Средство, увеличивающее устойчивость сердца к аритмогенному действию ишемии и реперфузии



Средство, увеличивающее устойчивость сердца к аритмогенному действию ишемии и реперфузии
Средство, увеличивающее устойчивость сердца к аритмогенному действию ишемии и реперфузии

Владельцы патента RU 2587783:

Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Научно-исследовательский институт кардиологии" (RU)

Изобретение относится к разделу экспериментальной медицины и может быть использовано для создания нового эффективного средства, увеличивающего устойчивость сердца к аритмогенному действию ишемии-реперфузии. Предложено применение агониста каппа-опиоидных рецепторов ICI-199441 (2-(3,4-дихлорфенил)-N-метил-N-[(1S)-1-фенил-2-(1-пирролидинил)этил] ацетамида гидрохлорида) в качестве средства, снижающего вероятность возникновения аритмий при коронароокклюзии и реперфузии. Технический результат состоит в том, что антиаритмический эффект развивается в дозе, которая в 10 раз меньше дозы U-50488, необходимой для повышения устойчивости сердца к аритмогенному влиянию ишемии и реперфузии. 1 табл.

 

Изобретение относится к разделу экспериментальной медицины и может быть использовано для создания нового эффективного средства, увеличивающего устойчивость сердца к ишемическим и реперфузионным нарушениям ритма сердца.

Согласно данным Е.И. Пановой [1], в 25% смертей при остром инфаркте миокарда причиной гибели пациента являются аритмии. Имеющиеся антиаритмические средства не всегда обеспечивают эффективное предупреждение ишемических и реперфузионных аритмий, а зачастую обладают и собственной аритмогенной активностью. Вследствие этого разработка новых лекарственных средств, действие которых направлено на предотвращение ишемических и реперфузионных аритмий, является актуальной проблемой современной фармакологии. Перспективной группой для поиска подобных соединений являются агонисты каппа-опиоидных рецепторов. Известно, что агонист каппа-опиоидных рецепторов (-)-U-50488 способен предупреждать нарушения сердечного ритма при ишемии-реперфузии [2, 3]. Вместе с тем в последнее время ряд агонистов каппа-опиоидных рецепторов расширился, были синтезированы вещества, имеющие большее сродство к каппа-опиоидным рецепторам по сравнению с (-)-U-50488. Одно из таких веществ - селективный агонист каппа-опиоидных рецепторов ICI-199441. Сродство этого вещества к каппа-опиоидным рецепторам в 146 раз превышает аналогичный показатель других агонистов каппа-опиоидных рецепторов [4]. Однако антиаритмические свойства этого соединения ранее не были исследованы.

Задачей изобретения является расширение арсенала антиаритмических средств, увеличивающих устойчивость сердца к аритмогенному действию ишемии и реперфузии.

Поставленная задача решается профилактическим применением агониста каппа-опиоидных рецепторов ICI-199441 в качестве средства, увеличивающего устойчивость миокарда к последующим ишемическим и реперфузионным нарушениям ритма сердца.

Использованное вещество ICI-199441 было синтезировано в компании Токрис Биосайнс (Великобритания).

Химическая формула этого соединения:

C21H24Cl2N2O·HCl

2-(3,4-Dichlorophenyl)-N-methyl-N-[(1S)-1-phenyl-2-(1-pyrrolidinyl)ethyl]acetamide hydrochloride

Структура соединения ICI-199441:

Соединение способно активировать каппа-опоидные рецепторы [5]. Ранее это соединение в качестве лекарственного средства не применялось.

Впервые выявлено его положительное действие, приводящее к предупреждению возникновений нарушений ритма сердца при экспериментальном моделировании острой коронароокклюзии-реперфузии у крыс.

В патентной и научно-медицинской литературе не найдено сведений о том, что ICI-199441 увеличивает устойчивость сердца к аритмогенному действию ишемии и реперфузии. Данное свойство ICI-199441 не вытекает из уровня техники в данной области и не очевидно для специалиста.

