстной кишки. Аналогично примеру 1, сокращение двенадцатиперстной кишки первоначально ослабевало и затем вскоре происходили IMC (в течение часа после введения дозы). После сокращения III-ей фазы, ход сокращений переходил в состояние покоя (фаза I).
Пример 3
Способом, аналогичным описанному в примере 1, результаты перорального введения антагониста кислотного насоса, ревапразана в дозе 10 мг/кг, показаны на фиг. 3. Аналогично примеру 1, сокращение двенадцатиперстной кишки первоначально ослабевало и вскоре (в течение часа после введения дозы) аритмичное сокращение постепенно ослабевало и затем происходили IMC. После III-ей фазы сокращений, ход сокращений переходил в состояние покоя (фаза I).
Пример 4
Способом, аналогичным описанному в примере 1, результаты перорального введения антагониста кислотного насоса, AZD0865 1,5 мг/кг показаны на фиг. 4. Аналогично примеру 1, сокращение двенадцатиперстной кишки первоначально ослабевало, и вскоре (в течение часа после введения дозы) нерегулярные сокращения постепенно ослабевали, и затем происходили IMC. После сокращений III-ей фазы, ход сокращений переходил в состояние покоя (фаза I).
Было установлено, что ингибиторы протонного насоса (PPI) являются пролекарствами, которые подвергаются катализируемой кислотой химической перегруппировке, что позволяет им подавлять H+/K+-АТФазу, ковалентно связываясь с его цистеиновыми остатками (Sachs, G. et. al., Digestive Diseases and Sciences, 1995,40,3S-23S; Sachs et. al., Annu Rev Pharmacol Toxicol, 1995,35,277-305.). Тем не менее, в отличие от PPIs, антагонисты кислотного насоса подавляют секрецию кислоты посредством обратимого калий-конкурентного ингибирования блокады H+/K+-АТФазы. SCH28080 является одним из таких обратимых ингибиторов и подвергался интенсивному исследованию. Другие более новые средства (ревапразан, сорапразан, AZD-0865 и CS-526) подвергались клиническим исследованиям, подтверждающим их эффективность у человека (Pope, A.; Parsons, M., Trends in Pharmacological Sciences, 1993,14,323-5; Vakil, N., Alimentary Pharmacology and Therapeutics, 2004,19,1041-1049). В целом, антагонисты кислотного насоса, как полагают, являются полезными для лечения ряда заболеваний, включая желудочно-кишечное заболевание, желудочно-пищеводное заболевание, гастроэзофагеальное рефлюксное заболевание (GERD), пептическая язва, язва желудка, язва двенадцатиперстной кишки, язвы вызванные применением нестероидных противовоспалительных препаратов, гастрит, инфекция Helicobacter pylori, диспепсия, функциональная диспепсия, Синдром Золлингера-Эллисона, неэрозивное рефлюксное заболевание (NERD), висцеральная боль, изжога, тошнота, эзофагит, дисфагия, гиперсаливация, дыхательные расстройства или астма (Kiljuer, Toni O, American Journal of Medicine, 2003,115 (Suppl. 3A), 65S-71S.).
Как описано выше, антагонист кислотного насоса, как известно, подавляет секрецию кислоты в желудке и, как было показано, используют для ряда заболеваний, вызванных этим эффектом. Тем не менее, на данной стадии исследований в данной области, сведения о том, что антагонист кислотного насоса усиливает моторику желудочно-кишечного тракта до сих пор не были подтверждены, и кроме того, взаимосвязь между секрецией кислоты в желудке и моторикой желудочно-кишечного тракта не является очевидной. Таким образом, сведения о том, что подавление секреции кислоты в желудке усиливает моторику желудочно-кишечного тракта не могут быть очевидными для специалиста в данной области, что является основой настоящего изобретения, так что антагонист кислотного насоса используют в качестве лекарственного препарата для восстановления функции желудочно-кишечного тракта и лекарственного препарата для стимулирования моторики желудочно-кишечного тракта для лечения заболеваний, вызванных патологической моторикой желудочно-кишечного тракта. Например, пищеварительная система (такая как желудок или кишечник), теряет свою моторную функцию, вызывая констипацию, а состояние длительной констипации вызывает рак толстой кишки, кишечную непроходимость и инфаркт кишечника, потому что нераспавшиеся пищевые продукты сохраняются в кишечнике в течение продолжительного периода времени. Настоящее изобретение используют для профилактики или лечения таких заболеваний.
CCK-A антагонисты, β3 агонист, антагонисты нейротензина, опиоидные агонисты, NK1 антагонисты, NK2 антагонисты, 5-HT1A агонисты, мускариновые агонисты, ингибиторы 5-липоксигеназы, CRF антагонисты и другие, обычно были известны в качестве лекарственного препарата для восстановления функции желудочно-кишечного тракта и лекарственного препарата для стимулирования моторики желудочно-кишечного тракта, но, тем не менее, антагонист кислотного насоса никогда не был известен в качестве препарата для восстановления функции желудочно-кишечного тракта и препарата для стимулирования моторики желудочно-кишечного тракта. Настоящее изобретение показывает, что антагонист кислотного насоса является эффективным в качестве лекарственного препарата для восстановления функции желудочно-кишечного тракта и препарата для стимулирования моторики желудочно-кишечного тракта, что обеспечивает большой вклад в промышленность в качестве новой лекарственной терапии.
