Таблетки кветиапина с пролонгированным высвобождением и способ их получения

Авторы патента:

Нестерук Владимир Викторович (RU)

Сыров Кирилл Константинович (RU)

A61K9/20 - пилюли, таблетки или лепешки

A61K47/36 - полисахариды; их производные

A61K47/30 - высокомолекулярные соединения

A61K47/12 - карбоновые кислоты; их соли или ангидриды

A61K33/06 - алюминий, кальций или магний; их соединения

A61K31/554 - содержащие по крайней мере один атом азота и по крайней мере один атом серы в качестве гетероатомов, например, клотиапин, дилтиазем

Владельцы патента RU 2588840:

Общество с ограниченной ответственностью ООО "ВАЛЕНТА-ИНТЕЛЛЕКТ" (RU)

Изобретение относится к области медицины и химико-фармацевтической промышленности. Фармацевтическая композиция в виде таблетированной формы, характеризующейся тем, что она имеет покрытие, включающее сополимер метакриловой кислоты и этилакрилата (1:1) и триэтилцитрат, нанесенное на ядро, состоящее из внутренней фазы, содержащей кветиапина фумарат или кветиапин, сополимер метакриловой кислоты и этилакрилата (1:1), лактозу безводную, кристаллическую мальтозу, и внешней фазы, содержащей тальк и магния стеарат. Способ получения включает двойное влажное гранулирование, сушку, добавление смазывающего и скользящего веществ, прессование и нанесение покрытия на готовую таблетку. Таблетки атипичного антипсихотического средства эффективны и стабильны при хранении. 2 н.п. ф-лы, 7 табл., 6 пр.

Изобретение относится к области медицины и химико-фармацевтической промышленности.

Лечение больных шизофренией сопряжено с рядом трудностей, среди которых надо отметить отсутствие выраженного терапевтического влияния классических нейролептиков на негативную симптоматику, довольно высокую частоту случаев резистентности при их применении и наличие выраженных побочных эффектов. Многие проблемы в последние годы удалось разрешить за счет внедрения в практику психиатрии так называемых атипичных нейролептиков, к которым относится препарат Сероквель или кветиапин (http://con-med.ru/magazines/psikhiatriya_i_psikhofarmakoterapiya_im_p_b_ganushkina/psikhiatriya_i_psikhofarmakoterapiya_im_p_b_ganushkina-Приложение-2/novyy_atipichnyy_antipsikhotik_serokvel_rezultaty_rossiyskih_klinicheskikh_ispytaniy/).

Кветиапин и его активный метаболит N-дезалкилкветиапин взаимодействуют с нейротрансмиттерными рецепторами головного мозга. Кветиапин и N-дезалкилкветиапин проявляют высокое сродство к серотониновым рецепторам типа 5-НТ2- и допаминовым D1- и D2-рецепторам головного мозга.

Кветиапин хорошо всасывается при пероральном приеме, с максимумом концентрации в плазме (tmax) через 6 часов после приема. Для кветиапина быстрого высвобождения это время составляет 1,5 часа после применения. Кветиапин легко метаболизируется и быстро выводится. В то же время для лечения психических заболеваний требуется длительная терапия. Поэтому более предпочтительными являются формы с пролонгированным действием.

В настоящее время в продаже имеются таблетки кветиапина Сероквель® Пролонг (http://www.vidal.ru/drugs/seroquel_prolong_24541). Таблетки покрыты пленочной оболочкой и содержат кветиапина фумарат 57.56 мг, в качестве вспомогательных веществ: лактозы моногидрат - 125.72 мг, целлюлозу микрокристаллическую - 125.72 мг, натрия цитрата дигидрат - 36 мг, гипромеллозу (2208) - 150 мг, магния стеарат - 5 мг. Состав пленочной оболочки: гипромеллоза (2910) - 7.35 мг, макрогол 400 - 2.21 мг, титана диоксид (E171) - 2.72 мг, краситель железа оксид красный (E172) - 110 мкг, краситель железа оксид желтый (E172) - 110 мкг.