Изобретение может быть использовано в экспериментальных исследованиях для создания нового антиаритмического лекарственного препарата; для снижения частоты возникновения аритмий при ишемии и последующей реперфузии у пациентов с острым инфарктом миокарда; в ходе кардиохирургических вмешательств с использованием искусственного кровообращения и при трансплантации сердца.

Исходя из вышеизложенного, следует считать предлагаемое изобретение соответствующим условиям патентоспособности «Новизна», «Изобретательский уровень», «Промышленная применимость».

Изобретение будет понятно из следующего описания.

Животные подвергались моделированию острого инфаркта миокарда (острая коронароокклюзии) с последующей оценкой частоты возникновения ишемических и реперфузионных нарушений ритма сердца.

Перед выполнением процедуры коронароокклюзии все крысы наркотизировались хлоралозой (Sigma, 60 мг/кг внутрибрюшинно) и на период проведения коронароокклюзии и последующей реперфузии были подключены к аппарату искусственной вентиляции легких комнатным воздухом 68 вдохов/минуту с помощью аппарата искусственной вентиляции легких SAR-830 Series Small Animal Ventilator (CWE, Inc, Ardmor, USA). Для моделирования коронароокклюзии выполнялась левосторонняя торакотомия, перикард удалялся для получения доступа к левой нисходящей коронарной артерии. На левую нисходящую коронарную артерию накладывалась лигатура на 1-2 мм ниже ушка левого предсердия. Коронароокклюзию верифицировали по появлению эпикардиального цианоза и подъему сегмента ST. После 10 минут ишемии лигатуру ослабляли, при этом восстановление кровотока подтверждалось появлением эпикардиальной гиперемии. Продолжительность реперфузии составляла 10 минут [6]. В течение всего периода коронароокклюзии и последующей реперфузии производили запись ЭКГ во II стандартном отведении с помощью аппарата для электрофизиологических исследований МР35 (Biopac System Inc., Goleta, США). Количественную обработку полученных данных осуществляли с помощью программного обеспечения INSTBSL-W компании Biopac System Inc., (Goleta, США). Оценивали частоту возникновения желудочковых экстрасистол, желудочковой тахикардии и фибрилляции желудочков, которую выражали в процентах.

Пример №1.

Исследование антиаритмической активности ICI-199441 проводилось по следующей схеме. Эксперименты проведены на крысах самцах линии Вистар массой 250-300 г. В группу подопытных животных было включено 16 крыс, которым за 15 минут до коронароокклюзии внутривенно вводился раствор исследуемого препарата в дозе 0,1 мг/кг. Перед введением вещество ICI-199441 растворяли ex tempore в 0,1 мл диметилсульфоксида (ДМСО), а затем в 0,9 мл 20% гидроксипропил-β-циклодекстрина. В первую контрольную группу включили 16 животных, которым за 15 минут до начала реперфузии внутривенно вводился физиологический раствор. Во вторую контрольную группу включили 16 животных, которым за 15 минут до начала реперфузии внутривенно вводился растворитель (0,1 мл диметилсульфоксида (ДМСО), а затем в 0,9 мл 20% гидроксипропил-β-циклодекстрина). В качестве препарата сравнения было выбрано вещество (-)-U-50488, так как известно, что (-)-U-50488 способен активировать каппа-опиоидные рецепторы [7], что свидетельствует о сходном механизме действия выбранных веществ. Вещество (-)-U-50488 в дозе 1 мг/кг оказывает выраженный антиаритмический эффект [3]. Данных об антиаритмическом эффекте (-)-U-50488 в дозе 0,1 мг/кг не обнаружено. В связи с этим были сформированы три группы сравнения, состоящие каждая из 14 крыс. Крысам первой и второй групп сравнения за 15 минут до начала коронароокклюзии внутривенно вводился препарат (-)-U-50488 в дозе 0,1 мг/кг либо в дозе 1 мг/кг соответственно. Перед введением вещество (-)-U-50488 растворяли ex tempore в физиологическом растворе. Крысам третьей группы сравнения за 15 минут до начала коронароокклюзии внутривенно вводили раствор стандартного антиаритмика верапамила в дозе 0,63 мг/кг.