Соединение по изобретению демонстрирует активность ингибирования кислотного насоса. Антагонист кислотного насоса по настоящему изобретению может быть использован в сочетании с другим фармакологически активным соединением или с двумя или более другими фармакологически активными соединениями.
Как отмечалось выше, соединение по изобретению демонстрирует активность ингибирования кислотного насоса. Антагонист кислотного насоса по настоящему изобретению может быть использован в сочетании с другим фармакологически активным соединением или с двумя или более другими фармакологически активными соединениями. Например, антагонист кислотного насоса, в частности соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, как определено выше, может быть введен одновременно, последовательно или отдельно в сочетании с одним или несколькими веществами, выбранными из:
(i) антагонисты H2-рецепторов гистамина, например, ранитидин, лафутидин, низатидин, циметидин, фамотидин и роксатидин;
(ii) ингибиторы протонного насоса, например, омепразол, эзомепразол, пантопразол, рабепразол, тенатопразол, илапразол и лансопразол;
(iii) антицидные смеси для перорального введения, например, Maalox®, Aludrox® и Gaviscon®;
(iv) средства для защиты слизистой оболочки, например, полапрецинк, экабет натрия, ребамипид, тепренон, цетраксат, сукралфат, медный хлорпиллин и лаунотол;
(v) противогастрические средства, например, вакцина антигастрин, итриглумид и Z-360;
(vi) 5-HT3 антагонисты, например, доласетрон, палоносетрон, алосетрон, азасетрон, рамосетрон, митразапин, гранисетрон, трописетрон, E-3620, ондансетрон и индисетрон;
(vii) 5-HT4 агонисты, например, тегасерод, мосаприд, цинитаприд и окстриптан;
(viii) слабительные средства, например, Trifyba®, Fybogel®, Konsyl®, Isogel®, Regulan®, Celevac® и Normacol®;
(ix) GABAB агонисты, например, баклофен и AZD-3355;
(x) GABAB антагонисты, например, GAS-360 и SGS-742;
(xi) блокаторы кальциевых каналов, например, аранидипин, лацидипин, фалодипин, азелнидипин, клинидипин, ломеризин, дилтиазем галлопамил, эфонидипин, низолдипин, амлодипин, лерканидипин, бевантолол, никардипин, израдипин, бенидипин, верапамил, нитрендипин, барнидипин, пропафенон, манидипин, бепридил, нифедипин, нилвадипин, нимодипин и фазудил;
(xii) антагонисты допамина, например, метоклопрамид, домреридон и левосульпирид; (xiii) антагонисты тахикинина (NK), в частности, антагонисты NK-3, NK-2 и NK-1, например, непадутант, саредутант, талнетант, (αR,9R)-7-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-8,9,10,11-тетрагидро-9-метил-5-(4-метилфенил)-7H-[1,4]диазоцино[2,1-g][1,7]нафтиридин-6-13-дион (TAK-637), 5-[[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этокси-3-(4-фторфенил)-4-морфолинил]метил]-1,2-дигидро-3H-1,2,4-триазол-3-он (MK-869), ланепитант, дапитант и 3-[[2-метокси-5-(трифторметокси)фенил]метиламино]-2-фенилпиперидин (2S,3S);
(xiv) Препараты для лечения инфекции Helicobacter pylori, например, кларитромицин, рокситромицин, рокитамицин, флуритромицин, телитромицин, амоксициллин, амфициллин, темоциллин, бакампициллин, аспоксициллин, сультамициллин, пиперациллин, ленампициллин, тетрациклин, метронидазол, висмута цитрат и висмута субсалицилат;
(xv) ингибиторы синтазы оксида азота, например, GW-274150, тиларгинин, P54, гуанидиноэтилдисульфид и нитрофлурбипрофен;
(xvi) антагонисты ваниллоидного рецептора 1, например, AMG-517 и GW-705498;
(xvii) антагонисты мускариновых рецепторов, например, троспиум, солифенацин, толтеродин, тиотропиум, циметропиум, окситропиум, ипратропиум, тиквизий, далифенацин и имидафенацин;
(xviii) кальмодулиновые антагонисты, например, скваламин и DY-9760;
(xix) агонисты калиевых каналов, например, пинацидил, тилизолол, никорандил, NS-8 и ретигабин;
(xx) бета-1 агонисты, например, добутамин, денопамин, ксамотерол, денопамин, докарпамин и ксамотерол;
(xxi) бета-2 агонисты, например, сальбутамол; тербуталин, арформотерол, мелуадрин, мабутерол, ритодрин, фенотерол, кленбутерол, формотерол, прокатерол, тулобутерол, пирбутерол, бамбутерол, тулобутерол, допексамин и левосальбутамол;
(xxii) бета агонисты, например, изопротеренол и бербуталин;
(xxiii) альфа-2 агонисты, например, клонидин, медетомидин, лофексидин, моксонидин, тизанидин, гуанфацин, гуанабенз, талипексол и дексмедетомидин;
(xxiv) антагонисты эндотелина-A, например, бонзетан, атразентан, амбризентан, клазозентан, ситакзентан, фандозентан и дарузентан;
(xxv) агонисты опиоидных μ-рецепторов, например, морфин, фенталин и лоперамид;
(xxvi) антагонисты опиоидных μ-рецепторов, например, налоксон, бупренорфин и альвимопан;
(xxvii) агонисты мотилина, например, эритромицин, митемцинал, SLV-305 и атилмотин;
(xxviii) агонисты грелина, например, капроморелин и TZP-101;
(xxix) стимуляторы высвобождения AchE, например, Z-338 и KW-5092;
(xxx) CCK-B антагонисты, например, итриглумид, YF-476 и S-0509;
(xxxi) глюкагоновые антагонисты, например, NN-2501 и A-770077;
(xxxii) пиперациллин, ленампициллин, тетрациклин, метронидазол, висмута цитрат и висмута субсалицилат;
(xxxiii) антагонисты глюкагон-подобного пептида-1 (GLP-1), например, PNU-126814;
(xxxiv) антагонисты кальций-активируемых калиевых каналов малой проводимости (SK3), например, апамин, деквалиний, атракурий, панкуроний и тубокурарин;
(xxxv) mGluR5 антагонисты, например, ADX-10059 и AFQ-056;
(xxxvi) 5-HT3 агонисты, например, пумозетраг (DDP733);
(xxxvii) mGluR8 агонисты, например, (S)-3,4-DCPG и mGluR8-A.
