Способы лечения аллергических заболеваний

Авторы патента:

ХЕРШБЕРГ Роберт (US)

A61P37/08 - противоаллергические средства (антиастматические средства A61P 11/06; офтальмологические противоаллергические средства A61P 27/14)

A61K9/14 - в виде частиц, например порошки (микрокапсулы A61K 9/50)

A61K9/08 - растворы

A61K47/00 - Лекарственные препараты, отличающиеся используемыми неактивными ингредиентами, например носителями, инертными добавками

A61K31/5513 - 1,4-бензодиазепины, например диазепам

Владельцы патента RU 2587061:

ВЕНТИРКС ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ИНК. (US)

Настоящее изобретение относится к способу лечения аллергического заболевания путем введения субъекту терапевтически эффективного количества агониста TLR8-рецептора бензо[b]азепина VTX-378 - (1Е,4Е)-2-амино-N,N-дипропил-8-(4-(пирролидин-1-карбонил)фенил)-3Н-бензо[b]азепин-4-карбоксамида или его фармацевтически приемлемой соли. Указанный бензо[b]азепин VTX-378 вводят интраназально в лекарственной форме, содержащей разовую дозу от 25 мкг до 1000 мкг. Введение осуществляют ежедневно, три раза в неделю (с перерывами), два раза в неделю, один раз в неделю, каждые 14 дней, один раз в месяц или каждые 6-8 недель. Лечение бензо[b]азепином VTX-378 значительно ослабило аллергические реакции в экспериментальной модели аллергического ринита, сенсибилизированной пыльцевым аллергеном амброзии, и показало увеличение объема носовой полости. 18 з.п. ф-лы, 14 ил., 2 табл., 3 пр.

РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

Эта заявка притязает на приоритет и на преимущество предварительной заявки США № 61/388957, поданной 1 октября 2010 г., и предварительной заявки США № 61/470837, поданной 1 апреля 2011, полное содержание которых включено в этот документ посредством ссылок в полном их объеме.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Настоящее изобретение относится к агонисту toll-подобного рецептора 8 (TLR8) и к его применению для лечения или предупреждения аллергии.

ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Аллергия проявляется широким спектром состояний и сопутствующих им симптомов, которые могут быть слабо выраженными, хроническими, острыми и/или угрожающими жизни. Эти различные патологии включают, например, аллергическую астму, аллергический ринит, атопический дерматит, тяжелые пищевые аллергии, хроническую уртикарию (крапивницу) и ангиоэдему (отек Квинке), а также серьезное физиологическое состояние, протекающее в форме анафилактического шока. Широкий спектр антигенов, как известно, действует в качестве аллергенов, и воздействие этих аллергенов приводит к аллергической патологии. Обычные аллергены включают пчелиные яды от укуса пчелы, пенициллин, различные пищевые аллергены, пыльцу, детрит животных (в особенности, клещ домашней пыли, кошка, собака и таракан), и грибковые аллергены, но не ограничиваются этим.

Аллергические реакции связаны с разнообразными распространенными и тяжелыми хроническими респираторными болезнями, и симптомы аллергических реакций, в частности, заложенность носа и сопутствующее тому нарушение проходимости дыхательных путей в носовой полости, имеют негативное воздействие на повседневную деятельность и на общее качество жизни. Избегание аллергенов, фармакотерапия (например, пероральные и интраназальные антигистаминные препараты, интраназальные глюкокортикостероиды, интраназальные и пероральные противозастойные и противоотечные средства, и антилейкотриены), и иммунотерапия (подкожная аллерген-специфическая иммунотерапия, сублингвальная или внутриназальная иммунотерапия) составляют стандарт лечения индивидуумов с умеренно выраженными симптомами, который рекомендован в руководстве по ARIA (Аллергический ринит и его влияние на течение бронхиальной астмы).

Однако, для некоторых пациентов, побочные эффекты от лечения аллергического ринита могут превышать оказываемое благоприятное действие. Лечение фармакотерапевтическими средствами может сопровождаться нежелательными эффектами, такими как затрагивающие центральную нервную систему симптомы седации, ухудшения познавательной способности, головокружение и тремора (антигистамины); затрагивающие сердечно-сосудистую систему симптомы тахикардии, учащенного сердцебиения и гипертензии (противозастойные и противоотечные средства); и другие эффекты, такие как раздражение в носовой полости и кровотечение и возможное подавление роста костной ткани у детей (кортикостероиды).

В последние годы, терапевтические возможности лечения аллергического ринита расширились, но в большинстве случае они являются лишь умеренно эффективными и зачастую неудовлетворительными. Вместе с тем, число случаев заболевания растет во всем мире и наиболее быстро в развитых странах. Такое наблюдение отнесено к ряду факторов, включающих условия окружающей среды, генетические факторы и улучшенные гигиенические навыки и условия в индустриально развитых странах. Эпидемиологические данные показывают убедительные различия по числу случаев аллергических заболеваний в индустриально развитом мире в сравнении с промышленно неразвитым миром, что позволяет предположить микробиологическую связь с аллергической предрасположенностью. «Гипотеза, касающаяся гигиенических условий/навыков» предлагает то, что недостаточность микробиального воздействия, которая связана с улучшенным общественным здравоохранением (состоянием здоровья населения), может повышать иммунный тонус в отношении аллергических реакций на поверхностях слизистой или кожи, и может отражать изменение локальной реакции системы врожденного иммунитета, запускаемой микробиальными лигандами. Таким образом, существует большая потребность в развитии методов лечения аллергических заболеваний.

Стимуляция иммунной системы, которая включает стимуляцию либо врожденного иммунитета, или приобретенного иммунитета, либо и того и другого, представляет собой сложное явление, которое может привести либо к защитным, либо к неблагоприятным физиологическим исходам для реципиента. Характерная черта распространенной иммунной реакции проявляется тогда, когда применяются так называемые образ-распознающие рецепторы (PRR), которые распознают инвариантные структуры среди микробных веществ. В последние годы возрос интерес к механизмам, лежащим в основе врожденного иммунитета, который, как полагают, инициирует и поддерживает приобретенный иммунитет. Такой интерес был отчасти подогрет недавним обнаружением семейства высококонсервативных белков образ-распознающих рецепторов, известных как Toll-подобные рецепторы (TLRs), которые, как полагают, вовлечены в систему врожденного иммунитета в качестве рецепторов для патоген-ассоциированных молекулярных паттернов (PAMPs). Композиции и способы, полезные для модуляции системы врожденного иммунитета, следовательно, представляют большой интерес, поскольку они могут оказывать влияние на тактику лечения состояний, включающих аутоиммунное заболевание, воспаление, аллергию, астму, отторжение трансплантата, реакцию «трансплантат против хозяина» (GvHD), инфекцию, раковое заболевание и иммунодефицитное состояние.

Стимуляция врожденной иммунной реакции с помощью Toll-подобных рецепторов (TLRs) может обеспечить благоприятный терапевтический эффект в отношении аллергического заболевания посредством регуляции по типу отрицательной обратной связи приобретенной иммунной реакции. Toll-подобные рецепторы (TLRs) представляют собой семейство трансмембранных белков типа I, чья активация in vivo инициирует врожденную иммунную реакцию с участием специфических цитокинов, хемокинов и факторов роста. Хотя все рецепторы TLRs могут активизировать некоторые молекулы внутриклеточной сигнальной системы, такие как ядерный фактор каппа-бета (NF-κβ) и митоген-активируемые протеинкиназы (MAP-киназы), конкретный набор высвобождаемых цитокинов и хемокинов, как оказывается, является уникальным для каждого типа рецептора TLR. TLR4, который распознает липополисахариды (LPS) на стенке клетки грамм-отрицательных бактерий, был одним из первых из семейства TLRs, который был охарактеризован как терапевтическая мишень в аллергическом заболевании. MPL®, (продукт биологической ферментации от Salmonella Minnesota, который содержит различные молекулы LPS) был успешно скомбинирован с инъекционным пыльцевым аллергеном для снижения количества инъекций антигена, необходимых для иммунотерапии.

Рецепторы TLR7, 8 и 9 составляют подсемейство рецепторов TLRs, которые локализованы в эндосомальном или лизосомальном компартментах иммунных клеток, таких как дендритные клетки и моноциты. В противоположность TLR7 и 9, которые сильно экспрессированы на плазмацитоидных дендритных клетках (pDC), TLR8 в основном экспрессирован на миелоидных дендритных клетках (mDC) и моноцитах. CpG-олигонуклеотиды, которые стимулируют TLR9, конъюгированы с пыльцевидным антигеном (Tolamba®) с применением аналогичной стратегии для обеспечения десенсибилизации после инъекции. Результаты, полученные в исходных испытаниях, были обнадеживающими; однако, результаты последующих исследований продукта были двойственными (неоднозначными). С другой стороны, агонисты рецептора TLR9 были добавлены к арсеналу противораковых лекарственных средств, поскольку они увеличивают презентацию антигена и усиливают Т- и В-клеточные реакции. В дополнение к тому, интраназальное введение MPL в отсутствии антигена показало минимальное улучшение оценки назальных симптомов в небольшом исследовании Фазы 1. Недавно, рецептор TLR8, который распознает однонитевую вирусную РНК в качестве его природного лиганда, проявился как представляющая интерес мишень в лечении аллергического заболевания. Исследования генетической связи дают информацию о взаимосвязи между рецептором TLR8 и астмой и аллергическим ринитом. Хотя точные молекулярные механизмы, лежащие в основе потенциальной клинической пользы агониста рецептора TLR при аллергии, не полностью поняты, лабораторные исследования выявили важность IL-12 и IL-10 в противоаллергенной эффективности. В этом отношении, активация рецептора TLR8 стимулирует продукцию как IL-12, так и IL-10 в моноцитах человека и в миелоидных дендритных клетках. В отличие от других TLRs, TLR8 (и его ближайший родственник TLR7) может распознавать синтетические небольшие молекулы (MW<500), что делает его привлекательной мишенью для фармацевтической разработки. Агонисты TLR8 стимулируют продукцию различных воспалительных цитокинов, включающих в себя интерлейкин-6, интерлейкин-12, фактор некроза опухолей альфа, и интерферон-гамма. Такие агонисты также содействуют увеличенной экспрессии костимуляторных молекул, таких как CD40, CD80 и CD86, молекулы главного комплекса гистосовместимости и хемокиновые рецепторы. Интерфероны типа I, IFNα и IFNβ, также продуцируются клетками при активации агонистами TLR8.

Синтетические имидазохинолиновые соединения с низкой молекулярной массой (менее чем 400 Дальтон), которые напоминают аденозин и гуанозин пуриновых нуклеотидов, были первыми агонистами TLR7- и TLR8-рецепторов, которые были идентифицированы. Ряд этих соединений продемонстрировал противовирусные и противораковые свойства. Например, агонист TLR7 имиквимод (ALDARA^™) был одобрен Администрацией США по пищевым продуктам и лекарственным веществам в качестве местнодействующего средства для лечения повреждений кожи, вызванных некоторыми штаммами вируса папилломы человека. Имиквимод также может быть полезен в лечении первичных раковых заболеваний кожи и кожных видов опухоли, таких как базально-клеточная карцинома, кератоакантомы, актинические кератозы, и болезнь Боуэна. Агонист TLR7/8-рецепторов резиквимод (R-848) относят к местнодействующему средству для лечения генитального герпеса человека.

КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение направлено в общем и целом на агонист TLR8-рецептора бензо[b]азепин для применения в лечении аллергических заболеваний, таких как аллергический ринит. Конкретно, настоящее изобретение направлено на бензо[b]азепиновый агонист TLR8 VTX-378 или его соль. VTX-1463 представляет собой состав для внутриназального введения, включающий соединение VTX-378.

Предпочтительно, соединение VTX-378 или его соль вводят в состав в концентрации от приблизительно 0,5 мг/мл до приблизительно 50 мг/мл, от приблизительно 1 мг/мл до приблизительно 40 мг/мл, или от приблизительно 2 мг/мл до приблизительно 15 мг/мл. В некоторых вариантах осуществления, соединение VTX-378 или его соль вводят в состав в концентрации от приблизительно 0,5 мг/мл до приблизительно 10 мг/мл, от приблизительно 0,5 мг/мл до приблизительно 8 мг/мл, от приблизительно 0,5 мг/мл до приблизительно 6 мг/мл, от приблизительно 0,5 мг/мл до приблизительно 4 мг/мл, или от приблизительно 0,5 мг/мл до приблизительно 2 мг/мл. В некоторых вариантах осуществления, VTX-378 или его соль вводят в состав в концентрации приблизительно 0,5 мг/мл, приблизительно 1 мг/мл, приблизительно 2 мг/мл, приблизительно 4 мг/мл, приблизительно 6 мг/мл, приблизительно 8 мг/мл, приблизительно 10 мг/мл, приблизительно 15 мг/мл, приблизительно 20 мг/мл, приблизительно 25 мг/мл, приблизительно 30 мг/мл, приблизительно 40 мг/мл, или приблизительно 50 мг/мл. Предпочтительно, состав включает приблизительно 1-30%, 5-15%, или 5-10% масс./объем (w/v) циклодекстрина, предпочтительно β-циклодекстрина, и наиболее предпочтительно сульфобутилэфир β-циклодекстрина. В некоторых вариантах осуществления, состав включает 1%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25% или 30% масс./объем циклодекстрина, предпочтительно β-циклодекстрина, и наиболее предпочтительно сульфобутилэфир β-циклодекстрина. В конкретном варианте осуществления, состав представляет собой водный раствор, содержащий соединение VTX-378 или его соль в концентрации, по меньшей мере, 2 мг/мл. В дополнительном варианте осуществления, состав содержит 15% масс./объем циклодекстрина, предпочтительно β-циклодекстрина и наиболее предпочтительно сульфобутилэфир β-циклодекстрина. В предпочтительных вариантах осуществления, состав подходит для инъекции млекопитающему, предпочтительно человеку. В особых вариантах осуществления, инъекцию делают подкожно, внутримышечно, трансдермально. В некоторых вариантах осуществления состав подходит для внутривенного введения.