Полученные результаты обрабатывали статистически с использованием критерия %2 Пирсона для проверки гипотезы о равенстве средних для частотных тестов.

Пример №2.

В таблице 1 приведены результаты проведенных исследований. Острая 10-минутная коронароокклюзия вызывала возникновение желудочковых аритмий у 14 из 16 подопытных крыс, что составляло 87% наблюдений. В том числе у 87% крыс наблюдалась экстрасистолия, у 75% крыс развивалась желудочковая тахикардия, в 31% наблюдений - фибрилляция желудочков. При реперфузии желудочковые аритмии были выявлены в 87% наблюдений, желудочковая тахикардия возникала у 81% крыс, фибрилляция желудочков - у 6 из 16 животных (Таблица 1). Таким образом, очевидно, что острая коронароокклюзия и последующая реперфузия вызывают нарушения ритма сердца. Эти данные подтверждают адекватность выбранной модели для исследования антиаритмической активности препаратов.

Введение крысам растворителя (0,1 мл диметилсульфоксида (ДМСО), а затем в 0,9 мл 20% гидроксипропил-β-циклодекстрина) не изменяло частоту возникновения нарушений ритма сердца у крыс при острой коронароокклюзии и последующей реперфузии.

Исследуемое вещество ICI-199441 вводили внутривенно за 15 минут до коронароокклюзии в дозе 0,1 мг/кг. При моделировании коронароокклюзии в этой экспериментальной группе частота возникновения желудочковых аритмий составила 50%, что достоверно ниже, чем в контрольной группе (p<0,025). Распределение нарушений сердечного ритма по их видам показало, что при коронароокклюзии в этой экспериментальной группе экстрасистолия развивалась у 50% животных, что было ниже, чем в контрольной группе (p<0,025), желудочковая тахикардия - у 44% (p<0,05 по отношению к контролю), изменение частоты фибрилляции желудочков не оказалось статистически достоверным (Таблица 1). Во время реперфузии нарушения ритма сердца обнаружены у 56% подопытных крыс, что статистически значимо ниже, чем в контроле (p<0,05), с такой же частотой наблюдали экстрасистолию (p<0,05 по отношению к контролю), у 50% животных развивалась тахикардия желудочков, что было достоверно меньше, чем в контрольной группе (p<0,05) (Таблица 1).

Полученные нами результаты свидетельствуют о том, что предварительное введение агониста каппа-опиоидных рецепторов ICI-199441 в дозе 0,1 мг/кг снижает частоту возникновения аритмий при острой коронароокклюзии и реперфузии.

Применение первого препарата сравнения, агониста каппа-опиоидных рецепторов, (-)-U-50488 в дозе 0,1 мг/кг не привело к изменению частоты возникновения желудочковых аритмий в условиях острой коронароокклюзии и реперфузии (Таблица 1). Это соединение имеет сходный механизм действия с ICI-199441, однако обладает меньшим сродством к каппа-опиоидным рецепторам.

В таблице 1 можно видеть, что частота возникновения ишемических желудочковых аритмий у крыс после введения (-)-U-50488 в дозе 1 мг/кг составила 43%, что статистически значимо меньше, чем в контрольной группе (p<0,025). Экстрасистолия в этой экспериментальной группе встречалась в 43% случаев (p<0,025 по отношению к контролю), желудочковая тахикардия - в 38% наблюдений (p<0,05 по отношению к контролю). Снижение частоты фибрилляции желудочков не носило статистически значимый характер. Полученные данные свидетельствуют о том, что введение агониста каппа-опиоидных рецепторов (-)-U-50488 в дозе 1 мг/кг снижает частоту возникновения аритмий при острой коронароокклюзии и реперфузии.

Сравнение антиаритмического эффекта двух агонистов каппа-опиоидных рецепторов показало, что антиаритмический эффект соединения ICI-199441 развивается в дозе 0,1 мг/кг, что в 10 раз меньше дозы (-)-U-50488, которая необходима для повышения устойчивости сердца к действию ишемии-реперфузии.