Что касается фармацевтически приемлемых солей добавления кислот, то подходящие соли добавления кислот образуются из таких кислот, которые дают нетоксичные соли. Примеры включают такие соли как ацетат, аспартат, бензоат, безилат, бикарбонат/карбонат, бисульфат/сульфат, борат, камзилат, цитрат, эдисилат, эзилат, формиат, фумарат, глюсептат, глюконат, глюкуронат, гексафторфосфат, хибензат, гидрохлорид/хлорид, гидробромид/бромид, гидройодид/йодид, изетионат, лактат, малат, малеат, малонат, мезилат, метилсульфат, нафтилат, 2-напсилат, никотинат, нитрат, оротат, оксалат, пальмитат, памоат, фосфат/гидрофосфат/дигидрофосфат, сахарат, стеарат, сукцинат, тартрат, тозилат и трифторацетат.
Соли с подходящими основаниями образуются с помощью оснований, которые дают нетоксичные соли. Примеры включают соли алюминия, аргинина, бензатина, кальция, холина, диэтиламина, диоламина, глицина, лизина, магния, меглумина, оламина, калия, натрия, трометамина и цинка.
Для обзора подходящих солей смотри "Hubook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use" Stahl and Wermuth (Wiley- VCH, Weinheim, Germany, 2002).
Фармацевтически приемлемая соль соединения, обладающего активностью антагониста кислотного насоса, может быть легко получена смешиванием растворов соединения и желаемой кислоты или основания, в зависимости от ситуации. Соль может быть высажена из раствора и собрана фильтрацией или может быть выделена путем упаривания растворителя. Степень ионизации соли может меняться от полностью ионизированной до полностью неионизированной.
Фармацевтически приемлемые соли соединений по настоящему изобретению включают как несольватированные, так и сольватированные формы. Термин "сольват" используется в настоящем документе для описания молекулярного комплекса, содержащего соединение по изобретению и одну или несколько фармацевтически приемлемых молекул растворителя, например, этанол.
В объем настоящего изобретения включены комплексы, такие как клартраты, комплексы включения лекарство-хозяин, где, в отличие от вышеуказанных сольватов, лекарство и хозяин представлены в стехиометрических и нестехиометрических количествах. Также включены комплексы лекарств, содержащие два или более органических и/или неорганических компонентов, которые могут быть в стехиометрических или нестехиометрических количествах. Полученные комплексы могут быть ионизированы, частично ионизированы или неионизированы. Для обзора таких комплексов смотри J Pharm Sd. 64 (8), 1269-1288, Haleblian (August 1975).
Все ссылки на соединение, обладающее активностью антагониста кислотного насоса, включают ссылки на его соли и комплексы и на сольваты и комплексы его солей.
Как определено в настоящем документе, соединение, обладающее активностью антагониста кислотного насоса, включает его полиморфы, пролекарства и изомеры (включая оптический, геометрический и таутомерный изомеры) и изотопно меченые соединения по настоящему изобретению.
Как отмечено выше, настоящее изобретение включает все вышеуказанные полиморфы.
Также в объем изобретения включены так называемые "пролекарства" соединений формулы (I). Таким образом, некоторые производные соединений формулы (I), которые могут обладать небольшой фармакологической активностью или не иметь фармакологической активности, могут при введении в организм или нанесении на организм преобразовываться в соединения формулы (I), обладающие желаемой активностью, например, путем гидролиза. Такие производные указываются как "пролекарства". Более полную информацию по применению пролекарства можно найти в работе Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series (T Higuchi and W Stella) и в работе Bioreversible Carriers in Drug Design, Pergamon Press, 1987 (ed. E B Roche, American Pharmaceutical Association).
Пролекарства в соответствии с изобретением могут быть получены, например, путем замены подходящих функциональных групп, имеющихся в соединениях формулы (I), некоторыми группами, известными специалистам в данной области в качестве «про-групп» как описано, например, в Design of Prodrugs, H Bundgaard (Elsevier, 1985).