Известен фармацевтический состав замедленного выделения, который предназначен для лечения психотических состояний или гиперактивности у теплокровного животного (патент РФ 2201754, опубл. 10.04.2003). Состав включает 11-[4-[2-(2-гидроксиэтокси)этил]-1-пиперазинил]дибензо[b,f][1,4]тиазепин или его фармацевтически приемлемую соль, один или более фармацевтически приемлемых наполнителей и гидроксипропилметилцеллюлозу в качестве гелеобразующего агента. Замедленное выделение обеспечивает одинаковую и постоянную скорость выделения в течение длительного периода времени.

Известны таблетки кветиапина с замедленным высвобождением, содержащие матрицу с активным агентом, карнаубским воском, коллоидным диоксидом кремния, стеаратом магния, и покрытие на основе опадрай (WO 2005041935 (A1), опубл. 2005-05-12).

В качестве ближайшего аналога может быть указан документ WO 2010028794 (А2), опубл. 2010-03-18. В указанной международной заявке раскрыты лекарственные формы, которые представляют собой матрицы в форме ретард таблетки или покрытые пленочной оболочкой таблетки ретард, содержащие кветиапин или фармацевтически совместимые соли их в качестве активного ингредиента, по меньшей мере одной матрицы из нерастворимых в воде, не набухающих вспомогательных агентов и, по крайней мере, одного водорастворимого вяжущего агента.

Задача изобретения - разработать новую эффективную лекарственную форму кветиапина с пролонгированным действием. Задача решается новой фармацевтической композицией в виде таблетированной формы, характеризующейся тем, что она имеет покрытие, включающее сополимер метакриловой кислоты и этилакрилата (1:1) и триэтилцитрат, нанесенное на ядро, состоящее из внутренней фазы, содержащей кветиапина фумарат или кветиапин, сополимер метакриловой кислоты и этилакрилата (1:1), лактозу безводную, кристаллическую мальтозу, и внешней фазы, содержащей тальк и магния стеарат, при следующем содержании компонентов в масс. %

кветиапина фумарат или кветиапин	35-45
сополимер метакриловой кислоты и этилакрилата (1:1)	10-14
кристаллическая мальтоза	27-30
тальк	2-2.5
магния стеарат	1,5-2,5
триэтилцитрат	0,02-0,03
лактоза безводная	остальное

при условии, что содержание сополимера метакриловой кислоты и этилакрилата в покрытии составляет от 2 до 3 масс. % от его общего содержания в композиции.

Способ получения композиции заключается в том, что предварительно смешивают кветиапина фумарат или кветиапин, безводную лактозу, сополимер метакриловой кислоты и этилакрилата (1:1) и кристаллическую мальтозу, просеивают смесь, проводят влажное гранулирование с добавлением очищенной воды, высушивают гранулы до влажности 1-3%, просеивают через сито, добавляют тальк, перемешивают, добавляют магния стеарат, перемешивают, прессуют и наносят методом распыления покрытие, полученное путем смешивания этанола и триэтилцитрата, добавления в полученный раствор сополимера метакриловой кислоты и этилакрилата (1:1) и перемешивания до полного растворения компонентов.

Примеры таблеток с пролонгированным высвобождением Кветиапина SR/Фарматен 50 мг, 150 мг, 200 мг, 300 мг и 400 мг представлены ниже.

Пример 1

Состав таблеток с пролонгированным высвобождением Кветиапина SR/Фарматен 50 мг

Пример 2

Состав таблеток с пролонгированным высвобождением Кветиапина SR/Фарматен 150 мг

Пример 3

Состав таблеток с пролонгированным высвобождением Кветиапина SR/Фарматен 200 мг

Пример 4

Состав таблеток с пролонгированным высвобождением Кветиапина SR/Фарматен 300 мг

Пример 5

Состав таблеток с пролонгированным высвобождением Кветиапина SR/Фарматен 400 мг

Пример 6. Способ получения таблеток

Этап 1. Взвешивание

Сырье в соответствии с производственной картой взвешивают в помещении для взвешивания материалов. Взвешивают материалы как для внутреннего, так и для внешнего этапов.