Настоящее изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию, содержащую соединение VTX-378 или его соль, для применения в лечении аллергических заболеваний, таких как аллергический ринит, где указанная композиция находится в форме, подходящей для назального или перорального введения.

Настоящее изобретение также обеспечивает способ лечения, уменьшения интенсивности симптомов (улучшения состояния), или предупреждения аллергических заболеваний, таких как аллергический ринит, включающий введение соединения VTX-378 или его соли субъекту, нуждающемуся в таком воздействии. Неожиданно было обнаружено, что VTX-378 может контролировать как быстрое появление симптомов, так и более длительную иммуномодуляцию. По существу, настоящее изобретение относится к способу лечения, уменьшения интенсивности симптомов, или предупреждения сезонных или хронических аллергических заболеваний.

Режим введения дозы, который может быть использован в способах этого изобретения, включает ежедневное введение дозы, введение дозы три раза в неделю (прерывистое или болюсное), введение дозы два раза в неделю, еженедельное введение дозы или через каждые 14 дней, но не ограничивается этим. В некоторых вариантах осуществления, режим введения дозы включает ежемесячное введение дозы или введение дозы через каждые 6-8 недель, но не ограничивается этим. Соединение VTX-378 согласно настоящему изобретению вводят посредством интраназального введения еженедельно или каждые две недели как таковое или в комбинации с подходящим терапевтическим средством для лечения аллергических заболеваний у субъекта, предпочтительно у субъекта-человека.

Настоящее изобретение также обеспечивает фармацевтическую упаковку или набор, содержащий один или более контейнеров, наполненных соединением VTX-378 или его солью в форме, подходящей для назального введения или для других путей введения.

Если не определено иначе, то все технические и научные термины, используемые в этом документе, имеют такое же значение, которое обычно понятно среднему специалисту в области, к которой относится это изобретение. В описании изобретения, формы единственного числа также включают формы множественного числа, если контекст не диктует ясно иное. Хотя способы и вещества, аналогичные или эквивалентные способам и веществам, описанным в этом документе, могут быть использованы при практическом осуществлении или испытании настоящего изобретения, подходящие способы и вещества описаны ниже. Все публикации, заявки на патент, патенты и другие ссылки, указанные в этом документе, включены посредством ссылок. Ссылки, приведенные в этом документе, как принято, не являются прототипом для заявленного изобретения. В случае приоритетного спора (противоречия), описание настоящего изобретения, включая определения, будет проверяться. Кроме того, вещества, способы и примеры являются только иллюстративными и не предназначены для ограничения.

Другие признаки и преимущества этого изобретения будут со всей очевидностью вытекать из следующего подробного описания и пунктов Формулы.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

Фиг.1 представляет четыре графических изображения, устанавливающих, что однодневное предварительное лечение соединением VTX-378 снижает заложенность носа. Предварительное лечение разовой дозой VTX-378 в количестве 100 мкг (А), 500 мкг (В) и 1000 мкг (С), вводимой интраназально за один день до стимуляции пыльцевым аллергеном амброзии, значительно ослабило аллергические реакции в экспериментальной модели аллергического ринита на собаке породы бигль, сенсибилизированной пыльцевым аллергеном амброзии. (D) показывает увеличение объема носовой полости в сравнении с реакцией при введении только среды-носителя для лекарства (5%).

Фиг.2 представляет два графических изображения, отражающих, что однодневное предварительное лечение соединением VTX-378 снижает содержание медиатора аллергических реакций, гистамина клеток слизистой оболочки носовой полости. Предварительное лечение посредством разовой дозы VTX-378 в количестве 1000 мкг (В), вводимой интраназально за один день до стимуляции пыльцевым аллергеном амброзии, значительно снизило уровень гистамина клеток слизистой оболочки носовой полости. Эффект более низкой дозы, взятой в количестве 100 мкг (А), был менее существенным.

Фиг.3 представляет два графических изображения, отражающих, что однодневное предварительное лечение соединением VTX-378 снижает содержание медиатора аллергических реакций, лейкотриенов C₄/D₄/E₄ клеток слизистой оболочки носовой полости. Предварительное лечение посредством разовой дозы VTX-378 в 1000 мкг (В), вводимой интраназально за один день до стимуляции пыльцевым аллергеном амброзии, значительно снизило уровень лейкотриенов C₄/D₄/E₄ клеток слизистой оболочки носовой полости. Эффект более низкой дозы, взятой в количестве 100 мкг (А), был менее существенным.

Фиг.4 представляет два графических изображения, отражающих, что однодневное предварительное лечение соединением VTX-378 снижает содержание медиатора аллергических реакций, простагландина D₂ клеток слизистой оболочки носовой полости. Предварительное лечение с применением разовой дозы VTX-378 в количестве 1000 мкг (В), вводимой интраназально за один день до стимуляции пыльцевым аллергеном амброзии, значительно снизило уровень простагландина D₂ клеток слизистой оболочки носовой полости. Эффект более низкой дозы, взятой в количестве 100 мкг (А), был менее существенным.

Фиг.5 представляет два графических изображения, отражающих, что однодневное предварительное лечение соединением VTX-378 снижает содержание медиатора аллергических реакций, простагландина Е₂ клеток слизистой оболочки носовой полости. Предварительное лечение с применением разовой дозы VTX-378 в количестве 1000 мкг (В), вводимой интраназально за один день до стимуляции пыльцевым аллергеном амброзии, значительно снизило уровень простагландина Е₂ клеток слизистой оболочки носовой полости. Эффект более низкой дозы, взятой в количестве 100 мкг (А), был менее существенным.

Фиг.6 представляет два графических изображения, позволяющих установить, что двухдневное предварительное лечение соединением VTX-378 снижает заложенность носа. (А) Предварительное лечение с применением двух доз VTX-378 по 250 мкг, вводимых интраназально за один день и за четыре дня до стимуляции пыльцевым аллергеном амброзии, значительно ослабило аллергические реакции в экспериментальной модели аллергического ринита на собаке породы бигль, сенсибилизированной пыльцевым аллергеном амброзии. (В) Эффект от двухдневного предварительного лечения с применением дозы 250 мкг был аналогичен эффекту от однодневного предварительного лечения дозой 500 мкг.

Фиг.7 представляет два графических изображения, позволяющих установить, что двухдневное предварительное лечение соединением VTX-378 снижает заложенность носа. (А) Предварительное лечение с применением двух доз VTX-378 по 1000 мкг, вводимых интраназально i) за один день и за четыре дня или ii) за один день и за восемь дней до стимуляции пыльцевым аллергеном амброзии, значительно ослабило аллергические реакции в экспериментальной модели аллергического ринита на собаке породы бигль, сенсибилизированной пыльцевым аллергеном амброзии. (В) Эффект от двухдневного предварительного лечения с более длительным интервалом (то есть, за один день и за восемь дней до стимуляции пыльцевым аллергеном амброзии) был лучше, чем эффект от однодневного предварительного лечения или от двухдневного предварительного лечения с более коротким интервалом (то есть, за один день и за пять дней до стимуляции пыльцевым аллергеном амброзии).

Фиг.8 представляет два графических изображения, отражающих эффективность и селективность соединения VTX-378 в отношении TLR8-рецепторов. Полумаксимальная эффективная концентрация (ЕС₅₀) для активации TLR8- и TLR7-рецепторов соединением VTX-378 была оценена в мононуклеарных клетках периферической крови (PBMCs) по количеству секретируемого TNFα (А) и по активности NF-κβ (B) у 15 клинически здоровых доноров и также в клетках HEK293, трансфицированных различными рецепторами TLRs человека. Соединение VTX-378 было сильнодействующим, селективным агонистом для TLR8-рецептора и не обладал обнаруживаемой активностью в отношении TLR2-, TLR3-, TLR5-, TLR6- или TLR9-рецептора при концентрации вплоть до 25 мкМ и обладал минимальной - нулевой активностью по отношению к TLR4-рецептору.

Фиг.9 представляет два графических изображения, отражающих, что соединение VTX-378 стимулирует продукцию IL-12 и IL-10. Совместное культивирование цельной крови человека с VTX-378 привело к дозо-зависимому увеличению продукции IL-12 (А) и IL-10 (В).

Фиг.10 представляет таблицу с алгоритмом проведения исследований с применением камеры для вызова аллергической реакции. VRXP-B103 представляло собой рандомизированное плацебо-контролируемое исследование, в котором сравнивали общую дозу 250 мкг VTX-1463, вводимую еженедельно интраназально в течение 4 недель, либо с применением постепенно нарастающей дозы (25, 50, 75, 100 мкг), либо с применением фиксированной дозы (62,5 мкг/неделя), с плацебо. Приблизительно через 48 часов после последней дозы, субъектов подвергали воздействию пыльцы травы в течение 6 часов, и периодически проводили оценку эффективности.

Фиг.11 представляет два графических изображения, отражающих общую оценку назальных симптомов (TNSS) после введения VTX-1463 (состав с VTX-378 для интраназального введения). VTX-1463 вводили еженедельно интраназально в течение 4 недель либо с использованием постепенно нарастающей дозы (А), либо с использованием фиксированной дозы (В), и проводили сравнение с плацебо. Приблизительно через 48 часов после последней дозы, субъектов подвергали воздействию пыльцы травы в течение 6 часов, и периодически проводили оценку эффективности. TNSS представляет собой валидированный ожидаемый результат, который заключает в себе суммарную оценку 4-х симптомов, оцениваемых субъектом по шкале от 0 до 3: заложенности носа, зуда в носовой полости, чихания и ринореи (диапазон общей оценки от 0 до 12). Более высокая оценка означает более сильные аллергические симптомы.

Фиг.12 представляет два графических изображения, отражающих заложенность носа, которую оценивают с помощью активной передней риноманометрии (AAR) после введения VTX-1463. VTX-1463 вводили еженедельно интраназально в течение 4 недель либо с использованием постепенно нарастающей дозы (А), либо с использованием фиксированной дозы (В), и проводили сравнение с плацебо. Приблизительно через 48 часов после последней дозы, субъектов подвергали воздействию пыльцы травы в течение 6 часов, и периодически проводили оценку эффективности. AAR представляет собой прямое объективное измерение дыхательного потока в носовой полости. Более низкое число означает более сильные аллергические симптомы.

Фиг.13 представляет два графических изображения, отражающих массу секрета носовой полости после введения VTX-1463. Состав VTX-1463 вводили еженедельно интраназально в течение 4 недель либо с применением постепенно нарастающей дозы (А), либо с применением фиксированной дозы (В), и проводили сравнение с плацебо. Приблизительно через 48 часов после последней дозы, субъектов подвергали воздействию пыльцы травы в течение 6 часов, и периодически проводили оценку эффективности. Секреты носовой полости собирали с помощью герметичных предварительно взвешенных пакетов из ткани на основе абсорбентной бумаги. Большая масса означает более сильные аллергические симптомы.

Фиг.14 представляет два графических изображения, отражающих общую оценку глазных симптомов (TOSS) после введения VTX-1463. Состав VTX-1463 вводили еженедельно интраназально в течение 4 недель либо с использованием постепенно нарастающей дозы (А), либо с использованием фиксированной дозы (В), и проводили сравнение с плацебо. Приблизительно через 48 часов после последней дозы, субъектов подвергали воздействию пыльцы травы в течение 6 часов, и периодически проводили оценку эффективности. TOSS заключает в себе суммарную оценку 3-х симптомов, оцениваемых субъектом по шкале от 0 до 3: зудящих глаз, слезящихся глаз и покраснения глаз (общая оценка колеблется в диапазоне от 0 до 9). Более высокая оценка означает более сильные аллергические симптомы.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение представляет фармацевтическую композицию, содержащую соединение VTX-378 или его соль для применения в лечении аллергического заболевания, такого как аллергический ринит, где указанная композиция находится в форме, подходящей для назального введения или для других путей введения. Соединение VTX-378 представляет собой новый, эффективный и селективный, имеющий небольшую молекулу агонист TLR8-рецептора. Составы с VTX-378 или его солью описаны в международной публикации согласно PCT № WO10/014913, содержание которой таким образом включено посредством ссылки в полном ее объеме. VTX-1463 представляет собой состав для интраназального введения с VTX-378. Составы согласно настоящему изобретению подходят для применения в способах для лечения аллергических заболеваний, таких как аллергический ринит, которые описаны в этом документе.