Некоторые примеры пролекарств по изобретению включают случаи:
(i) когда соединение по настоящему изобретению содержит функциональную группу карбоновой кислоты (-COOH), его сложный эфир, полученный, например, заменой водорода в -COOH на (C1-C6)алканоилоксиметил;
(i) когда соединение по настоящему изобретению содержит функциональную спиртовую группу (-OH), его эфир, полученный, например, заменой водорода в -OH на (C1-C6)алканоилоксиметил; и
(iii) когда соединение формулы (I) содержит первичную или вторичную функциональную амино группу (-NH2 или -NHR, где R не является H), его амид, полученный, например, заменой водорода одного или обоих водородов в -NH2 или NHR на (C1-C10)алканоил.
Другие примеры замены групп в соответствии с вышеуказанными примерами хорошо известны в данной области, а примеры других типов пролекарств можно найти, но ими не ограничиваясь, в вышеприведенных ссылках.
Некоторые соединения, обладающие активностью антагониста кислотного насоса, могут сами действовать в качестве пролекарств других соединений по настоящему изобретению.
Соединения по настоящему изобретению, содержащие один или несколько асимметричных атомов углерода, могут находиться в виде двух или более стереоизомеров. В случае, когда соединение по настоящему изобретению содержит алкенильную или алкениленовую группу, возможны геометрические цис/транс (или Z/E) изомеры. Когда соединение содержит, например, группу кето или оксим, ароматический фрагмент или гетероароматическое кольцо, включающее больше двух атомов азота, возможна таутомерная изомерия (таутомерия). Из этого следует, что одно соединение может обладать более чем одним типом изомерии.
В объем настоящего изобретения включены все стереоизомеры, геометрические изомеры и таутомерные формы соединений по настоящему изобретению, включая соединения, демонстрирующие более чем один тип изомерии, и смеси одного или нескольких из них. Также включены соли добавления кислот или оснований, где противоион является оптически активным, например, D-лактат или L-лизин, или рацемическим, например, DL-тартрат или DL-аргинин.
Цис/транс изомеры могут быть разделены обычными методами, хорошо известными в данной области, например, хроматографией и фракционной кристаллизацией.
Обычные способы получения/выделения индивидуальных энантиомеров включают хиральный синтез из подходящего оптически чистого предшественника или разделение рацемата (или рацемата соли или производного) используя, например, хиральную жидкостную хроматографию высокого давления (ВЭЖХ).
Альтернативно, рацемат (или рацемический предшественник) может быть повергнут взаимодействию с подходящим оптически активным соединением, например, спиртом, или, в случае, когда соединение формулы (I) содержит кислотную или основную группу, с кислотой или основанием, таким как винная кислота или 1-фенилэтиламин. Полученная диастереомерная смесь может быть разделена с помощью хроматографии и/или фракционной кристаллизации, и один или оба диастереоизомеры преобразованы в соответствующий(ие) чистый(ые) энантиомер(ы) средствами, хорошо известными в данной области.
Хиральные соединения, обладающие активностью антагониста кислотного насоса (и их хиральные предшественники), могут быть получены в энантиомерно-обогащенной форме, используя хроматографию, обычно ВЭЖХ, на асимметричной смоле с подвижной фазой, состоящей из углеводорода, обычно гептана или гексана, содержащего от 0 до 50% изопропанола, обычно от 2 до 20%, и от 0 до 5% алкиламина, обычно 0,1% диэтиламина. Концентрирование элюата дает обогащенную смесь.
Стереоизомерные конгломераты могут быть разделены обычными способами, известными специалисту в данной области - смотри, например, "Stereochemistry of Organic Compounds" E L Eliel (Wiley, New York, 1994).
Настоящее изобретение включает все фармацевтически приемлемые изотопно меченые соединения по настоящему изобретению, в которых один или несколько атомов замещен атомами, имеющими такой же атомный номер, но атомную массу или массовое число, отличные от атомной массы или массового числа, обычно встречающихся в природе.
Примеры изотопов, подходящих для включения в соединения по изобретению, включают изотопы водорода, такие как 2H и 3H, углерода, такие как 11C, 13C и 14C, хлора, такие как 36CI, фтора, такие как 18F, йода, такие как 123I и 125I, азота, такие как 13N и 15N, кислорода, такие как 15O, 17O и 18O, фософора, такие как 32P, и серы, такие как 35S.
Некоторые изотопно меченые соединения формулы (I), например, те, которые включают радиоактивный изотоп, используют в исследованиях распределения лекарственного препарата и/или субстрата в тканях. В частности, с этой целью используют радиоактивные изотопы, такие как тритий, то есть 3H, и углерод-14, то есть 14C, ввиду легкости их введения и доступности средств их обнаружения.
Замещение более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий, то есть 2H, может обеспечить определенные терапевтические эффекты, обусловленные метаболической стабильностью, например, увеличением периода полувыведения in vivo или снижением норм дозирования, и, следовательно, может быть предпочтительным в некоторых случаях.
Замещение позитронно-активными изотопами, такими как 11C, 18F, 15O и 13N, может быть использовано в исследованиях с применением позитронно-эмиссионной томографии (PET) для анализа субстратной занятости рецепторов.
Изотопно меченые соединения, обладающие активностью антагониста кислотного насоса, как правило, могут быть получены обычными способами, известными специалисту в данной области или способами, аналогичными описанным в прилагаемых примерах и получениях, используя соответствующие изотопно меченые реагенты вместо немеченого ранее применяемого реагента.