Введение крысам верапамила в дозе 0,63 мг/кг до коронароокклюзии приводило к снижению частоты возникновения нарушений ритма сердца. Частота желудочковых экстрасистол составила 43%, что статистически значимо меньше, чем в контрольной группе (p<0,025). Желудочковая тахикардия в этой экспериментальной группе встречалась в 38% наблюдений (p<0,05 по отношению к контролю).

Сравнение антиаритмического эффекта агониста каппа-опиоидных рецепторов ICI-199441 и классического антиаритмика верапамила показало, что антиаритмический эффект соединения ICI-199441 развивается в дозе 0,1 мг/кг, что в 6,3 раза превышает дозу верапамила, необходимую для антиаритмического эффекта.

Таким образом, экспериментально доказано, что исследуемое вещество ICI-199441 способно предупреждать ишемические и реперфузионные нарушения ритма сердца и обладает большей эффективностью, чем известные аналоги и классические антиаритмические препараты.

Применение предлагаемого изобретения позволит расширить арсенал средств, увеличивающих устойчивость сердца к ишемическим - реперфузионным нарушениям ритма.

ЛИТЕРАТУРА

1. Панова Е.И. Фатальный инфаркт миокарда: факторы риска и основные причины смертельных исходов в остром и подостром периодах / Панова Е.И., Стронгин Л.Г., Баранов Е.А. // Материалы Российского национального конгресса кардиологов «Повышение качества и доступности кардиологической помощи». Тез. докл. - Москва, 2008. - С. 281.

2. Pugsley M.K. Antiarrhythmic effects of U-50,488H in rats subject to coronary artery occlusion. / Pugsley M.K., Penz W.P., Walker M.J., Wong T.M. // Eur. J Pharmacol. - 1992. - V. 25, №212(1). - P. 15-19.

3. Лишманов А.Ю. Активация периферических κ1-опиоидных рецепторов как способ профилактики ишемических и реперфузионных аритмий: роль протеинкиназы C и КАТФ-каналов. / Лишманов А.Ю., Маслов Л.Н., Ласукова Т.В., Кроуфорд Д., Вонг Т.М. // Бюл. экспер. биол. и мед. - 2007. - Т. 143, №2 - С. 145-148.

4. Costello G.F. 2-(3,4-Dichlorophenyl)-N-methyl-N-[2-(1-pyrrolidinyl)-1-substituted-ethylj-acetamides: the use of conformational analysis in the development of a novel series of potent opioid kappa agonists. / Costello G.F., James R., Shaw J.S., Slater A.M., Stutchbury N.C. // J. Med. Chem. - 1991. - V. 34, №1. - P. 181-189.

5. Barlow J.J. Structure/activity studies related to 2-(3,4-dichlorophenyl)-N-methyl-N-[2-(1-pyrrolidinyl)-1-substituted-ethyl] acetamides: a novel series of potent and selective kappa-opioid agonists. / Barlow J.J., Blackburn T.P., Costello G.F., James R., Le Count D.J., Main B.G., Pearce R.J., Russell K., Shaw J.S. // J. Med. Chem. - 1991. - V. 34, №11. - P. 3149-3158.

6. Schultz J.E.J. Ischemic preconditioning is mediated by a peripheral opioid receptor mechanism in the intact rat heat / Schultz J.E.J., Hsu A.K., Gross G.J. // J. Mol. Cell. Cardiol. - 1997. - V. 29. - P. 1355-1362.

7. Dhawan BN, Cesselin F, Raghubir R, Reisine T, Bradley PB, Portoghese PS, Hamon M. International Union of Pharmacology. XII. Classification of opioid receptors. / Dhawan BN, Cesselin F, Raghubir R, Reisine T, Bradley PB, Portoghese PS, Hamon M. // Pharmacol Rev. - 1996. - V. 48, №4. - P. 567-592.