Настоящее изобретение обеспечивает стабильные составы с VTX-378 и способы их применения. Составы согласно настоящему изобретению подходят для применения в способах лечения состояний, относящихся к аллергическим реакциям (например, аллергический ринит), у субъекта, который описан в этом документе.

Настоящее изобретение обеспечивает стабильные составы с VTX-378, такие как составы для интраназального введения. Такие составы подходят для фармацевтических применений, описанных в этом документе ниже. Предпочтительно, составы представляют собой твердые порошковые составы, подходящие для введения по дыхательным путям субъекта, предпочтительно по носовым проходам субъектов-людей.

Настоящее изобретение также обеспечивает способ лечения, уменьшения интенсивности симптомов, или предупреждения аллергических заболеваний, таких как аллергический ринит, включающий введение соединения VTX-378 или его соли субъекту, нуждающемуся в таком воздействии. Аллергические заболевания могут протекать в релевантном для аллергии сезоне или вне такого сезона. Так как VTX-378 может контролировать как быстрое появление симптомов, так и более длительную иммуномодуляцию, настоящее изобретение обеспечивает способ лечения, уменьшения интенсивности симптомов, или предотвращения сезонных или хронических аллергических заболеваний.

«Субъект» в контексте настоящего изобретения предпочтительно является млекопитающим. Млекопитающее может представлять собой человека, низшего примата, мышь, крысу, собаку, кошку, лошадь или корову, но не ограничивается этими примерами. Субъект может быть особью мужского пола или особью женского пола. Субъект может представлять собой того, у кого ранее диагностировали аллергические заболевания или того, кого ранее идентифицировали как имеющего аллергические заболевания, и, необязательно, того, кто подвергается терапевтическому воздействию в отношении аллергических заболеваний, таких как аллергический ринит. Альтернативно, субъект также может представлять собой того, у кого ранее не диагностировали аллергические заболевания, или того, кого ранее не идентифицировали как имеющего аллергические заболевания, но, кто находится в группе риска развития такого состояния. Например, субъект может быть тем, кто проявляет один или более симптомов аллергических заболеваний.

«Аллерген» в контексте настоящего изобретения включает в себя любое вещество, которое может вызвать аллергию, такое как яд от укуса пчелы, пенициллин, различные пищевые аллергены, пыльца, детрит животных (например, клеща домашней пыли, кошки, собаки и таракана), плесневой гриб и грибковые аллергены, но не ограничивается этим. Аллерген настоящего изобретения включает аллерген амброзии (агглютинин амброзии) и аллергены других сорняков, например, щавеля курчавого, мари белой, щирицы, подорожника, щавеля малого и полыни обыкновенной. Аллерген настоящего изобретения также включает пыльцу травы, например, пыльцу бермудской травы, джонсоновой травы, мятлика лугового, ежи сборной, душистого колоска, августиновой травы или тимофеевки луговой, но не ограничивается этим. Аллерген настоящего изобретения может включать аллерген пыльцы деревьев от кедра, катальпы, вяза, гикори, маслины европейской (оливы), пекана, сикоморы, орехового дерева, ясеня, клена американского, тополя дельтовидного, финиковой пальмы, финиковой пальмы, тополя, ивы, сосны, дуба или березы, но не ограничивается этим.

Термин «аллергическое заболевание» или «аллергическое состояние» в контексте настоящего изобретения относится к нарушению иммунной системы, проявляющемуся в виде реакции гиперчувствительности, как например, аллергический ринит, аллергический конъюнктивит, аллергическая бронхиальная астма, атопическая экзема, анафилактическая реакция, аллергическая реакция на укус насекомого, лекарственные виды аллергии, пищевые виды аллергии, аллергическое заболевание глаз или множественные виды аллергии (как например, астма, экзема и аллергический ринит, проявляющиеся одновременно), но не ограничивается этим. Аллергическое заболевание в настоящем изобретении является сезонным или хроническим.

Термины «заболевание», «расстройство» и «состояние» используются в этом документе взаимозаменяемо, и относятся к любому нарушению нормального функционирования организма, или к появлению любого типа патологии. Этиологический фактор, вызывающий нарушение нормальной физиологии, может быть известен или может быть неизвестен. Кроме того, даже если у двух пациентов может быть диагностировано одно и то же расстройство, конкретные симптомы, проявляемые этими индивидуумами, могут быть идентичными или могут быть неидентичными.

Термин «частичное снятие симптомов» или «уменьшение интенсивности симптома», который используют в этом документе, относится к частичному снятию или к снижению интенсивности, по меньшей мере, одного симптома заболевания, расстройства или состояния. Термин охватывает введение и/или нанесение одного или более соединений, описанных в этом документе, субъекту/на субъект, с целью обеспечения управления изменением некоторого состояния, или лечебного средства для некоторого состояния. «Лечение» для целей этого раскрытия, может, но не обязательно должно, обеспечивать вылечивание; скорее, «лечение» может быть в форме управления изменением состояния.

Термин «предупреждение», который используют в этом документе, включает либо предотвращение или замедление появления в общей сложности развития клинически доказанного заболевания, либо предотвращение или замедление появления стадии заболевания до проявления клинических признаков у индивидуумов, находящихся в группе риска. Предупреждение включает профилактическое лечение индивидуумов, находящихся в группе риска развития заболевания.

Агонисты TLR-рецепторов согласно изобретению

Состав

Химическая структура VTX-378 показана ниже:

Составы подходят для интраназального введения субъекту, предпочтительно субъекту-человеку, но могут быть предназначены для введения иным путем.

Композиции настоящего изобретения содержат VTX-378 или его соль и один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов. Термин эксципиент, который используют в этом документе, в широком смысле относится к биологически неактивному веществу, используемому в комбинации с активными веществами этого состава. Эксципиент может быть использован, например, в качестве солюбилизирующего вещества, стабилизирующего вещества, разбавителя, инертного носителя, консерванта, связывающего вещества, разрыхлителя, покрывающего вещества, ароматизирующего вещества или окрашивающего вещества. Предпочтительно, по меньшей мере, один эксципиент выбирают для обеспечения составу одного или более полезных физических свойств, таких как повышенная стабильность и/или растворимость активных(ого) веществ(а). Соединение VTX-378 или его соль, которое(ая) описано(а) в этом документе, представляет собой основное активное вещество в составах настоящего изобретения.

«Фармацевтически приемлемый» эксципиент означает эксципиент, который был одобрен государственным или федеральным агентством по регулированию для использования в исследованиях на животных, и предпочтительно для использования в исследованиях на людях, или приведены в Фармакопее США, в Европейской Фармакопее или в другой общепризнанной фармакопее для использования в исследованиях на животных, и предпочтительно для использования в исследованиях на людях.

Примеры эксципиентов включают некоторые инертные белки, такие как альбумины; гидрофильные полимеры, такие как поливинилпирролидон; аминокислоты, такие как аспарагиновая кислота (которая альтернативно может быть названа аспартат (эфир аспарагиновой кислоты)), глутаминовая кислота (которая альтернативно может быть названа глутамат), лизин, аргинин, глицин, и гистидин; жирные кислоты и фосфолипиды, такие как алкил-сульфонаты и каприлат; поверхностно-активные вещества, такие как додецилсульфат натрия и полисорбат; неионогенные поверхностно-активные вещества, такие как TWEEN^®, PLURONICS^® или полиэтиленгликоль (PEG = ПЭГ); углеводы, такие как глюкоза, сахароза, манноза, мальтоза, трегалоза и декстрины, включая циклодекстрины; полиолы, такие как манит и сорбит; хелатирующие вещества, такие как этилендиаминтетрауксусная кислота (EDTA); и соль-образующие противоионы, такие как ионы натрия.

Составы с VTX-378 или с его солью могут содержать циклодекстрин, который увеличивает растворимость в воде агониста TLR. Циклодекстрины являются кристаллическими, негигроскопичными циклическими олигомерами α-D-глюкопиранозы. В результате отсутствия вращения вокруг связей, соединяющих глюкопиранозные звенья, циклодекстрины имеют не цилиндрическую форму, а тороидальную форму. Вследствие ограниченного вращения они имеют жесткую структуру с центральной полостью, чей размер варьируется в соответствии с числом глюкопиранозных звеньев в молекуле. Три наиболее распространенных циклодекстрина представляют собой α-циклодекстрин, β-циклодекстрин и γ-циклодекстрин, которые состоят из шести, семи или восьми глюкопиранозных звеньев, соответственно. Благодаря расположению гидроксильных групп в молекуле циклодекстрина и благодаря форме этой молекулы, внутренняя поверхность полости является гидрофобной, тогда как внешняя поверхность является гидрофильной. Первичные гидроксильные группы размещаются на более узкой (внутренней) стороне тороидальной молекулы, тогда как вторичные гидроксильные группы размещаются на более широком (внешнем) крае. Такое расположение позволяет циклодекстринам размещать большое количество небольших гидрофобных молекул в гидрофобной полости путем образования комплекса включения.

Подходящие циклодекстрины для использования в составах изобретения известны в данной области. Например, TRAPPSOL^™ и другие циклодекстрины изготавливают в CTD, Inc. (High Springs, FL), и CAPTISOL^® (сульфобутилэфир β-циклодекстрин) присутствует в доступных для приобретения инъекционных препаратах, таких как ABILIFY IM^™, GEODON и VFEND IV. Предпочтительно, в составах настоящего изобретения используют CAPTISOL^®.

Хотя циклодекстрины являются предпочтительными солюбилизирующими веществами, могут быть использованы другие водосолюбилизирующие вещества. Примеры других таких веществ включают Полоксамер, Повидон К17, Повидон К12, Твин 80, этанол, Кремофор/этанол, полиэтиленгликоль 300, полиэтиленгликоль 400 и пропиленгликоль. В предпочтительных вариантах осуществления составы изобретения содержат менее чем 10% объем./объем таких веществ. В некоторых вариантах осуществления используют солюбилизирующие вещества на основе масла, такие как липиодол и растительное арахисовое масло.

Составы с VTX-378 могут быть приготовлены в виде жидкости или в твердой форме, такой как порошок, таблетка, пилюля или капсула. Жидкие составы могут иметь такие формы как суспензии, растворы или эмульсии в масляных или в водных средах-носителях, и могут содержать вспомогательные для приготовления состава вещества, такие как суспендирующие, стабилизирующие и/или диспергирующие вещества. В одном варианте осуществления, состав представляет собой водный раствор. В другом варианте осуществления, конечный состав является лиофилизованным. В других вариантах осуществления, состав включает в себя коллоидную систему доставки лекарственного средства. Такие системы доставки лекарственного средства включают, например, липосомы, альбуминовые микросферы, микроэмульсии, нано-частицы и нано-капсулы. VTX-1463 представляет собой состав с VTX-378 для интраназального введения.

Настоящее изобретение направлено в целом на составы фармацевтических композиций, содержащих агонист TLR-рецепторов бензо[b]азепин. Композиции подходят для применения в лечении аллергических реакций и других состояний, которые опосредованы toll-подобными рецепторами. Конкретно, настоящее изобретение включает стабильный порошковый состав агониста TLR-рецепторов бензо[b]азепина. В предпочтительных вариантах осуществления, бензо[b]азепин, агонист TLR-рецепторов, вводят в состав в форме порошка, подходящего для введения через дыхательные пути.

Предпочтительно, составы согласно изобретению содержат бензо[b]азепин, агонист TLR-рецепторов, в концентрации от 0,25% масс. до 10% масс., или от 0,5% масс. до 8% масс., или от 0,8% масс. до 5% масс., или от 1% масс. до 4% масс., или от 1,5% масс. до 3% масс. В некоторых вариантах осуществления, агонист TLR-рецепторов бензо[b]азепин вводят в состав в концентрации от приблизительно 0,5% масс. до приблизительно 5% масс., или от приблизительно 0,5% масс. до приблизительно 3% масс., или от приблизительно 0,5% масс. до приблизительно 2% масс. В некоторых вариантах осуществления, агонист TLR-рецепторов бензо[b]азепин вводят в состав в концентрации приблизительно 0,25% масс., приблизительно 0,5% масс., приблизительно 1% масс., приблизительно 1,5% масс., приблизительно 2% масс., приблизительно 3% масс., приблизительно 4% масс., приблизительно 5% масс., приблизительно 6% масс., приблизительно 8% масс., или приблизительно 10% масс.

В некоторых вариантах осуществления, состав содержит приблизительно 1-15%, 1-10% или 1-5% масс./масса (w/w) кислоты, предпочтительно лимонной кислоты. В некоторых вариантах осуществления состав содержит 1%, 1,5%, 2%, 2,5%, 3%, 3,5%, 4%, 4,5%, 5%, 10% или 15% масс./масса кислоты, предпочтительно лимонной кислоты. В некоторых вариантах осуществления, твердый (то есть, порошковый) состав содержит кислоту в количестве, которое образуется в результате при получении твердого вещества из раствора, который содержит кислоту в концентрации 0,5 М, или 0,8 М, или 1 М, или 1,2 М, или 1,5 М, или 2 М. Предпочтительные такие варианты осуществления содержат лимонную кислоту. В предпочтительных вариантах осуществления, состав подходит для введения через дыхательные пути.