Фармацевтически приемлемые сольваты в соответствии с изобретением включают сольваты, где растворитель кристаллизации может быть изотопно замещен, например, D2O, d6-ацетон, d6-ДМСО.
Соединения по изобретению, предназначенные для фармацевтического применения, могут вводиться в виде кристаллических или аморфных продуктов. Они могут быть получены, например, в виде твердых вкладышей, порошков или пленок, способами, такими как осаждение, кристаллизация, лиофилизация или сушка распылением или сушка выпариванием. С этой целью может быть использована микроволновая или радиочастотная сушка.
Они могут вводиться самостоятельно или в сочетании с одним или несколькими другими соединениями по изобретению или в сочетании с одним или несколькими другими лекарственными препаратами (или с любым их сочетанием). Обычно их вводят в виде композиции в сочетании с одной или несколькими фармацевтически приемлемыми наполнителями. Термин «наполнитель» используется здесь для описания любого ингредиента, отличного от соединения(ий) по изобретению. Выбор наполнителя обычно зависит от факторов, таких как конкретный способ введения, действие наполнителя на растворимость и стабильность, и природу лекарственной формы.
Соответственно, настоящее изобретение относится к сочетанию, содержащему соединение, обладающее активностью антагониста кислотного насоса, его сольват или пролекарство, и соединение (или группу соединений в качестве второго активного вещества), выбранное из одного или нескольких фармацевтически активных лекарственных средств. Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей такое сочетание наряду с фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом, разбавителем или носителем, в частности, для лечения ряда заболеваний, вызванных патологической моторикой желудочно-кишечного тракта. Далее, настоящее изобретение относится к набору, содержащему основную фармацевтическую композицию, содержащую соединение, обладающее активностью антагониста кислотного насоса, или его фармацевтически приемлемую соль; дополнительное активное вещество; и контейнер.
Набор, содержащий соединение, обладающее активностью антагониста кислотного насоса, или его фармацевтически приемлемую соль для лечения ряда заболеваний, вызванных патологической моторикой желудочно-кишечного тракта, является одним из объектов настоящего изобретения. Коммерческая упаковка содержит фармацевтическую композицию, содержащую соединение, обладающее активностью антагониста кислотного насоса, или его фармацевтически приемлемую соль, и прилагаемую инструкцию, в которой указано, что соединение может или должно применяться для лечения ряда заболеваний, вызванных патологической моторикой желудочно-кишечного тракта.
Используемый в настоящем документе термин "лечить", относится к обратимости, ослаблению, сдерживанию развития или профилактики расстройства или состояния, к которому такой термин применяется, или одного или нескольких симптомов такого расстройства или состояния. Используемый в настоящем документе термин "лечение" включает не только лечение заболеваний, вызванных патологической моторикой желудочно-кишечного тракта, но также в широком смысле включает ослабление симптомов, улучшение QOL (качества жизни) и понятие так называемой профилактики.
Другие свойства и преимущества по изобретению будут очевидны из следующего подробного описания и из пунктов формулы изобретения. В то время как изобретение описано применительно к конкретным вариантам осуществления, другие изменения и модификации, которые могут быть осуществлены, являются также частью этого изобретения и также включены в объем прилагаемых пунктов формулы изобретения, включая отход от настоящего описания, который находится в пределах известной или общепринятой практики в данной области. Настоящая заявка включает любые эквиваленты, варианты, использования или модификации изобретения, которые следуют, в основном, из принципов изобретения.
Соединение, обладающее активностью антагониста кислотного насоса, вводят в дозе, достаточной для лечения ряда заболеваний, связанных с патологической моторикой желудочно-кишечного тракта. Такие терапевтически эффективные количества будут определяться обычными методами оптимизации, которые зависят от конкретного подвергаемого лечению заболевания, состояния пациента, способа введения, композиции, мнения практикующего врача и других факторов, очевидных для специалиста в данной области с учетом настоящего описания.
Соединение, обладающее активностью антагониста кислотного насоса, может быть включено в терапевтическую композицию. Такой фармацевтический агент объединяют с фармацевтически приемлемым средством доставки или носителем.
Фармацевтически приемлемое средство доставки включает растворители, диспергатор, покровные вещества, антибактериальные и противогрибковые средства, и изотонические и замедляющие всасывание вещества, которые отвечают требованиям введения фармацевтических средств. Носитель может также включать другие активные или инертные компоненты.
Терапевтическая эффективность соединения, обладающего активностью антагониста кислотного насоса, может быть определена с учетом настоящего описания стандартными терапевтическими процедурами с использованием клеточных культур или экспериментальных животных, например, для определения ED50 (терапевтическая доза, вызывающая эффект у 50% испытуемых).
Данные, полученные из исследований на клеточных культурах и исследований на животных, могут использоваться в определении диапазона дозы для введения человеку. Дозировка может изменяться в зависимости от композиции и способа введения. Для любых антагонистов кислотного насоса, используемых в способе по изобретению, терапевтически эффективная доза может быть определена первоначально из исследований на клеточных культурах. Для достижения циркулирующего в плазме диапазона концентрации, который включает IC50, что определяется на клеточной культуре, доза может быть определена на моделях животных. Такая информация может использоваться для более точного определения вводимых человеку доз. Уровни в плазме могут быть измерены, например, высокоэффективной жидкостной хроматографией и масс-спектрометром.