Этап 2: Предварительное смешивание

Кветиапина фумарат, безводную лактозу, EUDRAGIT®, L100-55 (эудрагит) и кристаллическую мальтозу просеивают через соответствующие сита. Указанные материалы смешивают.

Этап 3. Влажная грануляция

Добавляют очищенную воду и выполняют смешивание до получения гомогенной смеси, из которой формируют влажные гранулы.

Этап 4. Высушивание

Полученные влажные гранулы высушивают до влажности 1-3%.

Высушенные гранулы просеивают через соответствующее сито.

Этап 5. Смазывание

Тальк в полном объеме просеивают через соответствующее сито и добавляют в высушенную смесь. Ингредиенты перемешивают.

Магния стеарат также просеивают через соответствующее сито и добавляют в полученную ранее смесь. Поученную массу снова перемешивают.

Этап 6. Прессование

Полученный продукт прессуют в таблетки с помощью таблеточного пресса.

Полученные таблетки помещают в чистые, надлежащим образом промаркированные контейнеры, выстланные двойным полиэтиленовым пакетом. Подсчитывают количество таблеток для определения выхода продукта прессования.

Этап 7. Покрытие

Раствор для нанесения покрытия получают путем смешивания в соответствующей емкости из нержавеющей стали со смесителем под управлением всего количества этанола и триэтилцитрата. Помешивание выполняют до полного растворения компонентов. В полученный раствор добавляют сополимер метакриловой кислоты и этилакрилата (1:1) в полном объеме. Помешивание продолжают до полного растворения компонентов. Полученный раствор проверяют на отсутствие комков.

Затем покрывающий раствор наносят методом распыления на таблетки. Таблетки покрыты.

Выполняют забор проб для контроля качества покрытых таблеток в соответствии со следующими спецификациями:

Таблетки высушивают.

Подсчитывают количество таблеток для определения выхода продукта на этапе нанесения покрытия. Таблетки помещают в чистые, надлежащим образом промаркированные контейнеры, выстланные двойным полиэтиленовым пакетом.

Этап.8

Упаковка

В упаковочной комнате выполняют следующие операции:

- Визуальная оценка каждые 30 минут. С целью предотвращения брака выполняется проверка качества блистеров и таблеток.

- Таблетки помещают в белые непрозрачные блистеры из ПВХ/ПТФХЭ и алюминиевой фольги и/или белые непрозрачные ПВП флаконы с полипропиленовой (ПП) откручивающейся крышкой с функцией защиты от детей и вкладышем для индукционной запайки. В конце процесса упаковки таблеток в блистеры и/или флаконы в каждом блистере и/или флаконе содержится требуемое количество таблеток.

Как следует из таблиц, полученные таблетки имеют более высокую истираемость и прочность, что является немаловажным фактором при хранении и перевозке препаратов и может рассматриваться как один из технических результатов.

Предложенный состав новой лекарственной формы кветиапина может стать заменой оригинального препарата кветиапин. Более широкое применение аналогов оригинальных лекарственных средств, так называемых дженериков, по праву считается одним из эффективных методов для снижения затрат на проведение терапии. Как правило, исходная стоимость дженериков существенно ниже, чем оригинальных препаратов, а их цена, на фамацевтическом рынке, увеличивается гораздо медленнее по сравнению с оригинальными средствами.

Для больных, страдающих психическими расстройствами, отмечается полиморфизм клинических проявлений, а также значительная вариабельность как терапевтических ответов, так и профилей переносимости при лечении.

Результаты проведенного исследования нового дженерика показали, что биодоступность препарата не уступает прототипу, и в то же время неожиданно было отмечено снижение вариабельности образования активного метаболита.

Таким образом, препарат представляет собой эффективное средство, которое может быть широко внедрено в медицинскую практику.