В некоторых вариантах осуществления, состав содержит приблизительно 0,1%, 0,2%, 0,3%, 0,4%, 0,5%, 0,75%, 1%, 1,5%, 2%, 2,5%, 3%, 3,5%, 4%, 4,5% или 5% масс./масса (w/w) поверхностно-активного вещества, предпочтительно фосфолипида. Примером предпочтительных фосфолипидов является Липоид С-75.

Настоящее изобретение дополнительно обеспечивает способы лечения аллергических реакций путем введения субъекту, предпочтительно субъекту-человеку, состава с агонистом TLR-рецепторов бензо[b]азепином согласно настоящему изобретению. В предпочтительном варианте осуществления, состав с агонистом TLR-рецепторов бензо[b]азепином вводят в комбинации с одним или более дополнительными активными веществами.

В некоторых вариантах осуществления способов лечения аллергических реакций, агонист TLR-рецепторов бензо[b]азепин вводят субъекту в дозе приблизительно 0,02-10 мг/кг или приблизительно 0,04-5 мг/кг массы тела субъекта. В некоторых вариантах осуществления, агонист TLR-рецепторов бензо[b]азепин вводят в дозе приблизительно 0,02 мг/кг, приблизительно 0,05 мг/кг, приблизительно 1 мг/кг, приблизительно 2 мг/кг, или приблизительно 5 мг/кг. В некоторых дополнительных вариантах осуществления, состав с агонистом TLR-рецепторов бензо[b]азепином вводят субъекту один раз в неделю или один раз в две недели. В других предпочтительных вариантах осуществления, состав вводят субъекту по мере необходимости.

Настоящее изобретение также обеспечивает фармацевтическую упаковку или фармацевтический набор, содержащий один или более контейнеров, заполненных твердым составом с агонистом TLR-рецепторов бензо[b]азепином согласно изобретению для лечения аллергической реакции или одного или более ее симптомов. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления, состав содержит приблизительно 1-15%, 1-10% или 1-5% масс./масса кислоты, предпочтительно лимонной кислоты. В некоторых вариантах осуществления, состав содержит 1%, 1,5%, 2%, 2,5%, 3%, 3,5%, 4%, 4,5%, 5%, 10% или 15% масс./масса кислоты. В конкретном варианте осуществления, состав представляет собой порошковый состав с агонистом TLR-рецепторов бензо[b]азепином, (1Е,4Е)-2-амино-N,N-дипропил-8-(4-(пирролидин-1-карбонил)фенил)-3Н-бензо[b]азепин-4-карбоксамидом, содержащий кислоту, предпочтительно лимонную кислоту. Предпочтительно, агонист TLR-рецепторов бензо[b]азепин вводят в состав в концентрации, по меньшей мере, 0,5% масс., и этот состав подходит для доставки лекарственного средства млекопитающему, предпочтительно человеку, ингаляционным путем.

Настоящее изобретение также предусматривает применение состава с агонистом TLR-рецепторов бензо[b]азепином, предпочтительно с агонистом TLR7-рецепторов или TLR8-рецепторов, в изготовлении лекарственного препарата для лечения аллергической реакции у субъекта. Примером такой аллергической реакции является аллергический ринит.

В одном варианте осуществления, агонист TLR-рецепторов вводят в состав в концентрации, по меньшей мере, 0,5% масс. Кроме того, состав подходит для введения субъекту, где субъект предпочтительно представляет собой человека, ингаляцией слизистой оболочки носа. В соответствии с этим, введение предпочтительно осуществляется в результате адсорбции на слизистой оболочке в носовых проходах. В некоторых вариантах осуществления, агонист TLR-рецепторов вводят субъекту в дозе приблизительно 0,02-10 мг/кг, в дозе приблизительно 0,04-5 мг/кг. В некоторых дополнительных вариантах осуществления, состав с агонистом TLR-рецепторов бензо[b]азепином вводят субъекту один раз в неделю или один раз в две недели, и в некоторых вариантах осуществления, введение осуществляют по мере необходимости.

В предпочтительном варианте осуществления, состав с агонистом TLR-рецепторов бензо[b]азепином вводят в комбинации с одним или более дополнительными активными веществами. Такие дополнительные активные вещества включают антигистамины, антиаллергены и тому подобное.

Если не указано иное, то следует понимать, что терминология, используемая в этом документе, дана только с целью описания конкретных вариантов осуществления и не предназначена для ограничения. В этом описании изобретения и в пунктах Формулы, которые следуют, будет сделано обращение к ряду терминов, которые, как будет определено, будут иметь определения, изложенные ниже.

При упоминании соединения согласно изобретению, авторы заявки подразумевают термин «соединение», который охватывает не только конкретную молекулярную структуру, но также его фармацевтически приемлемые, фармакологически активные аналоги, включая соли, сложные эфиры, амиды, пролекарства, конъюгаты, активные метаболиты и другие такие производные, аналоги и родственные соединения, но не ограничиваясь этим.

Термины «лечащий» и «лечение», которые используют в этом документе, относятся к снижению тяжести и/или частоты возникновения симптомов, к устранению симптомов и/или истинной причины, к предупреждению возникновения симптомов и/или их истинной причины, и к улучшению состояния или к полному излечению (восстановлению нарушенного состояния). Например, лечение пациента введением противоракового средства согласно изобретению охватывает химиопрофилактику у пациента, подверженного развитию ракового заболевания (например, при повышенном риске возникновения и развития заболевания, в результате генетической предрасположенности, факторов окружающей среды, или тому подобного) и/или у пациентов, перенесших раковое заболевание, при риске возврата ракового заболевания, а также в качестве параллельного лечения пациента, страдающего раковым заболеванием, посредством подавления или инициирования ремиссии нарушения или заболевания.

Под терминами «эффективное количество» и «терапевтически эффективное количество» соединения согласно изобретению понимают нетоксичное, но достаточное количество лекарственного средства или вещества для обеспечения желаемого эффекта.

Под термином «фармацевтически приемлемый» понимают вещество, которое не является нежелательным ни с биологической, ни с иной точки зрения, то есть, вещество, которое может быть включено в фармацевтическую композицию, вводимую пациенту, без инициирования каких-либо нежелательных биологических эффектов или без вредоносного взаимодействия с любым из других компонентов композиции, в которую оно входит. В том случае, когда для упоминания фармацевтического носителя или эксципиента используют термин «фармацевтически приемлемый», то подразумевают, что носитель или эксципиент удовлетворил требуемым стандартам токсикологического и производственного испытания, или, что он включен в Сборник Неактивных Ингредиентов (Inactive Ingredient Guide), подготовленный Администрацией США по пищевым продуктам и лекарственным веществам. «Фармакологически активный» (или просто «активный»), как во фразе «фармакологически активное(ый)» производное или аналог, относится к производному или к аналогу, имеющему такой же тип фармакологической активности, что и родоначальное соединение, и приблизительно эквивалентную степень фармакологической активности.

Под термином «по мере необходимости», как во фразе «введение по мере необходимости», подразумевается, что состав вводят пациенту в том случае, когда отмечают симптомы, или, когда предполагают, что симптомы появятся, или в любой момент, когда пациент и/или лечащий врач считает необходимым лечить (терапевтически или профилактически) нежелательные симптомы (например, симптомы, возникающие в результате аллергической реакции).

В предпочтительных вариантах осуществления, состав с агонистом TLR-рецепторов бензо[b]азепином представляет собой порошок, включающий твердые частицы, которые подходят для введения ингаляционным путем. Твердые частицы содержат активное вещество (то есть, агонист TLR-рецепторов бензо[b]азепин), носитель, необязательно кислоту, необязательно поверхностно-активное вещество, и необязательно дополнительные эксципиенты. Порошок может быть приготовлен способами, описанными в Примерах ниже, или любым подходящим способом. Примером препаративного способа является сушка распылением раствора, содержащего активное вещество (и другие компоненты) на порошок, включающий соединение-носитель. Другим примером является сушка вымораживанием (лиофилизация) раствора, включающего все компоненты конечного порошка.

Например, состав представляет собой порошок, подходящий для введения в носовой проход пациента. В некоторых вариантах осуществления, состав дополнительно содержит частицы носителя, как например, лактозу. В некоторых вариантах осуществления, состав дополнительно содержит кислоту. В некоторых вариантах осуществления, состав дополнительно содержит поверхностно-активное вещество.

Например, состав является стерильным.

Например, агонист вводят в состав в концентрации от приблизительно 0,25% масс. до приблизительно 10% масс. Например, агонист вводят в состав в концентрации от приблизительно 1% масс. до приблизительно 5% масс. Например, агонист вводят в состав в концентрации от приблизительно 2% масс. до приблизительно 4% масс. Например, агонист вводят в состав в концентрации, по меньшей мере, 2% масс.

В одном варианте осуществления, агонист должен быть введен по дыхательным путям. Например, агонист должен быть введен ингаляцией слизистой оболочки носа.

В одном варианте осуществления, агонист вводят субъекту по мере необходимости.

Например, агонист должен быть введен в комбинации с одним или более другими активными веществами, такими как антиаллерген, противовирусное вещество, противогрибковое средство или антибактериальное средство.

Например, состав, включающий в себя агонист согласно изобретению, подходит для введения субъекту ингаляционным путем.

Например, агонист согласно изобретению вводят в комбинации с одним или более другими методами лечения.

Например, аллергическая реакция, которая должна быть вылечена способом согласно изобретению, вызвана аллергеном, выбранным из пыльцы, пыли или загрязняющего вещества.

Следует принимать во внимание, что точная терапевтическая доза соединения VTX-378 или его соли будет зависеть от возраста и состояния пациента, и от характера состояния, которое должно быть вылечено, и будет в конечном итоге на усмотрении лечащего врача.

Соединение VTX-378 или его соль может удобно присутствовать в форме со стандартной дозой. Удобный состав со стандартной дозой для интраназального введения содержит активный ингредиент в количестве от 5 микрограмм (мкг) до 1000 мкг, предпочтительно в диапазоне 10-500 мкг, наиболее предпочтительно 25-100 мкг, где он может быть введен либо в одну ноздрю, либо в обе ноздри.

Предпочтительный состав со стандартной дозой может быть обеспечен в форме разовой дозы в герметизированной емкости, например, в ампуле из стекла или пластмассы, которая может быть заполнена и герметизирована с использованием обычных технологий изготовления. Альтернативно, герметизированная ампула из пластмассы может быть произведена по технологии формование-заполнение-герметизация. Предпочтительно, ампула и компоненты фармацевтического состава, загружаемого в нее, являются термостабильными (теплостойкими). Герметизированная ампула может быть простерилизована, например, с помощью обработки в автоклаве при 121°С в течение не менее чем 15 минут, для обеспечения ампулы со стерильной стандартной дозировкой, которая может быть прикреплена к подходящему устройству доставки до применения.

Составы необязательно помещаются в однодозовые или многодозовые контейнеры, например, в герметизированные ампулы или пробирки, и могут находиться в лиофилизованном состоянии. Примеры стандартных лекарственных форм включают таблетки; капсуловидные таблетки, такие как мягкие эластичные желатиновые капсулы; крахмальные капсулы; лепешки; пастилки; дисперсии; суппозитории; мази; горячие влажные компрессы (горячие примочки); пасты; порошки; повязки; крема; пластыри/гипсовые повязки; растворы; аэрозоли (например, препараты для орошения или ингаляции слизистой оболочки носа); гели; жидкие лекарственные формы, подходящие для интраназального введения пациенту, включая суспензии (например, водные или неводные жидкие суспензии, эмульсии масло-в-воде или эмульсии вода-в-масле), растворы, и эликсиры; жидкие лекарственные формы, подходящие для подкожного введения субъекту; и стерильные твердые вещества (например, кристаллические или аморфные твердые вещества), которые могут быть повторно растворены для обеспечения жидких лекарственных форм, подходящих для интраназального введения субъекту, но не ограничиваются этим.

В альтернативном аспекте настоящего изобретения обеспечивают фармацевтическую композицию в форме, адаптированной для интраназального введения, которая содержит соединение VTX-378 или его соль, раствор которого(ой) имеет рН в диапазоне рН 5 - рН 7.

В некоторых вариантах осуществления, композиции согласно настоящему изобретению дополнительно содержат один или более адъювантов. Примеры подходящих адъювантов включают потенциаторы иммунной реакции, такие как образованные микробами производные (например, образованные бактериями продукты, токсины, такие как холерный энтеротоксин и термолабильный токсин кишечной палочки E. Coli, липиды, липопротеины, нуклеиновые кислоты, пептидогликаны, углеводороды, пептиды), клетки, цитокины, (например, дендритные клетки, IL-12 и GM-CSF), гормоны и небольшие молекулы. Предусматриваемые адъюванты включают адъюванты на масляной основе (например, адъювант Фрейнда), CpG-олигонуклеотиды, адъюванты на основе алюминиевых солей, адъюванты на основе кальциевых солей, эмульсии и составы на основе поверхностно-активных веществ (например, MF59, ASO2, монтанид, ISA-51, ISA-720 и QA21), но не ограничиваются этим.