Специалист в данной области примет во внимание, что некоторые факторы могут оказывать влияние на дозировку и выбор времени, необходимых для эффективного лечения млекопитающего, включая, но ими не ограничиваясь: тяжесть заболевания или расстройства, предшествующее лечение, общее состояние здоровья и/или возраст млекопитающего, и другие имеющиеся заболевания. Кроме того, лечение млекопитающего с помощью терапевтически эффективного количества соединения, обладающего активностью антагониста кислотного насоса, может включать, но не ограничиваясь ими, однократное лечение, интермиттирующее лечение или последовательное лечение.
В частности, точное определение количества вводимых человеку соединений, будет находиться в компетенции лечащего врача. Однако, используемая доза будет зависеть от многих факторов, включая возраст и пол пациента, точное состояние больного и его тяжесть, и способ введения.
Соединения, обладающие активностью антагониста кислотного насоса, соответствующим образом вводят в форме фармацевтических композиций. Такие композиции могут быть соответствующим образом получены для применения обычным способом в смеси с одним или несколькими физиологически приемлемыми носителями или наполнителями. Содержащие соединение композиции, обладающее активностью антагониста кислотного насоса, могут быть также одним из объектов изобретения.
Несмотря на то, что соединения, обладающие активностью антагониста кислотного насоса, можно водить в виде самостоятельного химического вещества, предпочтительно их вводить в виде фармацевтической композиции. Композиции содержат соединения вместе с одним или несколькими приемлемыми носителями или разбавителями, и необязательно другими терапевтическими ингредиентами. Носитель(ли) должны быть приемлемыми в том смысле, что являются совместимыми с другими ингредиентами в композиции и не оказывают вредное воздействие на реципиента.
Терапевтическую композицию получают в виде, который соответствует предполагаемому способу ее введения. Неограничивающие объем изобретения примеры способов введения включают: парентеральный, например, внутривенный, внутрикожный, подкожный, пероральный (например, проглатыванием или ингаляцией), чрезкожный (топический), чресслизистый и ректальный способ введения. Растворы или суспензии могут быть получены способом, описанным в Remington's Pharmaceutical Sciences, (18l 1 ed., Gennaro, ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, (1990)).
Наиболее подходящий способ может зависеть, например, от состояния и заболевания реципиента. Обычно композиции могут быть в форме лекарственного препарата для однократного введения и могут быть получены любым способом, хорошо известным в области фармацевтики. Все способы включают стадию смешивания соединения ("активного ингредиент") с носителем, который представляет собой один или несколько вспомогательных ингредиентов. Обычно композиции получают равномерным и непосредственным смешиванием активного ингредиента с жидкими носителями или тонко измельченными твердыми носителями, или с обоими, и затем, если потребуется, придавая продукту желаемую форму.
Композиции, подходящие для перорального введения, могут представлять собой стандартные лекарственные формы, такие как капсулы, облатки или таблетки (например, жевательные таблетки, в частности, для назначения детям), каждая из которых содержит определенное количество активного ингредиента; порошок или гранулы; растворы или суспензии в водной или неводной жидкой среде; или жидкую эмульсию типа “масло в воде” или типа “вода в масле”. Активный ингредиент может также быть в виде болюса, электуария или пасты.
Таблетки могут быть получены прессованием или формовкой, необязательно с одним или несколькими дополнительными ингредиентами. Прессованные таблетки могут быть получены прессованием в подходящем аппарате активного ингредиента в сыпучей форме, такой как порошок или гранулы, которая необязательно может быть смешана со связующим веществом, смазывающим веществом, инертным разбавителем, веществом для придания скольжения, поверхностно-активным или диспергирующим веществом. Смесь порошкообразных соединений, смоченную инертным жидким разбавителем, можно формовать на подходящем автомате для получения формованных таблеток. Таблетки необязательно могут иметь покрытие или насечки, а также могут иметь состав, обеспечивающий медленное или контролируемое высвобождение содержащегося в них активного ингредиента.
Композиции для парентерального введения включают водные и неводные стерильные растворы для инъекций, которые могут содержать антиоксиданты, буферы, антимикробные добавки и растворы, придающие композиции изотонические свойства по отношению к крови предполагаемого реципиента; и водные и неводные стерильные суспензии, которые могут включать суспендирующие вещества и загустители. Композиции могут быть упакованы в контейнеры для однократного или многократного введения, например, герметичных ампулах и флаконах, и могут храниться в высушенном замораживанием (лиофилизированном) состоянии, требующем только добавления стерильного жидкого носителя, например, воды для инъекций, непосредственно перед применением. Приготовленные для немедленного введения растворы для инъекций и суспензии могут быть приготовлены из стерильных порошков, гранул и таблеток вышеописанного типа.
Композиции для ректального введения могут быть в виде свечей, полученных с помощью обычных носителей, таких как масло какао, твердый жир или полиэтиленгликоль.
Композиции для локального введения в рот, например трансбуккально или под язык, включают таблетки, содержащие активный ингредиент в ароматизированной основе, такой как сахароза и гуммиарабик или трагакант, и пастилки, содержащие активный ингредиент в такой основе, как желатин и глицерин или сахароза и гуммиарабик.