Применение агониста каппа-опиоидных рецепторов ICI-199441 в качестве средства, увеличивающего устойчивость сердца к аритмогенному действию ишемии-реперфузии.



 

Похожие патенты:
Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой композицию, содержащую витамин В9, или фолиевую кислоту, или фолацин, и мио-инозит и альфа-липоевую кислоту для применения в куративном лечении синдрома поликистоза яичников, бесплодия и нарушений менструального цикла.

Изобретение относится к композиции для уменьшения последствий инсульта или нейродегенерации у предрасположенного к этому субъекта, которая содержит по меньшей мере три из следующих компонентов: Radix Astragali (корень астрагала сладколистного перепончатого или Huang Qi), Radix et Rhizoma Salviae Miltiorrhizae (корень красного шалфея или Dan Shen), Radix Paeoniae Rubra (корень красного пиона, Paeonia lactiflora Pall, Paeonia veitchii Lynch или Chi Shao), корневище лигустикума чуаньсионского (Chuan Xiong), radix angelicae sinensis (корень аралии китайской или DanGui), цветок сафлора красильного (сафлор или HongHua), Prunus Persica (семя персика или Taoren), Radix Polygalae (корень тонколистного истода, Polygala tenuifolia Willd., Polygala sibirica L.

Применение для лечения и профилактики атеросклероза белково-пептидного комплекса (далее-бпк), полученного из эмбриональной нервной ткани или из быстрозамороженного эмбрионального мозга сельскохозяйственных копытных животных, влияющего на обратный транспорт холестерина из сосудистой стенки и профиль активации моноцитов у пациентов с выраженным атеросклерозом магистральных сосудов или с предрасположенностью к сердечно-сосудистым заболеваниям и способ профилактики и лечения пациентов с атеросклерозом артериальных сосудов и с заболеваниями, вызванными атеросклерозом магистральных и периферических сосудов головного мозга, сердца, сосудов нижних конечностей и аорты (два варианта) // 2586286
Группа изобретений относится к медицине, а именно к терапии, и может быть использована для лечения атеросклероза магистральных сосудов и аорты с помощью фармацевтического средства, включающего белково-пептидный терапевтический препарат (БПК).

Изобретение относится к медицине, а именно к фармакологии, и касается стимуляции нейрогенеза при ишемических повреждениях головного мозга. Для этого вводят п-тирозол в эффективном количестве.

Изобретение относится к медицине, в частности к фармакологии и фармации, и касается фармацевтической композиции для лечения цереброваскулярных расстройств. Композиция содержит действующее вещество 1-окси-4-адамантанон и фармацевтически приемлемые целевые добавки, пригодные для использования в жидких лекарственных формах, выбранные из вспомогательных веществ группы растворителей при определенном соотношении указанных компонентов.

Изобретение относится к области биотехнологии, конкретно к получению антиапоптозных фрагментов белка DAXX, и может быть использовано в медицине для лечения острого инфаркта миокарда (AMI), церебрального инфаркта, при трансплантации органов, операциях на сердце, острых нарушениях кровообращения, реперфузионных повреждениях и ишемии.

Изобретение относится к области медицины, а именно к применению 2-метилен-1,3-динитроксипропана в качестве противоишемического средства. 1 ил., 5 табл. .