Дополнительная информация относительно способов изготовления композиций и составов и ингредиентов, составляющих эти композиции и составы, в соответствии с настоящим изобретением может быть обнаружена в справочных материалах по стандартам в данной области, таких как, например, в «Remington's Pharmaceutical Sciences,» Mack Publishing Co., Easton, PA.

Способы применения

В этом документе обеспечивают способы лечения, уменьшения интенсивности симптомов или предупреждения аллергических заболеваний, таких как аллергический ринит. Аллергические заболевания могут иметь место в сезон аллергии или вне сезона аллергии. Аллергические заболевания также могут быть сезонными или хроническими (круглогодичными). Одним открытием настоящего изобретения является то, что VTX-378 является новым, селективным и эффективным агонистом TLR-рецепторов с EC₅₀ приблизительно 100 нМ (фиг.8). Инкубирование с VTX-378 (активный фармацевтический ингредиент в VTX-1463; VTX-1463 представляет собой состав с VTX-378 для интраназального введения) стимулирует PBMC's (мононуклеарные клетки периферической крови) продуцировать ряд цитокинов Th-1 и хемокинов, включающих IL-10, IL-12, IFN, MCP-1 и MIP-1β (Фиг.9). Другим открытием настоящего изобретения является то, что соединение VTX-378 значительно снижает аллергическую реакцию на антигенную стимуляцию у субъекта с превосходной эффективностью. VTX-378 также обеспечивает как быстрое регулирование появления симптома, так и более длительную иммуномодуляцию. Например, соединение VTX-378 значительно снижает продукцию медиаторов аллергических реакций у сенсибилизированных пыльцевым аллергеном амброзии собак породы бигль, хорошо охарактеризованной экспериментальной модели аллергического ринита (фиг.1-7). VTX-378 также ослабляет симптомы аллергического ринита у субъектов с атопической патологией, подвергнутых воздействию аллергена травы. Состав VTX-1463, вводимый еженедельно в течение 4 недель с использованием либо постепенно нарастающей дозы (25, 50, 75, 100 мкг), либо фиксированной дозы (62,5 мкг/неделя), в сравнении с плацебо значительно улучшает общую оценку назальных симптомов (TNSS), значительно улучшает реакцию изменения воздушного потока на стимуляцию аллергеном, что измеряют с помощью активной передней риноманометрии (AAR), снижает массу инициированного аллергеном секрета и существенно улучшает общую оценку глазных симптомов (TOSS) в сравнении с плацебо (фиг.11-14). В дополнение к превосходной эффективности, VTX-1463 еще является безопасным и хорошо переносится субъектами.

Местно вводимый агонист TLR-рецепторов обеспечивает мгновенное/скорое благоприятное действие через модуляцию реакций тучных клеток. Режим еженедельного введения дозы антигистаминов и интраназальных стероидов представляет собой большое удобство в сравнении с существующими схемами лечения, когда вводят ежедневно или дважды в день.

VTX-378 предоставляет для субъектов, страдающих аллергией, новый возможный метод лечения посредством быстрого контроля появления симптома и более длительной иммуномодуляции, тем самым обеспечивая лечение, уменьшение интенсивности симптомов, и предупреждение как сезонных, так и хронических аллергических заболеваний.

В некоторых вариантах осуществления, аллергическое заболевание относится к аллергическому риниту, аллергическому конъюнктивиту, аллергической бронхиальной астме, атопической экземе, анафилактической реакции, реакции на укус насекомых, к лекарственным аллергиям, к пищевым аллергиям, к множественным аллергиям (таким как астма, экзема и аллергический ринит, взятые вместе), или к любой их комбинации, но не ограничивается этим. Например, аллергическое заболевание представляет собой аллергический ринит.

В некоторых вариантах осуществления, аллергическое заболевание вызвано аллергеном. Аллерген включает пыльцу, сорняки, пчелиный яд, яд насекомых, пенициллин, пищевые аллергены, остатки животных, плесневой гриб, грибковый аллерген или любую их комбинацию, но не ограничивается этим. В предпочтительном варианте осуществления, аллергеном является пыльца деревьев. Например, пыльца деревьев представляет собой пыльцу от кедра, катальпы, вяза, гикори, маслины европейской (оливы), пекана, сикоморы, орехового дерева, ясеня, клена американского, тополя дельтовидного, финиковой пальмы, тополя, ивы, сосны, дуба, березы или от деревьев, взятых в любой их комбинации, без ограничения. В другом предпочтительном варианте осуществления, аллерген представляет собой пыльцу травы. Например, пыльца травы представляет собой пыльцу бермудской травы, пыльцу джонсоновой травы, пыльцу мятлика лугового, пыльцу ежи сборной, пыльцу душистого колоска, пыльцу августиновой травы, пыльцу тимофеевки луговой, или пыльцу трав, взятых в любой их комбинации, но не ограничивается этим. В другом предпочтительном варианте осуществления, аллерген представляет собой сорняк. Сорняк может представлять собой амброзию, щавель курчавый, марь белую, щирицу, подорожник, щавель малый, полынь обыкновенную или любую их комбинацию, но не ограничивается этим.

Комбинированная терапия

Комбинированная терапия охватывает, в дополнение к введению VTX-378 или его соли, дополнительное применение одного или более средств, которые способствуют предупреждению или лечению аллергических заболеваний, таких как аллергический ринит. Такие средства включают иммунотерапевтические средства, антиангиогенных препараты, цитокины, гормоны, антитела, полинуклеотиды, фотодинамические терапевтические агенты, нестероидные противовоспалительные лекарственные препараты, антигистамины, альфа-адренергические агонисты, стероиды и их любую комбинацию, но не ограничиваются этим. Как используют в этом документе, термин «в комбинации с» означает, что соединение VTX-378 вводят как часть схемы лечения, которая включает в себя один или более дополнительных терапевтических средств, которые описаны более подробно в следующих разделах.

В некоторых вариантах осуществления, соединение VTX-378 или его соль вводят до, одновременно или после введения одного или более других средств. В одном варианте осуществления VTX-378 или его соль вводят в состав с одним или более другими средствами. В другом варианте осуществления, одно или более других средств вводят отдельной фармацевтической композицией. В соответствии с этим вариантом осуществления, одно или более других средств могут быть введены субъекту аналогичными или различными путями введения относительно путей введения, используемых для введения VTX-378 или его соли.

Комбинация с терапевтическими антителами

В другом варианте осуществления, соединение VTX-378 или его соль вводят в комбинации с одним или более иммунотерапевтическими средствами, такими как антитело или вакцина.

Неограничивающие примеры терапевтических и профилактических антител, которые могут быть использованы в комбинации с VTX-1463, включают SYNAGIS® (MedImmune, MD), которое представляет собой гуманизированное моноклональное антитело против респираторного синцитиального вируса (RSV) для лечения вызванной RSV инфекции. Другие примеры представляют собой F(ab')₂-фрагменты гуманизированного антитела против CD18 (Gentntech); CDP860, которое представляет собой F(ab')₂-фрагменты гуманизированного антитела против CD18 (Celltech, UK); PRO542, которое представляет собой антитело против белка gp120 оболочки HIV (вирус иммунодефицита человека), конденсированное с CD4 (Progenics/Genzyme Transgenics); Ostavir, которое представляет собой антитело против вируса гепатита В человека (Protein Design Lab/Novartis); PROTOVIR^™, которое представляет собой гуманизированное антитело класса IgG1 против цитомегаловируса (CMV) (Protein Design Lab/Novartis); MAK-195 (SEGARD), которое представляет собой F(ab')₂-фрагмент мышиного антитела против TNF (фактор некроза опухоли) (Knoll Pharma/BASF); IC14, которое представляет собой антитело против CD14 (ICOS Pharm); гуманизированное антитело класса IgG1 против VEGF (фактор роста эндотелия сосудов) (Genentech); OVAREX™, которое представляет собой мышиное антитело против антигена CA 125 (Altarex); PANOREX^™, которое представляет собой мышиное антитело класса IgG2a против 17-Ia-антигена на поверхности клетки (Glaxo Wellcome/Centocor); BEC2, которое представляет собой мышиное антитело класса IgG против идиотипического эпитопа GD3 (ImClone System); IMC-C225, которое представляет собой химерическое антитело класса IgG против EGFR (рецептор эпидермального фактора роста) (ImClone System); VITAXIN^™, которое представляет собой гуманизированное антитело против αV-β3-интегрина (Applied Molecular Evolution/ MedImmune); Campath 1H/LDP-03, которое представляет собой гуманизированное антитело класса IgG1 против CD52 (Leukosite); Smart M195, которое представляет собой гуманизированное антитело класса IgG против CD33 (Protein Design Lab/Kanebo); RITUXAN^™, которое представляет собой химерическое антитело класса IgG против CD20 (IDEC Pharm/Genentech, Roche/Zettyaku); LYMPHOCIDE^™, которое представляет собой гуманизированное антитело класса IgG против CD22 (Immunomedics); Smart ID10, которое представляет собой гуманизированное антитело против HLA-антигена (антиген лейкоцитов человека) (Protein Design Lab); ONCOLYM^™ (Lym-1), которое представляет собой меченное радиоактивным изотопом мышиное антитело 'Диагностический Реагент' против HLA-антигена (Techniclone); ABX-IL8, которое представляет собой антитело против IL8 (интерлейкин 8) человека (Abgenix); антитело, которое представляет собой гуманизированное антитело класса IgG1 против CD11a (Genentech/Xoma); ICM3, которое представляет собой гуманизированное антитело против ICAM3 (ICOS Pharm); IDEC-114, которое представляет собой приматизированное антитело против CD80 (IDEC Pharm/Mitsubishi); ZEVALIN^™, которое представляет собой меченное радиоактивным изотопом мышиное антитело против CD20 (IDEC/Schering AG); IDEC-131, которое представляет собой гуманизированное антитело против CD40L (IDEC/Eisai); IDEC-151, которое представляет собой приматизированное антитело против CD4 (IDEC); IDEC-152, которое представляет собой приматизированное антитело против CD23 (IDEC/Seikagaku); SMART анти-CD3, которое представляет собой гуманизированное антитело класса IgG против CD3 (Protein Design Lab); 5G1.1, которое представляет собой гуманизированное антитело против фактора комплемента 5 (С5) (Alexion Pharm); D2E7, которое представляет собой гуманизированное антитело против TNF-альфа (CAT/BASF); CDP870, которое представляет собой Fab-фрагмент гуманизированного антитела против TNF-альфа (Celltech); IDEC-151, которое представляет собой приматизированное антитело класса IgG против CD4 (IDEC Pharm/SmithKline Beecham); MDX-CD4, которое представляет собой антитело класса IgG против CD4 (Medarex/Eisai/Genmab); CDP571, которое представляет собой гуманизированное антитело класса IgG4 против TNF-альфа (Celltech); LDP-02, которое представляет собой гуманизированное антитело против α4-β7 (LeukoSite/Genentech); OrthoClone OKT4A, которое представляет собой гуманизированное антитело класса IgG против CD4 (Ortho Biotech); ANTOVA^™, которое представляет собой гуманизированное антитело класса IgG против CD40L (Biogen); ANTEGREN^™, которое представляет собой гуманизированное антитело класса IgG против VLA-4 (Elan); MDX-33, которое представляет собой человеческое антитело против CD64 (FcγR) (Medarex/Centeon); SCH55700, которое представляет собой гуманизированное антитело класса IgG4 против IL-5 (Celltech/Schering); SB-240563 и SB-240683, которые представляют собой гуманизированные антитела против IL-5 и IL-4, соответственно, (SmithKline Beecham); rhuMab-E25, которое представляет собой гуманизированное антитело класса IgG1 против IgE (Genentech/Norvartis/Tanox Biosystems); ABX-CBL, которое представляет собой мышиное антитело класса IgM против CD-147 (Abgenix); BTI-322, которое представляет собой крысиное антитело класса IgG против CD2 (Medimmune/Bio Transplant); Orthoclone/OKT3, которое представляет собой мышиное антитело класса IgG2a против CD3 (ortho Biotech); SIMULECT^™, которое представляет собой химерическое антитело класса IgG1 против CD25 (Novartis Pharm); LDP-01, которое представляет собой гуманизированное антитело класса IgG против β₂-интегрина (LeukoSite); Anti-LFA-1, которое представляет собой F(ab')₂-фрагмент мышиного антитела против CD18 (Pasteur-Merieux/Immunotech); CAT-152, которое представляет собой человеческое антитело против TGF-β₂ (бета-трансформирующий фактор роста) (Cambridge Ab Tech); и Corsevin M, которое представляет собой химерическое антитело против Фактора VII (Centocor). Вышеприведенные иммунологически реактивные реагенты, а также любые другие иммунологически реактивные реагенты, могут быть введены в соответствии с любой схемой лечения, известной специалистам в данной области, включая схемы лечения, рекомендованные поставщиками иммунологически реактивных реагентов.