1. Фармацевтическая композиция в виде таблетированной формы, характеризующейся тем, что она имеет покрытие, включающее сополимер метакриловой кислоты и этилакрилата (1:1) и триэтилцитрат, нанесенное на ядро, состоящее из внутренней фазы, содержащей кветиапина фумарат или кветиапин, сополимер метакриловой кислоты и этилакрилата (1:1), лактозу безводную, кристаллическую мальтозу, и внешней фазы, содержащей тальк и магния стеарат, при следующем содержании компонентов, масс.%:

кветиапина фумарат или кветиапин	35-45
сополимер метакриловой кислоты и этилакрилата (1:1)	10-14
кристаллическая мальтоза	27-30
тальк	2-2,5
магния стеарат	1,5-2,5
триэтилцитрат	0,02-0,03
лактоза безводная	остальное

при условии, что содержание сополимера метакриловой кислоты и этилакрилата в покрытии составляет от 2 до 3 масс.% от его общего содержания в композиции.

2. Способ получения композиции по п. 1, характеризующийся тем, что предварительно смешивают кветиапина фумарат или кветиапин, безводную лактозу, сополимер метакриловой кислоты и этилакрилата (1:1) и кристаллическую мальтозу, просеивают смесь, проводят влажное гранулирование с добавлением очищенной воды, высушивают гранулы до влажности 1-3%, просеивают через сито, добавляют тальк, перемешивают, добавляют магния стеарат, перемешивают, прессуют и наносят методом распыления покрытие, полученное путем смешивания этанола и триэтилцитрата, добавления в полученный раствор сополимера метакриловой кислоты и этилакрилата (1:1) и перемешивания до полного растворения компонентов.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой вагинальную шипучую композицию в твердой форме, содержащую лимонную кислоту, или яблочную кислоту, или винную кислоту, или фумаровую кислоту, или молочную кислоту, или их смеси, соль карбонатного и/или бикарбонатного аниона, где указанная соль присутствует в количестве, составляющем от 1 до 15% по массе относительно общей массы композиции, смесь, содержащую микрокристаллическую целлюлозу и арабиногалактан, в соотношении от 1:1 до 3:1, и по меньшей мере один пробиотический бактериальный штамм, обладающий способностью уменьшать и/или элиминировать присутствие патогенных агентов, выбранных из группы, включающей: Candida albicans, Candida glabrata, Candida parapsilosis, Candida krusei, Candida tropicalis, Gardnerella vaginalis, Trichomonas vaginalis, Neisseria gonorrhoeae, Escherichia coli, Herpex simplex и Haemophilus ducreyi, где пробиотический бактериальный штамм принадлежит к по меньшей мере одному виду, выбранному из группы, состоящей из: Lactobacillus plantarum, Lactobacillus pentosus, Lactobacillus casei, Lactobacillus casei ssp.paracasei, Lactobacillus rhamnosus, Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus delbrueckii, Lactobacillus delbrueckii ssp.bulgahcus, Lactobacillus delbrueckii ssp.delbrueckii, Lactobacillus fermentum, Lactobacillus gasseri, Lactobacillus reuteri, Bifidobacterium longum, Bifidobacterium bifidum, Bifidobacterium breve, Bifidobacterium animalis ssp.lactis, Bifidobacterium adolescentis, Bifidobacterium pseudocatenulatum, Bifidobacterium eatenulatum или Bifidobacterium infantis и где указанная композиция предназначена для применения для лечения вагинита, вагиноза, кандидоза, гонореи, герпеса и мягкого шанкра.

Твердая дозированная лекарственная форма для орального введения, содержащая комбинацию вилдаглиптина и гликвидона // 2585378

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой фармацевтическую композицию, выполненную в форме таблетки, полученной методом прямого прессования.

Фармацевтическая композиция для перорального введения с маскированным вкусом и способ ее получения // 2583935

Изобретение относится к области фармацевтической промышленности и касается фармацевтической композиции для перорального введения и способа получения фармацевтической композиции.