Изобретение относится к производным 1-гидроксиимино-3-фенил-пропана формулы I, где R1 представляет собой -(CH2)m-фенил, m равно 0 и фенил замещен 1-3 группами, независимо выбранными из C1-7-алкила или гидрокси, или -(СН2)n-гетероарил, где n равно 0 или 1, и гетероарил выбран из пиридина, 1Н-пиридин-2-она, 1-окси-пиридина, 1Н-пиримидин-2-она, хинолина и пиразина и является незамещенным или замещенным 1-3 группами, указанными в формуле изобретения; R2 представляет собой водород или C1-7-алкил, или в случае, когда R4 представляет собой водород, R2 представляет собой фенил, необязательно замещенный C1-7-алкилом; R3 представляет собой водород; R5 представляет собой водород или гидрокси; или R3 и R5 заменены двойной связью; R4 выбран из группы, состоящей из C1-7-алкила, C3-7-циклоалкила, C2-7-алкенила, галоген-C1-7-алкила, необязательно замещенного фенила, необязательно замещенного фенил-C1-7-алкила, 5-9-членного гетероарила, содержащего 1-2 гетероатома, выбранных из N и S, необязательно замещенного C1-7-алкилом или оксо, и пиперидинила, необязательно замещенного C1-7-алкилом, или R4 и R5 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют C3-7-циклоалкильное кольцо; R6 представляет собой водород или галоген; или R4 и R6 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклическую группу G, где m представляет собой 0 или 2; R7 - R9 являются такими, как указано в формуле изобретения; R10 выбран из водорода, галогена и C1-7-алкила; или их фармацевтически приемлемым солям.

Изобретение относится к области фармацевтики, фармакологии и может быть использовано в клинической медицине для терапии атеросклероза. Капли Плетнева №22, капли, обладающие ангиопротекторным действием, представляют собой настойку цветков липы сердцелистной, плодов тмина обыкновенного, корней одуванчика лекарственного на 95%-ном этиловом спирте, при содержании 250-450 мкг субстанции в 1 мл настойки.

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I), их таутомерам или их фармацевтически приемлемым солям, которые обладают свойствами ингибиторов фермента миелопероксидазы (МПО) и являются особенно полезными в лечении или профилактике нейровоспалительных, сердечно-сосудистых и респираторных расстройств.
Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к производству лекарственных средств, содержащих Пророксан. Состав таблетированной формы лекарственного средства с действующим веществом Пророксан включает в себя в качестве активного компонента Пророксан и целевые вспомогательные вещества и характеризуется тем, что в пересчете на одну таблетку содержит Пророксан - 15 мг и вспомогательные вещества: Ludipress - 84,2 мг, кальция стеарат - 0,8 мг.

Изобретение относится к области фармацевтики и представляет собой лекарственное средство для лечения поликистозного заболевания почек, содержащее соединение, представленное следующей структурной формулой: или его фармацевтически приемлемой солью.

Изобретение относится к соединению формулы (I), его стереоизомерам или фармацевтически приемлемым солям, где Y означает -СН2-, -CHF- или -CF2-; m=1, n=1 или 2, и p представляют собой целые числа, независимо выбранные из 0, 1 или 2; X означает связь, C1-C5-алкилен или -С(=O)-; R1 означает водород, группы, выбранные из алкила, -S(O)PR10, -NR10S(O)pR11, -CN, -NR10R11, -NR10COR11 или 5-6-членного гетероциклического кольца с 1-4 гетероатомами, выбранными из N, О и S, которое необязательно замещено алкокси, гидрокси, гидроксилалкилом, галогеналкилом, циклоалкилом, арилом, арилалкилом, 6-членным гетероарильным циклом с 1-2 атомами азота или одним или более оксо, алкилом, галогеном; причем заместители необязательно дополнительно замещены одним или несколькими атомами галогена; R2, R3 и R4 независимо означают водород или алкил; R2 и R4 могут быть объединены вместе с образованием необязательно замещенного 6-7-членного цикла с 1 гетероатомом, выбранным из N и О, где заместители выбраны из одного или более оксо или алкила; R5 означает водород или алкильную группу; R6 означает водород или алкил; R7 означает водород или алкил; R8 означает -CN; R10 и R11 независимо означают водород или необязательно замещенные группы, выбранные из алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, арилалкила и 6-членного гетероциклила с одним атомом азота; когда группы R10 и R11 являются замещенными, причем заместители представляют собой один или несколько заместителей, выбранных из галогенов, циано, оксо (=O), тиоксо (=S), тиоалкила, амино, алкила, галогеналкила и -SO2Ra; где Ra означает алкил; причем указанные алкильные группы представляют собой C1-C6 алкильные группы; указанные циклоалкильные группы представляют собой C3-C10 циклоалкильные группы; указанные арильные группы представляют собой C6-C10 арильные группы; причем указанные галогены выбраны из фтора, хлора, брома и иода.