Комбинация с иммунорегуляторными средствами

В некоторых вариантах осуществления, соединение VTX-378 или его соль вводят в комбинации с иммунорегуляторным средством. В некоторых вариантах осуществления, соединение VTX-378 или его соль вводят в состав с иммунорегуляторным средством. «Иммунорегуляторное средство» представляет собой вещество, которое подавляет, защищает или усиливает иммунную систему субъекта, которому его вводят. Примерами средств являются те, которые ингибируют продукцию цитокинов, регулируют по типу отрицательной обратной связи или подавляют самоэкспрессию антигенов, или маскируют антигены главного комплекса гистосовместимости (МНС). Примеры таких средств включают 2-амино-6-арил-5-замещенные пиримидины (см., U.S. Pat. No. 4665077), азатиоприн (или циклофосфамид, если существует нежелательная побочная реакция на азатиоприн); бромокриптин; глутаральдегид (который маскирует MHC-антигены, которые описаны в патенте U.S. Pat. No. 4120649); антиидиотипические антитела для антигенов МНС и фрагментов МНС; циклоспорин А; стероиды, такие как глюкокортикостероиды, например, преднизон, метилпреднизолон, и дексаметазон; цитокин или антагонисты рецептора цитокинов, в том числе антитела против γ-, β-, или α-интерферона, антитела против α-фактора некроза опухолей; антитела против β-фактора некроза опухолей; антитела против интерлейкина-2 и антитела против рецептора IL-2; антитела против L3T4; гетерологичный анти-лимфоцитарный глобулин; pan-T-антитела, предпочтительно антитела против CD3 или против CD4/CD4a; растворимый пептид, содержащий LFA-3-связывющий домен; стрептокиназу; TGF-β; стрептодорназу; FK506; RS-61443; дезоксиспергуалин; и рапамицин. Примеры цитокинов включают лимфокины, монокины и традиционные полипептидные гормоны, но не ограничиваются этим. В группу цитокинов включаются гормоны роста, такие как гормон роста человека, N-метионильное производное гормона роста человека и бычий гормон роста; паратиреоидный гормон; тироксин; инсулин; проинсулин; релаксин; прорелаксин; гликопротеиновые гормоны, такие как фолликулостимулирующий гормон (FSH=ФСГ), тиреотропный гормон (TSH=ТТГ) и лютеинизирующий гормон (LH=ЛГ); фактор роста печеночных клеток; фактор роста фибробластов; пролактин; плацентарный лактоген, фактор некроза опухоли альфа-; муллериан-ингибирующее вещество; пептид, ассоциированный с гонадотропином мыши, ингибин; активин; фактор роста эндотелия сосудов; интегрин; тромбопоэтин (TPO); факторы роста нервных клеток, такие как NGF-α; фактор роста тромбоцитов; трансформирующие ростовые факторы (TGFs), такие как TGF-α и TGF-β; инсулиноподобный фактор роста -I и -II; эритропоэтин (EPO); остеоиндуктивные факторы; интерфероны; колониестимулирующие факторы (CSFs), такие как макрофагальный CSF (M-CSF), гранулоцитарно-макрофагальный CSF (GM-CSF), и гранулоцитарный CSF (G-CSF); интерлейкины (ILs), такие как IL-1, IL-1альфа, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-11, IL-12, IL-15; фактор некроза опухолей, такой как TNF-α или TNF-β; и другие полипептидные факторы, включающие LIF и набор лигандов (KL). В контексте настоящего описания, термин «цитокин» включает белки из природных источников или из рекомбинантной клеточной культуры и биологически активные эквиваленты нативной последовательности цитокинов.

В некоторых вариантах осуществления, способы дополнительно включают введение субъекту одного или более иммуномодулирующих средств, предпочтительно цитокина. Предпочтительные цитокины выбирают из группы, состоящей из интерлейкина-1 (IL-1), IL-2, IL-3, IL-12, IL-15, IL-18, G-CSF, GM-CSF, тромбопоэтина и γ-интерферона.

Комбинация с соединениями, которые усиливают функцию моноцитарной или макрофагальной функции

В некоторых вариантах осуществления, соединение, которое усиливает функцию моноцитарной или макрофагальной системы (например, по меньшей мере, на приблизительно 25%, 50%, 75%, 85%, 90%, 9% или более), может быть использовано вместе с соединением VTX-378 или его солью. Такие соединения известны в данной области и включают, без ограничения, цитокины, такие как интерлейкины (например, IL-12), и интерфероны (например, альфа- или гамма-интерферон).

В некоторых вариантах осуществления, соединение, которое усиливает функцию моноцитарной или макрофагальной системы, вводят в состав с VTX-378 и, таким образом, вводят одновременно с VTX-378 или его солью.

В других вариантах осуществления, соединение, которое усиливает функцию моноцитарной или макрофагальной системы, вводят отдельно от VTX-378 или его соли и может быть введено одновременно (в пределах периода нескольких часов между их введениями), в ходе одного и того же курса лечения, или после VTX-378 или его соли. В таких вариантах осуществления, соединение, которое усиливает функцию моноцитарной или макрофагальной системы, предпочтительно вводят субъекту-человеку. В одном варианте осуществления субъект-человек имеет количество лейкоцитов, моноцитов, нейтрофилов, лимфоцитов и/или базофилов крови, которое находится в пределах нормального диапазона значений для людей. Нормальный диапазон значений для лейкоцитов крови человека (общее количество) составляет приблизительно 3,5-10,5 (10⁹/л). Нормальный диапазон значений для нейтрофилов крови человека составляет приблизительно 1,7-7,0 (10⁹/л), для моноцитов составляет приблизительно 0,3-0,9 (10⁹/л), для лимфоцитов составляет приблизительно 0,9-2,9 (10⁹/л), для базофилов составляет приблизительно 0-0,3 (10⁹/л), и для эозинофилов составляет приблизительно 0,05-0,5 (10⁹/л). В других вариантах осуществления, субъект-человек имеет количество лейкоцитов крови, которое меньше нормы для людей, например, по меньшей мере, приблизительно 0,01, 0,05, 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, или 0,8 (10⁹/л) лейкоцитов.

Введение и дозирование

Соединение VTX-378 согласно изобретению предпочтительно вводят интраназально. Альтернативно, VTX-378 согласно изобретению вводят перорально, парентерально, интраперитонеально, внутривенно, внутриартериально, трансдермально, сублингвально, внутримышечно, ректально, трансбуккально, липосомально, ингаляционно, вагинально, интраокулярно, целенаправленной доставкой через катетер или стент, подкожно, в жировой слой, внутрисуставно, интратекально или интрадермально, или в лекарственной форме с замедленным высвобождением.

Составы настоящего изобретения содержат некоторое количество VTX-378, которое является эффективным для предполагаемого применения. Следует принимать во внимание, что точная терапевтическая доза соединения VTX-378 или его соли будет зависеть от возраста и состояния пациента и от характера состояния, которое должно быть вылечено, и будет в конечном итоге на усмотрении лечащего врача. Конкретные дозировки также выбирают с учетом ряда других факторов, включающих возраст, пол, расу и состояние пациента. Эффективные количества также могут быть получены экстраполяцией кривых зависимости «доза-эффект», полученных с помощью тест-систем in vitro или с помощью экспериментальных моделей на животных.

Предпочтительный состав со стандартной дозой может быть обеспечен в форме разовой дозы в герметизированной емкости, например, во флаконе из стекла или пластмассы, который может быть заполнен и герметизирован с использованием обычных технологий изготовления. Альтернативно, герметизированный флакон из пластмассы может быть произведен по технологии формование-заполнение-герметизация. Предпочтительно, флакон и компоненты фармацевтического состава, загружаемого в него, являются термостабильными. Герметизированный флакон может быть подвергнут стерилизации, например, с помощью обработки в автоклаве при 121°С в течение не менее, чем 15 минут, для обеспечения флакона со стерильной стандартной дозировкой, который может быть прикреплен к подходящему устройству доставки перед применением.

В альтернативном аспекте настоящего изобретения обеспечивают фармацевтическую композицию в форме, адаптированной для интраназального введения, которая содержит соединение VTX-378 или его соль, раствор которого имеет рН в диапазоне от рН 5 до рН 7.

Дозу соединения VTX-378 измеряют в единицах, равных мкг или мг на дозу, вводимую пациенту. Любое измеренное значение дозы может быть использовано в отношении композиций и способов согласно изобретению, и единицы дозирования могут быть переведены с помощью стандарта мер (международная система единиц) в данной области. Обычные дозы соединения VTX-378 включают количества в микрограммах на дозу субъекта. Предпочтительно, каждая доза составляет от приблизительно 25 мкг до 1000 мкг. Альтернативно, разовая доза составляет 1500 мкг, 2000 мкг, 2500 мкг, или 3000 мкг.

Примеры режимов введения дозы, которые могут быть использованы в способах согласно изобретению, включают ежедневное введение дозы, введение дозы три раза в неделю (с перерывами), еженедельное введение дозы, или каждые 14 дней, но не ограничиваются этим. В некоторых вариантах осуществления, режимы введения дозы включают ежемесячное введение дозы или введение дозы каждые 6-8 недель, но не ограничиваются этим. Соединение VTX-378 согласно настоящему изобретению вводят интраназально еженедельно или один раз в две недели как таковое или в комбинации с подходящим терапевтическим средством для лечения или предупреждения аллергических заболеваний у субъекта, предпочтительно у субъекта-человека.

Наборы лекарственных средств

Настоящее изобретение также обеспечивает фармацевтическую упаковку или лекарственный набор, содержащую(ий) один или более контейнеров, заполненных соединением VTX-378 или его солью в форме, подходящей для введения в носовую полость или для введения другими путями.

В некоторых вариантах осуществления, набор дополнительно содержит инструкции по применению при лечении или предупреждении аллергического заболевания, а также побочных эффектов, и информацию по дозировкам для одного или более путей введения. Необязательно на таком(их) контейнере(ах) имеется примечание в форме, предписанной государственным органом, регулирующим изготовление, применение или продажу фармацевтических средств или биологических продуктов, где примечание отражает разрешение, выданное органом, на изготовление, применение или продажу, для введения человеку.

Все публикации и патентные документы, приведенные в этом документе, включены в этот документ посредством ссылок, как если бы каждая такая публикация или каждый такой документ был(а) конкретно и отдельно упомянут(а) для включения в этот документ посредством ссылки. Цитирование публикаций и патентных документов не рассматривается как допущение того, что любая публикация или патентный документ относится к предшествующему уровню техники, и не создает какое-либо допущение ни в отношении содержания, ни в отношении результатов таковых.

Изобретение дополнительно определяется посредством ссылки на следующие примеры, которые не предназначены для ограничения объема настоящего изобретения. Для специалистов в данной области будет ясно, что многие модификации, как в отношении веществ, так и в отношении способов, могут быть осуществлены на практике без отступления от цели и пользы настоящего изобретения.

ПРИМЕРЫ

Пример 1. Характеристика селективности, эффективности, и фармакодинамических свойств VTX-1463 in vitro.

Доклинические исследования выполняют с соединением VTX-378, активным фармацевтическим ингредиентом в VTX-1463. Специфичность VTX-378 в отношении TLR8-рецепторов человека относительно других TLRs-рецепторов оценивают в трансфицированных человеческих эмбриональных клетках почки 293 (HEK293), сконструированных для экспрессирования отдельных TLRs-рецепторов (2-9) с помощью трансфекции, и оценивают с использованием NF-κB-стимулированной репортерной системы. Как показано на фиг.8, соединение VTX-378 является эффективным активатором TLR8-рецептора с полумаксимальной эффективной концентрацией (EC₅₀) ~100 нМ и слабым активатором TLR7-рецептора с EC₅₀ ~2000 нМ в этой тест-системе. VTX-378 не обладает обнаруживаемой активностью в отношении TLR2-, TLR3-, TLR5-, TLR6- или TLR9-рецептора, и обладает минимальной - нулевой активностью в отношении TLR2-рецептора. Фармакологические эффекты VTX-378 характеризуют in vitro с использованием выделенных мононуклеарных клеток периферической крови (PBMCs) человека. Инкубирование с соединением VTX-378 стимулирует PBMCs продуцировать ряд цитокинов Th-1 и хемокинов, включающих IL-12, IFN, MCP-1 и MIP-1β. VTX-378 также стимулирует продукцию IL-10, что показано на фиг.9 и в таблице 1. Общая картина индукции цитокинов, в значительной мере включающей продукцию IL-12, отличается в отношении стимуляции TLR8-рецептора по сравнению с другими TLRs-рецепторами человека (таблица 2).