Соединения, обладающие активностью антагониста кислотного насоса, или их фармацевтически приемлемые соли могут также быть получены в виде препаратов пролонгированного действия. Такие композиции пролонгированного действия могут быть введены имплантацией (например подкожно или внутримышечно) или путем внутримышечной инъекции. Соответственно, например, соединения могут быть получены с помощью подходящих полимерных или гидрофобных материалов (например, в виде эмульсии в подходящем масле) или ионобменных смол или в виде умеренно растворимых производных, например, в виде умеренно растворимой соли.
Помимо ингредиентов, в частности указанных выше, композиции могут включать другие обычно используемые в данной области вещества, имеющие отношение к рассматриваемой композиции, например, вещества, подходящие для перорального введения, могут включать ароматизаторы.
Настоящее изобретение также относится к сочетанию отдельных фармацевтических композиций в виде набора. Набор содержит две отдельные фармацевтические композиции: соединение по настоящему изобретению, его пролекарство или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения или указанного пролекарства; и дополнительное терапевтическое средство, как описано в настоящем документе. Набор содержит контейнер для отдельных композиций, например, сосуд с изолированными секциями или пленочную упаковку с изолированными секциями, однако, отдельные композиции также могут содержаться в одном контейнере, неразделенном на секции. Форма набора является особенно предпочтительной в случае, когда отдельные компоненты предпочтительно вводят в разных лекарственных формах (например, для перорального и парентерального введения), вводят с различными интервалами между приемом лекарственного средства или когда титрование отдельных компонентов в сочетании необходимо для лечащего врача.
Примером такого набора является так называемая блистерная упаковка. Блистерные упаковки хорошо известны в упаковочной промышленности и широко используются для упаковки стандартных лекарственных форм (таблетки, капсулы и так далее). Блистерные упаковки обычно состоят из подложки из относительно жесткого материала, покрывающего пленку предпочтительно из прозрачного полимерного материала. В процессе упаковки, в полимерной пленке формуют ячейки. Ячейки имеют размер и форму таблеток или капсул, предназначенных для упаковки. Далее таблетки или капсулы помещают в ячейки, и подложку из относительно жесткого материала герметически приклеивают на поверхность полимерной пленки, противоположной направлению формования ячеек. В результате таблетки или капсулы герметически закрывают в ячейки между полимерной пленкой и подложкой. Предпочтительно, прочность подложки такова, что таблетки или капсулы можно удалить из блистерной упаковки надавливанием руки на ячейки, разрывая подложку над ячейкой. Затем, посредством указанного вскрытия упаковки, таблетку или капсулу можно извлечь.
Типичные примеры комбинированной терапии
В некоторых вариантах осуществления, способы, описанные в настоящем документе, включают введение соединения, обладающего активностью антагониста кислотного насоса, в сочетании с одним или несколькими дополнительными активными веществами, и/или в сочетании с лучевой терапией или хирургической операцией. Введение соединения, обладающего активностью антагониста кислотного насоса, и дополнительных активных веществ пациенту возможно одновременно или последовательно посредством одинаковых или различных способов введения. Возможность применения конкретного способа введения для конкретного активного вещества будет зависеть от самого активного вещества (например, от возможности его перорального введения без разложения до введения в кровоток) и подвергаемого лечению заболевания. Рекомендованные способы введения дополнительных активных веществ хорошо известны рядовому специалисту в данной области. См., например, Physicians' Desk Reference.
В одном варианте осуществления изобретения, соединение, обладающее активностью антагониста кислотного насоса, или дополнительное активное вещество вводят внутривенно или подкожно, один или дважды в день в количестве, составляющем от около 0,1 до около 3,000 мг, предпочтительно от около 1 до около 1,000 мг, более предпочтительно от около 5 до около 500 мг или наиболее предпочтительно от около 10 до около 375 мг или наиболее предпочтительно от около 50 до около 200 мг.
В другом варианте осуществления изобретения, изобретение относится к способам лечения, профилактики и/или контролю ряда заболеваний, вызванных патологической моторикой желудочно-кишечного тракта, которые включают введение соединения, обладающего активностью антагониста кислотного насоса, в сочетании с (например, до, в процессе или после применения) обычной терапии, включая, но ими не ограничиваясь, другую не лекарственную терапию, используемую в настоящее время. Не ограничиваясь теорией, полагают, что соединение, обладающее активностью антагониста кислотного насоса, при одновременном применении с обычной терапией, может обеспечить аддитивный или синергический эффекты.
В некоторых вариантах осуществления, дополнительное активное вещество вводят совместно с соединением, обладающим активностью антагониста кислотного насоса, или вводят с задержкой 1-50 часов. В некоторых вариантах осуществления, соединение, обладающее активностью антагониста кислотного насоса, вводят первым, затем вводят дополнительное активное вещество с задержкой 1-50 часов. В других вариантах осуществления, дополнительное активное вещество вводят первым, затем с задержкой 1-50 часов вводят соединение, обладающее активностью антагониста кислотного насоса. В одном из вариантов осуществления задержка составляет 24 часа.
В одном варианте осуществления изобретения, соединение, обладающее активностью антагониста кислотного насоса, может быть введено в количестве, составляющем от около 0,1 до около 3,000 мг/день отдельно или в сочетании с дополнительным активным веществом, описанным в настоящем документе, до, во время или после применения обычной терапии.