Настоящее изобретение относится к вариантам ингибитора повторного поглощения серотонина и/или норэпинефрина и/или допамина для лечения нарушений, вызванных уменьшением нейротрансмиссии серотонина, норэпинефрина или допамина, содержащего в качестве активного ингредиента производное пирролидина общей формулы (1) или его фармацевтически приемлемую соль, где R101 и R102 имеют значения, указанные в формуле изобретения.

Изобретение относится к антибактериальной композиции, содержащей одно или более очищенных соединений, выбираемых из соединений формулы I:, где R1 и R2 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода и галогена; и R3 выбирают из группы, состоящей из водорода и C1-С6алкила; и формулы(II), где:R1 и R2 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода и галогена; и R3 представляет собой водород, и фармацевтически приемлемых солей.

Изобретение относится к соединениям общей формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям, которые обладают действием антагониста мускариновых рецепторов. В формуле (I) R1 выбирают из группы, состоящей из (C1-C6)алкила, (С3-С8)циклоалкила, фенила, бензила и тиофенила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из атомов галогена, ОН, оксо, SH, NH2, NO2, CN, CONHR5, CON(R5)2, NHCOR5, COR5, CO2R5 и т.д.; R2 представляет собой H или (C1-C6)алкил, необязательно замещенный одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атомов галогена, ОН, оксо, SH, NH2, NO2, CN, CONHR5, CON(R5)2, NHCOR5, COR5, CO2R5 и т.д.; R3 представляет собой H или его выбирают из группы, состоящей из (C1-C6)алкила, (С3-С8)циклоалкила, фенила, тиофенила, бензотиофенила и пиридила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атомов галогена, ОН, оксо, SH, NH2, NO2, CN, CONHR5, CON(R5)2, CO2R5 и т.д.; R6 представляет группу формулы (i), где A- представляет собой физиологически приемлемый анион; R4 представляет собой группу формулы (Y), где p равен 0 или целому числу от 1 до 4; q равен 0 или целому числу от 1 до 4; P представляет собой гетероарил, выбранный из оксадиазолила, оксазолила, триазолила, бензоимидазолила, тиазолила и изоксазолила, необязательно замещенный одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атомов галогена, ОН, оксо, SH, NO2, CN, CON(R5)2, NH2, NHCOR5, CO2R5 и т.д.; W выбирают из группы, состоящей из (С3-С8)циклоалкила, фенила, пиразолила, циклогексила, дигидробензофуранила, бензотиофенила, пиридинила, тиазолила, оксадиазолила и тиофенила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атомов галогена, ОН, оксо, SH, NH2, NO2, CN, CONHR5, CON(R5)2, NHCOR5, COR5, CO2R5 и т.д.; R5 представляет собой Н или выбран из группы, состоящей из (C1-C6)алкила, (C1-C6)галогеналкила, (С2-С6)алкенила и (С3-С8)циклоалкила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атомов галогена, ОН, оксо, SH, NH2, NO2, CN, CONH2, СООН и т.д.

Изобретении относится к новому полиморфу, а именно к твердой форме 1-(2-метил-4-(2,3,4,5-тетрагидро-1-бензазепин-1-илкарбонил)бензилкарбамоил)-L-пролин-N,N-диметиламида, содержащим его фармацевтическим композициям и его применению для лечения заболевания или состояния, опосредованного рецепторами вазопрессина V2.