Композиция двухслойной таблетки // 2583920

Изобретение относится к фармацевтике. Описана двухслойная таблетка, содержащая в первом слое композицию гидрохлорида метформина, во втором слое композицию ингибитора SGLT2 - дапаглифлозина или пропиленгликольгидрата дапаглифлозина и необязательно пленочную оболочку.

Антиостеопорозное средство // 2582973

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой антиостеопорозное средство, содержащее микроэлементы в виде бората и соли марганца и витамин D3, отличающееся тем, что в средство дополнительно входят природные конформеры янтарной или фумаровой кислоты в виде кислых и аммониевых солей кальция, магния и цинка в аквахилатной форме, микроэлементы в виде фторида и селената в качестве натриевых или калиевых солей, казеинат кальция, обогащенный глицином и моно-L-глутаминатом натрия, причем компоненты средства находятся в определенном соотношении, в мг/дозу.

Перорально вводимая фармацевтическая композиция для лечения синдрома раздраженного кишечника, содержащая регулятор перистальтики кишечника, средство, которое предотвращает задержку газов, и пищеварительные ферменты, и способ ее получения // 2581920

Группа изобретений относится к фармацевтике. Описана фармацевтическая композиция, адаптированная для перорального введения, в форме таблетки, покрытой оболочкой таблетки или капсулы.

Состав таблетированной формы лекарственного средства с действующим веществом пророксан // 2580303

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к производству лекарственных средств, содержащих Пророксан. Состав таблетированной формы лекарственного средства с действующим веществом Пророксан включает в себя в качестве активного компонента Пророксан и целевые вспомогательные вещества и характеризуется тем, что в пересчете на одну таблетку содержит Пророксан - 15 мг и вспомогательные вещества: Ludipress - 84,2 мг, кальция стеарат - 0,8 мг.

Способ лечения глаукомной нейропатии зрительного нерва // 2578953

Изобретение относится к области медицины, а именно к офтальмологии, и предназначено для лечения глаукомной нейропатии зрительного нерва при открытоугольной глаукоме.

Комбинированная таблетированная форма и способ ее получения // 2578482

Описаны два варианта способа получения комбинированной таблетированной формы, содержащей парацетамол в количестве 35-45 мас.% от общей массы таблетированной формы, пропифеназон в количестве 25-37 мас.%, кодеин фосфат в количестве 1,1-1,9 мас.% и кофеин в количестве 5-9 мас.% и один или несколько фармацевтически приемлемых наполнителей.

Способ получения быстрорастворимых лекарственных форм фурацилина (варианты) // 2578456

Группа изобретений относится к фармацевтике и представляет собой способы получения быстрорастворимых лекарственных форм фурацилина: в первом варианте смесь фурацилина и поливинилпирролидона с молекулярной массой 10000±2000 в соотношении 1:1-3 растворяют в этаноле 1:100-300 при 95±5°C, половиной полученного раствора гранулируют порошок гидрокарбоната натрия в соотношении 1,0:34,0-34,5 от общей массы фурацилина, другой половиной гранулируют порошок лимонной кислоты в соотношении 1,0:39,0-39,5 от общей массы фурацилина, грануляты смешивают 1,00:1,12-1,14 и таблетируют или фасуют в герметичные упаковки; во втором варианте смесь фурацилина и поливинилпирролидона 1:1-3 помещают в этанол 30-40% при соотношении 1:9-12 при 95±5°C, половиной полученной взвеси гранулируют порошок гидрокарбоната натрия в соотношении 1,00:2,58-2,60 от общей массы фурацилина, другой половиной гранулируют порошок лимонной кислоты в соотношении 1,00:2,96-3,00 от общей массы фурацилина, грануляты смешивают 1,00:1,05-1,10, таблетируют или фасуют в герметичные упаковки.

Фармацевтическая композиция, содержащая биофармацевтическое лекарственное средство // 2587056

Группа изобретений относится к области фармакологии и медицины и касается стабильной фармацевтической композиции, содержащей антитело против TNF-альфа и адипиновую кислоту или адипат, а также применения указанной композиции для лечения, по меньшей мере, одного патологического состояния, выбранного из группы, включающей аутоиммунные заболевания, инфекционные болезни, неопластические заболевания, болезни нервной системы.