В другом варианте осуществления изобретения, способы, указанные в настоящем документе, включают: a) введение пациенту дозы, составляющей около от 0,1 до около 3,000 мг/день соединения, обладающего активностью антагониста кислотного насоса, и b) введение терапевтически эффективного количества дополнительного активного вещества, например, вещества для заместительной терапии.
Способ введения соединения, обладающего активностью антагониста кислотного насоса, и сопутствующего лекарственного средства не является в частности ограниченным, а соединение по настоящему изобретению и сопутствующее лекарственное средство необходимо лишь объединить во время введения. Примеры такого способа введения включают следующие:
(1) введение одного препарата, полученного одновременной обработкой соединения по настоящему изобретению и сопутствующего лекарственного средства, (2) одновременное введение двух видов препаратов соединения по настоящему изобретению и сопутствующего лекарственного средства, которое было получено самостоятельно, одним и тем же способом, (3) введение двух видов препаратов соединения по настоящему изобретению и сопутствующего лекарственного средства, которое было получено самостоятельно, одним и тем же способом поочередно, (4) одновременное введение двух видов препаратов соединения по настоящему изобретению и сопутствующего лекарственного средства, которое было получено самостоятельно, разными способами, (5) введение двух видов препаратов соединения по настоящему изобретению и сопутствующего лекарственного средства, которое было получено самостоятельно, разными способами введения поочередно (например, введение в следующем порядке: соединение по настоящему изобретению и затем сопутствующее лекарственное средство, или в обратном порядке) и так далее. В дальнейшем, эти способы введения собирательно укорочены как сопутствующее лекарственное средство по настоящему изобретению.
Когда соединения, обладающие активностью антагониста кислотного насоса, применяют в сочетании с одним или несколькими другими терапевтическими средствами (дополнительными активными веществами), соединения могут быть введены или последовательно или одновременно любым подходящим способом.
Указанные выше сочетания обычно могут быть представлены для использования в форме фармацевтической композиции и таким образом фармацевтические композиции, содержащие сочетание, как определено выше, вместе с фармацевтически приемлемым носителем или наполнителем, включают дальнейший аспект изобретения. Отдельные компоненты таких сочетаний могут быть введены или последовательно или одновременно в отдельных или комбинированных фармацевтических композициях.
Когда соединение, обладающее активностью антагониста кислотного насоса, используют в сочетании с дополнительным терапевтическим средством, активным в отношении аналогичного заболевания, доза каждого соединения может отличаться от дозы в случае, когда соединение используют самостоятельно. Подходящие дозы будут легко определены специалистом в данной области.
Аналогично, когда соединение, обладающее активностью антагониста кислотного насоса, используют в сочетании с дополнительным терапевтическим средством, активным в отношении аналогичного заболевания, доза каждого соединения может отличаться от дозы в случае, когда соединение используют самостоятельно. Соответствующие дозы будут легко определены специалистом в данной области.
Предпочтительными лекарственными препаратами для однократного введения являются те, которые содержат эффективную дневную дозу, как указано в настоящем документе выше, или его соответствующую фракцию, активного ингредиента. Например, дневная доза соединения, обладающего активностью антагониста кислотного насоса, может составлять от 0,1 мг до 3,000 мг, более предпочтительно от около 1 мг до 1,000 мг. Как отмечено выше, доза может зависеть от состояния конкретных пациентов, но этим не ограничивается.
Подходящим субъектом для введения соединения, обладающего активностью антагониста кислотного насоса, или фармацевтической композиции, содержащей соединение, является млекопитающее, включая человека. В том числе, млекопитающее, страдающее рядом заболеваний, вызванных патологической моторикой желудочно-кишечного тракта, является предпочтительным. Млекопитающее с низким значением pH в желудке, связанным с секрецией кислоты в желудке, является более предпочтительным.
1. Применение соединения, обладающего активностью антагониста кислотного насоса, выбранного из группы, состоящей из:
(S)-(-)-4-[(5,7-дифтор-3,4-дигидро-2Н-хромен-4-ил)окси]-N,N,2-триметил-1Н-бензимидазол-6-карбоксамида;
(-)-1-(2-метоксиэтил)-N,N,2-триметил-8-фенил-1,6,7,8-тетрагидрохромено[7,8-d]имидазол-5-карбоксамида;
1-[5-(2-фторфенил)-1-(пиридин-3-илсульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]-N-метилметанамина;
8-[{2,6-диметилбензил}амино]-N-[2-гидроксиэтил]-2,3-диметилимидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамида; и
5,6-диметил-2-(4-фтор-фениламино)-4-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидина
или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для улучшения моторики желудочно-кишечного тракта при заболевании, связанном с патологической моторикой желудочно-кишечного тракта, для вызывания III-ей фазы мигрирующих межпищеварительных сокращений (IMC).
2. Применение соединения по п.1, где заболевание вызывает потерю моторной функции желудка или кишечника человека или животного.
3. Применение соединения по п.1, где моторика желудочно-кишечного тракта вызывает моторику двенадцатиперстной кишки.
4. Фармацевтическая композиция для получения лекарственного препарата для улучшения моторики желудочно-кишечного тракта при заболевании, связанном с патологической моторикой желудочно-кишечного тракта, для вызывания III-й фазы мигрирующих межпищеварительных сокращений (IMC), содержащая соединение или его фармацевтически приемлемую соль по п.1 и фармацевтически приемлемый носитель.