Изобретение относится к соединению общей формулы I, где R1/R2 независимо друг от друга представляют собой водород, (CR2)о-C3-7 циклоалкил, возможно замещенный низшим алкилом или гидрокси, или представляют собой низший алкил или тетрагидропиранил, и о представляет собой 0 или 1; и R могут быть одинаковыми или различаться и представляют собой водород или низший алкил; или R1 и R2 могут образовывать вместе с атомом N, к которому они присоединены, гетероциклоалкильную группу, выбранную из группы, состоящей из пирролидинила, пиперидинила, 3-аза-бицикло[3.1.0]гекс-3-ила или 2-аза-бицикло[3.1.0]гекс-2-ила, которые возможно замещены гидрокси; R3 представляет собой S-низший алкил, низший алкил, низший алкокси или С3-7 циклоалкил; R3′ представляет собой водород, низший алкил, замещенный галогеном, низший алкил или низший алкокси; R4 представляет собой низший алкил, замещенный галогеном; X представляет собой -О- или -СН2-; X′ представляет собой -О- или -СН2-; при условии, что один из X или X′ всегда представляет собой -О- и другой представляет собой -СН2-; или фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль, рацемическая смесь, или соответствующий энантиомер и/или оптический изомер.

Изобретение относится к новым соединениям формулы I, обладающим способностью связывания с дельта-опиоидными рецепторами. Соединения могут быть использованы при лечении боли в диапазоне от умеренной до сильной, вызванных заболеваниями или состояниями, такими как остеоартрит, мигрень, ожог, фибромиалгия, цистит, ренит, невропатическая боль, идиопатическая невралгия, зубная боль и др.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к соединениям формулы (I), в которой R1 и R2 представляют собой независимо друг от друга C6-C10 арил, необязательно замещенный -ОН, галогеном, -ОС1-С3 алкилом, -NO2, -CF3 или С1-С3 алкилом, или 5- или 6-членный гетероарил, содержащий один гетероатом, выбранный из N, S и O; A и M представляют собой независимо друг от друга метиленовую группу или одинарную связь, причем соседний ароматический цикл присоединен непосредственно к амидной группе; группа Y=Z представляет собой совместно и непостоянно атом кислорода (-О-), цис-винилиденовую группу (-СН=СН-), иминогруппу (-N=CH- или -CH=N-) либо метиновую группу с sp2-гибридизованным атомом углерода (=СН-); X непостоянно представляет собой метиновую группу (=СН-), цис-винилиденовую группу (-СН=СН-) или атом азота (=N-), и W представляет собой гидроксильную группу (-ОН), C1-C6 алкил, необязательно замещенный -SH, 5- или 6-членный гетероарил, содержащий от 1 до 2 гетероатомов азота, или C6-C10 арил, необязательно замещенный -SH, -NH2, и их фармацевтически приемлемым солям.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и медицине и представляет собой фармацевтическую композицию для лечения гиперхолестеринемии, триглицеридемии, ишемической болезни сердца (ИБС) и профилактики инфаркта миокарда, инсульта, атеросклероза и снижения риска неблагоприятного воздействия статинов на уровень глюкозы в крови, включающую, по меньшей мере, два активных компонента, при этом один компонент выбран из группы статинов: аторвастатин, ловастатин, правастатин, розувастатин, симвастатин, флувастатин, питавастатин, а второй компонент выбран из группы пребиотиков: ксилит, сорбит, лактитол, лактулоза, лактосукроза, мелибиоза, ксилобиоза, стахиоза, раффиноза, или галактоолигосахарид, мальтоолигосахарид, ксилоолигосахарид, изомальтоолигосахарид, гентиолигосахарид, или арабиногалактан, пуллулан, причем компоненты в композиции находятся в определенном соотношении, мг. Изобретение обеспечивает создание эффективного фиксированного комбинированного препарата, уменьшающего риск развития сахарного диабета, развивающегося на фоне приема статинов при терапии таких состояний, как гиперхолестеринемия, триглицеридемия, ишемическая болезнь сердца, профилактика инфаркта миокарда, инсульта и атеросклероза, а также обеспечивает решение проблем развития класса-специфичных побочных эффектов статинов на углеводный обмен и функцию поджелудочной железы. 3 н. и 1 з.п. ф-лы, 4 ил., 6 пр.
© Патентный поиск, поиск патентов на изобретения - FindPatent.RU 2012-2024
Политика конфиденциальности 2016-06-20 2016-06-20T19:07:51
Наверх