Производные на основе гиалуроновой кислоты, способные образовывать гидрогели, способ их получения, гидрогели на основе указанных производных, способ их получения и применения // 2586931

Изобретение относится к новому производному гиалуроновой кислоты общей формулы (I), способу его получения, к гидрогелю на его основе, к способу получения гидрогеля и к применению гидрогеля для получения препаратов для косметических средств, медицины или регенеративной медицины.

Способ получения нанокапсул адаптогенов в ксантановой камеди // 2586612

Изобретение относится в области нанотехнологии и фармацевтики. Описан способ получения нанокапсул адаптогенов в оболочке из ксантановой камеди.

Твердая лекарственная форма прокарбазина немедленного высвобождения и способ ее получения // 2586290

Предложен способ получения твердой лекарственной формы прокарбазина, обладающей противоопухолевым действием, в котором при температуре 40-45°С смешивают маннитол, прокарбазина гидрохлорид и стеарат магния, увлажняют крахмальным водным раствором.

Фармацевтическая композиция в форме пероральной суспензии, которая содержит фракцию флавоноида и ксантановую камедь // 2582954

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, в частности к фармацевтической композиции для лечения венозной недостаточности. Фармацевтическая композиция в форме пероральной суспензии для лечения венозной недостаточности, которая содержит в качестве активного компонента очищенную и тонкоизмельченную фракцию флавоноида, содержащую диосмин, гесперидин, изороифолин, линарин и диосметин, в определенном количестве, и в качестве наполнителя - ксантановую камедь.

Жидкие композиции, содержащие структурирующий агент // 2582945

Изобретение относится к жидкой композиции, представляющей собой жидкость для полоскания рта или промывной раствор для полоскания рта, содержащей структурирующий агент, содержащий: от 0,01 до 0,5% по массе коллоидного полимера типа камеди, выбранного из геллановой камеди, ксантановой камеди, и их смеси, от 0,01 до 0,5% по массе карбоксиметилцеллюлозы и от 0,01 до 0,5% по массе полиакрилата, и орально приемлемый водный носитель, где значение показателя скорости течения композиции составляет меньше 0,85.

Способ получения композиции на основе модифицированного гиалуроната натрия, композиция на основе модифицированного гиалуроната натрия и ее применение // 2582702

Изобретение относится к области химико-фармацевтической промышленности, биотехнологии и медицины, а именно к способу получения композиции на основе модифицированного гиалуроната натрия и ее применению в различных областях медицины, ветеринарии и косметологии.

Способ получения микрокапсул лекарственных препаратов // 2582274

Изобретение относится к области фармацевтики. Описан способ получения микрокапсул лекарственных препаратов путем диспергирования капсулируемого вещества в растворе полимера и осаждения полимера на поверхности частиц дисперсии.

Прессуемый, высоковязкий порошок на основе полисахарида и полиола // 2581863

Изобретение относится к порошку растворимого при низкой температуре полисахарида и полиола, частицы которого имеют по существу несферическую форму, причем полисахарид и полиол физически связаны друг с другом, полисахарид имеет форму частиц и полиол преимущественно имеет кристаллическую форму.

Способ получения нанокапсул антибиотиков в агар-агаре // 2580613

Изобретение относится к области инкапсуляции. Описан способ получения нанокапсул антибиотиков.

Супрамолекулярный комплекс с никлозамидом и способ его получения // 2588368

Изобретение относится к области сельского хозяйства, в частности ветеринарной гельминтологии, и может быть использовано для лечения цестодозов животных. Изобретение направлено на повышение водорастворимости, биодоступности и антигельминтной эффективности никлозамида при снижении его дозы более чем в 10 раз после механохимической обработки субстанции никлозамида и полимера поливинилпирролидона в шаровой мельнице ударно-истирающего типа.