Таблица 1
VTX-378 стимулирует продукцию IL-12 и IL-10
	Средний уровень медиатора (пикограмм/мл)± SEM (стандартная погрешность средней величины)	Полумаксимальная эффективная концентрация EC50 (мкМ)
Аналит	Контрольный образец	VTX-378 (1,6 мкМ)	Имиквимод (25 мкМ)	CpG (1,5 мкМ)	VTX-378	Имиквимод	CpG
IL-10	0,9+0,6	72+29	59+24	5,5+2,9	0,12	17,0	0,01
IL-12p40	5,7+2,2	140+32*	10,2+3,5	5,5+3,1	0,23	0,27	N/C
IL-12p70	<0,5	38+10	0,6+0,6	0,6+0,6	0,22	N/C	N/C
*p<0,05 для контрольного образца, N/C = не вычислено

Таблица 2
Сравнение TLR7-, TLR8- и TLR9-рецепторов
	TLR7-рецептор	TLR8-рецептор	TLR9-рецептор
Экспрессия	Плазмацитоидные дендритные клетки	Миелоидные дендритные клетки Моноциты	Плазмацитоидные дендритные клетки В клетки
Природный лиганд	ssRNA (Одноцепочечная РНК)	ssRNA (Одноцепочечная РНК)	Бактериальная ДНК
IFNα (Интерферон-альфа)	Да	Нет	Да
TNFα (Фактор некроза опухолей альфа)	Нет	Да	нет
IL-12 (Интерлейкин-12)	Нет	Да	Нет

Пример 2. Эффективность VTX-1463 в экспериментальной модели аллергического ринита на собаках.

Терапевтическую активность соединения VTX-378 оценивают в хорошо охарактеризованной модели аллергического ринита у сенсибилизированных пыльцевым аллергеном амброзии собак породы бигль (фиг.1-7). Акустическая ринометрия (AcR) может быть использована для измерения прямого эффекта на слизистую оболочку носовой полости после инстилляции в носовую полость пыльцевого антигена амброзии. В многократно выполненных экспериментах с использованием сенсибилизированных пыльцевым аллергеном амброзии собак, интраназальное введение 100-1000 мкг VTX-378 дает воспроизводимое, дозо-зависимое, статистически значимое снижение аллергической реакции на стимуляцию антигеном (фиг.1). VTX-378 значительно снижает продукцию медиаторов аллергических реакций, таких как гистамин слизистой оболочки носовой полости, лейкотриены С₄/D₄/E₄ слизистой оболочки носовой полости, простагландин D₂ слизистой оболочки носовой полости, и простагландин Е₂ слизистой оболочки носовой полости (фиг.2-5). Интересно то, что ответные реакции на соединение VTX-378 возникают быстро после разовой дозы, введенной за 24 часа до интраназальной стимуляции пыльцевым аллергеном амброзии. Исследования этой модели также позволяют обнаружить то, что две дозы VTX-378 являются более эффективными, чем разовая доза (фиг.6 и 7). Конкретно, разовая доза 1000 мкг VTX-378 ослабляет заложенность носа на 56,5±10,0%, тогда как две дозы, разделенные 4-мя или 7-ю днями, уменьшают заложенность на 65,4±10,3% и на 71,9±7,7%, соответственно. Эти полученные данные позволяют предположить, что еженедельное интраназальное введение агониста TLR8-рецептора может иметь уникальный фармакологический профиль в лечении или предупреждении аллергического ринита.

Пример 3. Клинические исследования VTX-378

1.Общие сведения о выполненных клинических испытаниях

Состав VTX-1463 оценивают в трех рандомизированных, плацебо-контролируемых испытаниях. Исследование VRXP-B101 представляет собой исследование первого применения препарата у человека с эскалацией дозы, в котором оценивают безопасность, переносимость и фармакокинетические свойства VTX-378 на 37 клинически здоровых добровольцах. Исследования VRXP-B102 и VRXP-B103 разработаны для получения оценки безопасности и эффективности VTX-1463 в ослаблении симптомов аллергических реакций у субъектов с атопической патологией, подвергнутых воздействию аллергена травы. В исследовании VRXP-B102 проводят оценку доз VTX-1463, вводимых один раз в две недели, вне сезона аллергии, и в исследовании VRXP-B103 проводят оценку доз VTX-1463, вводимых один раз в четыре недели, во время сезона аллергии. Оба исследования проводят в Венской камере для вызова реакции (VCC) (Вена, Австрия). VCC предоставляет подлежащий контролю и поддающийся контролю подход, в котором можно воспроизводимо оценивать эффекты от лекарственных препаратов на аллергический ринит. Эта модель позволяет контролировать условия окружающей среды и, следовательно, может исключать некоторые искажающие результаты факторы, обнаруженные в обычных проводимых «вне камеры»/«на открытом воздухе» исследованиях, такие как изменчивость общей аллергенной нагрузки на организм, вызванной загрязнением окружающей среды, вариабельность относительно времени, которое пациенты проводят «в закрытом помещении», возникновение сопутствующих инфекций дыхательных путей. Способы Оценивания способности лекарства производить эффект, реализованные в VCC, включают общую оценку назальных симптомов (TNSS; сумма баллов по заложенности носа, по интраназальному зуду, по чиханию и по ринорее), сопротивление воздушному потоку в носовой полости, которое измерено с помощью активной передней риноманометрии (AAR), общую оценку глазных симптомов (TOSS; сумма баллов по слезотечению, по глазному зуду и по покраснению слизистой оболочки глазных яблок), оценка симптомов аллергии смешанной этиологии (MASS; сумма баллов по кашлю, горловому зуду, ушному и небному зуду), и массу секрета, выделяемого в носовой полости.

2. VRXP-B101: Испытание фазы 1 у клинически здоровых добровольцев

VRXP-B101 представляет собой рандомизированное, плацебо-контролируемое, состоящее из двух частей исследование, которое проводят для оценивания безопасности, переносимости, и фармакокинетических характеристик интраназального введения VTX-1463 клинически здоровым добровольцам (n=37). В первой части исследования оценивают когорты, подвергаемые воздействию увеличивающихся единичных доз VTX-1463 в диапазоне от 32 мкг до 500 мкг. Во второй части исследования оценивают различные когорты, подвергаемые воздействию двух доз: 250 мкг и 500 мкг, введение которых производят с промежутком в 7 дней. Фармакокинетический анализ показывает среднее время достижения максимальной концентрации препарата (Tmax), составляющее от 0,3 до 0,5 часов, и средний период полувыведения из организма (t 1/2), колеблющийся в диапазоне от 1,0 до 1,6 часов после интраназального введения дозы. Для групп с дозами 32 мкг и 64 мкг, определяемые количественно уровни VTX-1463 ниже уровня обнаружения (0,1 нг/мл). Измеряемые уровни VTX-1463 присутствуют в плазме в среднем в течение 1,8, 2,4 и 4,0 часов после введения доз: 125 мкг, 250 и 500 мкг, соответственно.

В общем, VTX-1463, как правило, является безопасным и хорошо переносимым. Большая часть нежелательных событий является слабо выраженной (1 степень выраженности явления), локально выраженной (назальные), и разрешаемой самопроизвольно. Локально выраженные проявления включают слизисто-водянистые выделения из носа, раздражение в носовой полости, заложенность носа и раздражение в горле.

3. VRPX-B102: Стимуляция аллергеном индивидуумов с атопической патологией

VRXP-B102 представляет собой рандомизированное, плацебо-контролируемое исследование с несколькими уровнями доз, которое проводят в Венской камере для вызова реакции (VCC). Основной задачей исследования является оценивание безопасности и эффективности VTX-1463 в ослаблении симптомов аллергического ринита у субъектов с атопической патологией, подвергнутых воздействию аллергена травы. Семьдесят асимптоматических или минимально симптоматических субъектов с подтвержденной атопией к пыльце травы распределяют по группам случайным образом для введения один раз в две недели интраназальных доз: 100, 250 или 500 мкг VTX-1463 или плацебо вне сезона пыльцы. Через двадцать четыре часа после второй дозы, субъекты проходят первичное обследование исходного уровня, и подвергаются стимуляции аллергеном травы в камере для подвергания воздействию в течение 6 часов. В момент пребывания в камере для подвергания воздействию аллергена, субъекты проходят ряд обследований в отношении оценок симптомов (TNSS, MASS, TOSS), активную переднюю риноманометрию, спирометрию и обследование с измерением массы секрета, выделяемого в носовой полости.

VTX-1463 в изучаемых дозах и режиме введения дозы показывает улучшение относительно плацебо в ослаблении симптомов аллергического ринита. Клинический результат для VTX-1463, как оказалось, является наилучшим в группе, принимающей 250 мкг, где наблюдается приблизительно 25%-ное улучшение для измеренных значений TNSS относительно плацебо (p=0,071) и приблизительно 50%-ное улучшение для значения воздушного потока в носовой полости (AAR) в сравнении с плацебо (р=0,019). После 2 доз по 100 мкг VTX-1463 видимый результат отсутствует.

Нежелательные явления, как правило, являются локально выраженными, слабо выраженными и проходящими по природе. Локально выраженные проявления включают слизисто-водянистые выделения из носа, раздражение в носовой полости, заложенность носа и раздражение в горле. Оказалось, что нежелательные явления являются дозо-зависимыми и менее тяжелыми при применении второй дозы в сравнении с первой.

4. VRXP-B103: Стимуляция аллергеном индивидуумов с атопической патологией в сезон аллергии

Исследование VRXP-B103 представляет собой рандомизированное, плацебо-контролируемое испытание с участием индивидуумов с атопической патологией, выполненное в VCC. VRXP-B103 отличается от VRXP-B102 тем, что индивидуальные вводимые дозы являются намного меньше, и, что оно разработано для проведения анализа эффективности VTX-1463 в период сезона аллергии, когда уровень количества пыльцы травы в окружающей среде является повышенным. В исследовании VRXP-B103 проводят сравнение общей дозы 250 мкг VTX-1463, вводимой еженедельно в течение 4 недель с применением либо постепенно нарастающей дозы (25, 50, 75, 100 мкг), либо фиксированной дозы (62,5 мкг/неделя), с плацебо (фиг.10). Такие режимы введения дозы выбраны с целью улучшения переносимости VTX-1463 и основаны на наблюдениях, сделанных в исследовании VRXP-B102 относительно того, что уровень дозы 250 мкг VTX-1463 является эффективным, и, что вторая доза является лучше переносимой, чем первая доза. Восемьдесят асимптоматических или минимально симптоматических субъектов с подтвержденной атопией в отношении пыльцы травы включают в исследование и подвергают 6-часовой стимуляции аллергеном травы в камере VCC спустя 48 часов после четвертой дозы.

Субъекты, которых лечат с помощью VTX-1463 и подвергают стимуляции аллергеном, имеют значительно улучшенные значения TNSS в сравнении с плацебо (р=0,012) (фиг.11). Такой результат наблюдают как для режима введения дозы с постепенно нарастающей дозой (р=0,008), так и для режима введения дозы с фиксированной дозой (р=0,012). Среднее изменение в процентах относительно исходного уровня воздушного потока как реакция на стимуляцию аллергеном, которое измерено с помощью AAR, улучшается (уменьшается) на 20,4% у субъектов, которые принимают VTX-1463, в сравнении с субъектами, которые принимают плацебо (фиг.12). Клинический результат также наблюдают в отношении снижения массы секрета, выделяемого под действием аллергена, в сравнении с плацебо (р=0,001), и благоприятные изменения отмечают для конечных показателей TOSS (фиг.14) и MASS (фиг.13).

Переносимость VTX-1463 также улучшена в исследовании VRXP-В103. Общее число проявляющихся нежелательных явлений (AEs) приблизительно на 5,8% выше у субъектов, которых лечат с помощью VTX-1463, чем у субъектов, которых лечат посредством плацебо. Большая часть нежелательных явлений выражены локально и являются проходящими, а частота и тяжесть AEs, как оказалось, не увеличивается в зависимости от кумулятивного количества доз или уровня дозы.

5. Заключение

VTX-1463 представляет собой новый, селективный агонист TLR8-рецепторов, который вводят интраназально еженедельно для лечения или предупреждения аллергического ринита. Этот продукт вводят в виде отдельно взятого средства и не вводят совместно с аллергенами. Данные двух независимых плацебо-контролируемых исследований субъектов с аллергией на пыльцу травы, проводимых в камере VCC, демонстрируют клинический результат. VTX-1463 обеспечивает быстрое ослабление симптома (купирование приступа), и имеет потенциал (основанный на активизировании TLR8-рецепторов на дендритных клетках и моноцитах в слизистой оболочке носовой полости) для обеспечения более длительной иммуномодуляции к сезонным (и/или круглогодичным) аллергенам.

Местно введенный агонист TLR8-рецепторов обеспечивает мгновенный/скорый благоприятный эффект в результате модуляции реакций тучных клеток, в результате локальной продукции IL-10 (что согласуется с доклиническими данными и с наблюдением улучшения клинической оценки в клинических испытаниях на людях после 2 или 4 доз), и дополнительные дозы (в результате рецидивирующей продукции IL-12) будут модулировать локальные реакции T-клеток и снижать уровень субпопуляции T-хелперных клеток 2 типа (Th2).

Еженедельный режим введения дозы имеет большое удобство в сравнении с существующими схемами лечения с введением дозы один раз или два раза в день для антигистаминов и интраназальных стероидов.

Подводя итог, следует отметить, что VTX-1463 показал превосходную активность в двух независимых исследованиях субъектов с аллергическими заболеваниями - как в сезон, так и вне сезона аллергии. Мишень для этого средства - TLR8-рецептор - имеет отличительные иммунологические свойства (включая продукцию IL-12) в сравнении с другими TLRs-рецепторами, изученными на фоне аллергического заболевания. VTX-1463 предоставляет для субъектов, страдающих аллергией, новый возможный метод лечения посредством быстрого регулирования появления симптома и более длительной иммуномодуляции, в результате чего обеспечивается лечение, уменьшение интенсивности симптомов, или предупреждение как сезонных, так и хронических (круглогодичных) аллергических заболеваний.

1. Способ лечения, уменьшения или предупреждения аллергического заболевания у субъекта, нуждающегося в этом, включающий интраназальное введение субъекту терапевтически эффективного количества агониста TLR8 бензо[b]азепина VTX-378, представленного структурой:

или его фармацевтически приемлемой соли.

2. Способ по п.1, где указанный агонист TLR8 бензо[b]азепин вводят интраназально в фармацевтической композиции, содержащей указанный агонист и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.

3. Способ по п.1, где агонист вводят ежедневно, три раза в неделю (с перерывами), два раза в неделю, один раз в неделю, каждые 14 дней, один раз в месяц или каждые 6-8 недель.

4. Способ по п.1, где агонист вводят интраназально в лекарственной форме, содержащей разовую дозу.

5. Способ по п.4, где указанная разовая доза агониста составляет от приблизительно 25 микрограмм (мкг) до приблизительно 1000 мкг.

6. Способ по п.4, где указанная разовая доза агониста составляет 1500 мкг, 2000 мкг, 2500 мкг или 3000 мкг.

7. Способ по п.1, где аллергическое заболевание выбирают из группы, состоящей из аллергического ринита, аллергического конъюнктивита, аллергической бронхиальной астмы, атопической экземы, анафилактической реакции, аллергической реакции на укус насекомого, лекарственных видов аллергии, пищевых видов аллергии, множественных видов аллергии и их любой комбинации.

8. Способ по п.7, где аллергическое заболевание является сезонным или хроническим (круглогодичным).

9. Способ по п.1, где аллергическое заболевание вызвано аллергеном.

10. Способ по п.9, где аллерген выбирают из группы, состоящей из пыльцы, сорняков, пчелиного яда, яда насекомых, пенициллина, пищевых аллергенов, остатков животных, плесневого гриба, грибкового аллергена или любой их комбинации.

11. Способ по п.9, где аллерген представляет собой пыльцу деревьев.

12. Способ по п.11, где пыльцу деревьев выбирают из пыльцы кедра, катальпы, вяза, гикори, маслины европейской (оливы), пекана, сикоморы, орехового дерева, ясеня, клена американского, тополя дельтовидного, финиковой пальмы, клена, фирмианы платанолистной, тополя, ивы, сосны, дуба, березы и из пыльцы деревьев, взятых в любой их комбинации.

13. Способ по п.9, где аллерген представляет собой пыльцу травы.

14. Способ по п.13, где пыльцу травы выбирают из пыльцы бермудской травы, пыльцы джонсоновой травы, пыльцы мятлика лугового, пыльцы ежи сборной, пыльцы душистого колоска, пыльцы августиновой травы, пыльцы тимофеевки луговой и из пыльцы трав, взятых в любой их комбинации.

15. Способ по п.9, где аллерген представляет собой сорняк.

16. Способ по п.15, где сорняк выбирают из амброзии, щавеля курчавого, мари белой, щирицы, подорожника, щавеля малого, полыни обыкновенной и из любой их комбинации.

17. Способ по п.1, дополнительно включающий введение одного или более средств, которые способствуют предупреждению, облегчению или лечению указанного аллергического заболевания.

18. Способ по п.17, где указанное средство выбирают из группы, состоящей из иммунотерапевтических средств, анти-ангиогенных препаратов, цитокинов, гормонов, антител, полинуклеотидов, фотодинамических терапевтических агентов, нестероидных противовоспалительных лекарственных препаратов, антигистаминов, альфа-адренергических агонистов, стероидов и их любой комбинации.

19. Способ по п.17, где указанное средство вводят до введения, одновременно с введением или после введения агониста TLR8 бензо[b]азепина.

Изобретение относится к области лекарственных соединений. Предложены пирувамидные соединения формулы (X), которые ингибируют аллерген пылевых клещей 1 группы, представляющий собой пептидазу, например, Der p 1, Der f 1, Eur m 1.

Варианты группы 5 аллергенов злаковых со сниженной аллергенностью вследствие мутагенеза остатков пролина // 2575606

Изобретение относится к области биохимии, в частности к гипоаллергенному полипептиду семейства злаковых. Также раскрыты молекула ДНК, кодирующая вышеуказанный гипоаллергенный полипептид, рекомбинантный вектор экспрессии, содержащий указанную молекулу ДНК, и клетка-хозяин, трансформированная посредством указанной молекулы ДНК или указанным вектором, для получения вышеуказанного гипоаллергенного полипептида.

Производные аминоалкилпиримидина в качестве антагонистов h4 рецептора гистамина // 2573828

Изобретение относится к новым производным аминоалкилпиримидина формулы (I) или их фармацевтически приемлемым солям, обладающим свойствами антагонистов H4 рецептора гистамина.

Производные фенилоксадиазола в качестве ингибиторов pgds // 2572608

Изобретение относится к соединениям формулы (I), где R1 представляет собой водород или C1-C6алкил; R2 представляет собой водород и R3 представляет собой гидрокси(C1-C6)алкил; или их фармацевтически приемлемым солям.

Способ получения экстракта аллергена // 2572230

Группа изобретений относится к медицине и предназначена для лечения аллергии. Для получения экстракта аллергена выполняют контакт исходного материала с жидким экстракционным средством с получением смеси.

Композиция для подавления экспрессии гена цитокина интерлейкина-4 // 2563989

Изобретение относится к медицине и касается композиции для подавления экспрессии гена цитокина интерлейкина-4 посредством механизма интерференции РНК, состоящей из катионного дендримерного пептида LTP с формулой (Arg)8(Lys)4(Lys)2Lys-Ala-Cys-NH2, выступающего в качестве носителя, и двух молекул siRNA с формулами 5-UUGAUGAUCUCCUGUAAGGtt-3 и 5-AAAGAUGUCUGUUACGGUCtt-3.

Микрокапсулы фексофенадина и содержащие их композиции // 2563623

Данное изобретение относится к области фармацевтики и представляет собой фармацевтическую композицию, содержащую суспендирующийся в воде совместный гранулят микрокапсул немедленного высвобождения и неактивных ингредиентов, где указанные микрокапсулы являются микрокапсулами с замаскированным вкусом и представляют собой фексофенадин, покрытый нерастворимым в воде полимерным покрытием; а также способ получения данной композиции и способ лечения состояния, связанного с воспалением, включающий введение пациенту данной композиции.

Новые кристаллические формы 4, 4'- [4-фтор-7({4-[4-(3-фтор-2-метилфенил)бутокси]фенил}этинил)-2-метил-1н-индол-1, 3-диил]дибутановой кислоты, 4, 4'-[2-метил-7-({4-[4-(пентафторфенил)бутокси] фенил}этинил)-1н-индол-1, 3-диил]дибутановой кислоты и 4, 4'-[4-фтор-2-метил-7-({4-[4-(2, 3, 4, 6-тетрафторфенил) бутокси]фенил}этинил)-1н-индол-1, 3-диил]дибутановой кислоты // 2560147

Изобретение относится к новым кристаллическим формам 4,4′-[4-фтор-7-({4-[4-(3-фтор-2-метилфенил)бутокси]фенил}этинил)-2-метил-1Н-индол-1,3-диил]дибутановой кислоты, 4,4′-[2-метил-7-({4-[4-(пентафторфенил)бутокси]фенил}этинил)-1Н-индол-1,3-диил]дибутановой кислоты и 4,4′-[4-фтор-2-метил-7-({4-[4-(2,3,4,6-тетрафторфенил)бутокси]фенил}этинил)-1Н-индол-1,3-диил]дибутановой кислоты.

Производное индола и его фармацевтическое применение // 2556216

Изобретение относится к соединению, представленному следующей формулой [I], или его фармацевтически приемлемой соли. В указанной формуле каждый символ имеет значения, определенные в формуле изобретения.

Противоаллергическое средство // 2553354

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой противоаллергическое средство, содержащее полисахарид, содержащий галактозу, глюкозу и рамнозу в качестве составляющих компонентов, где полисахарид содержит галактозу, глюкозу и рамнозу в молярном соотношении 3-5:1-3:1 и полисахарид имеет определенную структуру.

Способ приготовления частиц носителя для сухих порошков для ингаляции // 2585101

Группа изобретений относится к области фармацевтики. Описаны частицы носителя, способ приготовления носителя для сухой порошкообразной фармацевтической композиции для ингаляций, а также фармацевтическая композиция в форме сухого порошка для ингаляций.

Лекарственная дозированная форма, которая содержит 6'-фтор-(n-метил-или n,n-диметил-)-4-фенил-4', 9'-дигидро-3'н-спиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,b]индол]-4-амин // 2582390

Изобретение относится к лекарственной дозированной форме для введения два раза в сутки, один раз в сутки или менее часто, которая содержит 6′-фтор-(N-метил- или N,N-диметил)-4-фенил-4′,9′-дигидро-3′H-спиро[циклогексан-1,1′-пирано[3,4,b]индол]-4-амин или его физиологически приемлемую соль и которая высвобождает в соответствии с Европейской фармакопеей в условиях in vitro в 900 мл искусственного желудочного сока при pH 1,2 и 37±0,5°C через 30 минут в соответствии со способом с использованием лопастной мешалки с синкером при 100 об/мин по меньшей мере 50 мас.

Абсорбирующие повязки с болеутоляющей активностью // 2581914

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой фармацевтическую композицию, содержащую кроскармеллозу натрия, гиалуроновую кислоту и нестероидное противовоспалительное лекарственное средство в кислотной форме для местного лечения экссудирующих кожных повреждений, где кроскармеллоза составляет по меньшей мере 90 мас.% композиции, где нестероидное противовоспалительное лекарственное средство в кислотной форме представляет собой диклофенак в концентрации от 0,4 до 3,0 мас.% по отношению к суммарной массе композиции, и где гиалуроновая кислота имеет среднемассовую молекулярную массу (MW), составляющую от 130 до 230 кДа, и концентрацию, составляющую от 0,1 до 4 мас.% по отношению к суммарной массе композиции.

Применение стеарата магния в составах сухого порошка для ингаляции // 2580890

Изобретение относится к медицине. Описано применение стеарата магния в порошковом препарате для ингаляции, включающем частицы носителя для ингибирования или снижения химического распада активного ингредиента, содержащего группу, чувствительную к гидролизу.

Способ получения частиц с пониженным электростатическим зарядом // 2580312

Группа изобретений относится к фармацевтике. Первое изобретение относится к способу получения частиц носителя для сухой порошковой композиции для ингаляции.

Способ получения наноразмерных порошков лекарственных веществ и устройство для его осуществления // 2580279

Группа изобретений относится к способу получения наноразмерных порошков лекарственных веществ, включающему перевод исходного вещества в газовую фазу, организацию направленного потока молекул соединения и последующую конденсацию вещества в виде наноразмерных частиц на охлаждаемой поверхности, и устройству для его осуществления.

Твердая дисперсия толваптана и способ ее получения // 2579745

Изобретение относится к медицине и представляет собой фармацевтическую твердую дисперсию, содержащую аморфный толваптан или его соли в качестве активного ингредиента и сшитый поливинилпирролидон, где соотношение толваптана или его солей и сшитого поливинилпирролидона по массе составляет 1:0,05-20.

Многослойная таблетка для рассасывания в полости рта и ее изготовление // 2578950

Настоящее изобретение относится к способу изготовления двухслойной таблетки. Для изготовления двухслойной таблетки добавляют на плиту пресс-формы сначала первую порошковую смесь, затем вторую порошковую смесь.

Способ получения твердой формы лекарственного средства седативного и спазмолитического действия // 2578432

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к способу получения твердой формы лекарственного средства седативного и спазмолитического действия путем создания комплекса бета-циклодекстрина со смесью этилового эфира альфа-бромизовалериановой кислоты и масла мяты перечной (смесью ЭБК-масло).

Полученные экструзией расплава твердые дисперсии, содержащие индуцирующее апоптоз средство // 2577859

Изобретение относится к твердой дисперсии для индукции апоптоза. Дисперсия включает соединение Формулы I где: R0 обозначает хлор; R1 и R2 обозначают Н; R3 и R4 обозначают метил; А1 обозначает N, и А2 обозначает СН; R5 обозначает нитро; X обозначает -NH-; Y обозначает -(СН2)n-, где n=1; и R6 выбран из группы, состоящей из тетрагидропиранила и 4-гидрокси-4-метилциклогексила; или его фармацевтически приемлемую соль.

Интраназальные фармацевтические дозированные формы, содержащие налоксон // 2587051

Настоящее изобретение относится к интраназальной фармацевтической дозированной форме, включающей единицу дозирования, содержащую налоксон или его фармацевтически приемлемую соль в количестве от 0,65 мг налоксона HCl до 0,8 мг налоксона HCl или от 1,3 мг налоксона HCl до 1,6 мг налоксона HCl, растворенного в жидкости для нанесения объемом ≤250 мкл.